NO329548B1 - Anilinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter en slik forbindelse, samt anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av kognisjonsforstyrrelser, depresjon eller allergiske eller inflammatoriske sykdommer - Google Patents

Anilinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter en slik forbindelse, samt anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av kognisjonsforstyrrelser, depresjon eller allergiske eller inflammatoriske sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO329548B1
NO329548B1 NO20033288A NO20033288A NO329548B1 NO 329548 B1 NO329548 B1 NO 329548B1 NO 20033288 A NO20033288 A NO 20033288A NO 20033288 A NO20033288 A NO 20033288A NO 329548 B1 NO329548 B1 NO 329548B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridylmethyl
diphenylamine
cyclopentyloxy
methoxy
phenyl
Prior art date
Application number
NO20033288A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033288L (no
NO20033288D0 (no
Inventor
Hans-Juergen Ernst Hess
Allen Hopper
Richard A Schumacher
Ashok Tehim
Michael De Vivo
Jr William Frederick Brubaker
Ruiping Liu
Axel Unterbeck
Original Assignee
Memory Pharm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharm Corp filed Critical Memory Pharm Corp
Publication of NO20033288D0 publication Critical patent/NO20033288D0/no
Publication of NO20033288L publication Critical patent/NO20033288L/no
Publication of NO329548B1 publication Critical patent/NO329548B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt fagområdet enzyminhibering av fosfodiesterase 4 (PDE4). Nærmere bestemt vedrører denne oppfinnelsen selektiv PDE4-inhibering ved hjelp av nye forbindelser som er N-substituerte anilinanaloger, farma-søytiske preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelser derav.
Oppfinnelsens bakgrunn
Fosfodiesterasene som er spesifikke for syklisk nukleo-tid (PDE-er), utgjør en familie av enzymer som katalyserer hydro-lysen av forskjellige sykliske nukleosidmonofosfater (inkludert cAMP og cGMP). Disse sykliske nukleotidene virker som andre-budbringere i celler og som budbringere, idet de bærer impulser fra celleoverflatereseptorer med bundne forskjellige hormoner og neurotransmittere. PDE-er virker til å regulere nivået av sykliske nukleotider i celler og opprettholder syklisk nukleotid-homøostase ved å nedbryte slike sykliske mononukleotider, noe som resulterer i avslutning av deres budbringerrolle.
PDE-enzymer kan grupperes i 11 familier i henhold til deres spesifisitet mot hydrolyse av cAMP og cGMP, deres sensitivitet overfor regulering ved hjelp av kalsium, calmodulin eller cGMP, og deres selektive inhibering ved hjelp av forskjellige forbindelser. For eksempel stimuleres PDE1 ved hjelp av Ca<2+>/calmodulin. PDE2 er cGMP-avhengig og finnes i hjertet og binyrene. PDE3 er cGMP-avhengig, og inhibering av dette enzymet skaper positiv inotropisk aktivitet. PDE4 er cAMP-spesifikt og dens inhibering forårsaker luftveisrelaksasjon, antiinflammatorisk og antidepressiv aktivitet. PDE5 synes å være viktig ved regulering av cGMP-innhold i vaskulær glattmuskel, og PDE5-inhibitorer kan derfor ha kardiovaskulær aktivitet. Ettersom PDE-ene har dis-tinkte biokjemiske egenskaper, er det sannsynlig at de er gjen-stand for mange forskjellige former for regulering.
PDE4 atskiller seg ved forskjellige kinetiske egenskaper, inkludert lav Michaelis-konstant for cAMP og sensitivitet overfor visse legemidler. PDE4-enzymfamilien består av fire gener som gir fire isoformer av PDE4-enzymet, betegnet PDE4A, PDE4B, PDE4C og PDE4D [se: Wang et al., Expression, Purification and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. I tillegg er det blitt identifisert forskjellige spleisevarianter av hver PDE4-isoform.
PDE4-isoenzymer er lokalisert i cytosolen til celler og er ikke forbundet med noen kjente membranstrukturer. PDE4-iso-enzymer inaktiverer cAMP spesifikt ved å katalysere dets hydrolyse til adenosin-5'-monofosfat (AMP). Regulering av cAMP-aktivitet er viktig i mange biologiske prosesser, inkludert betennelse og hukommelse. Inhibitorer for PDE4-isoenzymer, slik som rolipram, piclamilast, CDP-840 og ariflo, er sterke antiinflammatoriske midler og kan derfor være anvendbare ved behandling av sykdommer hvor betennelse er problematisk, slik som astma eller artritt. Videre forbedrer rolipram den kognitive yteevne til rotter og mus i læreparadigmer.
I tillegg til slike forbindelser som rolipram, inhiberer slike xantinderivater som pentoksifyllin, denbufyllin og teofyllin PDE4 og har fått betydelig oppmerksomhet i den senere tid for deres erkjennelsesøkende virkninger. cAMP og cGMP er andre-budbringere som formidler cellulære responser til mange forskjellige hormoner og neurotransmittere. Terapeutisk signifi-kante effekter kan således skrive seg fra PDE-inhibering og den resulterende økning i intracellulær cAMP eller cGMP i nøkkel-celler, slik som de som befinner seg i nervesystemet og andre steder i kroppen.
Rolipram, tidligere under utvikling som et antidepress-ivt middel, inhiberer selektivt PDE4-enzymet og er blitt et standardmiddel ved passifiseringen av PDE-enzym-undertyper. Tid-lig arbeide innen PDE4-feltet fokuserte på depresjon og betennelse, og er deretter blitt utvidet til å omfatte slike indika-sjoner som demens. [Se "The PDE IV Family Of Calcium-Phospho-diesterases Enzymes", John A. Lowe, III et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 for en generell oversikt). Ytterligere kliniske utviklinger av rolipram og andre førstegenerasjons PDE4-inhibitorer ble avsluttet på grunn av bivirkningsprofilen til disse forbindelsene. Den primære bivirkning hos primater er emese, mens de primære bivirkningene hos gnagere er testikkel-degranulering, svekking av vaskulær glattmuskel, psykotrope effekter, forøkt magesyreutskillelse og magesekknedbrytning.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-substituerte anilin- og difenylaminforbindelser, som inhiberer PDE4-enzymer, og som spesielt har forbedrede bivirkningsprofiler, f.eks. er de relativt ikke-emetiske (f.eks. som sammenlignet med de tidligere omtalte forbindelser fra teknikkens stand). Forbindelsene inhiberer fortrinnsvis selektivt PDE4-enzymer. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen letter samtidig innkomst i celler, spesielt celler i nervesystemet. Videre vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter en slik forbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, og anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter.
Det omtales her fremgangsmåter for syntetisering av forbindelser med slik aktivitet og selektivitet, samt fremgangsmåter for behandling av en pasient, f.eks. pattedyr, inkludert mennesker, som krever PDE-inhibering, spesielt PDE4-inhibering, for en sykdomstilstand som involverer forhøyede intracellulære PDE4-nivåer eller reduserte cAMP-nivåer, f.eks. som involverer neurologiske syndromer, spesielt de tilstandene som er forbundet med hukommelsesforstyrrelse, mest spesielt langvarig hukommelsesforstyrrelse, samt hvor slik hukommelsesforstyrrelse skyldes delvis katabolisme av intracellulære cAMP-nivåer ved hjelp av PDE4-enzymer, og hvor slik hukommelsesforstyrrelse kan forbedres ved effektivt å inhibere PDE4-enzymaktivitet.
Ved et foretrukket aspekt forbedrer forbindelsene ifølge oppfinnelsen slike sykdommer ved å inhibere PDE4-enzymer ved doser som ikke induserer emese.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I:
hvor
R<1> er alkyl med 1-4 karbonatomer, som er forgrenet eller ufor-grenet, og som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen;
R2 er alkyl med 1-12 karbonatomer, som er forgrenet eller ufor-grenet, og som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen,
sykloalkyl med 3-10 karbonatomer,
sykloalkylalkyl med 4-16 karbonatomer, eller
metoksyetoksy, tetrahydrofuranyl eller indanyl;
R3 er benzyl, kinolinylmetyl, tienylmetyl eller pyridyl-Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller Ci-C6-alkyl; R4 er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy, nitro, trifluormetyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, tetrazol-5-yl, 2-(tetrahydropyranyl)-tetrazol-5-yl, hydroksy-Ci-C6-alkoksy, karboksy, Ci-C6-alkyl-00C-, cyan, acetamido, Ci-C6~alkyl-sulfonylamino-, benzyl-sulfonyl-amino-, Ci-C6-alkyl-sulfonylamino-Ci-C6-alkoksy, pyrrolidinyl-oksy-, pyrrolidinyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med okso eller Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl-karbonylamino-, piperazinyl-oksy-, piperazinyl-karbonyl som eventuelt er substituert med Ci-C6~alkyl, piperazinyl-Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med
-Ci-C6-alkyl, pyridyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, pyridyl-aminokarbonyl-, C3-Ci0-sykloalkyl-Ci-C6-alkoksy, piperazinyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, piperidinyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, imidazolyl-Ci-C6-alkoksy, morfolinyl-Ci-C6-alkyl-amino-Ci-C6-alkoksy, phenyl, tetrahydrof uranyl, tri-Ci-C6-alkylsilyloksy eller kombinasjoner derav, eller
isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridyl som er usubstituert eller substituert med karboksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I tillegg er foretrukne forbindelser med formel I de med underformel IV
hvor minst én av A, B og D er N og de øvrige er CH, og R<4> er pyridyl eller fenyl som i hvert tilfelle er substituert eller usubstituert, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive ved inhibering eller modulering av aktiviteten til PDE4 hos dyr, f.eks. pattedyr, spesielt mennesker. Disse forbindelsene utviser neurologisk aktivitet, spesielt hvor slik aktivitet påvirker erkjennelse, inkludert langtidshukommelse. Disse forbindelsene vil også være effektive ved behandling av sykdommer hvor nedsatte cAMP-nivåer er involvert. Dette omfatter, men er ikke begrenset til, betennelsessykdommer. Disse forbindelsene kan også virke som antidepressive midler, eller være anvendbare ved behandling av kognitive og negative symptomer på schizofreni.
Analyser for bestemmelse av PDE-inhiberende aktivitet samt selektivitet av PDE4-inhiberingsaktivitet og selektivitet for inhibering av PDE4-isoenzymer er kjent innenfor teknikken. Se f.eks. US patentskrift nr. 6 136 821.
Det er også tilveiebrakt forbindelser som kan anvendes som mellomprodukter for fremstillingen av PDE4-inhibitorene beskrevet her (f.eks. PDE4-inhibitorer med formel I) og/eller kan anvendes til syntesen av radioaktivt merkede analoger av PDE4-inhibitorer innenfor denne søknaden.
Det er således tilveiebrakt mellomproduktforbindelser som tilsvarer forbindelser med formel I, hvor R<2>, R<3> og R<4> er som tidligere definert for formel I, men R<1> er H, tert.-butyldimetylsilyl- eller en passende fenolisk beskyttelsesgruppe. Egnede fenoliske beskyttelsesgrupper er beskrevet f.eks. i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, 1999, s. 246-293. Disse mellomproduktene er også anvendbare til syntesen av radioaktivt merkede forbindelser, slik som de hvor R<1> er <3>H3C-, <14>CH3- eller <11>CH3-, f. eks. ved å fjerne beskyttelsesgruppen og omsette den resulterende forbindelse hvor R<1> er H med egnede, radioaktivt merkede reagenser. Slike radioaktivt merkede forbindelser kan anvendes til bestemmelse av vevsfordeling av forbindelser hos dyr, i PET-bilde-dannende studier og til in vivo, ex vivo og in vitro bindings-undersøkelser.
Det er også tilveiebrakt mellomproduktforbindelser som tilsvarer forbindelser med formel I, hvor R<1>, R<3> og R<4> er som tidligere definert for formel I, men R<2> er H, tert.-butyl-dimetylsilyloksygruppe eller en egnet fenolisk beskyttelsesgruppe. Egnede fenoliske beskyttelsesgrupper er beskrevet f.eks. i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, 1999, s. 246-293. Forbindelser hvor R<2> er H, er anvendbare som mellomprodukter, f.eks. som plattformer for parallell- eller kombinatoriske kjemiapplika-sjoner. Videre er disse forbindelsene anvendbare til innføringen av radioaktive markører, slik som <3>H, <14>C eller 11C.
Halogen henviser her til F, Cl, Br og I. Foretrukne halogener er F og Cl.
Alkyl betyr som en gruppe eller substituent per se, eller som del av en gruppe eller substituent (f.eks. alkylamino, trialkylsilyloksy, aminoalkyl, hydroksyalkyl), et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer. Egnede alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl og dodecyl. Andre eksempler på egnede alkylgrupper omfatter 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetyl-propyl, 1-etylpropyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylpentylr 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, etylmetylpropyl, trimetylpropyl, metylheksyl, dimetylpentyl, etylpentyl, etylmetylbutyl, dimetylbutyl og lignende.
