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2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancar-
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bon-säuren und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren,
Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren
und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cvcloDropan-alkencarbonsäuren als Arzneimittel, Die
vorliegende Erfindung betrifft neue 2-(9-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsa-uren
und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie die Verwendung von 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren
und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropanalkencarbonsauren als Arzneimittel, insbesondere
als Antithrombotika, Antiatherosklerotika, als antiischa-mische Mittel und zur Behandlung
von entzündlichen undloder allergischen Prozessen.
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Thrombose und arteriosklerotische Gefäßveränderungen werden vor allem
durch die Wechselwirkung zweier Metaboliten der Arachidonsäure, namlich durch das
Thromboxan A2 (TXA2) und durch das Prostacyclin (PGI2) gesteuert, TXA2 wirkt auf
die Blutplättchen aggregierend, und PGI2 hat eine antiaggregierende Wirkung. Darüber
hinaus wirkt TXA2 vasokonstriktorisch und PGI2 vasodilatatorisch,
Bei
einer Reihe von thrombo-embolischen und ischämischen Erkrankungen führt Hyperaggregabilität
der Plattchen bzw.
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ein erhöhter Plättchenverbrauch zu einer gesteigerten Thromboxansynthese,
so daß das TXA2- und PGI2-Gleichaewicht gestört ist. Es ist deshalb zur Therapie
und Prophylaxe von thromboembolischen und ischämischen Erkrankungen wünschenswert,
die Thromboxanwirkuna zu hemmen und damit die protektive Eigenschaft des PGI2 zu
erhöhen oder die Synthese von PGI2 zu stimulieren.
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Bei den bisher üblichen Antiphlogistika liegt überwieaend eine Hemmung
der Cyclooxygenase vor. Dadurch kommt es zu einer Prostaglandinsynthetasehemmung
und zur Stimulation des Lipoxygenasewegs. Die Folge ist eine proinflammatorische
bzw. asthmatische Wirkung (K. Brune et.al.
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J,Pharm. Pharmacol. 33, 127-128, 1981).
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Es ist deshalb zur Therapie und Prophylaxe von entzündlichen und allergischen
Prozessen wünschenswert, die Lipoxygenase zu hemmen.
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Es wurde nunmenr überraschend aefunden, daß bestimmte 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren
und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsauren eine spezifische und starke
antagonistische Wirkung bezüglich Thromboxan A2 bzw. eine Hemmuna der Lipoxygenase
zeigen.
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Gefunden wurden Thromboxan-antagonistische, plattchenaggregationshemmende
und Lipoxygenase-hemmende 2-(3-Hvdroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsauren
und
2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren der allgemeinen Formel (I),
in welcher A für eine -CH = CH- oder eine -CONH-Gruppe steht, R1, R2 und R4 für
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen R3 für ein
gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes
Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit
1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten
Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder
sechsgliedrigen Heteroaryl- oder Heteroaryloxyrest steht, n für die Zahlen 1 bis
6 steht, m für die Zahlen O bis 4 steht und falls R3 Wasserstoff bedeutet, und deren
physiologisch vertragliche Salze.
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Die Schreibweise evbedeutet, daß die Seitenketten am Dreiring cis-
oder trans-ständig, die Hydroxygruppe R oder S-konfiguriert sein können Die neuen
2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und 2-(3-Hydroxy-l-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren
können als Enantiomere, Enantiomerenpaare und Diastereomerenpaare vorliegen.
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Es wurde nun gefunden, daß man 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren
und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsauren der allgemeinen Formel
(I) erhält, wenn man gemäß dem Reaktion schema (I) einen Aldehyd der allgemeinen
Formel (II)
in welcher R1 und R2 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R5 für einc Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, in Anwesenheit einer
Base mit einem 2-Ketoalkanphosphonester der allgemeinen Formel (III)
in welcher R3 für ein gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder für ein Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen
gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest mit 6 oder 10
Kohlenstoffatomen oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl- oder Heteroaryloxyrest,
m für die Zahlen 0 bis 4 und R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
stehen, zu einem «,ß-ungesättigten Keton der alloemeinen Formel (IV)
in welcher R1, R2, R3, R5 und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, darauf dieses
zu einem a,B-ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R5 und m die oben genannte Bedeutung haben,
reduziert, für den Fall, daß A in der allgemeinen Formel (I) für eine CH=CH-Gruppe
steht, eine Schutzgruppe einführt und den so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel
(VI)
in welcher R1, R2, R3, R5 und m die oben genannte Bedeutung haben und R7 für einen
Organosilyl- oder Etherrest steht, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel (VII)
in welcher R1, R2, R3, R7 und m die oben genannte Bedeutung haben, reduziert, anschließend
diesen zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher R1, R2, R3, R7 und m die oben genannte Bedeutung haben,
oxidiert und den so erhaltenen Alkdehyd mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen
Formel (IX) [(R8)3P(CH2)n+1CO2H]+X- (IX) in welcher R8 für einen Arylrest X für
ein Halogen n für eine Zahl zwischen 1 und 6 steht, in Anwesenheit einer Base zu
einer Säure der allgemeinen Formel (X)
in welcher R1, R2, R3, R7, n und m die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und
daraus nach Abspaltung der Schutzgruppe und gegebenenfalls unter nachfolgender Veresterung
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in welcher R1, R2, R3, n und m die oben genannte Bedeutung haben
und A für CH=CH und R4 für Wasserstoff und einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, erhält, oder für den Fall, daß A für eine -CONH-Gruppe steht, man gemaß dem
Reaktionsschema II einen «,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel (V) zu der
Säure der allgemeinen Formel (XI)
in welcher R1, R2, R3 und m die oben genannte Bedeutung haben, verseift, und die
so erhaltene Säure gegebenenfalls unter Überführung in einen aktivierten Ester mit
einem Amin der allgemeinen Formel (XII) H2N-(CH2)nCO2R9 (XII) in welcher n die oben
genannte Bedeutung hat und R9 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, unter gegebenenfalls nachfolgender Verseifung zu den Amiden der allgemeinen
Formel (I) umsetzt.
