HRP20030662A2 - Phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents
Phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030662A2 HRP20030662A2 HR20030662A HRP20030662A HRP20030662A2 HR P20030662 A2 HRP20030662 A2 HR P20030662A2 HR 20030662 A HR20030662 A HR 20030662A HR P20030662 A HRP20030662 A HR P20030662A HR P20030662 A2 HRP20030662 A2 HR P20030662A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pyridylmethyl
- diphenylamine
- methoxy
- cyclopentyloxy
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title description 17
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 599
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 371
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 208
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 197
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 176
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 157
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 157
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 110
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 84
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 59
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Chemical group 0.000 claims description 54
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 54
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical group F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 49
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 38
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 14
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PNIUJOQYAGLPHM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 PNIUJOQYAGLPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- VTFYMSNCTVOXOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCOC1 VTFYMSNCTVOXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MYSNBAJHBYMBNT-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MYSNBAJHBYMBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- FDJBPHLXAYPMRF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)benzoic acid Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FDJBPHLXAYPMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDGINHFDZMJRKN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCOC1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 GDGINHFDZMJRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RULLGLRZJAUWJC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 RULLGLRZJAUWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WNAODSRZKOTLRD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 WNAODSRZKOTLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGWWTKUPDVMIAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OCC1CC1 UGWWTKUPDVMIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDAUEZSAGQJRSN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 QDAUEZSAGQJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YQCXOTXOYZMSGT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 YQCXOTXOYZMSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XQVMANRSBUNGSR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OCC1CC1 XQVMANRSBUNGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PFNVGWKABOYUIG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 PFNVGWKABOYUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 claims description 5
- LKEMHOKFBVYBFR-VQCQRNETSA-N N-[2-[(3R)-4-(difluoromethoxy)oxolan-3-yl]oxyphenyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)N(CC=1C=NC=CC=1)C=1C=NC=CC=1)F LKEMHOKFBVYBFR-VQCQRNETSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- WZWGSXNVMJZJQG-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 WZWGSXNVMJZJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KMMWYQNGITYSFV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OCC1CC1 KMMWYQNGITYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DCWIRBQULCICSN-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 DCWIRBQULCICSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHUAZXDSSJLSSR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,4-bis(difluoromethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound FC(F)OC1=CC=NCC1(OC(F)F)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NHUAZXDSSJLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BOIVZFFQBGEXFX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1N=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BOIVZFFQBGEXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- OUMUNOWUXDBYMX-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound FC(F)OC1=CC=NCC1(OCC1CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OUMUNOWUXDBYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNYOYNONRXMNAI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(3-pyridin-4-ylpropoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1C=CN=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PNYOYNONRXMNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXVCOVKPAQZYDG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1OCCC1=CC=CC=N1 GXVCOVKPAQZYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- YYLLQPRULFVNTP-FOIFJWKZSA-N N-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphenyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)N(CC=1C=NC=CC=1)C=1C=NC=CC=1 YYLLQPRULFVNTP-FOIFJWKZSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- LEHYXDMZGBGISK-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 LEHYXDMZGBGISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSNHRDBNKUEDPF-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=NC=2)C=C1OC1CCCC1 OSNHRDBNKUEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWVICXGHYZVQSD-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCC1CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWVICXGHYZVQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWSQSUXLWVZOFC-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(4-chlorophenyl)ethenoxy]-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=CC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AWSQSUXLWVZOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCIWLVLLCTUEAB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=1C=CC=CC=1)CC1(OCCOC)CN=CC=C1OC UCIWLVLLCTUEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLXOLDSVEVCINI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-phenoxyethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCOC=1C=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLXOLDSVEVCINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYJAKPFKKKACLA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-pyridin-4-ylethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1C=CN=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYJAKPFKKKACLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NUMGOEGYRLDSIO-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 NUMGOEGYRLDSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAMVXAWDXFRKJD-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(C2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 MAMVXAWDXFRKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZGBKXVQWKAUBX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[[4-methoxy-3-[(n-phenylanilino)methyl]-2h-pyridin-3-yl]oxy]ethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCNC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JZGBKXVQWKAUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRJOWCAFOMTANO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(n-phenylanilino)methyl]-2h-pyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC=NCC1(O)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JRJOWCAFOMTANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- HXCXCQLGSKSHPY-UHFFFAOYSA-N N-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-2H-pyridin-3-yl]methyl]-N-phenylaniline Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1(CN=CC=C1OC)CN(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HXCXCQLGSKSHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- GCYHNVAGHMTYDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(OC)=CC=2)=C1 GCYHNVAGHMTYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUBZIFGHZVFJEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-hydroxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(O)C(OC)=CC=2)=C1 XUBZIFGHZVFJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSDULLSJTOHGJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2N=CC=NC=2)C=C1OC1CCCC1 OSDULLSJTOHGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXTCQXFWZHUVGD-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KXTCQXFWZHUVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXVLOHDJDYJPIM-UHFFFAOYSA-N n-[[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound FC(F)OC1=CC=NCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXVLOHDJDYJPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDNXSEUNBNTXMA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1N=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UDNXSEUNBNTXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDKGZYJNCIPGCY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[3-(4-methoxyphenyl)propoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QDKGZYJNCIPGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 2
- VGTXHUFPGAREKA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2N=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VGTXHUFPGAREKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVHODOMCMPUSNN-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1C2=CC=CC=C2CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QVHODOMCMPUSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims 1
- FRDRTCZTGDWESI-UHFFFAOYSA-N OC=1C(CN=CC=1)(OC1CCCC1)CN(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC=1C(CN=CC=1)(OC1CCCC1)CN(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 FRDRTCZTGDWESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 32
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 16
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH] YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CCCC1 RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 4
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 3
- UUXXXOBQNPDAJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 UUXXXOBQNPDAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASTUOXCHAVHPBJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCC1 ASTUOXCHAVHPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBBCKXLBPPDVOU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(3-methylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC(C)=C1 CBBCKXLBPPDVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DZYOYANKFAMEIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 DZYOYANKFAMEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCFDZMWIYNJPEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCC3CC3)C(OC)=CC=2)=C1 XCFDZMWIYNJPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- AXCFBCIESRFXGZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CC=N1 AXCFBCIESRFXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010028584 nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPXUEUJQHWELFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(3-phenylpropoxy)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCC1=CC=CC=C1 ZPXUEUJQHWELFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DZOSRDFXDIXEEL-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-iodobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(I)=C1 DZOSRDFXDIXEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBVOPLURVHJOX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 UYBVOPLURVHJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRYNECZCJWODF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-nitrophenoxy)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1OC1CC2=CC=CC=C2C1 MBRYNECZCJWODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRFCLSOTVGCHR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-1-(difluoromethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 IRRFCLSOTVGCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHHRTWUUPLHAAY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1CC1 VHHRTWUUPLHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVZMHDXGMAMJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)methyl]-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1O VAVZMHDXGMAMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSMLYGZVAKJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 HXSMLYGZVAKJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Br)=C1 DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBFDJGYAAQTQGI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-1-(difluoromethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 WBFDJGYAAQTQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWYUHMNQSOYWEC-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 GWYUHMNQSOYWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVZUCSLZNZASD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 AUVZUCSLZNZASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTLKKPWFDLJSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 LQTLKKPWFDLJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAHOLPZBROZDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 YQAHOLPZBROZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMKLBVZGYADSC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(thiophen-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=CSC=1 TYMKLBVZGYADSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAQRLZWQBPLSH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CC2=CC=CC=C2C1 NPAQRLZWQBPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWHEHURNAIGJW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)oxolane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1COCC1 JLWHEHURNAIGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFZYMGDXSTJJF-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1OCC1CC1 QBFZYMGDXSTJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYQSVGYXJLMER-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCC2CC2)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 CNYQSVGYXJLMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWRTAYYCVXDIO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 KKWRTAYYCVXDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFCLEYWGNVJAG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(difluoromethoxy)-5-nitrophenoxy]oxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC2COCC2)=C1 LZFCLEYWGNVJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZECDACXUCDDMK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3COCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 DZECDACXUCDDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHDZCFRJZFWCK-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C FHHDZCFRJZFWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARCPNWYKJUCEG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 UARCPNWYKJUCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVWLNHKMWZGGF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C(OC2CCCC2)=C1 RNVWLNHKMWZGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAPUMNQHKYPDR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)aniline Chemical class C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=NC=CS1 PYAPUMNQHKYPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCKNJAAFHFKFP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyrazin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CN=CC=N1 RRCKNJAAFHFKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKYLWFVAQNKKPG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 RKYLWFVAQNKKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIQAHMZKNUYNA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 LHIQAHMZKNUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTMLCGROBHKAH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 DLTMLCGROBHKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOROKQINTYDOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(quinolin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C1OC1CCCC1 PJOROKQINTYDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGMEARDMCSLAE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(quinolin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)C=C1OC1CCCC1 KPGMEARDMCSLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHOEBQDFQLDEZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(quinolin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=C1OC1CCCC1 GPHOEBQDFQLDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCAOGXZIJSILGP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(thiophen-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CS1 VCAOGXZIJSILGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVAZGKRWUJDIH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(thiophen-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=CSC=1 WGVAZGKRWUJDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPMVBRDBJEKEW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=C(C)C=C(C)C=C1C LFPMVBRDBJEKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJFWQXPOXSJBI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 ZIJFWQXPOXSJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKYQDDDHJCGG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(2-methylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1C YDNKYQDDDHJCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICQHOMDCDNFHC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BICQHOMDCDNFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSVIBLXNJTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(3-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 OPSVIBLXNJTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKAMOXGGIIVOO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC(C)=N1 YKKAMOXGGIIVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLKJOIZMVSVNT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZRLKJOIZMVSVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZIAQBBKNJUSK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n-(furan-3-ylmethyl)-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=COC=1 DDZIAQBBKNJUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDSVVKDLOBPKC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 XKDSVVKDLOBPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESGFYFCAKCWRT-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2COCC2)C(OC(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 ZESGFYFCAKCWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFHRURAIDMKLP-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C(OC2COCC2)=C1 RVFHRURAIDMKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQIIEIEMVWLQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC(Cl)=CC=N1 YSQIIEIEMVWLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHOBLSDMPFQFL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 MBHOBLSDMPFQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGDWYORYRZBPG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 KSGDWYORYRZBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKPFXKVNZPUQH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 BPKPFXKVNZPUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNDJFIHEQLDRM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)-n-(thiophen-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC=1C=CSC=1 PMNDJFIHEQLDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZFKXVAIJCITI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCCCC1=CC=CC=C1 YCZFKXVAIJCITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUMISARBRNCAV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(oxolan-2-yloxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1OCCC1 PSUMISARBRNCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWILFROEDJYBJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(OC2COCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 KCWILFROEDJYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 5'-Adenosine monophosphate Natural products COc1cc(O)c(C(=O)C)c(OC2OC(COC3OC(C)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C2O)c1 UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- OYIAFVCVZGNUEC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(N2C(=CC=C(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=C1OC1CCCC1 Chemical compound COC1=CC=C(N2C(=CC=C(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=C1OC1CCCC1 OYIAFVCVZGNUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135858 Caenorhabditis elegans pde-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical group CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JEINLJPWWWUITA-GICMACPYSA-N N-[2-[(3R)-4-(difluoromethoxy)oxolan-3-yl]oxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound FC(OC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)NC=1C=NC=CC=1)F JEINLJPWWWUITA-GICMACPYSA-N 0.000 description 1
- HKUONFBUSOZUBN-OEMAIJDKSA-N N-[2-[(3R)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound COC1[C@@H](COC1)OC1=C(C=CC=C1)NC=1C=NC=CC=1 HKUONFBUSOZUBN-OEMAIJDKSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- IDJAFUBCZGCTHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 IDJAFUBCZGCTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLNTGBQAMGLRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OCCCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JOLNTGBQAMGLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELMBBSTHWHDRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3,4-bis(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 KELMBBSTHWHDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAYHWDGOBZHBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CC4=CC=CC=C4C3)C(OC)=CC=2)=C1 JOAYHWDGOBZHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPRVFXRXKTWSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 MYPRVFXRXKTWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSJZROMPVUNLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(difluoromethoxy)-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3COCC3)C(OC(F)F)=CC=2)=C1 KRSJZROMPVUNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCDQZRMWNXBPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCCOC)C(OC)=CC=2)=C1 HRCDQZRMWNXBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYDSDCWQGIQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OCCC=3N=CC=CC=3)C(OC)=CC=2)=C1 UPYDSDCWQGIQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATNHYAEOUNORW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-methoxy-3-(oxolan-3-yloxy)-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(OC3COCC3)C(OC)=CC=2)=C1 VATNHYAEOUNORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFNARRSWRKOHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 IUFNARRSWRKOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009681 mesenchymal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MRAJKXXRSYSHGL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1C(C(=O)OC)=CC=CN1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 MRAJKXXRSYSHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- HDCXEEGNJRTVMX-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C=C1OC1CCCC1 HDCXEEGNJRTVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJTXDCTGYMDTN-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)naphthalen-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 QJJTXDCTGYMDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTJRGGEBOSWJA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=CN=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 SWTJRGGEBOSWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORXSUNZBSWTHI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-(thiophen-3-ylmethyl)naphthalen-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC2=CSC=C2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 IORXSUNZBSWTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCTFNZJPVVJOEO-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-[(4-methylpyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C(=CC=NC=2)C)C=2N=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 BCTFNZJPVVJOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEMKOATYSWISW-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-ethylisoquinolin-4-amine Chemical compound C=1N=CC2=CC=CC=C2C=1N(CC)C(C=1)=CC=C(OC)C=1OC1CCCC1 LZEMKOATYSWISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBONBKBJBGASV-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-methylisoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(C)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 LPBONBKBJBGASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNYSKGYYIXDQZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-propylisoquinolin-4-amine Chemical compound C=1N=CC2=CC=CC=C2C=1N(CCC)C(C=1)=CC=C(OC)C=1OC1CCCC1 LNNYSKGYYIXDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWYAHHOVXQQTP-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)isoquinolin-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)C=C1OC1CCCC1 KZWYAHHOVXQQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIAWHQSLOSPJEG-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 WIAWHQSLOSPJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCGADWWFXEKIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)naphthalen-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 DFCGADWWFXEKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFOHOFGNFMPFB-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)naphthalen-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C1OC1CCCC1 KRFOHOFGNFMPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPQZKVBPSNKOP-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CN=CC=N1 SPPQZKVBPSNKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPCKOHXUZYOTB-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 IRPCKOHXUZYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURMGRUXPDYOKC-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-4-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=NC=C1 QURMGRUXPDYOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCFCANKBVOJLA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 NSCFCANKBVOJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYHWNLDGYGOTI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NC1=CN=CN=C1 YQYHWNLDGYGOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIVCIXOISDUHW-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)quinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)C=C1OC1CCCC1 GMIVCIXOISDUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHGOKAHJYTWJC-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)quinolin-8-amine Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VGHGOKAHJYTWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBKTFPZYZJHOI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohex-3-en-1-ylmethyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1CCC=CC1 FGBKTFPZYZJHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUQDCWLPNQKMI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexen-1-ylmethyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CCCCC1 LOUQDCWLPNQKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPEOWEZHXVIASE-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]-3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CC3=CC=CC=C3C2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 VPEOWEZHXVIASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVZNZFZOAKNMM-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]-4-methoxy-3-(3-phenylpropoxy)aniline Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 NCVZNZFZOAKNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLSVWLAFCRSM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1Cl JYYLSVWLAFCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESRGAYLFLNMHP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloropyridin-3-yl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1Cl VESRGAYLFLNMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFRPFHSGJOXIG-UHFFFAOYSA-N n-[(2-cyclopentyloxy-1-methoxy-2h-pyrazin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC1N(OC)C=CN=C1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLFRPFHSGJOXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJMYFBWPKLYMT-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 VTJMYFBWPKLYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLAWKCPJHNKOK-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cycloheptyloxy-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCCCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AOLAWKCPJHNKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUONVPYERXZFM-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclohexyloxy-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKUONVPYERXZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKKWWLBFSJJEB-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1ON1C(OC)=CSC1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVKKWWLBFSJJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYZZRKTQILHEN-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-quinolin-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=C2C=CC=CC2=NCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WVYZZRKTQILHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEJXPVOIFWUIDJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-2h-thiophen-3-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CSCC1(OC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PEJXPVOIFWUIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWYATVYURNADS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-3h-pyridin-4-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1=CN=CC(OC2CCCC2)C1(OC)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SPWYATVYURNADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFBIWFBNARZBS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-3h-quinolin-4-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC1C=NC2=CC=CC=C2C1(OC)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PWFBIWFBNARZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIFWIWWJMASOX-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC=1C(OC)=CC(C)=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KWIFWIWWJMASOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJNTYCSIBEWBL-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1CCCC1OC=1C(OC)=CC=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DNJNTYCSIBEWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGRDKZHOOCWLT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chloropyridin-3-yl)methyl]-n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C(=CC=NC=2)Cl)C=2N=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 IIGRDKZHOOCWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVUGBHBBTUBHC-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=C(Cl)N=C1 FHVUGBHBBTUBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYFYFWDURQIDL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OCC2CC2)C(OC(F)F)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 DMYFYFWDURQIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKLVUUYCCWXOT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1OCC1CC1 GYKLVUUYCCWXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOMTULYEXECPD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OCC2CC2)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 YMOMTULYEXECPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMFZIHADYKHBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyloxy-3-(4-methoxypyridin-3-yl)propyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NC=C1C(OC1CCCC1)CCN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HTMFZIHADYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNSYVYUJPGYJG-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyloxy-4-(difluoromethoxy)phenyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC(F)F)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 SCNSYVYUJPGYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVYVBHNRLKLCT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yloxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CC2=CC=CC=C2C1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DBVYVBHNRLKLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRYXNQOAFLIHT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-cyclopropylethoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC1CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WPRYXNQOAFLIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHYOTQFJTLCSQN-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(4-chlorophenoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHYOTQFJTLCSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNAHVUTYIQMGL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(4-methoxyphenoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1(CN(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=NC1 ZFNAHVUTYIQMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQBJHPEKCQUPL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyclopentylmethoxy)-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCC1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFQBJHPEKCQUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDMNDBOPPSZEF-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-methoxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1C=CC(Cl)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JEDMNDBOPPSZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYZKTRRXFLXGR-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CCN(C)CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MVYZKTRRXFLXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXJATTVCCGXGB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC1CN(C)CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FNXJATTVCCGXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUDTVNYZHYOPD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCN1CCCC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZGUDTVNYZHYOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHVERAEJCYHSP-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PJHVERAEJCYHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSDKXOTUOIIQX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-methylphenoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OC=1C=CC(C)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PRSDKXOTUOIIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLODZSWNLPTSPK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-phenoxybutoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCCOC=1C=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLODZSWNLPTSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSBBCCHCPPHBS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-(4-phenylbutoxy)-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical class COC1=CC=NCC1(OCCCCC=1C=CC=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XPSBBCCHCPPHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJQHJDHAFCPHV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YGJQHJDHAFCPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDGHXLRSJMUCY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCN1CCN(C)CC1)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKDGHXLRSJMUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKGUJRANLWRRK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-methoxy-3-[4-(4-nitrophenyl)butoxy]-2h-pyridin-3-yl]methyl]-n-phenylaniline Chemical compound COC1=CC=NCC1(OCCCCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FNKGUJRANLWRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUFDKUSTGCPLQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 DWUFDKUSTGCPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXJCFPWZNTJGM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)isoquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)C=C1OC1CCCC1 NHXJCFPWZNTJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPEJHJPZNKTACT-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C=1C=CN=CC=1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZPEJHJPZNKTACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- SZJFGTWFLXTOHF-UHFFFAOYSA-N silicon tetraazide Chemical class [N-]=[N+]=N[Si](N=[N+]=[N-])(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] SZJFGTWFLXTOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJDDVONBAWAGB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.6]nonyl Chemical group [CH]1CC11CCCCCC1 GAJDDVONBAWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- MHDQMADZDUIXRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 MHDQMADZDUIXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZNPNQZVQZTIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-cyclopentyloxy-4-methoxy-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]benzoate Chemical compound COC1=CC=C(N(CC=2C=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC1CCCC1 AXZNPNQZVQZTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKQYNAFDWPSPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C ZZKQYNAFDWPSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001806 thionaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tri(ortho-tolyl)phosphine Substances CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ova prijava zahtijeva beneficiju U.S. Provisional application Serial No. 60/262,651, prijavljene 22. siječnja 2001., U. S. provisional application Serial No. 60/267,196, prijavljene 8. veljače, 2001., i U. S. Provisional application Serial No. 60/306,140, prijavljene 14. srpnja, 2001.