Substituerte alkylgrupper er alkylgrupper som beskrevet ovenfor som er substituert i én eller flere stillinger med halogener, spesielt F og Cl.
Alkoksy betyr alkyl-O-grupper, og alkoksyalkoksy betyr alkyl-O-alkyl-O-grupper hvor alkyldelene er i overensstemmelse med den tidligere omtale. Egnede alkoksy- og alkoksyalkoksy-grupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy, heptoksy, oktoksy, metoksymetoksy, etoksymetoksy, propoksymetoksy og metoksyetoksy. Foretrukne alkoksygrupper er metoksy og etoksy. Likeledes betyr alkoksykarbonyl alkyl-O-CG— hvor alkyldelen er i overensstemmelse med den tidligere omtale. Eksempler omfatter metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykar-bonyl og tert.-butoksykarbonyl.
Sykloalkyl betyr et monosyklisk, bisyklisk eller tri-syklisk, ikke-aromatisk, mettet hydrokarbonradikal med 3-10 karbonatomer, fortrinnsvis 3-8 karbonatomer, spesielt 3-6 karbonatomer. Egnede sykloalkylgrupper omfatter syklopropyl, syklo-butyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, nor-bornyl, 1-decalin, adamant-l-yl og adamant-2-yl. Andre egnede sykloalkylgrupper omfatter spiropentyl, bisyklo[2.1.0]pentyl, bisyklo[3.1.0]heksyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]oktyl, bisyklo-[5.1.0]oktyl, spiro[2.6]nonyl, bisyklo[2.2.0]heksyl, spiro-[3.3]heptyl, bisyklo[4.2.0]oktyl og spiro[3.5]nonyl. Foretrukne sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklopentyl og sykloheksyl. Sykloalkylgruppen kan være substituert, f.eks. substituert med halogen og/eller alkylgrupper.
Sykloalkylalkyl henviser til sykloalkyl-alkyl-radikaler med 4-16 karbonatomer. Egnede eksempler omfatter syklopropylmetyl og syklopentylmetyl.
Substituerte radikaler har fortrinnsvis 1-3 substituenter, spesielt 1-2 substituenter.
I forbindelsene med formel I er R<1> en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med halogen, fortrinnsvis fluor eller klor. R<1> er særlig foretrukket metyl eller difluormetyl.
R<2> er fortrinnsvis sykloalkyl, særlig syklopentyl.
R<2> er også foretrukket en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer, som er substituert eller usubstituert, f.eks. metyl, difluormetyl, trifluormetyl og metoksyetyl.
R<3> er fortrinnsvis pyridylmetyl.
R<4> er fortrinnsvis fenyl, naftyl, pyridyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller er substituert én eller flere ganger. Foretrukne substituenter er OH, F, Cl, CF3, alkyl (slik som metyl eller etyl), alkoksy (slik som metoksy og etoksy), CN, vinyl, CH2OH, CONHOH, CONH2, metylen-dioksy, COOH og kombinasjoner derav.
I tillegg er foretrukne PDE4-inhibitorer i overensstemmelse med oppfinnelsen forbindelser beskrevet ved hjelp av underformlene Ia-Ih som tilsvarer formel I, men som har de følgende foretrukne grupper:
Ia R<1> er metyl eller CHF2,
Ib R<1> er metyl eller CHF2, og
R<2> er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl).
Ic R<1> er metyl eller CHF2, og
R<2> er syklopentyl.
Id R<1> er metyl og
R<2> er syklopentyl.
Ie R<1> er metyl,
R<2> er syklopentyl og
R<4> er fenyl som er substituert eller usubstituert.
If R<1> er metyl,
R<2> er syklopentyl,
R<3> er pyridylmetyl, fenetyl, benzyl, tienylmetyl eller pyridylpropyl,
som eventuelt er substituert med metyl, etyl eller propyl, og
R<4> er fenyl eller fenyl substituert med 1-3 substituenter.
Ig R<1> er metyl,
R<2> er syklopentyl,
R<3> er pyridylmetyl, benzyl, tienylmetyl, pyridylpropyl, som eventuelt er substituert med metyl, etyl eller propyl, og
R4 er fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller isokinolinyl, i hvert tilfelle substituert eller usubstituert.
I tillegg er foretrukne PDE4-inhibitorer i overensstemmelse med oppfinnelsen forbindelser beskrevet ved hjelp av underformlene IVa-IVp, som tilsvarer formel IV, men som har de følgende foretrukne grupper:
IVa R<1> er metyl eller CHF2.
IVbR<1> er metyl eller CHF2, og
B er N.
IVc R<1> er metyl eller CHF2, og
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl).
IVd R1 er metyl eller CHF2,
B er N, og
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl).
IVe R1 er metyl eller CHF2, og
R4 er 3-pyridyl eller fenyl, som i hvert tilfelle er substituert eller substituert.
IVf R1 er metyl eller CHF2,
B er N, og
R4 er 3-pyridyl eller fenyl som i hvert tilfelle er substituert eller substituert.
IVg R1 er metyl eller CHF2,
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl), og
R4 er 3-pyridyl eller fenyl, som i hvert tilfelle er substituert eller usubstituert.
IVh R<1> er metyl eller CHF2,
B er N,
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl, pyridyletyl (særlig 2-pyridyletyl) eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl), og R4 er 3-pyridyl eller fenyl, som i hvert tilfelle er substituert eller usubstituert.
IVi R<1> er metyl eller CHF2, og
R4 er fenyl som er substituert i 3- eller 4-stillingen.
IVj R<1> er metyl eller CHF2,
B er N, og
R4 er fenyl som er substituert i 3- eller 4-stillingen.
IVk R1 er metyl eller CHF2,
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl), og
R4 er fenyl som er substituert i 3- eller 4-stillingen.
IVI R1 er metyl eller CHF2,
B er N,
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl), og
R4 er fenyl som er substituert i 3- eller 4-stillingen.
IVm R1 er metyl eller CHF2, og
R4 er 3-pyridyl, 3-C00H-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-cyan-fenyl, 3-etylsulfonamido-fenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroksymetyl-fenyl, 4-pyridyl, 4-C00H-fenyl, 4-cyan-fenyl, 4-etylsulfonamido-fenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl eller 4-hydroksymetyl-fenyl.
IVn R<1> er metyl eller CHF2,
B er N, og
R4 er 3-pyridyl, 3-C00H-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-cyan-fenyl, 3-etylsulfonamido-fenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroksymetyl-fenyl, 4-pyridyl, 4-C00H-fenyl, 4-cyan-fenyl, 4-etylsulfonamido-fenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl eller 4-hydroksymetyl-fenyl.
IVo R<1> er metyl eller CHF2,
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl), og
R4 er 3-pyridyl, 3-C00H-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-cyan-fenyl, 3-etylsulfonamido-fenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroksymetyl-fenyl, 4-pyridyl, 4-C00H-fenyl, 4-cyan-fenyl, 4-etylsulfonamido-fenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl eller 4-hydroksymetyl-fenyl.
IVp R<1> er metyl eller CHF2,
B er N,
R2 er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl (særlig (3R)-tetrahydrofuranyl), og
R4 er 3-pyridyl, 3-C00H-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-cyan-fenyl, 3-etylsulfonamido-fenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroksymetyl-fenyl, 3-nitro-fenyl, 4-pyridyl, 4-C00H-fenyl, 4-cyan-fenyl, 4-etylsulfonamido-fenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl eller 4-hydroksymetyl-fenyl.
Foretrukne aspekter omfatter farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for behandling av kognitiv forstyrrelse eller nedsettelse, hukommelsesforstyrrelse, etc.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på vanlig måte. Noen av fremgangsmåtene som kan anvendes, er beskrevet nedenunder. Alle utgangsmaterialer er kjente eller kan fremstilles på vanlig måte fra kjente utgangsmaterialer.
Reaksjonsskjema 1
Utgangsnitrofenoler av type 1 er enten kommersielt tilgjengelige (f.eks. RI = CH3) eller fremstilles ved hjelp av publiserte fremgangsmåter (f.eks. RI = CHF2 eller både RI og R2 = CHF2, se Mueller, Klaus-Helmut. Eur. pat.søkn. (1994), 8 pp. CODEN: EPXXDW EP 626361A1; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), 6 pp. CODEN: JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokle-tov, Victor. Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8., 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M. PCT int. søkn. (1996), 12 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 Al 19960808) . Anilinmellomprodukter 3 fremstilles i to trinn; først gir en addisjonsreaksjon mellomprodukt 2, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen. Mellomprodukt-nitroforbindelser 2 fremstilles ved hjelp av et stort antall publiserte fremgangsmåter, slik som ved hjelp av Mitsunobu-reaksjoner eller standard alkyleringsreaksjoner. Forbindelser hvor R2 er aryl eller heteroaryl, kan fremstilles ved hjelp av kobberkatalyserte reaksjoner med aryl- eller heteroaryljodider under Ullman-betingelser, eller ved kobling av aryl-, vinyl- eller heteroaryl-borsyrer med fenol 2 i nærvær av en kobberkatalysator (f.eks. Cu(OAc)2) og slik base som TEA. Mitsunobu-reaksjon mellom en passende substituert nitrofenol og en primær eller sekundær alkohol under anvendelse av et azodikarboksylat (f.eks. DEAD, DIAD) og et egnet fosfin (f.eks. Ph3P, Bu3P) gir alkylerte nitrofenoler 2. Mitsunobu-reaksjoner utføres generelt i aprotiske oppløsningsmidler, slik som diklormetan eller THF. Alternativt kan alkylering oppnås ved hjelp av omsetningen mellom en passende substituert nitrofenol og et alkylhalogenid i nærvær av en base (f.eks. K2CO3 eller NaH) i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. DMF eller CH3CN).
Nitrokatekoler 2 reduseres deretter til de tilsvarende aniliner 3 ved hjelp av fremgangsmåter som er standard innen teknikken, slik som ved hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator (f.eks. Pd-på-karbon) i et polart, protisk oppløsningsmiddel (f.eks. MeOH eller EtOH) under hydrogenatmos-fære. Alternativt kan nitrokatekoler 3 reduseres ved å anvende en hydridkilde (f.eks. NaBH4) og en overgangsmetallkatalysator (f.eks. NiCl2, Pd-på-karbon) eller ved å anvende metaller (f.eks. Zn, Sn, Fe) i mineralsyreoppløsninger (f.eks. HC1), hvorved man får de tilsvarende aniliner. Generelt polare, protiske oppløs-ningsmidler, slik som etanol eller metanol, anvendes i disse reaksj onene.
N-arylalkylaniliner 4 syntetiseres ved hjelp av stand-ardfremgangsmåter innenfor teknikken, slik som ved reduktiv amineringsreaksjon, alkyleringsreaksjon eller ved reduksjon av tilsvarende amider. Den reduktive amineringsreaksjon av et aryl-eller arylalkylaldehyd med passende substituerte aniliner i nærvær av et borhydrid-reduksjonsmiddel, slik som NaBH4 eller NaBH3CN, med en syrekatalysator, slik som eddiksyre eller pTsOH, gir f.eks. ønskede N-arylalkylaniliner. Disse reaksjonene finner generelt sted i polare, protiske oppløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol og lignende.
N-arylalkylaniliner 4 gjennomgår lett en N-arylering ved hjelp av fremgangsmåter som er standard innenfor teknikken, inkludert Ullmann-koblingsreaksjon, metallkatalysert kobling eller aromatisk, nukleofil substitusjonsreaksjon. For eksempel gir den metallkatalyserte omsetning mellom et N-benzylanilin og et arylhalogenid under anvendelse av en palladiumkatalysator (f.eks. Pd2dba3) , en voluminøs, elektronrik fosfinligand (f.eks. tributylfosfin) og egnet base (f.eks. NaOtBu), N-arylalkyl-difenylaminer. Nikkel- og kobberkatalysatorer er også blitt anvendt. Oppløsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjonen, omfatter ikke-polare, aprotiske oppløsningsmidler, slik som toluen, benzen, xylener, tetrahydrofuran og eter. Når man syn-tetiserer forbindelser av type 5, hvor R4 er et alkoksykarbonyl-fenyl, er det fordelaktig at amin 4 er koblet sammen med 1,1 ekvivalenter tert.-butyl-3-jodbenzen, og at 22 mol% (tBu)3P, 5,5 mol% Pd2(dba)3 og 1,3 ekvivalenter tBuONa, anvendes.
Reaksjonsskjema 2
Karboksylsyremellomprodukter 6 kan hydrolyseres under sure eller basiske betingelser, hvorved man får de tilsvarende karboksylsyrer 7. For eksempel kan en etylester (R5 = Et) hydrolyseres under anvendelse av en blanding av vandig base (f.eks. NaOH, KOH) og et vannblandbart oppløsningsmiddel (f.eks. EtOH, THF). t-butylestere (R5 = t-butyl) kan om nødvendig hydrolyseres ved å anvende en vandig syre (f.eks. HC1, maursyre, TFA) i et vannblandbart, organisk oppløsningsmiddel.
