HRP20030662A2 - Phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents

Phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030662A2
HRP20030662A2 HR20030662A HRP20030662A HRP20030662A2 HR P20030662 A2 HRP20030662 A2 HR P20030662A2 HR 20030662 A HR20030662 A HR 20030662A HR P20030662 A HRP20030662 A HR P20030662A HR P20030662 A2 HRP20030662 A2 HR P20030662A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyridylmethyl
diphenylamine
methoxy
cyclopentyloxy
substituted
Prior art date
Application number
HR20030662A
Other languages
English (en)
Inventor
Hopper Allen
A. Schumacher Richard
Tehim Ashok
De Vivo Michael
Frederick William
Liu Ruiping
Ernst Hess Hans-J�rgen
Unterbeck Axel
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of HRP20030662A2 publication Critical patent/HRP20030662A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ova prijava zahtijeva beneficiju U.S. Provisional application Serial No. 60/262,651, prijavljene 22. siječnja 2001., U. S. provisional application Serial No. 60/267,196, prijavljene 8. veljače, 2001., i U. S. Provisional application Serial No. 60/306,140, prijavljene 14. srpnja, 2001.
Polje izuma
Ovaj izum se općenito odnosi na polje inhibicije enzima fosfodiesteraza 4 (PDE4). Određenije, ovaj izum se odnosi na selektivnu PDE4 inhibiciju novim spojevima, e. g., analozima N-supstituiranog anilina i difenilamina, na metode pripravljanja takvih spojeva, na smjese koje sadrže takve spojeve, i na metode njihovog korištenja.
Pozadina izuma
Fosfodiesteraze specifične za cikličke nukleotide (PDEs) predstavljaju obitelj enzima koji kataliziraju hidrolizu raznih cikličkih nukleozid monofosfata (uključujući cAMP i cGMP). Ti ciklički nukleotidi djeluju kao sekundarni glasnici unutar stanica, te kao glasnici prenose impulse sa receptora stanične površine koji imaju vezane razne hormone i neurotransmitere. PDEs djeluju na reguliranju razine cikličkih nukleotida unutar stanica i održavanju homeostaze cikličkih nukleotida razlažući takve cikličke mononukleotide što rezultira završetkom njihove uloge glasnika.
PDE enzimi mogu se grupirati u jedanaest obitelji u skladu s njihovom specifičnošću prema hidrolizi cAMP-a ili cGMP-a, njihovom osjetljivošću na regulaciju kalcijem, kalmodulinom ili cGMP-om, i njihovom selektivnom inhibicijom raznim spojevima. Na primjer, PDE 1 je stimuliran Ca2+/kalmodulinom. PDE 2 je ovisan o cGMP-u, te je pronađen u srcu i nadbubrežnim žlijezdama. PDE 3 je ovisan o cGMP-u, a inhibicija tog enzima stvara pozitivno inotropično djelovanje. PDE 4 je specifičan za cAMP, a njegova inhibicija uzrokuje opuštanje dišnih puteva, protuupalno i antidepresivno djelovanje. Izgleda da je PDE 5 važan za regulaciju sadržaja cGMP-a u glatkom mišićju žila, te stoga PDE 5 inhibitori mogu imati kardiovaskularno djelovanje. Pošto PDEs posjeduju određene biokemijske značajke, vjerojatno su podvrgnute rasponu raznih oblika regulacije.
PDE4 je određen raznim kinetičkim značajkama uključujući niskom Michaelis konstantom za cAMP i osjetljivošću na određene lijekove. Obitelj PDE4 enzima se sastoji od četiri gena, što daje 4 izoforma PDE4 enzima, koji su označeni s PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D [pogledaj: Wang et al., Expression, Purification, and Characterization human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Dodatno su identificirane razne povezane ("splice") varijante svakog PDE4 izoforma.
PDE4 izoenzimi su lokalizirani u citosolu stanica te nisu povezani ni s kojom poznatom membranoznom strukturom. PDE4 izoenzimi specifično inaktiviraju cAMP katalizirajući njegovu hidrolizu s adenozin 5'-monofosfata (AMP). Regulacija djelovanja cAMP-a je važna za mnoge biološke procese, uključujući upalu i pamćenje. Inhibitori PDE4 izoenzima kao što je rolipram, piklamilast, CDP-840 i ariflo su moćna protuupalna sredstva i stoga mogu biti korisna za tretiranje bolesti gdje je upala problematična, kao što je astma ili artritis. Dalje, rolipram poboljšava kognitivnu sposobnost štakora i miševa kod učenja paradigma.
[image]
rolipram piklamilast
Dodatno takvim spojevima kao što je rolipram, derivati ksantina kao što je pentoksifilin, denbufilin, i teofilin inhibiraju PDE4 te su odnedavna dobili značajnu pažnju zbog njihovih učinaka na poboljšavanju kognicije. cAMP i cGMP su sekundarni glasnici koji posreduju stanične odgovore na mnoge različite hormone i neurotransmitere. Tako, do terapeutski značajnih učinaka može dovesti PDE inhibicija i rezultirajuće povećanje unutarstaničnog cAMP ili cGMP u ključnim stanicama, kao što su one locirane u živčanom sustavu i drugdje u tijelu.
Rolipram, ranije u razvoju kao anti-depresiv, selektivno inhibira PDE4 enzim te je postao standardno sredstvo u klasifikaciji subtipova PDE enzima. Rani rad na PDE4 polju se fokusirao na depresiju i upalu, te je zatim bio proširen kako bi uključio indikacije kao što je demencija. [pogledaj "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807 za opći pregled). Dalji klinički razvoji roliprama i drugih PDE4 inhibitora prve generacije je bio prekinut zbog profila popratnih učinaka tih spojeva. Primarni popratni učinak kod primata je povraćanje, dok su primarni popratni učinci kod glodavaca testikularna degranulacija, slabljenje glatkog mišićja žila, psihotropni učinci, pojačano lučenje želučane kiseline te erozija stijenke želuca.
Sažetak izuma
Ovaj izum se odnosi na nove spojeve, e. g., nove N-supstituirane anilin i difenilamin spojeve, koji inhibiraju PDE4 enzime, a osobito imaju poboljšane profile popratnih učinaka, e. g., relativno su ne-emetične (relativno ne izazivaju povraćanje), (e. g., u usporedbi s ranije raspravljenim spojevima kakve struka poznaje). Preferira se da spojevi selektivno inhibiraju PDE4 enzime. Spojevi ovog izuma u isto vrijeme olakšavaju ulazak u stanice, osobito stanice nervnog sustava.
Još dalje, ovaj izum pruža metode za sintetiziranje spojeva s takvim djelovanjem i selektivnošću kao i metode za (i odgovarajuće farmaceutske smjese za) tretiranje pacijenta, e. g., sisavaca, uključujući ljude, koji trebaju PDE inhibiciju, osobito PDE4 inhibiciju, za oboljenje koje uključuje povišene unutarstanične PDE 4 razine ili smanjene cAMP razine, e. g., koje uključuje neurološke sindrome, osobito ona stanja povezana sa slabljenjem pamćenja, najosobitije sa slabljenjem dugotrajnog pamćenja, gdje do takvog slabljenja pamćenja dolazi djelomice zbog katabolizma unutarstaničnih cAMP razina PDE 4 enzimima, ili gdje takvo slabljenje pamćenja može biti poboljšano učinkovitim inhibiranjem djelovanja PDE4 enzima.
U preferiranom aspektu, spojevi izuma olakšavaju takve bolesti inhibiranjem PDE4 enzima u dozama koje ne potiču povraćanje.
Ovaj izum uključuje spojeve formule I:
[image]
pri čemu
R1 predstavlja alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen (e. g.,CH3, CHF2, CF3, etc.);
R2 predstavlja alkil koji ima 1 do 12, preferira se 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, te pri čemu su opcionalno jedna ili više -CH2CH2- grupa zamijenjeno u svakom slučaju s -CH=CH- ili -C≡C- (e. g., CH3,CHF2, CF3, metoksietil, etc.),
cikloalkil koji ima 3 do 10, preferira se 3 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihove kombinacije (e. g., ciklopentil),
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16, preferira se 4 do 12 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama (e. g., ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, etc.),
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano, ili njihovim kombinacijama (e. g., metilfenil, metoksifenil, klorfenil, etc.),
arilalkil u kojem aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji arilalkil radikal je nesupstituiran ili je supstituiran u aril dijelu jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, ili njihovim kombinacijama, a pri čemu su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2-grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama (e. g., feniletil, fenilpropil, fenilbutil, metoksifeniletil, metoksifenilpropil, klorfeniletil, klorfenilpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, klorfenoksietil, klorfenilaminoetil, etc.),
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., cikloheksenil, cikloheksadienil, indanil, tetrahidronaftenil, etc.),
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., 3-tienil, 3-tetrahidrofuranil, 3-pirolil, etc.), ili
heterocikl-alkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, a alkil dio je razgranat ili ravnolančan i ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, OCF3, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, pri čemu u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridiletil, pidridilpropil, metilpiperaziniletil, etc.);
R3predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama (e. g., metil, etil, propil, etc.),
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, i koja je nesupstituirana ili supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama (e. g., cikloheksenilmetil, etc.),
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili koji je supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil (e. g., benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trifluormetil, benzil, metilendioksobenzil, etc.), ili
heteroarilalkil grupa, pri čemu heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama (e. g., piridilmetil, piridilpropil, metilpiridilmetil, klorpiridilmetil, diklorpiridilmetil, tienilmetil, tiazolilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, piperidinilmetil, furanilmetil, imidazolilmetil, metilimidazolilmetil, pirolilmetil, etc.);
R4predstavlja H,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il (eg., 2-(2-tetrahidropiranil)tetrazol-5-il), hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e. g., tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg.tert- butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama (e. g., supstituirani ili nesupstituirani fenil, naftil, i bifenil, kao što je fenil, metilfenil, klorfenil, fluorfenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorfenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, etc.), ili
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e. g., tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg. tert-butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, etc.);
R5 predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., metil, etil, propil, etc.),
alkilamino ili dialkilamino pri čemu svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma (e. g., dimetilamino, etc.),
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., cikloheksenilmetil, etc.),
cikloalkil koji ima 3 do 10, preferira se 3 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama (e. g., ciklopentil),
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16, preferira se 4 do 12 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama (e. g., ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, etc.),
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina,tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e.g., tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, (e. g., supstituirani ili nesupstituirani fenil i naftil, metilfenil, klorfenil, fluorfenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorfenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, etc.),
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF3O, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil (e. g., benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trifluormetil, benzil, metilendioksobenzil, etc.),
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e. g.,tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, etc.), ili
heterocikl-alkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S i alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan te ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridilmetil, piridilpropil, metilpridilmetil, etc.);
L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s: -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- (e.g., -O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-NH-, etc.); a
R6predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, Cl-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., metil, etil, propil, etc.);
pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U skladu s daljim aspektom izuma pružen je rod novih spojeva u skladu s formulama II i III:
[image]
pri čemu R1, R2, R3, i R4 su kao što su definirani gore. Spojevi tog podroda formule I ne samo da imaju inhibirajuće djelovanje na PDE4, nego su također korisni kao intermedijeri za pripravljanje spojeva formule I u kojoj R3 i R4 oba nisu H.
Dodatno, preferirani spojevi formule I su oni podformule IV
[image]
pri čemu R1, R2, i R4 su kao što su definirani u formuli I, jedan od A, B i D je N, a drugi su C. Preferira se da B predstavlja N. Također, R4 predstavlja, preferira se, piridil ili fenil koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
Ovaj izum također uključuje spojeve formule I':
[image]
pri čemu
R1predstavlja metoksi, F, Cl, CHF2 ili CF3 ;
R2predstavlja
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma,
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama,
alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma,
alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama,
alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma,
alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma supstituiranih jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma koja je supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkiloksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma
arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama,
heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama;
X predstavlja O ili S;
R3 predstavlja aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s: halogen, alkil ili alkoksi, ili njihovim kombinacijama,
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama;
L predstavlja -NH-, -NR4-, -NHCH2-, -NR4CH2-, ili -CH2NR4-; a
R4 predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma,
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi ili njihovim kombinacijama,
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom,
supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma,
arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama
heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi ovog izuma su učinkoviti u inhibiranju, ili moduliranju djelovanja PDE4 kod životinja, e. g., sisavaca, osobito ljudi. Ti spojevi pokazuju neurološko djelovanje, osobito gdje takvo djelovanje utječe na kogniciju, uključujući dugotrajno pamćenje. Ti spojevi će također biti učinkoviti za tretiranje bolesti gdje su ukljućene smanjene razine cAMP-a. To uključuje, ali nije time ograničeno, upalne bolesti. Ti spojevi mogu također djelovati kao antidepresivi, ili biti korisni kod tretiranja kognitivnih i negativnih simptoma šizofrenije.
Analize za određivanje PDE inhibirajućeg djelovanja kao i selektivnosti PDE 4 inhibirajućeg djelovanja i selektivnosti inhibiranja PDE 4 izoenzima su poznate unutar struke. Pogledaj, e. g., US 6,136,821, čija je objava uključena ovdje referencom.
U skladu s daljim aspektom izuma pruženi su spojevi korisni kao intermedijeri za proizvodnju ovdje opisanih PDE4 inhibitora (e. g., PDE4 inhibitori formule I) i/ili korisni za sintetiziranje radio-označenih analoga PDE4 inhibitora s u ovoj prijavi.
Tako, pruženi su spojevi intermedijeri koji odgovaraju spojevima formule I, pri čemu R2, R3, i R4 su kao što su definirani ranije za formulu I, ali R1 predstavlja H, tert-butildimetilsilil-, ili prikladnu fenolnu zaštitnu grupu. Prikladne fenolne zaštitne grupe su opisane, na primjer; u Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. Ti intermedijeri su također korisni za sintetiziranje radio-označenih spojeva, kao što su oni gdje R1 predstavlja 3H3C-, 14CH3- ili 11CH3-, na primjer uklanjanjem zaštitne grupe i reagiranjem rezultirajućeg spoja u kojem R1 predstavlja H s prikladnim radio-označenim reagensima. Takvi radio-označeni spojevi su korisni za određivanje raspodijele spoja u tkivu kod životinja, kod studija PET prikaza, i za in vivo, ex vivo, i in vitro studije vezanja.
Također se pružaju spojevi intermedijeri koji odgovaraju spojevima formule I, pri čemu R1, R3, i R4 su kao što su definirani ranije za formulu I, ali R2 predstavlja H, tert-butildimetilsililoksi-, ili prikladnu fenolnu zaštitnu grupu. Prikladne fenolne zaštitne grupe su opisane, na primjer, kod: Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. Spojevi u kojima R2 predstavlja H su korisni kao intermedijeri, na primjer, kao skele za paralelne ili kombinatorijske kemijske primjene. Nadalje, ti spojevi su korisni za uvođenje radio-označivaća kao što je 3H, 14C, ili 11C.