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Verwendet man in der ersten Stufe des Verfahrens als Ausgangsstoffe
3-Formyl-2,2-dimethylcyclopropancarbonsäure
und 2-Oxoheptanphosphonsäuredimethylester,
in der zweiten Stufe Cer(III) chloridlNatriumborhydrid als Reduktionsmittel, in
der dritten Stufe Dimethyl-(3-methyl-but-2-yl)-silylchlorid und Imidazol, in der
vierten Stufe tithiumaluminiumhydrid, in der fünften Stufe ChromtrioxidlPyridin,
in der sechsten Stufe 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid mit Natriumhydrid
in Dimethylsulfoxid und in der siebten Stufe verdünnte Salzsäure, oder hydrolysiert
man andererseits gemäß dem erfindungsgemaßen Verfahren den in der zweiten Stufe
des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Ester mit Natronlauge, setzt in einer
folgenden Stufe mit w-Aminopentansäuremethylester um und verseift eventuell in einer
nachfolgenden Stufe, so lassen sich die Reaktionsabläufe durch die folgenden Reaktionsschemata
wiedergeben,
Reaktionsschema I
CH zu OO2H HOi |
CH3 |
OH |
-CH( |
CH(CH3)2 |
H3 OH (OH3)2 |
OH3 002 H 2H |
Roh3 + OH00 |
OH3 |
OH OH |
Reaktionsschema II
CH, CO,Me 1. Nach > OH 002H 2 + |
OH3 2. Isomeren- OH3 |
ÖH trennung 3 OH |
Entsprechend dem Reaktionsschema I wird in der ersten Stufe des
Verfahrens ein Aldehyd der allgemeinen Formel (II) mit einem Phosphonester der allgemeinen
Formel (III) in Gegenwart einer Base umgesetzt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt (J.
Chem. Soc. 1970, S. 1076, J. Org. Chem. 1967, S. 3351). In der Formel (II) stehen
R1 und R2 vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff,
insbesondere für Methyl und Wasserstoff, R5 vorzuasweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere für Methyl und Ethyl. Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt:
3-Formyl-2,2-dimethyl-cyclopropancarbonsäuremethylester, 2-Formyl-cyclopropancarbonsäureethylester.
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Die weiterhin als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphonester der allgemeinen
Formel (III) sind teilweise bekannt oder können nach grundsätzlich bekannten Verfahren
hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 1966, S. 1966).
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In der Formel (III) stehen R3 vorzugsweise für Alkyl oder Alkenyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Pentyl, Butyl und Hex-2-yl oder
für Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder für Phenyl oder für Phenyloxy und
durch Halogen, vorzuasweise Fluor oder Chlor und durch Alkyl, vorzugsweise Methyl
oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyloxy, insbesondere für Phenyl
und Phenyloxy und durch Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenyloxy,
oder für Heteroaryl wie vorzugsweise Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, insbesondere
für Pyridyl und Imidazolyl,
R6 für einen Alkylrest mit vorzugsweise
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und Ethyl und m vorzugsweise
für die Zahlen 0 bis 3 und insbesondere für die Zahlen 0 bis 2.
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Beispielsweise seien folgende Verbindungen, die der allgemeinen Formel
(III) entsprechen, genannt: 2-Oxo-heptanphosphonsäuredimethylester 2-Oxo-4-phenyl-butanphosphonsäuredimethylester
2-Cyclohexyl-2-oxo-ethanphosphonsäuredimethylester 3- (3-Chlorphenoxy) -2-oxo-propanphosphonsäuredimethylester
Z-Oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propanpho6phonsäuredimethylester 2-Oxo-2-(3-pyridyl)ethanphosphonsåuredimethylester
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe in Gegenwart eines für die
Reaktionspartner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels
hängt von der verwendeten Base ab. Geeignete Losungsmittel sind beispielsweise Ether
wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan, Nitrile wie Acetonitril,
Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid oder Wasser.
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Als verwendete Base eignen sich metallorganische Verbindungen wie
Butyllithium oder tert.-Butyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium oder Metallhydride
wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkoxide wie Natriummethylat,
Kaliummethylat, Natrium-tert,-butylat, Kalium-tert.-butylat, vorzugsweise Natrium-
oder Kaliumtert4-butylat oder Carbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
vorzugsweise Kaliumcarbonat.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich
-20"C und +80"C, vorzugsweise -15°C und +50'C durchgeführt, Im allgemeinen setzt
man 1 Mol der Verbindung (II) mit 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,3 Mol des
Phosphonesters (III), der vorher mit 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,15 Mol
Base umgesetzt wurde, um.
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Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen
zwischen einer halben Stunde und 20 Stunden. Im allgemeinen wird das beschriebene
Verfahren unter Normaldruck durchgeführt.
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Entsprechend dem Reaktionsschema I wird in der zweiten Stufe des Verfahrens
das erhaltene «,ß-ungesättigte Keton der allgemeinen Formel (IV) mit einem komplexen
Metallborhydrid umgesetzt. Als komplexe Metallborhydride eignen sich Metallborhydride
wie Natriumborhydrid, vorzugsweise Zinkborhydrid und Cerborhydrid oder auch Metallorganylborhydride
wie Lithium-tris- isoamylborhydrid, Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, Lithium-9-tert.-butyl-9-borabicyclo
(3,3,1) nonylhydrid, Kalium-tris-sek-butylborhydrid (Kaliumselectrid), Die Reaktion
wird in Gegenwart eines für die Reaktion partner inerten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Wahl des Lösungsmittels ist abhängig vom Reduktionsmittel. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Ether wie Diäthylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxy-ethan
oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch Gemische der in Frage kommenden Losungsmittel.
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Die Temperatur liegt zwischen -130iC und +50*C, vorzugsweise zwischen
-105C und +40°C.
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Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IV) mit mindestens
1 Hydridäquivalent des Reduktionsmittels um.
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Ein Überschuß schadet nicht.
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Beim Einsatz von Zinkborhydrid oder Cerborhydrid ist es nicht erforderlich,
das Reduktionsmittel als solches einzusetzen. Es genügt, Zinkborhydrid aus Natriumborhydrid
und Zinkchlorid oder Cerborhydrid aus Cerchlorid und Natriumborhydrid herzustellen
und diese das Reduktionsmittel enthaltende Lösung einzusetzen.
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Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen
zwischen 1 und 20 Stunden.
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Reduziert man das a,ß-ungesatti e te Keton der allgemeinen Formel
(IV) mit Metallborhydriden wie Natriumborhydrid oder vorzuasweise mit Zinkborhydrid
oder Cerborhydrid, so erhält man Diastereomerengemische, die gegebenenfalls durch
Chromatographie aufgetrennt werden können.