Polje izuma
Ovaj izum se općenito odnosi na polje inhibicije enzima fosfodiesteraza 4 (PDE4). Određenije, ovaj izum se odnosi na selektivnu PDE4 inhibiciju novim spojevima, e. g., analozima N-supstituiranog anilina i difenilamina, na metode pripravljanja takvih spojeva, na smjese koje sadrže takve spojeve, i na metode njihovog korištenja.
Pozadina izuma
Fosfodiesteraze specifične za cikličke nukleotide (PDEs) predstavljaju obitelj enzima koji kataliziraju hidrolizu raznih cikličkih nukleozid monofosfata (uključujući cAMP i cGMP). Ti ciklički nukleotidi djeluju kao sekundarni glasnici unutar stanica, te kao glasnici prenose impulse sa receptora stanične površine koji imaju vezane razne hormone i neurotransmitere. PDEs djeluju na reguliranju razine cikličkih nukleotida unutar stanica i održavanju homeostaze cikličkih nukleotida razlažući takve cikličke mononukleotide što rezultira završetkom njihove uloge glasnika.
PDE enzimi mogu se grupirati u jedanaest obitelji u skladu s njihovom specifičnošću prema hidrolizi cAMP-a ili cGMP-a, njihovom osjetljivošću na regulaciju kalcijem, kalmodulinom ili cGMP-om, i njihovom selektivnom inhibicijom raznim spojevima. Na primjer, PDE 1 je stimuliran Ca2+/kalmodulinom. PDE 2 je ovisan o cGMP-u, te je pronađen u srcu i nadbubrežnim žlijezdama. PDE 3 je ovisan o cGMP-u, a inhibicija tog enzima stvara pozitivno inotropično djelovanje. PDE 4 je specifičan za cAMP, a njegova inhibicija uzrokuje opuštanje dišnih puteva, protuupalno i antidepresivno djelovanje. Izgleda da je PDE 5 važan za regulaciju sadržaja cGMP-a u glatkom mišićju žila, te stoga PDE 5 inhibitori mogu imati kardiovaskularno djelovanje. Pošto PDEs posjeduju određene biokemijske značajke, vjerojatno su podvrgnute rasponu raznih oblika regulacije.
PDE4 je određen raznim kinetičkim značajkama uključujući niskom Michaelis konstantom za cAMP i osjetljivošću na određene lijekove. Obitelj PDE4 enzima se sastoji od četiri gena, što daje 4 izoforma PDE4 enzima, koji su označeni s PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D [pogledaj: Wang et al., Expression, Purification, and Characterization human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Dodatno su identificirane razne povezane ("splice") varijante svakog PDE4 izoforma.
PDE4 izoenzimi su lokalizirani u citosolu stanica te nisu povezani ni s kojom poznatom membranoznom strukturom. PDE4 izoenzimi specifično inaktiviraju cAMP katalizirajući njegovu hidrolizu s adenozin 5'-monofosfata (AMP). Regulacija djelovanja cAMP-a je važna za mnoge biološke procese, uključujući upalu i pamćenje. Inhibitori PDE4 izoenzima kao što je rolipram, piklamilast, CDP-840 i ariflo su moćna protuupalna sredstva i stoga mogu biti korisna za tretiranje bolesti gdje je upala problematična, kao što je astma ili artritis. Dalje, rolipram poboljšava kognitivnu sposobnost štakora i miševa kod učenja paradigma.
[image]
rolipram piklamilast
Dodatno takvim spojevima kao što je rolipram, derivati ksantina kao što je pentoksifilin, denbufilin, i teofilin inhibiraju PDE4 te su odnedavna dobili značajnu pažnju zbog njihovih učinaka na poboljšavanju kognicije. cAMP i cGMP su sekundarni glasnici koji posreduju stanične odgovore na mnoge različite hormone i neurotransmitere. Tako, do terapeutski značajnih učinaka može dovesti PDE inhibicija i rezultirajuće povećanje unutarstaničnog cAMP ili cGMP u ključnim stanicama, kao što su one locirane u živčanom sustavu i drugdje u tijelu.
Rolipram, ranije u razvoju kao anti-depresiv, selektivno inhibira PDE4 enzim te je postao standardno sredstvo u klasifikaciji subtipova PDE enzima. Rani rad na PDE4 polju se fokusirao na depresiju i upalu, te je zatim bio proširen kako bi uključio indikacije kao što je demencija. [pogledaj "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807 za opći pregled). Dalji klinički razvoji roliprama i drugih PDE4 inhibitora prve generacije je bio prekinut zbog profila popratnih učinaka tih spojeva. Primarni popratni učinak kod primata je povraćanje, dok su primarni popratni učinci kod glodavaca testikularna degranulacija, slabljenje glatkog mišićja žila, psihotropni učinci, pojačano lučenje želučane kiseline te erozija stijenke želuca.
Sažetak izuma
Ovaj izum se odnosi na nove spojeve, e. g., nove N-supstituirane anilin i difenilamin spojeve, koji inhibiraju PDE4 enzime, a osobito imaju poboljšane profile popratnih učinaka, e. g., relativno su ne-emetične (relativno ne izazivaju povraćanje), (e. g., u usporedbi s ranije raspravljenim spojevima kakve struka poznaje). Preferira se da spojevi selektivno inhibiraju PDE4 enzime. Spojevi ovog izuma u isto vrijeme olakšavaju ulazak u stanice, osobito stanice nervnog sustava.
Još dalje, ovaj izum pruža metode za sintetiziranje spojeva s takvim djelovanjem i selektivnošću kao i metode za (i odgovarajuće farmaceutske smjese za) tretiranje pacijenta, e. g., sisavaca, uključujući ljude, koji trebaju PDE inhibiciju, osobito PDE4 inhibiciju, za oboljenje koje uključuje povišene unutarstanične PDE 4 razine ili smanjene cAMP razine, e. g., koje uključuje neurološke sindrome, osobito ona stanja povezana sa slabljenjem pamćenja, najosobitije sa slabljenjem dugotrajnog pamćenja, gdje do takvog slabljenja pamćenja dolazi djelomice zbog katabolizma unutarstaničnih cAMP razina PDE 4 enzimima, ili gdje takvo slabljenje pamćenja može biti poboljšano učinkovitim inhibiranjem djelovanja PDE4 enzima.
U preferiranom aspektu, spojevi izuma olakšavaju takve bolesti inhibiranjem PDE4 enzima u dozama koje ne potiču povraćanje.
Ovaj izum uključuje spojeve formule I:
[image]
pri čemu
R1 predstavlja alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen (e. g.,CH3, CHF2, CF3, etc.);
R2 predstavlja alkil koji ima 1 do 12, preferira se 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, te pri čemu su opcionalno jedna ili više -CH2CH2- grupa zamijenjeno u svakom slučaju s -CH=CH- ili -C≡C- (e. g., CH3,CHF2, CF3, metoksietil, etc.),
cikloalkil koji ima 3 do 10, preferira se 3 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihove kombinacije (e. g., ciklopentil),
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16, preferira se 4 do 12 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama (e. g., ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, etc.),
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano, ili njihovim kombinacijama (e. g., metilfenil, metoksifenil, klorfenil, etc.),
arilalkil u kojem aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji arilalkil radikal je nesupstituiran ili je supstituiran u aril dijelu jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, ili njihovim kombinacijama, a pri čemu su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2-grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama (e. g., feniletil, fenilpropil, fenilbutil, metoksifeniletil, metoksifenilpropil, klorfeniletil, klorfenilpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, klorfenoksietil, klorfenilaminoetil, etc.),
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., cikloheksenil, cikloheksadienil, indanil, tetrahidronaftenil, etc.),
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., 3-tienil, 3-tetrahidrofuranil, 3-pirolil, etc.), ili
heterocikl-alkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, a alkil dio je razgranat ili ravnolančan i ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, OCF3, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, pri čemu u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridiletil, pidridilpropil, metilpiperaziniletil, etc.);
R3predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama (e. g., metil, etil, propil, etc.),
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, i koja je nesupstituirana ili supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama (e. g., cikloheksenilmetil, etc.),
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili koji je supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil (e. g., benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trifluormetil, benzil, metilendioksobenzil, etc.), ili
heteroarilalkil grupa, pri čemu heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama (e. g., piridilmetil, piridilpropil, metilpiridilmetil, klorpiridilmetil, diklorpiridilmetil, tienilmetil, tiazolilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, piperidinilmetil, furanilmetil, imidazolilmetil, metilimidazolilmetil, pirolilmetil, etc.);
R4predstavlja H,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il (eg., 2-(2-tetrahidropiranil)tetrazol-5-il), hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e. g., tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg.tert- butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama (e. g., supstituirani ili nesupstituirani fenil, naftil, i bifenil, kao što je fenil, metilfenil, klorfenil, fluorfenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorfenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, etc.), ili
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e. g., tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg. tert-butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, etc.);
R5 predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., metil, etil, propil, etc.),
alkilamino ili dialkilamino pri čemu svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma (e. g., dimetilamino, etc.),
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., cikloheksenilmetil, etc.),
cikloalkil koji ima 3 do 10, preferira se 3 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama (e. g., ciklopentil),
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16, preferira se 4 do 12 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama (e. g., ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, etc.),
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina,tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e.g., tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, (e. g., supstituirani ili nesupstituirani fenil i naftil, metilfenil, klorfenil, fluorfenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorfenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, etc.),
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF3O, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil (e. g., benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trifluormetil, benzil, metilendioksobenzil, etc.),
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil (eg., hidroksimetil), hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil (e. g.,tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, etc.), ili
heterocikl-alkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S i alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan te ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili njihovim kombinacijama (e. g., piridilmetil, piridilpropil, metilpridilmetil, etc.);
L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s: -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- (e.g., -O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-NH-, etc.); a
R6predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, Cl-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama (e. g., metil, etil, propil, etc.);
pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U skladu s daljim aspektom izuma pružen je rod novih spojeva u skladu s formulama II i III:
[image]
pri čemu R1, R2, R3, i R4 su kao što su definirani gore. Spojevi tog podroda formule I ne samo da imaju inhibirajuće djelovanje na PDE4, nego su također korisni kao intermedijeri za pripravljanje spojeva formule I u kojoj R3 i R4 oba nisu H.
Dodatno, preferirani spojevi formule I su oni podformule IV
[image]
pri čemu R1, R2, i R4 su kao što su definirani u formuli I, jedan od A, B i D je N, a drugi su C. Preferira se da B predstavlja N. Također, R4 predstavlja, preferira se, piridil ili fenil koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
Ovaj izum također uključuje spojeve formule I':
[image]
pri čemu
R1predstavlja metoksi, F, Cl, CHF2 ili CF3 ;
R2predstavlja
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma,
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama,
alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma,
alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama,
alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma,
alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma supstituiranih jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma koja je supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkiloksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma
arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama,
heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama;
X predstavlja O ili S;
R3 predstavlja aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s: halogen, alkil ili alkoksi, ili njihovim kombinacijama,
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama;
L predstavlja -NH-, -NR4-, -NHCH2-, -NR4CH2-, ili -CH2NR4-; a
R4 predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma,
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi ili njihovim kombinacijama,
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom,
supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma,
arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama
heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi ovog izuma su učinkoviti u inhibiranju, ili moduliranju djelovanja PDE4 kod životinja, e. g., sisavaca, osobito ljudi. Ti spojevi pokazuju neurološko djelovanje, osobito gdje takvo djelovanje utječe na kogniciju, uključujući dugotrajno pamćenje. Ti spojevi će također biti učinkoviti za tretiranje bolesti gdje su ukljućene smanjene razine cAMP-a. To uključuje, ali nije time ograničeno, upalne bolesti. Ti spojevi mogu također djelovati kao antidepresivi, ili biti korisni kod tretiranja kognitivnih i negativnih simptoma šizofrenije.
Analize za određivanje PDE inhibirajućeg djelovanja kao i selektivnosti PDE 4 inhibirajućeg djelovanja i selektivnosti inhibiranja PDE 4 izoenzima su poznate unutar struke. Pogledaj, e. g., US 6,136,821, čija je objava uključena ovdje referencom.
U skladu s daljim aspektom izuma pruženi su spojevi korisni kao intermedijeri za proizvodnju ovdje opisanih PDE4 inhibitora (e. g., PDE4 inhibitori formule I) i/ili korisni za sintetiziranje radio-označenih analoga PDE4 inhibitora s u ovoj prijavi.
Tako, pruženi su spojevi intermedijeri koji odgovaraju spojevima formule I, pri čemu R2, R3, i R4 su kao što su definirani ranije za formulu I, ali R1 predstavlja H, tert-butildimetilsilil-, ili prikladnu fenolnu zaštitnu grupu. Prikladne fenolne zaštitne grupe su opisane, na primjer; u Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. Ti intermedijeri su također korisni za sintetiziranje radio-označenih spojeva, kao što su oni gdje R1 predstavlja 3H3C-, 14CH3- ili 11CH3-, na primjer uklanjanjem zaštitne grupe i reagiranjem rezultirajućeg spoja u kojem R1 predstavlja H s prikladnim radio-označenim reagensima. Takvi radio-označeni spojevi su korisni za određivanje raspodijele spoja u tkivu kod životinja, kod studija PET prikaza, i za in vivo, ex vivo, i in vitro studije vezanja.
Također se pružaju spojevi intermedijeri koji odgovaraju spojevima formule I, pri čemu R1, R3, i R4 su kao što su definirani ranije za formulu I, ali R2 predstavlja H, tert-butildimetilsililoksi-, ili prikladnu fenolnu zaštitnu grupu. Prikladne fenolne zaštitne grupe su opisane, na primjer, kod: Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. Spojevi u kojima R2 predstavlja H su korisni kao intermedijeri, na primjer, kao skele za paralelne ili kombinatorijske kemijske primjene. Nadalje, ti spojevi su korisni za uvođenje radio-označivaća kao što je 3H, 14C, ili 11C.
Kao što je ranije opisano, spojevi u skladu s formulom II, pri čemu su Rl, R2 i R4 kao što je ranije opisano, su korisni intermedijeri za proizvodnju spojeva u skladu s formulom I gdje R3 nije H.
Također, kao što je ranije opisano, spojevi u skladu s formulom III, pri čemu Rl, R2 i R3 su kao što je ranije opisano, su korisni intermedijeri za proizvodnju spojeva u skladu s formulom I gdje R4 nije H.
Halogen se ovdje odnosi na F, Cl, Br, i I. Preferirani halogeni su F i Cl.
Alkil, kao grupa ili supstituent per se ili kao dio grupe ili supstituenta (e. g., alkilamino, trialkilsililoksi, aminoalkil, hidroksialkil), predstavlja ravnolančani ili razgranati alifatski ugljikovodični radikal koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, preferira se 1 do 8 ugljikovih atoma, osobito 1 do 4 ugljikovih atoma. Prikladne alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, tert-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, i dodecil. Drugi primjeri prikladnih alkil grupa uključuju 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, etilmetilpropil, trimetilpropil, metilheksil, dimetilpentil, etilpentil, etilmetilbutil, dimetilbutil, i slično.
Supstituirane alkil grupe su alkil grupe kao što je opisano gore koje su supstituirane na jednoj ili više pozicija s: halogeni, okso, hidroksil, C1-4-alkoksi i/ili cijano. Halogeni su preferirani supstituenti, osobito F i Cl.
Alkoksi predstavlja alkil-O- grupe, a alkoksialkoksi predstavlja alkil-O-alkil-O- grupe u kojima su alkil dijelovi u skladu s ranijom raspravom. Prikladne alkoksi i alkoksialkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksoksi, heptoksi, oktoksi metoksimetoksi etoksimetoksi, propoksimetoksi, i metoksietoksi. Preferirane alkoksi grupe su metoksi i etoksi. Slično, alkoksikarbonil predstavlja alkil-O-CO- u kojem je alkil dio u skladu s ranijom raspravom. Primjeri uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, i tert-butoksikarbonil.
Cikloalkil predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički nearomatski zasićeni ugljikovodični radikal koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, preferira se 3 do 8 ugljikovih atoma, osobito 3 do 6 ugljikovih atoma. Prikladne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, norbornil, 1-dekalin, adamant-1-il, i adamant-2-il. Druge prikladne cikloalkil grupe uključuju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil, biciklo[3.1.0]heksil, spiro[2.4]heptil, spiro[2.5]oktil, biciklo[5.1.0]oktil, spiro[2.6]nonil, biciklo[2.2.0]heksil, spiro[3.3]heptil, biciklo[4.2.0]oktil, i spiro[3.5]nonil. Preferirane cikloalkil grupe su ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkil grupa može biti supstituirana, na primjer, supstituirana s: halogeni i/ili alkil grupe.