Kao što je ranije opisano, spojevi u skladu s formulom II, pri čemu su Rl, R2 i R4 kao što je ranije opisano, su korisni intermedijeri za proizvodnju spojeva u skladu s formulom I gdje R3 nije H.
Također, kao što je ranije opisano, spojevi u skladu s formulom III, pri čemu Rl, R2 i R3 su kao što je ranije opisano, su korisni intermedijeri za proizvodnju spojeva u skladu s formulom I gdje R4 nije H.
Halogen se ovdje odnosi na F, Cl, Br, i I. Preferirani halogeni su F i Cl.
Alkil, kao grupa ili supstituent per se ili kao dio grupe ili supstituenta (e. g., alkilamino, trialkilsililoksi, aminoalkil, hidroksialkil), predstavlja ravnolančani ili razgranati alifatski ugljikovodični radikal koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, preferira se 1 do 8 ugljikovih atoma, osobito 1 do 4 ugljikovih atoma. Prikladne alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, tert-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, i dodecil. Drugi primjeri prikladnih alkil grupa uključuju 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, etilmetilpropil, trimetilpropil, metilheksil, dimetilpentil, etilpentil, etilmetilbutil, dimetilbutil, i slično.
Supstituirane alkil grupe su alkil grupe kao što je opisano gore koje su supstituirane na jednoj ili više pozicija s: halogeni, okso, hidroksil, C1-4-alkoksi i/ili cijano. Halogeni su preferirani supstituenti, osobito F i Cl.
Alkoksi predstavlja alkil-O- grupe, a alkoksialkoksi predstavlja alkil-O-alkil-O- grupe u kojima su alkil dijelovi u skladu s ranijom raspravom. Prikladne alkoksi i alkoksialkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksoksi, heptoksi, oktoksi metoksimetoksi etoksimetoksi, propoksimetoksi, i metoksietoksi. Preferirane alkoksi grupe su metoksi i etoksi. Slično, alkoksikarbonil predstavlja alkil-O-CO- u kojem je alkil dio u skladu s ranijom raspravom. Primjeri uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, i tert-butoksikarbonil.
Cikloalkil predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički nearomatski zasićeni ugljikovodični radikal koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, preferira se 3 do 8 ugljikovih atoma, osobito 3 do 6 ugljikovih atoma. Prikladne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, norbornil, 1-dekalin, adamant-1-il, i adamant-2-il. Druge prikladne cikloalkil grupe uključuju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil, biciklo[3.1.0]heksil, spiro[2.4]heptil, spiro[2.5]oktil, biciklo[5.1.0]oktil, spiro[2.6]nonil, biciklo[2.2.0]heksil, spiro[3.3]heptil, biciklo[4.2.0]oktil, i spiro[3.5]nonil. Preferirane cikloalkil grupe su ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkil grupa može biti supstituirana, na primjer, supstituirana s: halogeni i/ili alkil grupe.
Cikloalkilalkil se odnosi na cikloalkil-alkil radikale u kojima su cikloalkil i alkil dijelovi u skladu s ranijim raspravama. Prikladni primjeri uključuju ciklopropilmetil i ciklopentilmetil.
Aril, kao grupa ili supstituent per se ili kao dio grupe ili supstituenta, se odnosi na aromatski karbociklički radikal koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, preferira se 6 do 12 ugljikovih atoma, osobito 6 do 10 ugljikovih atoma. Prikladne aril grupe uključuju fenil, naftil i bifenil. Supstituirane aril grupe uključuju gore opisane aril grupe koje su supstituirane jednom ili više puta s, na primjer: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, i fenoksi.
Arilalkil se odnosi na aril-alkil-radikal u kojem su aril i alkil dijelovi su u skladu s ranijim opisima. Prikladni primjeri uključuju benzil, 1-fenetil, 2-fenetil, fenpropil, fenbutil, fenpentil, i naftilmetil.
Heteroaril se odnosi na aromatsku heterocikličku grupu koja ima jedan ili dva prstena i ukupni broj od 5 do 10 atoma prstena pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena heteroatom. Preferira se da heteroaril grupa sadrži 1 do 3, osobito 1 ili 2, heteroatoma prstena koji su odabrani među: N, O i S. Prikladne heteroaril grupe uključuju furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ditialil, oksatialil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, dioksazolil, oksatiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, oksazinil, izoksazinil, oksatiazinil, oksadiazinil, benzofuranil, izobenzofuranil, tionaftenil, izotionaftenil, indolil, izoindolil, indazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, purinil, benzopiranil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinazolinil, naftiridinil, i benzoksazinil, e. g., 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, i 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil.
Supstituirani heteroaril se odnosi na heteroaril grupe opisane gore koje su supstituirane na jednom ili više mjesta s, na primjer: halogen, aril, alkil, alkoksi, karboksi, metilen, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, i dialkilamino.
Heterocikli uključuju heteroaril grupe kao što je opisano gore kao i nearomatske cikličke grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom u prstenu, preferira se odabran među: N, S i O, na primjer, tetrahidrofuranil, piperidinil, i pirolidinil.
Heterocikl-alkil se odnosi na heterocikl-alkil- grupu gdje su heterociklički i alkil dijelovi u skladu s ranijim raspravama. Prikladni primjeri su piridilmetil, tienilmetil, pirimidinilmetil, pirazinilmetil, i izokinolinilmetil.
Djelomično nezasićene karbocikličke strukture su nearomatske monocikličke ili bicikličke strukture koje sadrže 5 do 14 ugljikovih atoma, preferira se 6 do 10 ugljikovih atoma, pri čemu struktura (strukture) prstena sadrži (sadrže) najmanje jednu C=C vezu. Prikladni primjeri su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, tetrahidronaftenil i indan-2-il.
Alkenil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatske radikale koji sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma u kojem su jedna ili više -CH2-CH2- struktura svaka zamijenjene s -CH=CH-. Prikladne alkenil grupe su etenil, 1-propenil, 2-metiletenil, 1-buten, 2-buten, 1-pentenil, i 2-pentenil.
Alkinil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatske radikale koji sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma u kojem su jedna ili više -CH2-CH2- struktura svaka zamijenjene s -C≡C-. Prikladne alkinil grupe su etinil, propinil, 1-butinil, i 2-butinil.
Acil se odnosi na alkanoil radikale koji imaju 1 do 13 ugljikovih atoma u kojima alkil dio može biti supstituiran s: halogen, alkil, aril i/ili alkoksi, ili aroil radikale koji imaju 7 do 15 ugljikovih atoma u kojima aril dio može biti supstituiran s, na primjer: halogen, alkil i/ili alkoksi. Prikladne acil grupe uključuju formil, acetil, propionil, butanoil i benzoil.
Supstituirani radikali, preferira se, imaju 1 do 3 supstituenta, osobito 1 do 2 supstituenta.
Kod spojeva formule I, R1 predstavlja alkil grupu koja ima, preferira se, 1 do 4 ugljikovih atoma koja je opcionalno supstituirana s: halogen, preferira se fluor ili klor. Osobito, R1 predstavlja, preferira se, metil ili difluormetil.
R2 predstavlja, preferira se, cikloalkil, osobito ciklopentil.
R2 također predstavlja, preferira se, aril ili arilalkil, osobito supstituirani ili nesupstituirani fenil ili fenilalkil, kao što je fenil, metilfenil, metoksifenil, klorfenil, fenetil, fenpropil, fenbutil, feniletenil, fenoksietil, fenoksipropil, fenoksibutil, klorfeniletil, metoksifenil etil, klorfeniletenil, klorfenoksietil, klorfenipropil, metoksifenpropil, metoksifenbutil, klorfenbutil, nitrofenbutil, klorfenilaminoetil, i slično,
R2 predstavlja također, preferira se, djelomično nezasićene karbocikličke grupe, koja je nesupstituirana ili supstituirana, osobito cikloheksenil, cikloheksadienil, indan-2-il.
R2 predstavlja također, preferira se, alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma, osobito 1 do 4 ugljikovih atoma, koja je supstituirana ili nesupstituirana, e. g., metil, difluormetil, trifluormetil, i metoksietil.
R2 predstavlja također, preferira se, heterocikličku ili heterocikl--alkil grupu, osobito radikale u kojima heterociklička grupa ima 5 do 6 atoma prstena i 1 do 2 hetero-atoma prstena odabrane među: N, O i S, e. g., tetrahidrofuranil, pirolidinil, pirolil, piridilmetil, piridiletil, piridilpropil, piperazinilmetil, piperaziniletil, metilpiperaziniletil i slično.
Preferirani R2 uključuju ciklopentil, tetrahidrofuranil, CHF2, metoksietil, ciklopropilmetil, fenetil, fenpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, fenilaminoetil, indan-2-il, piridiletil, i piridilpropil.
R3 predstavlja, preferira se, vodik, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma (e. g., metil, etil, n-propil, ili n-butil), arilalkil (e. g., supstituirani ili nesupstituirani benzil, fenetil, i fenpropil), ili heteroarilalkil grupu (e. g., supstituirani ili nesupstituirani piridilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirolilmetil, pirimidinilmetil, tiazolilmetil, izokinolinilmetil i kinolinilmetil). Preferirani supstitueni za aril i heteroaril dijelove unutar R3 su F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, i CN.
R4 predstavlja, preferira se, aril, ili heteroaril, osobito fenil, naftil, bifenil, furanil, pirazinil, pirimidinil, piridil, kinolinil, i izokinolinil, koji je u svakom slučaju nesupstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta. Preferirani supstituenti su OH, F, Cl, CF3, alkil (kao što je metil ili etil), alkoksi (kao što je metoksi i etoksi), CN, vinil, CH2OH, CONHOH, CONH2, metilendioksi, COOH, i njihove kombinacije.
Dodatno, kada R4 predstavlja aril, osobito fenil, preferirani supstituenti uključuju R5-1-, e. g., R5-, R5-O-, R5-CO-, R5-NH-CO-, R5-S02-NH-, R5-SO2-NH-alkilen-O-, NH2-alkil-NH-CO-, R5-alkilen-NH-CO-, alkil-CO-NH-alkil- kao i metil, etil, Cl, F, CN, OCH3, CF3, amino, nitro, HOCH2 i COOH.
Kada R4 predstavlja aril supstituiran s R5-SO2-NH- preferira se da predstavlja supstituiranu fenil grupu a R5,preferira se, predstavlja metil, etil, propil ili fenil.
Kada R4 predstavlja aril supstituiran s R5-SO2-NH-alkilen-O- preferira se da predstavlja supstituirani fenil. Kod takvih slučajeva, R5, preferira se, predstavlja metil, etil, propil ili fenil, a alkilen, preferira se, predstavlja -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-.
Kada R4 predstavlja aril supstituiran s R5-1-, preferira se da predstavlja supstituirani fenil. Kod takvih slučajeva, preferirane R5 grupe uključuju tetrazolil, oksazinil, piperazinil, metilpiperazinil, piridil, metilpiridil, pirolinil, metilpirolinil, piperadinil, ili metilpiperadinil, a L, preferira se, predstavlja jednostruku vezu, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O , -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH- ili -NH-CO-.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitori u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama Ia-Ih koje odgovaraju formuli I ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
Ia R1 predstavlja metil ili CHF2;
R2 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, arilalkil, heterocikl-alkil, cikloalkilalkil, aril, ili heterocikl, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran;
R3 predstavlja H, alkil, arilalkil ili heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a
R4 predstavlja aril ili heteroaril, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
Ib R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
Ic R1 predstavlja metil ili CHF2 ; a
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil).
Id R1 predstavlja metil ili CHF2;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a
R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril.
Ie R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
If R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran; a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
Ig R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja piridilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, ili pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, ili metil, etil, ili propil ; a
R4 predstavlja fenil ili fenil supstituiran s 1 do 3 supstituenta.
Ih R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja piridilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, ili metil, etil, ili propil ; a
R4 predstavlja fenil, naftil, bifenil, piridil, pirimidinil, tiazolil, pirazinil, kinolinil, ili izokinolinil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitori u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama IIa-IId koje odgovaraju formuli II ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
IIa R1 predstavlja metil ili CHF2;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IIb R1 predstavlja metil ili CHF2 ;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s karboksi ili alkoksikarbonil.
IIc R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IId R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s karboksi ili alkoksikarbonil.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitori u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama IIIa-IIId koje odgovaraju formuli III ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
IIIa R1 predstavlja metil ili CHF2 ;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, piridilmetil, kinolinimetil, izokinolinilmetil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IIIb R1 predstavlja metil ili CHF2 ;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R3 predstavlja pirazinilmetil, pirimidinilmetil ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran.
IIIc R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirazinilmetil, pirimidinilmetil, piridilmetil, kinolinimetil, izokinolinilmetil, izoimidazolil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IIId R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R3 predstavlja pirazinilmetil ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitors u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama IVa-IVp koje odgovaraju formuli IV ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
IVa R1 predstavlja metil ili CHF2.
IVb R1 predstavlja metil ili CHF2, a
B predstavlja N.
IVc R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil).
IVd R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil).
IVe R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVf R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVg R1 predstavlja metil ili CHF2,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito(3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVh R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVi R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVj R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVk R1 predstavlja metil ili CHF2,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVl R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVm R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
IVn R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3 etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
IVo R1 predstavlja metil ili CHF2,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3 etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
IVp R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 3-nitro-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil fenil.
Preferirani aspekti uključuju farmaceutske smjese koje sadrže spoj ovog izuma i farmaceutski prihvatljiv nosač te, opcionalno, druga djelatna sredstva kao što je dolje raspravljeno; metodu inhibiranja PDE4 enzima, osobito izoenzima, e. g., kako je određen konvencionalnom analizom ili kako je opisan ovdje, ili in vitro ili in vivo (kod životinje, e.g., kod modela životinje, ili kod sisavca ili kod čovjeka); metoda za tretiranje neuroloških sindroma, e. g., gubitak pamćenja, osobito dugotrajnog pamćenja, slabljenje kognicije ili njeno propadanje, slabljenje pamćenja, etc. metoda za tretiranje oboljenja moduliranih djelovanjem PDE4, kod sisavca, e. g., čovjeka, e. g., onih ovdje spomenutih.