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Reduziert man das Keton (IV) mit Metallborhydriden wie Lithium-tris-isoamylborhydrid,
Lithiumperhydro-9b-boraphenalyl-hydrid, Lithium-9-tert.-butyl-9-borabicyclo (3,*1i
nonylhydrid, Lithiumdiisopinocamphenyl-tert.-butylborhydrid, Lithium-2-thexyl-4,8-dimethyl-2-borabicyclo
(3,3,11 nonylhydrid oder Kaliumselectrid, so kann gegebenenfalls auf die Diastereomerentrennung,
beispielsweise durch Chromatographie, verzichtet werden, da vorwiegend bis nahezu
ausschließlich nur ein Diasteromeres entsteht.
In einer dritten
Stufe des erfindungsgemaBen Verfahrens führt man gegebenenfalls Schutzgruppen entsprechend
dem Reaktionsschema I in den Alkohol der allgemeinen Formel (VI) ein. Zur Einführung
von Schutzgruppen eignen sich acyclische wie cyclische Enolether, beispielsweise
Dihydropyran und Ethylvinylether, insbesondere Dihydropyran.
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Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehoren vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Chloroform und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
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Als Katalysatoren kommen alle üblichen Säuren in Fraoe.
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Hierzu gehören vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Oxalsaure, p-Toluolsulfonsäure,
insbesondere p-Toluolsulfonsäure.
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Die Reaktionstemperaturen können über einen großeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 00C und 50"C, vorzugsweise zwischen
20"C und 3000.
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Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Alkohols (V) mit mindestens 1 Mol
Enolether um. Ein überschub schadet nicht.
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In einer Verfahrensvariante wird der Alkohol der allaemeinen Formel
(V) mit Trialkylsilylhalogeniden in Anwesenheit eines Säurebinders umgesetzt.
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Als Trialkylsilylhalogenide eignen sich Trimethylchlorsilan, 1,2-Dimethylpropyl-dimethyl-chlorsilan
und tert.-Bu-
tyl-dimethylchlorsilan, vorzugsweise 1,2-Dimethylpropyldimethyl-chlorsilan.
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Als Saurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet
werden. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische tertiäre Amine und aromatische
N-Heterocyclen. Als besonders geeignet sei Imidazol genannt.
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Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatische Amide wie
Dimethylformamid und Dimethylacetamid, insbesondere Dimethylformamid oder auch Phosphorsäurederivate
wie Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Temperaturen liegen zwischen 10"C und 80-C, vorzugsweise zwischen
20"C und 50§C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen
6 und 24 Stunden, Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man
1 Mol des Alkohols (V) mit 1,1 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol 1.2-Dimethylpropyl-dimethylchlorsilan
in Anwesenheit von 2,2 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 2,5 bis 3,5 Mol Imidazol um.
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Gegebenenfalls lassen sich die auf der zweiten Stufe eventuell gebildeten
Diastereomerengemische durch Chromatographie auch auf der dritten Stufe auftrennen
und durch Abspaltung der Schutzgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
rückführen.
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Entsprechend dem Reaktionsschema I werden in der vierten Stufe des
Verfahrens die Ester der allgemeinen Formel (VI)
mit Hydriden zu
den Alkoholen der allgemeinen Formel (VII) reduziert.
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Geeignete Reduktionsmittel sind Alkali-alkoxyhydridoaluminate, beispielsweise
Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-di-hydrido-aluminat oder Natrium-ethoxy-bis(Z-methoxy-ethoxy)-hydridoaluminat
und Lithiumaluminiumhydrid.
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Besonders geeignet sind Lithiumaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-dihydrido-aluminat,
Als Verdünnungsmittel kommen Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether
in Frage. Insbesondere eignet sich Diethylether.
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Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 80"C, vorzugsweise
zwischen 20 und 4000.
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Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen
2 und 6 Stunden.
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Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Esters (VI) mit mindestens zwei
Hydridäquivalenten des Reduktionsmittels um. Ein Überschuß schadet nicht, Entsprechend
dem Reaktionsschema I werden in der fünften Stufe des Verfahrens die Alkohole der
allgemeinen Formel (VII) zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (VIII) oxidiert,
Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Collins-Reagens, d. h. Chromtrioxid in Pyridin
(Tetrahedron Letters 1968,
Seite 3363). Als Verdünnungsmittel eignet
sich Methylenchlorid. Zweckmãßig setzt man 1 Mol der Verbindung mit dem 5- bis 10-fachen
Überschuß, vorzugsweise mit dem 6- bis 8-fachen Überschuß der Oxidation einer primären
Hydroxylgruppe an Oxidationsmittel um. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20°C
bis +30§C, vorzugsweise zwischen -10"C bis +lOC, In einer sechsten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird entsprechend dem Reaktionsschema I der Aldehyd der allgemeinen Formel
(VIII) mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart einer
Base umgesetzt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphoniumsalze sind bekannt (J.
Am. Chem. Soc. 1969, Bd. 91, S. 5675), In der Formel (IX) steht n vorzugsweise für
1 bis 4, x für Cl, Br, I, insbesondere für Br und Cl, R8 insbesondere für Phenyl.
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Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 2-Carboxy-ethyl-triphenylphosphoniumbromid,
3-Carboxy-propyl-triphenylphosphoniumbromid, 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid,
5-Carboxy-pentyl-triphenylphosphoniumbromid, 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumchlorid.
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Als gegebenenfalls verwendete Base eignen sich Alkalihydride wie Natriumhydrid,
Kaliumhydrid, vorzugsweise Natri-
umhydrid, Alkali-bis-(trialkylsilyl)amide
wie Natrium-bis-(trialkylsilyl)-amide mit einem Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere Natrium-bis(trimethylsilyl)-amid.
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Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der gegebenenfalls verwendeten
Base ab, Verwendet man Alkali-bis-(trialkylsilyl)-amide als Base, so führt man die
Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Ether, beispielsweise Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dialkoxyethan, insbesondere Dimethoxyethan durch. Die Reaktionstemperatur
liegt in einem Temperaturbereich von 20°C und 100°C, vorzugsweise von 25°C und 80°C.
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Die Reaktionszeit ist von dem Temperaturbereich abhängig und liegt
im allgemeinen zwischen einer Stunde und 12 Stunden.
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Verwendet man Alkalihydrid als Base, so führt man die Reaktion im
Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel durch.
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Die Reaktionstnmperatur liegt zunächst in einem Temperaturbereich
zwischen 30°C und 90°C, vorzugsweise von 60°C und 70§C (Herstellung des Natriumsalzes
des Dimethylsulfoxids) und anschließend in einem Temperaturbereich zwischen 20°C
un.r lOODC, vorzugsweise 25°C und 8000. Die Reaktionszeit ist von der Temperatur
abhängig und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde und 12 Stunden.
