JPH07206789A - コンブレタスタチン類縁化合物 - Google Patents

コンブレタスタチン類縁化合物

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JPH07206789A
JPH07206789A JP6190361A JP19036194A JPH07206789A JP H07206789 A JPH07206789 A JP H07206789A JP 6190361 A JP6190361 A JP 6190361A JP 19036194 A JP19036194 A JP 19036194A JP H07206789 A JPH07206789 A JP H07206789A
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JP
Japan
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acoet
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JP6190361A
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English (en)
Inventor
Shigeo Iwasaki
成夫 岩崎
Ryuichi Shirai
隆一 白井
Kazuyoshi Tokuda
一慶 徳田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗癌剤コンブレタスタチンの含窒素類縁体に
おいて薬効と毒性の分離を目的としている。 【構成】本発明者らは、コンブレタスタチンの含窒素類
縁体 【化１】 （化１中、Ｒは水素原子またはアルキル基を示す。）を
合成した。それらの化合物は微小管タンパク室重合阻害
活性および抗腫瘍活性を有し抗癌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗癌剤コンブレタスタチンは、細胞内の
微小管タンパク質の主成分であるチーュブリン分子に結
合し、有糸分裂を阻害することにより、抗腫瘍活性を発
現すると考えられている。
【０００３】コンブレタスタチンにおける２つの芳香環
の配置とそのコンフォーメーションは、活性に大きな影
響を与えていると考えられている。
【０００４】また、コンブレタスタチンの含窒素類縁体
の合成及びそれらの化合物についての抗腫瘍活性につい
て、Ｊｏｕｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ．第３４巻、第２５７９頁〜第２５８８頁（１９
９１年）に開示がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】抗癌剤コンブレタスタ
チンは、薬効と毒性の分離が十分でなく、コンブレスタ
チンの含窒素類縁体の合成などが行われている。
【０００６】本発明者らは、コンブレタスタチンの含窒
素類縁体において薬効と毒性の分離を目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、コンブレ
タスタチンの含窒素類縁体の合成及びそれらの化合物の
微小管タンパク質重合阻害活性の測定を行い、それらの
知見に基づき本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、
【０００９】
【化２】
【００１０】（化２中、Ｒは水素原子またはアルキル基
を示す。）本発明のコンブレスタチン類縁体化合物およ
び後述の試験例において対照検体として用いた化合物の
製造方法は以下の化３および化４に示す反応経路Ｉ、Ｉ
Ｉのごとくである。
【００１１】反応経路Ｉ
【００１２】
【化３】
【００１３】［化３中、ａ；ピリジン、ｂ；ＴＢＳＣ
ｌ，イミダゾール，ＤＭＦ、ｃ；（ＴＭＳ）2ＮＮａ，
ＴＨＦ、ｄ；ＣＨ3Ｉ、ｅ；ＨＣｌ、ｆ；ＢｎＣｌ，Ｋ2
ＣＯ3，ＥｔＯＨ、ｇ；ＫＭｎＯ4，ＮａＨ2ＰＯ4，tert
-ＢｕＯＨ、ｈ；ＤＥＰＣ，Ｅｔ3Ｎ、ｉ；Ｈ2，ＣＨ2Ｃ
ｌ2、Ｐｄ／Ｃ、ｊ；Ｈ2，ＥｔＯＨを示す。］。
【００１４】反応経路ＩＩ
【００１５】
【化４】
【００１６】［化４中、ｋ；ボラン，ＴＨＦ、ｌ；Ｒ’
ＣＨＯ（Ｒ’は水素原子またはアルキル基を示す。），
ＣＨ3ＣＮ，ＣＨ3ＣＯＯＨ，ＮａＢＨ3ＣＮ、ｍ；ＴＢ
ＡＦ，ＴＨＦ、ｎ；ピリジン，無水酢酸、ｏ；ピリジ
ン，無水プロピオン酸、ｐ；Ｋ2ＣＯ3，ＭｅＯＨを示
す。］。
【００１７】本発明のコンブレタスタチン類縁体化合物
の有効投与量は、健康成人一日３００ｍｇ〜５，０００
ｍｇ、好ましくは４５０ｍｇ〜２，０００ｍｇである。
【００１８】このようにして得られる組成物は、そのま
まあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦
形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、坑酸化剤、コーティン
グ剤、着色剤、橋味橋臭剤、界面活性剤、可塑剤などを
混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠
剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすること
ができる。
【００１９】これらの添加物はいずれも、医薬品におい
て一般的に用いられるものが使用できる。
【００２０】
【発明の効果】本発明のコンブレタスタチン類縁体化合
物は、強いチューブリン重合阻害活性を示し、抗癌剤と
して有用である。
【００２１】
【実施例】以下実施例及び試験例を挙げ、本発明を具体
的に説明する。
【００２２】実施例１（１ａの製造） ３，４，５―トリメトキシベンゾイル クロリド ２．
４６ｇ（１０７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジン溶液に
溶かし、３―ヒドロキシ４−メトキシアニリン１．５ｇ
