DE3518271A1

DE3518271A1 - 2-(3-hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsaeuren und 2-(3-hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-(3-hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsaeuren und 2-(3-hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsaeuren als arzneimittel

Info

Publication number: DE3518271A1
Application number: DE19853518271
Authority: DE
Inventors: Hans-Joachim Dipl.-Chem. Dr. 5090 Leverkusen Kabbe; Folker Dipl.-Chem. Dr. 5090 Leverkusen Lieb; Hermann Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Oediger; Elisabeth Dipl.-Biol. Dr. Perzborn; Klaus Dipl.-Chem. Dr. 5060 Bergisch Gladbach Sasse; Friedel Dr. 5600 Wuppertal Seuter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-05-22
Filing date: 1985-05-22
Publication date: 1986-11-27

Description

2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancar-
bon-säuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cvcloDropan-alkencarbonsäuren als Arzneimittel, Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-(9-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsa-uren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung von 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropanalkencarbonsauren als Arzneimittel, insbesondere als Antithrombotika, Antiatherosklerotika, als antiischa-mische Mittel und zur Behandlung von entzündlichen undloder allergischen Prozessen.
Thrombose und arteriosklerotische Gefäßveränderungen werden vor allem durch die Wechselwirkung zweier Metaboliten der Arachidonsäure, namlich durch das Thromboxan A2 (TXA2) und durch das Prostacyclin (PGI2) gesteuert, TXA2 wirkt auf die Blutplättchen aggregierend, und PGI2 hat eine antiaggregierende Wirkung. Darüber hinaus wirkt TXA2 vasokonstriktorisch und PGI2 vasodilatatorisch, Bei einer Reihe von thrombo-embolischen und ischämischen Erkrankungen führt Hyperaggregabilität der Plattchen bzw.
ein erhöhter Plättchenverbrauch zu einer gesteigerten Thromboxansynthese, so daß das TXA2- und PGI2-Gleichaewicht gestört ist. Es ist deshalb zur Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen und ischämischen Erkrankungen wünschenswert, die Thromboxanwirkuna zu hemmen und damit die protektive Eigenschaft des PGI2 zu erhöhen oder die Synthese von PGI2 zu stimulieren.
Bei den bisher üblichen Antiphlogistika liegt überwieaend eine Hemmung der Cyclooxygenase vor. Dadurch kommt es zu einer Prostaglandinsynthetasehemmung und zur Stimulation des Lipoxygenasewegs. Die Folge ist eine proinflammatorische bzw. asthmatische Wirkung (K. Brune et.al.
J,Pharm. Pharmacol. 33, 127-128, 1981).
Es ist deshalb zur Therapie und Prophylaxe von entzündlichen und allergischen Prozessen wünschenswert, die Lipoxygenase zu hemmen.
Es wurde nunmenr überraschend aefunden, daß bestimmte 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsauren eine spezifische und starke antagonistische Wirkung bezüglich Thromboxan A2 bzw. eine Hemmuna der Lipoxygenase zeigen.
Gefunden wurden Thromboxan-antagonistische, plattchenaggregationshemmende und Lipoxygenase-hemmende 2-(3-Hvdroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsauren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), in welcher A für eine -CH = CH- oder eine -CONH-Gruppe steht, R1, R2 und R4 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen R3 für ein gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl- oder Heteroaryloxyrest steht, n für die Zahlen 1 bis 6 steht, m für die Zahlen O bis 4 steht und falls R3 Wasserstoff bedeutet, und deren physiologisch vertragliche Salze.
Die Schreibweise evbedeutet, daß die Seitenketten am Dreiring cis- oder trans-ständig, die Hydroxygruppe R oder S-konfiguriert sein können Die neuen 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-l-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren können als Enantiomere, Enantiomerenpaare und Diastereomerenpaare vorliegen.
Es wurde nun gefunden, daß man 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsauren der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man gemäß dem Reaktion schema (I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel (II) in welcher R1 und R2 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R5 für einc Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, in Anwesenheit einer Base mit einem 2-Ketoalkanphosphonester der allgemeinen Formel (III) in welcher R3 für ein gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl- oder Heteroaryloxyrest, m für die Zahlen 0 bis 4 und R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, zu einem «,ß-ungesättigten Keton der alloemeinen Formel (IV) in welcher R1, R2, R3, R5 und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, darauf dieses zu einem a,B-ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel (V) in welcher R1, R2, R3, R5 und m die oben genannte Bedeutung haben, reduziert, für den Fall, daß A in der allgemeinen Formel (I) für eine CH=CH-Gruppe steht, eine Schutzgruppe einführt und den so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (VI) in welcher R1, R2, R3, R5 und m die oben genannte Bedeutung haben und R7 für einen Organosilyl- oder Etherrest steht, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel (VII) in welcher R1, R2, R3, R7 und m die oben genannte Bedeutung haben, reduziert, anschließend diesen zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (VIII) in welcher R1, R2, R3, R7 und m die oben genannte Bedeutung haben, oxidiert und den so erhaltenen Alkdehyd mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX) [(R8)3P(CH2)n+1CO2H]+X- (IX) in welcher R8 für einen Arylrest X für ein Halogen n für eine Zahl zwischen 1 und 6 steht, in Anwesenheit einer Base zu einer Säure der allgemeinen Formel (X) in welcher R1, R2, R3, R7, n und m die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und daraus nach Abspaltung der Schutzgruppe und gegebenenfalls unter nachfolgender Veresterung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in welcher R1, R2, R3, n und m die oben genannte Bedeutung haben und A für CH=CH und R4 für Wasserstoff und einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, erhält, oder für den Fall, daß A für eine -CONH-Gruppe steht, man gemaß dem Reaktionsschema II einen «,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel (V) zu der Säure der allgemeinen Formel (XI) in welcher R1, R2, R3 und m die oben genannte Bedeutung haben, verseift, und die so erhaltene Säure gegebenenfalls unter Überführung in einen aktivierten Ester mit einem Amin der allgemeinen Formel (XII) H2N-(CH2)nCO2R9 (XII) in welcher n die oben genannte Bedeutung hat und R9 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, unter gegebenenfalls nachfolgender Verseifung zu den Amiden der allgemeinen Formel (I) umsetzt.
Verwendet man in der ersten Stufe des Verfahrens als Ausgangsstoffe 3-Formyl-2,2-dimethylcyclopropancarbonsäure und 2-Oxoheptanphosphonsäuredimethylester, in der zweiten Stufe Cer(III) chloridlNatriumborhydrid als Reduktionsmittel, in der dritten Stufe Dimethyl-(3-methyl-but-2-yl)-silylchlorid und Imidazol, in der vierten Stufe tithiumaluminiumhydrid, in der fünften Stufe ChromtrioxidlPyridin, in der sechsten Stufe 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und in der siebten Stufe verdünnte Salzsäure, oder hydrolysiert man andererseits gemäß dem erfindungsgemaßen Verfahren den in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Ester mit Natronlauge, setzt in einer folgenden Stufe mit w-Aminopentansäuremethylester um und verseift eventuell in einer nachfolgenden Stufe, so lassen sich die Reaktionsabläufe durch die folgenden Reaktionsschemata wiedergeben, Reaktionsschema I