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Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Aldehyds (VIII) mit 1,0 bis 3,0
Mol, vorzugsweise 2,0 bis 3,0 Mol eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel
(IX) um, das zunächst mit 2,0 bis 6,5 Mol, vorzugsweise 2,6 bis 6,1 Mol Base umgesetzt
wurde,
Falls beim Aufarbeiten der sechsten Stufe beim Ansauern
die Schutzgruppe erhalten bleibt, wird in einer siebten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens entsprechend dem Reaktionsschema I die Verbindung der allgemeinen Formel
(X) mit einer Säure behandelt, Als Säuren eignen sich niedere aliphatische Mono-
und Dicarbonsäuren oder auch niedere aliphatische Hydroxy-tricarbonsäuren. Beispielsweise
seien genannt: Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure. Vorzugsweise
verwendet man Essigsäure, Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel in
Gegenwart von Wasser durchgeführt. Es eignen sich solche Lösungsmittel, die mit
Wasser mischbar und gegenüber den eingesetzten Säuren inert sind. Es seien beispielsweise
genannt: Tetrahydrofuran oder Dioxan.
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Als Lösungsmittel eignen sich auch gegebenenfalls die verwendeten
Säuren, beispielsweise Essigsäure. Vorzugsweise werden Gemische aus Wasser, niederer
aliphatischer Säure und organischem Lösungsmittel verwendet. Als Lösungsmittel eignen
sich weiter niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, vorzugsweise Methanol,
die auch gegebenenfalls ohne Wasser verwendet werden können.
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Die Zusammensetzung des Gemisches ist nicht kritisch, die Verbindung
(X) soll jedoch darin löslich sein. Zweckmäßig verwendet man einen groberen überschuß
an Säure. Die Temperatur liegt zwischen +20"C und +60es, vorzugsweise bei
+30"C
bis +55tC. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen
2 und 10 Stunden, Gegebenenfalls lassen sich auf dieser Stufe Isomerengemische bezüglich
des Dreirings durch Chromatographie auftrennen.
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Entsprechend dem Reaktionsschema II wird in der ersten Stufe des Verfahrens
ein Ester der allgemeinen Formel (V) zu einer Säure der allgemeinen Formel (XI)
in bekannter Weise verseift4 Dafür kommen beispielsweise Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide
wie insbesondere Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Form ihrer verdünnten, wäßrigen,
alkoholischen wie methanolischen oder ethanolischen Lösungen in Frage.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich
oec und 10000, vorzugsweise 1000 und 30"C durchgeführt, Die Reaktionszeit hängt
von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde und 48 Stunden.
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Im allgemein-n setzt man 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel
(V) mit 1,0 bis 2,0 Mol, vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5 Mol Base um.
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Gegebenenfalls lassen sich auf dieser Stufe Isomerengemische bezüglich
des Dreirings durch Chromatographie trennen.
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In einer zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man
zuerst eine Säure der allgemeinen Formel (XI) mit l-Hydroxybenzotriazol unter Zusatz
eines wasserentziehenden Agens um und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel
(XII) als Hydrochlorid unter Zugabe einer Base.
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1-Hydroxybenzotriazol ist bekannt [J. Prakt. Chem. Bd. 111, S. 272
(1925)].
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Die Amine der allgemeinen Formel (XII) sind bekannt [Ber.
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Dtsch. Chem. Ges. Bd. 68, S. 500 (1935), J. Pharm. Soc.
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Japan Bd. 72, S. 627 (1950), J. Am. Chem. Soc. Bd. 80, S. 3332 (1958)].
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In der Formel (XII) stehen vorzugsweise n für eine Zahl zwischen 1
und 4 und R9 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für
Methyl und Ethyl.
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Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 2-Aminoessigsäuremethylester
3-Aminopropionsauremethylester 4-Aminobuttersauremethylester 5-Aminovaleriansäuremethylester
3-Aminopropionsäureethylester Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen
Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan,
Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, insbesondere Tetrahydrofuran
und Diethylenglykoldimethylether.
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Als wasserentziehende Aaenzien eignen sich Carbodiimide, insbesondere
Cyclohexvlcarbodiimid.
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Als Base verwendet man tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Ethylmorpholin,
Dimethylanilin, 1-Methylpiperidin, Dimethylcyclohexylamin, insbesondere Triethylamin
und N-Ethylmorphol in.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -100C und +40"C, vorzugsweise zwischen
-5°C und +30"C.
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Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen
2 und 6 Stunden.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1
Mol der Säure (IX) mit 1 Mol N-Hydroxybenzotriazol unter Zusatz von 1,0 bis 1,2
Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol Cyclohexylcarbodiimid, um darauf mit 1,0 bis 1,1
Mol, insbesondere mit 1,0 bis 1,05 Mol Amin der allgemeinen Formel <XII).
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In der dritten Stufe des Verfahrens verseift man geaebenenfalls den
erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (I) wie auf der ersten Stufe (Reaktionsschema
II) beschriebein.
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Als für die erfindungsgemäßen Arzneimittel geeignete Wirkstoffe seien
im einzelnen genannt: 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensaure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-but-1-en-yl)cyclopropan]-hex-5-ensäure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure
6-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6[(2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarboxamido]-valeriansäure
2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cylopropan-carboxamido-essigsäure
4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-buttersäure
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure
2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorophenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamide]-essigsäure
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure
2-E2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäure
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure
2-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäure 5-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure
2-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäure
5-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäure
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester
2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester
4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-buttersäuremethylester
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-but-1-en-yl
) -cyclopropan-carboxamido)-valeriansauremethylester 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-enyl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-enyl ) -cyclopropan-carboxamido)
-valer iansauremethylester 2-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester
5-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester
2-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester 5-(2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido)-valeriansäuremethylester
2-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-essigsäuremethylester
5-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester
Als Zubereitungsformen kommen die üblichen galenischen Applikationsformen in Frage,
beispielsweise Cremes, Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Infusions-
und Injektionslösungen,
Diese Zubereitungsformen werden nach an
sich bekannten Methoden hergestellt unter Verwendung üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
-
Der Einsatz der so hergestellten Arzneimittel erfolgt je nach Bedarf,
z. B. durch lokale, parenterale oder orale Verabreichung.
-
Besonders geeignet sind Formulierungen, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Konzentrationen von etwa 0,1 bis 10 Gew,-X enthalten. Besonders
bevorzugt sind wäßrige Lösungen, die gegebenenfalls auf einen pH-Wert von 6 bis
8 gepuffert sind.