Cikloalkilalkil se odnosi na cikloalkil-alkil radikale u kojima su cikloalkil i alkil dijelovi u skladu s ranijim raspravama. Prikladni primjeri uključuju ciklopropilmetil i ciklopentilmetil.
Aril, kao grupa ili supstituent per se ili kao dio grupe ili supstituenta, se odnosi na aromatski karbociklički radikal koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, preferira se 6 do 12 ugljikovih atoma, osobito 6 do 10 ugljikovih atoma. Prikladne aril grupe uključuju fenil, naftil i bifenil. Supstituirane aril grupe uključuju gore opisane aril grupe koje su supstituirane jednom ili više puta s, na primjer: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, i fenoksi.
Arilalkil se odnosi na aril-alkil-radikal u kojem su aril i alkil dijelovi su u skladu s ranijim opisima. Prikladni primjeri uključuju benzil, 1-fenetil, 2-fenetil, fenpropil, fenbutil, fenpentil, i naftilmetil.
Heteroaril se odnosi na aromatsku heterocikličku grupu koja ima jedan ili dva prstena i ukupni broj od 5 do 10 atoma prstena pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena heteroatom. Preferira se da heteroaril grupa sadrži 1 do 3, osobito 1 ili 2, heteroatoma prstena koji su odabrani među: N, O i S. Prikladne heteroaril grupe uključuju furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ditialil, oksatialil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, dioksazolil, oksatiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, oksazinil, izoksazinil, oksatiazinil, oksadiazinil, benzofuranil, izobenzofuranil, tionaftenil, izotionaftenil, indolil, izoindolil, indazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, purinil, benzopiranil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinazolinil, naftiridinil, i benzoksazinil, e. g., 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, i 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil.
Supstituirani heteroaril se odnosi na heteroaril grupe opisane gore koje su supstituirane na jednom ili više mjesta s, na primjer: halogen, aril, alkil, alkoksi, karboksi, metilen, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, i dialkilamino.
Heterocikli uključuju heteroaril grupe kao što je opisano gore kao i nearomatske cikličke grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom u prstenu, preferira se odabran među: N, S i O, na primjer, tetrahidrofuranil, piperidinil, i pirolidinil.
Heterocikl-alkil se odnosi na heterocikl-alkil- grupu gdje su heterociklički i alkil dijelovi u skladu s ranijim raspravama. Prikladni primjeri su piridilmetil, tienilmetil, pirimidinilmetil, pirazinilmetil, i izokinolinilmetil.
Djelomično nezasićene karbocikličke strukture su nearomatske monocikličke ili bicikličke strukture koje sadrže 5 do 14 ugljikovih atoma, preferira se 6 do 10 ugljikovih atoma, pri čemu struktura (strukture) prstena sadrži (sadrže) najmanje jednu C=C vezu. Prikladni primjeri su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, tetrahidronaftenil i indan-2-il.
Alkenil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatske radikale koji sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma u kojem su jedna ili više -CH2-CH2- struktura svaka zamijenjene s -CH=CH-. Prikladne alkenil grupe su etenil, 1-propenil, 2-metiletenil, 1-buten, 2-buten, 1-pentenil, i 2-pentenil.
Alkinil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatske radikale koji sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma u kojem su jedna ili više -CH2-CH2- struktura svaka zamijenjene s -C≡C-. Prikladne alkinil grupe su etinil, propinil, 1-butinil, i 2-butinil.
Acil se odnosi na alkanoil radikale koji imaju 1 do 13 ugljikovih atoma u kojima alkil dio može biti supstituiran s: halogen, alkil, aril i/ili alkoksi, ili aroil radikale koji imaju 7 do 15 ugljikovih atoma u kojima aril dio može biti supstituiran s, na primjer: halogen, alkil i/ili alkoksi. Prikladne acil grupe uključuju formil, acetil, propionil, butanoil i benzoil.
Supstituirani radikali, preferira se, imaju 1 do 3 supstituenta, osobito 1 do 2 supstituenta.
Kod spojeva formule I, R1 predstavlja alkil grupu koja ima, preferira se, 1 do 4 ugljikovih atoma koja je opcionalno supstituirana s: halogen, preferira se fluor ili klor. Osobito, R1 predstavlja, preferira se, metil ili difluormetil.
R2 predstavlja, preferira se, cikloalkil, osobito ciklopentil.
R2 također predstavlja, preferira se, aril ili arilalkil, osobito supstituirani ili nesupstituirani fenil ili fenilalkil, kao što je fenil, metilfenil, metoksifenil, klorfenil, fenetil, fenpropil, fenbutil, feniletenil, fenoksietil, fenoksipropil, fenoksibutil, klorfeniletil, metoksifenil etil, klorfeniletenil, klorfenoksietil, klorfenipropil, metoksifenpropil, metoksifenbutil, klorfenbutil, nitrofenbutil, klorfenilaminoetil, i slično,
R2 predstavlja također, preferira se, djelomično nezasićene karbocikličke grupe, koja je nesupstituirana ili supstituirana, osobito cikloheksenil, cikloheksadienil, indan-2-il.
R2 predstavlja također, preferira se, alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljikovih atoma, osobito 1 do 4 ugljikovih atoma, koja je supstituirana ili nesupstituirana, e. g., metil, difluormetil, trifluormetil, i metoksietil.
R2 predstavlja također, preferira se, heterocikličku ili heterocikl--alkil grupu, osobito radikale u kojima heterociklička grupa ima 5 do 6 atoma prstena i 1 do 2 hetero-atoma prstena odabrane među: N, O i S, e. g., tetrahidrofuranil, pirolidinil, pirolil, piridilmetil, piridiletil, piridilpropil, piperazinilmetil, piperaziniletil, metilpiperaziniletil i slično.
Preferirani R2 uključuju ciklopentil, tetrahidrofuranil, CHF2, metoksietil, ciklopropilmetil, fenetil, fenpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, fenilaminoetil, indan-2-il, piridiletil, i piridilpropil.
R3 predstavlja, preferira se, vodik, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma (e. g., metil, etil, n-propil, ili n-butil), arilalkil (e. g., supstituirani ili nesupstituirani benzil, fenetil, i fenpropil), ili heteroarilalkil grupu (e. g., supstituirani ili nesupstituirani piridilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirolilmetil, pirimidinilmetil, tiazolilmetil, izokinolinilmetil i kinolinilmetil). Preferirani supstitueni za aril i heteroaril dijelove unutar R3 su F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, i CN.
R4 predstavlja, preferira se, aril, ili heteroaril, osobito fenil, naftil, bifenil, furanil, pirazinil, pirimidinil, piridil, kinolinil, i izokinolinil, koji je u svakom slučaju nesupstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta. Preferirani supstituenti su OH, F, Cl, CF3, alkil (kao što je metil ili etil), alkoksi (kao što je metoksi i etoksi), CN, vinil, CH2OH, CONHOH, CONH2, metilendioksi, COOH, i njihove kombinacije.
Dodatno, kada R4 predstavlja aril, osobito fenil, preferirani supstituenti uključuju R5-1-, e. g., R5-, R5-O-, R5-CO-, R5-NH-CO-, R5-S02-NH-, R5-SO2-NH-alkilen-O-, NH2-alkil-NH-CO-, R5-alkilen-NH-CO-, alkil-CO-NH-alkil- kao i metil, etil, Cl, F, CN, OCH3, CF3, amino, nitro, HOCH2 i COOH.
Kada R4 predstavlja aril supstituiran s R5-SO2-NH- preferira se da predstavlja supstituiranu fenil grupu a R5,preferira se, predstavlja metil, etil, propil ili fenil.
Kada R4 predstavlja aril supstituiran s R5-SO2-NH-alkilen-O- preferira se da predstavlja supstituirani fenil. Kod takvih slučajeva, R5, preferira se, predstavlja metil, etil, propil ili fenil, a alkilen, preferira se, predstavlja -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-.
Kada R4 predstavlja aril supstituiran s R5-1-, preferira se da predstavlja supstituirani fenil. Kod takvih slučajeva, preferirane R5 grupe uključuju tetrazolil, oksazinil, piperazinil, metilpiperazinil, piridil, metilpiridil, pirolinil, metilpirolinil, piperadinil, ili metilpiperadinil, a L, preferira se, predstavlja jednostruku vezu, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O , -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH- ili -NH-CO-.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitori u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama Ia-Ih koje odgovaraju formuli I ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
Ia R1 predstavlja metil ili CHF2;
R2 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, arilalkil, heterocikl-alkil, cikloalkilalkil, aril, ili heterocikl, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran;
R3 predstavlja H, alkil, arilalkil ili heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a
R4 predstavlja aril ili heteroaril, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
Ib R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
Ic R1 predstavlja metil ili CHF2 ; a
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil).
Id R1 predstavlja metil ili CHF2;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a
R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril.
Ie R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
If R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran; a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
Ig R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja piridilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, ili pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, ili metil, etil, ili propil ; a
R4 predstavlja fenil ili fenil supstituiran s 1 do 3 supstituenta.
Ih R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil;
R3 predstavlja piridilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, ili metil, etil, ili propil ; a
R4 predstavlja fenil, naftil, bifenil, piridil, pirimidinil, tiazolil, pirazinil, kinolinil, ili izokinolinil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitori u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama IIa-IId koje odgovaraju formuli II ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
IIa R1 predstavlja metil ili CHF2;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IIb R1 predstavlja metil ili CHF2 ;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s karboksi ili alkoksikarbonil.
IIc R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IId R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s karboksi ili alkoksikarbonil.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitori u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama IIIa-IIId koje odgovaraju formuli III ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
IIIa R1 predstavlja metil ili CHF2 ;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, piridilmetil, kinolinimetil, izokinolinilmetil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IIIb R1 predstavlja metil ili CHF2 ;
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil); a
R3 predstavlja pirazinilmetil, pirimidinilmetil ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran.
IIIc R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirazinilmetil, pirimidinilmetil, piridilmetil, kinolinimetil, izokinolinilmetil, izoimidazolil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IIId R1 predstavlja metil;
R2 predstavlja ciklopentil; a
R3 predstavlja pirazinilmetil ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran.
Dodatno, preferirani PDE4 inhibitors u skladu s izumom su spojevi opisani podformulama IVa-IVp koje odgovaraju formuli IV ali pokazuju slijedeće preferirane grupe:
IVa R1 predstavlja metil ili CHF2.
IVb R1 predstavlja metil ili CHF2, a
B predstavlja N.
IVc R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil).
IVd R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil).
IVe R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVf R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVg R1 predstavlja metil ili CHF2,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito(3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVh R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
IVi R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVj R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVk R1 predstavlja metil ili CHF2,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVl R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
IVm R1 predstavlja metil ili CHF2, a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
IVn R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N, a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3 etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
IVo R1 predstavlja metil ili CHF2,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3 etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
IVp R1 predstavlja metil ili CHF2,
B predstavlja N,
R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil (osobito 2-piridiletil), ili tetrahidrofuranil (osobito (3R)-tetrahidrofuranil), a
R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etilsulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 3-nitro-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etilsulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil fenil.
Preferirani aspekti uključuju farmaceutske smjese koje sadrže spoj ovog izuma i farmaceutski prihvatljiv nosač te, opcionalno, druga djelatna sredstva kao što je dolje raspravljeno; metodu inhibiranja PDE4 enzima, osobito izoenzima, e. g., kako je određen konvencionalnom analizom ili kako je opisan ovdje, ili in vitro ili in vivo (kod životinje, e.g., kod modela životinje, ili kod sisavca ili kod čovjeka); metoda za tretiranje neuroloških sindroma, e. g., gubitak pamćenja, osobito dugotrajnog pamćenja, slabljenje kognicije ili njeno propadanje, slabljenje pamćenja, etc. metoda za tretiranje oboljenja moduliranih djelovanjem PDE4, kod sisavca, e. g., čovjeka, e. g., onih ovdje spomenutih.
Spojevi ovog izuma se mogu pripraviti na konvencionalni način. Neki od postupaka koji se mogu koristiti su opisani dolje. Sve početne tvari su poznate ili se mogu pripraviti na konvencionalni način iz poznatih početnih tvari
SHEMA 1
[image]
Početni nitrofenoli tipa 1 su ili komercijalno dostupni (e. g., R1 = CH3) ili pripravljeni pomoću objavljenih postupaka (e. g., R1 = CHF2 ili oba R1 i R2 = CHF2, pogledaj Mueller, Klaus-Helmut. Eur. Pat. Appl. (1994), 8 pp. CODEN:EPXXDW EP 626361A1 ; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), 6 pp. CODEN:JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor. Int. Simp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8th, 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M. PCT Int. Appl. (1996), 12 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 A1 19960808). Anilin intermedijeri 3 su proizvedeni u dva koraka; prvo, adicijska reakcija pruža intermedijer 2, nakon čega slijedi redukcija nitro grupe. Nitro spojevi intermedijeri 2 mogu se pripraviti brojnim objavljenim postupcima, kao Mitsunobu reakcijama ili standardnim reakcijama alkilacije. Spojevi gdje R2 predstavlja aril ili heteroaril mogu se pripraviti reakcijama kataliziranima bakrom s aril ili heteroaril jodidima pod Ullman uvjetima ili spajajući aril-, vinil-, ili heteroaril-borove kiseline s fenolom 2 u prisustvu bakrovog katalizatora (e. g., Cu(OAc)2) i baze kao što je TEA. Mitsunobu reakcija između odgovarajuće supstituiranog nitrofenola i primarnog ili sekundarnog alkohola korištenjem azodikarboksilata (e. g., DEAD, DIAD), i prikladnih fosfina (e. g., Ph3P, Bu3P) pruža alkilirane nitrofenole 2. Mitsunobu reakcije se općenito izvode u aprotičnim otapalima kao što je diklormetan ili THF. Alternativno, alkilacija se može postići reakcijom između odgovarajuće supstituiranog nitrofenola i alkil halogenida u prisustvu baze (e. g.,K2CO3 ili NaH) u polarnom aprotičnom otapalu (e. g., DMF ili CH3CN).
Nitrokateholi 2 su nakon toga reducirani do odgovarajućih anilina 3 metodom standardnom u struci kao što je hidrogenacija korištenjem prikladnog katalizatora (e. g., Pd na ugljiku) u polarnom protičnom otapalu (e. g., MeOH ili EtOH) pod atmosferom vodika. Alternativno, nitrokateholi 3 mogu biti reducirani korištenjem izvora hidrida (e. g., NaBH4) i katalizatora prijelaznog metala (e. g., NiCl2, Pd na ugljiku) ili korištenjem metala (e. g., Zn, Sn, Fe) u otopinama mineralnih kiselina (e. g., HCl) kako bi se proizveli odgovarajući anilini. Općenito polarna protična otapala kao što je etanol ili metanol su korištena u tim reakcijama.
N-Arilalkilanilini 4 su sintetizirani u struci standardnim metodama kao što je reakcija reduktivne aminacije, reakcija alkilacije, ili redukcijom odgovarajućih amida. Na primjer, reakcija reduktivne aminacije aril ili arilalkil aldehida s odgovarajuće supstituiranim anilinima u prisustvu reducirajućeg sredstva s borhidridom kao što je NaBH4 ili NaBH3CN s kiselim katalizatorom kao što je octena kiselina ili pTsOH pruža željene N-arilalkilaniline. Te se reakcije općenito odigravaju u polarnim protičnim otapalima kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-propanol i slično.
N-arilalkilanilini 4 odmah prolaze N-arilaciju metodama standardim u struci uključujući Ullman reakciju vezanja, vezanje katalizirano metalom, ili reakciju aromatske nukleofilne supstitucije. Na primjer, metalom katalizirana reakcija između N-benzilanilina i aril halogenida korištenjem paladij katalizatora, (e. g., Pd2dba3), i opsežnim elektronima bogatog fosfin liganda (e. g., tributilfosfin), i prikladne baze (e. g., NaOtBu) pruža N-arilalkildifenilamine. Niklovi i bakrovi katalizatori su također uključeni. Otapala korisna u tim reakcijama uključuju apolarna aprotična otapala kao što je toluen, benzen, ksileni, tetrahidrofuran, i eter. Kada se sintetiziraju spojevi tipa 5 pri čemu R4 predstavlja alkoksikarbonilfenil, prednosno je da je amin 4 vezan s 1.1 ekvivalenata tert-butil 3-jodbenzena, te da se koristi 22 mol % (tBu)3P, 5.5 mol % Pd2(dba)3 i 1.3 ekvivalenta tBuONa.
SHEMA 2
[image]
Intermedijeri karboksilnog estera 6 mogu biti hidrolizirani pod kiselim ili bazičnim uvjetima kako bi dali odgovarajuće karboksilne kiseline 7. Na primjer, etil ester (R5 = Et) može biti hidroliziran korištenjem smjese vodene baze (e. g., NaOH, KOH) i otapala koji se može miješati s vodom (e. g., EtOH, THF). Dok t-butil esteri (R5 = t-butil) mogu biti hidrolizirani korištenjem vodene kiseline (e. g., HCl, mravlja kiselina, TFA) u organskom otapalu koje se može miješati s vodom, ako je neophodno.
SHEMA 3
[image]
Vezanje zaštićenih tetrazol brom ili jodbenzena (e. g., 5-(3-jodfenil)-2-(2-tetrahidropiran)tetrazol) s N-supstituiranim derivatima anilina 4 daje THP-zaštićene tetrazole 8. Hidroliza THP-zaštićenih tetrazola 8 može biti postignuta korištenjem vodene kiseline, kao što je HCl u vodi i otapala koje se može miješati kao što je THF ili EtOH kako bi dala tetrazole 9. Dalje, THP tetrazoli 8 se također mogu oksidativno vezati korištenjem reagenasa kao što je CAN i DDQ u halogeniranim ugljikovodičnim otapalima kao što je diklormetan, kloroform, dikloretan i slično kako bi se dobili tetrazoli 9.
Alternativno, tetrazol analozi 9 mogu se pripraviti iz odgovarajućih nitrila tretiranjem s azid ionom (e. g.,KN3, NaN3, etc.) i izvorom protona (e. g., NH4Cl) u polarnom aprotičnom otapalu kao što je DMF. Oni se također mogu pripraviti tretiranjem s azid ionom i Lewis kiselinom (e. g., ZnBr2) u vodi, korištenjem su-otapala koje se može miješati s vodom kao što je izopropanol ako je neophodno. Druga metoda pripravljanja je tretiranje nitrila s kositrovim ili silikon azidima (e. g., Me3SiN3, Bu3SnN3) u aprotičnom organskom otapalu kao što je benzen, toluen, diklormetan, dikloretan, eter, THF, i slično.