Reaksjonsskjema 3
Kobling av beskyttede tetrazolbrom- eller -jodbenzener (f.eks. 5-(3-jodfenyl)-2-(2-tetrahydropyran)tetrazol) med N-substituerte anilinderivater 4 gir THP-beskyttede tetrazoler 8. Hydrolyse av THP-beskyttede tetrazoler 8 kan utføres ved å anvende en vandig syre, slik som HC1 i vann, og et blandbart oppløsningsmiddel, slik som THF eller EtOH, hvorved man får tetrazoler 9. Videre kan THP-tetrazoler 8 også spaltes oksidativt ved å anvende slike reagenser som CAN og DDQ, i halogenerte hydrokarbonoppløsningsmidler, slik som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende, hvorved man får tetrazoler 9.
Alternativt kan tetrazolanaloger 9 fremstilles fra de tilsvarende nitriler ved behandling med azid-ion (f.eks. KN3, NaN3, etc.) og en protonkilde (f.eks. NH4C1) i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som DMF. De kan også fremstilles ved behandling med et azid-ion og en Lewis-syre (f.eks. ZnBr2) i vann, om nødvendig ved å anvende et vannblandbart samoppløsnings-middel, slik som isopropanol. En annen fremstillingsfremgangsmåte er ved behandling av et nitril med tinn- eller silisiumazider (f.eks. Me3SiN3, Bu3SnN3) i et aprotisk, organisk oppløsnings-middel, slik som benzen, toluen, diklormetan, dikloretan, eter, THF og lignende.
Reaksjonsskjema 4
Difenylaminer 10 kan fremstilles ved å koble sammen passende substituerte aniliner 3, slik som 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilin, med arylborsyrer i nærvær av en base, slik som trietylamin, og en kobberkatalysator, slik som kobberacetat (som beskrevet av Chan et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936
(1998)). Generelt benyttes det halogenerte oppløsningsmidler slik som diklormetan, kloroform, dikloretan og lignende, samt ikke-polare, aprotiske oppløsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen. Slike difenylaminer (f.eks. 10) kan mer foretrukket syntetiseres ved hjelp av metallkatalyserte amineringsreaksjoner. Omsetning av et passende substituert anilin 3 med et arylhalogenid i nærvær av en base (f.eks. K3PO4, CSCO3 eller NaOtBu) og en palladium- eller nikkelkatalysator, f.eks. Pd(dppf)Cl2, en ligand (f.eks. dppf) og en base (f.eks. NaOtBu) (JACS. 1996, 118, 7217) eller med Pd2dba3, et voluminøst, elektronrikt fosfin, slik som P(tBu)3, og en base (f.eks. NaOtBu) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5575), gir f.eks. de ønskede difenylaminer 10. Oppløsningsmidler som mest vanlig benyttes ved denne typen av omsetning, omfatter ikke-polare, aprotiske oppløsningsmidler, slik som benzen, toluen, tetrahydrofuran, eter og lignende.
Difenylaminer 10 kan så alkyleres med forskjellige alkylhalogenider eller arylalkylhalogenider, slik som, men ikke begrenset til, jodmetan, etylbromid, benzylklorid, 3-(klormetyl)-pyridin, 4-(klormetyl)-2,6-diklorpyridin og 4-(brommetyl)benzo-syre, eller salter derav, i nærvær av en ikke-nukleofil base, slik som natriumhydrid, kaliumheksametyldisilazid eller kaliumdi-isopropylamid, hvorved man får N-substituerte difenylaminer 5. Oppløsningsmidler som kan anvendes ved denne omsetningen, omfatter aprotiske oppløsningsmidler, slik som benzen, toluen, tetrahydrofuran, eter, DMF og lignende.
Reaksjonsskjema 5
Karboksylsyrer 7 kan manipuleres videre slik at det dannes karboksamider 11 ved å anvende fremgangsmåter som er standard innen teknikken. For eksempel kan en karboksylsyre behandles med et egnet primært eller sekundært amin, i nærvær av et egnet koblingsreagens, slik som BOP, pyBOP eller DCC, og en base, slik som Et3N eller DIEA, hvorved man får et karboksamid. Disse reaksjonene finner generelt sted i ikke-polare, aprotiske oppløsningsmidler, slik som diklormetan, kloroform eller dikloretan.
Karboksylsyreestere 6 eller karboksylsyrer 7 kan reduseres ved å anvende fremgangsmåter som er standard innen teknikken, hvorved man får de tilsvarende karboksaldehyd- eller hydroksymetylanalogene. For eksempel kan en aryletylester (f.eks. formel 6, R5 = etyl) behandles med et passende reduksjonsmiddel (f.eks. LAH, DIBAL, etc.) i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som eter eller THF, hvorved man får de tilsvarende karboksalde-hyder eller hydroksymetylanaloger. Slike aldehyder og alkoholer kan derivatiseres videre ved hjelp av fremgangsmåter som er standard innenfor teknikken.
Lignende karboksamider (f.eks. formel 11) og nitriler kan reduseres ved å anvende fremgangsmåter som er standard innen teknikken, hvorved man får de tilsvarende substituerte aminer eller aminometylanaloger. For eksempel kan et arylkarboksamid 11 reduseres med et passende reduksjonsmiddel (f.eks. LAH) i et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, eter, THF, etc), hvorved man får den tilsvarende substituerte aminometylanalog. Derimot gir reduksjon av et arylnitril den tilsvarende primære aminometylanalog.
Reaksjonsskjema 6
Nitrobenzenforbindelser 12 kan reduseres til de tilsvarende aniliner 13 ved hjelp av fremgangsmåter som er standard innenfor teknikken, slik som hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator (f.eks. Pd-på-karbon) i et polart, protisk opp-løsningsmiddel (f.eks. EtOH, MeOH, etc.)■ Nitrobenzener 12 kan også reduseres ved å anvende en hydridkilde (f.eks. NaBH4) og en overgangsmetallkatalysator (f.eks. NiCl2, Pd-på-karbon) i polare, protiske oppløsningsmidler, slik som EtOH, hvorved de tilsvarende aniliner 13 fremstilles. Disse anilinene kan så substitueres videre ved hjelp av fremgangsmåter som er standard innenfor teknikken. For eksempel kan aniliner av typen 13 alkyleres, acyleres eller sulfonyleres, hvorved man får henholdsvis de tilsvarende N-alkylaminer, karboksamider (f.eks. formel 15) eller sulfonamider (f.eks. formel 14). Et sulfonamid kan f.eks. fremstilles fra et anilin og et passende sulfonylhalogenid eller sulfonsyreanhydrid (f. eks. MeS02Cl, EtS02Cl, BnS02Cl, PhS02Cl, etc.) i nærvær av en base (f.eks. Et3N, pyridin, DIEA, etc.). Egnede oppløsningsmidler for denne omsetningen omfatter ikke-polare, aprotiske oppløs-ningsmidler, slik som diklormetan, kloroform, eter og lignende.
Reaksjonsskjema 7
Trialkylsilyletere av typen 16 fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema 1. De tert.-butyldimetylsilylbeskyttede katekolmellomproduktene 16 avbeskyttes lett ved hjelp av et stort antall litteraturmetoder (se Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, 1999, s. 273-276) slik som ved å anvende en fluoridionkilde (f.eks. Bu4NF) i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som eter eller THF; eller under sure betingelser (f.eks. KF, 48% HBr, DMF). Den resulterende fenol 17 som er et svært anvendbart, syntetisk mellomprodukt, kan så alkyleres ved hjelp av fremgangsmåter som er standard innenfor teknikken, og på en lignende måte som beskrevet for alkyleringen av nitrofenol 2 i reaksjonsskjema 1. For eksempel ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen, ved omsetning med et alkylhalogenid i nærvær av en base, eller ved hjelp av arylkobling av Ullman-type eller ved omsetning med vinyl-, aryl-eller heteroarylborsyrer i nærvær av en kobberkatalysator.
Reaksjonsskjema 8
Halogenalkoksy-mellomprodukter 18, fremstilt ved alkylering av den tilsvarende fenol, kan alkyleres ved hjelp av omset-ninger med substituerte aminer, alkoholer eller tioler i nærvær av en base, hvorved man får slike analoger som 19. For eksempel kan et alkylhalogenid amineres med et passende primært eller sekundært amin og en slik base som K2CO3, i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som THF, DMF eller CH3CN.
Mange av disse syntetiske fremgangsmåtene er beskrevet mer fullstendig i eksemplene nedenunder.
Fagfolk innen teknikken vil erkjenne at noen av forbindelsene med formlene (I) og (I') kan foreligge i forskjellige geometriske, isomeriske former. I tillegg kan noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ha ett eller flere asym-metriske karbonatomer og er således i stand til å foreligge blant annet i form av optiske isomerer, samt i form av racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav, og i form av diastereomerer og diastereomeriske blandinger. Alle disse forbindelsene, inkludert cis-isomerer, trans-isomerer, diastereomeriske blandinger, racemater, ikke-racemiske blandinger av enantiomerer og i det vesentlig rene og rene enantiomerer, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. I det vesentlige rene enantiomerer inneholder ikke mer enn 5 vekt% av den tilsvarende motsatte enantiomer, fortrinnsvis ikke mer enn 2%, mest foretrukket ikke mer enn 1%.
De optiske isomerene kan fås ved oppløsning av de racemiske blandingene i henhold til vanlige prosesser, f.eks. ved dannelsen av diastereomeriske salter under anvendelse av en optisk aktiv syre eller base, eller dannelse av kovalente diastereomerer. Eksempler på passende syrer er vinsyre, diacetyl-vinsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfersulfonsyre. Blandinger av diastereoisomerer kan separeres til deres enkelt-stående diastereomerer på grunnlag av deres fysikalske og/eller kjemiske forskjeller, ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken, f.eks. ved hjelp av kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon. De optisk aktive basene eller syrene frigjøres så fra de separerte diastereomeriske saltene. En annen fremgangsmåte for separasjon av optiske isomerer omfatter bruken av kiral kromatografi (f.eks. kirale HPLC-kolonner), med eller uten vanlig derivasjon, optimalt valgt til å maksimere separasjonen av enantiomerene. Egnede kirale HPLC-kolonner fremstilles av Diacel, f.eks. Chiracel OD og Chiracel OJ blant mange andre, alle rutinemessig utvelgbare. Enzymatiske separa-sjoner, med eller uten derivatisering, er også nyttige. De optisk aktive forbindelsene med formlene I og I' kan likeledes fås ved hjelp av kirale synteser ved benyttelse av optisk aktive utgangsmaterialer .
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendbare former av forbindelsene som beskrevet her, slik som farmasøytisk akseptable salter for alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Farmasøytisk akseptable salter omfatter de som fås ved å omsette hovedforbindelsen, som virker som en base, med en uorganisk eller organisk syre slik at det dannes et salt, f.eks. salter av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, kamfersulfonsyre, oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre. Farmasøytisk akseptable salter omfatter også de hvor hovedforbindelsen virker som en syre, og omsettes med en passende base slik at det f.eks. dannes natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- og kolinsalter. Fagfolk innen teknikken vil videre erkjenne at syreaddisjonssalter av de krevde forbindelser kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene med den passende uorganiske eller organiske syre via hvilken som helst av en rekke kjente metoder. Alternativt kan alkali- og jordalkalimetallsalter fremstilles ved å omsette forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den passende base via mange forskjellige kjente metoder.
De følgende er ytterligere eksempler på syresalter som kan fås ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer: acetater, adipater, alginater, sitrater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, butyrater, kamferater, diglukon-ater, syklopentanpropionater, dodecylsulfater, etansulfonater, glukoheptanoater, glyserofosfater, hemisulfater, heptanoater, heksanoater, fumarater, hydrobromider, hydrojodider, 2-hydroksy-etansulfonater, laktater, maleater, metansulfonater, nikotinater, 2-naftalensulfonater, oksalater, palmoater, pektinater, persul-fater, 3-fenylpropionater, pikrater, pivalater, propionater, succinater, tartrater, tiocyanater, tosylater, mesylater og undekanoater.
De dannede salter er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable for administrering til pattedyr, farmasøytisk ikke-akseptable salter av forbindelsene er imidlertid egnet som mellomprodukter, f.eks. for isolering av forbindelsen som et salt, og så omdannelse av saltet tilbake til den frie baseforbindelse ved behandling med et alkalisk reagens. Den frie base kan så om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller som en aktiv bestanddel i en formulering. Den foreliggende oppfinnelse omfatter således også farmasøytiske preparater av forbindelser med formel I, som f.eks. inneholder én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Det er tilgjengelig et stort antall standardhenvis-ninger som beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige formuleringer egnet for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksempler på potensielle formuleringer og preparater finnes f. eks. i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (siste utgave); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman og Schwartz, red.) (siste utgave), publisert av Marcel Dekker, Inc., samt Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, red.), 1553-1593 (siste utgave).
