CN102428087A - 用作激酶抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物，以及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，其中R1，R2，R3，R4和R5具有说明书中给出的含义，所述化合物在其中期望和/或要求抑制蛋白或脂类激酶(例如PI3-K和/或mTOR)的疾病的治疗中有用，并且特别在癌症或增生疾病的治疗中有用。
Description
发明领域
本发明涉及新的药用化合物，所述化合物用作蛋白或脂质激酶的抑制剂(例如，磷酸肌醇3’OH激酶(PI3激酶)家族，尤其是PI3KI类亚型种类的抑制剂，或哺乳动物的瑞帕霉素标靶抑制剂(mTOR))。所述化合物具有治疗疾病如癌症的潜在效用。本发明还涉及这些化合物作为药剂的用途，这些化合物在哺乳动物细胞的体外，原位和体内诊断或治疗(或相关的病理状况)的用途，含有它们的药物组合物，以及用于它们的制备的合成路线。
发明背景
蛋白激酶(PK)的功能障碍是众多疾病的特点。人类癌症中涉及的癌基因和原癌基因的大部分对PK进行编码。PK的增强的活性还牵涉许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。PK还牵涉炎性病症并且牵涉病毒和寄生物的增殖。PK还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起主要作用。
关于PKs功能障碍或不规律的一般参考，参见例如，化学生物学当前观点(Current Opinion in Chemical Biology)1999，3，459-465。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一族脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化膜脂磷脂酰肌醇(PI)在肌醇环的3′-OH上磷酸化，以产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)，磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，它们作为各种细胞内信号传导蛋白的募集位点，所述信号传导蛋白进而形成信号传导复合物以将胞外信号中继至质膜的胞质侧。这些3′-磷酸肌醇亚型在细胞内的信号转导通路中作为第二信使(参见例如：Vanhaesebroeck等的Trends Biochem.Sci 2287，267-72(1997)；Leslie等的Chem.Rev.101(8)，2365-80(2001)(2001)；Katso等的Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.17，615-75(2001)；和Toker等的Cell.Mol.Life Sci.59(5)，761-79(2002))。
按其催化亚基分类的多个PI3K亚型，其由相应调节亚基进行的调节，表达模式以及信号传导特定的功能(p110α，β，δ，γ)执行该酶反应(Vanhaesebroeck和Katso等Exp.Cell.Res.25(1)，.239-54(1999)，2001，见上文)。
密切相关的亚型p110α和β被遍在表达，而δ和γ则更特定地在造血细胞系统，平滑肌细胞，肌细胞和内皮细胞中表达(参见例如Vanhaesebroeck等Trends Biochem.Sci.22(7)，.267-72(1997))。其表达还可以根据细胞、组织类型和刺激以及疾病进程(context)以一种可诱导的方式进行调节。蛋白表达的诱导性(inductibility)包括蛋白质合成和蛋白质稳定，其部分是由与调节亚基的结合来调节的。
到目前为止，已确定8种哺乳动物PI3K，包括四个I类PI3K。Ia类包括PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia类酶均为异源二聚体复合物，包含与SH2结构域结合的催化亚基(P110α，P110β或P110δ)，所述结构域包含p85衔接子亚基。Ia类PI3K通过酪氨酸激酶信号传导被激活，参与细胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ也被认为与多种人类癌症中的肿瘤发生有关。因此，PI3Kα和PI3Kβ的药理学抑制剂可用于治疗各种类型的癌症。
PI3Kγ，唯一的Ib类PI3K成员，其由与p110调节亚基结合的催化亚基p110γ组成。PI3Kγ由G蛋白偶联受体(GPCR)通过与异源三聚体G蛋白的βγ亚基结合进行调节。PI3Kγ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并与炎症和肥大细胞功能有关。因此，PI3Kγ的药理抑制剂可用于治疗各种炎性疾病，变态反应和心血管疾病。
这些观察结果表明，磷酸肌醇-3-激酶以及该信号传导通路的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增生疾病相关的最常见失调之一(参见例如Parsons等，Nature 436：792(2005)；Hennessey等，Nature Rev.Drug Discovery4：988-1004(2005)。
哺乳动物的瑞帕霉素标靶(mTOR)又名FK506结合蛋白12-瑞帕霉素结合蛋白1(FRAP1)是一种在人类中由FRAP1基因编码的蛋白质。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其调节细胞生长，细胞增殖，细胞运动，细胞存活，蛋白质合成和转录。相信mTOR的抑制可用于治疗多种疾病/病症，例如癌症(例如如Easton等，(2006)，″mTOR and cancer therapy″，Oncogene 25(48)：第6436-46页所述)。
不应当必然将本说明书中的明显之前出版的文件的罗列或讨论作为是对如下内容的承认：该文件是现有技术的一部分或是普通常识。
国际专利申请WO 99/64401和WO02/10140都公开了可用作生长抑素受体激动剂或拮抗剂的化合物。这些文件并未主要涉及咪唑并吡嗪类化合物。
国际专利申请WO2007/028051和WO2008/156614中公开了用作激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物。国际专利申请WO2009/007029公开了可以用于血液病治疗的各种化合物。然而，这些文件均未主要涉及8位被环状基团取代的咪唑并吡嗪化合物。
国际专利申请WO 2004/072080和WO2004/072081均公开了多种咪唑并吡嗪化合物，其可用作HSP90复合物的调节剂或特定蛋白激酶的调节剂。国际专利申请WO02/060492也公开了多种咪唑并吡嗪化合物，其可用作特定蛋白激酶(JAK激酶)的抑制剂。但是，所有的这些文件均未主要涉及2位，3位和5位未取代的咪唑并吡嗪化合物。
国际专利申请WO2004/022562公开了多种可用作激酶活性调节剂的咪唑并吡嗪化合物。然而，该文件主要涉及8位被含芳香环的氨基取代的咪唑并吡嗪化合物和/或2位，3位和4位未取代的咪唑并吡嗪化合物。
国际专利申请WO02/062800公开了多种用作促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂的化合物。国际专利申请WO88/04298也公开了药用的若干化合物。然而，这些文件均未主要涉及6位被芳香基团取代的咪唑并吡嗪化合物和/或涉及2位，3位和4位未取代的咪唑并吡嗪化合物。
发明内容
根据本发明，提供一种式I的化合物，
其中：
R1表示：
a)-N(R1a)R1b，
其中R1a和R1b连接在一起，以与它们必须连接的氮原子一起形成5至7元环，该环任选包含另外的一个或两个杂原子(例如选自氮，氧和硫)，任选含有一个或两个双键，且该环任选被一个或多个选自＝O和B1的取代基取代；
b)杂环烷基(例如3至7元)(通过碳原子与所需的咪唑并吡嗪连接)，该杂环烷基任选被一个或多个选自＝O和B2的取代基取代；
c)单环杂芳基，该单环杂芳基任选被一个或多个选自B3的取代基取代；R2和R3独立地表示：
(i)氢；
(ii)Q1；
(iii)C1-12烷基，该C1-12烷基任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和Q2的取代基取代；或
R2或R3可以表示式IA的片段，
m表示0，1，2，3，4，5或6；
每个R15表示氢，卤素(例如氟)或C1-6烷基，该C1-6烷基任选被一个或多个选自E1的取代基取代；或
两个R15基团可以连接在一起，从而(与那些R15基团必须连接的所需碳原子一起)形成3至6元(螺环)环，该环任选包含一个或多个双键，且任选包含另外的选自氮、硫和氧的杂原子，且该环任选被一个或多个选自E2的取代基取代；
Ra和Rb连接在一起，从而与它们必须连接的所需氮原子一起形成第一3至7元环状基团，该环状基团任选含有一个另外的选自氮、硫和氧的杂原子，且该环：
(a)与第二环稠合，该第二环是含有1至4个选自氧、硫和氮(优选氧和氮)中的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，3至12元饱和碳环，或不饱和5至12元碳环或杂环(其中杂原子优选选自硫，特别是氮和氧)；
(b)包含连接基团-(C(Rx)2)p-和/或-(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s-(其中p为1或2；r为0或1；s为0或1；且每个Rx独立地表示氢或C1-6烷基)，所述连接基团将所述第一3至7元环的任意两个不相邻原子连接在一起(即，形成桥连结构)；或
(c)包含第二环，该第二环是3至12元饱和碳环或含有1至4个选自氧和氮的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，且该第二环与所述第一环通过两个环共有的单个碳原子连接在一起(即，形成螺环)，
所有通过Ra和Rb的连接而限定的环状基团任选被一个或多个选自＝O和E3的取代基取代；
R4表示氢或取代基，该取代基选自卤素，-CN，-OR10b，-N(R10b)R11b，-C(O)N(R10b)R11b，-C(O)R10b，C1-6烷基和杂环烷基(例如3至7元杂环烷基)，后两种基团任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代；
但是，其中R2，R3和R4中的至少一个表示不同于氢的取代基；
R5表示芳基或杂芳基(两者都任选被一个或多个选自E5的取代基取代)；
当在此使用时，每个Q1和Q2在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，C1-12烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O、＝S、＝N(R10a)和E6的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自E7的取代基取代)；
每个B1，B2和B3独立地表示卤素，-NO2，-CN，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-S(O)2R10a，C1-12烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自E9的取代基取代)；
或，当与同一碳原子连接(从而形成螺环)时，任意两个B1取代基可以连接在一起，以形成任选包含一个或多个(例如1至3个)杂原子(优选选自硫，氧和氮)的3至12元(例如3至6元)环，该环任选含有一个或多个(例如1至3个)双键，且该环本身任选被一个或多个选自卤素，＝O和C1-3烷基的取代基取代，所述C1-3烷基任选被一个或多个氟原子取代；
当在此使用时，每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b在每种情况下独立地表示氢，C1-12烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E10的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自E11的取代基取代)；或
R10a，R11a和R12a中的任意相关一对(例如，当连接至同一原子时，相邻原子(即1，2-位关系)或当连接至相距2个原子的原子时，即1，3-位关系)和/或任意一对R10b和R11b可以连接在一起以(例如与它们可连接的所需氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了已经存在的那些杂原子以外，例如选自氧，氮和硫的一个或多个杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(优选地，双键)，且该环任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E12的取代基取代；
当在此使用时，每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12在每种情况下独立地表示：
(i)Q4；
(ii)C1-12烷基，该C1-12烷基任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代；或
任意两个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11或E12基团(例如，如当它们连接至同一或相邻的碳原子上时，在C1-12烷基上，或如当连接至相邻碳原子上时，在芳基上)可以连接在一起以形成任选含有一个或多个(例如1至3个)不饱和键(优选双键)的3至12元环，该环任选被一个或多个选自＝O和J1的取代基取代；
当在此使用时，每个Q4和Q5在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，C1-6烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自J3的取代基取代)；
当在此使用时，每个Y在每种情况下独立地表示＝O，＝S，＝NR23或＝N-CN；
当在此使用时，每个R20，R21，R22和R23在每种情况下独立地表示氢，C1-6烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自J4和＝O的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自J5的取代基取代)；或
R20，R21和R22中的任意相关一对可以(例如，当连接至同一原子时，相邻原子(即1，2-位关系)或当连接至相距2个原子的原子时，即1，3-位关系)连接在一起以(例如与它们可以连接的所需氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元环，该环任选含有一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，例如选自氧，氮和硫的一个或多个杂原子)，任选含有一个或多个不饱和键(优选双键)，且该环任选被一个或多个选自J6和＝O的取代基取代；
当在此使用时，每个J1，J2，J3，J4，J5和J6在每种情况下独立地表示：
(i)Q7；
(ii)C1-6烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自＝O和Q8的取代基取代；
当在此使用时，每个Q7和Q8在每种情况下独立地表示：
-CN，或优选地，卤素，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-R50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)N(R50)R51，-N(R52)C(＝Ya)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2R50，-SR50，-S(O)R50或者任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
当在此使用时，每个Ya在每种情况下独立地表示＝O，＝S，＝NR53或＝N-CN；
当在此使用时，每个R50，R51，R52和R53在每种情况下独立地表示氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选被一个或多个选自氟，-OR60和-N(R61)R62的取代基取代；或
R50，R51和R52中的任意相关一对可以(例如当连接至同一或相邻原子时)连接在一起以形成3至8元环，该环任选含有一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，例如选自氧，氮和硫的多个杂原子)，任选含有一个或多个不饱和键(优选双键)，且该环任选被一个或多个选自＝O和C1-3烷基的取代基取代；
R60，R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐。
以下将所述化合物、酯、酰胺、溶剂化物和盐称为“本发明化合物”。
药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这种盐可以通过常规手段形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I化合物与1当量以上的适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐不可溶的介质中，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冻干或通过过滤)移除所述溶剂或所述介质。盐还可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备。
通过“其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐”，本发明人包括药用酯或酰胺的盐，以及药用酯、酰胺或盐的溶剂化物。例如，可以提及药用酯和酰胺，例如在本文中定义的那些，以及药用溶剂化物或盐。
本发明化合物的药用酯和酰胺也被包括在本发明的范围之内。本发明化合物的药用酯和酰胺可从具有被转化成适当的酯或酰胺的适当的基团例如酸基的相应化合物形成。例如，可以提及的(本发明化合物的羧酸的)药用酯包括任选被取代的C1-6烷基，C5-10芳基和/或C5-10芳基-C1-6烷基-酯。可以提及的(本发明化合物的羧酸的)药用酰胺包括式-C(O)N(Rz1)Rz2的那些，其中Rz1和Rz2独立表示任选被取代的C1-6烷基，C5-10芳基，或C5-10芳基-C1-6亚烷基-。优选地，在这种药用酯和酰胺的上下文中可以提及的C1-6烷基不是环状的，例如是直链和/或支链的。
可以提及的本发明的另外的化合物包括氨基甲酸酯，酰胺基或脲基衍生物，例如现有氨基官能团的这样的衍生物。
因此，为了本发明的目的，本发明的化合物的前药也被包括在本发明范围之内。
本发明的有关化合物的术语“前药”包括任何这样的化合物，所述化合物在口服或肠胃外给药以后被体内代谢，从而以在实验上可检测到的量并且在预定时间内(例如，在介于6至24小时之间的剂量给药间隔内(即每日一至四次))形成所述化合物。为了避免疑义，术语“肠胃外”给药包括除口服给药以外的所有给药形式。
本发明化合物的前药可以通过修饰所述化合物上存在的官能团而制备，使得当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，在体内断开所述修饰。该修饰典型通过合成具有前药取代基的母体化合物而实现。前药包括这样的本发明化合物，其中本发明化合物中的羟基，氨基，硫氢基，羧基或羰基与任何基团结合，所述基团可以在体内被断开以分别再生成游离的羟基，氨基，硫氢基，羧基或羰基。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯，羧基官能团的酯基，N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可以例如在Bundegaard，H.“前药设计(Design of prodrugs)”第1-92页，Elesevier，纽约-牛津(1985)中找到。
本发明化合物可以含有双键并且因而可以作为关于每一个单独双键的E(反式(entgegen))和Z(顺式(zusammen))几何异构体存在。位置异构体也包含在本发明化合物范围内。所有这样的异构体(例如，若本发明化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内(例如，单独的位置异构体和位置异构体混合物都可以包含在本发明范围内)。
本发明化合物还可以表现出互变异构。所有的互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可以通过低能屏障互变的不同能量的结构异构体。例如，质子异构体(又称质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构。价异构体包括部分成键电子重排带来的互变。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出旋光和/或非对映异构。可以使用常规技术如色谱法或分级结晶将非对映异构体分离。通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC技术将化合物的外消旋或其它混合物分离，可以分离各种立体异构体。备选地，所需的旋光异构体可以通过全部处于技术人员已知的条件下的下列方法制备：将适当的旋光活性起始材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应(即‘手性池(chiral pool)’方法)；将合适的起始材料与‘手性辅助剂’反应，所述‘手性辅助剂’可以随后在合适的阶段移除；通过衍生(即拆分，包括动态拆分)，例如使用纯手性酸进行，随后通过常规手段如色谱法将非对映衍生物分离；或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应。
所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体，对映异构体和阻转异构体)及其混合物(如外消旋混合物)都包含在本发明的范围内。
在此处所示的结构中，当不指定任何特定手性原子的立体化学时，那么所有的立体异构体都被预期且包括在本发明的化合物中。当通过表示具体构象的楔形实线或虚线指定了立体化学时，那么就指定并定义了该所述立体异构体。
本发明的化合物可以非溶剂化的形式存在，也可以与药用溶剂，例如水、乙醇之类的溶剂化的形式存在，且本发明意在既包括溶剂化形式也包括非溶剂化形式。
本发明还包括本发明化合物的同位素标记化合物，这些同位素标记化合物与本发明中所述的那些化合物相同，但实际上有一个或多个原子被其原子质量或质量数不同于在自然界常见(或在自然界中发现的储量最丰富)的原子质量或者质量数的原子代替。此处指定的任何特定的原子或元素的所有同位素均被预期在本发明的化合物的范围内。可以结合到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H，3H，11C，13C，14C，13N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36Cl，123I和125I。本发明的某些同位素标记化合物(如3H和14C标记的那些)可用作化合物以及底物组织分布检测。可利用氚(3H)和碳-14(14C)同位素易于制备和容易检测的性质。此外，诸如氘(即2H)的较重同位素的取代可能会由于其更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增长或用量需求减少)带来一定的治疗上的优势并因此可能在某些情况下是优选的。正电子发射同位素诸如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占据情况。本发明的同位素标记化合物基本上可依照与下文方案1中和/或实施例中公开的那些相类似的过程制备，用同位素标记试剂替换非同位素标记试剂即可。
除非另外说明，本文中定义的C1-q烷基(其中q是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数量(即最少2个或3个，合适时)的碳原子时是支链的，和/或环状(从而形成C3-q环烷基)。该环烷基可为单环或双环且可进一步桥连。此外，当有足够数量(即最少4个)的碳原子时，该基团也可为部分环状。该烷基还可为饱和的，或当有足够数量(即最少两个)的碳原子时，为不饱和的(形成，例如，C2-q烯基或C2-q炔基)。
除非另外规定，本文所定义的术语C1-q亚烷基(其中q为范围的上限)可以是直链的或，当有足够数量的碳原子时，为饱和或不饱和的(从而形成，例如，亚烯基或亚炔基连接基团)。然而，该C1-q亚烷基不可为支链的。
可以特别提及的C3-q环烷基(其中q是范围的上限)可以是单环的或二环的烷基，所述环烷基还可以是桥接的(从而形成例如稠环体系，例如三稠合环烷基)。这些环烷基可以是饱和的或不饱和的，其含有一个或多个双键(从而形成例如环烯基)。取代基可以在环烷基上的任何一个点上连接。此外，在存在足够数量(即最少4个)的情况下，这样的环烷基还可以是部分环状的。
术语“卤素”，当在本文中使用时，优选地包括氟、氯、溴和碘。
可以提及的杂环烷基包括非芳族单环和二环杂环烷基，其中环体系中的原子中的至少一个(例如1至4个)不是碳(即为杂原子)，并且其中环体系中的原子总数在3个至20个之间(例如，在3个至10个之间，例如在3个至8个之间，诸如5至8)。这种杂环烷基还可以是桥接的。此外，这种杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，其含有一个或多个双键和/或三键，从而形成例如C2-q杂环烯基(其中q为范围的上限)。可以提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂二环[2.2.1]庚基，6-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氮杂二环[3.2.1]-辛基，8-氮杂二环-[3.2.1]辛基，吖丙啶基，氮杂环丁基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)，二
烷基(包括1，3-二
烷基和1，4二
烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫戊环基(包括1，3-二硫戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，6-氧杂二环-[3.2.1]辛基，氧杂环丁基，环氧乙基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，硫杂环丁基(thietanyl)，硫杂环丙烷基，四氢噻吩基(thiolanyl)，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，托烷基等。在适当的情况下，杂环烷基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂环烷基的结合点可以经由包括(在适当的情况下)杂原子(例如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环状环上的原子。杂环烷基还可以处于N-或S-氧化形式。本文提及的杂环烷基可以定义为特别是单环或双环。
为了避免疑义，术语“二环的”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中二环体系的第二个环在第一个环的两个邻接原子之间形成的基团。术语“桥接的”(例如，当在环烷基或杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或亚杂烷基链(如适当的)将两个非邻接原子连接的单环或二环基团。
可以提及的芳基包括C6-20芳基，诸如C6-12(例如C6-10)芳基。这种基团可以是单环的、二环的或三环的，并且具有6至12个(例如6至10个)环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-10芳基包括苯基，萘基等，例如1，2，3，4-四氢萘基。芳基的结合点可以经由环体系的任何原子。例如，当芳基为多环时，结合点可经由包含非芳环原子的原子。然而，当芳基为多环的(例如二环的或三环的)时，它们优选经由芳环与分子的剩余部分连接。
除非另外规定，术语“杂芳基”当在本文中使用时是指含有一个或多个优选选自N、O和S的杂原子(例如1至4个杂原子)的芳基。杂芳基包括具有5至20个成员(例如5至10个)并且可以是单环的、二环的或三环的那些，条件是环中的至少一个是芳族的(从而形成例如单-、二-或三环的杂芳基)。当杂芳基为多环的时，结合点可以是经由包含非芳环原子的原子。然而，当杂芳基多环的(例如为二环的或三环的)时，它们优选经由芳环与分子的剩余部分连接。可以提及的杂芳基包括3，4-二氢-1H-异喹啉基，1，3-二氢异吲哚基，1，3-二氢异吲哚基(例如，3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基，1，3-二氢异吲哚-2-基，1，3-二氢异吲哚-2-基；即经由非芳香环连接的杂芳基)，或，优选地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二
烷基，苯并二
庚英基(benzodioxepinyl)，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)，苯并噻唑基，苯并二唑基(包括2，1，3-苯并
二唑基)，苯并
嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪基)，苯并