Spojevi ovog izuma se mogu pripraviti na konvencionalni način. Neki od postupaka koji se mogu koristiti su opisani dolje. Sve početne tvari su poznate ili se mogu pripraviti na konvencionalni način iz poznatih početnih tvari
SHEMA 1
[image]
Početni nitrofenoli tipa 1 su ili komercijalno dostupni (e. g., R1 = CH3) ili pripravljeni pomoću objavljenih postupaka (e. g., R1 = CHF2 ili oba R1 i R2 = CHF2, pogledaj Mueller, Klaus-Helmut. Eur. Pat. Appl. (1994), 8 pp. CODEN:EPXXDW EP 626361A1 ; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), 6 pp. CODEN:JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor. Int. Simp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8th, 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M. PCT Int. Appl. (1996), 12 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 A1 19960808). Anilin intermedijeri 3 su proizvedeni u dva koraka; prvo, adicijska reakcija pruža intermedijer 2, nakon čega slijedi redukcija nitro grupe. Nitro spojevi intermedijeri 2 mogu se pripraviti brojnim objavljenim postupcima, kao Mitsunobu reakcijama ili standardnim reakcijama alkilacije. Spojevi gdje R2 predstavlja aril ili heteroaril mogu se pripraviti reakcijama kataliziranima bakrom s aril ili heteroaril jodidima pod Ullman uvjetima ili spajajući aril-, vinil-, ili heteroaril-borove kiseline s fenolom 2 u prisustvu bakrovog katalizatora (e. g., Cu(OAc)2) i baze kao što je TEA. Mitsunobu reakcija između odgovarajuće supstituiranog nitrofenola i primarnog ili sekundarnog alkohola korištenjem azodikarboksilata (e. g., DEAD, DIAD), i prikladnih fosfina (e. g., Ph3P, Bu3P) pruža alkilirane nitrofenole 2. Mitsunobu reakcije se općenito izvode u aprotičnim otapalima kao što je diklormetan ili THF. Alternativno, alkilacija se može postići reakcijom između odgovarajuće supstituiranog nitrofenola i alkil halogenida u prisustvu baze (e. g.,K2CO3 ili NaH) u polarnom aprotičnom otapalu (e. g., DMF ili CH3CN).
Nitrokateholi 2 su nakon toga reducirani do odgovarajućih anilina 3 metodom standardnom u struci kao što je hidrogenacija korištenjem prikladnog katalizatora (e. g., Pd na ugljiku) u polarnom protičnom otapalu (e. g., MeOH ili EtOH) pod atmosferom vodika. Alternativno, nitrokateholi 3 mogu biti reducirani korištenjem izvora hidrida (e. g., NaBH4) i katalizatora prijelaznog metala (e. g., NiCl2, Pd na ugljiku) ili korištenjem metala (e. g., Zn, Sn, Fe) u otopinama mineralnih kiselina (e. g., HCl) kako bi se proizveli odgovarajući anilini. Općenito polarna protična otapala kao što je etanol ili metanol su korištena u tim reakcijama.
N-Arilalkilanilini 4 su sintetizirani u struci standardnim metodama kao što je reakcija reduktivne aminacije, reakcija alkilacije, ili redukcijom odgovarajućih amida. Na primjer, reakcija reduktivne aminacije aril ili arilalkil aldehida s odgovarajuće supstituiranim anilinima u prisustvu reducirajućeg sredstva s borhidridom kao što je NaBH4 ili NaBH3CN s kiselim katalizatorom kao što je octena kiselina ili pTsOH pruža željene N-arilalkilaniline. Te se reakcije općenito odigravaju u polarnim protičnim otapalima kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-propanol i slično.
N-arilalkilanilini 4 odmah prolaze N-arilaciju metodama standardim u struci uključujući Ullman reakciju vezanja, vezanje katalizirano metalom, ili reakciju aromatske nukleofilne supstitucije. Na primjer, metalom katalizirana reakcija između N-benzilanilina i aril halogenida korištenjem paladij katalizatora, (e. g., Pd2dba3), i opsežnim elektronima bogatog fosfin liganda (e. g., tributilfosfin), i prikladne baze (e. g., NaOtBu) pruža N-arilalkildifenilamine. Niklovi i bakrovi katalizatori su također uključeni. Otapala korisna u tim reakcijama uključuju apolarna aprotična otapala kao što je toluen, benzen, ksileni, tetrahidrofuran, i eter. Kada se sintetiziraju spojevi tipa 5 pri čemu R4 predstavlja alkoksikarbonilfenil, prednosno je da je amin 4 vezan s 1.1 ekvivalenata tert-butil 3-jodbenzena, te da se koristi 22 mol % (tBu)3P, 5.5 mol % Pd2(dba)3 i 1.3 ekvivalenta tBuONa.
SHEMA 2
[image]
Intermedijeri karboksilnog estera 6 mogu biti hidrolizirani pod kiselim ili bazičnim uvjetima kako bi dali odgovarajuće karboksilne kiseline 7. Na primjer, etil ester (R5 = Et) može biti hidroliziran korištenjem smjese vodene baze (e. g., NaOH, KOH) i otapala koji se može miješati s vodom (e. g., EtOH, THF). Dok t-butil esteri (R5 = t-butil) mogu biti hidrolizirani korištenjem vodene kiseline (e. g., HCl, mravlja kiselina, TFA) u organskom otapalu koje se može miješati s vodom, ako je neophodno.
SHEMA 3
[image]
Vezanje zaštićenih tetrazol brom ili jodbenzena (e. g., 5-(3-jodfenil)-2-(2-tetrahidropiran)tetrazol) s N-supstituiranim derivatima anilina 4 daje THP-zaštićene tetrazole 8. Hidroliza THP-zaštićenih tetrazola 8 može biti postignuta korištenjem vodene kiseline, kao što je HCl u vodi i otapala koje se može miješati kao što je THF ili EtOH kako bi dala tetrazole 9. Dalje, THP tetrazoli 8 se također mogu oksidativno vezati korištenjem reagenasa kao što je CAN i DDQ u halogeniranim ugljikovodičnim otapalima kao što je diklormetan, kloroform, dikloretan i slično kako bi se dobili tetrazoli 9.
Alternativno, tetrazol analozi 9 mogu se pripraviti iz odgovarajućih nitrila tretiranjem s azid ionom (e. g.,KN3, NaN3, etc.) i izvorom protona (e. g., NH4Cl) u polarnom aprotičnom otapalu kao što je DMF. Oni se također mogu pripraviti tretiranjem s azid ionom i Lewis kiselinom (e. g., ZnBr2) u vodi, korištenjem su-otapala koje se može miješati s vodom kao što je izopropanol ako je neophodno. Druga metoda pripravljanja je tretiranje nitrila s kositrovim ili silikon azidima (e. g., Me3SiN3, Bu3SnN3) u aprotičnom organskom otapalu kao što je benzen, toluen, diklormetan, dikloretan, eter, THF, i slično.
SHEMA 4
[image]
[ključ uz shemu 4: toluene = toluen]
Difenilamini 10 mogu se pripraviti vezanjem odgovarajuće supstituiranih anilina 3, kao što je 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin, s arilborovim kiselinama u prisustvu baze kao što je trietilamin i bakrovog katalizatora kao što je bakrov acetat (kao što je opisano u: Chan et al, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936 (1998)). Općenito, halogenirana otapala kao što je diklormetan, kloroform, dikloretan, i slično kao i apolarna aprotična otapala kao što je benzen, toluen, ili ksilen se koriste. Takvi difenilamini (e. g., 10) mogu, više se preferira, biti sintetizirani reakcijama aminacije kataliziranima metalom. Na primjer, reakcija odgovarajuće supstituiranog anilina 3 s arilhalogenidom u prisustvu baze (e. g., K3PO4, CsCO3, ili NaOtBu) i paladijevog ili niklovog katalizatora, na primjer Pd(dppf)Cl2, ligand (e. g., dppf) i baza (e. g., NaOtBu) (JACS. 1996, 118, 7217) ili s Pd2dba3, opsežnim elektronima bogati fosfin kao što je P(tBu)3, i baza (e. g., NaOtBu) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5575) pruža željene difenilamine 10. Otapala koja su najčešće korištena u tom tipu reakcije uključuju apolarna aprotična otapala kao što je benzen, toluen, tetrahidrofuran, eter, i slično.
Difenilamini 10 mogu tada biti alkilirani s raznim alkil halogenidima ili arilalkil halogenidima kao što je, ali koji time nisu ograničeni, jodmetan, etilbromid, benzilklorid, 3-(klormetil)piridin, 4-(klormetil)-2,6-diklorpiridin, i 4-(brommetil)benzojeva kiselina, ili njihove soli, u prisustvu nenukleofilne baze kao što je natrijev hidrid, kalijev heksametildisilazid ili kalijev diizopropilamid kako bi se dobili N-supstituirani difenilamini 5. Otapala korisna u toj reakciji uključuju aprotična otapala kao što je benzen, toluen, tetrahidrofuran, eter, DMF, i slično.
SHEMA 5
[image]
Karboksilne kiseline 7 mogu biti dalje manipulirane kako bi oblikovale karboksamide 11 korištenjem metode standardne u struci. Na primjer, karboksilna kiselina može biti tretirana s prikladnim primarnim ili sekundarnim aminom, u prisustvu prikladnog reagensa za vezanje kao što je BOP, pyBOP ili DCC, i baze kao što je Et3Nili DIEA kako bi se dobio karboksamid. Te se reakcije općenito odigravaju u apolarnom aprotičnom otapalu kao što je diklormetan, kloroform, ili dikloretan.
Karboksilni esteri 6 ili kiseline 7 mogu biti reducirani korištenjem metode standardne u struci kako bi dali odgovarajuće karboksaldehide ili hidroksimetil analoge. Na primjer, aril etil ester (e. g., struktura 6, R5 = etil) može biti tretiran s odgovarajućim reducirajućim sredstvom (e. g., LAH, DIBAL, etc.) u aprotičnom otapalu kao što je eter ili THF, kako bi se proizveli odgovarajući karboksaldehidi ili hidroksimetil analozi. Takvi aldehidi i alkoholi mogu biti dalje derivirani metodama standardnima u struci.
Slično, karboksamidi (e. g., struktura 11) i nitrili mogu biti reducirani korištenjem metode standardne u struci kako bi dali odgovarajuće supstituirane amine ili aminometil analoge. Na primjer, aril karboksamid 11 može biti reduciran s odgovarajućim reducirajućim sredstvom (e. g., LAH) u aprotičnom otapalu (e. g., benzen, toluen, eter, THF, etc.) kako bi dao odgovarajući supstituirani aminometil analog. Međutim, redukcija aril nitrila daje odgovarajući primarni aminometil analog.
SHEMA 6
[image]
Nitrobenzen spojevi 12 mogu biti reducirani do odgovarajućih anilina 13 metodama standardnima u struci kao što je hidrogenacija korištenjem prikladnog katalizatora (e. g., Pd na ugljiku) u polarnom protičnom otapalu (e. g., EtOH, MeOH, etc.). Nitrobenzeni 12 mogu također biti reducirani korištenjem izvora hidrida (e. g., NaBH4) i katalizatora prijelaznog metala (e. g., NiCl2, Pd na ugljiku) u polarnom protičnom otapalu kao što je EtOH, kako bi se proizveli odgovarajući anilini 13. Ti anilini mogu zatim dalje biti supstituirani metodama standardnima u struci. Na primjer, anilini tipa 13 mogu biti alkilirani, acilirani, ili sulfonirani kako bi dali odgovarajuće N-alkil amine, karboksamide (e. g., struktura 15) odnosno sulfonamide (e. g., struktura 14). Na primjer, sulfonamid se može pripraviti iz anilina i odgovarajućeg sulfonil halogenida ili sulfonskog anhidrida (e. g., MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSO2Cl, PhSO2Cl, etc.) u prisustvu baze (e. g., Et3N, piridin, DIEA, etc.). Prikladna otapala za tu reakciju uključuju apolarna aprotična otapala kao što je diklormetan, kloroform, eter, i slično.
SHEMA 7
[image]
Trialkilsilileteri tipa 16 su pripravljeni kako je opisano u Shemi 1. Tert-butildimetilsilil zaštićeni katehol intermedijeri 16 su lako odzaštićeni brojnim metodama iz literature (pogledaj Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 273-276.) kao što je korištenjem izvora fluorid iona (e. g., Bu4NF) u aprotičnom otapalu kao što je eter ili THF; ili pod kiselim uvjetima (e. g., KF, 48% HBr, DMF). Rezultirajući fenol 17, koji predstavlja vrlo koristan sintetički intermedijer, može tada biti alkiliran metodama standardnima u struci i na sličan način kao što je opisan za alkilaciju nitrofenola 2 u Shemi 1. Na primjer, Mitsunobu reakcijom, reakcijom s alkil halogenidom u prisustvu baze, ili Ullman tipom aril vezanja ili reakcijom s vinil-, aril- ili heteroarilborovim kiselinama u prisustvu bakrovog katalizatora.
SHEMA 8
[image]
Haloalkoksi intermedijeri 18, pripravljeni alkilacijom odgovarajućeg fenola, mogu biti alkilirani reakcijama sa supstituiranim aminima, alkoholima, ili tiolima u prisustvu baze kako bi dali analoge kao što je 19. Na primjer, alkil halogenid može biti aminiran s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom i bazom kao što je K2CO3, u polarnom aprotičnom otapalu kao što je THF, DMF, ili CH3CN.
Mnogi od tih postupaka sinteze su opisani potpunije u donjim primjerima.
Uobičajeno vješti stručnjak će prepoznati da neki od spojeva Formula (I) i (I') mogu postojati u različitim geometrijskim izomernim oblicima. Dodatno, neki od spojeva ovog izuma posjeduju jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma te tako mogu postojati u obliku optičkih izomera, kao i u obliku svojih racemskih ili neracemskih smjesa, i u obliku diastereomera i diastereomerskih smjesa inter alia. Svi ti spojevi, uključujući cis izomere, trans izomere, diastereomerske smjese, racemate, neracemske smjese enantiomera, i, u osnovi čiste i čiste enantiomere, su unutar područja ovog izuma. U osnovi čisti enantiomeri sadrže ne više od 5% t/t odgovarajućeg suprotnog enantiomera, preferira se ne više od 2%, a najviše se preferira ne više od 1%.
Optički izomeri se mogu dobiti otapljanjem racemske smjese u skladu s konvencionalnim postupcima, na primjer, stvaranjem diastereoizomernih soli korištenjem optički aktivne kiseline ili baze ili stvaranjem kovalentnih diastereomera. Primjeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, dibenzoilvinska, ditoluoilvinska i kamforsulfonska kiselina. Smjese diastereoizomera mogu biti odvojene u njihove individualne diastereomere na osnovu njihovih fizikalnih i/ili kemijskih razlika metodama poznatim vještim stručnjacima, na primjer, kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline su tada oslobođene iz odvojenih diastereomernih soli. Drugačiji postupak za odvajanje optičkih izomera uključuje korištenje kiralne kromatografije (e. g., kiralni HPLC stupci), sa ili bez konvencionalnog deriviranja, optimalno odabran kako bi do najveće moguće mjere povećao odvajanje enantiomera. Prikladni kiralni HPLC stupci su proizvedeni od tvrtke Diacel, e. g., Chiracel OD i Chiracel OJ među mnogim drugima, koji se svi mogu rutinski odabrati. Enzimatska odvajanja, sa ili bez derivatizacije, su također korisna. Optički aktivni spojevi formula I i I' se mogu na isti način dobiti kiralnim sintezama korištenjem optički aktivnih početnih tvari.