（１０８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジンに溶かした溶
液に、徐々に加えた。室温で一日攪拌の後、水５０ｍｌ
を加えた。さらに水５００ｍｌ加え攪拌した。出てきた
結晶を濾過した。酢エスより再結晶。収量２．９１ｇ、
収率８３％。
【００２３】 ｍ．ｐ．１８１−１８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；7.64-7.66(s,br,1H),7.17(d,1H,J=2.5Hz),7.16(d d,1H,J=8.3andJ=2.5Hz),7.05(s,2H),6.83(d,1H,J=8.3Hz),5.65-5.77(s,br,1H),3 .91(s,6H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)。
【００２４】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3570(w),3440(w),3000(w),2970(w),2950(w),2900(w),2850 ( w),1680(m),1615(m),1607(s),1530(s),1525(s),1480(s),1440(m),1421(m),136 0(m),1355(s),1300(m)1287(m),1250-1215(m),1180(m),1158(s),1035(W),1000(w) ,973(w),858(w),838(w) 。
【００２５】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；334(M+1,76),333(M,57),195（Ｃ10Ｈ11０4，100）。
【００２６】元素分析；実測値Ｃ：６１．２４％、Ｈ：
５．７９％、Ｎ：４．４９％ 計算値Ｃ：６１．２５％、Ｈ：５．７５％、Ｎ：４．２
０％。
【００２７】実施例２（１ｂの製造） １ａ（０．８７２、２．６ｍｍｏｌ）とtert−ブチルジ
メチルクロロシラン（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とを
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に加えた。さらに、イミダゾー
ル（０．４８３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え３時間室温
で攪拌の後、１Ｎ−ＮａＨＣＯ3水を入れ、ＡｃＯＥｔ
で３回抽出した。水、飽和食塩水で洗い無水ＭｇＳＯ4
で乾燥の後、減圧留去した。 収量０．９１４ｇ 収率
７８％。
【００２８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.19(6H,s),1.01(s,9H),3.81(s,3H),3.90(s3H),3 .93(s,6H),6.84(d,1H,J=9.0Hz),7.07(s,2H),7.14(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.0Hz)7.23( d,1H,J=2．0Hz),7.55(br,1H)。
【００２９】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、−
８０℃に冷やした。３分後、Ｓｏｄｉｕｍ−ｂｉｓ（ｔ
ｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ（１Ｍ ２．
０４ｍｌ ２．０４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、０℃にし
て５分後、蒸留したＣＨ３Ｉ０．２６ｇ（４．１ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加えた。２０分後室温にして、一日攪拌
した。減圧留去し、ＴＨＦ８ｍｌを加え濃ＨＣｌ５ｍｌ
を加えた。氷水で薄めて酢エスで抽出。水、ＮａＨＣＯ
3水、ｂｒｉｍｅで洗い、乾燥、減圧留去した。シリカ
ゲルカラムで精製。 収量０．１８７ｇ 収率２０％。
【００３０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.43(s,3H),3.67(s,6H),3.79(s,3H),3.85(s,3H), 5.63(br,1H),6.48(dd,1H,J=2.8,8.5Hz),6.59(s,2H),6.67(d,1H,J=8.5Hz),6.74(d ,1H,J=2.8Hz)。
【００３１】元素分析；実測値Ｃ：６１．８７％、Ｈ：
６．２７％、Ｎ：４．４０％ 計算値Ｃ：６２．２４％、Ｈ：６．０９％、Ｎ：４．０
３％。
【００３２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；348(M+1,95),195
(100)。
【００３３】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3020(w),2950(w),2850(w),1737(w),1635(m),1590 ( s),1510(m),1463(m),1420(m),1380(m),1330(m),1290(m),1260-1200(br,m),113 0(s),1040(w),1000(w),970(w),900(w),870(w),840(w)。
【００３４】実施例３（２ａ−Ｂｎの製造） 無水エタノール（１５３ｍｌ）中に、Ｋ2ＣＯ3（１１．
８ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を入れ、３−ｈｙｄｒｏｘｙ
−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ（１
１．８ｇ，０．０７８ｍｏｌ）とベンジルクロリド（１
３．２ｇ ０．１ｍｏｌ）を５分以上かけて加えた。
【００３５】５時間還流の後、エタノールを減圧留去し
て残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）と水（１００ｍ