CH zu OO2H HOi

CH3

OH

-CH(

CH(CH3)2

H3 OH (OH3)2

OH3 002 H 2H

Roh3 + OH00

OH3

OH OH

Reaktionsschema II

CH, CO,Me 1. Nach > OH 002H 2 +

OH3 2. Isomeren- OH3

ÖH trennung 3 OH

Entsprechend dem Reaktionsschema I wird in der ersten Stufe des Verfahrens ein Aldehyd der allgemeinen Formel (II) mit einem Phosphonester der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer Base umgesetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt (J. Chem. Soc. 1970, S. 1076, J. Org. Chem. 1967, S. 3351). In der Formel (II) stehen R1 und R2 vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff, insbesondere für Methyl und Wasserstoff, R5 vorzuasweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und Ethyl. Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 3-Formyl-2,2-dimethyl-cyclopropancarbonsäuremethylester, 2-Formyl-cyclopropancarbonsäureethylester.
Die weiterhin als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphonester der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt oder können nach grundsätzlich bekannten Verfahren hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 1966, S. 1966).
In der Formel (III) stehen R3 vorzugsweise für Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Pentyl, Butyl und Hex-2-yl oder für Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder für Phenyl oder für Phenyloxy und durch Halogen, vorzuasweise Fluor oder Chlor und durch Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyloxy, insbesondere für Phenyl und Phenyloxy und durch Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyloxy, oder für Heteroaryl wie vorzugsweise Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, insbesondere für Pyridyl und Imidazolyl, R6 für einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und Ethyl und m vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 3 und insbesondere für die Zahlen 0 bis 2.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen, die der allgemeinen Formel (III) entsprechen, genannt: 2-Oxo-heptanphosphonsäuredimethylester 2-Oxo-4-phenyl-butanphosphonsäuredimethylester 2-Cyclohexyl-2-oxo-ethanphosphonsäuredimethylester 3- (3-Chlorphenoxy) -2-oxo-propanphosphonsäuredimethylester Z-Oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propanpho6phonsäuredimethylester 2-Oxo-2-(3-pyridyl)ethanphosphonsåuredimethylester Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der verwendeten Base ab. Geeignete Losungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan, Nitrile wie Acetonitril, Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid oder Wasser.
Als verwendete Base eignen sich metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder tert.-Butyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium oder Metallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkoxide wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natrium-tert,-butylat, Kalium-tert.-butylat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumtert4-butylat oder Carbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich -20"C und +80"C, vorzugsweise -15°C und +50'C durchgeführt, Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (II) mit 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,3 Mol des Phosphonesters (III), der vorher mit 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,15 Mol Base umgesetzt wurde, um.
Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen einer halben Stunde und 20 Stunden. Im allgemeinen wird das beschriebene Verfahren unter Normaldruck durchgeführt.
Entsprechend dem Reaktionsschema I wird in der zweiten Stufe des Verfahrens das erhaltene «,ß-ungesättigte Keton der allgemeinen Formel (IV) mit einem komplexen Metallborhydrid umgesetzt. Als komplexe Metallborhydride eignen sich Metallborhydride wie Natriumborhydrid, vorzugsweise Zinkborhydrid und Cerborhydrid oder auch Metallorganylborhydride wie Lithium-tris- isoamylborhydrid, Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, Lithium-9-tert.-butyl-9-borabicyclo (3,3,1) nonylhydrid, Kalium-tris-sek-butylborhydrid (Kaliumselectrid), Die Reaktion wird in Gegenwart eines für die Reaktion partner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist abhängig vom Reduktionsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ether wie Diäthylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxy-ethan oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch Gemische der in Frage kommenden Losungsmittel.
Die Temperatur liegt zwischen -130iC und +50*C, vorzugsweise zwischen -105C und +40°C.
Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IV) mit mindestens 1 Hydridäquivalent des Reduktionsmittels um.
Ein Überschuß schadet nicht.
Beim Einsatz von Zinkborhydrid oder Cerborhydrid ist es nicht erforderlich, das Reduktionsmittel als solches einzusetzen. Es genügt, Zinkborhydrid aus Natriumborhydrid und Zinkchlorid oder Cerborhydrid aus Cerchlorid und Natriumborhydrid herzustellen und diese das Reduktionsmittel enthaltende Lösung einzusetzen.
Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 20 Stunden.
Reduziert man das a,ß-ungesatti e te Keton der allgemeinen Formel (IV) mit Metallborhydriden wie Natriumborhydrid oder vorzuasweise mit Zinkborhydrid oder Cerborhydrid, so erhält man Diastereomerengemische, die gegebenenfalls durch Chromatographie aufgetrennt werden können.
Reduziert man das Keton (IV) mit Metallborhydriden wie Lithium-tris-isoamylborhydrid, Lithiumperhydro-9b-boraphenalyl-hydrid, Lithium-9-tert.-butyl-9-borabicyclo (3,*1i nonylhydrid, Lithiumdiisopinocamphenyl-tert.-butylborhydrid, Lithium-2-thexyl-4,8-dimethyl-2-borabicyclo (3,3,11 nonylhydrid oder Kaliumselectrid, so kann gegebenenfalls auf die Diastereomerentrennung, beispielsweise durch Chromatographie, verzichtet werden, da vorwiegend bis nahezu ausschließlich nur ein Diasteromeres entsteht. In einer dritten Stufe des erfindungsgemaBen Verfahrens führt man gegebenenfalls Schutzgruppen entsprechend dem Reaktionsschema I in den Alkohol der allgemeinen Formel (VI) ein. Zur Einführung von Schutzgruppen eignen sich acyclische wie cyclische Enolether, beispielsweise Dihydropyran und Ethylvinylether, insbesondere Dihydropyran.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehoren vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Als Katalysatoren kommen alle üblichen Säuren in Fraoe.
Hierzu gehören vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Oxalsaure, p-Toluolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktionstemperaturen können über einen großeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 00C und 50"C, vorzugsweise zwischen 20"C und 3000.
Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Alkohols (V) mit mindestens 1 Mol Enolether um. Ein überschub schadet nicht.
In einer Verfahrensvariante wird der Alkohol der allaemeinen Formel (V) mit Trialkylsilylhalogeniden in Anwesenheit eines Säurebinders umgesetzt.
Als Trialkylsilylhalogenide eignen sich Trimethylchlorsilan, 1,2-Dimethylpropyl-dimethyl-chlorsilan und tert.-Bu- tyl-dimethylchlorsilan, vorzugsweise 1,2-Dimethylpropyldimethyl-chlorsilan.
Als Saurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische tertiäre Amine und aromatische N-Heterocyclen. Als besonders geeignet sei Imidazol genannt.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatische Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, insbesondere Dimethylformamid oder auch Phosphorsäurederivate wie Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Temperaturen liegen zwischen 10"C und 80-C, vorzugsweise zwischen 20"C und 50§C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 6 und 24 Stunden, Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1 Mol des Alkohols (V) mit 1,1 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol 1.2-Dimethylpropyl-dimethylchlorsilan in Anwesenheit von 2,2 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 2,5 bis 3,5 Mol Imidazol um.
Gegebenenfalls lassen sich die auf der zweiten Stufe eventuell gebildeten Diastereomerengemische durch Chromatographie auch auf der dritten Stufe auftrennen und durch Abspaltung der Schutzgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (V) rückführen.
Entsprechend dem Reaktionsschema I werden in der vierten Stufe des Verfahrens die Ester der allgemeinen Formel (VI) mit Hydriden zu den Alkoholen der allgemeinen Formel (VII) reduziert.
Geeignete Reduktionsmittel sind Alkali-alkoxyhydridoaluminate, beispielsweise Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-di-hydrido-aluminat oder Natrium-ethoxy-bis(Z-methoxy-ethoxy)-hydridoaluminat und Lithiumaluminiumhydrid.
Besonders geeignet sind Lithiumaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-dihydrido-aluminat, Als Verdünnungsmittel kommen Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether in Frage. Insbesondere eignet sich Diethylether.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 80"C, vorzugsweise zwischen 20 und 4000.
Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen 2 und 6 Stunden.
Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Esters (VI) mit mindestens zwei Hydridäquivalenten des Reduktionsmittels um. Ein Überschuß schadet nicht, Entsprechend dem Reaktionsschema I werden in der fünften Stufe des Verfahrens die Alkohole der allgemeinen Formel (VII) zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (VIII) oxidiert, Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Collins-Reagens, d. h. Chromtrioxid in Pyridin (Tetrahedron Letters 1968, Seite 3363). Als Verdünnungsmittel eignet sich Methylenchlorid. Zweckmãßig setzt man 1 Mol der Verbindung mit dem 5- bis 10-fachen Überschuß, vorzugsweise mit dem 6- bis 8-fachen Überschuß der Oxidation einer primären Hydroxylgruppe an Oxidationsmittel um. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20°C bis +30§C, vorzugsweise zwischen -10"C bis +lOC, In einer sechsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entsprechend dem Reaktionsschema I der Aldehyd der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart einer Base umgesetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphoniumsalze sind bekannt (J. Am. Chem. Soc. 1969, Bd. 91, S. 5675), In der Formel (IX) steht n vorzugsweise für 1 bis 4, x für Cl, Br, I, insbesondere für Br und Cl, R8 insbesondere für Phenyl.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 2-Carboxy-ethyl-triphenylphosphoniumbromid, 3-Carboxy-propyl-triphenylphosphoniumbromid, 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid, 5-Carboxy-pentyl-triphenylphosphoniumbromid, 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumchlorid.
Als gegebenenfalls verwendete Base eignen sich Alkalihydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, vorzugsweise Natri- umhydrid, Alkali-bis-(trialkylsilyl)amide wie Natrium-bis-(trialkylsilyl)-amide mit einem Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Natrium-bis(trimethylsilyl)-amid.
Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der gegebenenfalls verwendeten Base ab, Verwendet man Alkali-bis-(trialkylsilyl)-amide als Base, so führt man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dialkoxyethan, insbesondere Dimethoxyethan durch. Die Reaktionstemperatur liegt in einem Temperaturbereich von 20°C und 100°C, vorzugsweise von 25°C und 80°C.
Die Reaktionszeit ist von dem Temperaturbereich abhängig und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde und 12 Stunden.
Verwendet man Alkalihydrid als Base, so führt man die Reaktion im Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel durch.
Die Reaktionstnmperatur liegt zunächst in einem Temperaturbereich zwischen 30°C und 90°C, vorzugsweise von 60°C und 70§C (Herstellung des Natriumsalzes des Dimethylsulfoxids) und anschließend in einem Temperaturbereich zwischen 20°C un.r lOODC, vorzugsweise 25°C und 8000. Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde und 12 Stunden.
Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Aldehyds (VIII) mit 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 3,0 Mol eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel (IX) um, das zunächst mit 2,0 bis 6,5 Mol, vorzugsweise 2,6 bis 6,1 Mol Base umgesetzt wurde, Falls beim Aufarbeiten der sechsten Stufe beim Ansauern die Schutzgruppe erhalten bleibt, wird in einer siebten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechend dem Reaktionsschema I die Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Säure behandelt, Als Säuren eignen sich niedere aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren oder auch niedere aliphatische Hydroxy-tricarbonsäuren. Beispielsweise seien genannt: Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure. Vorzugsweise verwendet man Essigsäure, Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Es eignen sich solche Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar und gegenüber den eingesetzten Säuren inert sind. Es seien beispielsweise genannt: Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Als Lösungsmittel eignen sich auch gegebenenfalls die verwendeten Säuren, beispielsweise Essigsäure. Vorzugsweise werden Gemische aus Wasser, niederer aliphatischer Säure und organischem Lösungsmittel verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich weiter niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, vorzugsweise Methanol, die auch gegebenenfalls ohne Wasser verwendet werden können.