Ovaj izum se također odnosi na korisne oblike spojeva kako su ovdje objavljeni, kao što su farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi svih spojeva ovog izuma. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one dobivene reagiranjem glavnog spoja, koji funkcionira kao baza, s anorganskom ili organskom kiselinom da oblikuju sol, na primjer, soli klorovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, jabučne kiseline, jantarne kiseline i limunske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli također uključuju one u kojima glavni spoj funkcionira kao kiselina te je reagirana s odgovarajućom bazom kako bi oblikovale, e. g., natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve, amonijeve, i kolinske soli. Vješti stručnjak će dalje prepoznati da se kisele adicijske soli zahtjevanih spojeva mogu pripraviti reakcijom spojeva s odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom via bilo koje od brojnih poznatih metoda. Alternativno, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala su pripravljene reagiranjem spojeva izuma s odgovarajućom bazom via raznih poznatih metoda.
Slijedeći su dalji primjeri kiselih soli koje se mogu dobiti reakcijom s anorganskim ili organskim kiselinama: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzensulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, fumarati, hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartarati, tiocijanati, tosilati, mesilati i undekanoati.
Preferira se da su oblikovane soli farmaceutski prihvatljive za davanje sisavcima. Ipak, farmaceutski neprihvatljive soli spojeva su prikladne kao intermedijeri, na primjer, za izoliranje spoja kao soli i tada prevođenjem soli natrag do spoja slobodne baze tretiranjem s alkalnim reagensom. slobodna baza može tada, ako je željeno, biti prevedena do farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
Spojevi izuma mogu biti davani sami ili kao djelatni sastojak formulacije. Tako, ovaj izum također uključuje farmaceutske smjese spojeva formula I ili I' koje sadrže, na primjer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Dostupne su brojne standardne reference koje opisuju postupke za pripravljanje raznih formulacija prikladnih za davanje spojeva u skladu s izumom. Primjeri mogućih formulacija i pripravaka su sadržani u, na primjer, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (posljednje izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) posljednje izdanje, objavljenima od strane Marcel Dekker, inc., kao i Remington's Pharmaceutical Sciences (Artur Osol, editor), 1553-1593 (posljednje izdanje).
S obzirom na njihov visoki stupanj PDE4 inhibicije, spojevi ovog izuma mogu biti davani bilo kome koji potrebuje ili želi PDE4 inhibiciju, i/ili poboljšavanje kognicije. Davanje se može postići u skladu s potrebama pacijenta, na primjer, oralno, nazalno, parenteralno (subkutano, intravenozno, intramuskularno, intrasternalno i infuzijom), inhalacijom, rektalno, vaginalno, prema potrebi, lokalno, transdermalno, i okularnim davanjem.
Razni kruti oralni oblici doziranja se mogu koristiti za davanje spojeva izuma uključujući takve krute oblike kao što su: tablete, gelkapsule, kapsule, kaplete, granule, pastile i prašci u rinfuzi. Spojevi ovog izuma mogu biti davani sami ili u kombinaciji s raznim farmaceutski prihvatljivim nosačima, diluentima (kao što je saharoza, manitol, laktoza, škrobovi) i ekscipijentima poznatima u struci, uključujući, ali bez da su time ograničeni, sredstva za suspendiranje, sredstva za topljivost, sredstva za puferiranje, veziva, dezintegranti, konzervansi, bojila, poboljšivači okusa, lubrikanti i slično. Kapsule, tablete i gelovi s vremenskim otpuštanjem, su također prednosni za davanje spojeva ovog izuma.
Razni tekući oralni oblici doziranja se mogu također koristiti za davanje spojeva izuma, uključujući vodene i ne-vodene otopine, emulzije, suspenzije, sirupe, i eliksire. Takvi oblici doziranja mogu također sadržavati prikladne inertne razrjeđivaće poznate u struci kao što je voda i prikladne ekscipijente poznate u struci kao što su konzervansi, sredstva za močenje (okvašivači), sladila, poboljšivači okusa, kao i sredstva za emulzificiranje i/ili suspendiranje spojeva izuma. Spojevi ovog izuma se mogu injektirati, na primjer, intravenozno, u obliku izotonične sterilne otopine. Drugi su pripravci također mogući.
Supozitoriji za rektalno davanje spojeva ovog izuma mogu se pripraviti miješanjem spoja s prikladnim ekscipijentom kao što je kakako maslac, salicilati i polietilen glikoli. Formulacije za vaginalno davanje mogu biti u obliku pesara, tampona, kreme, gela, paste, pjene, ili formule za raspršivanje koje sadrže, dodatno djelatnom sastojku, takve prikladne nosače kao što su oni poznati u struci.
Za lokalno davanje farmaceutska smjesa može biti u obliku krema, pomasti, masti (ulja za masažu), losiona, emulzija, suspenzija, gelova, otopina, pasta, prašaka, sprejeva, i kapi prikladnih za davanje na kožu, u oko, uho ili nos. Lokalno davanje može također uključivati transdermalno davanje via načina kao što su transdermalni flasteri.
Aerosol formulacije prikladne za davanje via inhalacije također mogu biti napravljene. Na primjer, za tretman poremećaja respiratornog trakta, spojevi u skladu s izumom mogu biti davani inhalacijom u obliku praška (e. g., mikroniziranog) ili u obliku atomiziranih otopina ili suspenzija. Aerosol formulacija može biti postavljena u prihvatljiv propelant pod pritiskom.
Spojevi mogu biti davani kao jedina djelatna sredstva ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima kao što su druga sredstva koja se koriste u tretmanu slabljenja kognicije i/ili u tretmanu psihoze, e. g., drugi PDE4 inhibitori, blokatori kalcijevog kanala, kolinergički lijekovi, modulatori adenozinskog receptora, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, i inhibitori kolinesteraze (e. g., donepezil, rivastigimin, i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki djelatni sastojak može biti davan ili u skladu s njihovim uobičajenim rasponom doziranja ili u dozi ispod njihovog uobičajenog raspona doziranja.
Ovaj izum dalje uključuje metode tretmana koje uključuju inhibiciju PDE4 enzima. Tako, ovaj izum uključuje metode selektivne inhibicije PDE4 enzima kod životinja, e. g., sisavaca, osobito ljudi, pri čemu takva inhibicija ima terapeutski učinak, kao onda kada takva inhibicija može olakšati stanja koja uključuju neurološke sindrome, kao što je gubitak pamćenja, osobito dugotrajnog pamćenja. Takve metode uključuju davanje životinji kojoj on treba, osobito sisavcu, najosobitije čovjeku, inhibirajuću količinu spoja, samog ili kao dio formulacije, kako je ovdje objavljeno.
Stanje slabljenja pamćenja se manifestira slabljenjem sposobnosti da se nauči nova informacija i/ili nemogućnošću da se prisjeti ranije naučene informacije. Slabljenje pamćenja je primarni simptom demencije te također može biti simptom povezan s takvim bolestima kao što je Alzheimerova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Pickova bolest, Creutzfeld-Jakobova bolest, HIV, kardiovaskularna bolest, i trauma glave kao i propadanje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću.
Demencije su bolesti koje uključuju gubitak pamćenja i dodatno intelektualno slabljenje odvojeno od pamćenja. Ovaj izum uključuje metode za tretiranje pacijenata koji pate od slabljenja pamćenja u svim oblicima demencije. Demencije su klasificirane u skladu s njihovim uzrokom i uključuju: neurodegenerativne demencije (e. g., Alzheimerova, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Pickova bolest), vaskularne (e. g., infarkti, krvarenja, srčani poremećaji), miješano vaskularne i Alzheimerova, bakterijski meningitis, Creutzfeld-Jacobova Bolest, multipla skleroza, traumatske (e. g., subduralni hematom ili traumatska ozljeda mozga), zarazne (e.g., HIV), genetičke (downov sindrom), toksičke (e.g., teški metali, alkohol, neki lijekovi), metaboličke (e.g., manjak vitamina B12 ili folata), CNS hipoksia, Cushingova bolest, psihijatrjske (e. g., depresija i šizofrenija), i hidrocefalus.
Ovaj izum uključuje metode za postupanje s gubitkom pamćenja koji je odvojen od demencije, uključujući blago slabljenje kognicije (MCI) i propadanje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću. Ovaj izum uključuje metode za tretman slabljenja pamćenja kao rezultata bolesti. U drugoj primjeni, izum uključuje metode za postupanje s gubitkom pamćenja koji je rezultirao iz korištenja općih anestetika, kemoterapije, tretmana zračenjem, post-kirurške traume, i terapeutske intervencije.
Spojevi se mogu koristiti za tretiranje psihijatrijskih stanja uključujući: šizofrenija, bipolarna ili manična depresija, velika depresija, i ovisnost o lijekovim i morfinu. Ti spojevi mogu poboljšati budnost. PDE4 inhibitori se mogu koristiti za povišenje razina cAMP-a i za sprječavanje neurona da prođu apoptozu. PDE4 inhibitori su, također je poznato, protuupalni. Kombinacija anti-apoptotskih i protuupalnih značajki čine te spojeve korisnima za tretiranje neurodegeneracije koja rezultira iz bilo koje bolesti ili ozljede, uključujući udar, ozljede leđne moždine, neurogenezu, Alzheimerovu bolest, multiplu sklerozu, amilolaterosklerozu (ALS), i multiplu sistemsku atrofiju (MSA).
Tako, u skladu s preferiranim aspektom, ovaj izum uključuje metode tretiranja pacijenata koji pate od slabljenja pamćenja zbog, na primjer, Alzheimerove bolesti, šizofrenija, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakobove bolesti, depresije, starenja, traume glave, udara, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije i drugih neuroloških stanja uključujući akutne neuronske bolesti, kao i od HIV-a i kardiovaskularnih bolesti, koje sadrže davanje učinkovite količine spoja u skladu s formulom (I) ili (I') ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Spojevi ovog izuma se također mogu koristiti u metodi tretiranja pacijenata koji pate od oboljenja karakteriziranih smanjenjem NMDA funkcije, kao što je šizofrenija. Spojevi se također mogu koristiti za tretiranje psihoze karakterizirane povišenim razinama PDE4, na primjer, razni oblici depresije, kao što je manična depresija, velika depresija, i depresija povezana s psihijatrijskim i neurološkim poremećajima.
Kao što je spomenuto, spojevi izuma također pokazuju protuupalno djelovanje. Kao rezultat, spojevi izuma su korisni u tretmanu raznih alergijskih i upalnih bolesti, osobito oboljenja karakteriziranih smanjenjem razina cikličkog AMP-a i/ili povišenim razinama fosfodiesteraze 4. Tako, u skladu s daljim aspektom izuma, pruža se metoda tretiranja alergijskih i upalnih oboljenja, koja sadrži davanje učinkovite količine spoja u skladu s formulama (I) ili (I') ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takva oboljenja uključuju: astma, kronični brohitis, kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), atopični dermatitis, urtikarija, arergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, proljetni konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaza, upalni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, reperfuzijska ozljeda miokarda i mozga, kronični glomerulonefritis, endotoksički šok, sindrom respiratornog stresa odraslih, cistična fibroza, arterijska restenoza, arteroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, vrućica, dijabetes mellitus, pneumokonioza, kronična opstruktivna bolest dišnih puteva, kronična opstruktivna plućna bolest, toksički i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, lichen simplex, opekotine od sunca, pruritis u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, sistemski lupus eritematozus, folikularne i piodermije velike površine, endogene i egzogene akne, akne rozacea, Beghetova bolest, anafilaktoidna purpura nefritis, upalna bolest crijeva, leukemija, multipla skleroza, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i slično.
PDE4 inhibitori za tretiranje astme, kroničnog brohitisa, psorijaze, alergijskog rinitisa, i drugih upalnih bolesti, i za inhibiranje faktora nekroze tumora su poznati unutar struke. Pogledaj, e. g., WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651, i US 5,935,9778. Te reference također opisuju analize za određivanje djelovanja PDE4 inhibicije, i metode za sintetiziranje takvih spojeva. Potpune objave tih dokumenata su ovdje uključene referencom.
PDE4 inhibitori se mogu koristiti za sprječavanje ili poboljšanje osteoporoze, kao antibiotik, za tretman kardiovaskularne bolesti mobiliziranjem kolesterola iz aterosklerotskih lezija, za tretiranje reumatoidnog artritisa (RA), za dugoročnu inhibiciju proliferacije mezenhimalnih stanica nakon transplantacije, za tretman urinarne opstrukcije sekundarne za benignu hiperplaziju prostate, za potiskivanje kemotaksije i smanjenje invazije stanica raka debelog crijeva, za tretman kronične limfocitne leukemije B stanica (B-CLL), za inhibiciju kontrakcija maternice, za umanjivanje plućne vaskularne ishemije-reperfuzijske ozljede (IRI), za hidraciju rožnice, za inhibiciju IL-2R ekspresije te time ukidanje HIV-1 DNA nuklearnog unosa u memorijske T stanice, za povećavanje sekrecije inzulina potaknute glukozom, i kod prevencije i tretmana kolitisa, i za inhibiranje degranulacije masnih stanica.
Spojevi ovog izuma mogu biti davani kao jedino djelatno sredstvo ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima kao što su druga sredstva korištena u tretmanu kognitivnog poremećaja i/ili u tretmanu psihoze, e. g., drugi PDE4 inhibitori, blokatori kalcijevog kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, i inhibitori kolinesteraze (e. g., donepezil, rivastigimin, i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki djelatni sastojak može biti davan ili u skladu s njihovim uobičajenim rasponom doziranja ili u dozi ispod njihovog uobičajenog raspona doziranja.
Doziranja spojeva ovog izuma zavise o raznim činiocima uključujući osobiti sindrom koji treba biti tretiran, ozbiljnost simptoma, način davanja, učestalost intervala doziranja, određeni spoj koji se koristiti, učinkovitost, toksikološki profil, farmakokinetički profil spoja, i prisustvo bilo kojeg štetnog popratnog učinka, među drugim razmatranjima.
Spojevi izuma se tipično daju u razinama doziranja i u skladu s uobičajenim postupkom kod sisavaca za PDE4 inhibitore kao što su poznati spojevi spomenuti gore. Na primjer, spojevi mogu biti davani, u jednostrukoj ili višestrukim dozama, oralnim davanjem u razini doziranja od, na primjer, 0.01-100 mg/kg dnevno, preferira se 0.1-70 mg/kg dnevno, osobito 0.5-10 mg/kg dnevno. Jedinični oblik doziranja može sadržavati, na primjer, 0.1-50 mg djelatnog spoja. Za intravenozno davanje, spojevi mogu biti davani, u jednostrukoj ili višestrukim dozama, u razini doziranja od, na primjer, 0.001-50 mg/kg dnevno, preferira se 0.001-10 mg/kg dnevno, osobito 0.01-1 mg/kg dnevno. Jedinični oblik doziranja može sadržavati, na primjer, 0.1-10 mg djelatnog spoja.