ｌ）とで分けた。水層をＣＨＣｌ2（２×５０ｍｌ）で
洗い飽和食塩水（５０ｍｌ）であらった。減圧留 去、
乾燥の後エーテルで再結晶。
【００３６】１４．８ｇの３−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４
−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを得た。収
率７９％。
【００３７】この化合物１３．３ｇ（５５ｍｍｏｌ）を
tert-ＢｕＯＨ３３０ｍｌに溶かし、１．２５ＭＮａＨ2
ＰＯ4２２０ｍｌで薄めた。これに飽和ＫＭｎＯ4水を室
温で１時間かけて加えた。１０分後Ｎａ2ＳＯ3水２００
ｍｌを加えｐＨを３ＮＨＣｌで１にした。ＭｎＯ4が溶
けＡｃＯＥｔで抽出。水、飽和食塩水で洗い減圧留去。
収量１０．９ｇ 収率７７％。
【００３８】ｍ．ｐ．１７４〜１７６℃。
【００３９】３−Ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ−４−ｍｅｔｈ
ｏｘｙａｎｉｌｉｎｅを得た。これを（４２．２ｍｍｏ
ｌ）ＤＭＦ１０５ｍｌ，３，４，５，−トリメトキシア
ニリン８．５ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）とにまぜ攪拌の
後、０℃条件の下ＤＥＰＣ７ｍｌをゆっくり加え、トリ
エチルアミン６．５ｍｌを徐々に加えた。０℃で３０分
攪拌の後、室温で１時間攪拌。
【００４０】ＡｃＯＥｔとベンゼンでうすめ１０％ｃｉ
ｔｒｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｌ），水（１００ｍ
ｌ），Ｂｒｉｎｅ（２００ｍｌ）で洗った。乾燥の後、
減圧留去。 収量１５．１ｇ 収率８４％。
【００４１】ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃。
【００４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.96(s,3H),5.22(s,2H), 6.93(s,2H),6.94(d,1H,J=8.6Hz),7.33-7.51(m,7H),7.59(br,1H)。
【００４３】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3350(w),3000(w),2950(w),2850(w),1670(m),1600(m),1500 (s),1450(m),1410(m)1340(w),1300(m),1260(s),1200-1240(m),1180(m),1130(s), 1020(m),1000(m),860(w),700-800(w)。
【００４４】元素分析；実測値Ｃ：６７．３９％、Ｈ：
５．４５％、Ｎ：３．７５％ 計算値Ｃ：６８．０６％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：３．３
１％。
【００４５】実施例４（２ａの製造） ２ａ−Ｂｎを２ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１
０ｍｌに溶かしｐｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇを入れ水素
風船を取り付け一日攪拌。濾過、減圧留去し、ＣＨＣｌ
3で再結晶。 収量０．４７ｇ 収率３０％。
【００４６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）；3.62(s,3H),3.75(s,6H),3.83(s,3H),7.02(d,1H ,J=8.2Hz),7.21(s,2H),7.39(d,1H,J=2.1Hz),7.43(dd,1H,J=8.2Hz,J=2.1Hz)。
【００４７】 ＩＲ（ＫＢｒ）；3300(m),3050(m),2950(w),2900(m),1640(m),1600(s),1580(m), 1540(s),1500(s),1470(m),1450(m),1420(m),1340(m),1320(m),1270(m),1230(s), 1180(m),1120(s),1020(m),1010(m),1000(m),910(w),870(w),820(m),810(m),780( w),770(w),760(w),730(w),700(w)。
【００４８】元素分析；実測値Ｃ：６１．２７％、Ｈ：
５．８２％、Ｎ：４．５０％ 計算値Ｃ：６１．２５％、Ｈ：５．７５％、Ｎ：４．２
０％。
【００４９】実施例５（２ｂの製造） ２ａ−Ｂｎ（６ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに
溶かし、氷冷の後Ｓｏｄｉｕｍ−ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔ
ｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ２１．３ｍｌ（１Ｍｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ）を徐々に加えて０℃で１
５分攪拌。ＭｅＩ（１．７７ｍｌ）を加えて室温で一日
攪拌。減圧留去の後ＡｃＯＥｔで薄め飽和食塩水で３回
洗い乾燥の後減圧留去。 収量４．８ｇ 収率７７％。
【００５０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.44(s,3H),3.66(s,6H),3.80(s,3H),3.84(s,3H), 4.95(s,2H),6.22(s,2H),6.67(d,1H,J=8.5Hz),6.94(dd,1H,J=8.5Hz,J=1.9Hz),6.9 8(d,1H,J=1.9Hz),7.29(m,1H),7.32(m,1H),7.34(m,3H)。