-
Die Dosierung der Cyclopropan-carboxamido-alkancarbonsäuren und Cyclopropan-alkencarbonsäuren
in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0,05
bis 100 mglkg, insbesondere von 0,1 bis 20 mglkg Körpergewicht, Die in den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln enthaltenen 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-carboxamidoalkan-carbonsäuren
und 2-<3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropanalkencarbonsäuren sind als Thromboxanantagonisten,
Plättchenaggregations:,emmer und als Prostacyclinstimulatoren zur Verhütung und
Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen im venösen und arteriellen Bereich,
postoperativen Thrombosen und zur Förderung der Durchgängigkeit von chirurgisch
verpflanzten Gefäßtransplantaten geeignet.
-
Ferner eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhütung
und Behandlung von Arteriosklerose, ischämischen Erkrankungen, insbesondere von
Herzinfarkten,
transitorisch ischämischen Anfallen (TIA) und Schlaganfall,
Angina pectoris, plötzlichem Herztod, peripheren Durchblutungsstörungen, Migräne
und Erkrankungen der Atemwege wie Asthma, Bronchitis, Bronchiektasis, Pneumonie
und Emphysem.
-
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
einer oder mehrerer der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) bei der Bekämpfung
von Krankheiten, bevorzugt von entzündlichen Prozessen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer
undloder als Analgetika, besonders als Antiallergika und Antiasthmatika, Methodik
Thrombozvtenaqqreqationshemmuno in vitro Für die in vitro-Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden
Wirkung wird Blut von gesunden Spendern, die mindestens 14 Tage lang kein Medikament
eingenommen hatten, verwendet. Das Blut wird in 3,8 %iger Natriumcitratlösung aufgenommen.
Plattchenreiches Plasma (PRP) wird durch 20 Min. lange Zentrifugation bei 150 g
bei Raumtemperatur gewonnen (Jürgens/Beller: Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse;
Thieme Verlag, Stuttgart 1959). Die Plättchenaggregation wird nach der turbidometrischen
Methode (Born, G.V.R.: J.Physiol. 162, 67 1962) im Aggregometer bei 37-C bestimmt.
Hierzu wird PRP mit der Prüfsubstanz bei 37"C inkubiert und anschließend die Aggregation
durch Zugabe einer Kollagensuspension ausgelöst. Für die in-vitro-Versuche wird
die minimal effektive Wirkstoffkonzentration (MEK) angegeben, die in den entsprechenden
PRP-Proben die Thrombozytenaggregation hemmt.
-
Gefäßkonstriktorische Wirkung Die gefäßkonstriktorische Wirkung von
Thromboxan wird mit Hilfe der isometrischen Kontraktion von Kaninchenaortenstreifen
gemessen (Furchtgott, R.F.: Bhadrakom, 5. J., Pharmacol. Exp. Ther. 108, 129-143,
1953). Männliche Kaninchen (Russen, Gewicht 1,8 - 2 kg) werden mit Pentobarbital
getötet. Die Brustaorta wird entnommen und spiralförmig aufgeschnitten. Die Streifen
(Breite 2-3 mm, Länae 3 cm) werden unter einer Spannung von 2 g in 10 ml - Organbädern,
die Carbogen durchperlten Krebs-Henseleit-Puffer von 37°C enthalten, suspendiert.
Zur Erhöhung der Spezifität der Methode enthält der Puffer folgende Inhibitoren
(jeweils 100 pgll): Propranolohydrochlorid, Phentolamin, Cyproheptadin, Atropin,
Mebhydrolin und Indometacin.
-
Die Kontraktionen werden nach Erreichen eines konstanten Basaltonus
durch TXA2, generiert aus gewaschenen Human-Thrombozyten, ausgelöst.
-
Zur Präparation der Thrombozytensuspension wird Humanblut in 1 %iger
EDTA-Lösung aufgenommen und bei 150 g 20 Minuten lang zentrifugiert. Das plättchenreiche
Plasma wird abgehebert und bei 750 g für 20 Minuten zentrifugiert. Das plättchenarme
Plasma wird abdekantiert und die verbleibenden Plättchen in Puffer (0,15 M NaCl,
0,15 M TrisJHCl pH 7.4, 77 mM EDTA; 90:8:2) aufgenommen.
-
Die Thromboxan-Generation erfolgt durch Stimulation der Plattchen
mit Thrombin bei 37"C unter Rühren. Nach 30 sec.
-
wird die Plättchensuspension zu dem mit Prüfsubstanz bzw.
-
Lösungsmittel vorbehandelten Aortenstreifen gegeben und damit die
Kontraktion ausgelöst. Die prozentuale Hemmung errechnet sich aus den entsprechenden
Ausschlägen.
-
Lipoxvqenasehemmuna Die polymorphkernigen Leukozyten des Menschen
und des Kaninchens metabolisieren die Arachidonsäure zu 5-Hydroxy-5.8.11.14-eikosatetraensäuren
(5-HETE) und Leukotrien B4 (5S, 12R-Dihydroxy-6-cis- 8.10 trans- 14-cis-Eikosatetraensäure).
Die Hemmung der Freisetzung von 5-HETE und Leukotrien B4 aus den Leukozyten stellt
ein MaB für den lipoxygenasehemmenden Effekt der neuen, erfindungsgemäßen Verbindung
dar.
-
Der Test mit den Humanleukozyten wird nach Borgeat und Samuelsson
(J. Biol. Chem. 254, 2643, 1979 und Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 76, 2148, 1979)
durchgeführt.
-
Prostacvclinstimulation Der Nachweis der Prostacvclin-stimulierenden
Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Freisetzung von Prostacyclin nach einstündiger
Inkubation von Kaninchenaortenstreifen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen (analog
nach Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) und anschließender radioimmunologischer
Bestimmung des stabilen Prostacyclinmetaboliten 6-Keto-PGF 1 o' (B. M. Peskar et
al., FEBS Letters 121, 25, 1980).
-
Ergebnisse Die 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)cyclopropan-carboxamidoalkan-carbonsäuren
und 2-(3-Hydroxy-1-alkenyl)-cyclopropan-alkencarbonsäuren hemmen die durch Thromboxan
ausgelöste isometrische Kontraktion von Kaninchenaortenstreifen (siehe zum Beispiel
Verbindung 33 bei 3-1 . 10-5 g/ml), verhindern die durch Kollagen stimulierte Thrombozytenaggregation
(siehe zum Beispiel Verbindung 41 bei 10-3 . 10-6 g/ml), haben eine Prostacyclinstimulierende
Wirkung (siehe zum Beispiel Verbindung 57 bei 10 mgll) und hemmen die Lipoxygenase
(5-HETE) in PMN-Leukozyten (siehe zum Beispiel Verbindung 19 (cis-Isomeres) 10-1
* 10 6 g/ml).