Kod provođenja postupaka ovog izuma, jasno je da treba shvatiti da upućivanja na osobite pufere, medije, reagense, stanice, uvjete postavljanja u kulturu i slično, ne trebaju biti ograničavajuća, ali ih treba pročitati kako bi se uključili svi povezani materijali koje će uobičajeno vješt stručnjak prepoznati kao od interesa ili vrijednosti u osobitom kontekstu u kojem je ta rasprava predstavljena. Na primjer, često je moguće zamijeniti jedan puferski sistem ili medij za kulturu drugim i dalje postići slične, ako ne identične, rezultate. Vješti stručnjak će imati dovoljno znanja o takvim suitavima i metodologijama kako bi bio u mogućnosti, bez prekomjernih eksperimenata, da napravi takve zamjene kakve će optimalno služiti svojoj svrsi kod korištenja metoda i postupaka koji su ovdje objavljeni.
Ovaj izum će sada biti dalje opisan pomoću slijedećih neograničavajućih primjera. Kod primjene objave tih primjera, treba jasno držati na umu da će se drugi i različiti aspekti metoda objavljenih u skladu s ovim izumom bez sumnje nametnuti sami stručnjaku koji je vješt u relevantnoj struci.
U prethodnim i u slijedećim primjerima, sve su temperature navedene neispravljene u stupnjevima Celzijusa; te, osim ako nije drugačije naznačeno, svi dijelovi i postoci su težinski.
Potpune objave svih prijava, patenata i publikacija, citiranih gore i dolje, su ovdje uključene referencom.
PRIMJER 1A
1-Ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Suspenziji 2-metoksi-5-nitrofenola (525g, 3.104 mol) i kalijevog karbonata (643.5g, 4.66 mol) u dimetilformamidu (1 L), pod N2 zaštitom, je bio dodan ciklopentil bromid (499.2 mL, 4.66 mol). Suspenzija je bila grijana do 100°C 6h. Kalijev karbonat (85.8g, 0.62 mol) i ciklopentil bromid (50 mL, 0.46 mol) su bili dodani. Suspenzija je bila grijana do 100°C 4h. TLC je pokazao da je reakcija bila gotova (9:1 DCM : MeOH). Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature i razrijeđena s vodom (3L) i eterom (3L). Slojevi su bili odvojeni i vodeni sloj je bio reekstrahiran s eterom (2L). Kombinirani organski slojevi su bili isprani s 1N NaOH (2L), vodom (2L), i rasolom (2L). Organski sloj je bio sušen nad natrijevim sulfatom, filtriran, i isparen. Rezultirajuća krutina je bila učinjena azeotropnom s toluenom (2 x 300 mL) kako bi se dobilo 736.7 g (prinos 99.6%) kao žuta krutina.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 1-Ciklopropilmetoksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
b) 1-Ciklopentoksi-2-difluormetoksi-5-nitrobenzen
c) 1-Ciklopropilmetoksi-2-difluormetoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1B
2-Metoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
Smjesi 2-metoksi-5-nitrofenola (1.69 g, 10 mmol), trifenilfosfina (5.24 g, 20 mmol) i 3-(R)-hidroksitetrahidrofurana (1.80 g, 20 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (40 mL) je bio dodan u kapima, uz miješanje, diizopropilazodikarboksilat (4.0 mL, 20 mmol) i smjesa je puštena da se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Smjesa je bila razrijeđena s eterom (150 mL) i isprana s 2N NaOH (3 x 50 mL) i rasolom (50 mL), (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Sirovi talog je bio pročišćen "flash" kromatografijom u stupcu nad silika gelom (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 20%-tnim etil acetatom u heksanima kako bi dao 1.05 g proizvoda.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 2-Metoksi-5-nitro-1-(3-tetrahidrofuriloksi)benzen
b) 2-Metoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
c) 2-Difluormetoksi-5-nitro-1-(3-tetrahidrofuriloksi)benzen
d) 2-Difluormetoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
e) 2-Difluormetoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
f) 2-Metoksi-5-nitro-1-(3-fenpropiloksi)benzen
g) 1-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1C
1-(tert-Butildimetilsilil)oksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Smjesi 2-metoksi-5-nitrofenola (1.53 g, 9.0 mmol) i imidazola (1.08 g, 15.9 mmol) u bezvodnom DMF-u (40 mL) je bio dodan, uz miješanje, tert-butildimetilsilil klorid (2.05 g, 13.6 mmol) te je smjesa puštena da se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Otapalo je bilo uklonjeno u vakuumu, a talog je bio otopljen u 40 mL 50%-tnog etil acetata u heksanima i filtriran kroz 10 g silika gela. Silika gel je bio ispran s dodatnih 200 mL 50%-tnog etil acetata u heksanima, a filtrati su bili kombinirani i koncentrirani u vakuumu kako bi dali 2.01 g proizvoda kao brončanu kristalnu krutinu. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
PRIMJER 2
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianiline
Suspenziji 10% Pd na aktiviranom ugljiku (25g) u etanolu (4L), pod N2 zaštitom, je bio dodan 1-ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen (250 g, 1.054 mol). Reakcijska smjesa je bila odplinjena pod vakuumom tri puta. Reakcijska smjesa je bila snažno miješana dok je vodik (plin) pušten da teče nad reakcijskom smjesom. Nakon 4h reakcija je bila završena pomoću TLC (5:1 heks:EA). Reakcijska smjesa je bila filtrirana kroz jastučić celita, a celit je bio ispran s dodatnim etanolom. Otapalo je bilo uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo 208.38g (prinos 95%) 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina kao crvene tekućine. 1H NMR (CDCl3) d 6.85 (d. J = 8.4Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 2.8, 8.4, 1H), 4.69 (p, J= 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90-1.81(m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksianilin
b) 3-Ciklopropilmetoksi-2-metoksianilin
c) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksianilin
d) 4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
e) 4-Metoksi-3-(tetrahidrofuriloksi)anilin
f) 4-Metoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
g) 4-Difluormetoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
h) 4-Difluormetoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
i) 4-Difluormetoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
j) 3-(tert-Butildimetilsilil)oksi-4-metoksianilin
k) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
l) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksianilin
PRIMJER 3
3-Ciklopentil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
Smjesi 3-piridinkarboksaldehida (106.55 g, 0.995 mol) u metanolu (5L) je bilo dodano 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin (208.38g, 1.005 mol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (200 mg). Reakcijska smjesa je bila miješana 4h. Tikvica je tada bila ohlađena do 0°C, a natrijev borhidrid (37.64 g, 2.3 mol) je bio dodan u dijelovima kroz 4h. Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije do sobne temperature kroz 16h uz miješanje. TLC je pokazao da je reakcija bila dovršena (1 : 3 heks:EA). Otapalo je bilo ispareno dok nije ostalo približno 0.5L guste otopine. Gusta otopina je bila razrijeđena s vodom (1L) i ekstrahirana s etil acetatom (2 x 2L). Kombinirani organski slojevi su bili isprani s rasolom (500 mL), sušeni nad natrijevim sulfatom, i koncentrirani kako bi se dobilo 300g (prinos 100%) željenog proizvoda kao smeđu viskoznu tekućinu. 1H NMR (CDCl3) d 8.61-8.48 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 8.6, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
c) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksianilin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-kinolinilmetil)anilin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)anilin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)anilin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)anilin
h) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
i) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
j) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
k) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
l) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
m) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
n) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
o) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
p) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
q) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
r) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(2-fenetil)]anilin
s) N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
t) N-[(Cikloheks-1-en-1-il) metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
u) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)anilin
v) N-[(Cikloheks-3-en-1-il) metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
w) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2,4,6-trimetilbenzil)anilin
x) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metilbenzil)anilin
y) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-trifluormetilbenzil)anilin
z) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-((3,4-metilendioksi)benzil)anilin
aa) 3-Ciklopentiloksi-N-(2-hidroksi-3-metoksilbenzil)-4-metoksianilin
bb) 3-Ciklopentiloksi-N-(3-furilmetil)-4-metoksianilin
cc) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
dd) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metoksibenzil)anilin
ee) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-klorbenzil)anilin
ff) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metoksibenzil)anilin
gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-klorbenzil)anilin
hh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
ii) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(4-piridilmetil)anilin
jj) N-(2,6-Diklor-4-piridilmetil)-3-(2-indaniloksi)-4-metoksianilin
kk) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(2-piridilmetil)anilin
ll) N-(2,6-Diklor-4-piridilmetil)-4-metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
mm) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
nn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tienilmetil)anilin
oo) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
pp) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-tienilmetil)anilin
qq) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
rr) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
ss) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
tt) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piperidinmetil)anilin
uu) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(l-tert-butiloksikarbonil)piperidinmetil)anilin
vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)anilin
ww) N-(2-Klor-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
xx) N-(2-Klor-5-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
yy) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)aniline
PRIMJER 4
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
U tikvicu od 100 mL, koja je sušena u pečnici te isplahnuta argonom je bilo dodano slijedećim redom 0.59 g (6.10 mmol) NaOtBu, 360 mg Pd2dba3, 20 mL toluena, 0.14 mL P(tBu)3, i 20 mL otopine 1.3 g (4.36 mmol) N-(3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u toluenu. Uz miješanje, 3.1 g (15 mmol) jodbenzena je bilo dodano u kapima te je smjesa bila miješana 18 sati. Reakcijska smjesa je bila razrijeđena s EtOAc i isprana dvaput s H2O i ekstrahirana s 3 x 15 mL 3N HCl. Kombinirani kiseli ekstrakti su bili isprani s 15 mL EtOAc i tada pažljivo neutralizirani s 6N NaOH do pH većeg od 12. Bazična otopina je bila ekstrahirana s 2 x 15 mL EtOAc, a kombinirane organske frakcije su nakon toga bile isprane s 15 mL H2O i rasolom, sušene (MgSO4), i koncentrirane. Talog je bio pročišćen kromatografijom nad silika gelom (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 25%-tnim EtOAc u heksanima. Materijal je bio dalje pročišćen pomoću kristalizacije iz heksana kako bi dao 550 mg bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) d 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80(m, 4H), 6.80-6.60(m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J= 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4'-etil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-2',4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-3',4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin i
i) 3-Ciklopentiloksi-4,4'-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-trifluormetildifenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 3-Ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 4'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
s) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
t) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
u) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-1-naftilamin
w) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
x) 3-Ciklopentiloksi-2',4'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
y) 3-Ciklopentiloksi-2',5'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
z) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aa) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bb) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
cc) 3-Ciklopentiloksi-3',5'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dd) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ee) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ff) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin
gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
hh) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-tienilmetil)-1-naftilamin
ii) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-diklor-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
jj) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(4-piridilmetil)difenilamin
kk) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksi-3'-metildifenilamin
ll) 2'-Klor-3-ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
mm) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
nn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)difenilamin
oo) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)difenilamin
pp) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)difenilamin
qq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)difenilamin
rr) 4-Metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ss) 4-Metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
tt) 4,4'-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
uu) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
vv) 4-Metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ww) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
xx) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
yy) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
zz) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaa) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
bbb) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ccc) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ddd) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
eee) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
fff) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ggg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
hhh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
iii) 3'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
jjj) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
kkk) tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
lll) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
mmm) Etil N-(4-difluormetoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
nnn) Etil N-(3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ooo) Etil N-(4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ppp) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
qqq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
rrr) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
sss) 4-Metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ttt) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
uuu) 4-Difluormetoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
vvv) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
www) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
xxx) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
yyy)Bis-(3,4-difluormetoksi)-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
zzz) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaaa) 3-tert-Butildimetilsililoksi-3'-klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bbbb) Etil N-(3-tert-butildimetilsililoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
cccc) 3-Ciklopentiloksi-2'-klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dddd) 3-(2-indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 5
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
Otopina 6.5 g etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 50 mL EtOH je bila tretirana s 10 mL 6N NaOH. Smjesa je puštena da stoji 6 sati, koncentrirana, i razrijeđena s 50 mL H2O. Vodena smjesa je bila ekstrahirana s 2 x 50 mL etera, zakiseljena s AcOH do pH 3, i ekstrahirana s 2 x 50 mL EtOAc. Kombinirane EtOAc frakcije su bile isprane s 25 mL H20 i 25 mL rasola, sušene (MgSO4), i koncentrirane. Talog je bio pročišćen kromatografijom preko Si02 (35 g RediSep® stupac) korištenjem linearnog gradijenta EtOAc i heksana kao protočno sredstvo (eluant) (50% EtOAc na 70% EtOAc kroz 20 minuta) kako bi dao 4.8 g proizvoda žute krutine nakon sušenja u vakuumu 12 h pri 60°C. 1H NMR (CDCl3) d 11.15 (bs, 1H), 8.70-8.55(m, 2H), 7.77-6.71(m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
b) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
c) N-[4-Difluormetoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
d) N-3,4-Bis (difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
e) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
f) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
g) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
h) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina
i) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
j) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
k) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
l) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
m) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
n) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
o) N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
PRIMJER 6
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzojeva kiselina
Tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzoat (60 mg, 0.13 mmol) je bio uzet u 2 mL 98%-tne mravlje kiseline i grijan pri 40°C 4 h. Mravlja kiselina je bila uklonjena u vakuumu, a talog je bio napunjen na stupac silika gela (RediSep, 4.2 g). Proizvod je bio eluiran s linearnim gradijentom od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 minuta kako bi se dobilo 16 mg proizvoda kao smeđa krutina.1H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, 1H, J = 4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.75 (d,lH, J = 8.7), 6.57 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
b) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinska kiselina
PRIMJER 7
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]difenilamin (1.5 g, 0.26 mmol) je bio otopljen u THF-u (5 mL), a 3 mL 1N HCl je bilo dodano. Nakon 6 h pri sobnoj temperaturi, smjesa je bila neutralizirana do pH = 5 sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i ekstrahirana s EtOAc (3 x 50 mL). EtOAc ekstrakti su bili kombinirani, isprani rasolom (50 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Sirovi talog je bio napunjen na RediSep stupac (10 g, silika gel), a proizvod je bio eluiran korištenjem linearnog gradijenta od 0% MeOH u EtOAc do 5% MeOH u EtOAc kroz 20 min kako bi dao 0.96 g proizvoda kao bijeli prah.1H NMR (CDCl3) d 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H),0.33 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
c) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
d) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
e) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
g) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
h) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
PRIMJER 8 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda A. (Ref. Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R. P.; Winters, M. P., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936.). Gusta otopina 207 mg 4-metoksi-3-ciklopentiloksianilina, 280 mg fenilborove kiseline, 182 mg Cu(OAc)2, 280 μL Et3N i 4.0 mL CH2Cl2 je bila miješana 20 h na sobnoj temperaturi. Crna smjesa je bila filtrirana kroz zemlju kremenjaču, eluirajući s CH2Cl2, koncentrirana, i pročišćena kromatografijom preko Si02 korištenjem EtOAc/Heksani (15/85) kao protočno sredstvo (eluant) kako bi dala 75 mg željenog proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 7.26-7.20(m, 2H), 6.94-6.63(m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.71(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89-1.54 (m, 8H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-3',4-dimetoksidifenilamin
b) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'metildifenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksidifenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-vinildifenilamin
f) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
g) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4,4'-dimetoksidifenilamin
i) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2'-metildifenilamin
j) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metildifenilamin
k) 2'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-2',4-dimetoksidifenilamin
m) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-trifluormetildifenilamin
n) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-trifluormetildifenilamin