【００５１】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(w),2950(w),2850(w),1630(m),1590(s),1500 ( s),1460(m),1430(m),1420(m),1380(m),1340(s),1260(s),1240-1200(m),1180(m ),1130(s),1050(w),1020(m),1000(m),960(w),860(w),830(w),810(w),800-700(w) 。
【００５２】元素分析；実測値Ｃ：６８．８６％、Ｈ：
６．３６％、Ｎ：３．６９％ 計算値Ｃ：６８．６２％、Ｈ：６．２２％、Ｎ：３．２
０％。
【００５３】この反応物をＥｔＯＨ１０ｍｌに溶かしＰ
ｄ／Ｃ（１０％）０．１５ｇを入れ水素風船を取り付け
１日攪拌。濾過、減圧留去し、ヘキサン−ＡｃＯＥｔで
再結晶。 収量０．８５ｇ 収率８５％。
【００５４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.45(s,3H),3.70(s,6H),3.80(s,3H),3.85(s,3H), 5.50(br,1H),6.26(s,2H),6.64(d,1H,J=8.7Hz),6.84(dd,1H,J=8.7Hz,1.9Hz),6.98 (d,1H,J=1.9Hz)。
【００５５】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(w),2950(w),2850(w),1630(m),1590(s),1510 ( s),1460(m),1420(w),1380(w),1340(s),1290(m),1280(s),1200-1240(m),1180(w ),1130(s) ，1050(w),1020(m),1000(w),970(w),900(w),880(w),830(w)。
【００５６】元素分析；実測値Ｃ：６２．２１％、Ｈ：
６．２２％、Ｎ：４．１９％ 計算値Ｃ：６２．２４％、Ｈ：６．０９％、Ｎ：４．０
３％。
【００５７】実施例６（４ａの製造） １ａ ４ｇ（１２ｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶かし１
ＭＢｏｒａｎ−ＴＨＦｃｏｍｐｌｅｘ（１Ｍ３０ｍｌ）
を加え３時間還流。飽和ＮａＨＣＯ3水を加えＡ ｃＯＥ
ｔで抽出。食塩水で洗い乾燥、減圧留去。ＳＧＣで分け
た（Ｈｅｘ−ＡｃＯＥｔ＝１：１）。 収量１．５７ｇ
収率４１％。
【００５８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.76(br,1H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.85(s,6H) ,4.20(s,2H),5.59(br,1H),6.14(1H,dd,J=2.7Hz,8.5Hz),6.33(d,1H,J=2.7Hz),6.6 0(2H,s),6.71(1H,d,J=8.5Hz)。
【００５９】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(m),2950(m),2850(w),1630(w),1590(m),1510 ( s),1460(m),1420(m),1370(s),1330(m),1290(w),1240-1200(m),1180(m),1130(s ),1030(w),1000(w),970(w),930(w),840(w)。
【００６０】元素分析；実測値Ｃ：６３．９４％、Ｈ：
６．６４％、Ｎ：４．３８％ 計算値Ｃ：６３．９４％、Ｈ：６．６３％、Ｎ：４．３
９％。
【００６１】実施例７（４ａ−ＴＢＳの製造） ４ａ ０．５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）、tertーＢｕｔｈ
ｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ
０．２８ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶
かしイミダゾール０．２６５ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を
徐々に加えていった。室温で３時間攪拌の後、１Ｎ−Ｎ
ａＨＣＯ3水を加えＡｃＯＥｔで抽出した。食塩水で洗
い乾燥、減圧留去した。油状物質を得た。 収量０．５
５ｇ 収率８１％。
【００６２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.11(s,6H),0.96(s,9H),3.73(s,3H),3.83(s,3H), 3.84(s,6H),4.18(s,2H),6.22(d,1H,J=2.2Hz),6.23(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.8Hz),6.6 0(s,2H),6.73(dd,1H,J=8.8Hz)。
【００６３】実施例８（４ｂの製造） ４ａ−ＴＢＳ ０．５５ｇＨＣＨＯ液０．９５ｍｌをア
セトニトリル１０ｍｌに溶かし、ＮａＢＨ3ＣＮ２４０
ｍｇを徐々に加えた。ＣＨ3ＣＯＯＨ０．３ｍｌを徐々
に加え室温で３時間攪拌の後、１Ｎ−ＮａＨＣＯ3水を
加えＡｃＯＥｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留
去した。
【００６４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.12(6H,s),0.95(9H,s),2.90(3H,s),3.73(3H,s), 3.80(6H,s),3.83(3H,s),4.34(2H,s),6.53(2H,m),6.46(2H,s),6.77(1H,m)。
【００６５】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし１Ｍ
−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．６ｍｌ）
を加えた。１０秒後１Ｎ−ＨＣｌを入れ、ｐＨ＜７に
し、次に１Ｎ ＮａＨＣＯ3を加えｐＨ＞７にし、Ａｃ
ＯＥｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。