-
Beispiel 1
2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester Man legt 78,0
g (0,5 Mol) 2,2-Dimethyl-3-formylcyclopropancarbonsäuremethylester und 111,0 g (0,5
Mol) 2-Oxoheptanphosphonsäuredimethylester in 670 ml abs, Tetrahydrofuran und in
335 ml abs. Dimethoxyethan vor und gibt bei 20°C protionsweise 15,0 g (0,5 Mol)
80 %iges NaH zu, Man rührt 2 Stunden, neutralisiert mit Essigsäure und dampft die
Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen,
mit 500 ml gesättigter, waßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal 500 ml
10 %iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen.
-
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
-
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand destilliert.
Man erhält 112,1 g (89 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-octen-1-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester,
Kp = 144 - 1480C 1 0,2 mbar.
-
Beispiel 2
2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethvlester Man
legt 7,8 g (50 mmol) 2,2-Dimethyl-3-formylcyclopropancarbonsäuremethylester, 15,4
g (60 mmol) 2-Oxo-5-phenylpentanphosphonsäuredimethylester und 20 ml Wasser vor
und gibt 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat zu. Man rührt 16 Stunden bei 20-C. Darauf
verdünnt man mit 50 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 120 ml Diethylether.
Die etherische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat eingedampft und der
Rückstand an Kieselgel mit Methylenchloridl Methanol (99:1) chromatographiert. Man
erhält 22,2 g (78 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester.
-
RF = 0,49 (Methylenchlorid/Methanol (99:1)) Beispiele 3-7 Man setzt
anlog Beispiel 2 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel (11) mit 1,2 Mol eines
2-Oxoalkanphosphonesters der allgemeinen Formel (III) um und erhält die in Tabelle
1 aufgeführten Reaktionsprodukte,
Tabelle 1: Hergestellte Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV)
- |
I |
fS1 |
vl |
m |
N |
t § Fo |
a; |
tj |
Ylhh 7 |
I J |
y R1=R2 R3 R5 m tn H |
I Ln c, d |
Nr. 1H-NMR (0DO13) (ppm) / IR rl |
C -I o ol a |
3 OH3 OF3 OH3 1 47 0,53 4,70 (Singulett), 3,63 (Singulett) |
m o m om ?1 |
4 OH3 OH3 1 59 0,58 4,63 (Singulett), 1,30 (Singulett), 1,23
(Singulett) |
5 OH3 OH3 s U) |
6 H C3H7 C: |
Inlnjm |
1 0800'o |
7 H O O O O 0,46 6,95-7,81 (Multiplett), 4,70 (Singulett) |
2 S > n S |
< t uN |
tnX 6 N UN |
8 U b |
V |
04 |
z Z n t t W b |
a) Methylenchlorid/Methanol (99:1)
Beispiel 8
2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester Man legt
25,2 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-oct-1-enyl)-cyclopropancarbonsäuremethylester
und 37,2 g (0,1 Mol) Cer (III) chlorid ' 7H20 in 250 ml Methanol vor und gibt protionsweise
bei 20°C 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid zu. Man rührt 10 Minuten nach, Darauf
wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 1 1 Diethylether
digeriert. Die etherische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum
eingeengt. Man erhält 25,0 g (98 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester.
-
RF = 0,28 (Methylenchlorid/Methanol (99:1)) Beispiele 9 - 14 Man setzt
analog Beispiel 8 1 Mol eines «,5-ungesättigten Ketons der allgemeinen Formel (IV)
mit einem Metallborhydrid um und erhält die in Tabelle 2 aufgeführten Reaktionsprodukte,
Tabelle
2: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
S |
fi |
vl |
cl u, |
aD X as |
I a, L a> |
rl |
.N |
h o c, |
m Y -R2 as R5 m 0 |
m m k 5: |
Nr. N 1H-NMR (0DO13) (ppm) / 8 m |
P: m |
rl |
(cm |
X ~ s ~ |
C, cO C, CI m c, |
ce |
C E t |
as z rq OH3 2 t 0,43a) 3,86-4,23 (Multiplett), 3,63 (Singulett) |
RI r( ri rl |
YW c: .oi( a, |
c, 'rl |
~ rq ;) rq rQ 4.1 rq |
10 n 0c0F3 CH3 1 r( rs 4 } rs |
a, m |
rQ ~ cs |
tt X |
P: 4 Cß Ln LnC Y |
I I I I |
" i D 0 0 |
03 N TP m m |
12 OH3 X o 82 ur O v |
;d H a 02H5 a a |
03 C\1 m cU N cn |
X N n CQ |
v tn W In v tn |
N X |
14 Q o o 78 0,59a) 4,31-4,72 (Multiplett) o 3500 |
n 00 o ur rs o |
r5 tY ) O^t O Ch Cz OD |
g r 1 |
E N r O N |
In tn |
n n n n C tC |
nP; 6 |
) r l;n |
S O 9 ?0 iV |
vC; 6 X = |
rq |
al z o o - |
Z |
a) Methylenchlorid/Methanol (97:3) b) Methylenchlorid/Methanol (95:5)
Beispiel
15
2,2-Dimethyl-3-(3-tetrahydropyranyloxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester
Man läßt zu 35,0 g (0,14 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxyoct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester
und 35,0 g (0,42 Mol) Dihydropyran in 300 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur
1,5 ml einer 2 %igen p-Toluolsulfonsäurelösung in Tetrahydrofuran einfließen. Nach
10 Stunden bei 20°C gibt man 1,5 ml Pyridin zu. Man wäscht mit zweimal 400 ml Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand
wird an 1,8 kg Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält 39,6
g (84 % Ausbeute) 2,2-Dimethyl-3-(3-tetrahydropyranyloxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester
aufgetrennt i. die bezüglich der Hydroxygruppen Diastereomeren.
-
RF = 0,22 (11,8 g : 25 % Ausb.) 13C-NMR (CDCl3): # = 75,581 (C-7)
RF = 0,22 und 0,12 (17,8 g : 38 % Ausb.) RF = 0,12 (10,0 g : 21 % Ausb.) 13C-NMR
(CDC13): 8 = 77,475 (C-7)
Beispiel 16
2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropancarbonsäuremethylester
Man erwärmt 25,4 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxyoct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester,
17,0 g (0,25 Mol) Imidazol und 20,0 g (0,12 Mol) Dimethyl-1,2-dimethylpropylsilylchlorid
in 50 ml abs. Dimethylformamid 8 Stunden auf 35°C.