o) 3-Ciklopentiloksi-2',5'-dimetil-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 8 (Metoda B)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda B (Angerw Chem. Int. Ed., 1995,34(17), 1348-1351.) Smjesa 207 mg 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina, 204 mg jodbenzena, 115 mg NaOtBu, 9 mg Pd2(dba)3, 12 mg P(o-tol)3 i 7 mL toluena je bilo kombinirano i grijano uz miješanje do 100°C 4h. Smjesa je bila ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s 25 mL EtOAc i isprana s 10 mL H2O, 10 mL rasola, sušena (MgSO4) i koncentrirana. Talog je bio pročišćen kromatografijom preko Si02 korištenjem EtOAc/heksana (5/95) kao protočno sredstvo (eluant) kako bi se dobilo 84 mg željenog proizvoda.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2',4'-dimetildifenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-2',5'-dimetil-4-metoksidifenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-dimetil-4-metoksidifenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-dimetil-4-metoksidifenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-metilendioksidifenilamin
f) 4'-tert-Butil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksidifenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-diklor-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 8 (Metoda C)
3-Ciklopentiloksi-2',4,5'-trimetoksidifenilamin
Metoda C. Smjesi Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol, 5mol%), dppf (0.075 mmol, 3dppf/Pd) i NaOtBu (0.70 mmol, 1.4 ekvivalenta) i 1.0 mL THF je bio dodan 1-brom-2,5-dimetoksibenzen (0.55 mmol, 1.1 ekvivalenta) nakon čega je slijedilo 1.0 mL 0.5M otopine 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u THF-u. Smjesa je bila grijana do 60°C 3 sata i razrijeđena s eterom i isprana s H2O i rasolom, sušena (MgSO4), i koncentrirana. Sirovi talog je bio pročišćen kromatografijom preko silika gela (Biotage Flash 12) eluiranjem s 15% EtOAc u heksanima.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-2',4',4-trimetoksidifenilamin
c) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamin
d) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-8-kinolinilamin
e) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-naftilamin
f) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-naftilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4'-etil-4-metoksidifenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-2'-fluor-4-metoksi-5'-metildifenilamin
i) 3-Ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-4'-metildifenilamin
j) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirimidinilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-3',5'-diklor-4-metoksidifenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-2'-etil-4-metoksidifenilamin
m) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksidifenilamin
n) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-izokinolinilamin
o) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirazinilamin
p) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-5-pirimidinilamin
q) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-izokinolinilamin
r) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-kinolinilamin
s) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-piridilamin
t) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-3-piridilamin
u) N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
v) N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksifenil)-3-piridilamin
w) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
x) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
y) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzoat
z) 3-Ciklopentiloksi-4'-(N,N-dimetilamino)-4-metoksidifenilamin
aa) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-(6-metokspiridil)amin
bb) Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-aminonikotinat
cc)tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-6-aminonikotinat
dd) 2'-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
ee) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-ftalimido)difenilamin
ff) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il] difenilamin
PRIMJER 9 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-metildifenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamina (70 mg, 0.25 mmol) u 3 mL THF-a pri 0°C je bilo dodano 0.55 mL 0.5 M KN(TMS)2 u toluenu. Otopina je bila miješana pri 0°C 0.5 h, a 2.0 ekvivalenta jodmetana je bilo dodano te je reakcijska smjesa bila grijana do sobne temperature. Nakon što je reakcija završila, kako je pokazano pomoću TLC, 10 mL EtOAc je bilo dodano, a smjesa je bila isprana s 3 mL H2O, 3 mL rasola, sušena (MgSO4) i koncentrirana. Sirovi talog je bio pročišćen pomoću kromatografije u stupcu (Biotage flash 12) korištenjem 5% EtOAc u heksanima kao protočno sredstvo (eluant).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-N-etil-4-metoksidifenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(1-propil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(3-fenpropil)]difenilamin
d) N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[3-(3-piridil)-1-propil]difenilamin
i) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-etil-4-izokinolinilamin
j) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-benzil-4-izokinolinilamin
k) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-metil-4-izokinolinilamin
l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-propil-4-izokinolinilamin
m) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(4-piridilmetil)amin
n) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin
o) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin
p) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-pirazinil)-N-(3-piridilmetil)amin
q) N-(3-Ciklopentiloksi-4-piridilmetil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
r) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
s) N-(3-Ciklopenliloksi-4-metoksifenil)-N-(4-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
t)tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinat
u) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
v) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
w) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
x) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
y) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
z) N-(4-Klor-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
aa) N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-N-(2-piridil)amin
bb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)difenilamin
cc) N-(2-Klor-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
dd) N-(6-Klor-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 9 (Metoda B)
N-4-Klor-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentil-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
Otopini (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamina (30 mg, 0.10 mmol) i 4-klorpikolil klorid hidroklorida (50 mg, 0.25 mmol) je bilo otopljeno u DMF-u (1 mL), a natrijev hidrid (50 mg 60%-tna disperzija mineralnog ulja, 1.3 mmol) je bio dodan u malim dijelovima. Nakon miješanja lh pri sobnoj temperaturi, smjesa je bila prelivena u 25 mL ledene vode. Smjesa je bila ekstrahirana s EtOAc (2 x 15 mL), a EtOAc ekstrakti su bili kombinirani, isprani s rasolom (15 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Sirovi talog je bio napunjen na RediSep stupac (4.2 g, silika gel), a proizvod je bio eluiran s 15% EtOAc u heksanima kako bi dali 20 mg proizvoda kao žutu kristalnu krutinu. 1H NMR (CDCl3) d 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.5), 6.75 (d, 1H, J = 8.5), 6,71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63(p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(4-klor-3-piridilmetil)-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
b) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
PRIMJER 10
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3- (4-piridil)benzamid
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeve kiseline (20 mg, 0.05 mmol) i pyBOP-a (40 mg. 0.08 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) pri sobnoj temperaturi je bio dodan diizopropiletilamin (20 L, 0.11 mmol). Nakon miješanja 15 min, 4-aminopiridin (15 mg, 0.15 mmol) je bio dodan, a smjesa je puštena da se miješa 16 h. Smjesa je bila razrijeđena s EtOAc (25 mL) i isprana s vodom (2 x 15 mL) i rasolom (15 mL), sušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu. Sirovi talog je bio napunjen na RediSep stupac (4.2 g, silika gel), a proizvod je bio eluiran s linearnim gradijentom od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 min kako bi dao 22 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 8.70-8.40(m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, 9.0 Hz), 7.68-7.55(m, 2H), 7.30-7.20(m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.5), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino)-N-(3-piridilmetil)-N-3-[3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il] benzamid
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuraniloksi)-difenilamin
PRIMJER 11
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 2:
a) 4'-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3'-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3'-Amino-3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3'-Amino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi] difenilamin
PRIMJER 12
3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
Otopini 4'-amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamina (47 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) pri sobnoj temperaturi je bio dodan piridin (20 mikrolitara, 0.24 mmol) nakon čega je slijedio metansulfonil klorid (15 mikrolitara, 0.18 mmol) i smjesa je puštena da stoji pri sobnoj temperaturi 16 h. Smjesa je bila razrijeđena s eterom (50 mL) i isprana s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušena (MgSO4), i koncentrirana. Sirovi talog je bio pročišćen "flash" kromatografijom u stupcu (4.2 g RediSep stupac, silika gel) eluiranjem s linearnim gradijentom od 45% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 20 min kako bi se dobilo 41 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.60(m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3'-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3'-Benzilsulfonilamino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3'-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
PRIMJER 13
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata (50 mg, 0.11 mmol) u THF-u (5 mL) pri 0°C je bio dodan u kapima, uz miješanje, 2.5M diizobutilaluminijev hidrid u toluenu (0.4 mL, 1.00 mmol). Smjesa je bila miješana pri 0°C 1 h, a suvišak diizobutilaluminijevog hidrida je bio neutraliziran pomoću dodatka 5 kapi EtOAc u smjesu. Smjesa je bila koncentrirana, a talog je bio particioniran između CH2Cl2 (50 mL) i vode (50 mL). Slojevi su bili odvojeni, a vodeni sloj je bio ekstrahiran s CH2Cl2 (2 x 10 mL). Organski ekstrakti su bili kombinirani i isprani s rasolom (50 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani. Sirovi talog je bio pročišćen "flash" kromatografijom u stupcu (4.2 g RediSep stupac, silika gel) eluiranjem s 300 mL 50% EtOAc u heksanima, zatim 100% EtOAc kako bi dao 15 mg proizvoda 1H NMR (CDCl3) d 8.51 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.25-7.05(m, 3H), 6.80-6.60 (m,5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 14
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (100 mg, 0.25 mmol) u DMF-u (3 mL) je bilo dodano NaN3 (163 mg, 2.5 mmol) i NH4Cl (135 mg, 2.5 mmol) te je smjesa bila miješana pri 120°C 6h. Smjesa je bila ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s vodom (50 mL) i ekstrahirana s EtOAc (2 x 25 mL). EtOAc ekstrakti su bili kombinirani, isprani s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Talog je bio napunjen na RediSep stupac (4.2 g, silika gel) i eluiran s linearnim gradijentom od 50% do 75% EtOAc u heksanima kako bi se dobilo 12 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 12.50 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.80-6.60 (m,5H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 15
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metil-1-piperazinilmetil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)difenilamina (100 mg, 0.20 mmol) u THF-u (5 mL) je bio pažljivo dodan, uz miješanje, litijev aluminijev hidrid (50 mg, 1.3 mmol). Smjesa je bila miješana 15 min, a par kapi EtOAc je bilo pažljivo dodano da se neutralizira suvišak hidrida. Voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL) su bili dodani i smjese su bile filtrirane kroz Celit. CH2Cl2 sloj je bio odvojen, ispran s rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran u vakuumu. Sirovi talog je bio pročišćen na ISCO RediSep stupcu (4.2 g, zemlja kremenjača) eluiranjem s gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 60 mg proizvoda kao svijetlo žuto ulje.1H NMR (CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82-6.73(m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.20(m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metil-1-piperazinilmetil) N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 16
3'-Aminometil-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (50 mg, 0.12 mmol) u THF-u (5 mL) je bio pažljivo dodan, uz miješanje, litijev aluminijev hidrid (20 mg, 0.52 mmol). Smjesa je bila miješana 4 h, a par kapi vode su bile pažljivo dodane kako bi se neutralizirao suvišak hidrida. Voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL) su bili dodani te su smjese bile filtrirane kroz Celit. CH2Cl2 sloj je bio odvojen, ispran s rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran u vakuumu. Sirovi talog je bio pročišćen na ISCO RediSep stupcu (4.2 g, zemlja kremenjača) eluiranjem s 10% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 20 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 8.60 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.90-6.65(m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J =, 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75(m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
PRIMJER 17
3-Hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-(tert-butildimetilsiloksi)-N-(3-piridilmetil)-4-metoksidifenilamina (1.20 g, 2.85 mmol) u THF-u (40 mL) pri 0°C, je bilo dodano 1.0M tetrabutilamonijevog fluorida u THF-u (10 mL, 10 mmol). Smjesa je bila miješana pri 0°C 30 min. Voda (50 mL) je bila dodana te je smjesa bila ekstrahirana s eterom (3 x 25 mL). Eterski ekstrakti su bili kombinirani i isprani s vodom (3 x 25 mL) i rasolom (25 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Talog je bio trituriran s heksanima i sakupljen pomoću vakuumske filtracije kako bi dao 0.85 g proizvoda 1H NMR (CDCl3) d 8.58 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10(m, 3H), 6.90-6.65(m, 5H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3'-Klor-3-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) Etil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
PRIMJER 18 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 1B:
a) 3-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-[2-(4-Klorfenil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 4-Metoksi-3-(4-fenoksibut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
e) 4-Metoksi-3-[3-(4-metoksifenil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 4-Metoksi-3-[2-(4-metoksifenil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 4-Metoksi-3-(4-fenilbut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamini)
i)Metoksi-3-[4-(4-metoksifenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 4-Metoksi-3-[4-(4-nitrofenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
k) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
l) 4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 4-Metoksi-3-[3-(2-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 4-Metoksi-3-(1-metilpirolidin-3-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 4-Metoksi-3-(l-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
s) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
t) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
u) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
w) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi] difenilamin
x) 3-Cikloheksiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
y) 3-Cikloheptiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
z) 3-(2-Ciklopropiletoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aa) 3-Ciklopentilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bb) Etil N-[3-(4-klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
cc) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
dd) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ee) Etil N-[3-(2-indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ff) Etil N-[4-metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
gg) Etil N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
hh) Etil N-[3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ii) Etil N-[4-metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
PRIMJER 18 (Metoda C)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 8A vezanjem fenola s borovom kiselinom prije nego vezanjem anilina s borovom kiselinom:
a) 4-Metoksi-3-(4-metoksifenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 4-Metoksi-3-fenoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 4-Metoksi-3-(4-metilfenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-(4-Klorfenoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-[2-(4-Klorfenil) Eteniloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 19
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 17:
a) 3-Ciklopentiloksi-3'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 20 (Metoda A)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 1A :
a) 3'-(2-Brometoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 20 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 1B :
a) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metoksietoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4'-(3-metil-1-butoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[(3S)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[(3R)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4'-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4'-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 4'-Ciklopentiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpirolidin-3-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-pirolidiniletoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(6-metilpiridil)metoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 4'-[1-(3-Brompropil)oksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(N-ftalimido)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 21
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(l-piperidinil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3'-(2-brometoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamina (17 mg, 0.03 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je bio dodan kalijev karbonat (25 mg, 0.18 mmol) i piperidin (5 μL, 0.05 mmol) te je smjesa bila miješana pri 60°C 4 h. Smjesa je bila particionirana između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su bili odvojeni, a organski sloj je bio ispran s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran in vacuo. Talog je bio napunjen na ISCO RediSep stupac (4.2 g, zemlja kremenjača), a stupac je bio eluiran s linearnim gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi dao 11 mg proizvoda 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.7), 7.64 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.26-7.20(m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.75-6.68(m, 2H), 6.45-6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.70(m, 6H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-3'-[2-(1-imidazolil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(1-metilpiperazin-4-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-morfolin-4-iletilamino)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-[2-(4-Klorfenoksi)etoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 4-Metoksi-3-(2-pirolidin-1-il)etoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 4-Metoksi-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-[2-(4-Klorfenilamino)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 22
4'-Aminoetoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-piridilmetil)-3'-[2-(2-ftalimido)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamina (0.39 g, 0.69 mmol) u MeOH (5 mL) je bio dodan hidrazin hidrat (1.0 mL, 20 mmol). Nakon 6 h pri sobnoj temperaturi, EtOAc je bio dodan (50 mL), a precipitat je bio odfiltriran. Filtrat je bio ispran s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran in vacuo. Talog je bio napunjen na ISCO RediSep stupac (10 g, zemlja kremenjača). Stupac je bio ispran s 10% MeOH u EtOAc (200 mL), a proizvod je bio eluiran s 50% MeOH u EtOAc kako bi dao 0.21 g.1H NMR (CDCl3) d 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.20-7.10(m, lH), 6.91 (d, 2H,J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 2H,J = 9.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50-6.35(m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 23
Slijedeći su spojevi bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 12:
a) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 4'-[2-(1-Butansulfonilamino)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 24
In vitro mjerenje inhibicijskog djelovanja fosfodiesteraze tipa 4
Humana PDE4 je bila dobivena iz bakulovirusom (baculovirus) zaraženih Sf9 stanica koje ekspresiranju rekombinantni enzim. cDNA koja kodira hPDE-4D6 je bila subklonirana u bakulovirus vektor. Stanice kukaca (Sf9) su bile zaražene bakulovirusom, a stanice su bile postavljene u kulturu dok nije došlo do ekspresije proteina. Bakulovirusom zaražene stanice su bile lizirane, a lizat je bio korišten kao izvor hPDE-4D6 enzima. Enzim je bio djelomično pročišćen korištenjem DEAE kromatografije s izmjenom iona. Taj postupak se može ponoviti korištenjem cDNA koja kodira druge PDE-4 enzime.