Die Zusammensetzung des Gemisches ist nicht kritisch, die Verbindung (X) soll jedoch darin löslich sein. Zweckmäßig verwendet man einen groberen überschuß an Säure. Die Temperatur liegt zwischen +20"C und +60es, vorzugsweise bei +30"C bis +55tC. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 2 und 10 Stunden, Gegebenenfalls lassen sich auf dieser Stufe Isomerengemische bezüglich des Dreirings durch Chromatographie auftrennen.
Entsprechend dem Reaktionsschema II wird in der ersten Stufe des Verfahrens ein Ester der allgemeinen Formel (V) zu einer Säure der allgemeinen Formel (XI) in bekannter Weise verseift4 Dafür kommen beispielsweise Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide wie insbesondere Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Form ihrer verdünnten, wäßrigen, alkoholischen wie methanolischen oder ethanolischen Lösungen in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich oec und 10000, vorzugsweise 1000 und 30"C durchgeführt, Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde und 48 Stunden.
Im allgemein-n setzt man 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit 1,0 bis 2,0 Mol, vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5 Mol Base um.
Gegebenenfalls lassen sich auf dieser Stufe Isomerengemische bezüglich des Dreirings durch Chromatographie trennen.
In einer zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man zuerst eine Säure der allgemeinen Formel (XI) mit l-Hydroxybenzotriazol unter Zusatz eines wasserentziehenden Agens um und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (XII) als Hydrochlorid unter Zugabe einer Base.
1-Hydroxybenzotriazol ist bekannt [J. Prakt. Chem. Bd. 111, S. 272 (1925)].
Die Amine der allgemeinen Formel (XII) sind bekannt [Ber.
Dtsch. Chem. Ges. Bd. 68, S. 500 (1935), J. Pharm. Soc.
Japan Bd. 72, S. 627 (1950), J. Am. Chem. Soc. Bd. 80, S. 3332 (1958)].
In der Formel (XII) stehen vorzugsweise n für eine Zahl zwischen 1 und 4 und R9 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und Ethyl.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 2-Aminoessigsäuremethylester 3-Aminopropionsauremethylester 4-Aminobuttersauremethylester 5-Aminovaleriansäuremethylester 3-Aminopropionsäureethylester Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, insbesondere Tetrahydrofuran und Diethylenglykoldimethylether.
Als wasserentziehende Aaenzien eignen sich Carbodiimide, insbesondere Cyclohexvlcarbodiimid.
Als Base verwendet man tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Ethylmorpholin, Dimethylanilin, 1-Methylpiperidin, Dimethylcyclohexylamin, insbesondere Triethylamin und N-Ethylmorphol in.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -100C und +40"C, vorzugsweise zwischen -5°C und +30"C.
Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 2 und 6 Stunden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1 Mol der Säure (IX) mit 1 Mol N-Hydroxybenzotriazol unter Zusatz von 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol Cyclohexylcarbodiimid, um darauf mit 1,0 bis 1,1 Mol, insbesondere mit 1,0 bis 1,05 Mol Amin der allgemeinen Formel <XII).
In der dritten Stufe des Verfahrens verseift man geaebenenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (I) wie auf der ersten Stufe (Reaktionsschema II) beschriebein.
Als für die erfindungsgemäßen Arzneimittel geeignete Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensaure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-but-1-en-yl)cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6[(2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarboxamido]-valeriansäure 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cylopropan-carboxamido-essigsäure 4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-buttersäure 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorophenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamide]-essigsäure 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure 2-E2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäure 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure 2-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäure 5-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure 2-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäure 5-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester 4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-buttersäuremethylester 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-but-1-en-yl ) -cyclopropan-carboxamido)-valeriansauremethylester 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-enyl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-enyl ) -cyclopropan-carboxamido) -valer iansauremethylester 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester 5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester 2-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester 5-(2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido)-valeriansäuremethylester 2-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester 5-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester Als Zubereitungsformen kommen die üblichen galenischen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Cremes, Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Diese Zubereitungsformen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt unter Verwendung üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Der Einsatz der so hergestellten Arzneimittel erfolgt je nach Bedarf, z. B. durch lokale, parenterale oder orale Verabreichung.
Besonders geeignet sind Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen von etwa 0,1 bis 10 Gew,-X enthalten. Besonders bevorzugt sind wäßrige Lösungen, die gegebenenfalls auf einen pH-Wert von 6 bis 8 gepuffert sind.
Die Dosierung der Cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und Cyclopropan-alkencarbonsäuren in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0,05 bis 100 mglkg, insbesondere von 0,1 bis 20 mglkg Körpergewicht, Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamidoalkan-carbonsäuren und 2-<3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropanalkencarbonsäuren sind als Thromboxanantagonisten, Plättchenaggregations:,emmer und als Prostacyclinstimulatoren zur Verhütung und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen im venösen und arteriellen Bereich, postoperativen Thrombosen und zur Förderung der Durchgängigkeit von chirurgisch verpflanzten Gefäßtransplantaten geeignet.