-
Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand
mit 200 ml Diethylether versetzt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird mit 30 ml Diethylether behandelt, die Oberphase abgetrennt und
destilliert. Man erhält 33,6 g (55 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester
(Kugelrohrdestillation: Kp. 155-170° / 0,08 mbar).
-
1H-NMR (CDCl3): # = 3,66 (Singulett), 1,23 (Singulett), 1,13 (Singulett)
und 0,06 ppm (Singulett),
Beispiel 17
2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethyl-propyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropanmethanol
Zu 3,4 a (89 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs.
-
Diethylether tropft man unter mäßigem Sieden 34,0 a (89 mmol) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethyl-propylsilyloxy)
-oct-1-en-yl )-cyclopropancarbonsäuremethylester. Danach wird noch 4 Stunden unter
Rückfluß gekocht.
-
Unter Eiskühlung tropft man 10 ml Wasser zu, trennt den Niederschlag
ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
-
Man erhält 30 g (92 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-[3-dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropanmethanol.
-
¹H-NMR (CDCl3): # = 5,53 (# Triplett), 0,07 ppm (Singulett).
-
Beis 18
2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropancarbaldehyd
9,1 g (91 mmol) Chromtrioxid werden portionsweise zu 14,4 g abs. Pyridin und 200
ml abs, Methylenchlorid bei 20°C gegeben. Man rührt 15 Minuten nach. Darauf läßt
man 5,4 g (15 mmol) 2,2-Dimethyl-3-C3-(dimethyl-1,2-dimethyl propyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropanmethanol
in 30 ml abs. Methylenchlorid zufließen. Man rührt 15 Minuten nach. Das Methylenchlorid
wird abgetrennt, der Rückstand viermal mit 100 ml Methylenchlorid digeriert. Die
vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml eiskalter
in Salzsäure und mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand
an 200 g Kieselgel mit Methylenchlorid. Man erhält 2,1 g (40 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropyl-silyloxy)-oct-1-en-yl]
cyclopropancarbaldehyd.
-
1H-NMR-(CDCl3): 6 = 9,36 (Dublett), 5,46 (Multiplett) und 0,06 ppm
(Singulett),
Beispiel 19
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 0,9 g (30 mmol)
80 %iges Natriumhydrid führt man zu 30 ml abs. Dimethylsulfoxid und erwärmt bis
zum Ende der Wasserstoffentwicklung auf 70°C. Bei 15 bis 20°C werden 6,6 a (15 mmol)
4-Carboxy-butyl-triphenylphosphonium-bromid in 20 ml abs. Dimethylsulfoxid zugegeben.
Man rührt 10 Minuten nach und läßt dann 1,7 g (5 mmol) 2,2-Dimethyl-3-[3-(dimethyl-1,2-dimethylpropylsilyloxy)-oct-1-en-yl]-cyclopropancarbaldehyd
in 10 ml abs. Dimethylsulfoxid einfließen. Man erhitzt 10 Stunden auf 70"C. Nach
Zugabe von 5 ml Wasser dampft man im Vakuum ein, nimmt in 50 ml Wasser auf, extrahiert
fünfmal mit 50 ml Diethylether. Die wäBrige Phase wird mit Oxalsäure auf pH 3,5
eingestellt und fünfmal mit 50 ml Diethylether extrahiert. Trocknung der etherischen
Phase über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Diethylethers chromatographiert
man den Rückstand an Kieselgel mi MethylenchloridlMethanol (95:5). Man erhält 0,8
9 (48 % Ausb.) 6-C2,2-Dimethyl-3-(3-hudroxu-oct-l-enyl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure
aufgetrennt in die cis- und trans-Isomeren bezüglich des Dreirings (C6:33).
-
cis-lsomeres 13C-NMR (CDCl3: # = 179,0 tC-1), 129, 741 (C-5), 129,
481 (C-6), 130, 969 (C-10), 132, 681 C-11), 73, 258 (C-12) und 14.047 ppm (C-17).
-
trans-Isomeres: 1H-NMR (CDCl3): 7,30 (Sinaulett), 5,15 -5,61 (Multiplett)
und 4,01 - 4,20 ppm (Multiplett).
-
Beispiele 20 - 25 Analog der Beispiele 16 - 19 erhält man 6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-en-yl)-cyclopropan)-hex-5-ensäure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)but-1-enyl)-cyclopropan]-hex-ensäure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure
6-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-1-en-yl)-cyclopropani-hex-5-ensäure
6-[2-(3-Hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan]-hex-5-ensäure 6-[2-(3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-but-1-en-yl)-cyclopropani
-hex-5-ensäure Beispiel 26
2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-l-en-yl)-cyclopropancarbonsäure 9,2 g (36 mmol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäuremethylester
löst man in 70 ml Methanol und gibt 36 ml 1n Natronlauge zu.
-
Nach 2 Tagen bei 20°C dampft man die Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand
in 150 ml Wasser auf, säuert mit 18,6 ml 2n Salzsäure auf pH 4,5 an und extrahiert
mit Diethylether. Nach Trocknung über Natriumsulfat dampft man den Diethylether
im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand an 500 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol
(95:5). Man erhält 4,8 g (65 % Ausb.) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carbonsäure
als bezüglich des Dreirings aufgetrenntes cis-* trans-Gemisch (trans: RF = 0,1,
cis: RF = 0,05).
-
RF = 0,1 1H-360 MHz-Spektrum (CDC13) 6: = 1,285.-1,175, 2,070 (H an
C-4) und 4,073 ppm (H an C-7).
-
RF = 0,05 ' 1H-60 MHz-Spektrum (CDC13) S: = 3,90-4,23 (Multiplett),
1,26 (Singulett) und 1,13 ppm (Sinaulett).
-
Beispiele 27 - 32 Man verseift analog Beispiel 26 1 Mol eines Esters
der allgemeinen Formel (V) und erhält die in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsprodukte.
-
Tabelle 3: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
$ |
.S @ |
cl c, |
;j R1=R2 R3 m Ausb. Physikalische Daten |
I c, |
Q a, |
,« 1H-NMR (ODCl3) (ppm), IR v Q\ uz |
v L u |
r ro o m |
p |
H |
A |
27 OH3 2 W 1710, 700, 745 |
& ol 9 m |
rl |
U H > |
28 OH3 o = S |
o t o r? Ln v |
O rt I N |
IC! V1 r CO |
II, i o m o o o I |
29 cH3 = 95 1700, 770, m' X |
';i kD n n |
Q |
rn^ |
dP Q\ CD O 0 |
g N H 03H7 O N |
32 H OF 1 97 5,4-5,8 (Multiplett), 4,35-4,70 (Multiplett) |
U U U |
W n n n X |
rr 6 |
8 « N t O N |
Beispiel 33
4-[2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboaxmido]-valeriansäuremethylester
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) 2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropancarbonsäure
in 10 ml abs.