ＳＧＣ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製。収量
０．２５ｇ 収率４７％。
【００６６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；2.90(3H,s),3.81(s,6H),3.83(s,3H),3.84(s,3H), 4.34(s,2H),5.59(br,1H),6.25(dd,2H,J=3.1Hz,J=8.9Hz),6.47(s,2H),6.48(d,1H, J=3.1Hz),6.76(d,1H,J=8.9Hz)。
【００６７】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(m),2950(m),2850(w),1610(m),1590(m),1510 ( s),1460(m),1440(m),1370(m),1280(s),1240-1200(s),1130(s),1030(m),1000(m ),970(m),940(m),920(w),880(w),860(w),800-700(w)。
【００６８】元素分析；実測値Ｃ：６５．００％、Ｈ：
７．０２％、Ｎ：４．１８％ 計算値Ｃ：６４．８５％、Ｈ：６．９５％、Ｎ：４．２
０％。
【００６９】実施例９（４ｃの製造） ４ａ−ＴＢＳ ０．５ｇＣＨ3ＣＨＯ液０．９５ｍｌを
アセトニトリル２０ｍｌにとかしＮａＢＨ3ＣＮ３００
ｍｇを徐々に加えた。ＣＨ3ＣＯＯＨ １ｍｌを徐々に
加え室温で５時間攪拌の後１Ｎ−ＮａＨＣＯ3水を加え
ＡｃＯＥｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去し
た。
【００７０】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、１
Ｍ−テトラブチルアンモニウム フルオリド（２ｍｌ）
を加えた。１０秒後１Ｎ−ＨＣｌを入れ、ｐＨ＜７にし
次に１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えｐＨ＜７にし、ＡｃＯＥ
ｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。ＳＧ
Ｃ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製。収量０．２
４ｇ 収率６２％。
【００７１】ｍ．ｐ．８０〜８１℃。
【００７２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；1.17(tr,3H,J=7.0Hz),3.37(q,2H,J=7.0Hz),3.80 (s,6H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.34(s,2H),5.57(br,1H),6.18(dd,2H,J=2.7Hz,J =8.0Hz),6.43(d,1H,J=2.7Hz),6.49(s,2H),6.74(d,1H,J=8.8Hz)。
【００７３】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(m),2980(m),2950(m),2850(m),1635(w),1600 (s),1510( s),1465(s),1420(m),1380(w),1335(m),1275(m),1200-1240(m),1180(m ),1135(s),1080(w),1040(m),1010(m),960(w),940(w),920(w)860(w),830(w),810( w)。
【００７４】元素分析；実測値Ｃ：６５．６９％、Ｈ：
７．３２％、Ｎ：３．９８％ 計算値Ｃ：６５．６９％、Ｈ：７．２５％、Ｎ：４．０
３％。
【００７５】実施例１０（４ｄの製造） ４ａ−ＴＢＳ０．５ｇＣＨ3ＣＨ2ＣＨＯ液０．９５ｍｌ
をアセトニトリル２０ｍｌに溶かし、ＮａＢＨ3ＣＮ３
００ｍｇを徐々に加えＣＨ3ＣＯＯＨ１ｍｌを徐々に加
え室温５時間攪拌の後１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えＡｃＯ
Ｅｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。
【００７６】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、１
Ｍ−テトラブチルアンモニウム フルオリド（２ｍｌ）
を加えた。１０秒後１Ｎ−ＨＣｌを入れ、ｐＨ＜７にし
次に１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えｐＨ＞７にし、ＡｃＯＥ
ｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。ＳＧ
Ｃ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製。収量０．２
４ｇ 収率６２％。
【００７７】ｍ．ｐ．７８〜８２℃。
【００７８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.92(t,3H,J=7.6Hz),1.64(m,2H),3.25(t,2H,J=7. 6Hz),3.80(s,6H),3.81(s,3H),3.83(s,2H),4.38(s,2H),5.55(br,1H),6.14(dd,2H, J=3.0Hz,J=8.8Hz),6.40(d,1H,J=3.0Hz),6.46(s,2H),6.72(d,1H,J=8.8Hz)。
【００７９】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(w),2980(w),2950(m),2850(m),1635(w),1600 ( s),1510(s),1465(s),1420(m),1380(w),1335(m),1275(m),1240-1200(m),1180(m ),1135(s),1080(w),1040(m),1010(m),960(w),940(w),920(w),860(w),830(w),810 (w)。