Ferner eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhütung und Behandlung von Arteriosklerose, ischämischen Erkrankungen, insbesondere von Herzinfarkten, transitorisch ischämischen Anfallen (TIA) und Schlaganfall, Angina pectoris, plötzlichem Herztod, peripheren Durchblutungsstörungen, Migräne und Erkrankungen der Atemwege wie Asthma, Bronchitis, Bronchiektasis, Pneumonie und Emphysem.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) bei der Bekämpfung von Krankheiten, bevorzugt von entzündlichen Prozessen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer undloder als Analgetika, besonders als Antiallergika und Antiasthmatika, Methodik Thrombozvtenaqqreqationshemmuno in vitro Für die in vitro-Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wird Blut von gesunden Spendern, die mindestens 14 Tage lang kein Medikament eingenommen hatten, verwendet. Das Blut wird in 3,8 %iger Natriumcitratlösung aufgenommen. Plattchenreiches Plasma (PRP) wird durch 20 Min. lange Zentrifugation bei 150 g bei Raumtemperatur gewonnen (Jürgens/Beller: Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart 1959). Die Plättchenaggregation wird nach der turbidometrischen Methode (Born, G.V.R.: J.Physiol. 162, 67 1962) im Aggregometer bei 37-C bestimmt. Hierzu wird PRP mit der Prüfsubstanz bei 37"C inkubiert und anschließend die Aggregation durch Zugabe einer Kollagensuspension ausgelöst. Für die in-vitro-Versuche wird die minimal effektive Wirkstoffkonzentration (MEK) angegeben, die in den entsprechenden PRP-Proben die Thrombozytenaggregation hemmt.
Gefäßkonstriktorische Wirkung Die gefäßkonstriktorische Wirkung von Thromboxan wird mit Hilfe der isometrischen Kontraktion von Kaninchenaortenstreifen gemessen (Furchtgott, R.F.: Bhadrakom, 5. J., Pharmacol. Exp. Ther. 108, 129-143, 1953). Männliche Kaninchen (Russen, Gewicht 1,8 - 2 kg) werden mit Pentobarbital getötet. Die Brustaorta wird entnommen und spiralförmig aufgeschnitten. Die Streifen (Breite 2-3 mm, Länae 3 cm) werden unter einer Spannung von 2 g in 10 ml - Organbädern, die Carbogen durchperlten Krebs-Henseleit-Puffer von 37°C enthalten, suspendiert. Zur Erhöhung der Spezifität der Methode enthält der Puffer folgende Inhibitoren (jeweils 100 pgll): Propranolohydrochlorid, Phentolamin, Cyproheptadin, Atropin, Mebhydrolin und Indometacin.
Die Kontraktionen werden nach Erreichen eines konstanten Basaltonus durch TXA2, generiert aus gewaschenen Human-Thrombozyten, ausgelöst.
Zur Präparation der Thrombozytensuspension wird Humanblut in 1 %iger EDTA-Lösung aufgenommen und bei 150 g 20 Minuten lang zentrifugiert. Das plättchenreiche Plasma wird abgehebert und bei 750 g für 20 Minuten zentrifugiert. Das plättchenarme Plasma wird abdekantiert und die verbleibenden Plättchen in Puffer (0,15 M NaCl, 0,15 M TrisJHCl pH 7.4, 77 mM EDTA; 90:8:2) aufgenommen.
Die Thromboxan-Generation erfolgt durch Stimulation der Plattchen mit Thrombin bei 37"C unter Rühren. Nach 30 sec.
wird die Plättchensuspension zu dem mit Prüfsubstanz bzw.
Lösungsmittel vorbehandelten Aortenstreifen gegeben und damit die Kontraktion ausgelöst. Die prozentuale Hemmung errechnet sich aus den entsprechenden Ausschlägen.
Lipoxvqenasehemmuna Die polymorphkernigen Leukozyten des Menschen und des Kaninchens metabolisieren die Arachidonsäure zu 5-Hydroxy-5.8.11.14-eikosatetraensäuren (5-HETE) und Leukotrien B4 (5S, 12R-Dihydroxy-6-cis- 8.10 trans- 14-cis-Eikosatetraensäure). Die Hemmung der Freisetzung von 5-HETE und Leukotrien B4 aus den Leukozyten stellt ein MaB für den lipoxygenasehemmenden Effekt der neuen, erfindungsgemäßen Verbindung dar.
Der Test mit den Humanleukozyten wird nach Borgeat und Samuelsson (J. Biol. Chem. 254, 2643, 1979 und Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 76, 2148, 1979) durchgeführt.
Prostacvclinstimulation Der Nachweis der Prostacvclin-stimulierenden Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Freisetzung von Prostacyclin nach einstündiger Inkubation von Kaninchenaortenstreifen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen (analog nach Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) und anschließender radioimmunologischer Bestimmung des stabilen Prostacyclinmetaboliten 6-Keto-PGF 1 o' (B. M. Peskar et al., FEBS Letters 121, 25, 1980).
Ergebnisse Die 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)cyclopropan-carboxamidoalkan-carbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren hemmen die durch Thromboxan ausgelöste isometrische Kontraktion von Kaninchenaortenstreifen (siehe zum Beispiel Verbindung 33 bei 3-1 . 10-5 g/ml), verhindern die durch Kollagen stimulierte Thrombozytenaggregation (siehe zum Beispiel Verbindung 41 bei 10-3 . 10-6 g/ml), haben eine Prostacyclinstimulierende Wirkung (siehe zum Beispiel Verbindung 57 bei 10 mgll) und hemmen die Lipoxygenase (5-HETE) in PMN-Leukozyten (siehe zum Beispiel Verbindung 19 (cis-Isomeres) 10-1 * 10 6 g/ml).
Beispiel 1 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester Man legt 78,0 g (0,5 Mol) 2,2-Dimethyl-3-formylcyclopropancarbonsäuremethylester und 111,0 g (0,5 Mol) 2-Oxoheptanphosphonsäuredimethylester in 670 ml abs, Tetrahydrofuran und in 335 ml abs. Dimethoxyethan vor und gibt bei 20°C protionsweise 15,0 g (0,5 Mol) 80 %iges NaH zu, Man rührt 2 Stunden, neutralisiert mit Essigsäure und dampft die Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 500 ml gesättigter, waßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal 500 ml 10 %iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand destilliert. Man erhält 112,1 g (89 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-octen-1-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester, Kp = 144 - 1480C 1 0,2 mbar.
Beispiel 2 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethvlester Man legt 7,8 g (50 mmol) 2,2-Dimethyl-3-formylcyclopropancarbonsäuremethylester, 15,4 g (60 mmol) 2-Oxo-5-phenylpentanphosphonsäuredimethylester und 20 ml Wasser vor und gibt 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat zu. Man rührt 16 Stunden bei 20-C. Darauf verdünnt man mit 50 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 120 ml Diethylether. Die etherische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchloridl Methanol (99:1) chromatographiert. Man erhält 22,2 g (78 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester.

