DE1028560B - Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Benzolsulfonyl-urethanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Benzolsulfonyl-urethanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Benzolsulfonyl-urethanen, die in der p-Stellung zur Sulfonamidgruppe keine freie Aminogruppe enthalten. Das Fehlen der p-ständigen freien Aminogruppe bietet den Vorteil, daß die betreffenden Produkte auch bei längerer unterschwelliger Verabreichung keine Sulfonamidresistenz gegenüber Erregern hervorrufen können.
• Es sind bereits oral anwendbare, den Blutzucker senkende Substanzen bekannt, die in der p-Stellung zur Sulfonamidgruppe keine freie Aminogruppe enthalten. Von ihnen wird der Ni-(p-Toluolsulfonyl)-N2 n-butylharnstoff klinisch verwendet.
• Es wurde nun gefunden, daß die Benzolsulfonylurethane der Formel worin R einen niederen Alkylrest, bevorzugt Methyl oder Äthyl, bedeutet und X für ein Halogen steht, nach oraler Gabe die Blutzuckerkonzentration wesentlich stärker als die bekannten Produkte senken. Der Blutzucker ist nach peroralen Gaben von 500 mg/kg beim N,-(p-Toluolsulfonyl)-N; n-butylharnstoff nach 5 Stunden von 100 auf 82%, beim p-Chlorbenzolsulfonyl-carbamidsäuremethylester dagegen von 100 auf 47 % gesunken. Die Toxizität der neuen Produkte liegt etwa gleich hoch wie die der bekannten Produkte. So beträgt die LD 50 beim I"Tl-(p-Toluolsulfonvl)-N2 n-butylharnstoff 0,75 g/kg und beim p-Chlorbenzolsulfonyl-carbamidsäuremethvlester 0,6 g/kg.
• Die genannten Benzolsulfonvl-urethane lassen sich nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden folgendermaßen herstellen: 1. durch Umsetzung eines in der p-Stellung durch Halogen substituierten Benzolsulfonamids mit einem Chlorkohlensäurealkvlester mit niederer Alkylgruppe; 2. durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzolsulfonylharnstoffes mit einem niederen Alkohol unter Abspaltung von Ammoniak oder 3. durch Umesterung eines im Benzolkern entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-urethans, in dem die Carbonsäuregruppe mit einem höheren Alkohol verestert ist, mit einem niederen Alkohol, bevorzugt mit Methyl- oder Äthylalkohol.
• Beispiel 57,6 g (0,3 Mol) p-Chlorbenzolsulfonsäureamid werden in einer Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxyd in 300 ccm Wasser und 300 ccm Aceton gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und Kühlung bei einer Innentemperatur von 0 bis 10° C tropfenweise 43,0 g (0,45 Mol) Chlorkohlensäuremethylester, wobei man durch Zugabe von Lauge den p$ Wert zwischen 11 und 12 hält. Nach Zugabe des Chlorkohlensäureesters wird die Mischung 30 Minuten im Eisbad und anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach Zugabe von 150 ccm Wasser wird das Aceton abdestilliert und nach Zugabe weiterer 150 ccm Wasser die Lösung auf pA 8 gebracht. Nach 1tägigem Stehen im Eisschrank wird von geringen Mengen ausgeschiedenem p-Chlorbenzolsulfonamid abfiltriert, mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat angesäuert. Zur Reinigung löst man das ausgeschiedene Rohprodukt in der 20fachen Menge Wasser unter Zugabe von Natronlauge, bringt mit Säure auf pA 7, behandelt mit Aktivkohle und fällt durch Ansäuern das reine p-Chlorbenzolsulfonylmethyl-urethan aus. Es bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis 130° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Benzolsulfonylurethanen der Formel worin R einen niederen Alkylrest, bevorzugt Methyl oder Äthyl, bedeutet und X für ein Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein in der p-Stellung durch ein Halogen substituiertes tsenzolsulfonamid mit einem Chlorkohlensäurealkylester mit niederer Alkylgruppe umgesetzt wird oder ein in der p-Stellung entsprechend substituierter Benzolsulfonylharnstoff mit einem niederen Alkohol oder daß ein in der p-Stellung entsprechend substituiertes Benzolsulfonyl-urethan, in dem die Carbonsäuregruppe mit einem höheren Alkohol verestert ist, mit einem niederen Alkohol umgeestert wird.