【００８０】元素分析；実測値Ｃ：６６．２４％、Ｈ：
７．４２％、Ｎ：４．０８％ 計算値Ｃ：６６．４５％、Ｈ：７．５３％、Ｎ：３．８
８％。
【００８１】実施例１１（４ｅの製造） ４ａ−ＴＢＳ ０．５ｇＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯ液０．
９５ｍｌをアセトニトリル ２０ｍｌに溶かし、ＮａＢ
Ｈ3ＣＮ３００ｍｇ水を徐々に加えＣＨ3ＣＯＯＨ１ｍｌ
を徐々に加え室温５時間攪拌の後１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を
加えＡｃＯ Ｅｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧
留去した。
【００８２】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、１
Ｍ−テトラブチルアンモニウム フルオリド（２ｍｌ）
を加えた。１０秒後１Ｎ−ＨＣｌを入れ、ｐＨ＜７にし
１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えｐＨ＞７にしＡｃＯＥｔで抽
出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。ＳＧＣ（Ａ
ｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製。収量０．２７ｇ 収率６３％。
【００８３】ｍ．ｐ．８２〜８４℃。
【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.92(t,3H,J=7.3Hz),1.32(m,2H),1.60(m,2H),3.2 7(t,2H,J=8.0Hz),3.80(s,6H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.36(s,2H),5.55(br,1H), 6.14(dd,2H,J=3.0Hz,8.8Hz),6.40(d,1H,J=3.0Hz),6.46(s,2H),6.72(d,1H,J=8.8H z)。
【００８５】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(m),2980(m),2950(m),2850(m),1635(w),1600 ( s),1510(s),1465(s),1420(m),1380(w),1335(m),1275(m),1240-1200(m),1180(m ),1135(s),1080(w),1040(m),1010(m),960(w),940(w),920(w),860(w),830(w),810 (w)。
【００８６】元素分析；実測値Ｃ：６６．９３％、Ｈ：
７．６４％、Ｎ：４．０３％ 計算値Ｃ：６７．１６％、Ｈ：７．７９％、Ｎ：３．７
３％。
【００８７】実施例１２（４ｆの製造） ４ａ−ＴＢＳ ０．５ｇＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯ液
０．９５ｍｌをアセトニトリル２０ｍｌに溶かし、Ｎａ
ＢＨ3ＣＮ３００ｍｇ徐々に加えＣＨ3ＣＯＯＨ１ｍｌを
徐々に加え室温５時間攪拌の後１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加
えＡｃＯＥｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去
した。
【００８８】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、１
Ｍ−テトラブチルアンモニウム フルオリド（２ｍｌ）
を加えた。１０秒後１Ｎ−ＨＣｌを入れ、ｐＨ＜７にし
１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えｐＨ＞７にしＡｃＯＥｔで抽
出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。ＳＧＣ（Ａ
ｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製。収量０．０５ｇ 収率１１％。
【００８９】ｍ．ｐ．６９〜７０℃。
【００９０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.90(t,3H,J=7.5Hz),1.32(m,4H),1.60(m,2H),3.27( t,2H,J=7.7Hz),3.80(s,6H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.36(s,2H),5.55(br,1H),6. 14(dd,2H,J=2.8Hz,8.7Hz),6.40(d,1H,J=2.8Hz),6.46(s,2H),6.74(d,1H,J=8.7Hz) 。
【００９１】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(m),2980(m),2950(m),2850(m),1635(w),1600 ( s),1510(s),1465(s),1420(m),1380(w),1335(m),1275(m),1240-1200(m),1180(m ),1135(s),1080(w),1040(m),1010(m),960(w),940(w),920(w),860(w),830(w),810 (w)。
【００９２】元素分析；実測値Ｃ：６７．９１％、Ｈ：
８．０６％、Ｎ：３．５７％ 計算値Ｃ：６７．８３％、Ｈ：８．０３％、Ｎ：３．６
０％。
【００９３】実施例１３（４ｇの製造） ４ａ−ＴＢＳ ０．５ｇＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＨＯ液０．９５ｍｌをアセトニトリル１２０ｍｌに溶か
し、ＢＨ3ＣＮＮａ３００ｍｇ水を徐々に 加えＣＨ3Ｃ
ＯＯＨ１ｍｌを徐々に加え室温５時間攪拌の後１Ｎ−Ｎ
ａＨＣＯ3を加えＡｃＯＥｔで抽出した。食塩水で洗い