RF = 0,49 (Methylenchlorid/Methanol (99:1)) Beispiele 3-7 Man setzt anlog Beispiel 2 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel (11) mit 1,2 Mol eines 2-Oxoalkanphosphonesters der allgemeinen Formel (III) um und erhält die in Tabelle 1 aufgeführten Reaktionsprodukte, Tabelle 1: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

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I

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y R1=R2 R3 R5 m tn H

I Ln c, d

Nr. 1H-NMR (0DO13) (ppm) / IR rl

C -I o ol a

3 OH3 OF3 OH3 1 47 0,53 4,70 (Singulett), 3,63 (Singulett)

m o m om ?1

4 OH3 OH3 1 59 0,58 4,63 (Singulett), 1,30 (Singulett), 1,23 (Singulett)

5 OH3 OH3 s U)

6 H C3H7 C:

Inlnjm

1 0800'o

7 H O O O O 0,46 6,95-7,81 (Multiplett), 4,70 (Singulett)

2 S > n S

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a) Methylenchlorid/Methanol (99:1) Beispiel 8 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester Man legt 25,2 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-oct-1-enyl)-cyclopropancarbonsäuremethylester und 37,2 g (0,1 Mol) Cer (III) chlorid ' 7H20 in 250 ml Methanol vor und gibt protionsweise bei 20°C 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid zu. Man rührt 10 Minuten nach, Darauf wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 1 1 Diethylether digeriert. Die etherische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Man erhält 25,0 g (98 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester.

RF = 0,28 (Methylenchlorid/Methanol (99:1)) Beispiele 9 - 14 Man setzt analog Beispiel 8 1 Mol eines «,5-ungesättigten Ketons der allgemeinen Formel (IV) mit einem Metallborhydrid um und erhält die in Tabelle 2 aufgeführten Reaktionsprodukte, Tabelle 2: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

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a) Methylenchlorid/Methanol (97:3) b) Methylenchlorid/Methanol (95:5) Beispiel 15 2,2-Dimethyl-3-(3-tetrahydropyranyloxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester Man läßt zu 35,0 g (0,14 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxyoct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester und 35,0 g (0,42 Mol) Dihydropyran in 300 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur 1,5 ml einer 2 %igen p-Toluolsulfonsäurelösung in Tetrahydrofuran einfließen. Nach 10 Stunden bei 20°C gibt man 1,5 ml Pyridin zu. Man wäscht mit zweimal 400 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an 1,8 kg Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält 39,6 g (84 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-tetrahydropyranyloxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester aufgetrennt i. die bezüglich der Hydroxygruppen Diastereomeren.

RF = 0,22 (11,8 g : 25 % Ausb.) 13C-NMR (CDCl3): # = 75,581 (C-7) RF = 0,22 und 0,12 (17,8 g : 38 % Ausb.) RF = 0,12 (10,0 g : 21 % Ausb.) 13C-NMR (CDC13): 8 = 77,475 (C-7) Beispiel 16 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropancarbonsäuremethylester Man erwärmt 25,4 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxyoct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester, 17,0 g (0,25 Mol) Imidazol und 20,0 g (0,12 Mol) Dimethyl-1,2-dimethylpropylsilylchlorid in 50 ml abs. Dimethylformamid 8 Stunden auf 35°C.
Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Diethylether versetzt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Diethylether behandelt, die Oberphase abgetrennt und destilliert. Man erhält 33,6 g (55 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester (Kugelrohrdestillation: Kp. 155-170° / 0,08 mbar).
1H-NMR (CDCl3): # = 3,66 (Singulett), 1,23 (Singulett), 1,13 (Singulett) und 0,06 ppm (Singulett), Beispiel 17 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethyl-propyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropanmethanol Zu 3,4 a (89 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs.
Diethylether tropft man unter mäßigem Sieden 34,0 a (89 mmol) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethyl-propylsilyloxy) -oct-1-en-yl )-cyclopropancarbonsäuremethylester. Danach wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Unter Eiskühlung tropft man 10 ml Wasser zu, trennt den Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
Man erhält 30 g (92 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-[3-dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropanmethanol.
¹H-NMR (CDCl3): # = 5,53 (# Triplett), 0,07 ppm (Singulett).
Beis 18 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropancarbaldehyd 9,1 g (91 mmol) Chromtrioxid werden portionsweise zu 14,4 g abs. Pyridin und 200 ml abs, Methylenchlorid bei 20°C gegeben. Man rührt 15 Minuten nach. Darauf läßt man 5,4 g (15 mmol) 2,2-Dimethyl-3-C3-(dimethyl-1,2-dimethyl propyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropanmethanol in 30 ml abs. Methylenchlorid zufließen. Man rührt 15 Minuten nach. Das Methylenchlorid wird abgetrennt, der Rückstand viermal mit 100 ml Methylenchlorid digeriert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml eiskalter in Salzsäure und mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an 200 g Kieselgel mit Methylenchlorid. Man erhält 2,1 g (40 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropyl-silyloxy)-oct-1-en-yl] cyclopropancarbaldehyd.
1H-NMR-(CDCl3): 6 = 9,36 (Dublett), 5,46 (Multiplett) und 0,06 ppm (Singulett), Beispiel 19 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 0,9 g (30 mmol) 80 %iges Natriumhydrid führt man zu 30 ml abs. Dimethylsulfoxid und erwärmt bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung auf 70°C. Bei 15 bis 20°C werden 6,6 a (15 mmol) 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphonium-bromid in 20 ml abs. Dimethylsulfoxid zugegeben. Man rührt 10 Minuten nach und läßt dann 1,7 g (5 mmol) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropancarbaldehyd in 10 ml abs. Dimethylsulfoxid einfließen. Man erhitzt 10 Stunden auf 70"C. Nach Zugabe von 5 ml Wasser dampft man im Vakuum ein, nimmt in 50 ml Wasser auf, extrahiert fünfmal mit 50 ml Diethylether. Die wäBrige Phase wird mit Oxalsäure auf pH 3,5 eingestellt und fünfmal mit 50 ml Diethylether extrahiert. Trocknung der etherischen Phase über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Diethylethers chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mi MethylenchloridlMethanol (95:5). Man erhält 0,8 9 (48 % Ausb.) 6-C2,2-Dimethyl-3-(3-hudroxu-oct-l-enyl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure aufgetrennt in die cis- und trans-Isomeren bezüglich des Dreirings (C6:33).
cis-lsomeres 13C-NMR (CDCl3: # = 179,0 tC-1), 129, 741 (C-5), 129, 481 (C-6), 130, 969 (C-10), 132, 681 C-11), 73, 258 (C-12) und 14.047 ppm (C-17).
trans-Isomeres: 1H-NMR (CDCl3): 7,30 (Sinaulett), 5,15 -5,61 (Multiplett) und 4,01 - 4,20 ppm (Multiplett).
Beispiele 20 - 25 Analog der Beispiele 16 - 19 erhält man 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan)-hex-5-ensäure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)but-1-enyl)-cyclopropan]-hex-ensäure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropani-hex-5-ensäure 6-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropani -hex-5-ensäure Beispiel 26 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-l-en-yl)-cyclopropancarbonsäure 9,2 g (36 mmol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester löst man in 70 ml Methanol und gibt 36 ml 1n Natronlauge zu.
Nach 2 Tagen bei 20°C dampft man die Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Wasser auf, säuert mit 18,6 ml 2n Salzsäure auf pH 4,5 an und extrahiert mit Diethylether. Nach Trocknung über Natriumsulfat dampft man den Diethylether im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand an 500 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (95:5). Man erhält 4,8 g (65 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carbonsäure als bezüglich des Dreirings aufgetrenntes cis-* trans-Gemisch (trans: RF = 0,1, cis: RF = 0,05).
RF = 0,1 1H-360 MHz-Spektrum (CDC13) 6: = 1,285.-1,175, 2,070 (H an C-4) und 4,073 ppm (H an C-7).
RF = 0,05 ' 1H-60 MHz-Spektrum (CDC13) S: = 3,90-4,23 (Multiplett), 1,26 (Singulett) und 1,13 ppm (Sinaulett).
Beispiele 27 - 32 Man verseift analog Beispiel 26 1 Mol eines Esters der allgemeinen Formel (V) und erhält die in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsprodukte.