På bakgrunn av deres høye grad av PDE4-inhibering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til enhver som trenger eller ønsker PDE4-inhibering, og/eller forbedring av kognisjon. Administrering kan utføres i henhold til pasientbehov, f.eks. oralt, nasalt, parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intrasternalt og ved infusjon), ved inhalasjon, rektalt, vaginalt, topisk, lokalt, transdermalt og ved hjelp av okular administrering.
Forskjellige faste, orale doseringsformer kan anvendes til administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkludert slike faste former som tabletter, gelkapsler, kapsler, kapletter, granulater, sugetabletter og pulver i løs vekt. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller sammen med forskjellige farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler (slik som sukrose, mannitol, laktose og stivelser) og eksipienser som er kjent innenfor teknikken, inkludert, men ikke begrenset til, oppslemningsmidler, oppløseliggjøringsmidler, buffermidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler, konserveringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, smøremidler og lignende. Det er også fordelaktig med kapsler, tabletter og geler med tids-regulert frigivelse, ved administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forskjellige flytende, orale doseringsformer kan også anvendes for administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkludert vandige og ikke-vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og eliksirer. Slike doseringsformer kan også inneholde egnede inerte fortynningsmidler som er kjent innenfor teknikken, slik som vann og egnede eksipienser som er kjent innenfor teknikken, slik som konserveringsmidler, fuktemidler, søtningsstoffer, smaksstoffer samt midler for emulgering og/eller oppslemning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. injiseres intravenøst i form av en isotonisk, steril oppløsning. Andre preparater er også mulig.
Suppositorier for rektal administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande forbindelsen med en egnet eksipiens, slik som kakaosmør, salisylater og polyetylenglykoler. Formuleringer for vaginal administrering kan være i form av en pessar-, tampong-, krem-, gel-, pasta-, skum- eller sprayformulering som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike egnede bærere som er kjent innenfor teknikken.
For topisk administrering kan det farmasøytiske preparat være i form av kremer, salver, linimenter, lotions, emulsjoner, suspensjoner, geler, oppløsninger, pastaer, pulver, sprayer og dråper som er egnet for administrering til huden, øyet, øret eller nesen. Topisk administrering kan også involvere transdermal administrering via slike midler som transdermale plaster.
Aerosolformuleringer egnet for administrering via inhalasjon, kan også lages. For eksempel for behandling av forstyrrelser i åndedrettskanalen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved inhalasjon i form av et pulver (f.eks. mikronisert) eller i form av forstøvede oppløsninger eller suspensjoner. Aerosolformuleringen kan plasseres i et akseptabelt drivmiddel under trykk.
Forindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i fremgangsmåter for behandling som involverer inhibering av PDE4-enzymer, således fremgangsmåter for selektiv inhibering av PDE4-enzymer hos dyr, f.eks. pattedyr, spesielt mennesker, hvor slik inhibering har en terapeutisk effekt, slik som når slik inhibering kan lindre tilstander som involverer neurologiske syndromer, slik som tap av hukommelse, spesielt langtidshukommelse. Slike fremgangsmåter omfatter administrering til et dyr som trenger det, spesielt et pattedyr, mest spesielt et menneske, av en inhibitormengde av en forbindelse, alene eller som del av en formulering, som beskrevet her.
Tilstanden av hukommelsesforstyrrelse manifesteres ved forstyrrelse av evnen til å lære ny informasjon og/eller mang-lende evne til å gjenkalle tidligere lært informasjon. Hukomm-elsesf orstyrrelse er et primært symptom på demens og kan også være et symptom forbundet med slike sykdommer som Alzheimers sykdom, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeld-Jakob-sykdom, HIV, kardiovaskulær sykdom og hodetraume, samt aldersrelatert, kognitiv reduksjon.
Demens er sykdommer som omfatter hukommelsestap og i tillegg intellektuell forstyrrelse atskilt fra hukommelse. Foreliggende oppfinnelse omfatter foreliggende fremgangsmåter for behandling av pasienter som lider av hukommelsesforstyrrelse i alle former av demens. Demens er klassifisert i henhold til deres årsak og omfatter: neurodegenerativ demens (f.eks. Alzheimers, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom), vaskulær (f.eks. infarkter, blødning, hjerteforstyrrelser), blandet, vaskulær og Alzheimers, bakteriell meningitt, Creutzfeld-Jakob-sykdom, multippel sklerose, traumatisk (f.eks. subduralt hematom eller traumatisk hjerneskade), infeksiøs (f.eks. HIV), genetisk (Downs syndrom), toksisk (f.eks. tungmetaller, alkohol, noen medisineringer), metabolsk (f.eks. vitamin B12- eller folat-mangel), CNS-hypoksi, Cushings sykdom, psykiatrisk (f.eks. depresjon og schizofreni) og hydrocefalus.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i fremgangsmåter for håndtering av hukommelsestap atskilt fra demens, inkludert mild, kognitiv forstyrrelse (MCI) og aldersrelatert, kognitiv reduksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes i fremgangsmåter for behandling av hukommelsesforstyrrelse som et resultat av sykdom. En annen applikasjon omfatter fremgangsmåter for håndtering av hukommelsestap som skriver seg fra bruken av generell narkose, kjemoterapi, strålingsbehandling, postkirurgisk traume og terapeutisk intervensjon.
Forbindelsene kan anvendes til å behandle psykiatriske tilstander, inkludert schizofreni, bipolar eller manisk depresjon, stor depresjon og legemiddelmisbruk og morfinavhengighet. Disse forbindelsene kan øke søvnløshet. PDE4-inhibitorer kan anvendes til å øke cAMP-nivåer og forhindre neuroner fra å gjennomgå apoptose. PDE4-inhibitorer er også kjent for å være antiinflammatoriske. Kombinasjonen av antiapoptotiske og antiinflammatoriske egenskaper gjør disse forbindelsene anvendbare til å behandle neurodegenerasjon som skriver seg fra hvilken som helst sykdom eller skade, inkludert slag, ryggmargsskade, neuro-genese, Alzheimers sykdom, multippel sklerose, amylolateroskler-ose (ALS) og multippelsystematrofi (MSA).
I overensstemmelse med en foretrukket utførelsesform omfatter således foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som lider av hukommelsesforstyrrelse, f.eks. på grunn av Alzheimers sykdom, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeld-Jakob-sykdom, depresjon, aldring, hodetraume, CNS-hypoksi, cerebral senilitet, multiinfarkt-demens og andre neurologiske tilstander, inkludert akutte nervesykdommer, samt HIV og kardiovaskulære sykdommer, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller (I'), eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av pasienter som lider av sykdomstilstander som er kjennetegnet ved redusert NMDA-funksjon, slik som schizofreni. Forbindelsene kan også anvendes til å behandle psykose som er kjennetegnet ved forhøyede nivåer av PDE4, f.eks. forskjellige former av depresjon, slik som manisk depresjon, stor depresjon og depresjon forbundet med psykiatriske og neurologiske forstyrrelser.
Som nevnt, utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen også antiinflammatorisk aktivitet. Som et resultat av dette er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare ved behandlingen av mange forskjellige allergiske og inflammatoriske sykdommer, særlig sykdomstilstander kjennetegnet ved reduserte nivåer av syklisk AMP og/eller forhøyede nivåer av fosfodiesterase 4. I overensstemmelse med en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdomstilstander. Slike sykdomstilstander omfatter: astma, kronisk bronkitt, kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom (COPD), atopisk dermatitt, urtikari, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, vernal konjunktivitt, eosinofilt granulom, psoriasis, inflammatorisk artritt, reumatoid artritt, septisk sjokk, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, reperfusjonsskade av hjertemuskel og hjerne, kronisk glomerulonefritt, endotoksisk sjokk, åndenødssyndrom hos voksne, cystisk fibrose, arteriell restenose, arterosklerose, keratose, reumatoid spondylitt, osteoartritt, pyrese, diabetes mellitus, pneumoconiose, kronisk, obstruktiv luftveissykdom, kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom, toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seborréisk eksem, lichen simplex, solforbrenning, pruritt i det anogenitale område, alopecia areata, hypertrofiske arr, discoid lupus erythematosus, systemisk lupus erythematosus, follikulær og bredområde-pyodermias, endogen og eksogen akne, acne rosacea, Beghets sykdom, anafylaktoid purpura nefritt, inflammatorisk tarmsykdom, leukemi, multippel sklerose, gastrointestinale sykdommer, autoimmunsykdommer og lignende.
PDE4-inhibitorer for behandling av astma, kronisk bronkitt, psoriasis, allergisk rhinitt og andre inflammatoriske sykdommer, og for inhibering av tumornekrosefaktor, er kjent innenfor teknikken, se f.eks. WO 98/58901, JP 11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5 814 651 og US 5 935 9778. Disse henvisningene beskriver også analyser for bestemmelse av PDE4-inhiberingsaktivitet, og fremgangsmåter for syntetisering av slike forbindelser.
PDE4-inhibitorer kan anvendes til å forhindre eller lindre osteoporose, som et antibiotikum, for behandling av kardiovaskulær sykdom ved å mobilisere kolesterol fra ateroskler-otiske lesjoner, til å behandle reumatoid artritt (RA), for langvarig inhibering er mesenkymalcelleproliferasjon etter trans-plantasjon, til behandling av urinveisobstruksjon som følge av benign prostatahyperplasi, for undertrykkelse av kjemotaxis og reduksjon av invasjon av kreftceller i tykktarmen, for behandling av B-celle-kronisk, lymfocyttisk leukemi (B-CLL), til inhibering av uterine kontraksjoner, til svekking av pulmonal, vaskulær iskemi-reperfusjonsskade (IRI), til korneal hydrasjon, til inhibering av IL-2R-ekspresjon og derved ødelegge HIV-l-DNA-kjerne-import i hukommelses-T-celler, til økning av glukoseindusert insulinsekresjon, til både forhindring og behandling av kolitt, og til inhibering av mastcelledegranulering.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som det eneste aktive middel eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler, slik som andre midler anvendt ved behandlingen av kognitiv forstyrrelse og/eller ved behandlingen av psykose, f.eks. andre PDE4-inhibitorer, kalsiumkanal-blokker-ingsmidler, kolinergiske legemidler, adenosinreseptormodulatorer, amfakiner-NMDA-R-modulatorer, mGluR-modulatorer og kolinesterase-inhibitorer (f.eks. donepezil, rivastigimin og glantanamin). I slike kombinasjoner kan hver aktiv bestanddel administreres enten i overensstemmelse med deres vanlige doseringsområde eller en dose under deres vanlige doseringsområde.
Doseringene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av mange forskjellige faktorer, inkludert det bestemte syndrom som skal behandles, alvorligheten av symptomene, administreringsveien, hyppigheten av doseringsintervallet, den bestemte forbindelse som benyttes, effektiviteten, den toksiko-logiske profil, den farmakokinetiske profil til forbindelsen og tilstedeværelsen av eventuelle skadelige bivirkninger, blant andre vurderinger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres vanlig-vis ved doseringsnivåer og til et pattedyr som er vanlig for PDE4-inhibitorer, slik som de kjente forbindelsene som er nevnt ovenfor. For eksempel kan forbindelsene administreres i enkelt-eller multippeldoser ved hjelp av oral administrering ved et doseringsnivå på f.eks. 0,01-100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1-70 mg/kg/dag, spesielt 0,5-10 mg/kg/dag. Enhetsdoseringsformer kan f.eks. inneholde 0,1-50 mg aktiv forbindelse. For intravenøs administrering kan forbindelsene administreres ved enkelt- eller multippeldoseringer, ved et doseringsnivå på f.eks. 0,001-
50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,001-10 mg/kg/dag, spesielt 0,01-
1 mg/kg/dag. Enhetsdoseringsformer kan inneholde f.eks. 0,1-10 mg aktiv forbindelse.
Ved utførelse av fremgangsmåtene for behandling skal det selvsagt forstås at henvisning til bestemte buffere, medier, reagenser, celler, dyrkningsbetingelser og lignende ikke er ment å være begrensende, men skal forstås å omfatte alle beslektede materialer som fagfolk innen teknikken ville erkjenne å være av interesse eller verdi i den bestemte sammenheng hvor omtalen er presentert. For eksempel er det ofte mulig å bytte ut ett buffer-system eller dyrkningsmediet med et annet og fortsatt oppnå lignende, om ikke identiske, resultater. Fagfolk innen teknikken vil ha tilstrekkelig kunnskap til slike systemer og metoder til å være i stand til, uten unødig eksperimentering, å gjøre slike utbyttinger som optimalt vil tjene deres formål, ved å anvende metodene og fremgangsmåtene som er beskrevet her.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler.
Ovenfor og i de etterfølgende eksempler er alle temp-eraturer angitt ukorrigerte i grader celsius, og med mindre annet er angitt, alle deler og prosentandeler er basert på vekt.