乾燥、減圧留去した。
【００９４】この反応物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、１
Ｍ−テトラブチルアンモニウム フルオリド（２ｍｌ）
を加えた。１０秒後１Ｎ−ＨＣｌを入れ、ｐＨ＜７にし
１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えｐＨ＞７にしＡｃＯＥｔで抽
出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。ＳＧＣ（Ａ
ｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：３）で精製。収量０．３０ｇ 収率６５％。
【００９５】ｍ．ｐ．６５〜６８℃。
【００９６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；0.86(t,3H,J=6.7Hz),1.29(m,6H),1.60(m,2H),3.27( t,2H,J=7.9Hz),3.80(s,6H),3.81(s,3H),3.83(s,2H),4.36(s,2H),5.55(br,1H),6. 16(dd,2H,J=2.7Hz,J=8.8Hz),6.40(d,1H,J=2.7Hz),6.46(s,2H),6.72(d,1H,J=8.8H z)。
【００９７】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(m),2980(m),2950(m),2850(m),1635(w),1600 ( s),1510(s),1465(s),1420(m),1380(w),1335(m),1275(m),1200-1240(m),1180(m ),1135(s),1080(w),1040(m),1010(m),960(w),940(w),920(w),860(w),830(w),810 (w)。
【００９８】元素分析；実測値Ｃ：６８．６３％、Ｈ：
８．４８％、Ｎ：３．５１％ 計算値Ｃ：６８．４６％、Ｈ：８．２４％、Ｎ：３．４
７％。
【００９９】実施例１４（３ａの製造） ２ａ ０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに
溶かし、１Ｍ−ｂｏｒａｎｅ−ＴＨＦｃｏｍｐｌｅｘ５
ｍｌを加え３時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ3水を 加え
ＡｃＯＥｔで抽出。食塩水で洗い乾燥、減圧留去。ＳＧ
Ｃ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製。収量０．１
ｇ 収率２２％。
【０１００】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.76(s,3H),3.79(s,6H),3.9(s,3H),4.19(s,2H),5.6 2(br,1H),5.87(s,2H),6.82(d,1H,J=8.2Hz),6.86(dd,1H,J=8.2Hz,J=2.1Hz),6.95( d,1H,J=2.1Hz)。
【０１０１】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(m),3000(m),2950(m),2850(w),1610(wm)),1510(s),14 60(m),1450(m),1440(m),1410(w),1370(w),1280(s),1240-1200(m),1130(m),1030( m),1000(m),960(w),880(w),800-700(w)。
【０１０２】元素分析；実測値Ｃ：６３．２９％、Ｈ：
６．５７％、Ｎ：４．４２％ 計算値Ｃ：６３．９４％、Ｈ：６．６３％、Ｎ：４．３
９％。
【０１０３】実施例１５（３ｂの製造） ２ｂ ０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに
溶かし、１Ｍ−ｂｏｒａｎｅ−ＴＨＦｃｏｍｐｌｅｘ５
ｍｌを加え３時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ3水を 加え
ＡｃＯＥｔで抽出。食塩水で洗い乾燥、減圧留去。ＳＧ
Ｃ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製。収量０．１
２ｇ 収率２６％。
【０１０４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；2.97(s,3H),3.77(s,3H),3.80(s,6H),3.88(s,3H),4. 38(s,2H),5.96(s ,1H),6.73(dd,1H,J=9.5Hz,J=2.0Hz),6.80(d,1H,J=8.3Hz)6.84( d,1H,J=2.0Hz)。
【０１０５】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；3550(w),3000(w),2950(m),2850(m),1600(w),1510(s),1460 ( s),1370(w),1280(m),1200-1240(m),1140(s),1080(w),1030(w),970(w),860(w) 。
【０１０６】元素分析；実測値Ｃ：６５．０９％、Ｈ：
７．１１％、Ｎ：４．０３％ 計算値Ｃ：６４．８５％、Ｈ：６．９５％、Ｎ：４．２
０％。
【０１０７】実施例１６（５ａの製造） ４ａ ０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン１ｍ
ｌ，Ａｃｅｔｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ０．３ｍｌと混ぜ
室温で４時間攪拌。１Ｎ−ＨＣｌ水を入れＡｃＯＥｔで
３回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3水、水、飽和食塩水で
洗いＭｇＳＯ4乾燥の後、減圧留去した。これをＴＨＦ
１０ｍｌに溶かし、１Ｍ−テトラブチルアンモニウム