SHEMA 4
[image]
[ključ uz shemu 4: toluene = toluen]
Difenilamini 10 mogu se pripraviti vezanjem odgovarajuće supstituiranih anilina 3, kao što je 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin, s arilborovim kiselinama u prisustvu baze kao što je trietilamin i bakrovog katalizatora kao što je bakrov acetat (kao što je opisano u: Chan et al, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936 (1998)). Općenito, halogenirana otapala kao što je diklormetan, kloroform, dikloretan, i slično kao i apolarna aprotična otapala kao što je benzen, toluen, ili ksilen se koriste. Takvi difenilamini (e. g., 10) mogu, više se preferira, biti sintetizirani reakcijama aminacije kataliziranima metalom. Na primjer, reakcija odgovarajuće supstituiranog anilina 3 s arilhalogenidom u prisustvu baze (e. g., K3PO4, CsCO3, ili NaOtBu) i paladijevog ili niklovog katalizatora, na primjer Pd(dppf)Cl2, ligand (e. g., dppf) i baza (e. g., NaOtBu) (JACS. 1996, 118, 7217) ili s Pd2dba3, opsežnim elektronima bogati fosfin kao što je P(tBu)3, i baza (e. g., NaOtBu) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5575) pruža željene difenilamine 10. Otapala koja su najčešće korištena u tom tipu reakcije uključuju apolarna aprotična otapala kao što je benzen, toluen, tetrahidrofuran, eter, i slično.
Difenilamini 10 mogu tada biti alkilirani s raznim alkil halogenidima ili arilalkil halogenidima kao što je, ali koji time nisu ograničeni, jodmetan, etilbromid, benzilklorid, 3-(klormetil)piridin, 4-(klormetil)-2,6-diklorpiridin, i 4-(brommetil)benzojeva kiselina, ili njihove soli, u prisustvu nenukleofilne baze kao što je natrijev hidrid, kalijev heksametildisilazid ili kalijev diizopropilamid kako bi se dobili N-supstituirani difenilamini 5. Otapala korisna u toj reakciji uključuju aprotična otapala kao što je benzen, toluen, tetrahidrofuran, eter, DMF, i slično.
SHEMA 5
[image]
Karboksilne kiseline 7 mogu biti dalje manipulirane kako bi oblikovale karboksamide 11 korištenjem metode standardne u struci. Na primjer, karboksilna kiselina može biti tretirana s prikladnim primarnim ili sekundarnim aminom, u prisustvu prikladnog reagensa za vezanje kao što je BOP, pyBOP ili DCC, i baze kao što je Et3Nili DIEA kako bi se dobio karboksamid. Te se reakcije općenito odigravaju u apolarnom aprotičnom otapalu kao što je diklormetan, kloroform, ili dikloretan.
Karboksilni esteri 6 ili kiseline 7 mogu biti reducirani korištenjem metode standardne u struci kako bi dali odgovarajuće karboksaldehide ili hidroksimetil analoge. Na primjer, aril etil ester (e. g., struktura 6, R5 = etil) može biti tretiran s odgovarajućim reducirajućim sredstvom (e. g., LAH, DIBAL, etc.) u aprotičnom otapalu kao što je eter ili THF, kako bi se proizveli odgovarajući karboksaldehidi ili hidroksimetil analozi. Takvi aldehidi i alkoholi mogu biti dalje derivirani metodama standardnima u struci.
Slično, karboksamidi (e. g., struktura 11) i nitrili mogu biti reducirani korištenjem metode standardne u struci kako bi dali odgovarajuće supstituirane amine ili aminometil analoge. Na primjer, aril karboksamid 11 može biti reduciran s odgovarajućim reducirajućim sredstvom (e. g., LAH) u aprotičnom otapalu (e. g., benzen, toluen, eter, THF, etc.) kako bi dao odgovarajući supstituirani aminometil analog. Međutim, redukcija aril nitrila daje odgovarajući primarni aminometil analog.
SHEMA 6
[image]
Nitrobenzen spojevi 12 mogu biti reducirani do odgovarajućih anilina 13 metodama standardnima u struci kao što je hidrogenacija korištenjem prikladnog katalizatora (e. g., Pd na ugljiku) u polarnom protičnom otapalu (e. g., EtOH, MeOH, etc.). Nitrobenzeni 12 mogu također biti reducirani korištenjem izvora hidrida (e. g., NaBH4) i katalizatora prijelaznog metala (e. g., NiCl2, Pd na ugljiku) u polarnom protičnom otapalu kao što je EtOH, kako bi se proizveli odgovarajući anilini 13. Ti anilini mogu zatim dalje biti supstituirani metodama standardnima u struci. Na primjer, anilini tipa 13 mogu biti alkilirani, acilirani, ili sulfonirani kako bi dali odgovarajuće N-alkil amine, karboksamide (e. g., struktura 15) odnosno sulfonamide (e. g., struktura 14). Na primjer, sulfonamid se može pripraviti iz anilina i odgovarajućeg sulfonil halogenida ili sulfonskog anhidrida (e. g., MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSO2Cl, PhSO2Cl, etc.) u prisustvu baze (e. g., Et3N, piridin, DIEA, etc.). Prikladna otapala za tu reakciju uključuju apolarna aprotična otapala kao što je diklormetan, kloroform, eter, i slično.
SHEMA 7
[image]
Trialkilsilileteri tipa 16 su pripravljeni kako je opisano u Shemi 1. Tert-butildimetilsilil zaštićeni katehol intermedijeri 16 su lako odzaštićeni brojnim metodama iz literature (pogledaj Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 273-276.) kao što je korištenjem izvora fluorid iona (e. g., Bu4NF) u aprotičnom otapalu kao što je eter ili THF; ili pod kiselim uvjetima (e. g., KF, 48% HBr, DMF). Rezultirajući fenol 17, koji predstavlja vrlo koristan sintetički intermedijer, može tada biti alkiliran metodama standardnima u struci i na sličan način kao što je opisan za alkilaciju nitrofenola 2 u Shemi 1. Na primjer, Mitsunobu reakcijom, reakcijom s alkil halogenidom u prisustvu baze, ili Ullman tipom aril vezanja ili reakcijom s vinil-, aril- ili heteroarilborovim kiselinama u prisustvu bakrovog katalizatora.
SHEMA 8
[image]
Haloalkoksi intermedijeri 18, pripravljeni alkilacijom odgovarajućeg fenola, mogu biti alkilirani reakcijama sa supstituiranim aminima, alkoholima, ili tiolima u prisustvu baze kako bi dali analoge kao što je 19. Na primjer, alkil halogenid može biti aminiran s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom i bazom kao što je K2CO3, u polarnom aprotičnom otapalu kao što je THF, DMF, ili CH3CN.
Mnogi od tih postupaka sinteze su opisani potpunije u donjim primjerima.
Uobičajeno vješti stručnjak će prepoznati da neki od spojeva Formula (I) i (I') mogu postojati u različitim geometrijskim izomernim oblicima. Dodatno, neki od spojeva ovog izuma posjeduju jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma te tako mogu postojati u obliku optičkih izomera, kao i u obliku svojih racemskih ili neracemskih smjesa, i u obliku diastereomera i diastereomerskih smjesa inter alia. Svi ti spojevi, uključujući cis izomere, trans izomere, diastereomerske smjese, racemate, neracemske smjese enantiomera, i, u osnovi čiste i čiste enantiomere, su unutar područja ovog izuma. U osnovi čisti enantiomeri sadrže ne više od 5% t/t odgovarajućeg suprotnog enantiomera, preferira se ne više od 2%, a najviše se preferira ne više od 1%.
Optički izomeri se mogu dobiti otapljanjem racemske smjese u skladu s konvencionalnim postupcima, na primjer, stvaranjem diastereoizomernih soli korištenjem optički aktivne kiseline ili baze ili stvaranjem kovalentnih diastereomera. Primjeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, dibenzoilvinska, ditoluoilvinska i kamforsulfonska kiselina. Smjese diastereoizomera mogu biti odvojene u njihove individualne diastereomere na osnovu njihovih fizikalnih i/ili kemijskih razlika metodama poznatim vještim stručnjacima, na primjer, kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline su tada oslobođene iz odvojenih diastereomernih soli. Drugačiji postupak za odvajanje optičkih izomera uključuje korištenje kiralne kromatografije (e. g., kiralni HPLC stupci), sa ili bez konvencionalnog deriviranja, optimalno odabran kako bi do najveće moguće mjere povećao odvajanje enantiomera. Prikladni kiralni HPLC stupci su proizvedeni od tvrtke Diacel, e. g., Chiracel OD i Chiracel OJ među mnogim drugima, koji se svi mogu rutinski odabrati. Enzimatska odvajanja, sa ili bez derivatizacije, su također korisna. Optički aktivni spojevi formula I i I' se mogu na isti način dobiti kiralnim sintezama korištenjem optički aktivnih početnih tvari.
Ovaj izum se također odnosi na korisne oblike spojeva kako su ovdje objavljeni, kao što su farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi svih spojeva ovog izuma. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one dobivene reagiranjem glavnog spoja, koji funkcionira kao baza, s anorganskom ili organskom kiselinom da oblikuju sol, na primjer, soli klorovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, jabučne kiseline, jantarne kiseline i limunske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli također uključuju one u kojima glavni spoj funkcionira kao kiselina te je reagirana s odgovarajućom bazom kako bi oblikovale, e. g., natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve, amonijeve, i kolinske soli. Vješti stručnjak će dalje prepoznati da se kisele adicijske soli zahtjevanih spojeva mogu pripraviti reakcijom spojeva s odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom via bilo koje od brojnih poznatih metoda. Alternativno, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala su pripravljene reagiranjem spojeva izuma s odgovarajućom bazom via raznih poznatih metoda.
Slijedeći su dalji primjeri kiselih soli koje se mogu dobiti reakcijom s anorganskim ili organskim kiselinama: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzensulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, fumarati, hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartarati, tiocijanati, tosilati, mesilati i undekanoati.
Preferira se da su oblikovane soli farmaceutski prihvatljive za davanje sisavcima. Ipak, farmaceutski neprihvatljive soli spojeva su prikladne kao intermedijeri, na primjer, za izoliranje spoja kao soli i tada prevođenjem soli natrag do spoja slobodne baze tretiranjem s alkalnim reagensom. slobodna baza može tada, ako je željeno, biti prevedena do farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli.
Spojevi izuma mogu biti davani sami ili kao djelatni sastojak formulacije. Tako, ovaj izum također uključuje farmaceutske smjese spojeva formula I ili I' koje sadrže, na primjer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Dostupne su brojne standardne reference koje opisuju postupke za pripravljanje raznih formulacija prikladnih za davanje spojeva u skladu s izumom. Primjeri mogućih formulacija i pripravaka su sadržani u, na primjer, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (posljednje izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) posljednje izdanje, objavljenima od strane Marcel Dekker, inc., kao i Remington's Pharmaceutical Sciences (Artur Osol, editor), 1553-1593 (posljednje izdanje).
S obzirom na njihov visoki stupanj PDE4 inhibicije, spojevi ovog izuma mogu biti davani bilo kome koji potrebuje ili želi PDE4 inhibiciju, i/ili poboljšavanje kognicije. Davanje se može postići u skladu s potrebama pacijenta, na primjer, oralno, nazalno, parenteralno (subkutano, intravenozno, intramuskularno, intrasternalno i infuzijom), inhalacijom, rektalno, vaginalno, prema potrebi, lokalno, transdermalno, i okularnim davanjem.
Razni kruti oralni oblici doziranja se mogu koristiti za davanje spojeva izuma uključujući takve krute oblike kao što su: tablete, gelkapsule, kapsule, kaplete, granule, pastile i prašci u rinfuzi. Spojevi ovog izuma mogu biti davani sami ili u kombinaciji s raznim farmaceutski prihvatljivim nosačima, diluentima (kao što je saharoza, manitol, laktoza, škrobovi) i ekscipijentima poznatima u struci, uključujući, ali bez da su time ograničeni, sredstva za suspendiranje, sredstva za topljivost, sredstva za puferiranje, veziva, dezintegranti, konzervansi, bojila, poboljšivači okusa, lubrikanti i slično. Kapsule, tablete i gelovi s vremenskim otpuštanjem, su također prednosni za davanje spojeva ovog izuma.
Razni tekući oralni oblici doziranja se mogu također koristiti za davanje spojeva izuma, uključujući vodene i ne-vodene otopine, emulzije, suspenzije, sirupe, i eliksire. Takvi oblici doziranja mogu također sadržavati prikladne inertne razrjeđivaće poznate u struci kao što je voda i prikladne ekscipijente poznate u struci kao što su konzervansi, sredstva za močenje (okvašivači), sladila, poboljšivači okusa, kao i sredstva za emulzificiranje i/ili suspendiranje spojeva izuma. Spojevi ovog izuma se mogu injektirati, na primjer, intravenozno, u obliku izotonične sterilne otopine. Drugi su pripravci također mogući.
Supozitoriji za rektalno davanje spojeva ovog izuma mogu se pripraviti miješanjem spoja s prikladnim ekscipijentom kao što je kakako maslac, salicilati i polietilen glikoli. Formulacije za vaginalno davanje mogu biti u obliku pesara, tampona, kreme, gela, paste, pjene, ili formule za raspršivanje koje sadrže, dodatno djelatnom sastojku, takve prikladne nosače kao što su oni poznati u struci.
Za lokalno davanje farmaceutska smjesa može biti u obliku krema, pomasti, masti (ulja za masažu), losiona, emulzija, suspenzija, gelova, otopina, pasta, prašaka, sprejeva, i kapi prikladnih za davanje na kožu, u oko, uho ili nos. Lokalno davanje može također uključivati transdermalno davanje via načina kao što su transdermalni flasteri.
Aerosol formulacije prikladne za davanje via inhalacije također mogu biti napravljene. Na primjer, za tretman poremećaja respiratornog trakta, spojevi u skladu s izumom mogu biti davani inhalacijom u obliku praška (e. g., mikroniziranog) ili u obliku atomiziranih otopina ili suspenzija. Aerosol formulacija može biti postavljena u prihvatljiv propelant pod pritiskom.
Spojevi mogu biti davani kao jedina djelatna sredstva ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima kao što su druga sredstva koja se koriste u tretmanu slabljenja kognicije i/ili u tretmanu psihoze, e. g., drugi PDE4 inhibitori, blokatori kalcijevog kanala, kolinergički lijekovi, modulatori adenozinskog receptora, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, i inhibitori kolinesteraze (e. g., donepezil, rivastigimin, i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki djelatni sastojak može biti davan ili u skladu s njihovim uobičajenim rasponom doziranja ili u dozi ispod njihovog uobičajenog raspona doziranja.
Ovaj izum dalje uključuje metode tretmana koje uključuju inhibiciju PDE4 enzima. Tako, ovaj izum uključuje metode selektivne inhibicije PDE4 enzima kod životinja, e. g., sisavaca, osobito ljudi, pri čemu takva inhibicija ima terapeutski učinak, kao onda kada takva inhibicija može olakšati stanja koja uključuju neurološke sindrome, kao što je gubitak pamćenja, osobito dugotrajnog pamćenja. Takve metode uključuju davanje životinji kojoj on treba, osobito sisavcu, najosobitije čovjeku, inhibirajuću količinu spoja, samog ili kao dio formulacije, kako je ovdje objavljeno.
Stanje slabljenja pamćenja se manifestira slabljenjem sposobnosti da se nauči nova informacija i/ili nemogućnošću da se prisjeti ranije naučene informacije. Slabljenje pamćenja je primarni simptom demencije te također može biti simptom povezan s takvim bolestima kao što je Alzheimerova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Pickova bolest, Creutzfeld-Jakobova bolest, HIV, kardiovaskularna bolest, i trauma glave kao i propadanje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću.
Demencije su bolesti koje uključuju gubitak pamćenja i dodatno intelektualno slabljenje odvojeno od pamćenja. Ovaj izum uključuje metode za tretiranje pacijenata koji pate od slabljenja pamćenja u svim oblicima demencije. Demencije su klasificirane u skladu s njihovim uzrokom i uključuju: neurodegenerativne demencije (e. g., Alzheimerova, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Pickova bolest), vaskularne (e. g., infarkti, krvarenja, srčani poremećaji), miješano vaskularne i Alzheimerova, bakterijski meningitis, Creutzfeld-Jacobova Bolest, multipla skleroza, traumatske (e. g., subduralni hematom ili traumatska ozljeda mozga), zarazne (e.g., HIV), genetičke (downov sindrom), toksičke (e.g., teški metali, alkohol, neki lijekovi), metaboličke (e.g., manjak vitamina B12 ili folata), CNS hipoksia, Cushingova bolest, psihijatrjske (e. g., depresija i šizofrenija), i hidrocefalus.
Ovaj izum uključuje metode za postupanje s gubitkom pamćenja koji je odvojen od demencije, uključujući blago slabljenje kognicije (MCI) i propadanje kognitivnih sposobnosti povezano sa starošću. Ovaj izum uključuje metode za tretman slabljenja pamćenja kao rezultata bolesti. U drugoj primjeni, izum uključuje metode za postupanje s gubitkom pamćenja koji je rezultirao iz korištenja općih anestetika, kemoterapije, tretmana zračenjem, post-kirurške traume, i terapeutske intervencije.
Spojevi se mogu koristiti za tretiranje psihijatrijskih stanja uključujući: šizofrenija, bipolarna ili manična depresija, velika depresija, i ovisnost o lijekovim i morfinu. Ti spojevi mogu poboljšati budnost. PDE4 inhibitori se mogu koristiti za povišenje razina cAMP-a i za sprječavanje neurona da prođu apoptozu. PDE4 inhibitori su, također je poznato, protuupalni. Kombinacija anti-apoptotskih i protuupalnih značajki čine te spojeve korisnima za tretiranje neurodegeneracije koja rezultira iz bilo koje bolesti ili ozljede, uključujući udar, ozljede leđne moždine, neurogenezu, Alzheimerovu bolest, multiplu sklerozu, amilolaterosklerozu (ALS), i multiplu sistemsku atrofiju (MSA).