Eksempel IA
1- syklopentyloksy- 2- metoksy- 5- nitrobenzen
Til en suspensjon av 2-metoksy-5-nitrofenol (525 g, 3,104 mol) og kaliumkarbonat (643,5 g, 4,66 mol) i dimetylform-amid (1 1) under N2-beskyttelse ble det tilsatt syklopentylbromid (499,2 ml, 4,66 mol). Suspensjonen ble varmet opp til 100 °C i 6 timer. Kaliumkarbonat (85,8 g, 0,62 mol) og syklopentylbromid (50 ml, 0,46 mol) ble tilsatt. Suspensjonen ble varmet opp til 100 °C i 4 timer. TLC indikerte at omsetningen var fullstendig (9:l=DCM:MeOH). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (3 1) og eter (3 1). Lagene ble separert, og vannlaget ble på nytt ekstrahert med eter (2 1). De kombinerte, organiske lag ble vasket med 1 N NaOH (2 1), vann (2 1) og saltoppløsning (2 1). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoff ble azeotropdestillert med toluen (2 x 300 ml), hvorved man fikk 736,7 g (99,6% utbytte) som et gult, fast stoff.
Eksempel IB
2- metoksy- 5- nitro- l-(( 3R)- tetrahydrofuryloksy) benzen
Til en blanding av 2-metoksy-5-nitrofenol (1,69 g,
10 mmol), trifenylfosfin (5,24 g, 20 mmol) og 3-(R)-hydroksy-tetrahydrofuran (1,80 g, 20 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran
(40 ml) ble det dråpevis tilsatt med omrøring diisopropylazo-dikarboksylat (4,0 ml, 20 mmol), og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med eter (150 ml) og vasket med 2 N NaOH (3 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Den urene rest ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi over silikagel (Biotage Flash 40M) under eluering med 20% etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 1,05 g produkt.
Eksempel 1C
1-( tert.- butyldimetylsilyl) oksy- 2- metoksy- 5- nitrobenzen
Til en blanding av 2-metoksy-5-nitrofenol (1,53 g,
9,0 mmol) og imidazol (1,08 g, 15,9 mmol) i vannfritt DMF (40 ml) ble det med omrøring tilsatt tert.-butyldimetylsilylklorid (2,05 g, 13,6 mmol) og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur
i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 40 ml 50% etylacetat i heksaner og filtrert gjennom 10 g silikagel. Silikagelen ble vasket med ytterligere 200 ml 50% etylacetat i heksaner, og filtratene ble slått sammen og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 2,01 g produkt som et gyllenbrunt, krystallinsk stoff. <X>H NMR (CDC13) 5 7,89 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,0), 3,90 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
Eksempel 2
3- syklopentyloksy- 4- metoksyanilin
Til en suspensjon av 10% Pd-på-aktivtkarbon (25 g) i etanol (4 1) under N2-beskyttelse ble det tilsatt 1-syklopentyloksy-2-metoksy-5-nitrobenzen (250 g, 1,054 mol). Reaksjonsblandingen ble avgasset under vakuum tre ganger. Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig mens hydrogengass fikk strømme over reaksjonsblandingen. Etter 4 timer var omsetningen fullstendig ved TLC (5:l=heks.:EA). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt, og celitten ble skyllet med ytterligere etanol. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 208,38 g (95% utbytte) av 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilin som en rød væske. <*>H NMR (CDC13) 5 6, 85 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,29 (s, 1H), 6,19 (dd, J = 2,8, 8,4, 1H), 4,69 (p, J = 4,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44 (bs, 2H), 1,90-1,81 (m, 6H) , 1,61-1,55 (m, 2H) .
Eksempel 3
3- syklopentyl- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl) anilin
Til en blanding av 3-pyridinkarboksaldehyd (106,55 g, 0,995 mol) i metanol (5 1) ble det tilsatt 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilin (208,38 g, 1,005 mol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (200 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Kolben ble så avkjølt til 0 °C, og natriumborhydrid (37,64 g,
2,3 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 4 timer. Reaksjons-
blandingen fikk varmes opp til romtemperatur over 16 timer med omrøring. TLC indikerte at omsetningen var fullstendig (1:3=heks.:EA). Oppløsningsmidlet ble avdampet inntil det var tilbake ca. 0,5 1 oppslemming. Oppslemmingen ble fortynnet med vann (1 1) og ekstrahert med etylacetat (2x21). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning (500 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 300 g (100% utbytte) av det ønskede produkt som en brun, viskøs væske. <1>H NMR (CDC13) 6 8,61-8,48 (m, 2H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,13 (dd, J = 2,6, 8,6, 1H), 4,65 (bs, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,0 (bs, 1H) , 3,73 (s, 3H), 1,88-1,70 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 4
3- syklopentyloksy- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl) difenylamin
Til en 100 ml ovnstørket, argongjennomboblet kolbe ble det tilsatt i følgende rekkefølge 0,59 g (6,10 mmol) NaOtBu,
360 mg Pd2dba3, 20 ml toluen, 0,14 ml P(tBu)3 og en 20 ml oppløs-ning av 1,3 g (4,36 mmol) N-(3-pyridylmetyl)-3-syklopentyloksy-4-metoksyanilin i toluen. Med omrøring ble 3,1 g (15 mmol) jodbenzen tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket to ganger med H20 og ekstrahert med 3 x 15 ml 3 N HC1. De kombinerte syreekstrakter ble vasket med 15 ml EtOAc og så forsiktig nøytralisert med 6 N NaOH inntil pH var større enn 12. Den basiske oppløsning ble ekstrahert med 2 x 15 ml EtOAc, og de kombinerte, organiske fraksjoner ble deretter vasket med 15 ml H20 og saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi over silikagel (Biotage Flash 40M) under eluering med 25% EtOAc i heksaner. Materialet ble videre renset ved hjelp av krystallisasjon fra heksaner, hvorved man fikk 550 mg av et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDC13) 5 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,67 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,30-7,10 (m, 3H), 6, 90-6, 80 (m, 4H) , 6,80-6, 60 (m, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 4,64 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 5
N-( 3- syklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- N-( 3- pyridylmetyl)- 3- amino-benzosyre
En oppløsning av 6,5 g etyl-N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzoat i 50 ml EtOH ble behandlet med 10 ml 6 N NaOH. Blandingen fikk stå i 6 timer, ble konsentrert og fortynnet med 50 ml H20. Den vandige blanding ble ekstrahert med 2 x 50 ml eter, surgjort med AcOH inntil pH 3 og ekstrahert med 2 x 50 ml EtOAc. De kombinerte EtOAc-fraksjoner ble vasket med 25 ml H20 og 25 ml saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi over Si02 (35 g RediSep-kolonne) under anvendelse av en lineær gradient av EtOAc og heksaner som elueringsmiddel (50% EtOAc til 70% EtOAc over 20 minutter), hvorved man fikk 4,8 g av et gult, fast produkt etter tørking under vakuum i 12 timer ved 60 °C. <1>H NMR (CDC13) 6 11,15 (bs, 1H), 8,70-8,55 (m, 2H), 7,77-6,71 (m, 9H), 4,99 (s, 2H), 4,65 (p, J = 3,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 6H) , 1, 65-1, 45 (m, 2H) .
Eksempel 6
N-( 3- syklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- N-( 3- pyridylmetyl)- 2- amino-benzosyre
Tert.-butyl-N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-2-aminobenzoat (60 mg, 0,13 mmol) ble tatt opp i 2 ml 98% maursyre, og det ble varmet opp ved 40 °C i 4 timer. Maursyren ble fjernet under vakuum, og resten ble fylt på en kolonne av silikagel (RediSep, 4,2 g). Produktet ble eluert med en lineær gradient fra 40% EtOAc i heksaner til 60% EtOAc i heksaner i løpet av 15 minutter, hvorved man fikk 16 mg produkt som et brunt, fast stoff. <X>H NMR (CDC13) 5 8,47 (d, 1H, J = 4,9), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,8), 7,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J= 8,7), 6,57 (d, 1H, J = 8,7), 6,47 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,54 (p, 1H, J = 4,3), 3,77 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Eksempel 7
3- syklopropylmetyloksy- 4- difluormetoksy- N-( 3- pyridylmetyl)- 4'-( 2H- tetrazol- 5- yl) difenylamin
3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -4'-[2-(2-tetrahydropyranyl)-2H-tetrazol-5-yl]difenylamin (1,5 g, 0,26 mmol) ble oppløst i THF (5 ml), og 3 ml 1 N HC1 ble tilsatt. Etter 6 timer ved romtemperatur ble blandingen nøytral-isert til pH = 5 med mettet, vandig natriumbikarbonat, og det ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). EtOAc-ekstraktene ble slått sammen, det ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Den urene rest ble fylt på en RediSep-kolonne (10 g, silikagel), og produktet ble eluert ved å anvende en lineær gradient fra 0% MeOH i EtOAc til 5% MeOH i EtOAc over 20 minutter, hvorved man fikk 0,96 g produkt som et hvitt pulver. <X>H NMR (CD3OD) 6 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,65 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 8,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10-6,90 (m, 3H), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 75,5 Hz), 5,14 (s, 2H) , 3,82 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,23 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
Eksempel 8 ( fremgangsmåte A)
3- syklopentyloksy- 4- metoksydifenylamin
Metode A. (Ref. Chan, D.M.T.; Monaco, K.L.; Wang, R.P.; Winters, M.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936). En oppslemming av 207 mg 4-metoksy-3-syklopentyloksyvanilin, 280 mg fenylborsyre, 182 mg Cu(OAc)2, 280 ul Et3N og 4,0 ml CH2C12 ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Den sorte blanding ble filtrert gjennom silika under eluering med CH2C12, konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi over Si02 under anvendelse av EtOAc/heksaner (15/85) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 75 mg av det ønskede produkt. <1>H NMR (CDC13) 6 7,26-7,20 (m, 2H), 6,94-6,63 (m, 6H), 5,50 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,89-1,54 (m, 8H).
Eksempel 8 ( fremgangsmåte B)
3- syklopentyloksy- 4- metoksydifenylamin
Metode B (Angerw Chem. Int. Ed., 1995, 34(17), 1348-1351). En blanding av 207 mg 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilin, 204 mg jodbenzen, 115 mg NaOtBu, 9 mg Pd2(dba)3, 12 mg P(o-tol)3 og 7 ml toluen ble slått sammen og varmet opp med omrøring til 100 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 25 ml EtOAc og vasket med 10 ml H20, 10 ml saltopp-løsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi over Si02 under anvendelse av EtOAc/heksaner (5/95) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 84 mg av det ønskede produkt.
Eksempel 8 ( fremgangsmåte C)
3- syklopentyloksy- 2', 4, 5'- trimetoksydifenylamin
Metode C. Til en blanding av Pd(dppf)Cl2 (0,025 mmol,
5 mol%), dppf (0,075 mmol, 3 dppf/Pd) og NaOtBu (0,70 mmol,
1,4 ekvivalenter) og 1,0 ml THF ble det tilsatt l-brom-2,5-dimet-oksybenzen (0,55 mmol, 1,1 ekvivalenter) etterfulgt av 1,0 ml av en 0,5 M oppløsning av 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilin i THF. Blandingen ble varmet opp til 60 °C i 3 timer og fortynnet med eter og vasket med H20 og saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Den urene rest ble renset ved hjelp av kromatografi over silikagel (Biotage Flash 12) under eluering med 15% EtOAc i heksaner.
Eksempel 9 ( fremgangsmåte A)
3- syklopentyloksy- 4- metoksy- N- metyldifenylamin
Til en oppløsning av 3-syklopentyloksy-4-metoksydifenylamin (70 mg, 0,25 mmol) i 3 ml THF ved 0 °C ble det tilsatt 0,55 ml 0,5 M KN(TMS)2 i toluen. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 0,5 time, og 2,0 ekvivalenter jodmetan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter reak-sjonsfullførelse som indikert ved hjelp av TLC, ble 10 ml EtOAc tilsatt, og blandingen ble vasket med 3 ml H20, 3 ml saltoppløs-ning, tørket (MgS04) og konsentrert. Den urene rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (Biotage Flash 12) under anvendelse av 5% EtOAc i heksaner som elueringsmiddel.
Eksempel 9 ( fremgangsmåte B)
N- 4- klor- 3- pyridylmetyl)- N-( 3- syklopentyl- 4- metoksyfenyl)- N-( 2-pyridyl) amin
Til en oppløsning av (3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-2-pyridylamin (30 mg, 0,10 mmol) og 4-klorpikolylklorid-hydroklorid (50 mg, 0,25 mmol), oppløst i DMF (1 ml), ble det tilsatt natriumhydrid (50 mg av en 60% mineraloljedispersjon,
1,3 mmol) i små porsjoner. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen helt over i 25 ml isvann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml), og EtOAc-ekstraktene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning (15 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Den urene rest ble fylt på en RediSep-kolonne (4,2 g, silikagel), og produktet ble eluert med 15% EtOAc i heksaner, hvorved man fikk 20 mg produkt som et gult, krystallinsk stoff. <1>H NMR (CDC13) 5 8,61 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,17 (d, 1H, 5,0 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,5), 6,75 (d, 1H, J = 8,5), 6,71 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 8,6), 5,31 (s, 2H), 4,63 (p, 1H, J = 4,12 Hz), 3,83 (s, 3H), 1, 86-1, 70 (m, 6H) , 1, 65-1,45 (m, 2H) .