Tabelle 3: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

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,« 1H-NMR (ODCl3) (ppm), IR v Q\ uz

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Beispiel 33 4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboaxmido]-valeriansäuremethylester Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäure in 10 ml abs.

Tetrahydrofuran gibt man 1,35 g (10 mmol) N-Hydroxybenzotriazol und dann bei 0DC 2,30 g (11 mmol) Dicyclohexvlcarbodiimid. Es wird 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei 2000 gerührt. Darf setzt man 1,67 g (10 mmol) 5-Aminovaleriansäure:nethylester-Hydrochlorid und 1,00 g (10 mmol) Triethylamin in 3 ml abs. Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden bei 20°C. Der entstandene Niederschlaa wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und die Tetrahydrofuran-Lösung im Vakuum eingedampft. Der Abdampfrückstand wird in 50 ml Essigester gelöst, die Lösung nacheinander mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydroaencarbonat-Lösung, 10 ml 2n wäßriger Zitronensäure, 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Man dampft den Essigester im Vakuum ab, chromatoaraphiert den Rückstand an Kieselgel mit Methvlenchlorid/Methanol (95:5). Man erhält so 2,3 g (66 % Ausb.) 4-(2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester.
BeisPiele 34 - 45 Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel (XI) mit 1 Mol Amin der allgemeinen Formel (XII) analog Beispiel 33 und erhält die in Tabelle 4 aufgeführten Reaktionsprodukte.

Tabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel

- 4s - S

lo S

rc rl

I

$ 8 N b

N U

cl c,

a

4 a,

rZ L

rl c 1

F4 tt cu Q1

cn

7

p: N

ro

a R1=R2 R3 R4 m n A Ausb. Physikalische Daten

n 1H-ND4R (CDCl3) (ppm) IR v

34 CH3 dP m 1 OONH 70 1740, 1650 und 1530

35 OH3 CH3 2 t t

m m m m

n OH3 OH3 2 n C@H r 7,25 (Siflgulett), 4,22-3,92 (Multiplett)

m

n

b

S O

N

W n n n n

S Z n n n n

Tabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Fromel (I)

7 1 ç

t-s

71 563 "F

VI

#

cr

~ u) t

I

1 5 4

v

! ffi ~ N

m Vey V) 3 i

or R =R R R m n A sb. Physikalische Daten

Nr. cu- (Ql3> ; N IR (Film) (cm1)

I I

21 ' ' (Y Ln Ln O D

1 CD T m

i OH3 S al W 1 > n 2,22-2,00 (ltiplett), 1,22 (Singulett),

3 1,15 (Singulett)

Cl

i

FS p a

U OH3 v cH3 v

E o o

m 0H3 m en m m

E V 6 V V

V U

S V 9 O O

W n

-2; V V 6 6

8 n o r

Tabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

bu

^ a)

'e W t

I =r

E Iir

A O g >

ro Y

a, 3

d 2( Q\

Erc r( 0

Y rn

t

# In

n

E ! Õ O N n

- R1 -R2 R3 R4 m n

Nr. 1H-NMR (CE?Cl3) o IR (Film) (cm1)

0

0) > O r- tn

i H 03H7 CFI3 2 1 oa 67 4,03 (Dublett), 0,87 (Trlplett)

O H 03H7 cH3 2 4 CH 60 6,16 (Triplett), 3,67 (Sirgulett)

E N 0OF3 OH3 N 1 (u

m m m m

E OF3' OH3 L,

rn

V V

E C) V

t n t v

Beispiele 46 - 57 Analog Beispiel 26 verseift man die Ester der allgemeinen Formel (I) mit der äquivalenten Menge an NaOH und erhalt die in Tabelle 5 aufgeführten Sauren der allgemeinen Formel (I).