Tako, u skladu s preferiranim aspektom, ovaj izum uključuje metode tretiranja pacijenata koji pate od slabljenja pamćenja zbog, na primjer, Alzheimerove bolesti, šizofrenija, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakobove bolesti, depresije, starenja, traume glave, udara, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije i drugih neuroloških stanja uključujući akutne neuronske bolesti, kao i od HIV-a i kardiovaskularnih bolesti, koje sadrže davanje učinkovite količine spoja u skladu s formulom (I) ili (I') ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Spojevi ovog izuma se također mogu koristiti u metodi tretiranja pacijenata koji pate od oboljenja karakteriziranih smanjenjem NMDA funkcije, kao što je šizofrenija. Spojevi se također mogu koristiti za tretiranje psihoze karakterizirane povišenim razinama PDE4, na primjer, razni oblici depresije, kao što je manična depresija, velika depresija, i depresija povezana s psihijatrijskim i neurološkim poremećajima.
Kao što je spomenuto, spojevi izuma također pokazuju protuupalno djelovanje. Kao rezultat, spojevi izuma su korisni u tretmanu raznih alergijskih i upalnih bolesti, osobito oboljenja karakteriziranih smanjenjem razina cikličkog AMP-a i/ili povišenim razinama fosfodiesteraze 4. Tako, u skladu s daljim aspektom izuma, pruža se metoda tretiranja alergijskih i upalnih oboljenja, koja sadrži davanje učinkovite količine spoja u skladu s formulama (I) ili (I') ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takva oboljenja uključuju: astma, kronični brohitis, kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), atopični dermatitis, urtikarija, arergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, proljetni konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaza, upalni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, reperfuzijska ozljeda miokarda i mozga, kronični glomerulonefritis, endotoksički šok, sindrom respiratornog stresa odraslih, cistična fibroza, arterijska restenoza, arteroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, vrućica, dijabetes mellitus, pneumokonioza, kronična opstruktivna bolest dišnih puteva, kronična opstruktivna plućna bolest, toksički i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, lichen simplex, opekotine od sunca, pruritis u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, sistemski lupus eritematozus, folikularne i piodermije velike površine, endogene i egzogene akne, akne rozacea, Beghetova bolest, anafilaktoidna purpura nefritis, upalna bolest crijeva, leukemija, multipla skleroza, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i slično.
PDE4 inhibitori za tretiranje astme, kroničnog brohitisa, psorijaze, alergijskog rinitisa, i drugih upalnih bolesti, i za inhibiranje faktora nekroze tumora su poznati unutar struke. Pogledaj, e. g., WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651, i US 5,935,9778. Te reference također opisuju analize za određivanje djelovanja PDE4 inhibicije, i metode za sintetiziranje takvih spojeva. Potpune objave tih dokumenata su ovdje uključene referencom.
PDE4 inhibitori se mogu koristiti za sprječavanje ili poboljšanje osteoporoze, kao antibiotik, za tretman kardiovaskularne bolesti mobiliziranjem kolesterola iz aterosklerotskih lezija, za tretiranje reumatoidnog artritisa (RA), za dugoročnu inhibiciju proliferacije mezenhimalnih stanica nakon transplantacije, za tretman urinarne opstrukcije sekundarne za benignu hiperplaziju prostate, za potiskivanje kemotaksije i smanjenje invazije stanica raka debelog crijeva, za tretman kronične limfocitne leukemije B stanica (B-CLL), za inhibiciju kontrakcija maternice, za umanjivanje plućne vaskularne ishemije-reperfuzijske ozljede (IRI), za hidraciju rožnice, za inhibiciju IL-2R ekspresije te time ukidanje HIV-1 DNA nuklearnog unosa u memorijske T stanice, za povećavanje sekrecije inzulina potaknute glukozom, i kod prevencije i tretmana kolitisa, i za inhibiranje degranulacije masnih stanica.
Spojevi ovog izuma mogu biti davani kao jedino djelatno sredstvo ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima kao što su druga sredstva korištena u tretmanu kognitivnog poremećaja i/ili u tretmanu psihoze, e. g., drugi PDE4 inhibitori, blokatori kalcijevog kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, i inhibitori kolinesteraze (e. g., donepezil, rivastigimin, i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki djelatni sastojak može biti davan ili u skladu s njihovim uobičajenim rasponom doziranja ili u dozi ispod njihovog uobičajenog raspona doziranja.
Doziranja spojeva ovog izuma zavise o raznim činiocima uključujući osobiti sindrom koji treba biti tretiran, ozbiljnost simptoma, način davanja, učestalost intervala doziranja, određeni spoj koji se koristiti, učinkovitost, toksikološki profil, farmakokinetički profil spoja, i prisustvo bilo kojeg štetnog popratnog učinka, među drugim razmatranjima.
Spojevi izuma se tipično daju u razinama doziranja i u skladu s uobičajenim postupkom kod sisavaca za PDE4 inhibitore kao što su poznati spojevi spomenuti gore. Na primjer, spojevi mogu biti davani, u jednostrukoj ili višestrukim dozama, oralnim davanjem u razini doziranja od, na primjer, 0.01-100 mg/kg dnevno, preferira se 0.1-70 mg/kg dnevno, osobito 0.5-10 mg/kg dnevno. Jedinični oblik doziranja može sadržavati, na primjer, 0.1-50 mg djelatnog spoja. Za intravenozno davanje, spojevi mogu biti davani, u jednostrukoj ili višestrukim dozama, u razini doziranja od, na primjer, 0.001-50 mg/kg dnevno, preferira se 0.001-10 mg/kg dnevno, osobito 0.01-1 mg/kg dnevno. Jedinični oblik doziranja može sadržavati, na primjer, 0.1-10 mg djelatnog spoja.
Kod provođenja postupaka ovog izuma, jasno je da treba shvatiti da upućivanja na osobite pufere, medije, reagense, stanice, uvjete postavljanja u kulturu i slično, ne trebaju biti ograničavajuća, ali ih treba pročitati kako bi se uključili svi povezani materijali koje će uobičajeno vješt stručnjak prepoznati kao od interesa ili vrijednosti u osobitom kontekstu u kojem je ta rasprava predstavljena. Na primjer, često je moguće zamijeniti jedan puferski sistem ili medij za kulturu drugim i dalje postići slične, ako ne identične, rezultate. Vješti stručnjak će imati dovoljno znanja o takvim suitavima i metodologijama kako bi bio u mogućnosti, bez prekomjernih eksperimenata, da napravi takve zamjene kakve će optimalno služiti svojoj svrsi kod korištenja metoda i postupaka koji su ovdje objavljeni.
Ovaj izum će sada biti dalje opisan pomoću slijedećih neograničavajućih primjera. Kod primjene objave tih primjera, treba jasno držati na umu da će se drugi i različiti aspekti metoda objavljenih u skladu s ovim izumom bez sumnje nametnuti sami stručnjaku koji je vješt u relevantnoj struci.
U prethodnim i u slijedećim primjerima, sve su temperature navedene neispravljene u stupnjevima Celzijusa; te, osim ako nije drugačije naznačeno, svi dijelovi i postoci su težinski.
Potpune objave svih prijava, patenata i publikacija, citiranih gore i dolje, su ovdje uključene referencom.
PRIMJER 1A
1-Ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Suspenziji 2-metoksi-5-nitrofenola (525g, 3.104 mol) i kalijevog karbonata (643.5g, 4.66 mol) u dimetilformamidu (1 L), pod N2 zaštitom, je bio dodan ciklopentil bromid (499.2 mL, 4.66 mol). Suspenzija je bila grijana do 100°C 6h. Kalijev karbonat (85.8g, 0.62 mol) i ciklopentil bromid (50 mL, 0.46 mol) su bili dodani. Suspenzija je bila grijana do 100°C 4h. TLC je pokazao da je reakcija bila gotova (9:1 DCM : MeOH). Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature i razrijeđena s vodom (3L) i eterom (3L). Slojevi su bili odvojeni i vodeni sloj je bio reekstrahiran s eterom (2L). Kombinirani organski slojevi su bili isprani s 1N NaOH (2L), vodom (2L), i rasolom (2L). Organski sloj je bio sušen nad natrijevim sulfatom, filtriran, i isparen. Rezultirajuća krutina je bila učinjena azeotropnom s toluenom (2 x 300 mL) kako bi se dobilo 736.7 g (prinos 99.6%) kao žuta krutina.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 1-Ciklopropilmetoksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
b) 1-Ciklopentoksi-2-difluormetoksi-5-nitrobenzen
c) 1-Ciklopropilmetoksi-2-difluormetoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1B
2-Metoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
Smjesi 2-metoksi-5-nitrofenola (1.69 g, 10 mmol), trifenilfosfina (5.24 g, 20 mmol) i 3-(R)-hidroksitetrahidrofurana (1.80 g, 20 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (40 mL) je bio dodan u kapima, uz miješanje, diizopropilazodikarboksilat (4.0 mL, 20 mmol) i smjesa je puštena da se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Smjesa je bila razrijeđena s eterom (150 mL) i isprana s 2N NaOH (3 x 50 mL) i rasolom (50 mL), (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Sirovi talog je bio pročišćen "flash" kromatografijom u stupcu nad silika gelom (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 20%-tnim etil acetatom u heksanima kako bi dao 1.05 g proizvoda.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 2-Metoksi-5-nitro-1-(3-tetrahidrofuriloksi)benzen
b) 2-Metoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
c) 2-Difluormetoksi-5-nitro-1-(3-tetrahidrofuriloksi)benzen
d) 2-Difluormetoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
e) 2-Difluormetoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
f) 2-Metoksi-5-nitro-1-(3-fenpropiloksi)benzen
g) 1-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1C
1-(tert-Butildimetilsilil)oksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Smjesi 2-metoksi-5-nitrofenola (1.53 g, 9.0 mmol) i imidazola (1.08 g, 15.9 mmol) u bezvodnom DMF-u (40 mL) je bio dodan, uz miješanje, tert-butildimetilsilil klorid (2.05 g, 13.6 mmol) te je smjesa puštena da se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Otapalo je bilo uklonjeno u vakuumu, a talog je bio otopljen u 40 mL 50%-tnog etil acetata u heksanima i filtriran kroz 10 g silika gela. Silika gel je bio ispran s dodatnih 200 mL 50%-tnog etil acetata u heksanima, a filtrati su bili kombinirani i koncentrirani u vakuumu kako bi dali 2.01 g proizvoda kao brončanu kristalnu krutinu. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
PRIMJER 2
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianiline
Suspenziji 10% Pd na aktiviranom ugljiku (25g) u etanolu (4L), pod N2 zaštitom, je bio dodan 1-ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen (250 g, 1.054 mol). Reakcijska smjesa je bila odplinjena pod vakuumom tri puta. Reakcijska smjesa je bila snažno miješana dok je vodik (plin) pušten da teče nad reakcijskom smjesom. Nakon 4h reakcija je bila završena pomoću TLC (5:1 heks:EA). Reakcijska smjesa je bila filtrirana kroz jastučić celita, a celit je bio ispran s dodatnim etanolom. Otapalo je bilo uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo 208.38g (prinos 95%) 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina kao crvene tekućine. 1H NMR (CDCl3) d 6.85 (d. J = 8.4Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 2.8, 8.4, 1H), 4.69 (p, J= 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90-1.81(m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksianilin
b) 3-Ciklopropilmetoksi-2-metoksianilin
c) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksianilin
d) 4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
e) 4-Metoksi-3-(tetrahidrofuriloksi)anilin
f) 4-Metoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
g) 4-Difluormetoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
h) 4-Difluormetoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
i) 4-Difluormetoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
j) 3-(tert-Butildimetilsilil)oksi-4-metoksianilin
k) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
l) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksianilin
PRIMJER 3
3-Ciklopentil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
Smjesi 3-piridinkarboksaldehida (106.55 g, 0.995 mol) u metanolu (5L) je bilo dodano 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin (208.38g, 1.005 mol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (200 mg). Reakcijska smjesa je bila miješana 4h. Tikvica je tada bila ohlađena do 0°C, a natrijev borhidrid (37.64 g, 2.3 mol) je bio dodan u dijelovima kroz 4h. Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije do sobne temperature kroz 16h uz miješanje. TLC je pokazao da je reakcija bila dovršena (1 : 3 heks:EA). Otapalo je bilo ispareno dok nije ostalo približno 0.5L guste otopine. Gusta otopina je bila razrijeđena s vodom (1L) i ekstrahirana s etil acetatom (2 x 2L). Kombinirani organski slojevi su bili isprani s rasolom (500 mL), sušeni nad natrijevim sulfatom, i koncentrirani kako bi se dobilo 300g (prinos 100%) željenog proizvoda kao smeđu viskoznu tekućinu. 1H NMR (CDCl3) d 8.61-8.48 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 8.6, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
c) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksianilin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-kinolinilmetil)anilin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)anilin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)anilin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)anilin
h) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
i) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
j) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
k) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
l) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
m) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
n) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
o) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
p) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
q) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
r) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(2-fenetil)]anilin
s) N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
t) N-[(Cikloheks-1-en-1-il) metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
u) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)anilin
v) N-[(Cikloheks-3-en-1-il) metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
w) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2,4,6-trimetilbenzil)anilin
x) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metilbenzil)anilin
y) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-trifluormetilbenzil)anilin
z) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-((3,4-metilendioksi)benzil)anilin
aa) 3-Ciklopentiloksi-N-(2-hidroksi-3-metoksilbenzil)-4-metoksianilin
bb) 3-Ciklopentiloksi-N-(3-furilmetil)-4-metoksianilin
cc) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
dd) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metoksibenzil)anilin
ee) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-klorbenzil)anilin
ff) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metoksibenzil)anilin
gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-klorbenzil)anilin
hh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
ii) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(4-piridilmetil)anilin
jj) N-(2,6-Diklor-4-piridilmetil)-3-(2-indaniloksi)-4-metoksianilin
kk) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(2-piridilmetil)anilin
ll) N-(2,6-Diklor-4-piridilmetil)-4-metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
mm) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
nn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tienilmetil)anilin
oo) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
pp) 4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-tienilmetil)anilin
qq) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
rr) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
ss) 3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
tt) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piperidinmetil)anilin
uu) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(l-tert-butiloksikarbonil)piperidinmetil)anilin
vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)anilin
ww) N-(2-Klor-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
xx) N-(2-Klor-5-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
yy) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)aniline
PRIMJER 4
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
U tikvicu od 100 mL, koja je sušena u pečnici te isplahnuta argonom je bilo dodano slijedećim redom 0.59 g (6.10 mmol) NaOtBu, 360 mg Pd2dba3, 20 mL toluena, 0.14 mL P(tBu)3, i 20 mL otopine 1.3 g (4.36 mmol) N-(3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u toluenu. Uz miješanje, 3.1 g (15 mmol) jodbenzena je bilo dodano u kapima te je smjesa bila miješana 18 sati. Reakcijska smjesa je bila razrijeđena s EtOAc i isprana dvaput s H2O i ekstrahirana s 3 x 15 mL 3N HCl. Kombinirani kiseli ekstrakti su bili isprani s 15 mL EtOAc i tada pažljivo neutralizirani s 6N NaOH do pH većeg od 12. Bazična otopina je bila ekstrahirana s 2 x 15 mL EtOAc, a kombinirane organske frakcije su nakon toga bile isprane s 15 mL H2O i rasolom, sušene (MgSO4), i koncentrirane. Talog je bio pročišćen kromatografijom nad silika gelom (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 25%-tnim EtOAc u heksanima. Materijal je bio dalje pročišćen pomoću kristalizacije iz heksana kako bi dao 550 mg bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) d 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80(m, 4H), 6.80-6.60(m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J= 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4'-etil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-2',4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-3',4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin i
i) 3-Ciklopentiloksi-4,4'-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-trifluormetildifenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 3-Ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 4'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
s) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
t) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
u) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-1-naftilamin
w) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
x) 3-Ciklopentiloksi-2',4'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
y) 3-Ciklopentiloksi-2',5'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
z) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aa) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bb) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
cc) 3-Ciklopentiloksi-3',5'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dd) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ee) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ff) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin
gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
hh) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-tienilmetil)-1-naftilamin
ii) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-diklor-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
jj) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(4-piridilmetil)difenilamin
kk) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksi-3'-metildifenilamin
ll) 2'-Klor-3-ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
mm) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
nn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)difenilamin
oo) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)difenilamin
pp) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)difenilamin
qq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)difenilamin
rr) 4-Metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ss) 4-Metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
tt) 4,4'-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
uu) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
vv) 4-Metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ww) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
xx) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
yy) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
zz) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaa) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
bbb) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ccc) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ddd) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
eee) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
fff) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ggg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
hhh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
iii) 3'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
jjj) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
kkk) tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
lll) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
mmm) Etil N-(4-difluormetoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
nnn) Etil N-(3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ooo) Etil N-(4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ppp) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
qqq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
rrr) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
sss) 4-Metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ttt) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
uuu) 4-Difluormetoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
vvv) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
www) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
xxx) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
yyy)Bis-(3,4-difluormetoksi)-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
zzz) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaaa) 3-tert-Butildimetilsililoksi-3'-klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bbbb) Etil N-(3-tert-butildimetilsililoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
cccc) 3-Ciklopentiloksi-2'-klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dddd) 3-(2-indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 5
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
Otopina 6.5 g etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 50 mL EtOH je bila tretirana s 10 mL 6N NaOH. Smjesa je puštena da stoji 6 sati, koncentrirana, i razrijeđena s 50 mL H2O. Vodena smjesa je bila ekstrahirana s 2 x 50 mL etera, zakiseljena s AcOH do pH 3, i ekstrahirana s 2 x 50 mL EtOAc. Kombinirane EtOAc frakcije su bile isprane s 25 mL H20 i 25 mL rasola, sušene (MgSO4), i koncentrirane. Talog je bio pročišćen kromatografijom preko Si02 (35 g RediSep® stupac) korištenjem linearnog gradijenta EtOAc i heksana kao protočno sredstvo (eluant) (50% EtOAc na 70% EtOAc kroz 20 minuta) kako bi dao 4.8 g proizvoda žute krutine nakon sušenja u vakuumu 12 h pri 60°C. 1H NMR (CDCl3) d 11.15 (bs, 1H), 8.70-8.55(m, 2H), 7.77-6.71(m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
b) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
c) N-[4-Difluormetoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
d) N-3,4-Bis (difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
e) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
f) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
g) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
h) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina
i) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
j) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
k) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
l) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
m) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
n) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
o) N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
PRIMJER 6
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzojeva kiselina
Tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzoat (60 mg, 0.13 mmol) je bio uzet u 2 mL 98%-tne mravlje kiseline i grijan pri 40°C 4 h. Mravlja kiselina je bila uklonjena u vakuumu, a talog je bio napunjen na stupac silika gela (RediSep, 4.2 g). Proizvod je bio eluiran s linearnim gradijentom od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 minuta kako bi se dobilo 16 mg proizvoda kao smeđa krutina.1H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, 1H, J = 4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.75 (d,lH, J = 8.7), 6.57 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
b) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinska kiselina
PRIMJER 7
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]difenilamin (1.5 g, 0.26 mmol) je bio otopljen u THF-u (5 mL), a 3 mL 1N HCl je bilo dodano. Nakon 6 h pri sobnoj temperaturi, smjesa je bila neutralizirana do pH = 5 sa zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom i ekstrahirana s EtOAc (3 x 50 mL). EtOAc ekstrakti su bili kombinirani, isprani rasolom (50 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Sirovi talog je bio napunjen na RediSep stupac (10 g, silika gel), a proizvod je bio eluiran korištenjem linearnog gradijenta od 0% MeOH u EtOAc do 5% MeOH u EtOAc kroz 20 min kako bi dao 0.96 g proizvoda kao bijeli prah.1H NMR (CDCl3) d 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H),0.33 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
c) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
d) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
e) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
g) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
h) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
PRIMJER 8 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda A. (Ref. Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R. P.; Winters, M. P., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936.). Gusta otopina 207 mg 4-metoksi-3-ciklopentiloksianilina, 280 mg fenilborove kiseline, 182 mg Cu(OAc)2, 280 μL Et3N i 4.0 mL CH2Cl2 je bila miješana 20 h na sobnoj temperaturi. Crna smjesa je bila filtrirana kroz zemlju kremenjaču, eluirajući s CH2Cl2, koncentrirana, i pročišćena kromatografijom preko Si02 korištenjem EtOAc/Heksani (15/85) kao protočno sredstvo (eluant) kako bi dala 75 mg željenog proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 7.26-7.20(m, 2H), 6.94-6.63(m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.71(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89-1.54 (m, 8H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-3',4-dimetoksidifenilamin
b) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'metildifenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksidifenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-vinildifenilamin
f) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
g) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4,4'-dimetoksidifenilamin
i) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2'-metildifenilamin
j) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metildifenilamin
k) 2'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-2',4-dimetoksidifenilamin
m) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-trifluormetildifenilamin
n) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-trifluormetildifenilamin
o) 3-Ciklopentiloksi-2',5'-dimetil-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 8 (Metoda B)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda B (Angerw Chem. Int. Ed., 1995,34(17), 1348-1351.) Smjesa 207 mg 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina, 204 mg jodbenzena, 115 mg NaOtBu, 9 mg Pd2(dba)3, 12 mg P(o-tol)3 i 7 mL toluena je bilo kombinirano i grijano uz miješanje do 100°C 4h. Smjesa je bila ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s 25 mL EtOAc i isprana s 10 mL H2O, 10 mL rasola, sušena (MgSO4) i koncentrirana. Talog je bio pročišćen kromatografijom preko Si02 korištenjem EtOAc/heksana (5/95) kao protočno sredstvo (eluant) kako bi se dobilo 84 mg željenog proizvoda.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2',4'-dimetildifenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-2',5'-dimetil-4-metoksidifenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-dimetil-4-metoksidifenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-dimetil-4-metoksidifenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-metilendioksidifenilamin
f) 4'-tert-Butil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksidifenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-2',3'-diklor-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 8 (Metoda C)
3-Ciklopentiloksi-2',4,5'-trimetoksidifenilamin
Metoda C. Smjesi Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol, 5mol%), dppf (0.075 mmol, 3dppf/Pd) i NaOtBu (0.70 mmol, 1.4 ekvivalenta) i 1.0 mL THF je bio dodan 1-brom-2,5-dimetoksibenzen (0.55 mmol, 1.1 ekvivalenta) nakon čega je slijedilo 1.0 mL 0.5M otopine 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u THF-u. Smjesa je bila grijana do 60°C 3 sata i razrijeđena s eterom i isprana s H2O i rasolom, sušena (MgSO4), i koncentrirana. Sirovi talog je bio pročišćen kromatografijom preko silika gela (Biotage Flash 12) eluiranjem s 15% EtOAc u heksanima.