唑基，苯并吗啉基，苯并硒二唑基(包括2，1，3-苯并硒二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基(isothiaziolyl)，异硫代苯并二氢吡喃基，异
唑基，二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或，优选地，1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，二
唑基(包括1，2，3-
二唑基，1，2，4-
二唑基和1，3，4-
二唑基)，
唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，二氮杂萘基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基(thiophenetyl)，噻吩基(thienyl)，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在适当的情况下，杂芳基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基的结合点可以经由包括(在适当的情况下)杂原子(例如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环状环上的原子。杂芳基还可以处于N-或S-氧化形式。本文提及的杂芳基可规定为特别是单环或双环。当杂芳基为多环的，且其中有非芳环存在时，那么该非芳环可被一个或多个＝O基团取代。
可以特别指出的是，杂芳基是单环或二环的。在规定杂芳基是二环的情况下，则其可以由5-、6-或7-元单环(例如单环杂芳基环)与另一个5-、6-或7-元环(例如单环芳基或杂芳基环)稠合而成。
可以提及的杂原子包括磷、硅、硼，并且优选地，氧、氮和硫。
为避免疑义，此处规定基团(例如C1-12烷基)可被一个或多个取代基(例如选自E6)取代的情况下，那些取代基(例如如E6所定义)是相互独立的。即，该基团可被相同取代基(例如如E6所定义)或不同取代基(如E6所定义)取代。
为了避免疑义，在本发明化合物中的两个以上的取代基的表示可以相同的情况下，各个取代基的实际表示绝不相互依赖。例如，在存在超过1个Q1(或例如E6)取代基的情况下，则那些Q1(或例如E6)取代基可以相同或不同。此外，在存在两个Q1(或两个E6)取代基，其中一个表示-OR10a(或例如-OR20，合适时)而另一个表示-C(O)2-R10a(或例如-C(O)2R20，合适时)的情况下，则不应当将那些R10a基或R20基认为是相互依赖的。同样地，当例如有两个-OR10a取代基存在时，那么那些-OR10a基团可以是相同或不同的(即每个R10a基团可为相同或不同的)。
为避免疑义，当本文使用术语诸如“E1至E12”时，其应被技术人员理解为表示包含E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12。
所有本文提及的单项性质(例如优选性质)可以单独出现或与本文提及的任何其他性质(包括优选性质)组合(因此，优选性质可与其他优选性质组合，或独立于它们存在)。
技术人员应当清楚，作为本发明主题的本发明化合物包括那些稳定的化合物。即，本发明化合物包括那些足够稳定的，以经历从例如反应混合物中的分离得到有用的纯度程度。
可以提及的本发明化合物包括那些化合物，其中：R4表示氢或选自卤素，-CN，-OR10b，-N(R10b)R11b，-C(O)N(R10b)R11b，C1-6烷基和杂环烷基(例如3至7元杂环烷基)的取代基，后两种基团任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代。
可以提及的本发明的优选化合物包括那些化合物，其中：
R1不表示任选取代的杂芳基(特别是单环杂芳基，例如5元或6元杂芳基)，诸如包含两个杂原子的5元杂芳基(例如吡唑基，诸如1-吡唑基，或，特别地，咪唑基，诸如1-咪唑基)；
R1表示：(a)如本文所定义，(b)如本文所定义或(c)其中杂芳基为5元杂芳基，其中一个或多个杂原子选自氧和硫，或6元杂芳基；
R1优选地表示(a)或(b)；
R5不表示苯基或3-吡啶基(特别是苯基)(例如其中该后两种基团取代(例如，在咪唑并吡嗪结合点的间位)有例如脲(例如-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，其中Y优选为＝O))。
可以提及的本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中，例如特别是当R1表示如上文(c)所定义的基团，即任选取代的单环杂芳基(例如5元杂芳基诸如吡唑基(例如1-吡唑基)或，特别地，咪唑基(例如1-咪唑基))和/或R5表示苯基或3-吡啶基(例如，其中该后两种基团取代(例如，在咪唑并吡嗪结合点的间位)有例如脲(例如-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，其中Y优选为＝O))时，那么优选地：
R3表示不同于氢的取代基；
当R3表示不同于氢的取代基时，那么其优选为Q1，其中Q1表示杂环烷基(例如，哌啶基，该杂环烷基是经由碳原子或，优选地，氮原子连接至咪唑并吡嗪上)或Q1更优选地表示卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a或-S(O)R10a(且Q1优选地表示卤素，-CN，-NO2，-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-NR12aS(O)2R10a，且特别地，-N(R10a)R11a)；
当R3表示不同于氢的取代基时，则其优选不表示为任选取代的C1-12(例如C1-6)烷基，杂环烷基(优选经由碳原子连接至咪唑并吡嗪上)，芳基(例如苯基)或杂芳基；和/或
R2和R4中至少有一个不表示氢，即R2和R4中的任一个可表示氢，且另一个(或两者都)表示如本文所定义的取代基。
可以提及的本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中，例如特别是在R1表示如上文(c)所定义的基团，即任选取代的单环杂芳基(例如，5元杂芳基诸如(例如1-吡唑基)或，特别地，咪唑基(例如1-咪唑基))和/或R5表示苯基或3-吡啶基(例如，其中该后两种基团取代(例如，在咪唑并吡嗪结合点的间位)有例如脲(例如-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，其中Y优选为＝O))的情况下时，那么优选地：
B1，B2和/或B3(例如B3)不表示或不包含芳族基团(例如吡啶基，例如4-吡啶基)；
B1，B2和/或B3(例如B3)独立地表示卤素，-NO2，-CN，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-S(O)2R10a，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代)，或，两个B1取代基如本文所定义的可连接在一起(即/例如形成螺环)。
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b(例如当存在B3基团时)在此使用时在每种情况下独立地表示，氢，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E10的取代基取代)；或R10a，R11a和R12a的任何相关一对和/或任何一对R10b和R11b可以如本文所定义的连接在一起，但其中当例如存在一个或多个E8，E10和/或E12基团(其独立地表示Q4或任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代的C1-12烷基)时，则那些Q4和Q5基团不表示，或不包含，芳香环，即那么：
每个Q4和Q5基团在此使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，C1-6烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)；
每个R20，R21，R22和R23独立地表示氢，C1-6烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自J4和＝O的取代基取代)。
可以提及的本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中(例如，当R5表示单环芳香基，诸如苯基或吡啶基例如3-吡啶基，例如，其中该后两种基团在例如咪唑并吡嗪结合点的间位上被例如脲(例如-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，其中Y优选为＝O)取代时)：
R3优选不表示-C(＝Y)-OR10a(特别是当例如，R1表示杂芳基，例如吡啶基时)；
R3优选表示(特别是当例如，R1表示杂芳基，例如吡啶基时)氢或，更优选地，取代基，其选自杂环烷基(例如经由氮原子连接至咪唑并吡嗪上的杂环烷基)或，特别地，卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a和-S(O)R10a，或如本文之前所定义的式IA的片段；和/或
当，例如，R1表示杂芳基(例如吡啶基)时，则R3优选不表示，或不包含，芳香基(特别是当R3表示-N(R10a)R11a时，例如其中R10a和R11a连接在一起形成，例如哌嗪基)，即：
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b(例如当R1表示(c)基团，诸如吡啶基时)在此使用时在每种情况下独立地表示，氢，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E10的取代基取代)；或R10a，R11a和R12a的任何相关一对和/或任何一对R10b和R11b可以如本文所定义的连接在一起(因此被一个或多个E12基团取代)，但其中当存在一个或多个E10和/或E12基团，其独立地表示Q4或任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代的C1-12烷基时，则那些Q4和Q5基团不表示，或不包含，芳香环，即那么：
每个Q4和Q5在此使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，C1-6烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)；
每个R20，R21，R22和R23独立地表示氢，C1-6烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自J4和＝O的取代基取代)。
可以提及的本发明优选化合物包括那些化合物，其中：
R1基团可以不被芳香基团(例如杂芳基)取代；
B1，B2和/或B3(例如B1)不表示或不包含芳香基团(例如杂芳基)(特别是当R1表示(a)基团，即-N(R1a)R1b时)；
B1，B2和B3(例如B1)独立地表示芳基(任选被一个或多个选自E9的取代基取代)或，优选地，卤素，-NO2，-CN，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-S(O)2R10a，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代)，或，两个B1取代基可以如本文所定义的连接在一起(形成螺环)(当R1表示(a)基团，即-N(R1a)R1b时尤其如此)；
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b(例如当存在包含该片段的B1取代基时)在此使用时在每种情况下独立地表示，芳基(任选被一个或多个选自E11的取代基取代)或，优选地，氢，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E10的取代基取代)；或R10a，R11a和R12a的任何相关一对和/或任何一对R10b和R11b可以如本文所定义的连接在一起(因此被一个或多个E12基团取代)，但其中当存在一个或多个E10，E11和/或E12基团，其独立地表示Q4或任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代的C1-12烷基时，则那些Q4和Q5基团不表示，或不包含，芳香环(例如杂芳基)，即那么：
每个Q4和Q5在此使用时在每种情况下独立地表示：
芳基(任选被一个或多个选自J3的取代基取代)或，优选地，卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，C1-6烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)；
每个R20，R21，R22和R23独立地表示氢，C1-6烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自J4和＝O的取代基取代)；
R1a和R1b优选连接在一起形成如本文所定义的5元或6元环：
当R1表示(a)基团时，那么，优选地，该由R1a和R1b基团连接形成的环包含至少一个(另外的)如本文所定义的杂原子(除了R1a和R1b必须连接的所需氮原子)；
当R1表示(a)基团时，那么由此形成的环(由R1a和R1b基团连接而成)，优选不表示1-吡咯烷基或1-哌啶基环(例如，这样的环，其中该环在2位被例如氨基部分取代的甲基(甲氨基，即被B1取代，其中B1表示被E8取代的甲基，其中E8表示Q4且Q4表示-N(R20)R21))所取代或，其中该环在3位被氨基部分取代(即被B1取代，其中B1表示-N(R10a)R11a))。
可以提及的本发明其他化合物包括那些化合物，其中例如当R1表示(a)基团(例如其中R1a和R1b连接在一起形成5元或6元环，例如1-吡咯烷基或1-哌啶基)时，则优选地：
该基团为未取代的(即不包含任何B1基团)；
当为取代的(例如在3位或，特别地，在2位被B1基团取代)时，则：
B1优选地表示-N(R10a)R11a，或，优选地，卤素，-NO2，-CN，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-S(O)2R10a，杂环烷基(任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两种基团任选被一个或多个选自E9的取代基取代)；
当B1表示任选取代的C1-12烷基(例如甲基)时，则该烷基是未取代的，或当被一个或多个＝O和/或E8基团取代时，则当E8表示Q4时，Q4表示卤素，-CN，-NO2，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，C1-6烷基，杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两种基团任选被一个或多个选自J3的取代基取代)；
当被取代(例如在3位有B1基团)时，则：
B1优选地表示卤素，-NO2，-CN，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-S(O)2R10a，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两种基团任选被一个或多个选自E9的取代基取代)；
可以提及的本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中：
R2和R3中至少有一个不表示芳香基团(即任选取代的芳基或杂芳基)；
R2和R3中至少有一个表示氢或如本文所定义的取代基，但其中每个Q1和，任选地，Q2独立地选自卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和E6的取代基取代)，或如本文所定义的式IA的片段；
更优选R2和R3均不表示芳香基团，即这些基团优选地表示氢或如本文所定义的取代基。
可以提及的本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中，例如，当R1表示氨基(即如上文(a)所定义的基团)时，或，特别地，当R1表示如上文(c)所定义的基团(特别是吡啶基或嘧啶基)时，那么：
R5不表示任选取代的苯基，萘基，吲哚基，噻吩基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，异噁唑基，或：
R2不表示C1-C12烷基，-C(O)-O-R10a，-C(O)-N(R10a)R11a和/或R3不表示H或C1-C6烷基；和/或
R2表示氢或Q1(最优选R2表示氢)，其中Q1优选选自卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，杂环烷基(任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和E6的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两种基团任选被一个或多个选自E7的取代基取代)；
R3表示C7-12烷基(任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和Q2的取代基取代)，或R3更优选地表示氢或Q1，其中Q1优选表示C7-12烷基(任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和E6的取代基取代)且其中Q1更优选地表示卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，杂环烷基(任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和E6的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两种基团任选被一个或多个选自E7的取代基取代)；或R2或R3可表示式IA的片段。
可以提及的本发明优选化合物包括那些化合物，其中，当R1表示-N(R1a)R1b，那么：
R1a和R1b优选连接在一起形成饱和的5元，6元或7元环，其任选含有一个另外的杂原子(选自氮或，优选地氧和硫)，任选被一个或多个＝O取代基(当存在可被一个或两个＝O基团取代的硫原子时，尤其如此)和/或B1取代基取代；
当存在硫原子时，在R1a和R1b连接在一起时形成的环可以被一个或两个＝O基团取代(例如因此环含有-S(O)-或-S(O)2-部分)，且，此外，该环优选不被任何B1取代基取代；
当两个B1基团连接在一起形成螺环基时，那么该环状部分优选为饱和的3至7元(例如3至6元)环，其任选包含杂原子(但该环优选为碳环；且可被一个或多个氟，＝O和甲基取代)且该基团优选连接至连接基R1a和R1b连接成的环的2或3位(例如，当R1a和R1b连接在一起形成吗啉基时)；
R1a和R1b的连接优选形成N-吗啉基，N-硫代吗啉基(其中的硫原子可被一个或两个＝O基团取代)，氧杂环庚烷基(例如1，4-氧杂环庚烷基)或硫杂环庚烷基(例如1，4-硫杂环庚烷基)，这些基团全部都以前文限定的形式被任选取代(例如被一个或多个＝O和/或B1取代基取代)。
在一些实施方式中，本发明提供这样的发明化合物，其中R1通常为：
N-吗啉基，其为未取代的或被例如一个或多个B1和/或＝O取代基取代；
四氢吡喃基，四氢呋喃基或C-吗啉基，其为未取代的或被例如一个或多个B2和/或＝O取代基取代；
2-，3-或4-吡啶基，其为未取代的或被例如一个或多个B3取代基取代；
当R1表示取代吗啉基时，其优选选自以下结构：
在一些实施方式中，本发明提供了这样的发明化合物，其中：
R2为-(CR6R7)mNR10R11，其中m为1，2或3，R10和R11与它们连接的氮一起形成C3-C20杂环；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-(CR6R7)nNR12S(O)2R10，其中n为1或2；R12，R6和R7独立地选自H和C1-12烷基；R10为C1-C12烷基或C6-C20芳基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-(CR6R7)nOR10，其中n为1或2，R10，R6独立地选自H和C1-12烷基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-(CR6R7)nS(O)2R10，其中n为1或2；R6和R7为H，R10可为C1-12烷基或C6-C20芳基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-(CR6R7)nS(O)2NR10R11，其中n为1或2；R6和R7为H；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-C(＝Y)NR10R11，其中Y为O，R10和R11与它们连接的氮一起形成C2-C20杂环。R10和R11与它们连接的氮一起可形成C2-C20杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基和吡咯烷基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-C(＝Y)NR10R11，其中Y为O，R10和R11独立地选自H和C1-C12烷基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-C(＝Y)NR10R11，其中Y为O，R10和R11独立地选自H和C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；和R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-NHR12，其中R12为C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，或R12可为苯基或4-吡啶基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-NR12C(＝Y)R11，其中Y为O，R12为H或C1-C12烷基，R11为C1-C12烷基，C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基，或C1-C20杂芳基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-NR12S(O)2R10，其中R12为H或C1-C12烷基，R10为C1-C12烷基，C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基，或C1-C20杂芳基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-S(O)2NR10R11，其中R10和R11与它们连接的氮一起形成C2-C20杂环基，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基和吡咯烷基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为-S(O)2NR10R11，其中R10和R11独立地选自H和C1-C12烷基；R10和R11可独立地选自H，取代乙基和取代丙基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为C1-C12烷基，R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为C2-C8烯基，R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为C2-C8炔基(C2-C8炔基可被C2-C20杂环基取代，该杂环基包括，但不限于，吗啉基，哌啶基，哌嗪基和吡咯烷基)；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为C6-C20芳基，例如苯基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16，NR16R17；
R2为C3-C12碳环基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为C2-C20杂环基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为C1-C20杂芳基；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R2为H；
R2为甲基(CH3)，环丙基，CF3，CN或CONH2。
在本发明的一些实施方式中：
R3为-(CR6R7)mNR10R11，其中m为1，2或3，R10和R11与它们连接的氮一起形成C3-C20杂环；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-(CR6R7)nNR12S(O)2R10，其中n为1或2；R12，R6，R7独立地选自H和C1-12烷基；R10为C1-C12烷基或C6-C20芳基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-(CR6R7)nOR10，其中n为1或2，R10，R6独立地选自H和C1-12烷基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-(CR6R7)nS(O)2R10，其中n为1或2；R6和R7为H，R10可为C1-12烷基或C6-C20芳基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-(CR6R7)nS(O)2NR10R11，其中n为1或2；R6和R7为H；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-C(＝Y)NR10R11，其中Y为O，R10和R11与它们连接的氮一起形成C2-C20杂环；R10和R11与它们连接的氮一起可形成C2-C20杂环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基和吡咯烷基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-C(＝Y)NR10R11，其中Y为O，R10和R11独立地选自H和C1-C12烷基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-C(＝Y)NR10R11，其中Y为O，R10和R11独立地选自H和C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-NHR12，其中R12为C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，或，R12可为苯基或4-吡啶基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-NR12C(＝Y)R11，其中Y为O，R12为H或C1-C12烷基，R11为C1-C12烷基，C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基，或C1-C20杂芳基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-NR12S(O)2R10，其中R12为H或C1-C12烷基，以及R10为C1-C12烷基，C3-C12碳环基，C2-C20杂环基，C6-C20芳基，或C1-C20杂芳基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-S(O)2NR10R11，其中R10和R11与它们连接的氮一起形成C2-C20杂环基环，其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基和吡咯烷基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为-S(O)2NR10R11，其中R10和R11独立地选自H和C1-C12烷基。R10和R11可独立地选自H，取代乙基和取代丙基；以及R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C1-C12烷基，R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C2-C8烯基，R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C2-C8炔基(C2-C8炔基可被C2-C20杂环基取代，该杂环基包括，但不限于，吗啉基，哌啶基，哌嗪基和吡咯烷基)；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C6-C20芳基，例如苯基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C3-C12碳环基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C2-C20杂环基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17；
R3为C1-C20杂芳基；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16或NR16R17。
在上面两个段落中(同时也在本文其他的部分段落中)，任何相关的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基团可任选被本文所定义的相关取代基取代(例如，被Q1，Q2，E6，E7，Q4，Q5，J2或J3定义的取代基取代(例如被Q1，E6和/或E7取代))。此外，除非在上面两段中另外限定：