フルオリド（０．５ｍｌ）を加えた。１０秒後１Ｎ−Ｈ
Ｃｌを入れ、ｐＨ＜７にし１Ｎ−ＮａＨＣＯ3を加えｐ
Ｈ＞７にしＡｃＯＥｔで抽出した。食塩水 で洗い乾
燥、減圧留去した。これをＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ
＝１：１）で精製。収量３０ｍｇ 収率１９％。
【０１０８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；1.90(s,3H),3.78(s,6H),3.82(s,3H),3.90(s,3H), 4.75(s,2H),5.72(s,br,1H),6.42(s,2H),6.44(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.5Hz),6.64(s,1 H),6.75(d,1H,J=8.5Hz)。
【０１０９】元素分析；実測値Ｃ：６２．４６％、Ｈ：
６．１６％、Ｎ：４．０７％ 計算値Ｃ：６３．１３％、Ｈ：６．４２％、Ｎ：３．８
８％。
【０１１０】実施例１７（５ｂの製造） ４ａ−ＴＢＳ０．１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をピリジン
１ｍｌ，Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ０．３
ｍｌと混ぜ室温で４時間攪拌。１Ｎ−ＨＣｌ水を入れＡ
ｃＯＥｔで３回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3水、水、飽
和食塩水で洗いＭｇＳＯ4乾燥の後、減圧留去した。こ
れをＭｅＯＨ５ｍｌに溶かし、Ｋ2ＣＯ3０．１ｇを加え
た。室温で４時間攪拌の後、減圧留去した。これをＡｃ
ＯＥｔで抽出した。食塩水で洗い乾燥、減圧留去した。
ＡｃＯＥｔ−Ｈｅｘで再結晶。収量１７ｍｇ 収率１５
％。
【０１１１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；3.78(s,3H),3.82(s,3H),3.90(s,3H),4.75(s,2H), 5.66(brs,1H),6.42(s,2H),6.44(dd,1H,J=2.5Hz,J=8.6Hz),6.63(d,1H,J=2.5Hz),6 .75(d,1H,J=8.6Hz)・ 元素分析；実測値Ｃ：６４．０５％、Ｈ：６．６８％、
Ｎ：３．９２％ 計算値Ｃ：６３．９７％、Ｈ：６．７２％、Ｎ：３．７
３％。
【０１１２】試験例１ 〔微小管タンパク（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｃ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ）の調製〕微小管タンパクはブタ脳から２サイク
ルの重合−脱重合により調製した。新鮮なブタ脳７頭分
を用意し、小脳を取り除いた。
【０１１３】ＭＥＳｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭＭＥＳ，
１ｍｌＭ ＥＧＴＡ，０．５ｍＭＭｇＣｌ2，１ｍＭ，
２ーメルカプ トエタノール，１ｍＭ ＧＴＰ，ｐＨ＝
６．５）を加え、氷冷下Ｗａｒｎｉｎｇ Ｂｌｅｎｄｅ
ｒでホモジェナイズした。その後、４℃ ５０，０００
ｇで３０分遠心分離し、得られた上清に同体積のｇｌｙ
ｃｅｒｏｌ ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭＭＥＳ，１ｍｌ
Ｍ ＥＧＴＡ，０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ，２ー
メ ルカプトエタノール，１ｍＭ ＧＴＰ，８Ｍｇｌｙ
ｃｅｒｏｌ，ｐＨ＝６．５）を加えた。
【０１１４】３７℃で４０分間インキュベートし、それ
を２５℃１００，０００ｇで４５分遠心分離し、重合し
た微小管タンパクをペレットとして集めた。このペレッ
トにＭＥＳｂｕｆｆｅｒを加え、氷冷下３０分放置し、
重合させた。それを４℃１００，０００ｇで１時間遠心
分離し、得られた上清と胴体積のｇｌｙｃｅｒｏｌｂｕ
ｆｆｅｒを加え、上述の重合遠心操作、脱遠心操作を繰
り返すことにより微小管タンパクを得た。
【０１１５】〔微小管タンパク重合阻害活性の測定〕重
合阻害活性の測定は、濁度法に従って行った。上述の方
法で調製した微小管タンパクを氷冷下ＭＥＳｂｕｆｆｅ
ｒにより２ｍｇ／ｍｌに希釈した。そのタンパク溶液を
吸光度測定用の石英セルに移し、ＤＭＳＯに溶かした各
薬剤を加えると同時に、３７℃にした。４００ｎｍの吸
光度を測定し、微小管タンパク重合度（ＩＣ50値）を測
定した。
【０１１６】結果を表１に示した。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】試験例１ 各検体をメタノールに溶解し、目的濃度となるように滅
菌生理食塩水にて希釈したものを用いた。
【０１１９】ＲＰＭＩ−１６４０培地を使用した培養液
を用いてＨＬ−６０（ヒト白血病）癌細胞を２×１０4
〜１×１０4／ｍｌとし、直径３５ｍｍの６穴シャーレ
に２ｍｌずつ分注した。ついで目的濃度に予め希釈した
検体５０μｌを、培養開始と同時に添加した。
【０１２０】試験細胞は、３７℃、５％炭酸ガス培養器
内で３〜４日間培養を続けた後、生細胞を測定し、試料
濃度と阻害率からＩＣ50値を求めた。
【０１２１】結果を表２に示した。
【０１２２】
【表２】

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を示す。）
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WO2002074726A3 (en) * 2001-01-22 2003-03-13 Memory Pharm Corp Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
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