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-2',4',4-trimetoksidifenilamin
c) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamin
d) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-8-kinolinilamin
e) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-naftilamin
f) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-naftilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4'-etil-4-metoksidifenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-2'-fluor-4-metoksi-5'-metildifenilamin
i) 3-Ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-4'-metildifenilamin
j) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirimidinilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-3',5'-diklor-4-metoksidifenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-2'-etil-4-metoksidifenilamin
m) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksidifenilamin
n) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-izokinolinilamin
o) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirazinilamin
p) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-5-pirimidinilamin
q) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-izokinolinilamin
r) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-kinolinilamin
s) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-piridilamin
t) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-3-piridilamin
u) N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
v) N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksifenil)-3-piridilamin
w) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
x) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
y) Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzoat
z) 3-Ciklopentiloksi-4'-(N,N-dimetilamino)-4-metoksidifenilamin
aa) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-(6-metokspiridil)amin
bb) Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-aminonikotinat
cc)tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-6-aminonikotinat
dd) 2'-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
ee) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-ftalimido)difenilamin
ff) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il] difenilamin
PRIMJER 9 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-metildifenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamina (70 mg, 0.25 mmol) u 3 mL THF-a pri 0°C je bilo dodano 0.55 mL 0.5 M KN(TMS)2 u toluenu. Otopina je bila miješana pri 0°C 0.5 h, a 2.0 ekvivalenta jodmetana je bilo dodano te je reakcijska smjesa bila grijana do sobne temperature. Nakon što je reakcija završila, kako je pokazano pomoću TLC, 10 mL EtOAc je bilo dodano, a smjesa je bila isprana s 3 mL H2O, 3 mL rasola, sušena (MgSO4) i koncentrirana. Sirovi talog je bio pročišćen pomoću kromatografije u stupcu (Biotage flash 12) korištenjem 5% EtOAc u heksanima kao protočno sredstvo (eluant).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-N-etil-4-metoksidifenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(1-propil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(3-fenpropil)]difenilamin
d) N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[3-(3-piridil)-1-propil]difenilamin
i) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-etil-4-izokinolinilamin
j) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-benzil-4-izokinolinilamin
k) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-metil-4-izokinolinilamin
l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-propil-4-izokinolinilamin
m) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(4-piridilmetil)amin
n) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin
o) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin
p) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-pirazinil)-N-(3-piridilmetil)amin
q) N-(3-Ciklopentiloksi-4-piridilmetil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
r) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
s) N-(3-Ciklopenliloksi-4-metoksifenil)-N-(4-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
t)tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinat
u) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
v) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
w) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
x) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
y) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
z) N-(4-Klor-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
aa) N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-N-(2-piridil)amin
bb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)difenilamin
cc) N-(2-Klor-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
dd) N-(6-Klor-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 9 (Metoda B)
N-4-Klor-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentil-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
Otopini (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamina (30 mg, 0.10 mmol) i 4-klorpikolil klorid hidroklorida (50 mg, 0.25 mmol) je bilo otopljeno u DMF-u (1 mL), a natrijev hidrid (50 mg 60%-tna disperzija mineralnog ulja, 1.3 mmol) je bio dodan u malim dijelovima. Nakon miješanja lh pri sobnoj temperaturi, smjesa je bila prelivena u 25 mL ledene vode. Smjesa je bila ekstrahirana s EtOAc (2 x 15 mL), a EtOAc ekstrakti su bili kombinirani, isprani s rasolom (15 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Sirovi talog je bio napunjen na RediSep stupac (4.2 g, silika gel), a proizvod je bio eluiran s 15% EtOAc u heksanima kako bi dali 20 mg proizvoda kao žutu kristalnu krutinu. 1H NMR (CDCl3) d 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.5), 6.75 (d, 1H, J = 8.5), 6,71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63(p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(4-klor-3-piridilmetil)-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
b) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-3'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
PRIMJER 10
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3- (4-piridil)benzamid
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeve kiseline (20 mg, 0.05 mmol) i pyBOP-a (40 mg. 0.08 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) pri sobnoj temperaturi je bio dodan diizopropiletilamin (20 L, 0.11 mmol). Nakon miješanja 15 min, 4-aminopiridin (15 mg, 0.15 mmol) je bio dodan, a smjesa je puštena da se miješa 16 h. Smjesa je bila razrijeđena s EtOAc (25 mL) i isprana s vodom (2 x 15 mL) i rasolom (15 mL), sušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu. Sirovi talog je bio napunjen na RediSep stupac (4.2 g, silika gel), a proizvod je bio eluiran s linearnim gradijentom od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 min kako bi dao 22 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 8.70-8.40(m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, 9.0 Hz), 7.68-7.55(m, 2H), 7.30-7.20(m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.5), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino)-N-(3-piridilmetil)-N-3-[3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il] benzamid
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuraniloksi)-difenilamin
PRIMJER 11
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 2:
a) 4'-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3'-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3'-Amino-3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3'-Amino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi] difenilamin
PRIMJER 12
3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
Otopini 4'-amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamina (47 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) pri sobnoj temperaturi je bio dodan piridin (20 mikrolitara, 0.24 mmol) nakon čega je slijedio metansulfonil klorid (15 mikrolitara, 0.18 mmol) i smjesa je puštena da stoji pri sobnoj temperaturi 16 h. Smjesa je bila razrijeđena s eterom (50 mL) i isprana s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušena (MgSO4), i koncentrirana. Sirovi talog je bio pročišćen "flash" kromatografijom u stupcu (4.2 g RediSep stupac, silika gel) eluiranjem s linearnim gradijentom od 45% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 20 min kako bi se dobilo 41 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.60(m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3'-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3'-Benzilsulfonilamino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3'-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
PRIMJER 13
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata (50 mg, 0.11 mmol) u THF-u (5 mL) pri 0°C je bio dodan u kapima, uz miješanje, 2.5M diizobutilaluminijev hidrid u toluenu (0.4 mL, 1.00 mmol). Smjesa je bila miješana pri 0°C 1 h, a suvišak diizobutilaluminijevog hidrida je bio neutraliziran pomoću dodatka 5 kapi EtOAc u smjesu. Smjesa je bila koncentrirana, a talog je bio particioniran između CH2Cl2 (50 mL) i vode (50 mL). Slojevi su bili odvojeni, a vodeni sloj je bio ekstrahiran s CH2Cl2 (2 x 10 mL). Organski ekstrakti su bili kombinirani i isprani s rasolom (50 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani. Sirovi talog je bio pročišćen "flash" kromatografijom u stupcu (4.2 g RediSep stupac, silika gel) eluiranjem s 300 mL 50% EtOAc u heksanima, zatim 100% EtOAc kako bi dao 15 mg proizvoda 1H NMR (CDCl3) d 8.51 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.25-7.05(m, 3H), 6.80-6.60 (m,5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 14
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (100 mg, 0.25 mmol) u DMF-u (3 mL) je bilo dodano NaN3 (163 mg, 2.5 mmol) i NH4Cl (135 mg, 2.5 mmol) te je smjesa bila miješana pri 120°C 6h. Smjesa je bila ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s vodom (50 mL) i ekstrahirana s EtOAc (2 x 25 mL). EtOAc ekstrakti su bili kombinirani, isprani s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Talog je bio napunjen na RediSep stupac (4.2 g, silika gel) i eluiran s linearnim gradijentom od 50% do 75% EtOAc u heksanima kako bi se dobilo 12 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 12.50 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.80-6.60 (m,5H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 15
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metil-1-piperazinilmetil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)difenilamina (100 mg, 0.20 mmol) u THF-u (5 mL) je bio pažljivo dodan, uz miješanje, litijev aluminijev hidrid (50 mg, 1.3 mmol). Smjesa je bila miješana 15 min, a par kapi EtOAc je bilo pažljivo dodano da se neutralizira suvišak hidrida. Voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL) su bili dodani i smjese su bile filtrirane kroz Celit. CH2Cl2 sloj je bio odvojen, ispran s rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran u vakuumu. Sirovi talog je bio pročišćen na ISCO RediSep stupcu (4.2 g, zemlja kremenjača) eluiranjem s gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 60 mg proizvoda kao svijetlo žuto ulje.1H NMR (CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82-6.73(m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.20(m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metil-1-piperazinilmetil) N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 16
3'-Aminometil-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (50 mg, 0.12 mmol) u THF-u (5 mL) je bio pažljivo dodan, uz miješanje, litijev aluminijev hidrid (20 mg, 0.52 mmol). Smjesa je bila miješana 4 h, a par kapi vode su bile pažljivo dodane kako bi se neutralizirao suvišak hidrida. Voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL) su bili dodani te su smjese bile filtrirane kroz Celit. CH2Cl2 sloj je bio odvojen, ispran s rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran u vakuumu. Sirovi talog je bio pročišćen na ISCO RediSep stupcu (4.2 g, zemlja kremenjača) eluiranjem s 10% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 20 mg proizvoda. 1H NMR (CDCl3) d 8.60 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.90-6.65(m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J =, 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75(m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
PRIMJER 17
3-Hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-(tert-butildimetilsiloksi)-N-(3-piridilmetil)-4-metoksidifenilamina (1.20 g, 2.85 mmol) u THF-u (40 mL) pri 0°C, je bilo dodano 1.0M tetrabutilamonijevog fluorida u THF-u (10 mL, 10 mmol). Smjesa je bila miješana pri 0°C 30 min. Voda (50 mL) je bila dodana te je smjesa bila ekstrahirana s eterom (3 x 25 mL). Eterski ekstrakti su bili kombinirani i isprani s vodom (3 x 25 mL) i rasolom (25 mL), sušeni (MgSO4), i koncentrirani u vakuumu. Talog je bio trituriran s heksanima i sakupljen pomoću vakuumske filtracije kako bi dao 0.85 g proizvoda 1H NMR (CDCl3) d 8.58 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10(m, 3H), 6.90-6.65(m, 5H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3'-Klor-3-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) Etil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
PRIMJER 18 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 1B:
a) 3-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-[2-(4-Klorfenil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 4-Metoksi-3-(4-fenoksibut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
e) 4-Metoksi-3-[3-(4-metoksifenil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 4-Metoksi-3-[2-(4-metoksifenil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 4-Metoksi-3-(4-fenilbut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamini)
i)Metoksi-3-[4-(4-metoksifenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 4-Metoksi-3-[4-(4-nitrofenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
k) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
l) 4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 4-Metoksi-3-[3-(2-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 4-Metoksi-3-(1-metilpirolidin-3-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 4-Metoksi-3-(l-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
s) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
t) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
u) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
w) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi] difenilamin
x) 3-Cikloheksiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
y) 3-Cikloheptiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
z) 3-(2-Ciklopropiletoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aa) 3-Ciklopentilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bb) Etil N-[3-(4-klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
cc) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
dd) Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ee) Etil N-[3-(2-indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ff) Etil N-[4-metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
gg) Etil N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
hh) Etil N-[3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
ii) Etil N-[4-metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
PRIMJER 18 (Metoda C)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 8A vezanjem fenola s borovom kiselinom prije nego vezanjem anilina s borovom kiselinom:
a) 4-Metoksi-3-(4-metoksifenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 4-Metoksi-3-fenoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 4-Metoksi-3-(4-metilfenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-(4-Klorfenoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-[2-(4-Klorfenil) Eteniloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 19
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 17:
a) 3-Ciklopentiloksi-3'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 20 (Metoda A)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 1A :
a) 3'-(2-Brometoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 20 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 1B :
a) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metoksietoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4'-(3-metil-1-butoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[(3S)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[(3R)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4'-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4'-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 4'-Ciklopentiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpirolidin-3-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-pirolidiniletoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(6-metilpiridil)metoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 4'-[1-(3-Brompropil)oksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(N-ftalimido)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 21
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(l-piperidinil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3'-(2-brometoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamina (17 mg, 0.03 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je bio dodan kalijev karbonat (25 mg, 0.18 mmol) i piperidin (5 μL, 0.05 mmol) te je smjesa bila miješana pri 60°C 4 h. Smjesa je bila particionirana između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su bili odvojeni, a organski sloj je bio ispran s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran in vacuo. Talog je bio napunjen na ISCO RediSep stupac (4.2 g, zemlja kremenjača), a stupac je bio eluiran s linearnim gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi dao 11 mg proizvoda 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.7), 7.64 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.26-7.20(m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.75-6.68(m, 2H), 6.45-6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.70(m, 6H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.65-1.45(m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano gore:
a) 3-Ciklopentiloksi-3'-[2-(1-imidazolil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(1-metilpiperazin-4-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-morfolin-4-iletilamino)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-[2-(4-Klorfenoksi)etoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 4-Metoksi-3-(2-pirolidin-1-il)etoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 4-Metoksi-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-[2-(4-Klorfenilamino)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 22
4'-Aminoetoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-piridilmetil)-3'-[2-(2-ftalimido)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamina (0.39 g, 0.69 mmol) u MeOH (5 mL) je bio dodan hidrazin hidrat (1.0 mL, 20 mmol). Nakon 6 h pri sobnoj temperaturi, EtOAc je bio dodan (50 mL), a precipitat je bio odfiltriran. Filtrat je bio ispran s vodom (25 mL) i rasolom (25 mL), sušen (MgSO4), i koncentriran in vacuo. Talog je bio napunjen na ISCO RediSep stupac (10 g, zemlja kremenjača). Stupac je bio ispran s 10% MeOH u EtOAc (200 mL), a proizvod je bio eluiran s 50% MeOH u EtOAc kako bi dao 0.21 g.1H NMR (CDCl3) d 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.20-7.10(m, lH), 6.91 (d, 2H,J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 2H,J = 9.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50-6.35(m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 23
Slijedeći su spojevi bili pripravljeni na sličan način kao što je opisano u Primjeru 12:
a) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 4'-[2-(1-Butansulfonilamino)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 24
In vitro mjerenje inhibicijskog djelovanja fosfodiesteraze tipa 4
Humana PDE4 je bila dobivena iz bakulovirusom (baculovirus) zaraženih Sf9 stanica koje ekspresiranju rekombinantni enzim. cDNA koja kodira hPDE-4D6 je bila subklonirana u bakulovirus vektor. Stanice kukaca (Sf9) su bile zaražene bakulovirusom, a stanice su bile postavljene u kulturu dok nije došlo do ekspresije proteina. Bakulovirusom zaražene stanice su bile lizirane, a lizat je bio korišten kao izvor hPDE-4D6 enzima. Enzim je bio djelomično pročišćen korištenjem DEAE kromatografije s izmjenom iona. Taj postupak se može ponoviti korištenjem cDNA koja kodira druge PDE-4 enzime.