(i)每个R16和R17分别表示如本文所定义的取代基R20和R21(更优选地，它们分别表示如本文所定义的取代基R50和R51)；
(ii)每个R6和R7可独立地表示如本文R15所定义的取代基(即每个取代基可独立地表示氢，如本文所定义的取代基，或，R6和R7可以与连接至同一碳原子的两个R15基团相同的方式连接在一起)；
(iii)每个R10，R11和R12分别表示如取代基R10a，R11a和R12a所定义的取代基。
在一些实施方式中，R2或R3表示式IA的片段，如本文之前描述的那样，其中：
Ra和Rb与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
其中：
(a)环A是第一3至7元饱和含N杂环，其与如本文所定义的第二环稠合，形成杂多环体系，其中，第一环选自，但不限于，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉和高哌嗪，所述基团如本文所定义的与第二环稠合。第二环通常为如上文限定第一环所述的3至7元饱和含N杂环，第二环为5至12元不饱和杂环基。更典型地，第二环为5元，6元或7元饱和含氮杂环或5至7元不饱和杂环。第二环的典型例子包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，高哌嗪，吡咯，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，四氢呋喃和四氢吡喃。得到的杂多环体系的例子包括八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。杂多环体系的特定例子包括如下结构：
(b)环A是如上文所定义的第一3至7元饱和含N杂环基(其包含连接基)，其选自，但不限于，桥头基(即连接第一环任两个不相邻原子的连接基团)，从而形成，例如3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，3，6-二氮杂-二环[3.1.1]庚烷，6-氮杂-二环[3.1.1]庚烷，3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷和/或2-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。该基团的特定例子包括如下结构：
(c)环A是如前文所定义的第一3至7元饱和含N杂环基，其与第二3至12元饱和碳环在任何可能的环碳原子上螺合，通常与3至6元饱和碳环，或与4至7元饱和含氮杂环基团螺合。例子包括这样的基团，其中第一环选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和哌嗪，其与选自环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪和四氢吡喃的第二环在环碳原子上螺合。从而形成的环可为，例如，衍生自3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷或2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的基团。该基团的特定例子包括如下结构：
在部分实施方式中，R2表示如前文描述的式IA的片段，其中Ra和Rb如上文所定义；R3为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16，NR16R17。整体基团R16和R17如本文所定义。
在部分实施方式中，R3表示如前文描述的式IA的片段；R2为H，卤素，CN，C1-6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6杂环烷基，C(O)N(R16R17)，OR16，NR16R17。整体基团R16和R17如本文所定义。
R5的示例实施方式包括，但不限于：吡咯，吡唑，三唑，四唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，异吲哚，1，3-二氢-吲哚-2-酮，吡啶-2-酮，吡啶，吡啶-3-醇，咪唑，1H-吲唑，1H-吲哚，二氢吲哚-2-酮，1-(二氢吲哚-1-基)乙酮，嘧啶，哒嗪，吡嗪和靛红基团。1H-苯并[d][1，2，3]三唑，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，1H-苯并[d]咪唑，1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮，喹啉，喹唑啉，喹噁啉，异喹啉，异喹啉-1(2H)-酮，3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，3，4-二氢异喹啉-2(1H)-酮，喹唑啉-2(1H)-酮，喹唑啉-2(1H)-酮，1，8-萘啶，吡啶并[3，4-d]嘧啶，和吡啶并[3，2-b]吡嗪，1，3-二氢苯并咪唑酮，苯并咪唑，苯并噻唑和苯并噻二唑的基团。这些基团可以是未取代的或取代的。
R5基团与式I的所需咪唑并吡嗪环的C-6位置的连接点可为R5基团的任何碳(碳连接的)(例如稠合双环C4-C20杂环基或稠合双环C1-C20杂芳基R5基团)。
更多的R5示例实施方式包括，但不限于，以下基团，其中波浪线表示与吡嗪环的结合点：
本发明优选化合物包括那些化合物，其中：
R1表示：
(a)-N(R1a)R1b，其中R1a和R1b连接在一起，与它们必然连接的氮原子一起，形成5至7元环，其任选包含另外的一个或两个杂原子(例如选自氮，氧和硫)，任选包含一个或两个双键，且该环任选被一个或多个(例如一个至三个)选自＝O和B1的取代基取代；
(b)杂环烷基(例如3至7元)杂环烷基(通过碳原子连接至所需的咪唑并吡嗪)，其任选被一个或多个(例如一个至三个)选自＝O和B2的取代基取代；
(c)单环杂芳基，其任选被一个或多个(例如一个至三个)选自B3的取代基取代；
当R1表示任选取代的杂环烷基时，则该杂环烷基团优选包含1，2或3个优选选自氮，氧和硫的杂原子；
当R1表示任选取代的单环杂芳基时，则该杂芳基团优选包含1，2，3或4个氮杂原子且，任选地，包含1或2个另外的优选选自氮，氧和硫的杂原子；
R2和R3可表示式IA的片段，但R2和R3更优选地，且独立地，表示任选被一个或多个选自＝O和Q2的取代基取代的C1-12(例如C1-6)烷基，或，R2和R3更优选地表示选自Q1的取代基；
m表示0，1或2；
每个R15表示氢或C1-6(例如C1-3)烷基，该后一个基团优选为未取代的；
当Ra和Rb连接在一起时，它们形成第一5元或6元环基，其任选包含一个另外的选自氮，硫和氧的杂原子，该环基任选被一个或多个选自＝O和优选E3的取代基取代；
R4表示氢或选自卤素，-CN，-OR10b，-N(R10b)R11b，C1-6烷基和/或杂环烷基(例如5或6元杂环烷基)的取代基，该后两种基团任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代；
当R4表示杂环烷基时，则其优选为包含一个或两个优选选自氮，氧和硫的杂原子的5元或6元杂环烷基，该基团任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代；
当R4表示C1-6烷基时，则该基团优选无环C1-4烷基，其任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代；
当R5表示芳基(例如苯基)时，则该基团可为未取代的但优选被至少一个(例如两个或优选，一个)选自E5的取代基取代；
当R5表示单环杂芳基(例如5元或6元杂芳基)时，则该基团优选含有1，2，3或4个氮原子且，任选含有1个或2个选自氧和硫的其他杂原子，且该杂芳基任选被一个或多个选自E5的取代基取代；
当R5表示双环杂芳基(例如8元，9元或10元杂芳基)时，则该基团优选包含5元或6元环和稠合的另一个5元或6元环(其中该环中的任一个可以包含一个或多个(例如四个或，优选一个至三个)杂原子)，其中杂原子的总数量优选一个至四个，且该环任选被一个或多个(例如两个，或优选一个)选自E5的取代基取代(且，若双环杂芳基中有非芳香环存在，则该基团还可以被一个或多个(例如一个)＝O基团取代)。
R5基团(例如当其表示芳基，诸如苯基时)上任选的取代基(例如第一任选的取代基)优选选自-OR，-SR，-CH2OR，CO2R，CF2OH，CH(CF3)OH，C(CF3)2OH，-(CH2)wOR，-(CH2)wNR2，-C(O)N(R)2，-NR2，-NRC(O)R，-NRC(O)NHR，-NRC(O)N(R)2，-S(O)yN(R)2，-OC(O)R，OC(O)N(R)2，-NRS(O)yR，-NRC(O)N(R)2，CN，卤素和-NO2(其中每个R独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基和5至12元芳基或杂芳基，所述基团未取代或被取代(例如被一个或多个如本文所定义的取代基取代，例如E5部分上的取代基，如＝O，J2，J3，J4和/或J5))，w为0，1或2和y为1或2。
当R5表示芳基(例如苯基)时，则该基团被一个或两个取代基(例如上文所定义的第一取代基，以及，任选的其他一个取代基(或其他的两个取代基)，其优选选自卤素，C1-12烷基，CN，NO2，ORd，SRd，NRd 2，C(O)Rd，SORd，SO2Rd，SO2N(R)d 2，NC(O)Rd和CO2Rd(其中每个Rd独立地为H或C1-C6烷基))取代。
当R5表示取代芳基(例如苯基)时，则取代基可位于苯环的2，3，4，5或6位(通常位于3或4位；特别优选地是被-ORd取代的苯基(其中Rd独立地为H或C1-C6烷基，例如甲基)，例如-OH；在该实施方式中-ORd基团，或-OH基团，通常位于苯环的3位或4位，从而形成3-羟基苯基或4-羟基苯基或其电子等排体，其为未取代或取代的；此处使用的电子等排体是有与本发明化合物的范围内的3-羟基苯基或4-羟基苯基相同或相似的结合性质的官能团；3-羟基苯基和4-羟基苯基的电子等排体包括在R5的上述定义中)；
当R5表示杂芳基时，其为未取代或取代的(当为取代的时，其可被一个或多个取代基取代，取代基选自那些在R5上的取代基中列举过的基团，当R5为苯基时，通常所述取代基选自OH和NH2)；
每个Q1和Q2独立地表示-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，-S(O)2N(R10a)R11a，或，优选地，卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-NR12aS(O)2R10a，C1-12(例如C1-6)烷基，杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O和E6的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两种基团任选被一个或多个选自E7的取代基取代)；
任两个B1取代基可如前文限定的那样互相连接，例如形成C3-6环烷基，或，更优选地，B1，B2和B3独立地表示卤素，-NO2，-CN，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a或任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代的C1-12(例如C1-6)烷基；
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b在此使用时在每种情况下独立地表示，氢，C1-12(例如C1-6)烷基(该后一个基团任选被一个或多个选自＝O和E10的取代基取代)；或
R10a，R11a和R12a的任意相关一对(例如R10a和R11a)和/或R10b和R11b当连接至同一氮原子时，可以连接在一起以形成(与它们可连接的所需氮原子一起)形成3至20元(例如4至12元)环，其任选包含一个或多个(例如一个至三个)双键，且所述环任选被一个或多个选自E10和＝O的取代基取代；
每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12在此使用时在每种情况下独立地表示，Q4或C1-16烷基(例如C1-6，优选地，C1-3)烷基，其任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代；
每个Q4和Q5独立地表示：卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基(每个Q5更优选地表示卤素，例如氟)；
任两个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11或E12基团可以不连接在一起；
每个R20，R21，R22和R23在此使用时在每种情况下独立地表示，芳基(例如苯基；优选未取代的，但其可被一个至三个J5基团取代)或，更优选地，氢或任选被一个或多个选自＝O和J4的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；或任何一对R20和R21，当连接至同一氮原子时，可以连接在一起组成4至8元(例如5元或6元)环，其任选包含一个另外的选自氮和氧的杂原子，任选包含一个双键，且所述环任选被一个或多个选自J6和＝O的取代基取代；
每个J1，J2，J3，J4，J5和J6独立地表示任选被一个或多个选自＝O和Q8的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或，更优选地，这些基团独立地表示选自Q7的取代基；
每个Q7和Q8独立地表示选自氟，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-R50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)N(R50)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2R50和/或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基的取代基；
每个Y和Ya独立地表示＝S或，优选地，＝O；
每个R50，R51，R52和R53在此使用时在每种情况下独立地表示，氢或任选被一个或多个选自氟的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
当R50，R51和R52的任意相关一对连接在一起时，则那些连接至同一氮原子的一对可以连接在一起(即R50和R51的任意一对)，且由此形成的环优选为5元或6元环，其任选包含一个另外的氮或氧杂原子，且所述环任选被一个或多个选自＝O和C1-3烷基(例如甲基)的取代基取代；
R60，R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3(例如C1-2)烷基；
优选R1和R5上的任选取代基(且，当它们表示R2，R3和R4基团上不同于氢的取代基时)包括：
＝O(例如，在烷基，环烷基或杂环烷基的情况下)；
-CN；
卤素(例如氟，氯或溴)；
C1-4烷基，该烷基可为环状，部分环状，不饱和的或，优选地，直链或支链的(例如C1-4烷基(诸如乙基，正丙基，异丙基，叔丁基或，优选地，正丁基或甲基)，其全部任选被一个或多个卤素(例如氟)基团取代(由此形成，例如，氟甲基，二氟甲基或优选地，三氟甲基))；
芳基(例如苯基)，合适时(例如当所述取代基在烷基上时，就形成例如苄基)；
-ORz1；
-C(O)Rz2；
-C(O)ORz3；
-N(Rz4)Rz5；
-S(O)2Rz6；
-S(O)2N(Rz7)Rz8；
-N(Rz9)-C(O)-Rz10；
-C(O)-N(Rz11)Rz12；
-N(Rz9)-C(O)-N(Rz10)；
其中每个Rz1至Rz12在此使用时在每种情况下独立地表示，H或任选被一个或多个卤素(例如氟)(由此形成例如三氟甲基)基团取代的C1-4烷基(例如乙基，正丙基，叔丁基或，优选地，正丁基，甲基或异丙基)。此外，任何两个Rz基团(例如Rz4和Rz5，当连接至同一氮杂原子时也可连接在一起形成环，如前文在R10和R11或R10a和R11a基团的相应连接中限定的那样)。
本发明优选化合物包括那些化合物，其中：
R1表示：(i)-N(R1a)R1b；(ii)任选取代的5元或6元杂环烷基(经由碳原子连接)；或(iii)任选取代的5元或6元杂芳基；
当R1表示-N(R1a)R1b时，那么R1a和R1b优选连接在一起形成含有另外的氧杂原子的6元环(由此形成吗啉基)，该环可为未取代的或可被一个或多个B1基团取代(该基团优选为未取代的，即最优选未取代的吗啉基)；
当R1表示任选取代的5元或6元杂环烷基时，则该基团可含有两个或优选一个杂原子(其中所述杂原子选自硫，优选氮以及特别优选氧)。该环可被一个或多个选自＝O和B2的取代基取代，但优选为未取代的。此外，优选其为6元环(例如四氢吡喃基)；
当R1表示任选取代的5元或6元杂芳基时，则该基团可含有两个或，优选地，一个杂原子(其中所述杂原子选自硫，优选氧，特别优选氮)。该环可被一个或多个选自B3的取代基取代，但优选其为未取代的。此外，优选其为6元环(例如吡啶基)；
R2和R3独立地表示氢或选自Q1的取代基；
每个Q1和Q2(例如每个Q1)独立地表示卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，C1-12烷基或杂环烷基(该后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和E6的取代基取代)；
R4表示氢或取代基，其选自-N(R10b)R11b，优选卤素(例如氯，溴或碘)和-CN；
R2，R3和R4中的至少一个(例如一个)表示氢；
R5表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如5元或优选6元单环杂芳基，或8元，9元或10元双环杂芳基)，两者均任选被一个或多个选自E5的取代基取代；
B1，B2和B3(例如B1)独立地表示C1-6(例如C1-3)烷基，其任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代；
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b(例如每个R10a和R11a)独立地表示氢或C1-6(例如C1-4)烷基，其任选被一个或多个选自＝O和E10的取代基取代；或
R10a，R11a和R12a的任意相关一对(例如R10a和R11a)可以(例如当它们都连接至同一氮原子上时)连接在一起形成3至8元(例如4至8元)环，其任选含有另外的杂原子，且任选被一个或多个选自＝O和E12的取代基取代；
每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12独立地表示C1-12烷基，其被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代，或优选(每个E1至E12独立地表示)Q4；
每个Q4和Q5(例如每个Q4)独立地表示卤素，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-S(O)2R20和/或C1-6烷基(任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)；
当E8表示Q4时，则Q4优选表示-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21或-N(R22)C(＝Y)R21；
每个R20，R21，R22和R23(例如每个R20和R21)独立地表示杂芳基，优选地，芳基(例如苯基)(该后两种基团任选被一个或多个选自J5的取代基取代)，或，更优选地，氢或任选被一个或多个选自＝O和J4的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基；或
R20，R21和R22的任意相关一对(例如R20和R21)可以(例如当它们都连接至同一氮原子时)连接在一起形成3至8元(例如4至8元)环，其任选含有另外的杂原子，且任选被一个或多个选自＝O和J6的取代基取代；
每个J1，J2，J3，J4，J5和J6独立地表示任选被一个或多个选自Q8的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或，J1至J6更优选地表示选自Q7的取代基；
每个Q7和Q8独立地表示卤素，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)-R50，-S(O)2R50或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
Y和Ya独立地表示＝O；
每个R50，R51，R52和R53独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6(例如C1-4)烷基；
每个R60，R61和R62独立地表示氢或C1-2烷基(例如甲基)。
本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中：
R1表示：-N(R1a)R1b，其中R1a和R1b连接在一起形成含有另外的氧杂原子的6元环(由此形成吗啉基)，该环可为未取代的或可被一个或多个B1基团取代(该基团优选为未取代的)；
R2和R3独立地表示氢或取代基，其选自卤素(例如溴，氯，碘)，-CN，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-N(R10a)R11a，C1-6烷基(任选被一个或多个(例如一个)选自E6的取代基取代)和杂环烷基(例如5元或，优选地，6元杂环烷基，其优选含有一个杂原子(例如氮)且其可含有一个不饱和键，例如双键，从而形成例如哌啶基环，例如4-哌啶基，例如其中1，2-位任选含有双键)，所述杂环烷基任选被一个或多个取代基取代且，所述取代基选自＝O，优选E6(例如其中的E6取代基位于氮杂原子上)；
当R2或R3表示C1-12(例如C1-6)烷基时，则其可为直链，例如无环C1-3烷基(例如甲基)或C3-6环烷基(例如环丙基)，它们均任选被一个或多个氟原子取代(从而形成例如三氟甲基)；
R4表示氢，氯，溴，碘或-CN；
R2和R3中有一个表示如本文所定义的取代基，而另一个表示氢或如本文所定义的取代基；
R5表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如5元或优选6元的单环杂芳基，或10元或，优选9元的双环杂芳基，其中，在两种情况下，均有一个或两个杂原子存在，其优选选自氮，从而形成例如吡啶基，吲唑基，吲哚基，嘧啶基，吲哚酮基或吡咯并吡啶，诸如吡咯并[2，3]吡啶)，该R5基团两者均任选被一个或多个(例如一个或两个)选自E5的取代基取代；
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R11b和R12b(例如每个R10a和R11a)独立地表示氢或C1-4(例如C1-3)烷基(例如乙基)；或
R10a，R11a和R12a的任意相关一对(例如R10a和R11a)可以(例如当它们都连接至同一氮原子上时)连接在一起形成5元或，优选6元的环，其任选含有另外的杂原子(优选氮和氧)，所述环优选为饱和的(由此形成，例如，哌嗪基或吗啉基)，且任选被一个或多个选自＝O和E12(其中E12取代基可位于氮杂原子上；和/或E12优选卤素(例如氟)或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基)的取代基取代；
每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12(例如每个E5和E6)独立地表示选自Q4的取代基；
每个E5独立地表示卤素(例如氟)，-OR20，-N(R20)R21，-C(＝Y)OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20和/或-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21；
每个E6独立地表示-OR20(其中R20优选表示氢)，-N(R20)R21，-C(＝Y)OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-S(O)2R20和/或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)；
每个Y在此处使用的情况下表示＝S，或优选地，＝O；
每个R20，R21，R22和R23(例如每个R20和R21)独立地表示氢或C1-4(例如C1-3)烷基(例如叔丁基，乙基或甲基)；或
R20，R21和R22的任意相关一对(例如R20和R21)可以(例如当它们都连接至同一氮原子时)连接在一起形成5元或，优选6元的环，其任选含有另外的杂原子(优选选自氮和氧)，所述环优选为饱和的(由此形成，例如，哌嗪基或吗啉基)，且任选被一个或多个选自＝O和J6的取代基取代(其中J6取代基可位于氮杂原子上)；
R22表示C1-3烷基或，优选地，氢；
每个J1，J2，J3，J4，J5和J6独立地表示选自Q7的取代基；
每个Q7和Q8独立地表示-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)-R50，-S(O)2R50或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
每个Ya独立地表示＝S或，优选地，＝O；
每个R50独立地表示C1-4烷基(例如叔丁基或甲基)。
本发明特别优选的化合物包括那些化合物，其中：
R1表示：(a)-N(R1a)R1b，其中R1a和R1b连接在一起形成任选含有另外的杂原子(例如氧杂原子)的6元环(由此形成例如吗啉基或哌啶基)，该环可为未取代的或可被一个或多个B1基团取代；(b)单环杂芳基(优选含有一个或两个杂原子(优选选自氮；由此形成例如嘧啶基或吡啶基)，任选(且优选)被一个或多个(例如一个)选自B3的取代基取代)；或(c)6元杂环烷基(含有两个或，优选地，一个杂原子，其优选选自氮且，特别优选氧，由此形成例如四氢吡喃基)；
B1，B2和B3(例如B3)优选地表示卤素(例如氟)，-N(R10a)R11a(例如-NH2)或任选被一个或多个E8基团取代的C1-2烷基；
R2和R3独立地表示氢，式IA的片段，C1-6烷基(任选被一个或多个(例如一个)选自Q2的取代基取代)或选自Q1的取代基；
Q1表示卤素(例如溴，氯，碘)，-CN，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-N(R10a)R11a，C1-6烷基(任选被一个或多个(例如一个)选自E6的取代基取代)和杂环烷基(例如5元，7元或，优选地，6元杂环烷基，其优选含有一个或两个杂原子(例如选自氮，氧和硫)且其可含有一个不饱和键，例如双键，从而形成例如氮杂环庚烷基或，优选地，哌嗪基(例如1-哌嗪基)，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基(例如4-哌啶基，例如其中1，2-位任选含有双键)或四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)，所述杂环烷基任选被一个或多个取代基取代且，所述取代基选自＝O(其可存在于硫原子上以形成例如-S(O)2-的部分)，优选E6(例如其中的E6取代基位于氮杂原子上)；
当R2或R3表示式IA的片段时，则优选R2表示该片段；
当R2或R3表示式IA的片段时(在本发明的一个实施方式中，R2和R3中的一个，例如R2，表示式IA的片段)，则优选m表示1且每个R15独立地表示氢(由此形成片段-CH2-N(Ra)(Rb))；
Ra和Rb连接在一起形成4元，5元或6元环基(优选不包含另外的杂原子，故由此形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基)，其还包括：(a)6元或优选5元的稠合杂环烷基(例如吡咯烷基)(优选含有一个杂原子，例如氮，由此形成例如5，5-稠合双环)；(b)-CH2-CH2-连接基(由此形成桥环结构)或(c)4元，5元或6元杂环烷基(其中有优选一个氮杂原子，由此形成例如吡咯烷基或哌啶基)经由单个共有的碳原子连接在一起形成螺环(例如2，8-二氮杂-螺[4，5]-癸烷-8-基，2，8-二氮杂-螺[4，5]-癸烷-2-基，3，9-二氮杂-螺[5，5]十一烷-3-基，2，7-二氮杂-螺[3，5]-壬烷-7-基或2，7-二氮杂-螺[3，5]-壬烷-2-基)，所述环任选被一个或多个选自＝O和E3的取代基取代(例如第二环可被该取代基取代)；
当R2或R3表示C1-12(例如C1-6)烷基时，则其可为直链，例如无环C1-3烷基(例如甲基)或C3-6环烷基(例如环丙基)，它们均任选被一个或多个氟原子取代(从而形成例如三氟甲基)；
R4表示氢，氯，溴，碘，-CN，-C(O)R10b(-C(O)H)或任选被一个或多个(例如一个)选自E4(其中E4优选表示杂芳基(例如咪唑基)或，特别优选，-OR20，由此形成例如-CH2OH基团或-CH2-杂芳基部分)的取代基取代的甲基；
R2和R3中有一个表示如本文所定义的取代基，而另一个表示氢或如本文所定义的取代基；
R5表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如5元或6元的单环杂芳基，或10元或，优选9元的双环杂芳基，其中，在两种情况下，均有一个或两个杂原子存在，其优选选自氮，从而形成例如吡唑基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，嘧啶基，吲哚酮基或吡咯并吡啶，诸如吡咯并[2，3]吡啶)，所述R5基团两者均任选被一个或多个(例如一个或两个)选自E5的取代基取代；