Analiza:
Fosfodiesteraze tipa 4 prevode ciklički adenozin monofosfat (cAMP) u 5'-adenozin monofosfat (5'-AMP). Nukleotidaza prevodi 5'-AMP u adenozin. Stoga, kombinirano djelovanje PDE4 i nukleotidaze prevodi cAMP u adenozine. Adenozin se lako odvaja od cAMP pomoću neutralih stupaca s glinicom.
Inhibitori fosfodiesteraze blokiraju prevođenje cAMP-a u adenozin u ovoj analizi; kao posljedica toga, PDE4 inhibitori uzrokuju smanjenje adenozina.
Stanični lizati (40 ul) koji ekspresiraju hPDE-4D6 su bili kombinirani s 50 ul smjese za analizu i 10 ul inhibitora, te su inkubirani 12 min pri sobnoj temperaturi. Konačne koncentracije komponenata analize su bile: 0.4 ug enzima, 10mM Tris-HCl (pH 7.5), 10mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5'-nukleotidaze, i 3 x 104 cpm [3H]cAMP-a. Reakcija je bila zaustavljena dodavanjem 100 μl kipuće 5mN HCl. Alikvot od 75 μl reakcijske smjese je bio prenesen iz svake jažice do stupaca s glinicom (Multiplate; Millipore). Označeni adenozin je bio eluiran u OptiPlate okretanjem pri 2000 rpm 2 min; 150 μl scintilacijske tekućine po jažici je bilo dodano u OptiPlate. Ploča je bila zapečaćena, tresena približno 30 min, a cpm [3H] adenozina je bio određen korištenjem Wallac Trifluks®.
Svi test spojevi su otopljeni u 100% DMSO i razrijeđeni u analizu tako da je konačna koncentracija DMSO-a 0.1%. DMSO ne utječe na djelovanje enzima pri toj koncentraciji.
Smanjenje koncentracije adenozina je indikativna za inhibiciju PDE djelovanja. pIC50 vrijednosti su bile određene pregledom (screening) 6 do 12 koncentracija spoja koje se kreću od 0.1 nM do 10.000 nM i tada izrađivanjem grafikona koncentracije lijeka u ovisnosti o koncentraciji 3H-adenozina. Nelinearni regresijski softver (Assay Explorer®) je bio korišten za procjenu pIC50 vrijednosti.
PRIMJER 25 (Metoda A)
Pasivno izbjegavanje kod štakora, in vivo test za učenje i pamćenje
Test je bio izveden kao što je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J., and O'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Uređaj (model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) se sastojao od prostorije s dva odjeljka, pri čemu je jedan, osvijetljeni, povezan s drugim, koji je zamračen, pomoću vrata s giljotinom. Pod u zamračenom odjeljku se sastojao od nehrđajućih čeličnih štapića kroz koje se može izdati strujni udar u noge iz stalnog izvora struje. Sve su eksperimentalne grupe bile prvo naviknute na uređaj dan prije početka eksperimenta. Za vrijeme treninga, štakor (mužjak Spraque-Dawley (Harlan) koji teži od 250 do 350 g) je bio postavljen u osvijetljeni odjeljak, okrenut od zatvorenih vrata s giljotinom 1 minutu prije nego su vrata dignuta. Zabilježena je latencija za ulazak u zamračeni odjeljak. Nakon što je štakor ušao u zamračeni odjeljak, vrata su bila zatvorena, a bio je davan strujni šok od 0.5 mA, 3 sekunde. Dvadeset četiri sata kasnije, štakoru je bilo dano 0.1 mg/kg MK-801 ili slane otopine, 30 minuta prije injektiranja slane otopine ili test spoja (doziranog od 0.1 do 2.5 mg/kg, i. p.), što je bilo 30 minuta prije početka retencijskog testa. Štakor je ponovno bio postavljen u osvijetljeni odjeljak s otvorenim vratima s giljotinom. Latencija za ulazak u zamračeni odjeljak je bila zabilježena do 180 sekundi, u kojem je vremenu ispitivanje završeno.
Svi podaci su bili analizirani analizama varijanci (ANOVA); individualne usporedbe su bile učinjene korištenjem Kewman-Keuls testova. Obični štakori trebali su manje od 30 sekunda, u prosjeku, da prijeđu iz osvijetljenog odjeljka u zamračeni odjeljak. Ipak, 24 sata nakon izlaganja strujnom šoku, većina štakora predtretiranih s prijenosnikom nisu ponovno ušli u zamračeni odjeljak; prosječna latencija je bila povećana do 175 sekunda (p < 0.001). Predtretman s MK-801 (0.1 mg/kg) značajno reducira tu latenciju kada se usporedi s prijenosnikom (p < 0.001). Taj amnestički učinak MK-801 je obrnut na statistički značajan način pomoću aktualnih test spojeva na način ovisan o dozi (e. g.,3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin, učinkoviti raspon za doziranje = 0.5 do 2.5 mg/kg, i. p.; i N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina, učinkoviti raspon za doziranje = 0.1 do 2.5 mg/kg, ip).
PRIMJER 25 (Metoda B)
Zadatak za štakore u labirintu s radijalnim kracima, in vivo test za učenje i pamćenje
Test je bio izveden kao što je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J., and O'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Pet dana nakon početnog smještaja, štakori (mužjaci Spraque-Dawley (Harlan) koji su težili 250 do 350 g) su bili postavljeni u osmokračni radijalni labirint (svaki krak je bio 60 x 10 x 12 cm visok; labirint je bio podignut 70 cm iznad tla) sa svrhom aklimatizacije dva dana. Štakori su tada bili postavljeni individualno u sređište labirinta 5 minuta s peletima hrane postavljenima blizu posuda s hranom, i zatim, slijedeći dan, u posude na kraju krakova; dnevno su vođene dvije sesije. Zatim su u četiri slučajno odabrana kraka tada bili postavljeni mamci (jedan pelet u svaki krak). Štakor je bio ograničen na središnju platformu (26 cm u dijametru) 15 sekunda, te je tada pušten da se slobodno kreće kroz cijeli labirint dok ne sakupi sve pelete hrane ili dok ne prođe 10 minuta, što god se dogodi ranije. Četiri parametra su bila bilježena: 1) greške radnog pamćenja, i. e., ulasci u krakove koji su bili opremljeni mamcima ali koji su već bili posjećeni u istom testu; 2) greške referentnog pamćenja, i. e., ulasci u krakove koji nisu bili opremljeni mamcima; 3) ukupni ulasci u krakove; i 4) trajanje testa (sekunde), i. e., vrijeme potrošeno za skupljanje svih peleta u labirintu. Ako je radno pamćenje bilo nula, a prosječne greške referentnog pamćenja manje od jednom u pet pokušaja za redom, štakori počinju s testovima za lijek. MK-801 ili slana otopina su bili injektirani 15 minuta prije prijenosnika ili testiranog sredstva, koje je bilo dano 45 minuta prije testa. Eksperimenti su bili izvedeni u osvijetljenoj prostoriji, koja je sadržavala nekoliko vanlabirintnih vizualnih znakova.
Svi su podaci bili analizirani analizama varijanci (ANOVA); individualne usporedbe su bile učinjene korištenjem Kewman-Keuls testova. U Usporedbi s kontrolom, MK-801 (0.1 mg/kg, i. p.) je povećao frekvencije i grešaka radnog pamćenja i grešaka referentnog pamćenja (p < 0.01). Taj je amnestički učinak MK-801 na radno pamćenje obrnut na statistički značajan način davanjem aktualnih test spojeva na način ovisan o dozi (e. g., 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin, Učinkovita doza = 2.5 mg/kg, i. p.; p < 0.01)
Prethodni se primjeri mogu ponoviti sa sličnim uspjehom zamijenjujući generičke ili specifično opisane reaktante i/ili uvjete rada ovog izuma za one korištene u prethodnim primjerima.
Dok je izum bio opisan s obzirom na proizvodnju i osobite spojeve, jasno je da se mogu učiniti varijacije i modifikacije izuma bez da se udaljava od duha ili područja izuma.
Podnosi se zahtjev za:

Claims (70)

1. Spoj formule I [image] a koji je naznačen time da: R1 predstavlja alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen; R2 predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, te pri čemu su opcionalno jedna ili više -CH2CH2- grupa zamijenjeno u svakom slučaju s -CH=CH- ili -C≡C-, cicloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano, ili njihovim kombinacijama, arilalkil u kojem aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji arilalkil radikal je nesupstituiran ili je supstituiran u aril dijelu jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, ili njihovim kombinacijama, a pri čemu su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, ili heterociklalkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, a alkil dio je razgranat ili ravnolančan i ima 1 do 5 ugljikovih atoma, heterocikl-alkil grupa je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, OCF3, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, pri čemu u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH-i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama; R3predstavlja H, alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkil radikal je nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili heteroarilalkil grupa, pri čemu heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, pri čemu alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama; R4predstavlja H, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg.tert- butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi, ili njihovim kombinacijama; R5predstavlja H, alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino pri čemu svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina,tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF3O, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama, ili heterociklalkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, i alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan te ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili njihovim kombinacijama; L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s: -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH-, a R6predstavlja H, ili alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, Cl-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama; pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R4 ne predstavlja H.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, arilalkil, heterociklalkil, cikloalkilalkil, aril, ili heterocikl, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; R3 predstavlja H, alkil, arilalkil ili heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja aril ili heteroaril, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili (3R)tetrahidrofuranil.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2 ; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja arilalkil ili heteroarilaklil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani aril.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; a R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja fenil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja piridilmetil, pirimidinilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, ili pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, ili metil, etil, ili propil ; a R4 predstavlja fenil ili fenil supstituiran s jednim do tri supstituenata.
11. Spoj u skladu sa zahtjevom1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja piridilmetil, pirimidinilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili unsustituted, ili metil, etil, ili propil ; a R4 predstavlja fenil, naftil, bifenil, piridil, pirimidinil, tiazolil, pirazinil, kinolinil, ili izokinolinil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
12. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
13. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: karboksi ili alkoksikarbonil.
14. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: karboksi ili alkoksikarbonil.
16. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, piridilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja H.
17. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja pirazinilmetil, pirimidinilmetil, ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran; a R4 predstavlja H.
18. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirazinilmetil, pirimidinilmetil, piridilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja H.
19. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja pirazinilmetil ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran; a R4 predstavlja H.
20. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, pri čemu rečeni spoj odgovara formuli IV [image] a koji je spoj naznačen time da su R1 i R2 kao što je definirano, barem jedan od A, B, i D predstavlja N, a ostali su CH, a R4 predstavlja piridil ili fenil koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2.
22. Spoj u skladu sa zahtjevom 21, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
23. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil ili tetrahidrofuranil.
24. Spoj u skladu sa zahtjevom 23, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
25. Spoj u skladu sa zahtjevom 19, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
26. Spoj u skladu sa zahtjevom 25, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
27. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil ili tetrahidrofuranil, a R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
28. Spoj u skladu sa zahtjevom 27, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
29. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
30. Spoj u skladu sa zahtjevom 29, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
31. Spoj u skladu sa zahtjevom 19, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil, a R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
32. Spoj u skladu sa zahtjevom 31, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
33. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etil-sulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 3-nitro-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etil-sulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
34. Spoj u skladu sa zahtjevom 33, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
35. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil, a R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etil-sulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 3-nitro-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etil-sulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
36. Spoj u skladu sa zahtjevom 35, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
37. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među: a) 3-Ciklopentiloksi-4'-etil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin b) 3-Ciklopentiloksi-3',4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin d) 3-Ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin e) 3-Ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin g) 4'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin h) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin i) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin j) 4-Metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin k) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinska kiselina m) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-pirazinil)-N-(3-piridilmetil)amin n) 3'-Benzilsulfonilamino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin o) 3-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin p) 4-Metoksi-3-[3-(4-metoksifenil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin q) 4-Metoksi-3-[3-(2-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin r) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metoksietoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin s) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[(3R)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin t) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin u) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpirolidin-3-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin v) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(l-pirolidiniletoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin w) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(6-metilpiridil)metoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin x) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin y) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(1-piperidinil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin z) 3-Ciklopentiloksi-3'-[2-(1-imidazolil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin aa) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin bb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-morfolin-4-iletilamino)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin cc) 3-[2-(4-Klorfenoksi)etoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin dd) 3-[2-(4-Klorfenilamino)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ee) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ff) 4'-[2-(1-Butansulfonilamino)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin hh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin ii) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin jj) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin kk) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ll) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin mm) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin nn) 4-Metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin oo) 4,4'-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin pp) 3-Indaniloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin qq) N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina rr) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin ss) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin tt) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin uu) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3-(4-piridil)benzamid ww) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin xx) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin yy) 4-Metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-(3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin zz) 3'-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin aaa) 3'-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin bbb) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin ccc) 4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin ddd) 4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin eee) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin fff) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin ggg) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin hhh) 3-[2-(4-Klorfenil) Etenilksoi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin iii) 3-Ciklopentiloksi-3'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin jjj) 3-Ciklopentiloksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin kkk) 4'-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin lll) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin mmm) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin nnn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin ooo) 4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin ppp) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin qqq) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin rrr) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin sss) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ttt) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin uuu) 3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin vvv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin www) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin xxx) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin yyy) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin zzz) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin aaaa) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin bbbb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin cccc) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin dddd) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin eeee) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin ffff) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin gggg) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin hhhh) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin iiii) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin jjjj) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin kkkk) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin llll) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina mmmm) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina nnnn) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina oooo) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina pppp) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina qqqq) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina rrrr) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina ssss) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina tttt) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina uuuu) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina vvvv) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina wwww) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina xxxx) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina yyyy) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina zzzz) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina aaaaa) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin bbbbb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin ccccc) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5--il)difenilamin ddddd) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin eeeee) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin fffff) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin ggggg) 3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin hhhhh) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin iiiii) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin jjjjj) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin kkkkk) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin lllll) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin mmmmm) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin nnnnn) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ooooo) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin ppppp) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin qqqqq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin rrrrr) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin sssss) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin ttttt) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin uuuuu) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin vvvvv) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin wwwww) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi] difenilamin xxxxx) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
38. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među: a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin e) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin f) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin g) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin h) 4-Metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin i) 4,4'-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin j) 3-Indaniloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin k) N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselin l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin m) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin n) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin o) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin p) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3-(4-piridil)benzamid q) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin r) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin s) 4-Metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-(3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin t) 3'-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin u) 3'-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin v) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin w) 4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin x) 4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin y) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin z) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin aa) 3'-Klor-4-metoksi-3[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin bb) 3-[2-(4-klorfenil) Eteniloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin cc) 3-Ciklopentiloksi-3'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin dd) 3-Ciklopentiloksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ee) 4'-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ff) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(l-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin hh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin ii) 4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin jj) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin kk) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ll) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin mm) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin nn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin oo) 3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin pp) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin qq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin rr) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ss) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin tt) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin uu) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin ww) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin xx) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin yy) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin zz) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin aaa) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin bbb) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin ccc) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)tetrahidrofuriloksi)difenilamin ddd) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)tetrahidrofuriloksi)difenilamin eee) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin fff) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ggg) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina hhh) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina iii) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina jjj) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina kkk) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina lll) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina mmm) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina nnn) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina ooo) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ppp) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina qqq) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina rrr) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina sss) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ttt) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina uuu) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin vvv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin www) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin xxx) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin yyy) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin zzz) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin aaaa) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin bbbb) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin cccc) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin dddd) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin eeee) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin ffff) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin gggg) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin hhhh) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin iiii) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin jjjj) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin kkkk) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin llll) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin mmmm) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin nnnn) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin oooo) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin pppp) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin qqqq) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)tetrahidrofuriloksi]difenilamin rrrr) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
39. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među: a) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin b) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin c) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin e) 3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin h) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin i) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin j) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin k) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin l) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin m) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin n) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin o) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin p) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin q) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin r) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin s) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin t) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin u) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin v) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina w) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina x) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina y) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina z) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina aa) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina bb) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina cc) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina dd) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina ee) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ff) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina gg) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina hh) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ii) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina jj) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina kk) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin ll) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin mm) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin nn) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin oo) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin pp) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin qq) 3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin rr) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin ss) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin tt) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin uu) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin vv) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin ww) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin xx) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin yy) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin zz) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin aaa) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin bbb) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin ccc) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin ddd) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin eee) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin fff) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin ggg) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin hhh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
40. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među: a) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin b) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin c) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin d) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin e) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin f) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin g) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin h) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin i) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin j) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina k) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifneil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselin l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina m) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina n) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina o) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina p) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina q) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina r) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina s) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina t) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina u) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina v) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina w) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina x) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina y) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin z) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin aa) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin bb) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin cc) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin dd) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin ee) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin ff) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin gg) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin hh) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin ii) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin jj) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin kk) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin ll) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin mm) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin nn) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin oo) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin pp) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin qq) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)- tetrahidrofuriloksi]difenilamin rr) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin ss) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin tt) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin uu) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Spoj u skladu s formulom I': [image] a koji je naznačen time da R1' predstavlja metoksi, F, Cl,CHF2 ili CF3; R2'predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama, alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma, alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama, alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma, alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma supstituiranih jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil, ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma, cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma koja je supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkiloksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama, heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama; X predstavlja 0 ili S; R3'predstavlja aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s: halogen, alkil ili alkoksi, ili njihovim kombinacijama, heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama; L predstavlja -NH-, -NR4'-, -NHCH2-, -NR4'CH2-, ili -CH2NR4'-; a R4'predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi ili njihovim kombinacijama, heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma, arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama, heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
42. Metoda za poboljšavanje kognicije kod pacijenta kojemu je takvo poboljšavanje željeno, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
43. Metoda u skladu sa zahtjevom 42, a koja je naznačena time da se rečeni spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine dnevno.
44. Metoda u skladu sa zahtjevom 42, a koja je naznačena time da je rečeni pacijent čovjek.
45. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od slabljenja ili propadanja kognicije a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
46. Metoda u skladu sa zahtjevom 45, a koja je naznačena time da je rečeni pacijent čovjek.
47. Metoda u skladu sa zahtjevom 46, a koja je naznačena time da rečeni pacijent pati od slabljenja pamćenja.
48. Metoda u skladu sa zahtjevom 45, a koja je naznačena time da je rečeni spoj davan u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine dnevno.
49. Metoda u skladu sa zahtjevom 47, a koja je naznačena time da rečeni pacijent pati od slabljenja pamćenja zbog Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakobove bolesti, depresije, starenja, traume glave, udara, hipoksije CNS-a, moždane senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
50. Metoda za tretiranje pacijenta koji ima bolest koja uključuje smanjenje razine cAMP-a, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
51. Metoda inhibiranja djelovanja PDE4 enzima kod pacijenta, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
52. Farmaceutska smjesa koja je naznačena time da sadrži spoj u skladu sa zahtjevom 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
53. Smjesa u skladu sa zahtjevom 51, a koja je naznačena time da rečena smjesa sadrži 0.1-50 mg rečenog spoja.
54. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od slabljenja pamćenja zbog neurodegenerativne bolesti, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
55. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od slabljenja pamćenja zbog akutnog neurodegenerativnog poremećaja, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
56. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
57. Spoj formule [image] a koji je naznačen time da: R1predstavlja H, tert-butidimetilsilil, 3H3C-, 14CH3-, 11CH3- ili fenolnu zaštitnu grupu; R2predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, i gdje su opcionalno jedna ili više -CH2CH2- grupa zamijenjene u svakom slučaju s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano, ili njihovim kombinacijama, arilalkil u kojem aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji arilalkil radikal je nesupstituiran ili je supstituiran u aril dijelu jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, ili njihovim kombinacijama, i gdje su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, te su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, ili heterocikl-alkil grupa, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a alkil dio je razgranat ili ravnolančan te ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, OCF3, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, gdje su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, te su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama; R3predstavlja H, alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, i koja je nesupstituirana ili supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili heteroarilalkil grupa, gdje heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, pri čemu alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama; R4predstavlja H, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg. tert-butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi R5-1-, dialkilamino-1-, ili njihovim kombinacijama; R5predstavlja H, alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF3O, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama, ili heterocikl-alkil grupa, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu heterocikl-alkil grupa je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama; L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- ; a R6 predstavlja H, ili alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama; pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
58. Spoj formule [image] a koji je naznačen time da: Rl predstavlja alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen; R2 predstavlja H, tert-butildimetilsililoksi- ili fenolnu zaštitnu grupu; R3predstavlja H, alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, Cl-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili heteroarilalkil grupa, gdje heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, gdje alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama; R4 predstavlja H, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg. tert-butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1-, dialkilamino-1-, ili njihovim kombinacijama; R5predstavlja H, alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama, ili heterocikl-alkil grupa, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama; L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- ; a R6 predstavlja H, ili alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama; pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
59. Spoj koji je naznačen time da je odabran među: a) 3-Ciklopentil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin; b) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin; c) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin; d) 3-tert-Butildimetilsililoksi-3'-klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin e) Etil N-(3-tert-butildimetilsililoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat; f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin; g) 3-Hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin; h) 3'-Klor-3-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i) Etil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat; j) 3'-(2-Brometoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin; k) 4'-[1-(3-Brompropil)oksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i l) 4-hidroksi-3-ciklopentiloksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin.
60. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
61. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
62. Metoda u skladu sa zahtjevom 44, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
63. Metoda u skladu sa zahtjevom 50, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
64. Metoda u skladu sa zahtjevom 63, koja je naznačena time da je rečena bolest depresija.
65. Metoda u skladu sa zahtjevom 44, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
66. Smjesa u skladu sa zahtjevom 52, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
67. Smjesa u skladu sa zahtjevom 52, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
68. Smjesa u skladu sa zahtjevom 52, a koja je naznačena time da rečena smjesa dalje sadržava dodatno farmaceutsko sredstvo, koje je odabrano među: blokatori kalcijevih kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, inhibitori kolinesteraze, ili bilo koju njihovu kombinaciju
69. Smjesa u skladu sa zahtjevom 66, a koja je naznačena time da rečena smjesa dalje sadržava dodatno farmaceutsko sredstvo, koje je odabrano među: blokatori kalcijevih kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, inhibitori kolinesteraze, ili bilo koju njihovu kombinaciju
70. Smjesa u skladu sa zahtjevom 67, a koja je naznačena time da rečena smjesa dalje sadržava dodatno farmaceutsko sredstvo, koje je odabrano među: blokatori kalcijevih kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, inhibitori kolinesteraze, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
HR20030662A 2001-01-22 2003-08-20 Phosphodiesterase 4 inhibitors HRP20030662A2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26265101P 2001-01-22 2001-01-22
US26719601P 2001-02-08 2001-02-08
US30614001P 2001-07-19 2001-07-19
PCT/US2002/001508 WO2002074726A2 (en) 2001-01-22 2002-01-22 Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030662A2 true HRP20030662A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=27401532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030662A HRP20030662A2 (en) 2001-01-22 2003-08-20 Phosphodiesterase 4 inhibitors

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1353907A2 (hr)
JP (1) JP4223287B2 (hr)
KR (1) KR100856622B1 (hr)
CN (1) CN100378075C (hr)
AU (1) AU2002303078B2 (hr)
BG (1) BG108003A (hr)
BR (1) BR0206943A (hr)
CA (1) CA2435847A1 (hr)
CL (1) CL2004001165A1 (hr)
CZ (1) CZ20031986A3 (hr)
EE (1) EE05362B1 (hr)
HK (1) HK1066215A1 (hr)
HR (1) HRP20030662A2 (hr)
HU (1) HUP0302793A3 (hr)
IL (1) IL156958A0 (hr)
MA (1) MA25996A1 (hr)
MX (1) MXPA03006519A (hr)
NO (1) NO329548B1 (hr)
NZ (1) NZ527081A (hr)
PL (1) PL373301A1 (hr)
SK (1) SK9152003A3 (hr)
WO (1) WO2002074726A2 (hr)
YU (1) YU57603A (hr)
ZA (1) ZA200305623B (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
JP4499357B2 (ja) * 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
DE60325984D1 (de) 2002-07-19 2009-03-12 Memory Pharmaceutical Corp 4-aminobenzofuranverbindungen als phosphodiesterase-4-inhibitoren
JP2006504656A (ja) 2002-07-19 2006-02-09 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｎ−置換されたアニリン及びジフェニルアミンアナログを含むホスホジエステラーゼ４インヒビター
CN100513397C (zh) * 2002-11-19 2009-07-15 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
EP1578740B1 (en) * 2002-12-27 2007-03-21 H. Lundbeck A/S 1,2,4-triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
FR2856595B1 (fr) * 2003-06-27 2008-05-30 Exonhit Therapeutics Sa Methodes et compositions pour le traitement de deficits cognitifs.
MXPA06002521A (es) 2003-09-05 2006-06-20 Altana Pharma Ag Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
EP2314585B1 (en) 2004-07-15 2012-09-12 Japan Tobacco, Inc. Condensed benzamide compounds as inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
CN101048384A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 默克公司 促代谢型谷氨酸盐受体的嘧啶和喹啉增效剂
NZ560269A (en) 2005-03-08 2010-12-24 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
AU2006257863A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
EP2110375A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
WO2010041449A1 (ja) * 2008-10-09 2010-04-15 国立大学法人 岡山大学 Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
DK2440545T3 (da) 2009-06-12 2019-07-22 Abivax Forbindelser, der er anvendelige til behandling af cancer
RU2569733C2 (ru) 2010-02-12 2015-11-27 Раквалиа Фарма Инк. Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
US9376376B2 (en) * 2012-03-14 2016-06-28 Sinochem Corporation Substitute diphenylamine compounds use thereof as antitumor agents
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
JP6895251B2 (ja) 2013-07-05 2021-06-30 アビバックス レトロウイルスにより引き起こされる疾患を処理する為に有用な化合物
WO2015022418A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09501405A (ja) 1993-05-27 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン
JPH07206789A (ja) * 1993-09-01 1995-08-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd コンブレタスタチン類縁化合物
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
FR2729142A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
US6235736B1 (en) * 1997-06-24 2001-05-22 Nikken Chemicals Co., Ltd. 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives
BR0010482A (pt) * 1999-05-21 2002-04-23 Bristol Myers Squibb Co Inibidores pirrolotriazìnicos de cinases
ATE312808T1 (de) * 1999-12-18 2005-12-15 Wella Ag 2-aminoalkyl-1,4-diaminobenzol-derivate und diese verbindungen enthaltende färbemittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033288D0 (no) 2003-07-21
NO20033288L (no) 2003-09-22
WO2002074726A2 (en) 2002-09-26
YU57603A (sh) 2006-08-17
CL2004001165A1 (es) 2005-04-15
EE05362B1 (et) 2010-12-15
CN1498211A (zh) 2004-05-19
ZA200305623B (en) 2005-01-26
HK1066215A1 (en) 2005-03-18
SK9152003A3 (en) 2004-04-06
KR100856622B1 (ko) 2008-09-03
BR0206943A (pt) 2006-01-24
WO2002074726A3 (en) 2003-03-13
EP1353907A2 (en) 2003-10-22
MXPA03006519A (es) 2004-10-15
JP2005507365A (ja) 2005-03-17
BG108003A (bg) 2004-09-30
MA25996A1 (fr) 2003-12-31
CZ20031986A3 (cs) 2003-12-17
PL373301A1 (en) 2005-08-22
CA2435847A1 (en) 2002-09-26
CN100378075C (zh) 2008-04-02
NO329548B1 (no) 2010-11-08
AU2002303078B2 (en) 2007-08-30
HUP0302793A3 (en) 2006-01-30
KR20040064606A (ko) 2004-07-19
JP4223287B2 (ja) 2009-02-12
NZ527081A (en) 2006-03-31
IL156958A0 (en) 2004-02-08
EE200300347A (et) 2003-12-15
HUP0302793A2 (hu) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7405230B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
AU2002303078B2 (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2002303078A1 (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7700631B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1692109B1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
US20070078139A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7655802B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US6699890B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010003084A2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20090048255A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
KR20050019904A (ko) Ｎ-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110120

Year of fee payment: 10

ODBI Application refused