Tabelle 5: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

4^J g

cl

n ;

U c(

cl -S

u)

I rß

m =1

ol

a

rl

cr u

m ci c,

ool D t m

c= ma-

cl r(

ci E o

ol -;1 rl

fL

I

Bespiel a, m a,

a, rl .-I

Nr. 1H-NMR (0Dcl3) (ppm) IR H

CX v

a> ^m ci

L) a, c

oy a, Y

a I

46 CH3 0\/ H 2 1 CONH 91 4,01 (Dublett), 1,20 (Singulett), 1,13 (Singulett)

id ci- Ln , Ln L

jLiOj I I

mZ , ID D , I- (

o cu L

X 2 v

47 OH3 0'' v > u) L

rO

m O a, ai c

48 oP tz ao o 4 co 100 o

49 OH OF3 n v ds <

3

Cl

Ei OH3 H 1 1 OCNfl 89

99G C 3: C e 3

C X 5:

91 OH C>Ol H 1 A rnn r r r p i

X < <

U C) C)

mU O

tN

fi n n n n n

en

. er sr X ca O e

Tabelle 5: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

-

8 vv X v

~ 1 S Q

a

or zu m n A );usb. Physikalische Daten

Nr o H-NMR (CDOl3) cs

n O O

52 ffi 0 H 0 1 CH 100 3,86 (Singulett) in D2O

in CH3 V Ru

d 6i n o

54 H 03H7 H 2 1 > o 3,93 (Singulett) in D2O, 0,90 (riplett)

M ID M ID

A

55 H 03H7 O 2 O O m 1710, 1640 und 1550

a co o o

56 H H 1 1 0ONH 93 6,95-7,60 (Multiplett), 4,31-4,65 (Multiplett)

d

57 H H N 4 OCNH 73 4,20-4,71 (Multiplett), 1710

m Ns

b U

E O O S

) n n

c 6 6 = X = =

vel

ux

,1 N m eP tn W 1>

z Z S S S LS S S

Claims

Patentansprüche 1. 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren der allgemeinen Formel in welcher A für eine -CH = CH- oder eine -CONH-Gruppe steht, R1, R2 und R4 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen stehen R3 für ein gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl-oder Heteroaryloxyrest steht, n die Zahlen 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 bedeuten, m für die Zahlen 0 bis 4, insbesondere O bis 2 steht und falls R4 Wasserstoff bedeutet und deren physiologisch vertretbare Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R3 für Propyl, Butyl, Pentyl, Hex-2-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, durch Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenoxy, durch Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenoxy, Pyridyl oder Imidazolyl, 3, 4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester.

4. 4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester.

5. 5-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en yl)-cyclopropan-carboxamido)-valeriansaure.

6. 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure.

7, 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropanalkencarbonsauren der allgemeinen Formel in welcher A für eine -CH=CH- oder eine -CONH- Gruppe steht, R1, R2 und R4 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere 1-2-Kohlenstoffatomen stehen, R3 für ein gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen geaebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl-oder Heteroaryloxyrest steht, n die 7ahlen 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 bedeuten, m für die Zahlen 0 bis 4, insbesondere 0 bis 2 Steht und, falls R4 Wasserstoff bedeutet und deren physiologisch vertretbare Salze, zur Verhütung und Behandlung von unter Thromboxan- und/ oder Leukotrienbeteiligung ablaufender Erkrankungen.

8. Verwendung von Verbindungen gemaß Formel (I) in Anspruch 1 als Thromboxan-Antagonisten, Plattchen- aggregationshemmer undloder Prosta cyclinstimulatoren zur Verhütung und Behandlung von thromboembolischen, atherosklerotischen, ischämischen allergischen, asthmatischen und anderen unter Thromboxanbeteiliauno ablaufenden Erkrankungen.

9. Verwendung von Verbindungen gemaß Formel (I) in Anspruch 1 als Lipoxygenasehemmer zur Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.

10. Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-l-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren der allgemeinen Formel in welcher A für eine -CH = CH- oder eine -CONH-Gruppe steht, R1, R2 und R4 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6. insbesondere 1-2 Kohlenstoffatomen stehen, R3 für ein gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl-oder Heteroaryloxyrest steht, n für die Zahlen 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 bedeuten, m für die Zahlen 0 bis 4, insbesondere 0 bis 2 steht und, falls R4 Wasserstoff bedeutet, auch deren physiologisch vertragliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel (II) in welcher R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben und R5 für einen Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, mit einem 2-Ketoalkanphosphonester der allgemeinen Formel (III) in welcher R3 und m die oben genannte Bedeutung haben und R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, in Anwesenheit einer Base zu einem a,ß-ungesättigten Keton der allgemeinen Formel (IV) in welcher R1, R2, R3, R5 und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, anschließend diesen zu einem «,ß-ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel (V) in welcher R1, R2, R3, R5 und m die obige Bedeutung haben, reduziert, für den Fall, daß A in der allgemeinen Formel (I) für eine CH=CH-Gruppe steht, eine Schutzgruppe einführt und den so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (VI) in welcher R1, R2, R3, R5 und m die obige Bedeutung besitzen und R7 für einen Organosilyl- oder Etherrest, insbesondere für 1,2-Dimethylpropyl-dimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl stehen, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel (VII), in welcher R11 R2, R3* R7 und m die obige Bedeutung haben, reduziert, darauf diesen zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (VIII), in welcher R¹, R2, R3, R7 und m die obige Bedeutung haben, oxidiert und den Aldehyd mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX), [(R8)3P(CH2)n+1CO2H]+X- (IX) in welcher R8 für einen Arylrest, insbesondere für Phenyl, X für Halogen, insbesondere für Chlor und Brom und n für eine Zahl zwischen 1 und 6, vorzugsweise 1 und 4 stehen, zu einer Saure der allgemeinen Formel (X), in welcher R1, R2, R3, R7, n und m die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Base umsetzt und darauf die Schutzgruppe abspaltet, oder für den Fall, daß A für die Teilstruktur -CONH- steht, den α,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel (V) zu einer Saure der allgemeinen Formel (XI), in welcher R1, R2, R3 und m die obige Bedeutung haben, verseift und diese gegebenenfalls unter Überführung in einen aktivierten Ester mit einem Amin der allgemeinen Formel (XII), H2N(CH2)nCO2R9 (XII) in welcher n die obige Bedeutung hat und R9 für einen Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, und eventueller Verseifung umsetzt.