每个Q2独立地表示卤素(例如氟；因此当取代在烷基上时，可形成例如-CF3基)，-OR10a(其中R10a优选表示氢或C1-2烷基)，-N(R10a)R10b，-C(＝Y)OR10a，-C(＝Y)R10a，-C(＝Y)N(R10a)R10b，-S(O)2R10a，C1-6烷基(例如C1-3烷基；任选被一个或多个氟原子取代)，杂环烷基(任选被一个或多个选自＝O和E6的取代基取代)，芳基和/或杂芳基(例如嘧啶基；该后两个芳基和杂芳基任选被一个或多个选自E7的取代基取代)；
每个R10a，R11a，R12a，R10b，R10b和R12b(例如每个R10a和R11a)独立地表示氢或任选被一个或多个(例如一个)选自E10的取代基取代的C1-6烷基(例如乙基或丙基或C3-6环烷基，诸如环己基)；或
R10a和R11a中的一个可表示杂环烷基(例如5元或优选6元的例如含有一个杂原子的杂环烷基，从而形成例如哌啶基或四氢吡喃基；所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个)选自E10的取代基取代)；或
R10a，R11a和R12a的任意相关一对(例如R10a和R11a)可以(例如当它们都连接至同一氮原子上时)连接在一起形成5元，6元或7元环，其任选含有另外的杂原子(优选选自氮，氧和硫)，所述环优选为饱和的(由此形成，例如，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基)，且任选被一个或多个选自＝O和E12(其中E12取代基可位于氮杂原子上；和/或E12优选卤素(例如氟)，-N(R20)R21，-OR20，-C(O)OR20，-OC(O)R20，-C(O)R20，-S(O)2R20或任选被一个或多个氟原子或选自Q5的取代基取代的C1-3烷基)的取代基取代；
每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12(例如每个E5和E6)独立地表示选自Q4或任选被一个或多个选自Q5和＝O的取代基取代的C1-2烷基的取代基；
Q4表示卤素(例如氟或氯)，-CN，-OR20，-N(R20)R21，-C(＝Y)OR20，-C(＝Y)R20，-C(＝Y)N(R20)R21，-N(R22)-C(＝Y)-R21，-NR22S(O)2R20，-S(O)2R20，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-OC(O)R20，C1-6烷基(例如C1-3烷基；任选被一个或多个氟原子取代)，芳基(该后一个基团，当连接至烷基上时可形成例如苄基部分)或杂芳基(例如咪唑基)，该后两个芳基和杂芳基任选被一个或多个J3取代基取代；
Q5表示卤素(例如氟)，-N(R20)R21，-OR20和-O-C(O)R20；
每个E3独立地表示-C(＝Y)OR20或-S(O)2R20；
每个E4独立地表示卤素(例如氟)，-OR20(例如-OH)或杂芳基(例如咪唑基)；
每个E5独立地表示卤素(例如氟或氯)，-CN，-OR20，-N(R20)R21，-C(＝Y)OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-N(R22)-C(＝Y)-R21，-NR22S(O)2R20，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21和/或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)；
每个E6独立地表示卤素(例如氟)，-OR20(其中R20优选表示氢或C1-2烷基)，-N(R20)R21，-C(＝Y)OR20，-C(＝Y)R20，-C(＝Y)N(R20)R21，-S(O)2R20和/或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)；
每个E7独立地表示-N(R20)R21；
每个E8独立地表示-OR20或-C(＝Y)OR20；
每个E10(当取代基位于杂环烷基上时，其优选位于氮杂原子上)表示-S(O)2R20，-OR20，-N(R20)R21，-N(R22)-C(O)-R21，-C(O)-OR20或芳基(该后一个基团，当连接至烷基上时可形成例如苄基部分；且其可被一个或多个J3取代基取代)；
每个Y在此处使用的情况下表示＝S，或优选地，＝O；
每个R20，R21，R22和R23(例如每个R20和R21)独立地表示氢或C1-4(例如C1-3)烷基(例如叔丁基，乙基或甲基；所述烷基任选被一个或多个选自J4的取代基取代)或芳基(例如苯基；特别是在-S(O)2R20的情况下，所述芳基任选被一个或多个J5取代基取代)；或
R20，R21和R22的任意相关一对(例如R20和R21)可以(例如当它们都连接至同一氮原子时)连接在一起形成5元或6元的环，其任选含有另外的杂原子(优选选自氮和氧)，所述环优选为饱和的(由此形成，例如，吡咯烷基，哌嗪基或吗啉基)，且任选被一个或多个选自＝O和J6的取代基取代(其中J6取代基可位于氮杂原子上)；
R22表示C1-3烷基或，优选地，氢；
每个J1，J2，J3，J4，J5和J6独立地表示选自Q7的取代基；
每个Q7和Q8独立地表示卤素，-N(R50)R51，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)-N(R50)R51，-C(＝Ya)-R50，-S(O)2R50或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
每个Ya独立地表示＝S或，优选地，＝O；
每个R50和R51独立地表示氢，C1-4烷基(例如叔丁基或甲基)或R50和R51，当连接至同一碳原子时，可连接在一起形成5元或优选6元的环(例如含有另外的杂原子，从而形成例如哌嗪基)，其任选被甲基取代(例如所述取代基位于额外的氮杂原子上)。
可以提及的本发明的其他优选化合物包括：
R1表示如上文限定的-N(R1a)R1b(特别是R1a和R1b连接在一起形成任选(优选)含有另外的杂原子(例如氧)的6元环，由此形成例如哌啶基或，优选地，吗啉基)；
R2表示不同于氢的取代基，R3和R4独立地表示氢或不同于氢的取代基；
R2表示不同于氢的取代基；
R2表示Q1或任选被Q2取代(例如在甲基的末端位置)的C1-2烷基(例如甲基)；
R3和R4独立地表示C1-2烷基或，优选地，氢或Q1(例如其中Q1优选地表示卤素(例如氯)或任选被一个或多个E6基团取代的杂环烷基)；
R3和R4中至少一个表示氢；
R5表示(a)苯基(被例如优选位于间位的一个E5取代基取代)；(b)5元或6元(例如6元)单环杂芳基(例如含有一个或两个优选选自氮的杂原子，从而形成例如嘧啶基，诸如5-嘧啶基，或吡啶基，诸如3-吡啶基)，该单环杂芳基任选被例如一个或两个E5取代基取代(当R5表示嘧啶基时，在例如2-位(任选6-位)，或，当R5表示3-吡啶基时，在6-位；每种情况下取代基都优选位于与式I的所需咪唑并吡嗪的结合点的对位上)；或(c)9元或10元(例如9元)双环杂芳基(例如吲唑基，诸如4-吲唑基，或氮杂吲哚基，诸如7-氮杂吲哚基，即吡咯并[2，3-b]吡啶基，诸如7-氮杂吲哚-5-基)，所述双环杂芳基优选为未取代的；
Q1表示-C(O)N(R10a)R11a或-C(O)OR10a(例如其中R10a为C1-2烷基)；
Q2表示氟，-N(R10a)R11a或杂环烷基(例如哌嗪基或吗啉基)，其任选(和优选)被一个或多个(例如一个)取代基取代(优选位于氮杂原子上)，所述取代基选自＝O，优选E6；
R10a和R11a(例如当Q1表示-C(O)N(R10a)R11a时)独立地表示氢，无环C1-3(例如C1-2)烷基(例如甲基或乙基)(任选被一个或多个(例如一个)E10取代基取代)，C5-6环烷基(例如环己基)(任选被一个或多个(例如一个)E10取代基取代)或杂环烷基(例如5元或6元杂环烷基(例如包含一个杂原子，从而形成例如哌啶基，诸如4-哌啶基，或四氢吡喃基，诸如4-四氢吡喃基)(任选被一个或多个(例如一个)E10取代基取代，其可位于氮杂原子上)；
当Q2表示-N(R10a)R11a时，则R10a和R11a优选连接在一起形成5元或优选6元的环，其优选含有另外的(例如氮，氧或硫)杂原子(从而形成例如哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基)，任选(和优选)被一个或多个(例如一个)选自＝O，E12和任选被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基(例如甲基)的取代基(任选位于氮杂原子上)取代(例如在含S环的情况下，有一个或多个(例如一个或两个)＝O，所述羰基位于S上形成例如-S(O)2-部分)；
当E5表示苯基上的取代基时，则其优选为Q4(例如-OR20)；
当E5表示在单环杂芳基上的取代基时，则其优选为Q4(例如-N(R20)R21)或任选被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基(例如甲基)(从而形成例如-CF3基)；
E6和E12优选地表示Q4；
E10表示Q4；
例如当E5表示Q4时，则Q4表示-OR20或-N(R20)R21；
例如当E6和E12表示Q4时，则Q4表示-S(O)2R20(例如-S(O)2C1-4烷基)，-C(O)R20或-OC(O)R20；
E10表示-N(R20)R21，-OR20或-C(O)OR20；
例如当E10表示Q4(且E10为烷基或环烷基上的取代基)时，则Q4表示-N(R20)R21或-OR20(例如-OCH3或-OH)；
例如当E10表示Q4(且E10为杂环烷基上的取代基时)，则Q4表示-C(O)OR20；
R20和R21独立地表示氢或C1-4烷基(例如甲基，乙基或丁基(例如异丁基))，所述烷基可以(例如在E12表示-C(O)R20的情况下)被J4取代基取代；或
例如，当E10表示-N(R20)R21时，则R20和R21可连接在一起形成5元或优选6元的环，其任选含有另外的杂原子(例如氧，从而形成例如吗啉基)；
J4表示Q7；
Q7表示-N(R50)R51；
R50和R51独立地表示氢，或，优选地，C1-2烷基(例如甲基)。
本发明最优选的化合物包括那些化合物，其中：
R1表示1-哌啶基或，优选地，4-吗啉基；
R2表示氢或，优选地，甲基，-CF3，-CH2-[4-S(O)2CH3-哌嗪基]，-C(O)N(H)乙基，-C(O)NH2，-C(O)O乙基，-C(O)N(H)-CH2CH2-N(CH3)2，-C(O)N(H)甲基，-CH2-[4-吗啉基]，-C(O)N(H)-CH2CH2-OCH3，-C(O)N(H)-[(1-C(O)OCH2CH3)-哌啶-4-基]，-C(O)N(H)-[4-四氢吡喃基]，-C(O)N(H)-[4-OH-环己基]，-CH2-[4-C(O)叔丁基-2，6-二甲基-哌嗪基]，-CH2-[4-S(O)2CH3-2，6-二甲基-哌嗪基]，-CH2-[4-(S(O)2CH2CH3)-哌嗪基]，-CH2-[4-(S(O)2CH2-C(H)(CH3)2)-哌嗪基]，-CH2-[1，1-二氧代-硫代吗啉基]，-CH2-[哌嗪基]，-CH2-[4-(C(O)CH2N(CH3)2)-哌嗪基]或-CH2-[4-(C(O)C(H)(CH3)-O-C(O)CH3)-哌嗪基]；
R3表示4-哌啶基(例如在3，4-位含有双键以及在1-位有-C(O)-C(H)(CH3)2取代基)或，优选地，氢；
R4表示氢或卤素(例如氯)；
R3和R4中的至少一个(优选两者)表示氢；
R5表示3-羟苯基，2-氨基-5-嘧啶基，4-吲唑基，3-吡啶基，6-氨基-吡啶基，7-氮杂吲哚-5-基(即吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)，2-甲基-5-嘧啶基，2-氨基-6-甲基-5-嘧啶基或2-N(H)CH3-5-嘧啶基。
本发明尤其优选的化合物包括那些如下描述的那些实例。例如：
6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2-01)；
6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸(2-02)；
6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(2-03)；
3-(2-(羟甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-04)；
4-((6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2-05)；
1-(4-((6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酮(2-06)；
3-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-07)；
4-((6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-2-酮(2-08)；
3-(8-吗啉代-2-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-09)；
1-(4-((6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)-哌嗪-1-基)磺酰基甲烷(2-10)；
(6-(3-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)(4-磺酰基甲基-哌嗪-1-基)甲酮(2-11)；
3-(8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-12)；
3-(2-(三氟甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-13)；
3-(2-环丙基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-14)；
(6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(2-15)；
(6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)(4-磺酰基甲基-哌嗪-1-基)甲酮(2-16)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-17)；
(6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)(哌嗪-1-基)-甲酮(2-18)；
2-环丙基-6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-19)；
2-(三氟甲基)-6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-20)；
6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(2-21)；
6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-腈(2-22)；
3-(2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-23)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-24)；
6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-25)；
2-甲基-8-吗啉代-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-26)；
6-(5-甲氧吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-27)；
N-磺酰基甲基-3-(2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯胺(2-28)；
1-甲基-3-(4-(2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基)脲(2-29)；
5-(2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吡啶-3-醇(2-30)；
2-甲基-8-吗啉代-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-31)；
6-(3-甲氧苯基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-32)；
5-氯-2-甲基-8-吗啉代-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-33)；
5-氯-2-甲基-8-吗啉代-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-34)；
8-吗啉代-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(2-35)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-5-腈(2-36)；
3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-37)；
6-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]-吡嗪(2-38)；
3-(3-(4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-39)；
3-(8-吗啉代-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-40)；
6-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-41)；
3-溴-6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-42)；
2-(4-(6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁基酯(2-43)；
3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-44)；
3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-基)-6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-45)；
3-(1，2，3，6-四氢-1-磺酰基甲基吡啶-4-基)-6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-46)；
2-(4-(6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁基酯(2-47)；
5-氯-6-(3-甲氧苯基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-48)；
3-(5-氯-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2-49)；
5-(2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(2-50)；
6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-51)；
6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2-52)；
5-碘-6-(3-甲氧苯基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-53)；
5-氯-6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-54)；
5-溴-6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-55)；
5-碘-2-甲基-8-吗啉代-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-56)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]-吡嗪(2-57)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-58)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-3-(1-磺酰基甲基哌啶-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-59)；
5-氯-6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)-甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-60)；
6-(6-甲氧吡啶-3-基)-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-61)；
6-(3-甲氧苯基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-腈(2-62)；
4-(6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2-63)；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉代-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]-吡嗪-3-甲酰胺(2-64)；
6-(5-甲氧吡啶-3-基)-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-65)；
5-(2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(2-66)；
6-(2-甲氧嘧啶-5-基)-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-67)；
4-(2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(2-68)；
5-(2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吲哚啉-2-酮(2-69)；
6-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-70)；
6-(1H-吲哚-4-基)-2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-71)；
3-(2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(2-72)；
6-(1H-吲唑-4-基)-3-碘代-2-甲基-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-73)；
N-乙基-6-(1H-吲唑-4-基)-8-吗啉代咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(2-74)；
2-((4-磺酰基甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-吗啉代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2-75).
本发明化合物可以根据例如如下所述的本领域技术人员熟知的技术制备。
根据本发明的再一个方面，提供一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)将式IB化合物，
其中L1表示合适的离去基团，诸如碘，溴，氯或磺酸酯基(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)并且R1，R2，R3和R4如上文所定义，
与式IC化合物反应，
R5-L2 IC
其中L2表示合适的基团例如-B(OH)2，-B(ORwx)2或-Sn(Rwx)3，其中每一个Rwx独立表示C1-6烷基，或在-B(ORwx)2的情况下，各个Rwx基团可以连接在一起以形成4-至6-元环状基团(例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)，从而形成例如频哪醇硼酸酯基，(或L2可表示碘，溴或氯，条件是L1和L2是相互一致的)且R5如之前所定义的。此反应可以例如在合适的催化剂体系以及合适的碱的存在下在合适的溶剂中进行，所述合适的催化剂体系例如为金属(或其盐或配合物)，例如Pd，CuI，Pd/C，PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(Ph3P)4(即四(三苯基膦)钯)，Pd2(dba)3和/或NiCl2(优选的催化剂包括钯)，和配体例如PdCl2(dppf)·DCM，t-Bu3P，(C6H11)3P，Ph3P，AsPh3，P(o-甲苯)3，1，2-双(二苯基膦基)乙烷，2，2′-双(二-叔丁基膦基)-1，1′-联苯，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，1，1’-双(二苯基-膦基-二茂铁)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)或它们的混合物(优选的配体包括PdCl2(dppf)·DCM)，所述合适的碱例如为Na2CO3，K3PO4，Cs2CO3，NaOH，KOH，K2CO3，CsF，Et3N，(i-Pr)2NEt，t-BuONa或t-BuOK(或它们的混合物；优选的碱包括Na2CO3和K2CO3)，所述合适的溶剂例如为二噁烷，甲苯，乙醇，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或它们的混合物(优选的溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷)。该反应可以例如在室温以上(例如在高温，例如约等于溶剂体系的回流温度)进行。备选的反应条件包括微波辐射条件，例如在约130℃的高温下进行；
(ii)将式ID化合物，
其中，L3表示合适的离去基团，如之前对于L1所定义的基团，且R2，R3，R4和R5如之前所定义，
与式IE化合物反应，
R1-L4 IE
其中，L4表示合适的离去基团，如之前对于L2所描述的基团，所述反应的条件为：例如关于上述的方法步骤(i)所述的那些反应条件，或，在R1表示-N(R1a)R1b的情况下，L4可以表示氢(由此形成胺基)，且反应可在如下条件下进行：在适宜金属催化剂(或其盐或配合物)存在下，所述金属催化剂为例如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI/二胺配合物)，三(三苯基膦)溴化铜，Pd(OAc)2，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd2(dba)3)或NiCl2以及任选的添加剂例如Ph3P，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽，NaI或合适的冠醚例如18-冠-6-苯，在合适的碱存在下，所述碱为例如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物，任选在
分子筛的存在下)，以及在合适的溶剂中(例如二氯甲烷，二噁烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或它们的混合物)。该反应可在高温或微波辐射反应条件下进行，例如如工艺步骤(i)中描述的那样。式ID的化合物(例如其中L4为氯)可在例如氯化剂(诸如POCl3)存在下通过反应从例如与式ID化合物对应但L4表示-OC1-3烷基(例如甲氧基)的化合物原位制备而来。
(iii)将式IF的化合物，
其中R1，R4和L1如前文所定义，
与式IG的化合物反应，
R2-C(O)-C(R3)(H)-L5 IG
其中L5表示合适的离去基团，例如前文对L1所定义的基团(且特别地，L5表示卤素，例如氯或溴)，且R2和R3如前文所定义，所述反应在如下标准反应条件下进行：例如在合适的反应溶剂存在下，所述溶剂例如DME或2-丙醇，在合适的温度下，通常在90℃下加热；之后再与如上限定的式IC化合物反应。式IG化合物可为其经保护的衍生物(例如其可为羰基衍生物，例如R2-C(-OCH3)2-C(R3)(H)-L5，其中R2优选地表示H)。式IG的这种中间体化合物，其中R3表示-N(R10a)R11a(其中R10a和R11a可连接在一起形成任选的哌嗪基)且L5可表示合适的离去基团，还可通过乙二醛与苯并三唑和胺(例如环胺如哌嗪或其取代衍生物)反应制备，其可为不分离的中间体化合物(例如可被原位使用的)；
(iv)将式IFA化合物，
其中R1，R4和R5如前文所定义，与式IH化合物反应，
R3-C(H)(L6a)-C(H)(L6b)-R3 IH
其中L6a和L6b独立地表示合适的离去基团，例如苯并三唑基(或类似的基团)，且每个R3如前文所定义(例如每个R3基团都是相同的)，该反应可依照与文献报道相类似的如下条件进行(J.Org.Chem.1990，55，3209-3213，J.Org.Chem，2003，68，4935-4937)：在合适的溶剂例如DCE中，在合适的温度下加热足够的时间以保证反应完成，通常回流5h。此外可加入无机碱以保证反应完成；