-
Tetrahydrofuran gibt man 1,35 g (10 mmol) N-Hydroxybenzotriazol und
dann bei 0DC 2,30 g (11 mmol) Dicyclohexvlcarbodiimid. Es wird 1 Stunde bei 0 und
1 Stunde bei 2000 gerührt. Darf setzt man 1,67 g (10 mmol) 5-Aminovaleriansäure:nethylester-Hydrochlorid
und 1,00 g (10 mmol) Triethylamin in 3 ml abs. Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden
bei 20°C. Der entstandene Niederschlaa wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen
und die Tetrahydrofuran-Lösung im Vakuum eingedampft. Der Abdampfrückstand wird
in 50 ml Essigester gelöst, die Lösung nacheinander mit 10 ml gesättigter wäßriger
Natriumhydroaencarbonat-Lösung, 10 ml 2n wäßriger Zitronensäure, 10 ml gesättigter
wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet.
-
Man dampft den Essigester im Vakuum ab, chromatoaraphiert den Rückstand
an Kieselgel mit Methvlenchlorid/Methanol (95:5). Man erhält so 2,3 g (66 % Ausb.)
4-(2,2-Dimethyl-3-(3-hydroxy-oct-1-en-yl)-cyclopropan-carboxamido]-valeriansäuremethylester.
-
BeisPiele 34 - 45 Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel
(XI) mit 1 Mol Amin der allgemeinen Formel (XII) analog Beispiel 33 und erhält die
in Tabelle 4 aufgeführten Reaktionsprodukte.
-
Tabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel
- 4s - S |
lo S |
rc rl |
I |
$ 8 N b |
N U |
cl c, |
a |
4 a, |
rZ L |
rl c 1 |
F4 tt cu Q1 |
cn |
cn |
7 |
p: N |
ro |
a R1=R2 R3 R4 m n A Ausb. Physikalische Daten |
n 1H-ND4R (CDCl3) (ppm) IR v |
34 CH3 dP m 1 OONH 70 1740, 1650 und 1530 |
35 OH3 CH3 2 t t |
m m m m |
n OH3 OH3 2 n C@H r 7,25 (Siflgulett), 4,22-3,92 (Multiplett) |
m |
n |
b |
S O |
N |
W n n n n |
S Z n n n n |
Tabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Fromel (I)
7 1 ç |
t-s |
71 563 "F |
VI |
# |
cr |
~ u) t |
I |
1 5 4 |
v |
! ffi ~ N |
m Vey V) 3 i |
or R =R R R m n A sb. Physikalische Daten |
Nr. cu- (Ql3> ; N IR (Film) (cm1) |
I I |
21 ' ' (Y Ln Ln O D |
1 CD T m |
i OH3 S al W 1 > n 2,22-2,00 (ltiplett), 1,22 (Singulett), |
3 1,15 (Singulett) |
Cl |
i |
FS p a |
U OH3 v cH3 v |
E o o |
m 0H3 m en m m |
E V 6 V V |
V U |
S V 9 O O |
W n |
-2; V V 6 6 |
8 n o r |
Tabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
bu |
^ a) |
'e W t |
I =r |
E Iir |
A O g > |
ro Y |
a, 3 |
d 2( Q\ |
Erc r( 0 |
Y rn |
t |
# In |
n |
E ! Õ O N n |
- R1 -R2 R3 R4 m n |
Nr. 1H-NMR (CE?Cl3) o IR (Film) (cm1) |
0 |
0) > O r- tn |
i H 03H7 CFI3 2 1 oa 67 4,03 (Dublett), 0,87 (Trlplett) |
O H 03H7 cH3 2 4 CH 60 6,16 (Triplett), 3,67 (Sirgulett) |
E N 0OF3 OH3 N 1 (u |
m m m m |
E OF3' OH3 L, |
rn |
V V |
E C) V |
t n t v |
Beispiele 46 - 57 Analog Beispiel 26 verseift man die Ester der
allgemeinen Formel (I) mit der äquivalenten Menge an NaOH und erhalt die in Tabelle
5 aufgeführten Sauren der allgemeinen Formel (I).
-
Tabelle 5: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
4^J g |
cl |
n ; |
U c( |
cl -S |
u) |
I rß |
m =1 |
ol |
a |
rl |
cr u |
m ci c, |
ool D t m |
c= ma- |
cl r( |
ci E o |
ol -;1 rl |
fL |
I |
Bespiel a, m a, |
a, rl .-I |
Nr. 1H-NMR (0Dcl3) (ppm) IR H |
CX v |
a> ^m ci |
L) a, c |
oy a, Y |
a I |
46 CH3 0\/ H 2 1 CONH 91 4,01 (Dublett), 1,20 (Singulett),
1,13 (Singulett) |
id ci- Ln , Ln L |
jLiOj I I |
mZ , ID D , I- ( |
o cu L |
X 2 v |
47 OH3 0'' v > u) L |
rO |
m O a, ai c |
48 oP tz ao o 4 co 100 o |
49 OH OF3 n v ds < |
3 |
Cl |
Ei OH3 H 1 1 OCNfl 89 |
99G C 3: C e 3 |
C X 5: |
91 OH C>Ol H 1 A rnn r r r p i |
X < < |
U C) C) |
mU O |
tN |
fi n n n n n |
en |
. er sr X ca O e |
Tabelle 5: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
- |
8 vv X v |
~ 1 S Q |
a |
or zu m n A );usb. Physikalische Daten |
Nr o H-NMR (CDOl3) cs |
n O O |
52 ffi 0 H 0 1 CH 100 3,86 (Singulett) in D2O |
in CH3 V Ru |
d 6i n o |
54 H 03H7 H 2 1 > o 3,93 (Singulett) in D2O, 0,90 (riplett) |
M ID M ID |
A |
55 H 03H7 O 2 O O m 1710, 1640 und 1550 |
a co o o |
56 H H 1 1 0ONH 93 6,95-7,60 (Multiplett), 4,31-4,65 (Multiplett) |
d |
57 H H N 4 OCNH 73 4,20-4,71 (Multiplett), 1710 |
m Ns |
b U |
E O O S |
) n n |
c 6 6 = X = = |
vel |
ux |
,1 N m eP tn W 1> |
z Z S S S LS S S |