Analiza:
Fosfodiesteraze tipa 4 prevode ciklički adenozin monofosfat (cAMP) u 5'-adenozin monofosfat (5'-AMP). Nukleotidaza prevodi 5'-AMP u adenozin. Stoga, kombinirano djelovanje PDE4 i nukleotidaze prevodi cAMP u adenozine. Adenozin se lako odvaja od cAMP pomoću neutralih stupaca s glinicom.
Inhibitori fosfodiesteraze blokiraju prevođenje cAMP-a u adenozin u ovoj analizi; kao posljedica toga, PDE4 inhibitori uzrokuju smanjenje adenozina.
Stanični lizati (40 ul) koji ekspresiraju hPDE-4D6 su bili kombinirani s 50 ul smjese za analizu i 10 ul inhibitora, te su inkubirani 12 min pri sobnoj temperaturi. Konačne koncentracije komponenata analize su bile: 0.4 ug enzima, 10mM Tris-HCl (pH 7.5), 10mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5'-nukleotidaze, i 3 x 104 cpm [3H]cAMP-a. Reakcija je bila zaustavljena dodavanjem 100 μl kipuće 5mN HCl. Alikvot od 75 μl reakcijske smjese je bio prenesen iz svake jažice do stupaca s glinicom (Multiplate; Millipore). Označeni adenozin je bio eluiran u OptiPlate okretanjem pri 2000 rpm 2 min; 150 μl scintilacijske tekućine po jažici je bilo dodano u OptiPlate. Ploča je bila zapečaćena, tresena približno 30 min, a cpm [3H] adenozina je bio određen korištenjem Wallac Trifluks®.
Svi test spojevi su otopljeni u 100% DMSO i razrijeđeni u analizu tako da je konačna koncentracija DMSO-a 0.1%. DMSO ne utječe na djelovanje enzima pri toj koncentraciji.
Smanjenje koncentracije adenozina je indikativna za inhibiciju PDE djelovanja. pIC50 vrijednosti su bile određene pregledom (screening) 6 do 12 koncentracija spoja koje se kreću od 0.1 nM do 10.000 nM i tada izrađivanjem grafikona koncentracije lijeka u ovisnosti o koncentraciji 3H-adenozina. Nelinearni regresijski softver (Assay Explorer®) je bio korišten za procjenu pIC50 vrijednosti.
PRIMJER 25 (Metoda A)
Pasivno izbjegavanje kod štakora, in vivo test za učenje i pamćenje
Test je bio izveden kao što je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J., and O'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Uređaj (model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) se sastojao od prostorije s dva odjeljka, pri čemu je jedan, osvijetljeni, povezan s drugim, koji je zamračen, pomoću vrata s giljotinom. Pod u zamračenom odjeljku se sastojao od nehrđajućih čeličnih štapića kroz koje se može izdati strujni udar u noge iz stalnog izvora struje. Sve su eksperimentalne grupe bile prvo naviknute na uređaj dan prije početka eksperimenta. Za vrijeme treninga, štakor (mužjak Spraque-Dawley (Harlan) koji teži od 250 do 350 g) je bio postavljen u osvijetljeni odjeljak, okrenut od zatvorenih vrata s giljotinom 1 minutu prije nego su vrata dignuta. Zabilježena je latencija za ulazak u zamračeni odjeljak. Nakon što je štakor ušao u zamračeni odjeljak, vrata su bila zatvorena, a bio je davan strujni šok od 0.5 mA, 3 sekunde. Dvadeset četiri sata kasnije, štakoru je bilo dano 0.1 mg/kg MK-801 ili slane otopine, 30 minuta prije injektiranja slane otopine ili test spoja (doziranog od 0.1 do 2.5 mg/kg, i. p.), što je bilo 30 minuta prije početka retencijskog testa. Štakor je ponovno bio postavljen u osvijetljeni odjeljak s otvorenim vratima s giljotinom. Latencija za ulazak u zamračeni odjeljak je bila zabilježena do 180 sekundi, u kojem je vremenu ispitivanje završeno.
Svi podaci su bili analizirani analizama varijanci (ANOVA); individualne usporedbe su bile učinjene korištenjem Kewman-Keuls testova. Obični štakori trebali su manje od 30 sekunda, u prosjeku, da prijeđu iz osvijetljenog odjeljka u zamračeni odjeljak. Ipak, 24 sata nakon izlaganja strujnom šoku, većina štakora predtretiranih s prijenosnikom nisu ponovno ušli u zamračeni odjeljak; prosječna latencija je bila povećana do 175 sekunda (p < 0.001). Predtretman s MK-801 (0.1 mg/kg) značajno reducira tu latenciju kada se usporedi s prijenosnikom (p < 0.001). Taj amnestički učinak MK-801 je obrnut na statistički značajan način pomoću aktualnih test spojeva na način ovisan o dozi (e. g.,3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin, učinkoviti raspon za doziranje = 0.5 do 2.5 mg/kg, i. p.; i N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina, učinkoviti raspon za doziranje = 0.1 do 2.5 mg/kg, ip).
PRIMJER 25 (Metoda B)
Zadatak za štakore u labirintu s radijalnim kracima, in vivo test za učenje i pamćenje
Test je bio izveden kao što je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J., and O'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Pet dana nakon početnog smještaja, štakori (mužjaci Spraque-Dawley (Harlan) koji su težili 250 do 350 g) su bili postavljeni u osmokračni radijalni labirint (svaki krak je bio 60 x 10 x 12 cm visok; labirint je bio podignut 70 cm iznad tla) sa svrhom aklimatizacije dva dana. Štakori su tada bili postavljeni individualno u sređište labirinta 5 minuta s peletima hrane postavljenima blizu posuda s hranom, i zatim, slijedeći dan, u posude na kraju krakova; dnevno su vođene dvije sesije. Zatim su u četiri slučajno odabrana kraka tada bili postavljeni mamci (jedan pelet u svaki krak). Štakor je bio ograničen na središnju platformu (26 cm u dijametru) 15 sekunda, te je tada pušten da se slobodno kreće kroz cijeli labirint dok ne sakupi sve pelete hrane ili dok ne prođe 10 minuta, što god se dogodi ranije. Četiri parametra su bila bilježena: 1) greške radnog pamćenja, i. e., ulasci u krakove koji su bili opremljeni mamcima ali koji su već bili posjećeni u istom testu; 2) greške referentnog pamćenja, i. e., ulasci u krakove koji nisu bili opremljeni mamcima; 3) ukupni ulasci u krakove; i 4) trajanje testa (sekunde), i. e., vrijeme potrošeno za skupljanje svih peleta u labirintu. Ako je radno pamćenje bilo nula, a prosječne greške referentnog pamćenja manje od jednom u pet pokušaja za redom, štakori počinju s testovima za lijek. MK-801 ili slana otopina su bili injektirani 15 minuta prije prijenosnika ili testiranog sredstva, koje je bilo dano 45 minuta prije testa. Eksperimenti su bili izvedeni u osvijetljenoj prostoriji, koja je sadržavala nekoliko vanlabirintnih vizualnih znakova.
Svi su podaci bili analizirani analizama varijanci (ANOVA); individualne usporedbe su bile učinjene korištenjem Kewman-Keuls testova. U Usporedbi s kontrolom, MK-801 (0.1 mg/kg, i. p.) je povećao frekvencije i grešaka radnog pamćenja i grešaka referentnog pamćenja (p < 0.01). Taj je amnestički učinak MK-801 na radno pamćenje obrnut na statistički značajan način davanjem aktualnih test spojeva na način ovisan o dozi (e. g., 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin, Učinkovita doza = 2.5 mg/kg, i. p.; p < 0.01)
Prethodni se primjeri mogu ponoviti sa sličnim uspjehom zamijenjujući generičke ili specifično opisane reaktante i/ili uvjete rada ovog izuma za one korištene u prethodnim primjerima.
Dok je izum bio opisan s obzirom na proizvodnju i osobite spojeve, jasno je da se mogu učiniti varijacije i modifikacije izuma bez da se udaljava od duha ili područja izuma.
Podnosi se zahtjev za:
Claims (70)
1. Spoj formule I
[image]
a koji je naznačen time da:
R1 predstavlja alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen;
R2 predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, te pri čemu su opcionalno jedna ili više -CH2CH2- grupa zamijenjeno u svakom slučaju s -CH=CH- ili -C≡C-,
cicloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojem aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji arilalkil radikal je nesupstituiran ili je supstituiran u aril dijelu jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, ili njihovim kombinacijama, a pri čemu su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklalkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, a alkil dio je razgranat ili ravnolančan i ima 1 do 5 ugljikovih atoma, heterocikl-alkil grupa je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, OCF3, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, pri čemu u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više -CH2- grupa su svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH-i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama;
R3predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkil radikal je nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili
heteroarilalkil grupa, pri čemu heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, pri čemu alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama;
R4predstavlja H,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg.tert- butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi, ili njihovim kombinacijama;
R5predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino pri čemu svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina,tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, pri čemu aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF3O, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil,
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama, ili
heterociklalkil grupa, pri čemu je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena je atom N, O ili S, i alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan te ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili njihovim kombinacijama;
L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s: -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH-, a
R6predstavlja H, ili
alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, Cl-4-alkil, Cl-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama;
pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R4 ne predstavlja H.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, arilalkil, heterociklalkil, cikloalkilalkil, aril, ili heterocikl, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; R3 predstavlja H, alkil, arilalkil ili heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja aril ili heteroaril, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili (3R)tetrahidrofuranil.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2 ; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja heteroarilalkil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja arilalkil ili heteroarilaklil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani aril.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; a R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja heteroarilalkil koji je supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja fenil koji je supstituiran ili nesupstituiran.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja piridilmetil, pirimidinilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, ili pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, ili metil, etil, ili propil ; a R4 predstavlja fenil ili fenil supstituiran s jednim do tri supstituenata.
11. Spoj u skladu sa zahtjevom1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja piridilmetil, pirimidinilmetil, fenetil, benzil, tienilmetil, piridilpropil, piperidinilmetil, pirazinilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili unsustituted, ili metil, etil, ili propil ; a R4 predstavlja fenil, naftil, bifenil, piridil, pirimidinil, tiazolil, pirazinil, kinolinil, ili izokinolinil, u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
12. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
13. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: karboksi ili alkoksikarbonil.
14. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil, naftil, piridil, kinolinil, ili izokinolinil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja H; a R4 predstavlja fenil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: metil, etil, metoksi, Cl, F, CF3, vinil, cijano, amino, karboksi, hidroksimetil, ili etilsulfonamido, ili predstavlja 3-piridil koji je nesupstituiran ili supstituiran s: karboksi ili alkoksikarbonil.
16. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, piridilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja H.
17. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2; R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil; R3 predstavlja pirazinilmetil, pirimidinilmetil, ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran; a R4 predstavlja H.
18. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja benzil, fenetil, cikloheksenilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirazinilmetil, pirimidinilmetil, piridilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, tiazolilmetil, ili pirolilmetil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran; a R4 predstavlja H.
19. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil; R2 predstavlja ciklopentil; R3 predstavlja pirazinilmetil ili piridilmetil, koji je u svakom nesupstituiran ili supstituiran; a R4 predstavlja H.
20. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, pri čemu rečeni spoj odgovara formuli IV
[image]
a koji je spoj naznačen time da su R1 i R2 kao što je definirano, barem jedan od A, B, i D predstavlja N, a ostali su CH, a R4 predstavlja piridil ili fenil koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2.
22. Spoj u skladu sa zahtjevom 21, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
23. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil ili tetrahidrofuranil.
24. Spoj u skladu sa zahtjevom 23, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
25. Spoj u skladu sa zahtjevom 19, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
26. Spoj u skladu sa zahtjevom 25, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
27. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil ili tetrahidrofuranil, a R4 predstavlja 3-piridil ili fenil, koji je u svakom slučaju supstituiran ili nesupstituiran.
28. Spoj u skladu sa zahtjevom 27, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
29. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
30. Spoj u skladu sa zahtjevom 29, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
31. Spoj u skladu sa zahtjevom 19, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil, a R4 predstavlja fenil koji je supstituiran na poziciji 3 ili 4.
32. Spoj u skladu sa zahtjevom 31, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
33. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, a R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etil-sulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 3-nitro-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etil-sulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
34. Spoj u skladu sa zahtjevom 33, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
35. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, a koji je naznačen time da R1 predstavlja metil ili CHF2, R2 predstavlja ciklopentil, CHF2, ciklopropilmetil, piridiletil, ili tetrahidrofuranil, a R4 predstavlja 3-piridil, 3-COOH-fenil, 3-Cl-fenil, 3-cijano-fenil, 3-etil-sulfonamido-fenil, 3-tetrazol-5-il-fenil, 3-hidroksimetil-fenil, 3-nitro-fenil, 4-piridil, 4-COOH-fenil, 4-cijano-fenil, 4-etil-sulfonamido-fenil, 4-tetrazol-5-il-fenil, ili 4-hidroksimetil-fenil.
36. Spoj u skladu sa zahtjevom 35, a koji je naznačen time da B predstavlja N.
37. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među:
a) 3-Ciklopentiloksi-4'-etil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-3',4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 4'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-trifluormetildifenilamin
j) 4-Metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinska kiselina
m) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-pirazinil)-N-(3-piridilmetil)amin
n) 3'-Benzilsulfonilamino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
o) 3-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
p) 4-Metoksi-3-[3-(4-metoksifenil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
q) 4-Metoksi-3-[3-(2-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metoksietoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
s) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-[(3R)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
t) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
u) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-metilpirolidin-3-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(l-pirolidiniletoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
w) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(6-metilpiridil)metoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
x) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
y) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-[2-(1-piperidinil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
z) 3-Ciklopentiloksi-3'-[2-(1-imidazolil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aa) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(2-morfolin-4-iletilamino)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
cc) 3-[2-(4-Klorfenoksi)etoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dd) 3-[2-(4-Klorfenilamino)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ee) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-metansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ff) 4'-[2-(1-Butansulfonilamino)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
hh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ii) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
jj) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
kk) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ll) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
mm) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
nn) 4-Metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
oo) 4,4'-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
pp) 3-Indaniloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
qq) N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
rr) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin
ss) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin
tt) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
uu) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3-(4-piridil)benzamid
ww) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
xx) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
yy) 4-Metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-(3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
zz) 3'-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaa) 3'-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bbb) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ccc) 4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ddd) 4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
eee) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
fff) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
ggg) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
hhh) 3-[2-(4-Klorfenil) Etenilksoi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
iii) 3-Ciklopentiloksi-3'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
jjj) 3-Ciklopentiloksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
kkk) 4'-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
lll) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
mmm) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
nnn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ooo) 4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ppp) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
qqq) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
rrr) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
sss) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ttt) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
uuu) 3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
vvv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
www) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
xxx) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
yyy) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
zzz) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaaa) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bbbb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
cccc) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dddd) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
eeee) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ffff) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
gggg) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
hhhh) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
iiii) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
jjjj) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
kkkk) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
llll) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
mmmm) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
nnnn) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
oooo) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
pppp) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
qqqq) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
rrrr) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
ssss) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
tttt) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina
uuuu) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
vvvv) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
wwww) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
xxxx) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
yyyy) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
zzzz) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
aaaaa) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
bbbbb) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
ccccc) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5--il)difenilamin
ddddd) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
eeeee) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
fffff) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
ggggg) 3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
hhhhh) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
iiiii) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
jjjjj) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
kkkkk) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
lllll) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
mmmmm) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
nnnnn) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ooooo) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ppppp) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
qqqqq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
rrrrr) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
sssss) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
ttttt) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
uuuuu) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
vvvvv) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
wwwww) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi] difenilamin
xxxxx) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
38. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među:
a) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-3',4'-diklor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-diklor-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
h) 4-Metoksi-4'-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
i) 4,4'-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
j) 3-Indaniloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
k) N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil) Etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselin
l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin
m) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin
n) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
o) N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
p) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3-(4-piridil)benzamid
q) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
s) 4-Metoksi-4'-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-(3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
t) 3'-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
u) 3'-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
w) 4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
x) 4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
y) 3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
z) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
aa) 3'-Klor-4-metoksi-3[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bb) 3-[2-(4-klorfenil) Eteniloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
cc) 3-Ciklopentiloksi-3'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
dd) 3-Ciklopentiloksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ee) 4'-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ff) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
gg) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(l-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
hh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ii) 4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
jj) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
kk) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ll) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
mm) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
nn) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
oo) 3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
pp) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
qq) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
rr) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ss) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
tt) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
uu) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ww) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
xx) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
yy) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
zz) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
aaa) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bbb) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ccc) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)tetrahidrofuriloksi)difenilamin
ddd) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)tetrahidrofuriloksi)difenilamin
eee) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
fff) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
ggg) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
hhh) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
iii) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
jjj) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
kkk) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
lll) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
mmm) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
nnn) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina
ooo) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
ppp) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
qqq) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
rrr) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
sss) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
ttt) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
uuu) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
vvv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
www) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
xxx) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
yyy) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
zzz) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
aaaa) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
bbbb) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
cccc) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
dddd) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
eeee) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
ffff) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
gggg) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
hhhh) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
iiii) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
jjjj) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
kkkk) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
llll) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
mmmm) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
nnnn) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
oooo) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
pppp) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
qqqq) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)tetrahidrofuriloksi]difenilamin
rrrr) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
39. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među:
a) 3'-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 4'-Klor-3-ciklopentiloksi-3'-fluor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
c) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
d) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) 3-Ciklopentiloksi-4'-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
g) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
h) 4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
i) 3'-Klor-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) 3-Ciklopropilmetoksi-4'-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
k) 3-Ciklopentiloksi-4'-(2-etansulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
l) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
m) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
n) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
o) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
p) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
q) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
r) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
s) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
t) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
u) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
v) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
w) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
x) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
y) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
z) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
aa) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
bb) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
cc) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
dd) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina
ee) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
ff) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
gg) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
hh) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
ii) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
jj) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
kk) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
ll) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
mm) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
nn) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
oo) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
pp) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
qq) 3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
rr) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
ss) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
tt) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
uu) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
vv) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
ww) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
xx) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
yy) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
zz) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
aaa) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
bbb) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ccc) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
ddd) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
eee) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
fff) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ggg) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
hhh) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
40. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj odabran među:
a) 3'-Klor-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
b) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
c) 3'-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
d) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
e) 3,4-Bis(difluormetoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
f) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
g) 3'-Cijano-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
h) 3'-Klor-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
i) 4'-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
j) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
k) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifneil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselin
l) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
m) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
n) N-3,4-Bis(difluormetoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
o) N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
p) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzojeva kiselina
q) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
r) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzojeva kiselina
s) N-[3-(4-Klorfenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
t) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
u) N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
v) N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
w) N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
x) N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina
y) 3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
z) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
aa) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
bb) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
cc) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
dd) 4-Difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
ee) 3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
ff) 3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-3'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
gg) Bis-3,4-difluormetoksi-N-(3-piridilmetil)-4'-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
hh) N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
ii) N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
jj) N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
kk) N-(4-Difluormetoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
ll) 3-Ciklopentiloksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
mm) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
nn) 3-Ciklopentiloksi-4'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
oo) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
pp) 3-Ciklopropilmetoksi-3'-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
qq) 4-Difluormetoksi-3'-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)- tetrahidrofuriloksi]difenilamin
rr) 4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
ss) 4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
tt) 3'-Klor-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
uu) 3'-Klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
vv) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4'-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Spoj u skladu s formulom I':
[image]
a koji je naznačen time da
R1' predstavlja metoksi, F, Cl,CHF2 ili CF3;
R2'predstavlja
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma,
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama,
alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma,
alkenil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama,
alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma,
alkinil koji ima 2 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma supstituiranih jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, alkil ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma koja je supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkiloksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma
arilalkil koji ima 7 do 26 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama,
heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama;
X predstavlja 0 ili S;
R3'predstavlja aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s: halogen, alkil ili alkoksi, ili njihovim kombinacijama,
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama;
L predstavlja -NH-, -NR4'-, -NHCH2-, -NR4'CH2-, ili -CH2NR4'-; a
R4'predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma,
alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi ili njihovim kombinacijama,
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom,
supstituirani heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma,
arilalkil koji ima 7 do 16 ugljikovih atoma koji je supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, trifluormetil, ili njihovim kombinacijama,
heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, ili
supstituirani heteroarilalkil koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom i koji je supstituiran jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, okso, cijano, ili njihovim kombinacijama; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
42. Metoda za poboljšavanje kognicije kod pacijenta kojemu je takvo poboljšavanje željeno, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
43. Metoda u skladu sa zahtjevom 42, a koja je naznačena time da se rečeni spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine dnevno.
44. Metoda u skladu sa zahtjevom 42, a koja je naznačena time da je rečeni pacijent čovjek.
45. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od slabljenja ili propadanja kognicije a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
46. Metoda u skladu sa zahtjevom 45, a koja je naznačena time da je rečeni pacijent čovjek.
47. Metoda u skladu sa zahtjevom 46, a koja je naznačena time da rečeni pacijent pati od slabljenja pamćenja.
48. Metoda u skladu sa zahtjevom 45, a koja je naznačena time da je rečeni spoj davan u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine dnevno.
49. Metoda u skladu sa zahtjevom 47, a koja je naznačena time da rečeni pacijent pati od slabljenja pamćenja zbog Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakobove bolesti, depresije, starenja, traume glave, udara, hipoksije CNS-a, moždane senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
50. Metoda za tretiranje pacijenta koji ima bolest koja uključuje smanjenje razine cAMP-a, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
51. Metoda inhibiranja djelovanja PDE4 enzima kod pacijenta, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
52. Farmaceutska smjesa koja je naznačena time da sadrži spoj u skladu sa zahtjevom 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
53. Smjesa u skladu sa zahtjevom 51, a koja je naznačena time da rečena smjesa sadrži 0.1-50 mg rečenog spoja.
54. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od slabljenja pamćenja zbog neurodegenerativne bolesti, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
55. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od slabljenja pamćenja zbog akutnog neurodegenerativnog poremećaja, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
56. Metoda tretiranja pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, a koja je naznačena time da uključuje davanje rečenom pacijentu učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1.
57. Spoj formule
[image]
a koji je naznačen time da:
R1predstavlja H, tert-butidimetilsilil, 3H3C-, 14CH3-, 11CH3- ili fenolnu zaštitnu grupu;
R2predstavlja alkil koji ima 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, i gdje su opcionalno jedna ili više -CH2CH2- grupa zamijenjene u svakom slučaju s -CH=CH- ili -C≡C-,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil u kojem aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji arilalkil radikal je nesupstituiran ili je supstituiran u aril dijelu jednom ili više puta s: halogen, CF3, OCF3, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, ili njihovim kombinacijama, i gdje su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, te su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbociklička grupa koja ima 5 do 14 ugljikovih atoma, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, ili
heterocikl-alkil grupa, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a alkil dio je razgranat ili ravnolančan te ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, OCF3, hidroksi, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, nitro, okso, ili njihovim kombinacijama, gdje su u alkil dijelu jedna ili više -CH2CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -CH=CH- ili -C≡C-, te su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O- ili -NH- i/ili je alkil dio opcionalno supstituiran s: halogen, okso, hidroksi, cijano, ili njihovim kombinacijama;
R3predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, i koja je nesupstituirana ili supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili
heteroarilalkil grupa, gdje heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, pri čemu alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama;
R4predstavlja H,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg. tert-butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi R5-1-, dialkilamino-1-, ili njihovim kombinacijama;
R5predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF3O, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil,
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama, ili
heterocikl-alkil grupa, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu heterocikl-alkil grupa je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama;
L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- ; a
R6 predstavlja H, ili
alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama;
pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
58. Spoj formule
[image]
a koji je naznačen time da:
Rl predstavlja alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen;
R2 predstavlja H, tert-butildimetilsililoksi- ili fenolnu zaštitnu grupu;
R3predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8, preferira se 1 do 4 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, cijano, C1-4-alkoksi, ili njihovim kombinacijama,
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama, a alkil dio je opcionalno supstituiran s: halogen, Cl-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil, ili
heteroarilalkil grupa, gdje heteroaril dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, gdje alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heteroarilalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heteroaril dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama;
R4 predstavlja H,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, OCF3, amino, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi (eg. tert-butildimetilsililoksi), R5-1-, ili njihovim kombinacijama, ili
heteroaril koji ima 5 do 10 atoma prstena u kojem je najmanje 1 atom prstena heteroatom, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1-, dialkilamino-1-, ili njihovim kombinacijama;
R5predstavlja H,
alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama,
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkil dio ima nezavisno 1 do 8 ugljikovih atoma,
djelomično nezasićena karbocikl-alkil grupa gdje karbociklički dio ima 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio ima 1 do 5 ugljikovih atoma, a koja je nesupstituirana ili supstituirana, preferira se u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s: halogen, alkil, alkoksi, nitro, cijano, okso, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkil koji ima 3 do 10 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkil koji ima 1 do 4 ugljikovih atoma, ili njihovim kombinacijama,
cikloalkilalkil koji ima 4 do 16 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran u cikloalkil dijelu i/ili alkil dijelu jednom ili više puta s: halogen, okso, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi ili njihovim kombinacijama,
aril koji ima 6 do 14 ugljikovih atoma i koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ili njihovim kombinacijama,
arilalkil koji ima 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje aril dio ima 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkil dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je arilalkil radikal nesupstituiran ili supstituiran, u aril dijelu, jednom ili više puta s: halogen, trifluormetil, CF30, nitro, amino, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil,
heterociklička grupa, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, koja je nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta s: halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluormetil, amino, aminometil, aminoalkil, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkil, hidroksamska kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, cijano, acil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, ili njihovim kombinacijama, ili
heterocikl-alkil grupa, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te ima 5 do 10 atoma prstena u kojem najmanje 1 atom prstena predstavlja atom N, O ili S, a alkil dio koji je razgranat ili ravnolančan ima 1 do 5 ugljikovih atoma, pri čemu je heterocikl-alkil grupa nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s: halogen, alkil, alkoksi, cijano, trifluormetil, CF30, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkil dijelu s: halogen, cijano, ili metil ili njihovim kombinacijama;
L predstavlja jednostruku vezu ili divalentni alifatski radikal koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma pri čemu su jedna ili više -CH2- grupa svaka opcionalno zamijenjene s -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH-, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- ; a
R6 predstavlja H, ili
alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji je nesupstituiran ili supstituiran jednom ili više puta s: halogen, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, okso, ili njihovim kombinacijama;
pri čemu najmanje jedan od R3 i R4 ne predstavlja H; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
59. Spoj koji je naznačen time da je odabran među:
a) 3-Ciklopentil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin;
b) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin;
c) 3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin;
d) 3-tert-Butildimetilsililoksi-3'-klor-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
e) Etil N-(3-tert-butildimetilsililoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat;
f) 3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin;
g) 3-Hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin;
h) 3'-Klor-3-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin;
i) Etil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat;
j) 3'-(2-Brometoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin;
k) 4'-[1-(3-Brompropil)oksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin; i
l) 4-hidroksi-3-ciklopentiloksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin.
60. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
61. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, a koji je naznačen time da je rečeni spoj N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
62. Metoda u skladu sa zahtjevom 44, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
63. Metoda u skladu sa zahtjevom 50, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
64. Metoda u skladu sa zahtjevom 63, koja je naznačena time da je rečena bolest depresija.
65. Metoda u skladu sa zahtjevom 44, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
66. Smjesa u skladu sa zahtjevom 52, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-3,4-bis(difluormetoksi)fenil-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
67. Smjesa u skladu sa zahtjevom 52, a koja je naznačena time da je rečeni spoj N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol
68. Smjesa u skladu sa zahtjevom 52, a koja je naznačena time da rečena smjesa dalje sadržava dodatno farmaceutsko sredstvo, koje je odabrano među: blokatori kalcijevih kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, inhibitori kolinesteraze, ili bilo koju njihovu kombinaciju
69. Smjesa u skladu sa zahtjevom 66, a koja je naznačena time da rečena smjesa dalje sadržava dodatno farmaceutsko sredstvo, koje je odabrano među: blokatori kalcijevih kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, inhibitori kolinesteraze, ili bilo koju njihovu kombinaciju
70. Smjesa u skladu sa zahtjevom 67, a koja je naznačena time da rečena smjesa dalje sadržava dodatno farmaceutsko sredstvo, koje je odabrano među: blokatori kalcijevih kanala, kolinergički lijekovi, modulatori receptora adenozina, amfakini NMDA-R modulatori, mGluR modulatori, inhibitori kolinesteraze, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26265101P | 2001-01-22 | 2001-01-22 | |
US26719601P | 2001-02-08 | 2001-02-08 | |
US30614001P | 2001-07-19 | 2001-07-19 | |
PCT/US2002/001508 WO2002074726A2 (en) | 2001-01-22 | 2002-01-22 | Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20030662A2 true HRP20030662A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=27401532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20030662A HRP20030662A2 (en) | 2001-01-22 | 2003-08-20 | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1353907A2 (hr) |
JP (1) | JP4223287B2 (hr) |
KR (1) | KR100856622B1 (hr) |
CN (1) | CN100378075C (hr) |
AU (1) | AU2002303078B2 (hr) |
BG (1) | BG108003A (hr) |
BR (1) | BR0206943A (hr) |
CA (1) | CA2435847A1 (hr) |
CL (1) | CL2004001165A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20031986A3 (hr) |
EE (1) | EE05362B1 (hr) |
HK (1) | HK1066215A1 (hr) |
HR (1) | HRP20030662A2 (hr) |
HU (1) | HUP0302793A3 (hr) |
IL (1) | IL156958A0 (hr) |
MA (1) | MA25996A1 (hr) |
MX (1) | MXPA03006519A (hr) |
NO (1) | NO329548B1 (hr) |
NZ (1) | NZ527081A (hr) |
PL (1) | PL373301A1 (hr) |
SK (1) | SK9152003A3 (hr) |
WO (1) | WO2002074726A2 (hr) |
YU (1) | YU57603A (hr) |
ZA (1) | ZA200305623B (hr) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7153871B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
CA2438480C (en) * | 2001-02-14 | 2011-05-03 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor modulators |
RU2354648C2 (ru) | 2002-07-19 | 2009-05-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 |
JP2006504656A (ja) * | 2002-07-19 | 2006-02-09 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | N−置換されたアニリン及びジフェニルアミンアナログを含むホスホジエステラーゼ4インヒビター |
KR20050075430A (ko) | 2002-11-19 | 2005-07-20 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 포스포디에스테라제 4 억제제 |
US20060040981A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-02-23 | Daniel Dube | Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition |
PT1578740E (pt) * | 2002-12-27 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 1, 2, 4-triaminobenzeno úteis para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
FR2856595B1 (fr) * | 2003-06-27 | 2008-05-30 | Exonhit Therapeutics Sa | Methodes et compositions pour le traitement de deficits cognitifs. |
JP2007504201A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 真性糖尿病の治療のためのpde4阻害剤の使用 |
MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
CA2571133C (en) | 2004-07-15 | 2011-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (vr1) activity inhibitor |
WO2006049968A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Merck & Co., Inc. | Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8017633B2 (en) | 2005-03-08 | 2011-09-13 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
AU2006257863A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors |
AR057455A1 (es) * | 2005-07-22 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica |
US7906508B2 (en) | 2005-12-28 | 2011-03-15 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity |
WO2008099210A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
EP2110375A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-21 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class |
US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
JP5542059B2 (ja) * | 2008-10-09 | 2014-07-09 | 国立大学法人 岡山大学 | Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤 |
MX2019008390A (es) * | 2009-06-12 | 2019-09-09 | Abivax | Compuestos utiles para tratar cancer. |
US10253020B2 (en) | 2009-06-12 | 2019-04-09 | Abivax | Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging |
CN113004249A (zh) | 2009-06-12 | 2021-06-22 | Abivax公司 | 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物 |
EP2533780B1 (en) | 2010-02-12 | 2017-08-23 | AskAt Inc. | 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia |
US9550763B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-01-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic ring and carbocyclic derivative |
CN102603676B (zh) * | 2012-02-20 | 2014-02-12 | 徐江平 | 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂 |
CN104136021B (zh) * | 2012-03-14 | 2016-04-20 | 中国中化股份有限公司 | 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 |
EP2757161A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-23 | Splicos | miRNA-124 as a biomarker of viral infection |
EP3016656B1 (en) | 2013-07-05 | 2021-09-08 | Abivax | Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses |
EP3033082B1 (en) | 2013-08-16 | 2021-06-16 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
EP2974729A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases |
EP3669873A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994027971A1 (en) * | 1993-05-27 | 1994-12-08 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines |
JPH07206789A (ja) * | 1993-09-01 | 1995-08-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | コンブレタスタチン類縁化合物 |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
FR2729142A1 (fr) * | 1995-01-06 | 1996-07-12 | Smithkline Beecham Lab | Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques |
EP0994100B1 (en) * | 1997-06-24 | 2006-08-30 | Nikken Chemicals Company, Limited | 3-anilino-2-cycloalkenone derivates |
CA2373990C (en) * | 1999-05-21 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
EP1116711B1 (de) * | 1999-12-18 | 2005-12-14 | Wella Aktiengesellschaft | 2-Aminoalkyl-1,4-diaminobenzol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel |
-
2002
- 2002-01-22 CN CNB028070100A patent/CN100378075C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-22 KR KR1020037009624A patent/KR100856622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 MX MXPA03006519A patent/MXPA03006519A/es active IP Right Grant
- 2002-01-22 NZ NZ527081A patent/NZ527081A/xx unknown
- 2002-01-22 YU YU57603A patent/YU57603A/sh unknown
- 2002-01-22 SK SK915-2003A patent/SK9152003A3/sk unknown
- 2002-01-22 PL PL02373301A patent/PL373301A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-22 AU AU2002303078A patent/AU2002303078B2/en not_active Ceased
- 2002-01-22 BR BR0206943-1A patent/BR0206943A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-22 EE EEP200300347A patent/EE05362B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-22 WO PCT/US2002/001508 patent/WO2002074726A2/en active Application Filing
- 2002-01-22 EP EP02731078A patent/EP1353907A2/en not_active Withdrawn
- 2002-01-22 IL IL15695802A patent/IL156958A0/xx unknown
- 2002-01-22 CA CA002435847A patent/CA2435847A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-22 JP JP2002573735A patent/JP4223287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-22 CZ CZ20031986A patent/CZ20031986A3/cs unknown
- 2002-01-22 HU HU0302793A patent/HUP0302793A3/hu unknown
-
2003
- 2003-07-18 BG BG108003A patent/BG108003A/bg unknown
- 2003-07-21 NO NO20033288A patent/NO329548B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-21 ZA ZA2003/05623A patent/ZA200305623B/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27246A patent/MA25996A1/fr unknown
- 2003-08-20 HR HR20030662A patent/HRP20030662A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401165A patent/CL2004001165A1/es unknown
- 2004-11-17 HK HK04109061A patent/HK1066215A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2435847A1 (en) | 2002-09-26 |
MXPA03006519A (es) | 2004-10-15 |
NO20033288D0 (no) | 2003-07-21 |
BG108003A (bg) | 2004-09-30 |
CZ20031986A3 (cs) | 2003-12-17 |
JP4223287B2 (ja) | 2009-02-12 |
WO2002074726A2 (en) | 2002-09-26 |
WO2002074726A3 (en) | 2003-03-13 |
SK9152003A3 (en) | 2004-04-06 |
AU2002303078B2 (en) | 2007-08-30 |
CN100378075C (zh) | 2008-04-02 |
HUP0302793A3 (en) | 2006-01-30 |
PL373301A1 (en) | 2005-08-22 |
EE200300347A (et) | 2003-12-15 |
MA25996A1 (fr) | 2003-12-31 |
BR0206943A (pt) | 2006-01-24 |
NZ527081A (en) | 2006-03-31 |
EP1353907A2 (en) | 2003-10-22 |
KR20040064606A (ko) | 2004-07-19 |
CL2004001165A1 (es) | 2005-04-15 |
EE05362B1 (et) | 2010-12-15 |
JP2005507365A (ja) | 2005-03-17 |
HK1066215A1 (en) | 2005-03-18 |
KR100856622B1 (ko) | 2008-09-03 |
ZA200305623B (en) | 2005-01-26 |
NO329548B1 (no) | 2010-11-08 |
HUP0302793A2 (hu) | 2003-11-28 |
CN1498211A (zh) | 2004-05-19 |
NO20033288L (no) | 2003-09-22 |
YU57603A (sh) | 2006-08-17 |
IL156958A0 (en) | 2004-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7405230B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs | |
AU2002303078B2 (en) | Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
AU2002303078A1 (en) | Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7700631B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
EP1692109B1 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs | |
US20110046146A9 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7655802B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs | |
US6699890B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
WO2010003084A2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7205320B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors | |
US7153871B2 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs | |
US20090048255A1 (en) | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs | |
KR20050019904A (ko) | N-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20110120 Year of fee payment: 10 |
|
ODBI | Application refused |