(v)对于R3或R4表示溴，碘或氯的式I的化合物，将其中R3或R4(合适时)表示氢的式I的相应化合物与作为卤化物离子源的试剂(卤化剂)反应。例如，提供碘化物离子源的亲电试剂包括碘，二碘乙烷，二碘四氯乙烷，或优选地，N-碘琥珀酰亚胺；溴化物离子源包括N-溴琥珀酰亚胺和溴，氯化物离子源包括N-氯琥珀酰亚胺，氯和一氯化碘，例如在合适溶剂存在下，诸如CHCl3或醇类(例如甲醇)，任选在合适的碱的存在下，诸如弱无机碱，例如碳酸氢钠。通常地，反应可通过传统回流加热或微波辐射在合适的温度下加热进行。
(vi)对于R3或R4表示不同于氢或卤素(例如溴，碘或氯)的取代基的式I的化合物，将其中R3或R4(合适时)表示溴，氯或碘的式I的相应化合物与式IJ化合物反应，
R3/4-L7 IJ
其中R3/4表示R3或R4(合适时)，且L7表示合适的离去基团，例如上文在工艺步骤(i)或(ii)中描述的那样。备选地，技术人员能够理解，根据要求的特定R3或R4取代基(例如为了引入-CN取代基，氰化锌(或类似的)可被使用)，可使用不同试剂和反应步骤。
可被提及的其他转化步骤包括：
(i)使用合适的还原条件将羧酸(或酯)还原至醛或醇(例如当R2表示-C(O)OH(或其酯)时，可分别使用DIBAL和LiAlH4(或类似的化学选择性还原剂)将其转化为-C(O)H或-CH2-OH基团)；
(ii)使用合适的还原条件诸如上述(i)点中提及的那些，将醛基(-C(O)H)还原成醇基(-CH2OH)；
(iii)氧化，例如将含有醇基(例如-CH2OH)的部分氧化成醛(例如-C(O)H)或将-S-部分氧化成-S(O)-或-S(O)2-部分(或相反的还原反应)，其例如在如MnO2或mcpba之类的合适的氧化剂的存在下进行；
(iv)在合适的反应条件下将醛和胺还原胺化，例如在“一锅煮”过程中，在合适还原剂存在下，所述还原剂为例如氰基硼氢化钠或，优选地，三乙酰氧基硼氢化钠等(因此当例如R2表示-C(O)H时，该基团可转化为-CH2-N(R10a)R11a基团(或-CH2-N(Ra)(Rb)，即式Ia的特定片段)，其中R10a和R11a如前文所定义，且可如前文限定的连接在一起形成例如任选包含诸如氧或氮的另外杂原子的5元或6元环)；
(v)形成酰胺或磺酰胺，例如通过磺酰氯与胺的反应或通过酰胺偶联反应，即酰胺由羧酸(或其酯)，例如-C(O)OH(或其酯)形成，可转化成-C(O)N(R10a)R11a基团(其中R10a和R11a如前文所定义，且可彼此连接，例如上文所定义)，所述反应(例如对于-COOH)可以在合适的偶联试剂(例如1，1’-羰基二咪唑，N，N′-二环己基碳二亚胺之类)的存在下进行，或在酯(例如-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3)的情况下，在例如三甲基铝存在下进行，或备选地，-C(O)OH基团可首先被活化至相应的酰卤(例如-C(O)Cl，通过用草酰氯，亚硫酰氯，五氯化磷，三氯氧磷之类处理)，并且在所有情况下，相关化合物在本领域技术人员熟知的标准条件(例如任选在合适的溶剂，合适的碱的存在下和/或在惰性环境中)下与式HN(R10a)R11a(其中R10a和R11a如之前所定义)的化合物反应；
(vi)由伯酰胺转化为腈官能基，例如在脱水反应条件下，例如在POCl3的存在或类似情况下；
(vii)亲核取代(如芳香亲核取代)反应，其中任意亲核试剂取代离去基团，例如胺可以取代-S(O)CH3离去基团，该反应包括“Mitsunobu”类型反应(或其变种)，即其中-OH为离去基团，其通过与例如碘和三苯基膦反应而被活化；
(viii)甲氧基转化为羟基，通过在适当试剂如氟化硼-二甲基硫醚复合物或BBr3的存在下(例如，在诸如二氯甲烷的合适溶剂存在下)，进行反应；
(ix)烷基化，酰基化或磺酰基化反应，其可在碱和溶剂(例如前文描述的那些)存在下进行；
(x)特定的脱保护步骤，如通过在酸存在下反应的N-Boc保护基的脱保护，或，被保护为硅基醚(例如叔丁基-二甲基硅基保护基)的羟基可通过与氟离子源反应脱保护，例如，通过使用四丁基氟化铵试剂(TBAF)。此外，-O-C(O)-CH3可通过在甲醇中与甲醇钠反应转变为-OH基团，或可以进行类似的水解反应；
(xi)氢化作用，例如在标准氢化反应条件，例如在氢气氛中在诸如Pd/C的催化剂存在下将双键变为单键；
(xii)Grignard反应，例如加入亲核有机金属试剂，例如将MeMgCl加入羰基中；
(xiii)通过将异氰酸酯与胺反应形成脲官能团，例如当R5表示-NH2取代的苯基时，其可被转化为-N(H)-C(O)-N(R20)R21部分。
本文描述的中间体化合物或者是可商购的，在文献中已知的，或者可以通过下列方式获得：用类似于本文中描述的方法，或者用常规的合成步骤，按照标准技术，从可获得的起始原料利用适当的试剂和反应条件获得。此外，用于制备式I的化合物的方法可以描述于下列文献中，例如：
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例如，本发明的中间体化合物和化合物可参照如下方案制备(方案I)。
化合物I-01与化学式为R2-C(＝O)-CH2-X的中间体(III-a)或化学式为R2-C(＝O)-CH-R3-X的中间体(III-b)，其中R2和R3如上文限定且X表示合适的离去基团(例如卤化物)，在没有溶剂或有合适的反应溶剂诸如DME或2-丙醇，合适的温度，通常在90℃加热的条件下反应，得到式(II-a)或式(II-b)的化合物。
式(II-a)化合物可与卤化剂，例如N-溴代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺等反应，且X表示卤素基团例如Cl，Br或碘原子，在合适的反应溶剂例如CHCl3存在下，通常在合适温度下加热，或者通过传统回流加热或者通过微波辐射，持续一段时间以保证反应完成，从而得到式(X)化合物。
式(X)化合物可与式R1-Nu的中间体(VII)反应，其中R1如前文限定且Nu表示亲核基团，例如胺(且R1-Nu共同形成连接至咪唑并吡嗪上的基团)，反应在合适的溶剂中，例如DCM，二噁烷，室温或在合适温度下加热进行，维持一段时间以保证反应完成。此外，可与式R5-B(OR)2的中间体(VIII)反应，其中R为H或C1-C6烷基或两个OR基团与它们连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团，且其中R5如前文所定义，反应在合适的溶剂中，例如DME或DMF，在合适的碱存在下，例如无机水性碱Na2CO3或K2CO3，在金属催化剂例如钯以及合适的配体例如PdCl2(dppf)·DCM，Pd(PPh3)4的存在下，在合适的温度下加热，例如在微波辐射下130℃或传统加热下的回流温度，维持一段时间以允许反应完成，从而得到式(XI)化合物。
式(XI)化合物可与式R3-B(OR)2的中间体(XIV)反应，其中-B(OR)2片段如上文限定，且R3如前文限定，在诸如前文描述的条件下反应(例如(X)与(VIII)的反应；例如可使用约140℃下的微波辐射条件)，从而得到式(XII-a)化合物。
式(II-b)化合物可与式R1-Nu(如前文限定)的中间体(VII)反应，在合适的溶剂中，例如DCM，二噁烷，在室温或加热条件下，维持一段时间以保证反应完成从而得到式(IV-b)化合物。
式(IV-b)化合物可与如上文限定的式R5-B(OR)2的中间体(VIII)反应，在如前文所描述的反应条件下进行(例如(X)与(VIII)的反应)，以得到式(XII-b)化合物。
化合物1-01可与式R1-Nu(如上文限定的)的中间体(VII)反应，在合适的温度下，例如120℃，维持一段时间以允许反应完成，从而得到化合物(V)。
化合物(V)可与式R2-C(＝O)-CH2-X 的中间体(III-a)或式R2-C(＝O)-CH-R3-X的中间体(III-b)反应，两者均如前文所定义，在如前文所描述的反应条件下进行(例如(I-01)与(III-a)或(III-b)的反应)，以得到式(IV-a)化合物。
式(IV-a)化合物可与如前文所定义的式R5-B(OR)2的中间体(VIII)反应，在如前文所描述的反应条件下进行(例如(X)与(VIII)的反应)，以得到式(VI)化合物。
式(VI)化合物可与卤化剂反应，例如前文所定义的那些(例如(II-a)与(X)的反应)，以得到式(IX)化合物。
式(IX)化合物的卤素原子X可经由与式R4-B(OR)2的中间体(XVI)的偶联反应被取代，其中-B(OR)2片段如前文所定义，且R4如前文所定义，例如在如前文所描述的反应条件下(例如(X)与(VIII)的反应)，进行一段时间以允许反应完成，从而得到式XV化合物。
式(IX)化合物的卤素原子X可通过用Zn(CN)2处理经由CN基团的偶联反应被取代，反应在合适的溶剂例如DMF，AcCN中，在Pd催化剂，例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)2的存在下进行。此外还可添加例如Na2CO3水溶液的无机水性碱。在合适的温度下加热，例如微波辐射下的130℃或传统加热下的回流温度，进行一段时间以允许反应完成，从而得到式XV化合物。
式(V)化合物可与如前文所定义的式R5-B(OR)2的中间体(VIII)反应，例如在如前文所描述的反应条件下进行(例如(X)与(VIII)的反应)，以得到式(XVI)化合物。
式(XVI)化合物可与式XX的中间体反应，其中Bzt为苯并三唑，依照与文献报道(J.Org.Chem.1990，55，3209-3213，J.Org.Chem，2003，68，4935-4937)中类似的条件，在合适的溶剂，例如DCE中，在合适的温度下加热，反应一段时间以保证反应完成，通常需回流5h。此外可加入无机碱以保证反应完成。
式(II-a)化合物可在甲醇存在下与甲醇钠反应，在室温或在合适温度，例如60℃下加热，以得到式(XVII)化合物。
式(XVII)化合物可与如上文限定的式R5-B(OR)2的中间体(VIII)反应，例如在如前文所描述的反应条件下进行(例如(X)与(VIII)的反应)，以得到式(XVIII)化合物。
式(XVIII)化合物可与POCl3在加热，通常是回流条件下反应一段时间以保证反应完成，从而完成氯原子对甲氧基的取代。将氯原子与式R1-B(OR)2的中间体(XX)，其中-B(OR)2片段和R1如前文所定义，在例如如前文所描述的反应条件(例如(X)与(VIII)的反应)下偶联，以得到式(XIX)化合物。
本领域技术人员应当理解还可使用其他合成途径来合成本发明的化合物。尽管在方案1和下文中讨论了特定的初始材料和试剂，但是为了提供不同的衍生物和/或反应条件，还能够轻易替换其他初始材料和试剂。
本发明的最终化合物或相关中间体的取代基R1，R2，R3，R4和R5可以在上述工艺之后或之中通过本领域技术人员熟知的方法被修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这种反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，可以将前体基团改变成不同的这种基团，或者改变成式I中限定的基团。
例如，当存在例如CO2Et，CHO，CN和/或CH2Cl的R2，R3和R4基团时，这些基团可被继续衍生为本发明化合物的R2，R3和R4中描述的其他片段，其合成方案为本领域技术人员所熟知和/或与本专利实验部分描述的相同。其他可被提及的其它特定转化步骤包括：硝基或叠氮基还原成氨基；腈基水解成羧酸基；以及标准的亲核芳香取代反应，例如通过使用氰化物离子源(例如，与氰基阴离子源的化合物反应，例如氰化钠，氰化铜(I)，氰化锌或氰化钾，任选存在钯催化剂)作为试剂将碘代苯基，优选地，氟代苯基或溴代苯基转化成氰基苯(备选地，在此情况下，还可使用钯催化的氰化反应条件)。
可以提及的其他转化包括：卤素基团(优选碘或溴)转化为1-炔基(例如与1-炔反应)，该后一个反应可在合适的偶联催化剂(例如基于钯和/或铜的催化剂)和合适的碱(例如三-(C1-6烷基)胺，诸如三乙基胺，三丁基胺或乙基二异丙胺)存在下进行；使用本领域技术人员知晓的试剂依照标准条件引入氨基和羟基；氨基转化为卤素，叠氮基或氰基，例如经由重氮化(例如与NaNO2和诸如HCl或H2SO4的强酸在诸如0℃以下，例如约-5℃的低温下反应原位生成)再与合适的亲核试剂，例如相关阴离子源反应，例如在卤素气体(例如溴，碘或氯)，或可用作叠氮基或氰化物阴离子源的试剂，诸如NaN3或NaCN存在下进行反应；在Schmidt反应条件或其变种下进行-C(O)OH转化为-NH2基团，例如在HN3存在下(其可由NaN3与诸如H2SO4的强酸接触形成)反应，或，作为变种，在醇类，诸如叔丁醇存在下与二苯基磷酰基叠氮化物((PhO)2P(O)N3)反应，其可导致氨基甲酸酯中间体的形成；-C(O)NH2转化为-NH2，例如在Hofmann重排反应条件下，例如在NaOBr(其可由NaOH与Br2的接触形成)的存在下转化，其可导致氨基甲酸酯中间体的产生；-C(O)N3(该化合物本身可在标准叠氮化反应条件下从相应酰肼制备而来，例如在NaNO2和诸如H2SO4或HCl的强酸存在下)转化为-NH2，例如在Curtius重排反应条件下转化，其可导致中间体异氰酸酯的产生(若使用醇类处理则会产生氨基甲酸酯)；氨基甲酸烷基酯经水解转化为-NH2，例如在水和碱存在下或酸性条件下，或，当形成氨基甲酸苄酯中间体时，在加氢反应条件下(例如在诸如Pd的贵金属催化剂存在下的催化加氢反应条件)；芳香环的卤化，例如通过卤素原子(例如氯，溴等，或其等价来源)存在下的亲电芳香取代反应，必要时还有合适的催化剂/Lewis酸(例如AlCl3或FeCl3)。
带有羧酸酯官能团的本发明化合物可以根据本领域中熟知的方法转化成多种衍生物，以将羧酸酯基团转化成甲酰胺，N-取代的甲酰胺，N，N-二取代的甲酰胺，羧酸等。操作条件是本领域中广泛已知的那些，并且可以包括，例如在羧酸酯基团至甲酰胺基团的转化中，在合适的溶剂例如低级醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物的存在下与氨或氢氧化铵的反应；优选地，在甲醇/二甲基-甲酰胺混合物中，在约50℃至约100℃的范围内的温度，与氢氧化铵进行反应。类似的操作条件应用于N-取代的或N，N-二取代的甲酰胺的制备中，其中使用合适的伯胺或仲胺代替氨或氢氧化铵。同样地，通过本领域中广泛已知的碱性或酸性水解条件可以将羧酸酯基团转化成羧酸衍生物。此外，可以容易地将本发明化合物的氨基衍生物转化成相应的氨基甲酸酯，甲酰氨基或脲基衍生物。
本发明化合物可以使用常规技术(例如重结晶)从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员将理解，在上面和以下描述的方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。
此类保护的需要将随着远端官能团性质和制备方法的条件不同而变化(且该需要可由本领域技术人员很容易决定)。合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苯氧羰基(CBz)和9-芴亚甲氧羰酰基(Fmoc)。该保护的需要可由本领域技术人员很容易决定。
官能团的保护和脱保护可以发生在上述方案中的反应以前或以后。
可以根据本领域技术人员众所周知的技术和如下文中描述的技术除去保护基。例如，利用标准脱保护技术，可以将本文中所描述的保护的化合物/中间体化学转变成未保护的化合物。
涉及的化学类型将规定保护基的要求和类型以及实现所述合成的顺序。
在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的使用。
医疗和药物用途
本发明化合物表示作为药物。根据本发明的再一个方面，提供一种用作药物的如前文所定义的本发明化合物。
为避免疑义，虽然本发明的化合物可能具有药理活性，但可能存在或制备本发明化合物的某些药学上可接受(例如“被保护的”)的衍生物，其可能不具备这样的活性，但是它们可以通过胃肠外或口服给药，并且随后在体内代谢形成本发明化合物。这些化合物(其可能具备一定的药理活性，但条件是这样的活性明显低于其代谢形成的“活性”化合物)，因此可被称为本发明化合物的“前药”。
“本发明化合物的前药”如前文所定义，包含在口服或胃肠外给药后，在预定时间(例如约1小时)内以实验可检测到的量形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药都包含在本发明范围内。
此外，本发明的某些化合物可能不具备或具备最小药理活性，但可以通过胃肠外或口服给药，并随后在体内代谢形成具备药理活性的本发明化合物。这些化合物(还包括具备一定药理活性，但该活性明显低于其代谢产生的本发明“活性”化合物活性的化合物)也可被描述为“前药”。
因此，本发明化合物因其具备药理活性，和/或在口服或胃肠外给药后在体内代谢形成具备药理活性的化合物而有用。
本发明化合物可以抑制蛋白或脂质激酶，例如PI3激酶(特别是I类PI3K)或mTOR，例如，如可以在以下描述的试验(例如，以下描述的PI3Kα抑制试验)和/或技术人员已知的试验中所示的。因而，本发明可以用于治疗其中期望和/或需要抑制这种蛋白或脂质激酶(例如PI3K，特别是I类PI3K，和/或mTOR)的个体中的这些病症。
术语“抑制”可以是指催化激酶(例如PI3K，特别是I类PI3K，和/或mTOR)活性的任何可测量的减小和/或阻止。激酶活性的减小和/或阻止可以通过将含有本发明化合物的样品中的激酶活性与没有本发明化合物的激酶(例如PI3K，特别是I类PI3K，和/或mTOR)的相等样品比较而测量，这对于本领域技术人员将是显然的。可测量的变化可以是客观的(例如，可通过一些测试或标记物测量，例如在如之后所述的体外或体内试验或测试，或另外对于本领域技术人员已知的其它适合的试验或测试中)或主观的(例如受试者给出效果的征兆或感受效果)。
当在例如如之后所述的试验(或其它测试)，或另外对于技术人员已知的其它适合的试验或测试中测试时，可以发现本发明化合物在100μM以下的浓度(例如在低于50μM，乃至低于10μM，如低于1μM，的浓度)表现出对蛋白或脂质激酶(例如PI3K，诸如I类PI3K，和/或mTOR)的50％抑制。
因而预期本发明化合物在病症的治疗中有用，在所述病症中，已知蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR)起到作用，并且其特征在于该激酶的总体升高活性或与该激酶的总体升高活性相关(归因于例如所述激酶的量增加或所述激酶的催化活性增加)。因此，预期本发明化合物可用于治疗与蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR)相关的细胞生长、功能或行为异常带来的疾病/病症。这种症状/疾病包括癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代谢/内分泌功能紊乱及神经性疾病。
因此本发明化合物可用于治疗的疾病/症状包括癌症(例如淋巴瘤，实体瘤或如之前所述的癌症)，阻塞性气道疾病，变应性疾病，炎性病症(例如哮喘，变态反应和克罗恩病(Chrohn’s disease))，免疫抑制(例如移植排斥和自身免疫疾病)，通常与器官移植相关的疾病，艾滋病相关疾病和其它相关疾病。可以提及的其它相关的疾病(特别归因于激酶在细胞增殖调节中的关键作用)包括其它细胞增生病症和/或非恶性病，例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨疾病，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。其他可能提及的疾病状态包括心血管疾病，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关的疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症(destructive bone disorder)，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，涉及T细胞活化的病理免疫病症和中枢神经系统疾病。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗癌症。更具体地，本发明化合物因此可以用于包括但不限于下列的多种癌症的治疗：癌，例如膀胱癌，乳癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，骨癌，腺瘤，腺癌，滤泡状癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤(seminona)，黑色素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，髓疾病，淋巴疾病，多毛细胞癌，口腔及咽(口)癌，唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，大脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤，包括白血病，急性淋巴囊白血病，急性成淋巴细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞-淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，多毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′slymphoma)；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；间充质原发性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，恶性畸胎瘤，骨肉瘤，着色性干皮病，角化黄瘤(keratoxanthoma)，甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。
此外，蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR)还可能涉及病毒和寄生物的增殖。它们还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起着主要作用。因此，本发明化合物还可以用于治疗病毒性病症，寄生性病症以及神经变性障碍。
本发明化合物显示在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗与期望和/或要求抑制蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR)有关的疾病(例如，癌症或如本文中所述的另一种疾病)的方法(例如，一种治疗与蛋白或脂质激酶，例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR相关的细胞生长、功能或行为异常带来的疾病/病症的方法)，所述方法包括将治疗有效量的如之前限定的本发明化合物给药到患有或易感这种病症的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。因此上文讨论的治疗方法可以包括人或动物体的治疗。
术语“有效量”指的是对于治疗的患者给予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(例如可通过一些测试或标记物测量的)或主观的(例如受试者给出效果的征兆或感受效果)。
本发明化合物可以通过下列方式以药用剂型施用：口服，经静脉内，经皮下，含服，经直肠，经真皮，经鼻，经气管，经支气管，经舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。
本发明化合物可以单独施用，但是优选通过已知的药物剂型施用，包括用于口服的片剂，胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂，等。药物制剂的类型可以根据意欲的给药途径和标准药物实践选择。这样的药用载体可以对于活性化合物是化学惰性的，并且在使用条件下可以不具有有害的副作用或毒性。
可以根据标准的和/或接受的药物实践制备这种制剂。另外，合适的制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和/或根据标准的和/或接收的药物实践非创造性地实现。
根据本发明的另一方面，因而提供一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂和/或载体的混合物形式包括如之前限定的本发明化合物。
取决于例如本发明化合物(即活性成分)的效力和物理特征，可以提及的药物制剂包括其中活性成分以至少1重量％(或至少10重量％，至少30重量％或至少50重量％)存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其它组分(即佐剂、稀释剂和载体的加入量)的比例按重量计为至少1∶99(或至少10∶90，至少30∶70，或至少50∶50)。
本发明化合物在制剂中的量将取决于病症的严重性和要治疗的患者，以及使用的一种或多种化合物，但是可以由技术人员非创造性地确定。
本发明还提供一种用于制备如之前所限定的药物制剂的方法，所述方法包括将如之前所限定的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。
本发明化合物还可以与作为蛋白或脂类激酶(例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR)的抑制剂和/或可用于治疗癌症和/或增生疾病的其它治疗剂结合。本发明化合物还可以与其它治疗药物(therapies)结合。
根据本发明的另一方面，提供一种组合产品，所述组合产品包含：
(A)如之前限定的本发明化合物；和
(B)在治疗癌症和/或增生疾病中有用的另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)的每一个都以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的形式配制。
这种组合产品提供本发明化合物连同其它治疗剂的给药，并且因而或者可以提供为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含本发明化合物，并且至少一种包含其它治疗剂，或者可以提供(即配制)为组合的制剂(即提供为包括本发明化合物和其它治疗剂的单一制剂)。
因而，还提供：
(1)一种药物制剂，所述药物制剂包括如之前限定的本发明的化合物，在治疗癌症和/或增生疾病中有用的另一种治疗剂，和药用佐剂、稀释剂或载体；和
(2)包含下列组分的部分的试剂盒：
(a)一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的形式包括如之前限定的本发明的化合物；和
(b)一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的形式包括在治疗癌症和/或增生疾病中有用的另一种治疗剂，
所述组分(a)和(b)各自以适于连同另一种给药的形式提供。
本发明还提供一种用于制备如之前所限定的组合产品的方法，所述方法包括将如之前所限定的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与在治疗癌症和/或增生疾病中有用的其它治疗剂，以及至少一种药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。
通过“进行联合”，本发明人指的是使两种组分适于连同彼此一起给药。
因而，关于制备如之前所限定的部分的试剂盒的方法，通过使两种组分相互“进行联合”，本发明人包括，部分的试剂盒的两种组分可以是：
(i)提供为单独的制剂(即相互独立地)，随后将其放在一起，用于在联合治疗中相互联合使用；或
(ii)作为“组合包装”的单独组分一起包装和提供，用于在联合治疗中相互联合使用。
取决于病症和要治疗的患者以及给药途径，可以将本发明化合物以变化的治疗有效剂量对需要其的患者给药。然而，在本发明的上下文中对哺乳动物，特别是人给药的剂量应当足以实现在合适的期限内、在哺乳动物中的治疗响应。本领域技术人员将意识到，精确剂量和组成以及最适当的给药方案的选择还将特别受下列各项影响：制剂的药理学性质，要治疗的病症的属性和严重性，和接受者的身体条件和精神敏度，以及具体化合物的效力，要治疗的患者的年龄，状况，体重，性别和响应，以及疾病的阶段/严重性。
给药可以是连续的或间歇的(例如通过推注注射)。剂量还可以通过给药的计时和频率确定。在口服或肠胃外给药的情况下，本发明化合物的剂量可以在每日约0.01mg至约1000mg变化。
在任何情况中，医师或其它技术人员将能够常规地确定最适于个体患者的实际剂量。上述剂量是平均情况的例举；当然可以存在其中更高或更低的剂量范围是有益的单独情况，并且这样的情况在本发明范围之内。
本发明化合物可以具有的优点在于，它们是蛋白或脂类激酶(例如PI3K，如I类PI3K，和/或mTOR)的有效抑制剂。
本发明的化合物还可以具有的优点在于，与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，毒性更小，更长期作用，更有效力，产生更少的副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线(例如较高的口服生物利用率和/或较低的清除率)，和/或具有其它的有用的药理、物理或化学性质，无论以上述指示使用或另外使用。
实施例/生物试验
本发明化合物的PI3激酶活性的活性测定可以通过若干直接和间接的检测方法进行。制备了本发明描述的一些示例化合物，表征其理化参数并测定其PI3K结合活性和体外抗肿瘤细胞活性。PI3K结合活性的范围为小于1nM至约10μM(即实施例/本发明的一些化合物的PI3K结合活性的IC50值小于10nM)。实施例/本发明化合物的基于肿瘤细胞的活性IC50值小于100nM(参见下表4)。