Eksempel 10
3- syklopentyloksy- 4- metoksyanilino- N-( 3- pyridylmetyl)- N- 3-( 4-pyridyl) benzamid
Til en oppløsning av N-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre (20 mg, 0,05 mmol) og pyBOP (40 mg, 0,08 mmol) i CH2C12 (2 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt diisopropyletylamin (20 ul, 0,11 mmol). Etter omrøring i 15 minutter ble 4-aminopyridin (15 mg, 0,15 mmol) tilsatt, og blandingen fikk omrøres i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og vasket med vann (2 x 15 ml) og saltoppløsning (15 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Den urene rest ble fylt på en RediSep-kolonne (4,2 g, silikagel), og produktet ble eluert med en lineær gradient fra 40% EtOAc i heksaner til 60% EtOAc i heksaner i løpet av 15 minutter, hvorved man fikk 22 mg produkt. XH NMR (CDC13) 5 8, 70-8, 40 (m, 3H), 8,24 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H, 9,0 Hz), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,88 (d, 2H, J= 8,5), 6,80-6,65 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,66 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,86 (s, 3H), 1, 86-1, 70 (m, 6H) , 1, 65-1, 45 (m, 2H) .
Eksempel 11
3- syklopentyloksy- 4'- metansulfonylamino- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl) difenylamin
Til en oppløsning av 4'-amino-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin (47 mg, 0,12 mmol) i CH2C12
(2 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt pyridin (20 mikroliter, 0,24 mmol) etterfulgt av metansulfonylklorid (15 mikroliter, 0,18 mmol), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml) og vasket med vann
(25 ml) og saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Den urene rest ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (4,2 g RediSep-kolonne, silikagel) under eluering med en lineær gradient fra 45% EtOAc i heksaner til 60% EtOAc i heksaner i løpet av 20 minutter, hvorved man fikk 41 mg produkt. <1>H NMR (CDCI3) 5 8,51 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,56 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,16 (m, 1H) , 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6, 80-6, 60 (m, 6H), 4,82 (s, 2H), 4,56 (p, 1H, J = 4,0 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1, 86-1, 70 (m, 6H) , 1, 65-1, 45 (m, 2H).
Eksempel 12
3- syklopentyloksy- 4- metoksy- 3'- hydroksymetyl- N-( 3- pyridylmetyl)-difenylamin
Til en oppløsning av etyl-N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzoat (50 mg,
0,11 mmol) i THF (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis med omrøring 2,5 M diisobutylaluminiumhydrid i toluen (0,4 ml,
1,00 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, og overskuddet av diisobutylaluminiumhydrid ble nøytralisert ved å tilsette 5 dråper EtOAc til blandingen. Blandingen ble konsentrert, og resten ble fordelt mellom CH2C12 (50 ml) og vann (50 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 10 ml). De organiske ekstraktene ble slått sammen og vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Den urene rest ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (4,2 g RediSep-kolonne, silikagel) under eluering med 300 ml 50% EtOAc i heksaner, så 100% EtOAc, hvorved man fikk 15 mg produkt. <X>H NMR (CDCI3) 5 8,51 (s, 1H) , 8,40 (br, 1H) , 7,58 (d, 1H,
7,9 Hz), 7,25-7, 05 (m, 3H) , 6,80-6, 60 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,56 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 7H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 13
3- syklopentyloksy- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl)- 4'-( 2H- tetrazol- 5-yl) difenylamin
Til en oppløsning av N-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzonitril (100 mg, 0,25 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt NaN3 (163 mg, 2,5 mmol) og NH4C1 (135 mg, 2,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved 120 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). EtOAc-ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann (25 ml) og saltopp-løsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble fylt på en RediSep-kolonne (4,2 g, silikagel) og eluert med en lineær gradient fra 50% til 75% EtOAc i heksaner, hvorved man fikk 12 mg produkt. <1>H NMR (CDC13) 5 12,50 (br, 1H) , 8,64 (s, 1H), 8,54 (br, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,36 (m, 1H), 6,80-6,60 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 4,66 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 7H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 14
3- syklopentyloksy- 4- metoksy- 4'-( 4- metyl- l- piperazinylmetyl)- N-( 3-pyridylmetyl) difenylamin
Til en oppløsning av 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)difenylamin (100 mg, 0,20 mmol) i THF (5 ml) ble det forsiktig tilsatt med omrøring litiumaluminium-hydrid (50 mg, 1,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og noen få dråper EtOAc ble forsiktig tilsatt for å nøytralisere overskuddet av hydrid. Vann (50 ml) og CH2C12 (50 ml) ble tilsatt, og blandingene ble filtrert gjennom Celite. CH2Cl2-laget ble fra-skilt, vasket med saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Den urene rest ble renset på en ISCO RediSep-kolonne (4,2 g, silika) under eluering med en gradient fra 5% MeOH i EtOAc til 15% MeOH i EtOAc, hvorved man fikk 60 mg produkt som en blekgul olje. <X>H NMR (CDC13) 5 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,65 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J =
4,8 Hz, 7,9 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82-6,73 (m, 3H), 6,70-6,65 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,62 (p, 1H, J= 4,12 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,75-2,20 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 15
3'- aminometyl- 3- syklopentyloksy- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl)-difenylamin
Til en oppløsning av N-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzonitril (50 mg, 0,12 mmol) i THF (5 ml) ble det med omrøring forsiktig tilsatt litiumalumin-iumhydrid (20 mg, 0,52 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 timer, og noen få dråper vann ble forsiktig tilsatt for å nøytralisere overskuddet av hydrid. Vann (50 ml) og CH2C12 (50 ml) ble tilsatt, og blandingene ble filtrert gjennom Celite. CH2Cl2-laget ble fra-skilt, vasket med saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Den urene rest ble renset på en ISCO RediSep-kolonne (4,2 g, silika) under eluering med 10% MeOH i EtOAc, hvorved man fikk 20 mg produkt. <X>H NMR (CDC13) 6 8, 60 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 7,65 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,26-7,10 (m, 2H), 6, 90-6, 65 (m, 6H) , 4,94 (s, 2H) , 4,63 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 2,29 (br, 2H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 16
3- hydroksy- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl) difenylamin
Til en oppløsning av 3-(tert.-butyldimetylsiloksy)-N-(3-pyridylmetyl)-4-metoksydifenylamin (1,20 g, 2,85 mmol) i THF (40 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (10 ml, 10 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann (3 x 25 ml) og saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble triturert med heksaner og samlet opp ved hjelp av vakuumfiltrering, hvorved man fikk 0,85 g produkt. <X>H NMR (CDC13) 5 8, 58 (s, 1H) , 8,46 (br, 1H) , 7,67 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,26-7,10 (m, 3H), 6,90-6,65 (m, 5H), 6,64 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 6,53 (br, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) .
Eksempel 17
3- syklopentyloksy- 4- metoksy- 3'-[ 2-( 1- piperidinyl) etoksy]- N-( 3-pyridylmetyl) difenylamin
Til en oppløsning av 3'-(2-brometoksy)-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin (17 mg, 0,03 mmol) i
acetonitril (1 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (25 mg,
0,18 mmol) og piperidin (5 ul, 0,05 mmol), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann (50 ml) og EtOAc (50 ml). Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket med vann (25 ml) og saltoppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble fylt på en ISCO RediSep-kolonne (4,2 g, silika), og kolonnen ble eluert med en lineær gradient fra 5% MeOH i EtOAc til 15% MeOH i EtOAc, hvorved man fikk 11 mg produkt. <X>H NMR (CDC13) 5 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 4,7), 7,64 (d, 1H, 8,2 Hz), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,06 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,75-6, 68 (m, 2H) , 6,45-6,35 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,64 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,71 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,47 (m, 4H), 1, 90-1, 70 (m, 6H) , 1, 86-1, 70 (m, 6H), 1, 65-1, 45 (m, 2H).
Eksempel 18
4'- aminoetoksy- 3- syklopentyloksy- 4- metoksy- N-( 3- pyridylmetyl)-difenylamin
Til en oppløsning av N-(3-pyridylmetyl)-3'-[2-(2-ftal-imido)etoksy]-3-syklopentyloksy-4-metoksydifenylamin (0,39 g, 0,69 mmol) i MeOH (5 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (1,0 ml, 20 mmol). Etter 6 timer ved romtemperatur ble EtOAc tilsatt
(50 ml), og utfellingen ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med vann (25 ml) og saltoppløsning (25 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble fylt på en ISCO RediSep-kolonne (10 g, silika). Kolonnen ble vasket med 10% MeOH i EtOAc (200 ml) og produktet eluert med 50% MeOH i EtOAc, hvorved man fikk 0,21 g. <X>H NMR (CDC13) 6 8, 55 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,62 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,91 (d, 2H, J =
9,0 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,50-6,35 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,54 (p, 1H, J = 4,1 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 8H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Eksempel 19
In vitro måling av inhiberingsaktivitet av fosfodiesterase av type 4
Human PDE4 ble erholdt fra baculovirus-infiserte Sf9-celler som uttrykte det rekombinante enzym. Det cDNA som koder for hPDE-4D6, ble underklonet i en baculovirus-vektor. Insekts-celler (Sf9) ble infisert med baculoviruset, og celler ble dyrket inntil protein ble uttrykt. De baculovirus-infiserte celler ble lysert, og lysatet ble brukt som kilde for hPDE-4D6-enzym. Enzymet ble delvis renset ved å anvende en DEAE-ionebytterkroma-tografi. Denne fremgangsmåten kan gjentas ved å anvende cDNA som koder for andre PDE4-enzymer.
Analyse:
Fosfodiesteraser av type 4 omdanner syklisk adenosin-monofosfat (cAMP) til 5<1->adenosinmonofosfat (5'-AMP). Nukleotidase omdanner 5'-AMP til adenosin. Den kombinerte aktivitet av PDE og nukleotidase omdanner derfor cAMP til adenosin. Adenosin skilles lett fra cAMP ved hjelp av nøytrale alumina-kolonner. Fosfodiesteraseinhibitorer blokkerer omdannelsen av cAMP til adenosin i denne analysen; følgelig forårsaker PDE4-inhibitorer en reduksjon i adenosin. Cellelysater (40 vil) som uttrykker hPDE-4D6, ble slått sammen med 50 ul analyseblanding og 10 ul inhibitorer, og det ble inkubert i 12 minutter ved romtemperatur. Sluttkonsentrasjoner av analysekomponenter var: 0,4 ug enzym, 10 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0,002 U 5'-nukleotidase og 3 x IO<4> cpm [3H]cAMP. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette 100 ul kokende 5 mN HC1. En aliquot på 75 ul av reaksjonsblanding ble overført fra hver brønn til alumina-kolonner (Multiplate, Millipore). Merket adenosin ble eluert inn i en OptiPlate ved sentrifugering ved 2000 rpm i 2 minutter; 150 ul pr. brønn av scintillasjons-væske ble tilsatt til den nevnte OptiPlate. Platen ble lukket, ristet i ca. 30 minutter, og cpm for [<3>H]adenosin ble bestemt ved å anvende en Wallac Triflux.
Alle testforbindelser oppløses i 100% DMSO og fortynnes i analysen slik at sluttkonsentrasjonen av DMSO er 0,1%. DMSO påvirker ikke enzymaktivitet ved denne konsentrasjonen.
En reduksjon i adenosinkonsentrasjon er indikasjon på inhibering av PDE-aktivitet. pICso-verdier ble bestemt ved skreen-ing av 6 til 12 konsentrasjoner av forbindelse varierende fra 0,1 nM til 10 000 nM og så ved plotting av legemiddelkonsentra-sjon versus <3>H-adenosin-konsentrasjon. Ikke-lineær regresjons-programvare (Assay Explorer) ble brukt for å beregne pIC50-verdier.