PI3K活性试验
激酶活性使用购自DiscoveRx(#33-016)的商业ADP HunterTM Plus试验进行测定，这是一个用于测量激酶活性普遍产物ADP的积累量的同质试验。酶PI3K(p110α/p85α购自Carna Biosciences(#07CBS-0402A)。试验依照制造商的建议稍作修改后进行：主要是使用50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EGTA，0.04％CHAPS，2mM TCEP和0.01mg/ml BGG，取代激酶缓冲液。在滴定实验中测量PI3K以确定抑制试验的最佳蛋白浓度。为了计算ETP-化合物的IC50，将连续1∶5稀释的化合物添加到固定浓度的酶(2.5μg/ml)中。将所述酶与抑制剂和30μM的PIP2底物(P9763，Sigma公司)预温育5分钟，然后加入ATP至终浓度为50μM。在25℃下进行反应1小时。试剂A和B按顺序添加到孔中，且将孔板在37℃下温育30分钟。通过推荐设定(激发波长和发射波长分别是544和580nm)的Victor仪器(Perkin Elmer)读取荧光计数。将数值对每种酶的对照活性进行归一化处理(即，不存在化合物时PI3激酶活性为100％)。将这些数值对抑制剂浓度作图并使用Graphad软件拟合出S形剂量-反应曲线。
细胞的作用方式
细胞培养：细胞系是从美国菌种收藏(American Type Culture Collection)(ATCC)获得的。U2OS(人骨肉瘤)在Dulbecco′s modified Eagle′s medium(DMEM)中培养。PC3(人前列腺癌)，MCF7(人乳腺癌)，HCT116(人结肠癌)，768-0(人神经母细胞瘤)，U251(人成胶质细胞瘤(glyoblastoma))在RPMI中培养。所有的培养基辅以10％小牛血清(FBS)(Sigma)和抗生素-抗真菌剂。细胞在增湿培养箱中保持在37℃和5％CO2下培养并在汇合时使用胰蛋白酶/EDTA传代。
U2foxRELOC和U2nesRELOC试验：U2nesRELOC试验和U2foxRELOC试验如上(1，2)已经描述过。简言之，细胞以密度1.0×105细胞/ml种在黑壁透明底的96-孔微板(BD Biosciences)上。在37℃和5％CO2下培养12小时后，2μl的每个试验化合物从母板上转移到试验板上。细胞在化合物的存在下培养1个小时。然后固定细胞并将细胞核用DAPI(Invitrogen)染色。最后板用1X PBS洗涤两次并在分析前在4℃下存储。本发明化合物在体外细胞药效活性范围从约1nM至约10μM。
图像获取和处理：试验板用配备了488/10nm EGFP激发滤光器，380/10nmDAPI激发滤光器，515LP nm EGFP发射滤光器和435LP nm DAPI发射滤光器的BD PathwayTM 855 Bioimager读取。图像是在每个孔的DAPI和GFP通道中使用10x干物镜获取的。板暴露0.066ms(Gain 31)获取DAPI图像和0.55ms(Gain 30)获取GFP图像。
数据分析：BD Pathway Bioimager以标准文本文件输出数据。数据被导入到数据分析软件BD Image Data Explorer中。荧光强度的核/细胞质(Nuc/Cyt)比由细胞核的荧光强度除以细胞质的荧光强度得到。用大于1.8的阈值比来定义每个细胞的荧光信号的核累积。基于此程序，我们计算每孔显示核易位或核输出的抑制的细胞百分比。诱导的核累积的荧光信号大于从用4nM的LMB处理的孔中得到的信号的60％的化合物被视为命中。为了估计HCS试验的质量，Z′因子由该公式计算：Z`＝1-[(3×正控制的标准偏差)+(3×负控制的标准偏差)/(正控制的平均数)-(负控制的平均数)]。
PI3K信号化
AKT磷酸化抑制作用。蛋白质印迹分析：亚汇合细胞在不同的条件下培养并在溶胞前用TBS洗涤两次。加入含有50mM的Tris HCl，150mM的NaCl，1％的NP-40，2mM的Na3VO4，100mM的NaF，20mM的Na4P2O7和蛋白酶抑制剂混合物(Roche Molecular Biochemicals)的溶胞缓冲液。蛋白质溶于10％SDS-PAGE并转移到硝化纤维素膜上(Schleicher & Schuell，Dassel，德国)。膜在4℃下用Akt，磷酸-丝氨酸-473-Akt(Cell Signaling Technology)和α-微管蛋白(Sigma)的特异抗体培养过夜，洗涤，然后用IRDye800结合抗鼠和Alexa Fluor 680羊抗兔IgG二抗培养。细胞带通过使用Odyssey红外成像系统(Li-Cor Biosciences)显现。本发明化合物在体外细胞药效活性范围从约1nM至约10μM。
细胞毒性评估
化合物在96-孔板上测试。在细胞即将汇合前收获生长在瓶中的细胞，使用血球计计数并用培养基稀释调整浓度到每0.2ml(每个孔的体积)所要求的细胞数量。然后根据细胞大小，以1000至4000个细胞/孔的密度将细胞接种在96-孔板上。细胞留在板上生长24小时，然后加入药物。将药物称重并用DMSO稀释成浓度为10mM的溶液。从这里开始，被连续稀释的“母板”是在培养物中最终浓度的200X基础上制备的。组织培养基中DMSO的终浓度不应该超过0.5％。将适当体积的化合物溶液(通常为2微升)自动加入(Beckman FX 96 tip)到培养基中以将其补充至每个药物的终浓度。从细胞中除去培养基并换上0.2ml含药培养基。每个浓度测定三次。每个板留两组对照孔，其含有不含药物的培养基或者含相同浓度DMSO的培养基。第三个对照组是即将加入药物(接种对照，开始培养细胞的数量)之前在未处理细胞的情况下获得的。细胞暴露在药物中72小时，然后用MTT比色法处理读出。本发明化合物在体外细胞药效活性范围从约1nM至约10μM。
mTOR试验
哺乳动物的瑞帕霉素标靶(mTOR)通过使用来自Invitrogen的均相时间分辨荧光共振能量转移形式与试验试剂来监测GFP-4EBP的磷酸化进行测定。在10μM的ATP，50mM的Hepes(pH 7.5)，0.01％(v/v)的聚山梨酸酯(Polysorbate)20，10mM的MnCl2，1mM的EGTA，和2.5mM的DTT存在下，在初始速度条件下对200nM的GFP-4E-BP1的mTOR-介导磷酸化进行测定。在室温下培养60分钟后，加入10mM的EDTA使反应终止，磷酸化的GFP-4E-BP1用2nM的Tb-抗-p4E-BP1抗体检测，然后用Perkin-Elmer Wallac 1420荧光阅读器(exc 340；em 490/520)读出。
在本申请中给出化合物名称的情况下，这些名称通常用ChemDraw生成。
本发明由如下的实施例来说明，其中可能会使用下面的缩写(或化学符号)：
“dba”二亚苄基丙酮；“DCM”二氯甲烷；“MeOH”甲醇；“EtOH”乙醇；“THF”四氢呋喃；“DMF”二甲基甲酰胺；“CHCl3”氯仿；“DME”二甲氧基乙烷；“Et2O”二乙醚；“Hex”己烷；“EtOAc”乙酸乙酯；“Pd(PPh3)4”四(三苯基膦)钯；“KOAc”乙酸钾；“DIPEA”二异丙基乙胺；“Pd(PPh3)4”四(三苯基膦)-钯；“Pd(dppf)Cl2·DCM”二氯1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)，二氯甲烷；“min.”分钟；和“h.”小时。
实施例和实验
表1的中间体化合物是根据如下文描述的方法A-1，A-2和A-3制备得到的。表2的中间体化合物是根据如下文描述的方法A-4至A-28制备得到的。最终的本发明化合物实施例是根据如下文描述的方法B-1至B-26(和A-13)制备得到的。方法A和B的程序在下文的实验中进行了更详细的描述。如果没有详细描述实验方法，那么合成是根据本申请描述的方法进行的，任选参考技术人员熟知的方法。制备最终化合物的方法可能带有或可能不带有最终化合物的表征数据。
表1-吡嗪中间体
表2-中间体
表3-按照本申请的方法制备得到的终产物
实验部分
中间体的制备
方法A1
中间体I-01的制备。
向冷却至0℃的2-氨基吡嗪(50g，0.5mol)在氯仿(1000ml)中的混合物中逐滴地加入吡啶(100ml，1.21mol)和溴(54ml，1.05mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，然后加入水。萃取出有机相，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发并经真空干燥得到为黄色固体的I-01，48g(收率：36％)。
中间体I-53的制备
向2-氨基-3-氯吡嗪(3.627g，28.00mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中，加入N-碘琥珀酰亚胺(6.929g，30.800mmol)和三氟乙酸(2.2mL)。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯，且用Na2S2O3洗涤混合物，干燥，过滤和蒸发。残留物经柱色谱(乙酸乙酯∶环己烷，0∶100至40∶60)纯化得到5.1g的中间体I-53(71％)。
方法A2
中间体I-02的制备。
将中间体I-01(15g，59.3mmol)在吗啉(15ml，178mmol)中的溶液在Parr反应器中在120℃下加热48小时。出现棕色固体。固体悬浮在DCM中，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)。干燥有机相(NaSO4)，过滤并蒸干得到I-02，14.8g的棕色固体(收率：96％)
方法A3
中间体I-03的制备。
将中间体I-02(360mg，1.35mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(600mg，2.97mmol)，K2CO3(2mL的饱和溶液)，PdCl2(dppf)·DCM(112mg，0.135mmol)在DME(5mL)中的混合物在130℃下微波照射加热10分钟。反应混合物经C盐垫过滤，用DCM洗涤。滤液用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经洗脱梯度为DCM/MeOH(从100％至90∶10)的急骤柱色谱(不溶物Si II 10g筒)纯化得到250mg的纯中间体I-03(收率：62％)。
中间体I-69的制备。
将中间体I-70(45mg，0.15mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(40mg，0.18mmol)，PdCl2(dppf)(12mg，0.02mmol)和Na2CO3(饱和水溶液；0.75mL)在1，2-DME(0.75mL)中的混合物在130℃下微波照射加热1小时。混合物用DCM∶MeOH稀释，用C盐吸附并经色谱(不溶物5g；MeOH∶DCM，0∶100至20∶809纯化得到为黄色固体的中间体I-69(50mg，100％)。
方法A4
中间体I-05的制备。
中间体I-01(2g，7.9mmol)溶解在2-氯丙酮(3ml)中。反应在密封管中在90℃下加热16小时。出现沉淀。然后加入Et2O。过滤掉为盐的沉淀。将得到的固体悬浮在DCM中并用Na2CO3的饱和水溶液处理。萃取有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到中间体I-05(1.2g的棕色固体，收率：35％)
中间体I-28的制备。
将中间体I-02(1.2g，4.7mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(2.3g，14.2mmol)悬浮在EtOH(12mL)中。混合物在150℃下微波照射加热1小时。冷却至室温后，加入石油醚并过滤掉形成的固体。在减压下蒸发滤液，残留物经硅胶急骤色谱(c-Hex/EtAOAc 8∶2)纯化得到固体，该固体用石油醚洗涤得到所需产物I-28(231mg，收率：33％)。
中间体I-35的制备。
中间体I-02(2g，7.72mmol)和4-氯乙酰乙酸甲酯(3.56mL，30.88mmol)在两个密封管(每管中有一半原料)中在90℃下加热2小时。减压下除去挥发性物质，残留物经硅胶急骤色谱(c-Hex/EtAOAc 10∶0至6∶4)纯化得到固体，该固体用二乙醚洗涤得到所需产物I-35(1.17g，收率：49％)。
中间体I-57的制备。
将中间体I-02(8.17g，31.52mmol)和1，3-二氯丙酮(6.0g，47.29mmol)在2-丙醇(15mL)中的混合物在密封管中在55℃下加热2天。在冷却时，过滤混合物并用Et2O和MeOH进行冲洗。固体经硅胶急骤色谱(MeOH∶DCM，5∶95)纯化，得到的产物用MeOH洗涤并干燥得到中间体I-57(3.97g，38％)。
方法A5
中间体I-06的制备。
将中间体I-05(0.62g，2.13mmol)溶解在CHCl3(4mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(455mg，2.56mmol)。反应混合物在120℃下微波照射加热1小时。在冷却时，混合物用二氧化硅吸附，并经Biotage柱色谱(DCM/MeOH，从100％至95∶5)纯化得到为黄色固体的中间体I-06(720mg，收率：91％)。
方法A6
中间体I-09的制备。
将中间体I-07(1.00g，2.87mmol)溶解在DCM(28mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.61g，3.44mmol)和三氟乙酸(0.25mL)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后再在60℃加热2小时。冷却反应混合物，并用水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并在真空中除去溶剂。残留物经梯度为环己烷/EtOAc：从100％至50∶50的biotage纯化。收集所需部分得到1.15g为白色固体的中间体I-09(收率：94％)。
方法A7
中间体I-10的制备。
中间体I-05(1.75g，6.015mmol)，吗啉(0.526mL，6.015mmol)和DCM(20mL)的混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的吗啉(0.526mL，6.015mmol)，混合物在室温下再搅拌18小时。加入Na2CO3饱和水溶液。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干得到1.8g的中间体I-10(收率：定量的)。得到的产物不进行进一步的纯化就用于下一步。
中间体I-11的制备。
将中间体I-06(0.72g，1.95mmol)溶于DCM(6mL)中，且按一份加入吗啉(0.68mL，7.79mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。连同相同反应的第二批料，经柱色谱(DCM/MeOH从100％至50∶50)纯化混合物得到为明亮的黄色固体的预期产物中间体I-11(980mg，收率：76％)。
中间体I-48的制备
向中间体I-47(2.25g，5.22mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中加入吗啉(0.59mL，6.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.36mL，7.84mmol)。反应混合物在160℃下微波照射加热30分钟。在冷却时，加入NH4Cl，混合物用DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发。残留物经Et2O和MeOH的沉淀得到为白色固体的中间体I-48(1.875g，75％)。蒸发滤液并经柱色谱(环己烷∶EtOAc，100∶0至60∶40)纯化得到620mg的中间体I-48(24％)。中间体I-36的制备。
将中间体I-07(0.50g，1.40mmol)悬浮于DCE(8mL)中，逐滴地加入哌啶(0.18mL，1.7mmol)。反应混合物在60℃下加热16小时。加入更多的哌啶(0.05mL)并持续加热2小时。悬浮液在室温下过滤得到固体(杂质)以及浓缩滤液。得到的残留物用Et2O研磨得到另一种固体(杂质)以及浓缩滤液，得到为浅橙色固体的所需中间体I-36(400mg，收率：80％)。
方法A8
中间体I-13的制备。
在-78℃下，向中间体I-12(2g，5.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL(3.8mL，1M在甲苯中，22.75mmol)，并在该温度下搅拌40分钟。反应用冷甲醇猝灭并再搅拌10分钟。混合物倒入饱和NaHCO3和DCM的双相混合物中，在偶尔搅拌下允许温热至室温。然后通过C盐床除去凝胶物质，然后该床用DCM彻底洗涤。分离有机层后，水层用DCM萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并在减压下浓缩得到浅黄色固体，1.674g，收率：96％的中间体I-13，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。
方法A9
中间体I-14的制备。
向LiAlH4(556mg，14.64mmol)在无水THF中的搅拌浆液在0℃下缓缓加入在THF(28mL)中的中间体I-12(5.63mmol)。加入后，反应混合物在室温下搅拌2小时并用饱和NH4Cl/NH4OH溶液猝灭。混合物倒入CHCl3/MeOH(3∶1)，然后通过C盐床除去凝胶物质，然后该床用CHCl3彻底洗涤。用饱和NaCl溶液洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在减压下蒸发得到为浅黄色固体的预期产物I-14(1.02g，Y：57％产率)，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。
中间体I-40的制备
将中间体I-39(1g，2.952mmol)在THF(10mL)的溶液在0℃下缓缓加入到NaBH4(123mg，3.247mmol)在无水THF(11mL)中的搅拌浆液。混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，残留物在H2O中悬浮并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发浓缩。残留物不进行进一步的纯化就用于下一个实验。
中间体I-49的制备
向中间体I-48(1.3g，2.7mmol)在DCM(25mL)的溶液中在0℃下逐滴地加入氢化二异丁基铝(1M在甲苯中)(2.7mL，2.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，加入更多的DIBAL(2.7mL)。在室温下继续搅拌2天并加入另一份相等的DIBAL(2.7mL)。2天后反应用冷甲醇猝灭，搅拌10分钟并倒入H2O/DCM的双相混合物。过滤悬浮液得到中间体I-49(0.86g)。用DCM萃取有机层，干燥，过滤并蒸发得到为白色固体的中间体I-49(320mg)。
方法A10
中间体I-16的制备
将中间体I-13(520mg，1.67mmol)，1-叔丁氧羰基-哌嗪(405mg，2.17mmol)和原甲酸三甲酯(1.83mL，16.71mmol)的混合物在1，2-二氯乙烷(14mL)中在室温下搅拌6小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(425mg，2.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时。然后混合物用盐水猝灭并用DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空下蒸发。残留物经Biotage的硅胶柱色谱纯化，其是先用环己烷/乙酸乙酯，再用DCM/MeOH进行洗脱，得到为浅黄色固体的中间体I-16，475mg，收率：60％。
方法A11
中间体I-17的制备。
将中间体I-16(0.380mg，0.789mmol)溶于DCM(10mL)中，加入2NHCl(2mL)，反应在室温下搅拌16小时。因为只观察到起始原料，所以蒸发溶剂并加入3mL的THF和3mL的HCl(2N)，反应混合物搅拌2小时。在真空下除去溶剂得到中间体I-17的盐酸盐(307mg，收率：93％)，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。
方法A12
中间体I-23的制备。
将甲基哌嗪(0.282mmol，32μL)和在己烷中的2M的AlMe3(0.282mmol，0.14mL)在无水DCM(4mL)中在室温下搅拌15分钟。然后加入中间体I-12(100mg，0.282mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，然后在40℃下搅拌过夜。反应用氯化铵饱和溶液猝灭并用DCM稀释。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发得到残留物，残留物用Et2O-DCM研磨沉淀出为杂质的白色固体。滤液经急骤色谱(Biotage己烷-EtOAc从100％至70∶30，然后DCM-MeOH/NH3 7N 80∶20纯化得到67mg(收率：48％)所需产物中间体I-23。
方法A13
中间体I-29的制备
将2N的NaOH(0.85mL)加入到中间体I-28在MeOH中的搅拌混合物。反应在50℃下搅拌1.5小时并回流20分钟。蒸发溶剂并加入水，通过加入AcOH调节pH至4。混合物用EtOAc稀释(直到得到澄清溶液(约250mL)。分层，水层用EtOAc萃取两次。干燥有机层并蒸发。残留物用甲苯共沸干燥得到261mg(收率：100％)的所需产物I-29，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。
方法A14
中间体I-27的制备
将4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶加入到中间体I-29，DIPEA和HATU在DMF中的搅拌混合物中。反应在室温下搅拌4小时。反应混合物直接用硅胶色谱(biotage环己烷/EtOAc 10至100％EtOAc)得到所需产物(233mg，收率：两步：69％)。
方法A15
中间体I-30的制备
在密封管中的中间体I-12(240mg)悬浮在7N的MeOH/NH3溶液中。反应混合物在100℃下加热16小时。溶剂蒸干，残留物用MeOH和Et2O洗涤。得到的黄色固体在真空下干燥得到200mg的所需产物I-30。另外，可能会出现沉淀，其可以被过滤以得到所需产物I-30。
方法A16
中间体I-44的制备
将中间体I-43(0.15g，0.51mmol)，2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(136mg，0.613mmol)和PdCl2(dppf)(42mg，0.051mmol)和饱和Na2CO3溶液(1.96mL)在1，2-DME(1.96mL)中的混合物在室温下搅拌1小时30分钟。加入DCM，混合物用H2O和饱和NaCl饱和溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(DCM∶MeOH，99∶1至90∶10)纯化得到为米色固体的中间体I-44(10mg，8％)。
方法A18
中间体I-39的制备
向中间体I-35(3.76g，12.11mmol)在DMF(120mL)的溶液中在-20℃下加入POCl3(3.38mL，36.34mmol)。混合物在室温下在N2条件下搅拌过夜并用H2O/冰稀释。过滤白色固体并干燥得到2.95g(63％)的中间体I-39。其不进行进一步的纯化就用于下一个实验。
方法A20
中间体I-50的制备
向中间体I-49(1.18g，2.7mmol)在CHCl3(54mL)的溶液中加入活性MnO2(4.0g，45.93mmol)。反应混合物回流8小时。在冷却时，混合物通过C盐过滤。蒸发滤液得到中间体I-50(0.67g)。其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。
方法A21
中间体I-58的制备
向中间体I-57(0.232g，0.7mmol)和K2CO3(0.193g，1.4mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷((0.133g，0.7mmol)。反应混合物回流24小时并浓缩。将残留物悬浮于DCM中并用盐水洗涤。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物用MeOH研磨得到为白色固体的中间体I-58(0.189g，56％)。
方法A22
中间体I-60的制备
向中间体I-17(100mg，0.297mmol)，BOP(158mg，0.356mmol)和(s)-(-)-2-乙酰氧基丙酸(41mg，0.356mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，加入Et3N(0.083mL，0.594mmol)。混合物在室温下搅拌2天。加入CH2Cl2并用水洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(Biotage，CH2Cl2∶MeOH，100∶0至60∶40)纯化得到为无色油的中间体I-60(130mg，88％)。
方法A23
中间体I-61的制备
将三甲基铝在己烷(5.5mL，11.02mmol)的2M溶液加入到N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.075g，11.02mmol)在DCM(10mL)中的混合物中，反应在室温下搅拌40分钟。加入中间体I-12(0.783g，2.20mmol)在DCM(16mL)中的溶液，反应混合物在40℃下搅拌2小时。在冷却时，混合物用1N的HCl小心猝灭并用DCM稀释。搅拌30分钟后分层，水层用DCM(x2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(Biotage，环己烷/EtOAc 50∶50至0∶100)纯化得到中间体I-61(545mg，67％)。
方法A24
中间体I-62的制备
向中间体I-61(545mg，1.47mmol)在THF(15mL)中的混合物中在0℃下加入MeMgBr(2.2mL，2.2mmol)。反应在0℃下搅拌1小时。加入更多的MeMgBr(1.1mL，1.1mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，并用EtOAc(x3)萃取。干燥合并的有机层，过滤并蒸发得到中间体I-62(458mg，96％)。
方法A25
中间体I-63的制备
向中间体I-62(0.1g，0.308mmol)和1-叔丁氧羰基-哌嗪(0.115g，0.615mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入Ti(iPrO)4(0.182mL，0.615mmol)。反应在回流下搅拌2小时。加入Et2AlCN(0.62mL，0.615mmol)，反应混合物在回流下搅拌5小时。在冷却时，混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭并用EtOAc(x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(biotage，环己烷/EtOAc 10∶90至0∶100)纯化得到中间体I-63(100mg，63％)。
方法A26
中间体I-64的制备
向MeMgBr(1mL，0.96mmol)的搅拌溶液中在0℃下加入中间体I-63(50mg，0.096mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。反应在0℃下搅拌4小时，混合物倒入冰凉的饱和NH4Cl溶液中。混合物用EtOAc萃取，干燥合并的有机层，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(biotage，环己烷/EtOAc 10∶90至0∶100)纯化得到中间体I-64(22mg，45％)。
方法A27
中间体I-68的制备
将MsCl(0.046mL，0.589mmol)在0℃下加到中间体I-67(0.175g，0.393mmol)和TEA(0.274mL，1.96mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，倒入饱和NaHCO3溶液中。混合物用DCM萃取，干燥合并的有机层，过滤并蒸发。残留物经硅胶(DCM∶MeOH，90∶10)纯化得到中间体I-68(133mg，70％)。
方法A28
中间体I-70的制备
向中间体I-02(150mg，0.58mmol)在甲苯(6.8mL)中的溶液中，加入2-氯-1，1-二甲氧基丙烷(0.758mL，5.8mmol)和对甲苯磺酸(18mg，0.09mmol)。反应混合物回流24小时，加入更多量的2-氯-1，1-二甲氧基丙烷(10当量)和对甲苯磺酸(0.16当量)。反应混合物回流15小时，除去溶剂。残留物经柱色谱(不溶物10g；AcOEt-环己烷0∶100至50∶50)纯化得到为米色固体的中间体I-70(55mg，32％)。
实施例B1
终产物2-01的制备
向中间体I-12(100mg，0.282mmol)，3-羟基苯基硼酸(85mg，0.685mmol)，和PdCl2(dppf)·DCM(23mg.0.028mmol)在DME(1.2mL)中的混合物中加入碳酸钠的饱和水溶液(1mL)。混合物在130℃下微波照射加热3分钟。冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空下除去溶剂。残留物经梯度为环己烷/EtOAc：从100％至50∶50的biotage色谱纯化。收集所需部分并蒸发溶剂。得到的固体用MeOH结晶得到为白色固体的终产物2-01(44mg，Y：68％产率)。
终产物2-10的制备
向中间体I-18(200mg，0.435mmol)，3-羟基苯基硼酸(132mg，0.985mmol)，和PdCl2(dppf)·DCM(36mg.0.044mmol)在DME(1.8mL)中的混合物中加入碳酸钾的饱和水溶液(1mL)。混合物在130℃下微波照射加热3分钟。冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。残留物经洗脱梯度为DCM/MeOH：从100％至50∶50的biotage色谱纯化。收集所需部分，得到的残留物又用EtOAc，再用EtOAc/MeOH 20∶1纯化。收集所需部分得到白色固体的终产物2-10，27mg，产率：13％。
终产物2-11的制备
中间体I-24(165mg，0.349mmol)，3-羟基苯基硼酸(0.523mmol，72mg)，和PdCl2(dppf)·DCM(0.035mmol，29mg)悬浮在饱和碳酸钠溶液(1.8mL)和1，2-DME(1.8mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM稀释混合物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发。得到的残留物经Biotage色谱(DCM-EtOAc从50∶50至100％的EtOAc)纯化得到仍然不纯的产物，其用DCM-MeOH 95∶5再一次纯化。得到的油用DCM-MeOH-Et2O(大约10∶1∶5)沉淀得到所需产物2-11(63mg，产率：36％)。
终产物2-13的制备
向中间体I-26(225mg，0.641mmol)，3-羟基苯基硼酸(194mg，1.410mmol)，和PdCl2(dppf)·DCM(53mg，0.064mmol)在DME(2.8mL)中的混合物中加入碳酸钾的饱和水溶液(0.5mL)。混合物在130℃下微波照射加热3分钟。冷却反应混合物，用DCM稀释，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空下除去溶剂。得到的残留物经洗脱梯度为EtOAc/MeOH：从100％至50∶50的biotage色谱纯化。收集所需部分得到黄色固体，该固体用甲醇结晶得到所需产物2-13(150mg，产率：64％)。
终产物2-14的制备
中间体I-15(210mg，0.650mmol)，3-羟基苯基硼酸(0.975mmol，134mg)，和PdCl2(dppf)·DCM(0.065mmol，54mg)悬浮在饱和碳酸钠溶液(2.6mL)和1，2-DME(2.6mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM稀释混合物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下蒸发溶剂。得到的残留物经急骤色谱(DCM-EtOAc从100％至40∶60)纯化得到为白色固体的所需产物2-14(69mg，产率：31％)。
终产物2-15的制备
中间体I-23(50mg，0.122mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(0.183mol，36mg)，和PdCl2(dppf)·DCM(0.012mmol，10mg)悬浮在饱和碳酸钠溶液(0.6mL)和1，2-DME(0.6mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM稀释混合物并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。得到的残留物经急骤色谱(DCM-MeOH/NH3 7N从100％至90∶10)纯化。收集所需部分得到为白色固体的终产物2-15(48mg，产率：88％)。
终产物2-16的制备
中间体I-24(55mg，0.116mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(0.174mmol，35mg)，和PdCl2(dppf)·DCM(0.012mmol，10mg)悬浮在饱和碳酸钠溶液(0.6mL)和1，2-DME(0.6mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM稀释混合物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下蒸发溶剂。得到的残留物经急骤色谱(EtOAc-MeOH从100％至98∶2)纯化得到为白色固体的所需终产物2-16(32mg，产率：54％)。
终产物2-17的制备
将中间体I-18(160mg，0.348mmol)，PdCl2(dppf)·DCM(催化量)，K2CO3的饱和溶液(0.5mL)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(150mg，0.766mmol)在DME(3.5mL)中的混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM(30mL)稀释混合物，用盐水(40mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。粗产物经洗脱梯度为EtOAc/MeOH(从100％至60∶40)的Biotage急骤柱色谱纯化，得到的固体用甲醇研磨，过滤得到为白色固体的所需产物2-17(43mg)。
终产物2-18的制备
中间体I-25(150mg，0.303mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(1.5当量，0.454mmol，90mg)，和PdCl2(dppf)2·DCM(0.1当量，0.03mmol，25mg)悬浮在饱和碳酸钠溶液(1.5mL)和1，2-DME(1.5mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM稀释混合物并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层得到粗产品，粗产品经急骤色谱(EtOAc-MeOH 0-5％)纯化得到所需产物(120mg为黄色固体，75％)。产物(120mg，0.225mmol)悬浮在无水甲醇(2.25mL)中，加入AmberlystR(5)(400mg)。混合物在室温下缓慢搅拌48小时。树脂用甲醇，然后再用7N的MeOH-NH3洗涤。收集该相并蒸发得到为糖浆状的终产物2-18(83mg，产率：85％)。
终产物2-19的制备
中间体I-15(140mg，0.433mmol)，4-吲唑硼酸(1.5当量，0.650mmol，129mg)，和PdCl2(dppf)·DCM(0.043mmol，36mg)悬浮在饱和碳酸钠溶液(2mL)和1，2-DME(2mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM稀释混合物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发。残留物经急骤色谱(DCM-EtOAc从80∶20至100％的EtOAc)纯化，然后经HPLC得到终产物2-19(40mg，产率：26％)。
终产物2-20的制备
将中间体I-26(140mg，0.4mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(175mg，0.87mmol)，K2CO3(300mg)，PdCl2(dppf)·DCM(催化量)在DME(3mL)和水(1mL)中的反应混合物，在130℃下微波照射加热10分钟。用DCM(25mL)稀释暗反应混合物，用NaHCO3的饱和溶液(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。得到的残留物经洗脱梯度体系为DCM/MeOH(从100％至97∶3)的急骤柱色谱纯化。收集所需部分并用DCM/环己烷沉淀，得到终产物2-20(40mg，产率：26％)。
终产物2-23的制备
向中间体I-10(100mg，0.337mmol)，3-羟基苯基硼酸(0.102g，0.740mmol)，和PdCl2(dppf)·DCM(28mg，0.034mmol)在DME(1.463mL)中的混合物中加入饱和碳酸钾水溶液(0.5mL)。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。冷却反应混合物，用DCM稀释，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空下除去溶剂。残留物经biotage色谱纯化并且其洗脱梯度为EtOAc/MeOH从100％至50∶50。收集所需部分，残留物用DCM结晶得到所需产物2-23(44mg，产率：42％)。
终产物2-24的制备
向中间体I-10(700mg，2.356mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(701mg，3.534mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(190mg.0.235mmol)在DME(11mL)中的混合物中加入饱和碳酸钾水溶液(11mL)。混合物在130℃下微波加热0.5小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到棕色油。残留物经柱色谱(己烷/EtOAc混合物)纯化得到为绿色泡沫状的所需产物2-24(456mg，58％产率)。
终产物2-27的制备
向中间体I-10(200mg，0.673mmol)，3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(348mg，1.481mmol)，和PdCl2(dppf)·DCM(56mg.0.067mmol)在DME(2.9mL)中的混合物中加入饱和碳酸钠溶液(1mL)。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。冷却反应混合物，用DCM稀释，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空下除去溶剂。残留物经biotage色谱纯化两次并且洗脱梯度为EtOAc/MeOH从100％至50∶50。收集所需部分得到120mg为黄色固体的所需产物2-27(产率：55％)。
终产物2-42的制备
将中间体I-11(1.36g，3.62mmol)悬浮在DME(5mL)中，加入吲唑-4-硼酸盐酸盐(0.86g，4.34mmol)，PdCl2(dppf)·DCM(300mg，0.36mmol)，K2CO3(1.5g，10.85mmol)和H2O(2.5mL)。反应混合物在130℃下微波照射加热30分钟。在冷却时，蒸发混合物，残留物经柱色谱(DCM/MeOH从100％至98∶2)纯化得到为黄色固体的预期产物2-42(230mg，产率：15％)。
终产物2-71的制备
将中间体I-18(100mg，0.218mmol)，PdCl2(dppf)·DCM(催化量)，K2CO3饱和溶液(1mL)，吲哚-4-硼酸盐酸盐(53mg，0.327mmol)在DME(1mL)中的混合物在130℃下微波照射加热10分钟。混合物用DCM(30mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。粗产物经洗脱梯度为DCM/MeOH(从100％至50∶50)的Biotage急骤柱色谱纯化得到为白色固体的所需产物2-71(39mg)。
终产物2-70的制备
将中间体I-18(100mg，0.218mmol)，PdCl2(dppf)·DCM(催化量)，K2CO3饱和溶液(0.5mL)，5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基-吲哚(98mg，0.26mmol，CAS：1072009-08-5)在DME(1mL)中的混合物在130℃下微波照射加热1小时。浓缩有机相。粗产物经洗脱梯度为DCM/MeOH(从100％至90∶10)的Biotage急骤柱色谱纯化得到为白色固体的所需产物2-70(39mg)。
终产物2-35的制备
将中间体I-30(50mg，0.15mmol)溶于DME(1mL)中，加入苯基硼酸(22mg，0.18mmol)，K2CO3(64mg，0.46mmol)，PdCl2(dppf)-DCM(13mg，15umol)和H2O(0.5mL)。混合物在130℃下微波照射加热1小时。在冷却时，混合物经柱色谱(Biotage，25-S，5％至10％MeOH在DCM中)纯化，得到的产物用Et2O沉淀并过滤得到为白色固体的预期产物2-35(45mg，产率：91％)。
终产物2-63的制备。
将PdCl2(dppf)加到中间体I-27(100mg，0.21mmol)，吲唑4-硼酸盐酸盐(0.091g，0.43mmol)和Na2CO3饱和水溶液(0.25mL)在DME(1mL)中的脱气混合物中。密封瓶子并在130℃下微波加热10分钟。混合物用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物经Biotage色谱(DCM/MeOH2至10％MeOH)纯化得到52mg所需化合物2-63。
实施例B2
终产物2-21的制备
将终产物2-52(160mg，0.5mmol)在7N的MeOH/NH3中的悬浮液在密封管中在90℃下加热16小时。出现沉淀，过滤得到75mg为棕色固体的所需产物2-21(产率：41％)
终产物2-77的制备
向中间体I-32(70mg，0.185mmol)与无水DMF(3滴)在苯(2mL)中的混合物中加入草酰氯(2当量，0.370mmol，31uL)。混合物在室温下搅拌3小时，然后加入相同量的试剂并继续搅拌1小时。未观察到反应，所以在减压下除去挥发物，残留物溶于二噁烷(2mL)中并加入在二噁烷(2mL)中的0.5N的NH3。混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化得到3mg的终产物2-77(产率：4％)。
实施例B3
终产物2-22的制备
将在POCl3(2ml)中的终产物2-21(50mg，0.138mmol)加热至回流，历时2小时。在真空下蒸发溶剂，并将残留物悬浮于DCM和Na2SO4水溶液中。萃取有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到浅棕色固体，该固体用Et2O洗涤。过滤沉淀并干燥得到为纯固体的所需产物2-22(25mg，产率：53％)。
实施例B4
终产物2-33的制备
将终产物2-31(50mg，0.169mmol)和NCS(18mg，0.135mmol，0.8当量)在THF(2mL)中的混合物在60℃下加热18小时。加入NaHCO3饱和溶液，混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干。残留物通过在歧管中使用分离填料(sep-pack)纯化，洗脱剂：环己烷/EtOAc，2/1。收集所需部分并蒸干溶剂得到15mg，产率：27％的所需产物2-33。终产物2-54的制备
将终产物2-24(60mg，0.179mmol)和NCS(31mg，0.233mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在50℃下加热18小时。蒸发有机相至干燥。残留物先经使用柱色谱(己烷/EtOAc混合物)纯化，然后经HPLC纯化。收集所需部分并蒸干溶剂得到9mg，产率：14％的所需产物2-54。
终产物2-56的制备
将终产物2-31(0.2g，0.677mmol)和NIS(233mg，1.016mmol)在THF(4mL)中的混合物在65℃下加热18小时。加入NaHCO3饱和溶液，混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干。残留物通过在歧管中使用分离填料纯化，然后经HPLC纯化。收集所需部分并蒸干溶剂得到2mg的所需产物2-56。
终产物2-60的制备
将终产物2-17(45mg，0.1mmol)和NCS(20mg，0.15mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。加入NaHCO3饱和溶液，混合物用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干。残留物先经柱色谱(DCM/MeOH 100％至95∶5)纯化，然后经HPLC纯化。收集所需部分并蒸干溶剂得到10mg的所需产物2-60。
终产物2-12的制备
向终产物2-32(1.249mmol)在THF(4.5mL)中的溶液加入NIS(1.249mmol)，反应混合物在室温下搅拌24小时。加入过量的NIS(0.31mmol，70mg)，反应再搅拌16小时。加入NaHCO3饱和水溶液和DCM。萃取有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物经洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt/CH2Cl2的Biotage急骤色谱纯化得到38.6mg的终产物2-12和41mg的相应的位置异构体(regioisomer)终产物2.53。
终产物2-96的制备
将终产物2-93(30mg，88umol)悬浮在乙腈(2mL)中，加入NCS(12mg，88umol)。混合物在室温下搅拌15小时并过滤得到固体，再次沉淀该固体(DMSO/MeOH/甲酸)得到90％纯度(10％的原料污染)的为黄色固体的终产物2-96(15mg，42％)。
终产物2-108的制备
将终产物2-50(50mg，0.11mmol)悬浮在DCM(1mL)中，加入NCS(14mg，0.11mmol)。混合物在室温下搅拌20小时。过滤悬浮液并用DCM冲洗得到为白色固体的终产物2-108(41mg，76％)。
终产物2-112的制备
将终产物2-67(35mg，72μmol)悬浮在DCM(1mL)中，加入NCS(10mg，72umol)。混合物在室温下搅拌20小时。向混合物中加入NaHCO3饱和溶液并用DCM(x2)萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物用二乙醚沉淀得到为白色固体的终产物2-112(35mg，93％)
实施例B5
终产物2-38的制备
苯并三唑(0.7g，5.9mmol)和1-甲基哌嗪(0.660mL，5.9mmol)在乙醇(20mL)中在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入乙二醛(0.360mL40％水溶液，2.9mmol)，继续搅拌16小时。在真空下浓缩浅黄色溶液并沉淀。当将得到的油用二乙醚进行洗涤时出现浅黄色晶状固体，得到1.6g的固体，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。将210mg(0.44mmol)的该固体和中间体I-03(130mg，0.44mmol)溶于DCE中并回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入KOH(粉末，250mg)。混合物在室温下搅拌20分钟，过滤并洗涤(DCM)。在减压下浓缩溶剂。得到的残留物经洗脱梯度为DCM/MeOH(从100％至96∶4)的急骤柱色谱纯化，得到终产物2-38，30mg，产率：16％。
终产物2-41的制备
将苯并三唑(300mg，2.43mmol)和4-甲磺酰基哌嗪(400mg，2.43mmol)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌20分钟。加入乙二醛(0.160mL 40重量％水溶液，1.2mmol)，并将得到的混合物搅拌16小时。过滤形成的白色固体，用EtOH和二乙醚洗涤得到280mg，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。进行另一批这个反应。将497mg(0.844mmol)的该固体和中间体I-03在DCE中加热并回流6小时。将反应混合物冷却至室温，加入KOH(156mg粉末)并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物并且滤液在真空下浓缩得到残留物，该残留物经急骤柱色谱(洗脱梯度为DCM/MeOH/NH37N(从100％至95∶5)纯化，得到所需终产物2-41(50mg，产率：12.3％)。
实施例B6
终产物2-43的制备
将终产物2-42(230mg，0.56mmol)溶于1，4-二噁烷(3mL)中，加入Pd(PPh3)4(64mg，56umol)，Cs2CO3(363mg，1.11mmol)，1-N-叔丁氧羰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶(198mg，0.64mmol)和H2O(2mL)。混合物在140℃下微波照射加热1小时。在冷却时，除去溶剂，残留物经柱色谱(DCM/MeOH从98∶2至94∶6)纯化得到为黄色固体的终产物2-43(260mg，产率：91％)。
实施例B7
终产物2-44的制备
将终产物2-43(200mg，0.39mmol)溶于MeOH(7mL)中，加入Amberlyst(r)15(1g，4.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时并过滤。树脂悬浮在MeOH/NH3 7N(10mL)中，搅拌10分钟并过滤。重复3次上述处理。滤液一起蒸发，将残留物用DCM(5mL)沉淀并过滤得到为白色固体的预期产物2-44(43mg，产率：27％)。
实施例B8
终产物2-45的制备
将终产物2-44(35mg，84umol)悬浮于DCM(1.5mL)中，加入甲醛(0.1mL，1.26mmol)和氰基硼氢化钠(32mg，0.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时。反应中用二氧化硅吸附并先经柱色谱(DCM/MeOH从96∶4至70∶30)纯化，再经HPLC纯化得到为白色固体的预期产物2-45(3.2mg)。
终产物2-58的制备
将终产物2-57(20mg，48umol)悬浮于DCM(1.5mL)中，加入甲醛(52μl，0.72mmol)和氰基硼氢化钠(18mg，0.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应中用二氧化硅吸附并先经柱色谱(DCM/MeOH从96∶4至70∶30)纯化，再经HPLC纯化得到为白色固体的预期产物2-58(9mg)。
实施例B9
终产物2-46的制备
将终产物2-44(30mg，72umol)悬浮于乙腈(1mL)中，加入DIPEA(19μL，0.11mmol)和MeSO2Cl(6μL，79umol)。溶液在室温下搅拌2.5小时。加入过量的MeSO2Cl(3μL，0.5当量)。反应混合物搅拌3天并蒸发。残留物溶于1M的HCl(10mL)中并用DCM(3x7mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空下蒸发溶剂。得到的残留物经HPLC纯化得到为白色固体的预期产物2-46(10mg，产率：28％)。
实施例B10
终产物2-47的制备
将终产物2-43(50mg，97umol)溶于MeOH(100mL)中并在H-Cube(Pd/C 10％，60℃，充满H2，1mL/min)中氢化。蒸发得到的溶液，残留物经HPLC纯化得到为白色固体的预期产物2-47(14mg，产率：28％)。
实施例B11
终产物2-30的制备
将氟化硼-二甲硫醚络合物(0.226mL，2.151mmol)在室温下加入到终产物2-27(70mg，0.2165mmol)在DCM(1.3mL)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌24小时。加入更多量的氟化硼-二甲硫醚络合物(2.1mL)，混合物再在室温下搅拌48小时。加入NaHCO3饱和溶液并将混合物用DCM/MeOH 90∶1萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。残留物经洗脱梯度为DCM/MeOH从100％至50∶50的biotage色谱纯化。收集所需部分得到20mg为固体的所需产物2-30(产率：30％)。
终产物2-88的制备
将三氟化硼-二甲硫醚络合物(0.084mL，0.8mmol)在室温下加入到终产物2-62(28mg，0.08mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌24小时。加入更多量的氟化硼-二甲硫醚络合物(总共为0.3mL)，混合物再在室温下搅拌48小时。然后，加入THF(1mL)并将混合物在50℃下加热53小时。加入NaHCO3饱和溶液并将混合物用DCM/MeOH 90∶1萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。残留物经洗脱梯度为DCM/MeOH从100％至95∶5的biotage色谱纯化。收集所需部分得到7mg为固体的所需产物2-88(产率：26％)。
实施例B12
终产物2-57的制备
将终产物2-47(174mg，0.34mmol)溶于MeOH(7mL)中并加入Amberlyst 15(1g)。反应混合物在室温下搅拌24小时并过滤。树脂悬浮在MeOH/NH3 7N中，搅拌10分钟，收集有机相。蒸发溶剂并将残留物用MeOH进行沉淀，然后经HPLC纯化得到9mg的终产物2-57的甲酸盐。
终产物2-236的制备
将4M的HCl在二噁烷(1mL)中的溶液在0℃下加入终产物2-232(12mg，0.023mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，残留物经柱色谱(不溶物SCX-2筒，MeOH至在MeOH中7N的NH3)纯化得到终产物2-236(9mg，92％)。
实施例B13
终产物2-52的制备
向中间体I-12(150mg，0.42mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(0.93mmol，0.150mg)，和PdCl2(dppf)·DCM(35mg，0.042mmol)在DME(2ml)中的反应混合物中，加入饱和碳酸钾溶液(0.5ml)。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。过滤出现的沉淀，用DCM洗涤并干燥。得到的固体(0.160mg，产率：96％)为预期终化合物2-52，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。
终产物2-92的制备
将中间体I-30(100mg，0.31mmol)溶于DME(2mL)中并加入吡啶-3-硼酸(45mg，0.37mmol)，K2CO3(127mg，0.92mmol)，PdCl2(dppf)·DCM和水(1mL)。反应混合物在130℃下微波照射加热1小时。在真空下除去挥发物，残留物经急骤色谱(DCM-MeOH 95∶5至90∶10)纯化。得到的产物用MeOH沉淀得到为乳白色固体的终产物2-92(96mg，97％)。
终产物2-93的制备
将中间体I-30(100mg，0.31mmol)溶于DME(2mL)中并加入2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(81mg，0.37mmol)，K2CO3(127mg，0.92mmol)，PdCl2(dppf)·DCM和水(1mL)。反应混合物在130℃下微波照射加热1小时。在真空下除去挥发物，残留物经急骤色谱(DCM-MeOH 95∶5至90∶10)纯化。得到的产物用MeOH沉淀得到为乳白色固体的终产物2-93(96mg，97％)。
终产物2-165的制备
将终产物2-178(50mg，0.087mmol)溶于1，4-二噁烷(0.3mL)中并加入Pd(PPh3)4(10mg，0.009mmol)，Cs2CO3(57mg，0.174mmol)，甲基硼酸(6mg，0.1mmol)和水(0.2mL)。混合物在140℃下微波照射加热1小时。加入水并将混合物用DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。残留物经Chromatotron柱色谱-TLC(DCM∶MeOH，15∶1)纯化两次。收集所需部分并蒸发得到终产物2-165(22mg，52％)。
实施例B14
终产物2-62的制备
向终产物2-12(0.087mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液中加入氰化锌(0.091mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)(0.004mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)(0.011mmol)。混合物在140℃下微波照射加热1小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水和NaCl饱和溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发溶剂。残留物经洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt/CH2Cl21∶100-1∶50的急骤柱色谱纯化得到22.9mg为白色固体的化合物2-62。
终产物2-36的制备
将终产物2-73(38mg，0.163mmol)，Zn(CN)2(10mg，0.087mmol)，二苯基膦二茂铁(6mg，0.01mmol)和Pd2(dba)3(4mg，0.004mmo)在DMF(0.5mL)中的混合物在120℃下微波照射加热1小时。然后，加入更多的Zn(CN)2(10mg，0.087mmol)，dppf(6mg，0.01mmol，0.125当量)和Pd2(dba)3(4mg，0.004mmol，0.05当量)并且混合物在120℃下微波照射加热1.5小时。如此过量物质添加两次。在真空中除去溶剂并将残留物先经柱色谱(EtOAc和EtOAc/MeOH的混合物)再经HPLC纯化得到1.2mg的所需产物2-36。
实施例B15
终产物2-79的制备
将终产物2-52(25mg，0.064mmol)悬浮于EtOH(1.5mL)中并加入甲胺(2M在THF中，1.27mmol，0.7mL)。反应混合物在密封管中在100℃下加热18小时。然后将反应混合物直接吸附在二氧化硅中，经柱色谱(5％至10％的MeOH在DCM中)纯化得到5mg的为白色固体的终产物2-79(收率21％)。
终产物2-217的制备
将终产物2-214(300mg，0.78mmol)悬浮于7N的MeOH/NH3(10mL)中并在130℃下微波照射加热24小时。蒸发混合物并经柱色谱(MeOH在DCM中，100∶0至40∶60)纯化得到80mg的为白色固体的终产物2-217(收率29％)。
实施例B16
终产物2-87的制备
将吡咯烷(0.54mmol，45uL)在密封管中溶于EtOH(5mL)中并加入AlMe3(0.54mmol，0.26mL)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入终产物2-52(0.27mmol，105mg)。反应混合物在室温下搅拌1小时并在40℃下搅拌4小时。在冷却时，反应用NH4Cl饱和溶液小心猝灭并用CHCl3-iPrOH 1∶1(x3)萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱(DCM-MeOH 96∶4至90∶10)纯化得到为白色固体的终产物2-87(15mg，13％)。
终产物2-139的制备
将终产物2-52(0.127mmol，50mg)溶于EtOH(3mL)中并加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.27mmol，0.16mL)和AlMe3(1.27mmol，0.64mL)。混合物在150℃下加热3天并在180℃下微波照射加热1小时。在冷却时，反应用NH4Cl饱和溶液小心猝灭并用DCM(x2)萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱(DCM-MeOH∶NH3(7N)；100∶0至80∶20)纯化得到为白色固体的终产物2-139(18mg，31％)。
实施例B17
终产物2-97的制备
将中间体I-34(100mg，0.28mmol)，AcOH(40uL，0.52mmol)，2，8-二氮-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐(90mg，0.29mmol)在DCE(5mL)中的混合物在室温下搅拌40分钟。然后，加入NaBH(OAc)3(90mg，0.40mmol)并继续搅拌5小时。反应混合物经加入4N的KOH水溶液进行猝灭并用EtOAc(x2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩粗产物(150mg，93％)，其不进行进一步的纯化就用于下一步反应。一部分粗产物(50mg)经制备HPLC进一步纯化得到终产物2-97(13mg)。
方法B18
终产物2-155的制备
将碘(34mg，0.133mmol)，三苯基膦(29mg，0.111mmol)和咪唑(9mg，0.133mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入终产物2-144(55mg，0.111mmol)并将混合物在70℃下搅拌过夜。蒸发混合物，残留物通过在歧管中使用分离填料(DCM∶MeOH，92∶8)纯化得到10mg的终产物2-155(16％)。
方法B19
终产物2-177的制备
将终产物2-138(0.3g，0.81mmol)悬浮于THF(6mL)中并在0℃下缓缓加入MeMgCl(3M，2.7mL，8.1mmol)。反应混合物搅拌4小时，然后用H2O小心猝灭。得到的混合物经柱色谱(DCM∶MeOH，95∶5至85∶15)纯化。得到的产物用DCM和微量的MeOH沉淀并过滤得到为黄色固体的终产物2-177(20mg，7％)。蒸发滤液并先经柱色谱(DCM∶MeOH，95∶5至85∶15)，再经制备HPLC纯化得到为黄色固体的终产物2-177(38mg，13％)。
方法B20
终产物2-191的制备
向中间体I-52(50mg，0.146mmol)，BOP(78mg，0.176mmol)和4-氨基四氢呋喃.HCl(0.024mL，0.176mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入Et3N(0.041mL，0.293mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。加入DCM并用水洗涤混合物。干燥有机相，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(DCM∶MeOH，100∶0至60-40)和制备HPLC纯化得到4mg(6％)的为白色固体的终产物2-191。
方法B21
终产物2-234的制备
将终产物2-231(40mg，0.078mmol)悬浮于甲醇钠的0.5M的MeOH溶液(3mL)中并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。加入H2O(3mL)，溶液用HCl稍微酸化并用n-BuOH萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并干燥。残留物经chromatotron(DCM∶MeOH，10∶1)纯化。残留物溶于MeOH(4mL)中，加入amberlyst(0.3g)，混合物在室温下搅拌2小时，过滤并用MeOH洗涤。树脂悬浮于NH3/MeOH(7N，35mL)中并搅拌1小时。过滤混合物并蒸发滤液。残留物经chromatotron(DCM/MeOH，10∶1)纯化得到为白色固体的终产物2-234(12mg，33％)。
方法B22
终产物2-237的制备
将中间体I-28(500mg，1.540mmol)，吲唑-4-硼酸盐酸盐(3.387mmol，672mg)和PdCl2(dppf)·DCM(0.154mmol，127mg)悬浮于碳酸钠饱和溶液(1.5mL)和1，2-DME(7mL)中。混合物在130℃下微波照射加热10分钟。混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下蒸发溶剂。得到的残留物经急骤色谱(DCM-MeOH从100∶0至96∶4)纯化得到为白色固体的终产物2-237(88mg，产率：14％)。
方法B23
终产物2-238的制备
将终产物2-237(88mg，0.217mmol)悬浮于MeOH(2mL)中并用2N的NaOH(0.24mL，0.48mmol)处理。将反应混合物回流4小时。蒸发溶剂并将残留物溶于EtOAc中，用AcOH处理并用水洗涤。干燥有机层，过滤并蒸发得到终产物2-238(82mg，100％)。
方法B24
终产物2-241的制备
向终产物2-44(50mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.031mL，0.181mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入异丁酰氯(0.014mL，0.132mmol)。混合物在室温下搅拌4小时并蒸发。加入水并将混合物用DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发得到终产物2-241(51mg，87％)。
方法B25
终产物2-243的制备
将终化合物2-245/中间体I-69(62mg，0.13mmol)，1-甲基哌嗪(0.019mL，0.17mmol)，TEA(0.024mL，0.17mmol)，HOBT(26mg，0.17mmol)和EDCI(33mg，0.17mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。残留物经柱色谱(不溶物5g；MeOH∶DCM，1∶99至20∶80和Flash-NH25g；MeOH∶DCM，0∶100至2∶98)纯化得到为白色固体的终产物2-243(49mg，67％)。
方法B26
终产物2-245的制备
向中间体I-69(50mg，0.16mmol)在DCM(1.3mL)中的溶液中加入4-异氰酸酯基苯甲酸甲酯(31mg，0.18mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时。加入环己烷并将混合物过滤得到为米色固体的终产物2-245(46mg)。蒸发滤液，残留物经柱色谱(不溶物5g；MeOH∶DCM，0∶100至5∶95)纯化得到为浅黄色固体的终产物2-245(25mg)。总产率：91％。
一般程序
HPLC测量是使用Agilent Technologies的HP 1100完成的，其如在以下各自的方法中规定那样包含脱气泵(二元的)，自动取样器，柱温箱，二极管阵列检测器(DAD)和柱子。柱子中的流出物分流到MS光谱仪中。MS检测器配置有电喷雾电离源或API/APCI。氮气被用作雾化器气体。保持源温度在150℃。数据采集用ChemStation LC/MSD quad软件完成。
方法1
使用RP-C18Gemini柱(150x4.6mm，5um)；10分钟；在水中的50-100％乙腈+在水中的100％乙腈的线性梯度，2分钟)：210nm和254或者DAD进行了反相HPLC。
方法2
使用Gemini-NX C18(100x2.0mm；5um)，溶剂A：含有0.1％的甲酸的水；溶剂B：含有0.1％的甲酸的乙腈；梯度：5％的B至100％的B，8分钟内，50℃，DAD进行了反相HPLC。
方法3
使用Gemini-NX C18(100x2.0mm；5um)，溶剂A：含有0.1％的甲酸的水；溶剂B：含有0.1％的甲酸的乙腈，梯度：5％的B至40％的B，8分钟内，50℃，DAD进行了反相HPLC。
方法4
使用Gemini-NX C18(100x2.0mm；5um)，溶剂A：含有0.1％的甲酸的水；溶剂B：含有0.1％的甲酸的乙腈，梯度：0％的B至30％的B，8分钟内，50℃，DAD进行了反相HPLC。
方法5
使用Gemini C18(50x2.0mm；3um)，溶剂A：含有0.1％的甲酸的水；溶剂B：含有0.1％的甲酸的乙腈，梯度：10％的B至95％的B，4分钟内，50℃，DAD进行了反相HPLC。
表4：分析数据和PI3Kα活性-Rt表示保留时间(分钟)，[M+H]+表示化合物的质子化质量，方法是指用于(LC)MS的方法。
一些实施例的PI3Kα的生物活性以半定量结果显示在表4中：IC50＞1μM(+)，IC50＜100nM(+++)，100nM＜IC50＜1μM(++)。一些实施例的PI3Kα的生物活性也以定量结果显示在表4中。
表5.一些有代表性的实施例化合物的AKT磷酸化抑制作用的IC50(μM)，其是在上述的细胞测定程序中测试的。
Claims (15)
1.一种式I的化合物，
其中：
R1表示：
a)-N(R1a)R1b，
其中R1a和R1b连接在一起，以与它们必须连接的氮原子一起形成5至7元环，该环任选包含另外的一个或两个杂原子，任选含有一个或两个双键，且该环任选被一个或多个选自＝O和B1的取代基取代；
b)杂环烷基(通过碳原子与所需的咪唑并吡嗪连接)，该杂环烷基任选被一个或多个选自＝O和B2的取代基取代；
c)单环杂芳基，该单环杂芳基任选被一个或多个选自B3的取代基取代；
R2和R3独立地表示：
(i)氢；
(ii)Q1；
(iii)C1-12烷基，该C1-12烷基任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和Q2的取代基取代；或
R2或R3可以表示式IA的片段，
m表示0，1，2，3，4，5或6；
每个R15表示氢，卤素或C1-6烷基，该C1-6烷基任选被一个或多个选自E1的取代基取代；或
两个R15基团可以连接在一起，从而(与那些R15基团必须连接的所需碳原子一起)形成3至6元(螺环)环，该环任选包含一个或多个双键，且任选包含另外的选自氮、硫和氧的杂原子，且该环任选被一个或多个选自E2的取代基取代；
Ra和Rb连接在一起，从而与它们必须连接的所需氮原子一起形成第一3至7元环状基团，该环状基团任选含有一个另外的选自氮、硫和氧的杂原子，且该环：
(a)与第二环稠合，该第二环是含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，3至12元饱和碳环，或不饱和5至12元碳环或杂环；
(b)包含连接基团-(C(Rx)2)p-和/或-(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s-(其中p为1或2；r为0或1；s为0或1；且每个Rx独立地表示氢或C1-6烷基)，所述连接基团将所述第一3至7元环的任意两个不相邻原子连接在一起(即，形成桥连结构)；或
(c)包含第二环，该第二环是3至12元饱和碳环或含有1至4个选自氧和氮的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，且该第二环与所述第一环通过两个环共有的单个碳原子连接在一起(即，形成螺环)，
所有通过Ra和Rb的连接而限定的环状基团任选被一个或多个选自＝O和E3的取代基取代；
R4表示氢或取代基，该取代基选自卤素，-CN，-OR10b，-N(R10b)R11b，-C(O)N(R10b)R11b，-C(O)R10b，C1-6烷基和杂环烷基，这后两种基团任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代；
但是，其中R2，R3和R4中的至少一个表示不同于氢的取代基；
R5表示芳基或杂芳基(两者都任选被一个或多个选自E5的取代基取代)；
当在此使用时，每个Q1和Q2在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a ，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，C1-12烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O、＝S、＝N(R10a)和E6的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自E7的取代基取代)；
每个B1，B2和B3独立地表示卤素，-NO2，-CN，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-S(O)2R10a，C1-12烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O和E8的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自E9的取代基取代)；
或，当与同一碳原子连接(从而形成螺环)时，任意两个B1取代基可以连接在一起，以形成任选包含一个或多个杂原子的3至12元环，该环任选含有一个或多个双键，且该环本身任选被一个或多个选自卤素，＝O和C1-3烷基的取代基取代，该C1-3烷基任选被一个或多个氟原子取代；
当在此使用时，每个R10a，R11a，R12a，R10b和R11b在每种情况下独立地表示氢，C1-12烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E10的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自E11的取代基取代)；或
R10a，R11a和R12a中的任意相关一对和/或任意一对R10b和R11b可以连接在一起以形成3至20元环，该环任选包含一个或多个杂原子，任选包含一个或多个不饱和键，且该环任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E12的取代基取代；
当在此使用时，每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12在每种情况下独立地表示：
(i)Q4；
(ii)C1-12烷基，该C1-12烷基任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代；或
任意两个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11或E12基团可以连接在一起，以形成任选含有一个或多个不饱和键的3至12元环，该环任选被一个或多个选自＝O和J1的取代基取代；
当在此使用时，每个Q4和Q5在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，C1-6烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自J3的取代基取代)；
当在此使用时，每个Y在每种情况下独立地表示＝O，＝S，＝NR23或＝N-CN；当在此使用时，每个R20，R21，R22和R23在每种情况下独立地表示氢，C1-6烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自J4和＝O的取代基取代)，芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个选自J5的取代基取代)；或
R20，R21和R22中的任意相关一对可以连接在一起以形成3至20元环，该环任选含有一个或多个杂原子，任选含有一个或多个不饱和键，且该环任选被一个或多个选自J6和＝O的取代基取代；
当在此使用时，每个J1，J2，J3，J4，J5和J6在每种情况下独立地表示：
(i)Q7；
(ii)C1-6烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自＝O和Q8的取代基取代；
当在此使用时，每个Q7和Q8在每种情况下独立地表示：
-CN，卤素，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-R50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)N(R50)R51，-N(R52)C(＝Ya)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2R50，-SR50，-S(O)R50或者任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
当在此使用时，每个Ya在每种情况下独立地表示＝O，＝S，＝NR53或＝N-CN；
当在此使用时，每个R50，R51，R52和R53在每种情况下独立地表示氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选被一个或多个选自氟，-OR60和-N(R61)R62的取代基取代；或
R50，R51和R52中的任意相关一对可以连接在一起以形成3至8元环，该环任选含有一个或多个杂原子，任选含有一个或多个不饱和键，且该环任选被一个或多个选自＝O和C1-3烷基的取代基取代；
R60，R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R4表示氢或取代基，该取代基选自卤素，-CN，-OR10b，-N(R10b)R11b，-C(O)N(R10b)R11b，C1-6烷基和杂环烷基，这后两种基团任选被一个或多个选自E4和＝O的取代基取代；并且
当在此使用时，每个Q7和Q8在每种情况下独立地表示卤素，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-R50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)N(R50)R51，-N(R52)C(＝Ya)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2R50，-SR50，-S(O)R50或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：R1表示-N(R1a)R1b，其中R1a和R1b连接在一起以形成含有另外的氧杂原子的6元环(从而形成吗啉基)，该环可以是未取代的，或可以被一个或多个B1基团(该基团优选是未取代的)取代；R2和R3独立地表示氢或取代基，该取代基选自卤素(例如溴，氯，碘)，-CN，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-N(R10a)R11a，C1-6烷基(任选被一个或多个(例如一个)选自E6的取代基取代)和杂环烷基(例如5元或优选6元杂环烷基，该杂环烷基优选含有一个杂原子(例如氮)，且可以含有一个不饱和键，例如双键，从而形成例如哌啶基环，例如4-哌啶基，例如，其中1，2-位任选含有双键)，该杂环烷基任选被一个或多个选自＝O并且优选选自E6(例如，其中E6取代基位于氮杂原子上)的取代基取代；R4表示氢，氯，溴，碘或-CN；R5表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如，5元或优选6元单环杂芳基，或10元或优选9元双环杂芳基，其中，在两种情况下，均有一个或两个优选选自氮的杂原子存在，从而形成例如吡啶基，吲唑基，吲哚基，嘧啶基，吲哚酮基或吡咯并吡啶，例如吡咯并[2，3]吡啶)，这两种R5基团均任选被一个或多个(例如一个或两个)选自E5的取代基取代；每个R10a，R11a，R12a，R10b和R11b(例如每个R10a和R11a)独立地表示氢，或任选被一个或多个选自＝O和E10的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基；或R10a，R11a和R12a中的任意相关一对(例如R10a和R11a)可以(例如当两者都与同一氮原子连接时)连接在一起以形成4至8元环，该4至8元环任选含有另外的杂原子，且任选被一个或多个选自＝O和E12的取代基取代；和/或每个E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，E9，E10，E11和E12独立地表示任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代的C1-12烷基，或优选(每个E1至E12独立地表示)Q4。
4.根据在前权利要求中任一项所述的化合物，其中每个Q4和Q5(例如每个Q4)独立地表示卤素，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-S(O)2R20和/或C1-6烷基(任选被一个或多个选自＝O和J2的取代基取代)；和/或每个R20，R21，R22和R23(例如每个R20和R21)独立地表示氢或任选被一个或多个选自＝O和J4的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基；或R20，R21和R22中的任意相关一对(例如R20和R21)可以(例如当两者都与同一氮原子连接时)连接在一起以形成4至8元环，该4至8元环任选含有另外的杂原子，且任选被一个或多个选自＝O和J6的取代基取代。
5.根据在前权利要求中任一项所述的化合物，其中：每个J1，J2，J3，J4，J5和J6独立地表示任选被一个或多个选自Q8的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或者J1至J6更优选地表示选自Q7的取代基；每个Q7和Q8独立地表示卤素，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)-R50，-S(O)2R50或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；每个R50，R51，R52和R53独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6(例如C1-4)烷基；和/或每个R60，R61和R62独立地表示氢或C1-2烷基(例如甲基)。
6.根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物，或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐，用作药物。
7.一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂，稀释剂或载体的混合物的形式包含根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物，或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所定义的化合物，或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，用于治疗其中期望和/或要求抑制PI3-K和/或mTOR的疾病。
9.根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物，或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗其中期望和/或要求抑制PI3-K和/或mTOR的疾病。
10.根据权利要求8所述的化合物或根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病为癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代谢/内分泌功能紊乱，神经性病症，阻塞性气道疾病，变应性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常与器官移植有关的病症，艾滋病相关疾病，良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨病症，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄，再狭窄，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，牵涉T细胞活化的病理免疫病症，中枢神经系统病症，以及其他相关的疾病。
11.一种治疗其中期望和/或要求抑制PI3-K和/或mTOR的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐给药到患有或易感这种病症的患者。
12.一种组合产品，所述组合产品包含：
(A)根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐；和
(B)在癌症治疗和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)的每一个以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
13.一种用于制备根据权利要求1所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)式I的化合物的反应，包括将式IB的化合物，
其中L1表示合适的离去基团，并且R1，R2，R3和R4如权利要求1所定义，与式IC的化合物反应，
R5-L2 IC
其中L2表示合适的基团，并且R5如权利要求1所定义；
(ii)将式ID的化合物，
其中，L3表示合适的离去基团，且R2，R3，R4和R5如权利要求1所定义，与式IE的化合物反应，
R1-L4 IE
其中，L4表示合适的离去基团，且R1如权利要求1所定义；
(iii)将式IF的化合物，
其中R1和R4如权利要求1所定义，且L1如上所定义，与式IG的化合物反应，
R2-C(O)-C(R3)(H)-L5 IG
其中L5表示合适的离去基团，且R2和R3如权利要求1所定义，之后与如上所定义的式IC的化合物反应；
(iv)将如上所定义但是其中L1被R5基团代替(且R5如权利要求1所定义)的式IF的化合物与式IH的化合物反应，
R3-C(H)(L6a)-C(H)(L6b)-R3 IH
其中L6a和L6b独立地表示合适的离去基团，且每个R3如权利要求1所定义；
(v)对于其中R3或R4表示溴，碘或氯的式I的化合物，将其中R3或R4(合适时)表示氢的式I的相应化合物与作为卤化物离子源的试剂反应；
(vi)对于其中R3或R4表示不同于氢或卤素(例如溴，碘或氯)的取代基的式I的化合物，将其中R3或R4(合适时)表示溴，氯或碘的式I的相应化合物与式IJ的化合物反应，
R3/4-L7 IJ
其中R3/4表示R3或R4(合适时)，且L7表示合适的离去基团。
14.一种用于制备根据权利要求7所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。
15.一种用于制备根据权利要求12所定义的组合产品的方法，所述方法包括将根据权利要求1至5中任一项所定义的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂和至少一种药用佐剂，稀释剂或载体进行联合。
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