Eksempel 20 ( fremgangsmåte A)
Passiv unngåelse hos rotter, en in vivo- test for læring og hukommelse
Testen ble utført som tidligere beskrevet (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J. og 0'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204). Apparatet (modell E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) besto av et kammer med to rom med et belyst rom forbundet med et mørklagt rom ved hjelp av en giljotindør. Gulvet i det mørklagte rom besto av stenger av rustfritt stål hvor det fra en konstant strømkilde kunne gis et elektrisk fotsjokk. Alle forsøksgrupper ble først tilvendt apparatet dagen før starten på forsøket. Under treningen ble rotten (Sprague-Dawley (Harlan) av hannkjønn som veide 250-350 g) plassert i det belyste rom vendt bort fra den lukkede giljotindør i 1 minutt før døren ble åpnet. Latenstiden før den gikk inn i det mørklagte rom ble målt. Etter at rotten hadde gått inn i det mørklagte rom, ble døren lukket, og et 0,5 mA elektrisk sjokk ble administrert i 3 sekunder. 24 timer senere fikk rotten administrert 0,1 mg/kg MK-801 eller saltoppløsning, 30 minutter før injeksjonen av saltoppløsning eller testforbindelse (dosert fra 0,1 til 2,5 mg/kg, i.p.), som var 30 minutter før retensjons-testen startet. Rotten ble igjen plassert i det belyste rom med giljotindøren åpen. Latenstiden før den gikk inn i det mørklagte rom ble målt i opp til 180 sekunder, på hvilket tidsrom forsøket ble avsluttet.
Alle data ble analysert ved hjelp av variansanalyser (ANOVA); individuelle sammenligninger ble gjort ved å anvende Kewman-Keuls-tester. Naturlige rotter trengte mindre enn 30 sekunder gjennomsnittlig for å bevege seg fra det belyste rom til det mørklagte rom. 24 timer etter eksponeringen for det elek-triske sjokk gikk imidlertid de fleste av rottene forbehandlet med bærer, ikke på nytt inn i det mørklagte rom; den gjennomsnittlige latenstid ble økt opp til 175 sekunder (p < 0,001). Forbehandling med MK-801 (0,1 mg/kg) reduserte denne latenstiden merkbart sammenlignet med bæreren (p < 0,001). Denne amnesieffekten av MK-801 reverseres på en statistisk signifikant måte ved hjelp av virkelige testforbindelser på en doseavhengig måte (f.eks. 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, effektivt doseområde = 0,5 til 2,5 mg/kg, i.p.; og N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzo-syre, effektivt doseområde = 0,1 til 2,5 mg/kg, i.p.).
Eksempel 20 ( fremgangsmåte B)
Oppgave med radialforgrenet labyrint for rotter, en in vivo- test for læring og hukommelse
Testen ble utført som tidligere beskrevet (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J. og 0'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204). 5 dager etter innledende oppbevaring ble rotter (Sprague-Dawley (Harlan) av hannkjønn som veide 250 til 350 g) plassert i den åtte-forgrenede radiallabyrint (hver forgrening var 60 x 10 x 12 cm høy; labyrinten var hevet 70 cm over gulvet) for akklimatisering i 2 dager. Rotter ble så plassert hver for seg i midten av labyrinten i
5 minutter med forpellets plassert nær forveggene, og så den neste dag i brønnene i enden av forgreningene; det ble utført 2 sesjoner hver dag. Deretter ble fire vilkårlig valgte forgreninger så forsynt med lokkemat bestående av én pellet i hver. Rotten ble avgrenset til sentrumsplattformen (26 cm i diameter) i 15 sekunder og fikk så bevege seg fritt gjennom labyrinten inntil den samlet opp alle pellets med for eller 10 minutter hadde pass-ert, uansett hva som skjedde først. Fire parametere ble målt: 1) arbeidshukommelsesfeil, dvs. inntredener i forgreninger med lokkemat som allerede var blitt visitert under det samme forsøk; 2) referansehukommelsesfeil, dvs. inntredener i forgreninger uten lokkemat; 3) totale forgreningsinntredener; og 4) testvarigheten (sekunder), dvs. tiden forbrukt ved oppsamlingen av alle pelletene i labyrinten. Dersom arbeidshukommelsesfeilen var null og den gjennomsnittlige referansehukommelsesfeil var mindre enn én ved fem på hverandre følgende forsøk, begynte rottene på legemiddeltestene. MK-801 eller saltoppløsning ble injisert 15 minutter før bærer eller testmiddel, som ble gitt 45 minutter før testen. Forsøk ble utført i et belyst rom som inneholdt flere synlige ekstra-labyrintantydninger.
Alle data ble analysert ved hjelp av variansanalyser (ANOVA); individuelle sammenligninger ble gjort ved å anvende
Kewman-Keuls-tester. Sammenlignet med kontroll økte MK-801
(0,1 mg/kg, i.p.) hyppighetene av både arbeids- og referansehukommelsesfeil (p<0,01). Denne amnesieffekten av MK-801 på arbeidshukommelse reverseres på en statistisk signifikant måte ved administreringen av aktuelle testforbindelser på en doseavhengig måte (f.eks. 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) dif enylamin, effektiv dose =2,5 mg/kg, i.p.; p<0,01).

Claims (58)

1. Forbindelse med formel I hvor R<1> er alkyl med 1-4 karbonatomer, som er forgrenet eller ufor-grenet, og som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen; R<2> er alkyl med 1-12 karbonatomer, som er forgrenet eller ufor-grenet, og som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen, sykloalkyl med 3-10 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-16 karbonatomer, eller metoksyetoksy, tetrahydrofuranyl eller indanyl; R<3> er benzyl, kinolinylmetyl, tienylmetyl eller pyridyl-Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller Ci-C6-alkyl; R<4> er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy, nitro, trifluormetyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, tetrazol-5-yl, 2-(tetrahydropyranyl)-tetrazol-5-yl, hydroksy-Ci-C6-alkoksy, karboksy, Ci-C6-alkyl-OOC-, cyan, acetamido, Ci-C6-alkyl-sulfonylamino-, benzyl-sulfonyl-amino-, Ci-C6-alkyl-sulfonylamino-Ci-C6-alkoksy, pyrrolidinyl-oksy-, pyrrolidinyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med okso eller Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl-karbonylamino-, piperazinyl-oksy-, piperazinyl-karbonyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, piperazinyl-Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med -Ci-C6-alkyl, pyridyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, pyridyl-aminokarbonyl-, C3-Ci0-sykloalkyl-Ci-C6-alkoksy, piperazinyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, piperidinyl-Ci-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, imidazolyl-Ci-C6-alkoksy, morpholinyl-Ci-C6-alkyl-amino-Ci-C6-alkoksy, phenyl, tetrahydrofuranyl, tri-Ci-C6-alkylsilyloksy eller kombinasjoner derav, eller isokinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridyl som er usubstituert eller substituert med karboksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2; og R<2> er alkyl, sykloalkyl eller sykloalkylalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3> er kinolinylmetyl eller tienylmetyl, eller er pyridylmetyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2, og R<2> er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2; R2 er syklopentyl; R3 er er kinolinylmetyl eller tienylmetyl, eller er pyridylmetyl som er substituert eller usubstituert.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; og R<4> er substituert eller usubstituert fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; og R<3> er er kinolinylmetyl eller tienylmetyl, eller er pyridylmetyl som er substituert eller usubstituert.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; R3 er er kinolinylmetyl eller tienylmetyl, eller er pyridylmetyl som er substituert eller usubstituert; og R<4> er fenyl som er substituert eller usubstituert.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; R3 er benzyl, tienylmetyl eller pyridylpropyl, eller er pyridylmetyl som er substituert eller usubstituert; og R<4> er fenyl eller fenyl substituert med 1-3 substituenter.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; R3 er benzyl, tienylmetyl eller pyridylpropyl, eller er pyridylmetyl som er substituert eller usubstituert; og R<4> er naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller isokinolinyl, eller er fenyl som er substituert eller usubstituert.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2; R<2> er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl; og R4 er naftyl, pyridyl eller isokinolinyl, eller er fenyl som er substituert eller usubstituert.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2; R<2> er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl; og R4 er fenyl som er usubstituert eller substituert med metyl, etyl, metoksy, Cl, F, CF3, cyan, karboksy, hydroksymetyl, etylsulfonamino eller kombinasjoner derav, eller er 3-pyridyl som er usubstituert eller substituert med karboksy.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; og R<4> er naftyl, pyridyl eller isokinolinyl, eller er fenyl som er substituert eller usubstituert.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; og R<4> er fenyl som er usubstituert eller substituert med metyl, etyl, metoksy, Cl, F, CF3, cyan, karboksy, hydroksymetyl, etylsulfonamino eller kombinasjoner derav, eller er 3-pyridyl som er usubstituert eller substituert med karboksy.
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2; R<2> er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl; og R3 er benzyl, tienylmetyl eller kinolinylmetyl, eller er pyridylmetyl som eventuelt er substituert med halogen eller Ci-C6~alkyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl eller CHF2; R<2> er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl; og R3 er pyridylmetyl som eventuelt er substituert med halogen eller Ci-C6-alkyl.
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; og R<3> er benzyl, tienylmetyl, kinolinylmetyl, eller er pyridylmetyl som eventuelt er substituert med halogen eller Ci-C6-alkyl.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er metyl; R<2> er syklopentyl; og R<3> er pyridylmetyl som eventuelt er substituert med halogen eller Ci-C6-alkyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har formel IV hvor minst én av A, B og D er N og de øvrige er CH, og R<4> er pyridyl eller fenyl som i hvert tilfelle er substituert eller usubstituert, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2.
21. Forbindelse ifølge krav 20, hvor B er N.
22. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, og R2 er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl.
23. Forbindelse ifølge krav 22, hvor B er N.
24. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, og R4 er 3-pyridyl eller fenyl, som i hvert tilfelle er substituert eller usubstituert.
25. Forbindelse ifølge krav 24, hvor B er N.
26. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, R<2> er syklopentyl, CHF2 eller syklopropylmetyl, og R<4> er 3-pyridyl eller fenyl, som i hvert tilfelle er substituert eller usubstituert .
27. Forbindelse ifølge krav 26, hvor B er N.
28. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, og R<4> er fenyl som er substituert i 3- eller 4-stillingen.
29. Forbindelse ifølge krav 28, hvor B er N.
30. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, R<2> er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl eller tetrahydrofuranyl, og R<4> er fenyl som er substituert i 3- eller 4-stillingen.
31. Forbindelse ifølge krav 30, hvor B er N.
32. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, og R<4> er 3-pyridyl, 3-COOH-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3-cyan-fenyl, 3-etylsulfonamino-fenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroksymetyl-fenyl, 3-nitro-fenyl, 4-pyridyl, 4-COOH-fenyl, 4-cyan-fenyl, 4-etylsulfonamino-fenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl eller 4-hydroksymetyl-f enyl .
33. Forbindelse ifølge krav 32, hvor B er N.
34. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R<1> er metyl eller CHF2, R<2> er syklopentyl, CHF2, syklopropylmetyl, pyridyletyl eller tetrahydrofuranyl, og R<4> er 3-pyridyl, 3-COOH-fenyl, 3-Cl-fenyl, 3- cyan-fenyl, 3-etylsulfonamino-fenyl, 3-tetrazol-5-yl-fenyl, 3-hydroksymetyl-fenyl, 3-nitro-fenyl, 4-pyridyl, 4-COOH-fenyl, 4-cyan-fenyl, 4-etylsulfonamino-fenyl, 4-tetrazol-5-yl-fenyl eller 4- hydroksymetyl-fenyl.
35. Forbindelse ifølge krav 34, hvor B er N.
36. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra: 3-syklopentyloksy-4<1->etyl-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopentyloksy-3',4-dimetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3'-trifluormetyldifenylamin, 3-syklopentyloksy-3'-fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4<1->fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-fenyl-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 4<1->cyan-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3<1->nitro-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 4'-klor-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3'-trifluormetyldifenylamin, 3-syklopentyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -6-aminonikotinsyre, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(2-pyrazinyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3'-benzylsulfonylamino-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-(2-metoksyetoksy)-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-[(3R)-tetrahydrofuranyloksy]difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(l-metylpiperidin-4-yloksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(l-metylpyrrolidin-3-yloksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(1-pyrrolidinyl-etoksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(6-metylpyridyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[2-(1-metylpiperidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-31 -[2-(1-piperidinyl)-etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-3'-[2-(1-imidazolyl)etoksy]-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[3-(2-metylpiperazin-4-yl)propoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[3-(2-morfolin-4-yletyl-amino)propoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-(2-metansulfonylamino)etoksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 4'-[2-(1-butansulfonylamino)etoksy]-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3<1->metyl-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-metyl-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-nitro-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-3',4'-diklor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3'-klor-3-syklopentyloksy-4'-fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-N-(2,6-diklor-4-pyridylmetyl)-4-metoksydifenylamin, 3-indanyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(4-isokinolinyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -N-(5-pyrimidinyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(2-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilino-N-(3-pyridylmetyl)-N-3-(4-pyridyl)benzamid, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-difluormetoksy-41 -(4-metylpipera-zin-l-ylkarbonyl)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-(1-butansulfonylamino)-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-acetamido-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 4-metoksy-3-(2-metoksyetoksy)-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopentyloksy-3'-hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 4'-sykloheksyletoksy-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[3-(1-metylpiperidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[3-(l-metylpiperazin-4-yl)propoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(2-propansulfonyl-amino) etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-cyan-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 4<1->klor-3-syklopentyloksy-3'-fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4<1->metansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3<1->hydroksymetyl-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-hydroksymetyl-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-klor-4-metoksy-3-(2-metoksyetoksy)-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4'-hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-(2-etansulfonylamino)etoksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(1-propansulfonyl-amino) etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-klor-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3,4-bis(difluormetoksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 4<1->tert.-butyldimetylsilyloksy-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-3,4-bis(difluormetoksy)fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3- (2-indanyloksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-metoksyetoksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -41 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-41 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, bis-3,4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3-syklopentyloksy-3'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4<1->etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-3<1->etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[2-(5-oksopyrrolidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, og farmasøytisk akseptable salter derav.
37. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra: 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-metyl-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-metyl-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-nitro-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-3',4'-diklor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3'-klor-3-syklopentyloksy-4'-fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-N-(2,6-diklor-4-pyridylmetyl)-4-metoksydifenylamin, 3-indanyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(4-isokinolinyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -N-(5-pyrimidinyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(2-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3-syklopentyloksy-4-metoksyanilino-N-(3-pyridylmetyl)-N-3-(4-pyridyl)benzamid, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl) -N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3- syklopentyloksy-4-difluormetoksy-4'-(4-metylpipera-zin-l-ylkarbonyl) -N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-(1-butansulfonylamino)-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-acetamido-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 4- metoksy-3-(2-metoksyetoksy)-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3-syklopentyloksy-3'-hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4<1->hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 4<1->sykloheksyletoksy-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[3-(1-metylpiperidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[3-(l-metylpiperazin-4-yl)propoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[2-(2-propansulfonyl-amino) etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3<1->cyan-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 4'-klor-3-syklopentyloksy-3'-fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-metansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-hydroksymetyl-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-hydroksymetyl-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-klor-4-metoksy-3-(2-metoksyetoksy)-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4<1->hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-(2-etansulfonylamino)etoksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3- syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(1-propansulfonyl-amino)etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-klor-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3,4-bis(difluormetoksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 4- difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloksy)difenylamin, 3'-cyan-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloksy)difenylamin, 3<1->klor-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3-((3R)-tetrahydrofuryloksy)difenylamin, 4<1->tert.-butyldimetylsilyloksy-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-3,4-bis(difluormetoksy)fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-indanyloksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-metoksyetoksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-41 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-41 - (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-41 - (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -31 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, bis-3,4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3-syklopentyloksy-3 *-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-31 -(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4<1->etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-3'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(5-oksopyrrolidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, og farmasøytisk akseptable salter derav.
38. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra: 3'-cyan-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 4'-klor-3-syklopentyloksy-3'-fluor-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-metansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-hydroksymetyl-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-hydroksymetyl-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-klor-4-metoksy-3-(2-metoksyetoksy)-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-4'-hydroksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3-syklopentyloksy-41 -(2-etansulfonylamino)etoksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(1-propansulfonyl-amino) etoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3'-klor-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-difenylamin, 3,4-bis(difluormetoksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 4'-tert.-butyldimetylsilyloksy-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-3,4-bis(difluormetoksy)fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-indanyloksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-metoksyetoksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -4'- (2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-31 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -31 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, bis-3,4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl) -N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3-syklopentyloksy-3'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopropylmetoksy-3'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-[2-(5-oksopyrrolidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, og farmasøytisk akseptable salter derav.
39. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra: 3<1->klor-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl) difenylamin, 3,4-bis(difluormetoksy)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 4'-tert.-butyldimetylsilyloksy-3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-3,4-bis(difluormetoksy)fenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -4-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre, N-(3-syklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-indanyloksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, N-[3-(2-metoksyetoksy)-4-metoksyfenyl]-N-(3-pyridylmetyl) -3-aminobenzosyre, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-41 -(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, 3-syklopropylmetyloksy-4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl) -3'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, bis-3,4-difluormetoksy-N-(3-pyridylmetyl)-4'-(2H-tetrazol-5-yl)difenylamin, N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopentyloksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl) -N-(3-pyridylmetyl)amin, N-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)-N-(3-pyridyl)-N-(3-pyridylmetyl)amin, 3-syklopentyloksy-3'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-3'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-4'-(1-propansulfonylamino)-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 3- syklopropylmetoksy-3'-etansulfonylamino-4-metoksy-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, 4- difluormetoksy-31-etansulfonylamino-N-(3-pyridylmetyl) -3-[(3R)-tetrahydrofuryloksy]difenylamin, 3-syklopentyloksy-4-metoksy-41 -[2-(5-oksopyrrolidinyl)-metoksy]-N-(3-pyridylmetyl)difenylamin, og farmasøytisk akseptable salter derav.
40. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er N-3,4-bis(difluormetoksy)fenyl-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
41. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er N-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-N-(3-pyridylmetyl)-3-aminobenzo-syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
42. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er <3>H3C-, <14>CH3- eller <n>CH3-.
43. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
44. Preparat ifølge krav 43, hvor en enhetsdoseringsform av preparatet inneholder 0,1-50 mg av forbindelsen.
45. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 til fremstilling av et medikament for forbedring av kognisjon hos en pasient som det er ønsket med en slik forbedring hos.
46. Anvendelse ifølge krav 45, hvor medikamentet er i en doseringsform egnet for administrering av forbindelsen i en mengde på 0,01-100 mg/kg kroppsvekt/dag.
47. Anvendelse ifølge krav 45 eller 4 6, hvor medikamentet er i en doseringsform egnet for administrering til et menneske.
48. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 til fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av kognisjonsforstyrrelse eller -reduksjon.
49. Anvendelse ifølge krav 48, hvor medikamentet er i en doseringsform egnet for administrering til et menneske.
50. Anvendelse ifølge krav 49, hvor medikamentet er for behandling av hukommelsesforstyrrelse.
51. Anvendelse ifølge krav 47, hvor medikamentet er i en doseringsform egnet for administrering av forbindelsen i en mengde på 0,01-100 mg/kg kroppsvekt/dag.
52. Anvendelse ifølge krav 50, hvor medikamentet er for behandling av hukommelsesforstyrrelse på grunn av Alzheimers sykdom, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeldt-Jakob-sykdom, depresjon, aldring, hodetraume, slag, CNS-hypoksi, cerebral senilitet, multiinfarkt-demens, HIV eller kardiovaskulær sykdom.
53. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 til fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av depresjon.
54. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 til fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av hukommelsesforstyrrelse på grunn av en neurodegenerativ sykdom.
55. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 til fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av hukommelsesforstyrrelse på grunn av en akutt, neurodegenerativ forstyrrelse.
56. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 til fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av en allergisk eller inflammatorisk sykdom.
57. Anvendelse ifølge krav 56, hvor medikamentet er for behandling av astma.
58. Anvendelse ifølge krav 56, hvor medikamentet er for behandling av kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD).
NO20033288A 2001-01-22 2003-07-21 Anilinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter en slik forbindelse, samt anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av kognisjonsforstyrrelser, depresjon eller allergiske eller inflammatoriske sykdommer NO329548B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26265101P 2001-01-22 2001-01-22
US26719601P 2001-02-08 2001-02-08
US30614001P 2001-07-19 2001-07-19
PCT/US2002/001508 WO2002074726A2 (en) 2001-01-22 2002-01-22 Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033288D0 NO20033288D0 (no) 2003-07-21
NO20033288L NO20033288L (no) 2003-09-22
NO329548B1 true NO329548B1 (no) 2010-11-08

Family

ID=27401532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033288A NO329548B1 (no) 2001-01-22 2003-07-21 Anilinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter en slik forbindelse, samt anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av kognisjonsforstyrrelser, depresjon eller allergiske eller inflammatoriske sykdommer

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1353907A2 (no)
JP (1) JP4223287B2 (no)
KR (1) KR100856622B1 (no)
CN (1) CN100378075C (no)
AU (1) AU2002303078B2 (no)
BG (1) BG108003A (no)
BR (1) BR0206943A (no)
CA (1) CA2435847A1 (no)
CL (1) CL2004001165A1 (no)
CZ (1) CZ20031986A3 (no)
EE (1) EE05362B1 (no)
HK (1) HK1066215A1 (no)
HR (1) HRP20030662A2 (no)
HU (1) HUP0302793A3 (no)
IL (1) IL156958A0 (no)
MA (1) MA25996A1 (no)
MX (1) MXPA03006519A (no)
NO (1) NO329548B1 (no)
NZ (1) NZ527081A (no)
PL (1) PL373301A1 (no)
SK (1) SK9152003A3 (no)
WO (1) WO2002074726A2 (no)
YU (1) YU57603A (no)
ZA (1) ZA200305623B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
JP4499357B2 (ja) * 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
CN101423497A (zh) 2002-07-19 2009-05-06 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物
AU2003256616B2 (en) 2002-07-19 2009-08-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
WO2004046113A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1592419A1 (en) * 2002-11-22 2005-11-09 Merck Frosst Canada &amp; Co. Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
DE60312736T2 (de) * 2002-12-27 2007-12-06 H. Lundbeck A/S, Valby 1,2,4-Triaminobenzolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems
FR2856595B1 (fr) * 2003-06-27 2008-05-30 Exonhit Therapeutics Sa Methodes et compositions pour le traitement de deficits cognitifs.
WO2005023253A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
NZ552086A (en) 2004-07-15 2009-12-24 Japan Tobacco Inc Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor
EP1809608A4 (en) * 2004-10-28 2009-11-04 Merck & Co Inc PYRIMIDINES AND CHINOLINES THAT ACTIVATE AS REINFORCING SUBSTANCES OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
EA015382B1 (ru) 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
EP1888528A2 (en) * 2005-06-10 2008-02-20 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
EP2110375A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
WO2010041449A1 (ja) * 2008-10-09 2010-04-15 国立大学法人 岡山大学 Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
FI2440546T3 (fi) 2009-06-12 2023-03-30 Abivax Ennenaikaisen vanhenemisen ja erityisesti progerian hoitamiseen hyödyllisiä yhdisteitä
US8980922B2 (en) 2010-02-12 2015-03-17 Raqualia Pharma Inc. 5-HT4 receptor agonists for the treatment of dementia
JP6124351B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
KR101599300B1 (ko) * 2012-03-14 2016-03-03 시노켐 코포레이션 치환 디페닐아민 화합물 및 항종양제로서의 용도
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
ES2898385T3 (es) 2013-07-05 2022-03-07 Abivax Compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus
DK3033082T3 (da) 2013-08-16 2021-09-20 Univ Maastricht Behandling af kognitiv svækkelse med pde4-hæmmer
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09501405A (ja) 1993-05-27 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン
JPH07206789A (ja) * 1993-09-01 1995-08-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd コンブレタスタチン類縁化合物
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
FR2729142A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
CA2295106C (en) * 1997-06-24 2007-03-13 Nikken Chemicals Co., Ltd. 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives
DK1183033T3 (da) * 1999-05-21 2006-06-06 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazininhibitorer af kinaser
DE50011851D1 (de) * 1999-12-18 2006-01-19 Wella Ag 2-Aminoalkyl-1,4-diaminobenzol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel

Also Published As

Publication number Publication date
EE05362B1 (et) 2010-12-15
JP4223287B2 (ja) 2009-02-12
BG108003A (bg) 2004-09-30
MA25996A1 (fr) 2003-12-31
WO2002074726A3 (en) 2003-03-13
CZ20031986A3 (cs) 2003-12-17
SK9152003A3 (en) 2004-04-06
NZ527081A (en) 2006-03-31
EE200300347A (et) 2003-12-15
EP1353907A2 (en) 2003-10-22
CA2435847A1 (en) 2002-09-26
WO2002074726A2 (en) 2002-09-26
MXPA03006519A (es) 2004-10-15
HUP0302793A2 (hu) 2003-11-28
IL156958A0 (en) 2004-02-08
CL2004001165A1 (es) 2005-04-15
AU2002303078B2 (en) 2007-08-30
JP2005507365A (ja) 2005-03-17
KR20040064606A (ko) 2004-07-19
NO20033288L (no) 2003-09-22
BR0206943A (pt) 2006-01-24
YU57603A (sh) 2006-08-17
HUP0302793A3 (en) 2006-01-30
HK1066215A1 (en) 2005-03-18
ZA200305623B (en) 2005-01-26
PL373301A1 (en) 2005-08-22
HRP20030662A2 (en) 2005-06-30
KR100856622B1 (ko) 2008-09-03
NO20033288D0 (no) 2003-07-21
CN1498211A (zh) 2004-05-19
CN100378075C (zh) 2008-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329548B1 (no) Anilinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter en slik forbindelse, samt anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av kognisjonsforstyrrelser, depresjon eller allergiske eller inflammatoriske sykdommer
US7405230B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
US7700631B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2002303078A1 (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7655802B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20110046146A9 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US6699890B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20040087584A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs memory 29
US20090048255A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
KR20050019904A (ko) Ｎ-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees