KR20040064606A - 포스포디에스테라제 4 억제제 - Google Patents

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Abstract

PDE4 억제는 신규 화합물, 예를 들어 N-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체에 의해 달성된다. 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물이고, 여기서 R1, R2, R3및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 Ⅰ>

Description

포스포디에스테라제 4 억제제{Phosphodiesterase 4 Inhibitors}
시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDEs)는, 다양한 시클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP를 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소의 종류를 나타낸다. 이러한 시클릭 뉴클레오티드는 세포 내에서 2차 전령으로서 기능하고, 전령으로서 다양한 호르몬 및 신경전달물질에 결합된 세포 표면 수용체로부터 자극을 전달한다. PDEs는 세포 내에서 시클릭 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 상기 시클릭 모노뉴클레오티드를 분해하여 그의 전령 역할을 종결시킴으로써 시클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지시키는 기능을 한다.
PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 민감성, 및 다양한 화합물에 의한 선택적 억제에 따라, 7개의 종류로 분류할 수 있다. 예를 들어, PDE1은 Ca2+/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE2는 cGMP-의존성이고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE3은 cGMP-의존성이고, 이 효소를 억제하면 양성 수축성 활성이 야기된다. PDE4는 cAMP 특이적이고, 이를 억제하면 기도 이완, 항염증성 및 항우울 활성이 야기된다. PDE5는 혈관 평활근의 cGMP 함량 조절에 중요하고, 따라서 PDE5 억제제는 심혈관 활성을 가질 수 있다. PDEs는 별개의 생화학적 특성을 가지므로, 각기 다른 다양한 형태의 조절을 받는 것 같다.
PDE4는 cAMP에 대한 낮은 미카엘리스 상수 및 특정 약물에 대한 민감성을 포함해, 다양한 역학적 성질로 분류된다. PDE4 효소류는 네 개의 유전자로 구성되며, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명된 PDE4 효소의 4가지 동형을 생산한다 (문헌 [Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234,320-324 (1997)] 참조). 또한, 각 PDE4 동형의 다양한 스플라이스 변종이 동정되었다.
PDE4 동종 효소는 세포의 세포질에 국한되어 있고, 임의의 공지된 막구조와 결합되어 있지 않다. PDE4 동종 효소는 특히, 아데노신 5’-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP를 불활성화한다. cAMP 활성의 조절은, 염증 및 기억을 포함한 다수의 생물학적 과정에 중요하다. PDE4 동종 효소의 억제제, 예를 들어 롤리프람, 피클라밀라스트, CDP-840 및 아리플로는 강력한 항염증제이고, 따라서 천식 또는 관절염과 같이 염증이 문제되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 롤리프람은 학습 패러다임에서 래트와 마우스의 인지 수행을 향상시킨다.
롤리프람과 같은 화합물 외에 크산틴 유도체, 예를 들어 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제하여, 인지 향상 효과에 대해 최근 상당한 주목을 받고 있다. cAMP 및 cGMP는 다수의 다른 호르몬 및 신경전달물질에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 전령이다. 따라서, 치료적으로 중요한 효과는 신경계 및 신체 다른 곳에 위치한 키 세포에서의 PDE 억제, 및 그 결과 세포내 cAMP 또는 cGMP의 증가로 인한 것일 수 있다.
과거 항우울제로서 개발 중에 있던 롤리프람은, PDE4 효소를 선택적으로 억제하여 PDE 효소 아형의 분류에 표준 약제가 되었다. PDE4 분야에서의 초기 연구는 우울증 및 염증에 초점을 맞추었고, 그 이후에 치매와 같은 적응증을 포함하도록 확장되었다 (전반적인 개관을 위해, “The PDE Ⅳ Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”, John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future1992,17(9): 799-807 참조). 롤리프람 및 다른 1세대 PDE4 억제제의 뒤이은 임상적 개발은, 이 화합물의 부작용 측면 때문에 중단되었다. 설치류에 있어서 1차적 부작용은 고환 탈과립, 혈관 평활근의 약화, 정신작용 효과, 위산 분비 증가 및 위 미란임에 반해, 영장류의 1차적인 부작용은 구토이다.
발명의 요약
본 발명은 PDE4 효소를 억제하고 특히 개선된 부작용 프로파일을 갖는, 예를 들어 상대적으로 구토를 일으키지 않는 (예를 들어 상기 논의한 선행 기술의 화합물에 비해) 신규 화합물, 예를 들어 신규의N-치환된 아닐린 및 디페닐아민 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, 화합물은 PDE4 효소를 선택적으로 억제한다. 이와 동시에 본 발명의 화합물은 세포 내, 특히 신경계의 세포 내로 쉽게 유입된다.
또한 나아가, 본 발명은 상기 활성 및 선택성을 갖는 화합물의 합성 방법, 및 상승된 세포내 PDE4 수준 또는 감소된 cAMP 수준을 포함하는 질병 상태, 예를 들어 신경계 증후군, 구체적으로 기억 장애, 가장 구체적으로는 장기간 기억 장애에 대해, 상기 기억 장애가 부분적으로 PDE4 효소에 의한 세포내 cAMP 수준의 분해로 인한 것이거나, 또는 상기 기억 장애가 PDE4 효소 활성을 효과적으로 억제함으로써 향상될 수 있는 것일 때, PDE 억제, 특히 PDE4 억제가 필요한 환자, 예를 들어 사람을 포함한 포유류의 치료 방법 (및 이를 위한 상응하는 제약 조성물)에 관한 것이다.
바람직한 면에서, 본 발명의 화합물은 구토를 일으키지 않는 용량으로 PDE4 효소를 억제함으로써 상기 질병을 개선시킨다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐에 의해 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 CH3, CHF2, CF3등)이고;
R2는 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 CH3, CHF2, CF3, 메톡시에틸 등),
비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 4 내지 16개, 바람직하게는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어 시클로펜틸메틸, 시클로프로필메틸 등),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐 등),
아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분의 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환되며 하나 이상의 -CH2-기는 각각 -0- 또는 -NH-로 임의로 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 아릴알킬 (예를 들어, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 메톡시페닐에틸, 메톡시페닐프로필, 클로로페닐에틸, 클로로페닐프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐아미노에틸 등),
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐, 테트라히드로나프테닐 등),
비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐, 3-피롤릴 등), 또는
헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 또는 분지되지 않고 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, OCF3, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분의 1 이상의 -CH2CH2-기는 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환되며 1 이상의 -CH2-기는 각각 -O- 또는 -NH-로 임의로 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 헤테로사이클-알킬기 (예를 들어, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 메틸피페라지닐에틸 등)이고;
R3은 H,
분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 시아노, Cl-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등),
카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되며, 알킬 부분이 할로겐, C1-4-알콕시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기 (예를 들어, 시클로헥세닐메틸 등),
아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 메틸벤질, 메톡시벤질, 트리플루오로메틸, 벤질, 메틸렌디옥소벤질 등), 또는
헤테로아릴 부분이 부분 또는 완전 포화될 수 있으며, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬기 (예를 들어 피리딜메틸, 피리딜프로필, 메틸피리딜메틸, 클로로피리딜메틸, 디클로로피리딜메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피페리디닐메틸, 푸라닐메틸, 이미다졸릴메틸, 메틸이미다졸릴메틸, 피롤릴메틸 등)이고;
R4는 H,
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로사이클)테트라졸-5-일 (예를 들어, 2-(2-테트라히드로피라닐)테트라졸-5-일), 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시) , R5-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 예를 들어 페닐, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐,에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등), 또는
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시), R5-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 (예를 들어 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등)이고;
R5는 H,
비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등),
각 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 등),
비치환된 또는 바람직하게는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 카르보시클릭 부분이5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 부분 불포화 카르보사이클-알킬기 (예를 들어, 시클로헥세닐메틸 등),
비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개, 바람직하게는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어 시클로펜틸메틸, 시클로프로필메틸 등),
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐 및 나프틸, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐, 에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등),
아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬 (예를 들어 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 메틸벤질, 메톡시벤질, 트리플루오로메틸, 벤질, 메틸렌디옥소벤질 등),
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등), 또는
헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고,및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로사이클-알킬기 (예를 들어, 피리딜메틸, 피리딜프로필, 메틸피리딜메틸 등)이고;
L은 단일 결합 또는 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-로 임의로 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼 (예를 들어 -O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, CH2-NH-S02-, -CH2CH2CH2-SO2- NH- 등)이고;
R6은 H,
분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등)이고;
여기서 R3및 R4중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 하기 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ에 따른 신규 화합물 속에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅰ의 상기 아속의 화합물은 PDE4 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, R3및 R4가 모두 H 이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
또한, 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 하기 하위식 Ⅳ의 것이다:
상기 식에서, R1’, R2및 R4는 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같고, A, B 및 D는 N이고 다른 것들은 C이다. 바람직하게, B는 N이다. 또한, R4는 바람직하게 각 경우에 치환된 또는 비치환된 피리딜 또는 페닐이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ’의 화합물 및 제약학상 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서,
Rl’은 메톡시, F, Cl, CHF2또는 CF3이고;
R2’은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐,
할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐,
2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐,
할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐,
3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기,
할로겐, 알킬, 알킬옥시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기,
7 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 7 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴알킬, 또는
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환된 치환 헤테로아릴알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
R3’은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 비치환된 또는 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 또는
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 치환 헤테로아릴이고;
L은 -NH-, -NR4’-, -NHCH2-, -NR4’CH2- 또는 -CH2NR4’-이고;
R4’는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 치환 헤테로아릴,
7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴알킬, 또는
1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환된 치환 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유류, 특히 사람에 있어서 PDE4의 활성을 억제 또는 조절하는데 효과적이다. 본 화합물은 신경계 활성을 가지며, 특히 상기 활성은 장기간 기억을 포함해 인지에 영향을 미친다. 본 화합물은 또한 cAMP 수준의 감소와 관련된 질병의 치료에 효과적이다. 이는 염증성 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 화합물은 또한, 항우울제로서 기능할 수 있고, 또는 정신분열증의 인지 및 부정적 증상의 치료에도 유용할 수 있다.
PDE 억제 활성, 및 PDE4 억제 활성의 선택성 및 PDE4 동종 효소 억제의 선택성을 측정하기 위한 검정법은, 해당 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,136,821호를 참조하고, 이에 개시된 것을 본원에 참고로 한다.
본 발명의 또 다른 면에 따르면, 본원에 기술된 PDE4 억제제 (예를 들어, 화학식 Ⅰ의 PDE4 억제제)의 제조를 위한 중간체로서 유용하고, 및(또는) 본원의 PDE4 억제제의 방사능-표지 유사체 합성에 유용한 화합물이 제공된다.
따라서, R2, R3및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같지만 R1은 H, tert-부틸디메틸실릴- 또는 적절한 페놀성 보호기인, 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응하는 중간체 화합물이 제공된다. 적절한 페놀성 보호기는 예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293]에 기술되어 있다. 상기 중간체는 또한, 예를 들어 보호기를 제거하고 R1이 H인 결과 화합물을 적절한 방사능-표지 시약과 반응시켜, R1이3H3C-,14CH3- 또는11CH3-인 방사능-표지 화합물을 합성하는데 유용하다. 상기 방사능-표지 화합물은 생체내, 생체외 및 시험관내 결합 연구를 위해 PET 영상 기법으로 동물에서 화합물의 조직 분포를 측정하는데 유용하다.
또한, R1, R3및 R4는 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같지만 R2은 H, tert-부틸디메틸실릴옥시- 또는 적절한 페놀성 보호기인, 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응하는 중간체 화합물이 제공된다. 적절한 페놀성 보호기는 예를 들어, 문헌[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293]에 기술되어 있다. R2가 H인 화합물은 중간체로서, 예를 들어 병렬 또는 조합 화학에의 응용을 위한 골격으로서 유용하다. 또한, 본 화합물은3H,14C 또는11C와 같은 방사능-표지의 도입에 유용하다.
상기 기술한 바와 같이, Rl, R2및 R4가 상기 기술한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물은, R3이 H가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
또한, 상기 기술한 바와 같이 Rl, R2및 R3이 상기 기술한 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물은, R4가 H가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
본원에서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 알킬 (예를 들어 알킬아미노, 트리알킬실릴옥시, 아미노알킬, 히드록시알킬)은, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 적절한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 적절한 알킬기의 다른 예는, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 포함한다.
치환된 알킬기는 할로겐, 옥소, 히드록실, C1-4-알콕시 및(또는) 시아노로 한 위치 이상이 치환된, 상기 알킬기이다. 할로겐이 바람직한 치환기, 특히 F 및 Cl이다.
알콕시는 알킬-O- 기를 나타내고, 알콕시알콕시는 알킬-O-알킬-O- 기를 나타내며, 여기서 알킬 부분은 상기 언급한 바에 따른다. 적절한 알콕시 및 알콕시알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다. 바람직한 알콕시기는 메톡시 및 에톡시이다. 마찬가지로, 알콕시카르보닐은 알킬-O-CO-를 나타내고, 여기서 알킬 부분은 상기 언급한 바에 따른다. 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 비방향족 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 적절한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보닐, 1-데칼린, 아다만트-1-일 및 아다만트-2-일을 포함한다. 다른 적절한 시클로알킬기는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸 및 스피로[3.5]노닐을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 치환될 수 있는데, 예를 들어 할로겐 및(또는) 알킬기로 치환될 수 있다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬-알킬 라디칼을 나타낸다. 적절한 예로서 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 포함한다.
기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 아릴은, 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 적절한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 치환된 아릴기는 예를 들어 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 페녹시로 한 번 이상 치환된, 상기 아릴기를 포함한다.
아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 상기 기재에 따르는 아릴-알킬-라디칼을 나타낸다. 적절한 예로서 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸메틸을 포함한다.
헤테로아릴은 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 1 또는 2개의 고리 및 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로-고리 원자를 포함한다. 적절한 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티알릴, 옥사티알릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이속사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸리닐, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐 및 벤족사지닐, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 포함한다.
적절한 헤테로아릴은 한 부분 이상이 예를 들어 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 치환된, 상기 헤테로아릴기를 나타낸다.
헤테로사이클은 상기 헤테로아릴기, 및 바람직하게는 N, S 및 O에서 선택되는 하나 이상의 헤테로-고리 원자를 포함하는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
헤테로사이클-알킬은 헤테로시클릭 및 알킬 부분이 상기 기술한 바와 같은헤테로사이클-알킬기를 나타낸다. 적절한 예는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸 및 이소퀴놀리닐메틸을 포함한다.
부분 불포화 카르보시클릭 구조는 5 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 구조이며, 여기서 고리 구조는 하나 이상의 C=C 결합을 포함한다. 적절한 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 테트라히드로나프테닐 및 인단-2-일이다.
알케닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 각각 CH=CH-로 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적절한 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-메틸에테닐, 1-부텐, 2-부텐, 1-펜테닐 및 2-펜테닐이다.
알키닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 각각 -C≡C-로 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적절한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐이다.
아실은 알킬 부분이 할로겐, 알킬, 아릴 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는 1 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼, 또는 아릴 부분이 예를 들어 할로겐, 알킬 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는 7 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 아로일 라디칼을 나타낸다. 적절한 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 벤조일을 포함한다.
치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 특히 1 내지 2개의 치환기를 갖는다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서, R1은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소로 임의로 치환된, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 특히, R1은 바람직하게는 메틸 또는 디플루오로메틸이다.
R2는 바람직하게는 시클로알킬, 특히 시클로펜틸이다.
R2는 또한 바람직하게는 아릴 또는 아릴알킬, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 페닐알킬, 예를 들어 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시프로필, 페녹시부틸, 클로로페닐에틸, 메톡시페닐에틸, 클로로페닐에테닐, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐프로필, 메톡시펜프로필, 메톡시펜부틸, 클로로펜부틸, 니트로펜부틸, 클로로페닐아미노에틸 등이다.
R2는 또한 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 부분 불포화 카르보시클릭기, 특히 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인단-2-일이다.
R2는 또한 바람직하게는 치환된 또는 비치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시에틸이다.
R2는 또한 바람직하게는 헤테로시클릭 또는 헤테로사이클-알킬기이고, 특히헤테로시클릭기가 5 내지 6개의 고리 원자 및 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로-고리 원자를 갖는 라디칼, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 메틸피페라지닐에틸 등이다.
바람직한 R2는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, CHF2, 메톡시에틸, 시클로프로필메틸, 펜에틸, 펜프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 페닐아미노에틸, 인단-2-일, 피리딜에틸 및 피리딜프로필을 포함한다.
R3은 바람직하게는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸), 아릴알킬 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 벤질, 펜에틸 및 펜프로필), 또는 헤테로아릴알킬기 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 피리미디닐메틸, 티아졸릴메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴놀리닐메틸)이다. R3의 아릴 및 헤테로아릴 부분에 대한 바람직한 치환기는 F, Cl, CH3, C2H5, OCH3및 CN이다.
R4는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이고, 각 경우에 비치환되거나 또는 한 번 이상 치환된다. 바람직한 치환기는 OH, F, Cl, CF3, 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), CN, 비닐,CH2OH, CONHOH, CONH2, 메틸렌디옥시, COOH 및 그의 조합이다.
또한, R4가 아릴, 특히 페닐일 때, 바람직한 치환기는 R5-L-, 예를 들어, R5-, R5-O-, R5-CO-, R5-NH-CO-, R5-S02-NH-, R5-SO2-NH-알킬렌-O-, NH2-알킬-NH-CO-, R5-알킬렌-NH-CO-, 알킬-CO-NH-알킬- 및 메틸, 에틸, Cl, F, CN, OCH3, CF3, 아미노, 니트로, HOCH2및 COOH를 포함한다.
R4가 R5-S02-NH-로 치환된 아릴일 때, 바람직하게는 치환된 페닐기이고 R5는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이다.
R4가 R5-SO2-NH-알킬렌-O-로 치환된 아릴일 때, 바람직하게는 치환된 페닐이다. 이 경우, R5는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고 알킬렌은 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다.
R4가 R5-L-로 치환된 아릴일 때, 바람직하게는 치환된 페닐이다. 이 경우, 바람직한 R5기는 테트라졸릴, 옥사지닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피리딜, 메틸피리딜, 피롤리닐, 메틸피롤리닐, 피페라디닐 또는 메틸피페라디닐을 포함하고, L은 바람직하게는 단일 결합, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH- 또는 -NH-CO-이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 화학식 Ⅰ에 상응하지만 하기의 바람직한 기를 갖는 하위식 Ⅰa-Ⅰh으로 기술되는 화합물이다.
Ⅰa: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 각각 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클-알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 H, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며; R4는 각각 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Ib: R3는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
Ic: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이다.
Id: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; R4는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Ie: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
If: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
Ig: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 피리딜메틸, 펜에틸, 벤질, 티에닐메틸, 피리딜프로필, 피페리디닐메틸 또는 피라지닐메틸이거나 또는 메틸, 에틸 또는 프로필이며; R4는 페닐 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
Ih: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 피리딜메틸, 펜에틸, 벤질, 티에닐메틸, 피리딜프로필, 피페리디닐메틸 또는 피라지닐메틸이거나 또는 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R4는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 화학식 Ⅱ에 상응하지만 하기의 바람직한 기를 갖는 하위식 Ⅱa-Ⅱd로 기술되는 화합물이다.
Ⅱa: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R4는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
Ⅱb: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R4는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, F, CF3, 비닐, 시아노, 아미노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 에틸술폰아미도로 치환 또는 비치환된 페닐이거나 또는 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된 3-피리딜이다.
Ⅱc: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이며; R4는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
Ⅱd: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이며; R4는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, F, CF3, 비닐, 시아노, 아미노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 에틸술폰아미도로 치환 또는 비치환된 페닐이거나 또는 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된 3-피리딜이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 화학식 Ⅲ에 상응하지만 하기의 바람직한 기를 갖는 하위식 Ⅲa-Ⅲd로 기술되는 화합물이다.
Ⅲa: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 시클로헥세닐메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 티아졸릴메틸 또는 피롤릴메틸이다.
Ⅲb: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이며, R3는 각각 치환 또는 비치환된 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸 또는 피리딜메틸이다.
Ⅲc: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 시클로헥세닐메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피리딜메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 이소이미다졸릴, 티아졸릴메틸 또는 피롤릴메틸이다.
Ⅲd: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3는 각각 치환 또는 비치환된 피라지닐메틸 또는 피리딜메틸이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 화학식 Ⅳ에 상응하지만 하기의 바람직한 기를 갖는 하위식 Ⅳa-Ⅳp로 기술되는 화합물이다.
Ⅳa: R1은 메틸 또는 CHF2이다.
Ⅳb: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이다.
Ⅳc: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이다.
Ⅳd: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이다.
Ⅳe: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R4는 각각 치환 또는 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Ⅳf: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이고, R4는 각각 치환 또는 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Ⅳg: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고, R4는 치환 또는 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Ⅳh: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이며, R4는 치환 또는 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Ⅳi: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R4는 3- 또는 4- 위치가 치환된 페닐이다.
Ⅳj: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이고, R4는 3- 또는 4- 위치가 치환된 페닐이다.
Ⅳk: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이며, R4는 3- 또는 4- 위치가 치환된 페닐이다.
Ⅳl: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이며, R4는 3- 또는 4- 위치가 치환된 페닐이다.
Ⅳm: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R4는 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Ⅳn: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이며, R4는 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Ⅳo: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이며, R4는 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Ⅳp: R1은 메틸 또는 CHF2이고, B는 N이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸(특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐(특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이며, R4는 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 3-니트로-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
바람직한 측면에서는 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체, 및 임의적으로, 하기에서 논의되는 다른 활성제를 포함하는 제약 조성물; 예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서의 (동물에서, 예를 들면, 동물 모델에서 또는 포유류에서 또는 인간에서) 통상적인 분석시험 또는 본 명세서에서 기술되는 것에 의하여 측정되는 PDE4 효소, 특히 동질효소의 억제 방법; 신경학적 증후군, 예를 들면 기억상실, 특히 장기 기억의 상실, 인지 장애 또는 감소, 기억 장애 등의 치료 방법; 포유류에서, 예를 들면 인간에게서, 예를 들면 본 명세서에서 언급된 PDE4 활성에 의해 조절되는 질환 상태의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 방법을 하기에 나타낸다. 모든 출발 물질들이 공지되어 있거나 또는 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조된다.
타입 1의 출발 니트로페놀은 상업적으로 입수가능하거나 (예를 들면, R1 =CH3) 또는 공지된 과정에 의해 제조된다 (예를 들면, R1 = CHF2또는 R1 및 R2 모두 = CHF2, 문헌 [Mueller, Klaus-Helmut. Eur. Pat. Appl. (1994), 8 pp. CODEN: EPXXDW EP 626361A1; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), 6 pp. CODEN: JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov,Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor.Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8th, 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M. PCT Int. Appl. (1996), 12 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 Al 19960808] 참조). 아닐린 중간체 3은 두 단계로 제조된다. 먼저, 첨가 반응으로 중간체 2를 제공하고, 이어서 니트로기가 환원된다. 중간체 니트로 화합물 2는 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 또는 표준 알킬화 반응과 같은 수많은 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다. R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물은 울만 (Ullman) 조건 하에서 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드와의 구리 촉매 반응으로 또는 구리 촉매 (예를 들면, Cu(OAc)2) 및 TEA와 같은 염기의 존재 하에서 아릴-, 비닐- 또는 헤테로아릴-보론산과 페놀 2와의 커플링으로 제조될 수 있다. 아조디카르복실레이트 (예를 들면 DEAD, DIAD) 및 적절한 포스핀 (예를 들면 Ph3P, Bu3P)을 사용한 적절하게 치환된 니트로페놀과 1차 또는 2차 알콜 간의 미쯔노부 반응은 알킬화된 니트로페놀 2를 제공한다. 미쯔노부 반응은 디클로로메탄 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 일반적으로 수행된다. 별법으로, 알킬화는 염기 (예를 들면, K2CO3또는 NaH)의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF 또는 CH3CN) 중에서 적절하게 치환된 니트로페놀과 알킬 할리드 간의 반응으로 수행될 수 있다.
니트로카테콜 2는 뒤이어 수소 분위기 하에서 극성 양성자성 용매 (예를 들면, MeOH 또는 EtOH) 중에서 적절한 촉매 (예를 들면, 탄소상의 Pd)를 사용한 수소화와 같은 당업계의 표준 방법에 의하여 상응하는 아닐린 3으로 환원된다. 별법으로, 니트로카테콜 3은 수소화물원 (예를 들면, NaBH4) 및 전이 금속 촉매 (예를 들면 NiCl2, 탄소상의 Pd)를 사용하여 또는 무기산 용액 (예를 들면, HCl) 중에서 금속 (예를 들면 Zn, Sn, Fe)을 사용함으로써 환원되어 상응하는 아닐린을 얻을 수 있다. 일반적으로, 에탄올 또는 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매가 이러한 반응에서 사용된다.
N-아릴알킬아닐린 4는 환원성 아미노화 반응, 알킬화 반응과 같은 당업계의 표준 방법에 의해 또는 상응하는 아미드의 환원에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 아세트산 또는 pTsOH와 같은 산 촉매와 함께, NaBH4또는 NaBH3CN와 같은 보로히드리드 환원제의 존재 하에서, 아릴 또는 아릴알킬 알데히드와 적절하게 치환된 아닐린과의 환원성 아미노화 반응은 원하는 N-아릴알킬아닐린을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등과 같은 극성 양성자성 용매 중에서 일어난다.
N-아릴알킬아닐린 4는 울만 커플링 반응, 금속-촉매 커플링 또는 방향족 친핵성 치환 반응을 포함하는 당업계의 표준 방법에 의하여 용이하게 N-아릴화된다. 예를 들면, 팔라듐 촉매 (예를 들면, Pd2dba3), 벌크 전자 (bulky electron) 풍부 포스핀 리간드 (예를 들면, 트리부틸포스핀) 및 적절한 염기 (예를 들면, NaOtBu)를 사용하여, N-벤질아닐린과 아릴 할리드 간의 금속 촉매 반응으로 N-아릴알킬디페닐아민을 얻는다. 니켈 및 구리 촉매도 또한 사용되어 왔다. 이 반응에 유용한용매는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란 및 에테르와 같은 비극성 비양성자성 용매를 포함한다. R4가 알콕시카르보닐페닐인 타입 5의 화합물을 합성하는 경우, 아민 4가 1.1 당량의 tert-부틸 3-요오도벤젠과 커플링하는 것이 유리하며, 22 mol %의 (tBu)3P, 5.5 mol %의 Pd2(dba)3및 1.3 당량의 tBuONa를 사용하는 것이 유리하다.
카르복실 에스테르 중간체 6이 산성 또는 염기성 상태 하에서 가수분해되어 상응하는 카르복실산 7을 얻을 수 있다. 예를 들면, 에틸 에스테르 (R5 = Et)는 수성 염기 (예를 들면 NaOH, KOH) 및 수혼화성 용매 (예를 들면 EtOH, THF)의 혼합물을 사용하여 가수분해될 수 있다. 반면, t-부틸 에스테르 (R5 = t-부틸)는 필요하다면, 수성 산 (예를 들면 HCl, 포름산, TFA)을 사용하여 수혼화성 유기 용매 중에서 가수분해될 수 있다.
보호된 테트라졸 브로모 또는 요오도벤젠 (예를 들면, 5-(3-요오도페닐)-2-(2-테트라히드로피란)테트라졸)과 N-치환된 아닐린 유도체 4와의 커플링으로 THP 보호된 테트라졸 8을 얻는다. THP-보호된 테트라졸 8의 가수분해를 물 및 THF 또는 EtOH와 같은 혼화성 용매 중에서 HCl과 같은 수성 산을 사용함으로써 수행하여 테트라졸 9를 얻을 수 있다. 또한, THP 테트라졸 8은 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화된 탄화수소 용매 중에서 DDQ 및 CAN과 같은 시약을 사용하여 산화 분절되어 테트라졸 9를 또한 얻을 수 있다.
별법으로, 테트라졸 유사체 9는 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 아지드 이온 (예를 들면 KN3, NaN3등) 및 양성자원 (예를 들면, NH4Cl)로 처리함으로써 상응하는 니트릴로부터 제조될 수 있다. 또한, 이들은 필요하다면, 이소프로판올과 같은 수혼화성 보조용매를 사용하여, 물 중에서 아지드 이온 및 루이스산 (예를 들면, ZnBr2)으로 처리함으로서 제조될 수 있다. 다른 제조방법은, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에테르, THF 등과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 주석 또는 실리콘 아지드 (예를 들면 Me3SiN3, Bu3SnN3)로 니트릴을 처리하는것이다.
디페닐아민 10은 트리에틸아민과 같은 염기 및 구리 아세테이트와 같은 구리 촉매의 존재 하에서, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린과 같은 적절하게 치환된 아닐린 3과 아릴보론산과의 커플링으로 제조될 수 있다 (문헌 [Chan et al,Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936 (1998)]에 기술된 바와 같음). 일반적으로, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비극성 비양성자성 용매 뿐만 아니라 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매도 사용된다. 이러한 디페닐아민 (예를 들면, 10)은 보다 바람직하게는 금속 촉매 아미노화 반응으로 합성될 수 있다. 예를 들면, 염기 (예를 들면 K3PO4, CsC03또는 NaOtBu) 및 팔라듐 또는 니켈 촉매, 예를 들면 Pd(dppf)Cl2, 리간드 (예를 들면, dppf) 및 염기 (예를 들면, NaOtBu)의 존재 하에서, 적절하게 치환된 아닐린 3과 아릴할리드와의 반응 (문헌 [JACS. 1996,118, 7217] 참조)으로, 또는 적절하게 치환된 아닐린 3과 Pd2dba3, P(tBu)3와 같은 벌크 전자 풍부 포스핀 및 염기 (예를 들면, NaOtBu)와의 반응으로 (문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 5575] 참조) 원하는 디페닐아민 10을 얻는다. 이타입의 반응에서 가장 통상적으로 사용되는 용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 에테르 등과 같은 비극성 비양성자성 용매를 포함한다.
그 다음, 디페닐아민 10이 수소화나트륨, 포타슘 헥사메틸디실아지드 또는 포타슘 디이소프로필아미드와 같은 비친핵성 염기의 존재 하에서, 요오도메탄, 에틸브로미드, 벤질클로라이드, 3-(클로로메틸)피리딘, 4-(클로로메틸)-2,6-디클로로피리딘 및 4-(브로모메틸)벤조산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다양한 알킬 할리드 또는 아릴알킬 할리드, 또는 그의 염으로 알킬화되어 N-치환 디페닐아민 5를 얻을 수 있다. 이 반응에서 유용한 용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 에테르, DMF 등과 같은 비양성자성 용매를 포함한다.
당업계의 표준 방법을 사용하여 카르복실산 7을 추가 처리하여 카르복스아미드 11을 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 카르복실산을 BOP, pyBOP 또는 DCC와 같은 적절한 커플링 시약 및 Et3N 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서, 적절한 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 카르복스아미드를 얻을 수 있다. 일반적으로, 이들 반응은 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 비극성 비양성자성 용매에서 일어난다.
카르복실 에스테르 6 또는 산 7이 당업계에서의 표준 방법을 사용하여 환원되어 상응하는 카르복스알데히드 또는 히드록시메틸 유사체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 아릴 에틸 에스테르 (예를 들면 화학식 6, R5 = 에틸)를 에테르 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 적절한 환원제 (예를 들면 LAH, DIBAL 등)로 처리하여 상응하는 카르복스알데히드 또는 히드록시메틸 유사체를 얻을 수 있다. 이러한 알데히드 및 알콜은 당업계의 표준 방법을 사용함으로써 추가 유도될 수 있다.
유사하게는, 카르복스아미드 (예를 들면, 화학식 11) 및 니트릴을 당업계의 표준 방법을 사용하여 상응하는 치환된 아민 또는 아미노메틸 유사체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 아릴 카르복스아미드 11이 비양성자성 용매 (예를 들면 벤젠, 톨루엔, 에테르, THF 등) 중에서, 적절한 환원제 (예를 들면, LAH)로 환원되어 상응하는 치환된 아미노메틸 유사체를 얻을 수 있다. 반면, 아릴 니트릴의 환원으로 상응하는 1차 아미노메틸 유사체를 얻는다.
극성 양성자성 용매 (예를 들면 EtOH, MeOH 등) 중에서 적절한 촉매 (예를 들면, 탄소상의 Pd)를 사용하여 수소화와 같은 당업계의 표준 방법에 의하여 니트로벤젠 화합물 12를 상응하는 아닐린 13으로 환원시킬 수 있다. 또한, EtOH와 같은 극성 양성자성 용매 중에서 수소화물원 (예를 들면, NaBH4) 및 전이 금속 촉매 (예를 들면 NiCl2, 탄소상의 Pd)를 사용하여 니트로벤젠 12를 환원시켜 상응하는 아닐린 13을 얻을 수 있다. 그 다음, 당업계의 표준 방법에 의하여 이들 아닐린을 추가로 치환할 수 있다. 예를 들면, 타입 13의 아닐린이 알킬화되거나, 아실화되거나 또는 술포닐화되어 각각 상응하는 N-알킬 아민, 카르복스아미드 (예를 들면, 화학식 15) 또는 술폰아미드 (예를 들면, 화학식 14)를 얻을 수 있다. 예를 들면, 염기의 존재 하에서 (예를 들면 Et3N, 피리딘, DIEA 등), 아닐린 및 적절한 술포닐 할리드 또는 술폰산 무수물 (예를 들면 MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSO2Cl, PhSO2Cl 등)로부터 술폰아미드를 제조할 수 있다. 이 반응을 위한 적절한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르 등과 같은 비극성 비양성자성 용매를 포함한다.
타입 16의 트리알킬실릴에테르는 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조된다. tert-부틸디메틸실릴 보호된 카테콜 중간체 16은 에테르 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 플루오르화물 이온원 (예를 들면, Bu4NF)을 사용함으로써 또는 산성 조건 하에서 (예를 들면 KF, 48% HBr, DMF)와 같은 수많은 문헌의 방법들 (문헌 [Greene, T. W. 및 Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 273-276] 참조)에 의하여 용이하게 탈보호된다. 그 다음, 매우 유용한 합성 중간체인 생성되는 페놀 17은 당업계에서 표준인 방법 및 반응식 1에서 니트로페놀 2의 알킬화에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 의하여 알킬화될 수 있다. 예를 들면, 미쯔노부 반응에 의해, 염기의 존재 하에서 알킬 할리드와의 반응에 의해, 또는 울만 타입 아릴 커플링에 의해 또는 구리 촉매의 존재 하에서 비닐-, 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산과의 반응에 의한다.
상응하는 페놀의 알킬화로 제조되는 할로알콕시 중간체 18이 염기의 존재 하에서 치환된 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의해 알킬화되어 19와 같은 유사체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 알킬 할리드는 THF, DMF 또는 CH3CN과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 적절한 1차 또는 2차 아민 및 K2CO3와 같은 염기로 아미노화 될 수 있다.
이러한 많은 합성 과정들이 하기 실시예에 보다 자세하게 기술된다.
당업자는 화학식 (I) 및 (I’)의 일부 화합물이 상이한 기하학적 이성체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체의 형태 뿐만 아니라, 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태, 및 그 중에서도, 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 시스 이성체, 트란스 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체, 거울상이성체의 비라세미 혼합물 및 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상이성체를 포함하는 모든 이러한 화합물이 본 발명의 범주내에 있다. 실질적으로 순수한 거울상이성체는 상응하는 반대 거울상이성체의 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하를 포함한다.
광학 이성체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할, 예를 들면, 광학적으로 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체 염을 형성시키거나 또는 공유 부분입체이성체를 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기준하여 그들의 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 그 다음, 광학적으로 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성체 염으로부터 방출된다. 광학 이성체의 다른 분리 방법은 거울상이성체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도가 있거나 또는 없는 키랄 크로마토그래피 (예를 들면, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀 (Diacel)에 의해 제조되고, 예를 들면, 모두 일반적으로 선택될 수 있지만 그중에서도 특히 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 적합하다. 또한, 유도체가 있거나 또는 없는 효소적 분리도 유용하다. 마찬가지로, 화학식 I 및 I’의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발 물질을 사용한 키랄 합성으로 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 전구약물과 같은 본 명세서에서 개시되는 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 제약학적으로 허용되는 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 염, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산,말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 얻어지는 염을 포함한다. 또한, 제약학적으로 허용되는 염은 산으로 기능하는 주 화합물과 적절한 염기를 반응시켜서 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 염을 포함한다. 당업자는 수많은 공지된 방법을 통하여 청구하는 화합물의 산 부가 염이 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산을 반응시켜서 제조될 수 있다는 것을 추가 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토류 금속염은 다양한 공지된 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜서 제조된다.
다음은 무기 또는 유기 산과의 반응으로 얻을 수 있는 산염의 추가 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로미드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 생성되는 염은 포유류로의 투여가 제약학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 화합물의 제약학적으로 허용되지 않는 염은 중간체로서, 예를 들면, 염으로서 화합물을 단리시킨 다음, 알칼리 시약을 처리함으로써 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는 데에 적절하다. 필요하다면, 그 다음, 유리 염기는 제약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화학식 I 또는 I’의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적절한 다양한 제제의 제조 과정을 기술하는 수많은 표준 참고 문헌들이 입수가능하다. 효능있는 제제 및 제조의 예가 예를 들면, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (Marcel Dekker, Inc.에 의해 출간됨)] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition)]에 포함된다.
PDE4 억제 정도가 높은 점에 비추어, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제 및(또는) 인지 강화를 요구하거나 또는 원하는 누구에게라도 투여될 수 있다. 투여는 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구로, 비강내로, 비경구로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 피부내로 및 주입에 의해), 흡입에 의해, 직장내로, 질내로, 국부적으로, 국소적으로, 경피로 및 안구 투여로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위하여 정제, 겔캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고형물 형태를 포함하는 다양한 고형물 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 당업계에서 공지된 다양한 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 (예를 들면 슈크로오스, 만니톨, 젖당, 녹말) 및 부형제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 서방형 캡슐, 정제 및 겔이 유리하다.
또한, 수성 및 비수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하여 다양한 액체 경구 투여 형태가 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 물과 같은 당업계에서 공지된 적절한 불활성 희석제 및 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제, 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 유화제 및(또는) 현탁제와 같은 당업계에서 공지된 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들면, 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 또한, 다른 제조가 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약은 화합물과 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질내 투여를 위한 제제는 활성 성분 외에 당업계에서 공지되어 있는 적절한 담체를 포함하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제의 형태로 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 에멀션, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 분무제 및 적제의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
또한, 흡입을 통한 투여에 적절한 에어로졸 제제가 제조될 수 있다. 예를 들면 기도 장애의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 분말 (예를 들면, 미분화됨)의 형태로 또는 세분화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제를 가압되는 허용가능한 포사제에 넣을 수 있다.
화합물은 단독 활성제로서 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 약제, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDAR 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민) 과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따르거나 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라서 투여될 수 있다.
본 발명은 PDE4 효소의 억제를 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물에서, 예를 들면 포유류, 특히 인간에서 PDE4 효소의 선택적 억제 방법을 포함하고, 이 경우 이러한 억제는 기억 상실, 특히 장기 기억 상실과 같은 신경학적 증후군을 포함하는 상태를 경감시킬 수 있는 치료 효과를 갖는다. 이러한 방법들은 본 명세서에서 개시되는 바와 같이, 화합물의 억제량을 필요로 하는 동물, 특히 포유류, 가장 구체적으로는 인간에게, 단독으로 또는 제제의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.
기억 장애 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 장애 및(또는) 미리 학습한 정보를 생각해내는 능력이 없는 것으로 나타난다. 기억 장애는 치매의 1차 증상이고 및 또한, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관계 질환 및 두부 외상 뿐만 아니라, 노인성 인지 저하와 같은 질환과 연관된 증상일 수 있다.
치매는 기억 상실 및 기억과는 별개인 부가적인 지능 장애를 포함하는 질환 이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서의 기억 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 신경변성 치매 (예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병), 혈관 장애 (예를 들면 경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크루츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성 (예를 들면, 경막하 혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성 (예를 들면, HIV), 유전성 (다운 증후군), 독성 (예를 들면 중금속, 알콜, 일부 약물), 물질대사성 (예를 들면, 비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱 질환, 정신과 (예를 들면, 우울증 및 정신분열증) 및 수두증을 포함한다.
본 발명은 경도 인지 장애 (MCI) 및 노화성 인지 저하를 포함하는 치매와는 별개의 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 질환의 결과인 기억 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 적용에 있어서, 본 발명은 일반적인 마취, 화학요법, 방사선 치료, 수술후 외상 및 치료 시술의 사용으로부터 기인하는 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다.
화합물은 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증 및 약물중독 및 모르핀 의존을 포함하는 정신과 상태를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 각성을 강화할 수 있다. PDE4 억제제는 cAMP 양을 상승시키고, 뉴런이세포자멸사 (apoptosis)하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 또한, PDE4 억제제는 소염작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 항세포자멸사 및 소염 성질의 조합이 이들 화합물을 뇌졸중, 척수 손상, 신경발생, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 및 다발계 위축 (multiple systems atrophy)(MSA)을 포함하는 질환 또는 손상으로부터 기인하는 신경변성을 치료하는 데에 유용하게 한다.
따라서, 바람직한 실시태양에 따라, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I’)에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매 및 급성 뉴런성 질환을 포함하는 다른 신경학적 상태 뿐만 아니라, HIV 및 심혈관계 질병으로 인한 기억 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증과 같이 NMDA의 기능 감소를 특징으로 하는 질환 상태를 겪는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 PDE4 양의 상승을 특징으로 하는 정신병, 예를 들면 조울증, 주요 우울증 및 정신과 및 신경학적 장애와 연관된 우울증과 같은 다양한 형태의 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 소염 활성을 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 알레르기 및 염증성 질환, 특히, 시클릭 AMP 양의 감소 및(또는) 포스포디에스테라제 4 양의 상승을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시태양에 따라, 화학식 (I) 또는 (I’)또는 제약학적으로 허용되는 그의 염에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 및 염증성 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 질환 상태는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐질환 (COPD), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기비염, 알레르기결막염, 봄철결막염, 에소니오필릭 (esoniophilic) 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스관절염, 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사수체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭종섬유증, 동맥 재협착, 관절경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 뼈관절염, 열 (pyresis), 당뇨병, 진폐증, 만성 폐쇄 기도 질환, 만성 폐쇄 폐질환, 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 부위에서의 가려움증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루푸스 홍반, 전신홍반루푸스, 소포 (follicular) 및 광범위 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 딸기코, 베게트 (Beghet’s)병, 아나필락시양자반병 신장염, 염증성 장 질환, 백혈병, 다발경화증, 위장 질환, 자가면역병 등을 포함한다.
천식, 만성 기관지염, 건선, 알레르기 비염 및 다른 염증성 질환을 치료하기 위한, 종양 괴사 인자를 억제하기 위한 PDE4 억제제는 당업계내에서 공지되어 있다. 예를 들면 WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 및 US 5,935,9778을 참조할 수 있다. 또한, 이들 참고 문헌은 PDE4 억제 활성의 측정용 분석시험 및 이러한 화합물의 합성 방법을 기술한다. 이들 문헌의 전체 개시물이 본 명에서에서 참고 문헌으로 인용된다.
PDE4 억제제는 항생제로서 골다공증을 방지하거나 또는 개선하기 위해, 죽상경화 병변으로부터 콜레스테롤을 결집시킴으로서 심혈관계 질환을 치료하기 위해, 류마티스 관절염 (RA)을 치료하기 위해, 이식후 중간엽-세포 증식의 장기 억제를 위해, 양성 전립샘 과다형성에 속발성인 비뇨 폐쇄의 치료를 위해, 화학주성을 억제하고 결장 암 세포의 침입을 감소하기 위해, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)를 치료하기 위해, 자궁 수축을 억제하기 위해, 폐 혈관 허혈재관류 손상 (IRI)을 줄이기 위해, 각막 수화를 위해, IL-2R 발현을 억제하여 HIV-1 DNA 핵이 기억 T 세포로 유입되는 것을 막기 위해, 포도당 유발 인슐린 분비의 증대를 위해, 결장염의 방지 및 치료 모두에서 및 유방 세포 탈과립을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성제로 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 물질, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라아제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들 중에서도 특히 치료하고자 하는 특정 증후군, 증상의 심도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 화합물의 독성학적 프로필, 화합물의 약동학적 프로필 및 해로운 부작용의 존재 여부를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 앞서 언급된 공지된 화합물과 같은 PDE4 억제제에 통상적인 투여량으로 포유류에 투여된다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 0.01-100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-70 mg/kg/일, 특히 0.5-10 mg/kg/일의 투여량으로, 1회 투여 또는 다중 투여로, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1-50 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해서는, 화합물은 1회 투여 또는 다중 투여로, 예를 들면 0.001-50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001-10 mg/kg/일, 특히 0.01-1 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1-10 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 과정을 수행함에 있어서, 특정 완충제, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하고자 하는 것이 아니라 논의가 제공되는 특정 문맥에서 유리하거나 또는 가치가 있는 것으로 당업자가 인식할 것인 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 해석되어야 함은 물론이다. 예를 들면, 종종 한 완충계 또는 배양지를 다른 것으로 치환하여, 동일하지 않더라도 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 하지 않고도, 본 명세서에서 개시되는 방법 및 과정을 사용하는 데 있어서 이러한 치환이 최적으로 그들의 목적을 달성할 수 있도록 하는 이러한 체계 및 방법론에 대한 충분한 지식을 갖고 있을 것이다.
이제 본 발명이 하기 비제한적 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예의 내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시되는 방법의 다른 및 다양한 실시태양들이 확실히 당업자에게 제시될 수 있는 것임을 명심해야 한다.
상기에서 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨로 나타내고, 달리 언급이 없으면, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준한다.
상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌의 전체 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.
실시예 1A
1-시클로펜틸옥시-2-메톡시-5-니트로벤젠
N2보호 하에서, 디메틸포름아미드 1 L 중의 2-메톡시-5-니트로페놀 525 g (3.104 mol) 및 탄산칼륨 643.5g (4.66 mol)의 현탁액에 시클로펜틸 브로미드 499.2 mL (4.66 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 6 시간동안 100℃로 가열하였다. 탄산칼륨 85.8g (0.62 mol) 및 시클로펜틸 브로미드 50 mL (0.46 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 4 시간동안 100℃로 가열하였다. TLC 결과, 반응이 완결되었음을 알 수 있었다 (9:1 DCM:MeOH). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 3 L 및 에테르 3 L로 희석시켰다. 층이 분리되었고, 수성 층을 에테르 2 L로 재추출하였다. 한데 합친 유기 층을 1 N NaOH 2 L, 물 2 L 및 염수 2 L로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 고형물을 톨루엔 300 mL와 2회 공비혼합하여 736.7 g (99.6% 수율)을 황색 고형물로 얻었다.
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 1-시클로프로필메톡시-2-메톡시-5-니트로벤젠
b) 1-시클로펜톡시-2-디플루오로메톡시-5-니트로벤젠
c) 1-시클로프로필메톡시-2-디플루오로메톡시-5-니트로벤젠
실시예 1B
2-메톡시-5-니트로-1-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)벤젠
무수 테트라히드로푸란 40 mL 중의 2-메톡시-5-니트로페놀 1.69 g (10 mmol), 트리페닐포스핀 5.24 g (20 mmol) 및 3-(R)-히드록시테트라히드로푸란 1.80 g (20 mmol)의 혼합물에 디이소프로필아조디카르복실레이트 4.0 mL (20 mmol)를 교반하면서 적가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 150 mL로 희석시켰고, 2 N NaOH 50 mL (3 회) 및 염수 50 mL로 세척하였고, 건조시키고(MgS04), 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (바이오테이지 (Biotage) 플래시 40 M)로 정제하여 1.05 g의 생성물을 얻었다.
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 2-메톡시-5-니트로-1-(3-테트라히드로푸릴옥시)벤젠
b) 2-메톡시-5-니트로-1-((3S)-테트라히드로푸릴옥시)벤젠
c) 2-디플루오로메톡시-5-니트로-1-(3-테트라히드로푸릴옥시)벤젠
d) 2-디플루오로메톡시-5-니트로-1-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)벤젠
e) 2-디플루오로메톡시-5-니트로-1-((3S)-테트라히드로푸릴옥시)벤젠
f) 2-메톡시-5-니트로-1-(3-펜프로필옥시)벤젠
g) 1-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-5-니트로벤젠
실시예 1C
1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-2-메톡시-5-니트로벤젠
무수 DMF 40 mL 중의 2-메톡시-5-니트로페놀 1.53 g (9.0 mmol) 및 이미다졸 1.08 g (15.9 mmol)의 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.05 g (13.6 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 를 진공에서 제거하고, 잔여물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 40 mL에 용해시켰고, 10 g의 실리카겔을 통하여 여과하였다. 실리카겔을 추가로 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 200 mL로 세척하였고, 여액을 한데 합치고 진공에서 농축시켜서 2.01 g의 생성물을 황갈색 결정성 고형물로 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 7.89 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J=9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
실시예 2
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
N2보호 하에서, 에탄올 4 L 중의 활성탄소 상의 10% Pd 25g의 현탁액에 1-시클로펜틸옥시-2-메톡시-5-니트로벤젠 250 g (1.054 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 3 회 탈기시켰다. 수소 기체가 반응 혼합물 위로 흐르도록 하면서 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 4 시간 후, 반응이 완결되었음을 TLC (5:1 헥산:에틸 아세테이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 셀라이트를 추가의 에탄올로 헹궜다. 용매를 진공에서 제거하여 208.38 g (95% 수율)의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린을 적색 액체로 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (d. J = 8.4Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 2.8, 8.4, 1H), 4.69 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시아닐린
b) 3-시클로프로필메톡시-2-메톡시아닐린
c) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시아닐린
d) 4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
e) 4-메톡시-3-(테트라히드로푸릴옥시)아닐린
f) 4-메톡시-3-((3S)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
g) 4-디플루오로메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
h) 4-디플루오로메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
i) 4-디플루오로메톡시-3-((3S)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
j) 3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-메톡시아닐린
k) 4-메톡시-3-(3-펜프로필옥시)아닐린
l) 3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐린
실시예 3
3-시클로펜틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린
메탄올 5 L 중의 3-피리딘카르복스알데히드 106.55 g (0.995 mol)의 혼합물에 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린 208.38 g (1.005 mol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 200 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 37.64 g (2.3 mol)을 4 시간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다. TLC 결과, 반응이 완결되었음을 알 수 있었다 (1:3 헥산:에틸 아세테이트). 대략 0.5L의 슬러리가 남을 때까지 용매를 증발시켰다. 슬러리를 물 1 L로 희석시켰고 에틸 아세테이트 2L로 2회 추출하였다. 한데 합친 유기층을 염수 500 mL로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서 300 g (100% 수율)의 원하는 생성물을 갈색 점성질 액체로 얻었다.1H NMR (CDC13) δ8.61-8.48 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 8.6, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1. 65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-티에닐메틸)아닐린
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐린
c) 3-시클로펜틸옥시-N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시아닐린
d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-퀴놀리닐메틸)아닐린
e) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-퀴놀리닐메틸)아닐린
f) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-퀴놀리닐메틸)아닐린
g) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-피라지닐메틸)아닐린
h) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
i) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
j) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3S)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
k) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린
l) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린
m) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
n) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)아닐린
o) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(3-피리딜메틸)아닐린
p) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린
q) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-피리딜메틸)아닐린
r) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-[1-(2-펜에틸)]아닐린
s) N-벤질-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
t) N-[(시클로헥스-1-엔-1-일)메틸]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
u) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)아닐린
v) N-[(시클로헥스-3-엔-l-일)메틸]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
w) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸벤질)아닐린
x) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-메틸벤질)아닐린
y) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-트리플루오로메틸벤질)아닐린
z) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-((3, 4-메틸렌디옥시) 벤질)아닐린
aa) 3-시클로펜틸옥시-N-(2-히드록시-3-메톡실벤질)-4-메톡시아닐린
bb) 3-시클로펜틸옥시-N-(3-푸릴메틸)-4-메톡시아닐린
cc) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-메틸벤질)아닐린
dd) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-메톡시벤질)아닐린
ee) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-클로로벤질)아닐린
ff) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-메톡시벤질)아닐린
gg) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-클로로벤질)아닐린
hh) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-메틸벤질)아닐린
ii) 4-메톡시-3-(3-펜프로필옥시)-N-(4-피리딜메틸)아닐린
jj) N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐린
kk) 4-메톡시-3-(3-펜프로필옥시)-N-(2-피리딜메틸)아닐린
1l) N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시-3-(3-펜프로필옥시)아닐린
mm) 4-메톡시-3-(3-펜프로필옥시)-N-(3-피리딜메틸)아닐린
nn) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-티에닐메틸)아닐린
oo) 3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(3-티에닐메틸)아닐린
pp) 4-메톡시-3-(3-펜프로필옥시)-N-(3-티에닐메틸)아닐린
qq)3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(2-피리딜메틸)아닐린
rr) 3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린
ss) 3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐린
tt) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피페리딘메틸)아닐린
uu) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-(l-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘메틸)아닐린
vv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(6-메틸-2-피리딜메틸)아닐린
ww) N-(2-클로로-3-피리딜메틸)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
xx) N-(2-클로로-5-피리딜메틸)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
yy) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-티아졸릴메틸)아닐린
실시예 4
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
NaOtBu 0.59 g (6.10 mmol), Pd2dba3360 mg, 톨루엔 20 mL, P(tBu)30.14 mL 및 톨루엔 중의 N-(3-피리딜메틸)-3-시클로펜틸옥시- 4-메톡시아닐린 1.3 g (4.36 mmol)의 용액 20 mL의 순서로, 100 mL의 오븐 건조되고, 아르곤 플러싱한 플라스크에 첨가하였다. 교반하면서 요오도벤젠 3.1 g (15mmol)을 적가하였고, 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰고, H20로 2회 세척하였고, 3 N HCl 15 mL로 3 회 추출하였다. 한데 합친 산 추출물을 EtOAc 15 mL로 세척한 다음, 6 N NaOH로 조심스럽게 중화시켜 pH 12를 초과하도록 하였다. 염기성 용액을 EtOAc 15 mL로 2회 추출하였고, 이어서 한데 합친 유기 분획물을 15 mL의 H20 및 염수로 세척하였고, 건조시키고(MgS04), 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 25% EtOAc를 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(바이오테이지플래시 40 M)로 정제하였다. 물질을 헥산으로 결정화하여 추가 정제하여 550 mg의 흰색 고형물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-2’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-4’-에틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
e) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
f) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
g) 3-시클로펜틸옥시-2’,4-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
h) 3-시클로펜틸옥시-3’,4-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
i) 3-시클로펜틸옥시-4,4’-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
j) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-트리플루오로메틸디페닐아민
k) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-트리플루오로메틸디페닐아민
l) 3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
m) 3-시클로펜틸옥시-4’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
n) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-페닐-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
o) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-페닐-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
p) 3’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
q) 4’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
r) 에틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
s) 에틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조에이트
t) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-니트로-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
u) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-니트로-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
v) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-1-나프틸아민
w) 3-시클로펜틸옥시-2’,3’-디메틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
x) 3-시클로펜틸옥시-2’,4’-디메틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
y) 3-시클로펜틸옥시-2’,5’-디메틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
z) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-디메틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
aa) 3-시클로펜틸옥시-2’,3’-디클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
bb) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-디클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
cc) 3-시클로펜틸옥시-3’,5’-디클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
dd) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
ee) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
ff) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-트리플루오로메틸디페닐아민
gg) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-티에닐메틸)디페닐아민
hh) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-티에닐메틸)-l-나프틸아민
ii) 3-시클로펜틸옥시-2’,3’-디클로로-4-메톡시-N-(3-티에닐메틸)디페닐아민
jj) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-메틸-N-(4-피리딜메틸)디페닐아민
kk) 3-시클로펜틸옥시-N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시-3’-메틸디페닐아민
1l) 2’-클로로-3-시클로펜틸옥시-N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시디페닐아민
mm) 3-시클로펜틸옥시-N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시디페닐아민
nn) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(6-메틸-2-피리딜메틸)디페닐아민
oo) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-퀴놀리닐메틸)디페닐아민
pp) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-퀴놀리닐메틸)디페닐아민
qq) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-피라지닐메틸)디페닐아민
rr) 4-메톡시-3’-메틸-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
ss) 4-메톡시-4’-메틸-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
tt) 4,4’-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
uu) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
vv) 4-메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
ww) 3’-시아노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
xx) 3’-시아노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
yy) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
zz) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
aaa) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
bbb) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
ccc) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
ddd) 3’-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
eee) 3’-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
fff) 에틸 N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
ggg) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
hhh) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3 피리딜메틸)디페닐아민
iii) 3’-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
jjj) 4’-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3 피리딜메틸)디페닐아민
kkk) tert-부틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
11l) 에틸 N-(3-시클로펜틸옥시)-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸) -3-아미노벤조에이트
mmm) 에틸 N-(4-디플루오로메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-N-(3 피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
nnn) 에틸 N-(3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
ooo) 에틸 N-(4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)--3-아미노벤조에이트
ppp) 에틸 N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
qqq) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
rrr) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
sss) 4-메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
ttt) 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
uuu) 4-디플루오로메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일) -N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
vvv) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
www) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
xxx) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-3’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
yyy) 비스-(3,4-디플루오로메톡시)-3’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
zzz) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
aaaa) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
bbbb) 에틸 N-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
cccc) 3-시클로펜틸옥시-2’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
dddd) 3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 5
N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
EtOH 50 mL 중의 에틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸) -3-아미노벤조에이트 6.5 g 의 용액을 6 N NaOH 10 mL로 처리하였다. 혼합물을 6시간 동안 정치시키고, 농축시키고, H2O 50 mL로 희석시켰다. 수성 혼합물을 에테르 50 mL로 2회 추출하였고, AcOH로 산성화하여 pH 3으로 하였으며, EtOAc 50 mL로 2회 추출하였다. 한데 합친 EtOAc 분획물을 H20 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하였고, 건조시키고 (MgS04), 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 EtOAc 및 헥산의 선형 구배를 사용하는 (20 분에 걸쳐 50% EtOAc로부터 70% EtOAc) Si02(35 g 레디세프 (RediSep)(등록상표) 칼럼)상에서의 크로마토그래피로 정제하여 60℃에서 12 시간동안 진공에서 건조시킨 후 4.8 g의 황색 고형물 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ11. 15 (bs, 1H), 8.70-8.55 (m, 2H), 7.77-6.71 (m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
b) N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
c) N-[4-디플루오로메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
d) N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
e) N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
f) N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
g) N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
h) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-아미노벤조산
i) N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3- 아미노벤조산
j) N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
k) N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
l) N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
m) N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
n) N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
o) N-[4-메톡시-3-(2-(2-피리딜)에틸)옥시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
실시예 6
N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-2-아미노벤조산
Tert-부틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-2-아미노벤조에이트 60 mg (0.13 mmol)을 98% 포름산 2 mL 중에서 취하였고, 40℃에서 4 시간동안 가열하였다. 포름산을 진공에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼 (레디세프, 4.2 g)에 충전시켰다. 생성물을 15 분에 걸쳐 헥산 중의 40% EtOAc로부터 헥산 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배로 용리하여 16 mg의 생성물을 갈색 고형물로 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.47 (d, 1H, J = 4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.75 (d, lH, J = 8.7), 6.57 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
b) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-6-아미노니코틴산
실시예 7
3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸-5-일]디페닐아민 1.5 g (0.26 mmol)을 THF 5 mL에 용해시키고, 1 N HCl 3 mL를 첨가하였다. 실온에서 6 시간이 지난 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켜 pH = 5로 하였고, EtOAc 50 mL로 3 회 추출하였다. EtOAc 추출물을 한데 합치고, 염수 50 mL로 세척하였고, 건조시키고(MgS04), 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 레디세프 칼럼 (10 g, 실리카겔)에 충전시키고, 생성물을 20분에 걸쳐 EtOAc 중의 0% MeOH로부터 EtOAc 중의 5% MeOH까지의 선형 구배를 사용하여 용리하여 0.96 g의 생성물을 흰색 분말로 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0. 33 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
c) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
d) 3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5- 일)디페닐아민
e) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
f) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸 -5-일)디페닐아민
g) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
h) 비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
실시예 8 (방법 A)
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
방법 A (문헌 [Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R. P.; Winters, M. P.,Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936] 참조). 4-메톡시-3-시클로펜틸옥시아닐린 207 mg, 페닐보론산 280 mg, Cu(OAc)2182 mg, Et3N 280 μL 및 CH2CI24.0 mL의 슬러리를 20 시간동안 실온에서 교반하였다. 검은색 혼합물을 실리카를 통하여 여과하고, CH2Cl2로 용리시키고, 농축시키고, 용리제로 EtOAc/헥산 (15/85)을 사용하는 Si02상에서의 크로마토그래피로 정제하여 75 mg의 원하는 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 6.94-6.63 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89-1.54 (m, 8H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-3’,4-디메톡시디페닐아민
b) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-메틸디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-4’-플루오로-4-메톡시디페닐아민
e) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-비닐디페닐아민
f) 3’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
g) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
h) 3-시클로펜틸옥시-4,4’-디메톡시디페닐아민
i) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-2’-메틸디페닐아민
j) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-메틸디페닐아민
k) 2’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
l) 3-시클로펜틸옥시-2’,4-디메톡시디페닐아민
m) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-트리플루오로메틸디페닐아민
n) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-트리플루오로메틸디페닐아민
o) 3-시클로펜틸옥시-2’,5’-디메틸-4-메톡시디페닐아민
실시예 8 (방법 B)
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
방법 B (문헌 [Angerw Chem. Int. Ed., 1995, 34 (17), 1348-1351] 참조) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린 207 mg, 요오도벤젠 204 mg, NaOtBu 115 mg, Pd2(dba)39 mg, P(o-tol)312 mg 및 톨루엔 7 mL의 혼합물을 한데 합치고, 4 시간동안 교반하면서 100℃로 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 25 mL의EtOAc로 희석시키고, H20 10 mL, 염수 10 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 농축시켰다. 잔여물을 용리제로 EtOAc/헥산 (5/95)을 사용한 Si02상에서의 크로마토그래피로 정제하여 84 mg의 원하는 생성물을 얻었다.
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-2’,4’-디메틸디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-2’,5’-디메틸-4-메톡시디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-2’,3’-디메틸-4-메톡시디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-디메틸-4-메톡시디페닐아민
e) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-메틸렌디옥시디페닐아민
f) 4’-tert-부틸-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
g) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-디클로로-4-메톡시디페닐아민
h) 3-시클로펜틸옥시-2’,3’-디클로로-4-메톡시디페닐아민
실시예 8 (방법 C)
3-시클로펜틸옥시-2’,4,5’-트리메톡시디페닐아민
방법 C. Pd(dppf) Cl20.025 mmol (5mol%), dppf 0.075 mmol (3dppf/Pd) 및 NaOtBu 0.70 mmol (1.4 당량) 및 THF 1.0 mL의 혼합물에 1-브로모-2,5-디메톡시벤젠 0.55 mmol (1.1 당량)에, 이어서 THF 중의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린의 0.5M 용액 1.0 mL를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 60℃로 가열하였고, 에테르로 희석시키고, H20 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산 중의 15% EtOAc를 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(바이오테이지 플래시 12)로 정제하였다.
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-피리딜아민
b) 3-시클로펜틸옥시-2’,4’,4-트리메톡시디페닐아민
c) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피리딜아민
d) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-8-퀴놀리닐아민
e) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-나프틸아민
f) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-나프틸아민
g) 3-시클로펜틸옥시-4’-에틸-4-메톡시디페닐아민
h) 3-시클로펜틸옥시-2’-플루오로-4-메톡시-5’-메틸디페닐아민
i) 3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-4’-메틸디페닐아민
j) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피리미디닐아민
k) 3-시클로펜틸옥시-3’,5’-디클로로-4-메톡시디페닐아민
l) 3-시클로펜틸옥시-2’-에틸-4-메톡시디페닐아민
m) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시디페닐아민
n) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-이소퀴놀리닐아민
o) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피라지닐아민
p) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-피리미디닐아민
q) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-l-이소퀴놀리닐아민
r) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-퀴놀리닐아민
s) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-피리딜아민
t) N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-3-피리딜아민
u) N-(3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시페닐)-3-피리딜아민
v) N-(3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-3-피리딜아민
w) N-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-3-피리딜아민
x) N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-3-피리딜아민
y) 에틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-아미노벤조에이트
z) 3-시클로펜틸옥시-4’-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시디페닐아민
aa) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(6-메톡스피리딜)아민
bb) 메틸 N-아미노니코틴에이트
cc) tert-부틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노니코틴에이트
dd) 2’-아미노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
ee) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(1-프탈리미도)디페닐아민
ff) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸 -5-일]디페닐아민
실시예 9 (방법 A)
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-메틸디페닐아민
0℃에서 THF 3 mL 중의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민 70 mg (0.25mmol)의 용액에 톨루엔 중의 0.5 M KN(TMS)20.55 mL를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 0.5 시간동안 교반하였고, 2.0 당량의 요오도메탄을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인하면, EtOAc 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 H2O 3 mL, 염수 3 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 농축시켰다. 조 잔여물을 용리제로 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (바이오테이지 플래시 12)로 정제하였다.
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-N-에틸-4-메톡시디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-프로필)디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-[1-(3-펜프로필)]디페닐아민
d) N-벤질-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
e) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)디페닐아민
f) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-피리딜메틸)디페닐아민
g) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
h) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-[3-(3-피리딜)-1-프로필]디페닐아민
i) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-에틸-4-이소퀴놀리닐아민
j) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-벤질-4-이소퀴놀리닐아민
k) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-메틸-4-이소퀴놀리닐아민
l) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-프로필-4-이소퀴놀리닐아민
m) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(4-이소퀴놀리닐)-N-(4-피리딜메틸)아민
n) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(4-이소퀴놀리닐)-N-(3-피리딜메틸)아민
o) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-N-(5 피리미디닐)아민
p) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(2-피라지닐)-N-(3-피리딜메틸)아민
q) N-(3-시클로펜틸옥시-4-피리딜메틸)-N-(2-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
r) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
s) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(4-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
t) tert-부틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-6-아미노니코틴에이트
u) N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
v) N-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
w) N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
x) N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
y) N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
z) N-(4-클로로-3-피리딜메틸)-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(2-피리딜)아민
aa) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(4-메틸-3-피리딜메틸)-N-(2-피리딜)아민
bb) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-티아졸릴메틸)디페닐아민
cc) N-(2-클로로-3-피리딜메틸)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
dd) N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민
실시예 9 (방법 B)
N-4-클로로-3-피리딜메틸)-N-(3-시클로펜틸-4-메톡시페닐)-N-(2-피리딜)아민
(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피리딜아민 30 mg (0.10 mmol) 및 4-클로로피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 50 mg (0.25 mmol)의 용액을 DMF 1 mL에 용해시키고 수소화나트륨 (60% 무기 오일 분산액 50 mg, 1.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 얼음물 25 mL에 부었다. 혼합물을 EtOAc 15 mL로 2회 추출하고, EtOAc 추출물을 한데 합치고, 염수 15 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 레디세프 칼럼 (4.2 g, 실리카겔)에 충전시키고, 생성물을 헥산 중의 15% EtOAc로 용리하여 20mg의 생성물을 황색 결정성 고형물로 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (d, IH, J = 8.5), 6.75 (d, 1H, J = 8.5), 6, 71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(4-클로로-3-피리딜메틸)-3’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
b) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(4-메틸-3-피리딜메틸)-3’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
실시예 10
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노-N-(3-피리딜메틸)-N-3-(4-피리딜)벤즈아미드
실온에서 CH2Cl22 mL 중의 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 20 mg (0.05 mmol) 및 pyBOP 40 mg (0.08 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 20 L (0.11 mmol)를 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 4-아미노피리딘 15 mg (0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 25 mL로 희석시키고, 물 15 mL (2회) 및 염수 15 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 레디세프 칼럼 (4.2 g, 실리카겔)에 충전시키고, 생성물을 15 분에 걸쳐 헥산 중의 40% EtOAc로부터 헥산 중의60% EtOAc까지의 선형 구배로 용리하여 22 mg의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.70-8.40 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, 9.0 Hz), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.5), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-N-(3-피리딜메틸)-N-3-[3-(N,N- 디메틸아미노)프로프-1-일]벤즈아미드
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐 )-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸라닐옥시)-디페닐아민
실시예 11
하기 화합물들을 실시예 2에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 4-아미노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3’-아미노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 3’-아미노-3-시클로프로필메톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3’-아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
실시예 12
3-시클로펜틸옥시-4’-메탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-디페닐아민
실온에서 CH2Cl22 mL 중의 4’-아미노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-디페닐아민 47 mg (0.12 mmol)의 용액에 피리딘 20 마이크로리터 (0.24 mmol)에, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 15 마이크로리터 (0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 정치시켰다. 혼합물을 에테르 50 mL로 희석시키고, 물 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 농축시켰다. 조 잔여물을 20분에 걸쳐 헥산 중의 45% EtOAc로부터 헥산 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (4.2 g 레디세프 칼럼, 실리카겔)로 정제하여 41 mg의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.60 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(1-프로판술포닐아미노)-N-(3 피리딜메틸)디페닐아민
c) 3’-(1-부탄술포닐아미노)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3’-벤질술포닐아미노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
e) 3’-아세트아미도-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
f) 3-시클로펜틸옥시-4’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
g) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(l-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
h) 3-시클로프로필메톡시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
i) 4-디플루오로메톡시-3’-에탄술포닐아미노-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시] 디페닐아민
실시예 13
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
0℃에서 THF 5 mL 중의 에틸 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트 50 mg (0.11 mmol)의 용액에 톨루엔 0.4 mL (1.00 mmol) 중의 2.5M 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, EtOAc 5 방울을 혼합물에 첨가함으로써 과량의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 CH2C1250 mL 및 물 50 mL 사이에 분배시켰다. 층이 분리되었고, 수성층을 CH2C1210 mL로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합치고, 염수 50 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산 중의 50% EtOAc에 300 mL에 이어, 100% EtOAc를 용리제로 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (4.2 g 레디세프 칼럼, 실리카겔)로 정제하여 15 mg의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.51 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.80-6. 60 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 14
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
DMF 3 mL 중의 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조니트릴 100 mg (0.25 mmol)의 용액에 NaN3163 mg (2.5 mmol) 및 NH4C1 135 mg (2.5 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 6시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL로 희석시키고, EtOAc 25 mL로 2회 추출하였다.EtOAc 추출물을 한데 합치고, 물 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 레디세프 칼럼 (4.2 g, 실리카겔)에 충전시키고, 헥산 중의 50%로부터 75% EtOAc까지의 선형 구배로 용리하여 12 mg의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 12.50 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.80-6.60 (m, SH), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
실시예 15
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
THF 5 mL 중의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)디페닐아민 100 mg (0.20 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 50 mg (1.3 mmol)을 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하였고, EtOAc 몇 방울을 조심스럽게 첨가하여 과량의 수소화물을 켄칭시켰다. 물 50 mL 및 CH2Cl250 mL를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. CH2Cl2층이 분리되었고, 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 EtOAc 중의 5% MeOH로부터 EtOAc 중의 15% MeOH까지의 구배로 용리하는 ISCO 레디세프 칼럼 (4.2 g, 실리카) 상에서 정제하여 60 mg의 생성물을 밝은 황색 오일로얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82-6.73 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.20 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(4-메틸-l-피페라지닐메틸)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 16
3’-아미노메틸-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
THF 5 mL 중의 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조니트릴 50 mg (0.12 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 20 mg (0.52 mmol)을 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 4 시간동안 교반하고, 물 몇 방울을 조심스럽게 첨가하여 과량의 수소화물을 켄칭시켰다. 물 50 mL 및 CH2Cl250 mL를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. CH2Cl2층이 분리되었고, 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 EtOAc 중의 10% MeOH를 용리제로 사용하는 ISCO 레디세프 칼럼 (4.2 g, 실리카) 상에서 정제하여 20 mg의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.60 (s, 1H), 8.47(br, 1H), 7.65 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.90-6.65 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
실시예 17
3-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
0℃에서, THF 40 mL 중의 3-(tert-부틸디메틸실옥시)-N-(3-피리딜메틸)-4-메톡시디페닐아민 1.20 g (2.85 mmol)의 용액에 THF 10 mL (10 mmol) 중의 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분동안 교반하였다. 물 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 에테르 25 mL로 3 회 추출하였다. 에테르 추출물을 한데 합치고, 물 25 mL(3 회) 및 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산을 사용하여 배산시키고, 진공 여과로 수집하여 0.85 g의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.90-6.65 (m, 5H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3’-클로로-3-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 에틸 N-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
실시예 18 (방법 B)
하기 화합물들을 실시예 1B에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 3-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-[2-(4-클로로페닐)에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 4-메톡시-3-(4-페녹시부트-1-일)옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
e) 4-메톡시-3-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
f) 4-메톡시-3-[3-(4-피리딜)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
g) 4-메톡시-3-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
h) 4-메톡시-3-(4-페닐부트-1-일)옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
i) 4-메톡시-3-[4-(4-메톡시페닐)부트-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
j) 4-메톡시-3-[4-(4-니트로페닐)부트-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
k) 4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
l) 4-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
m) 4-메톡시-3-[3-(2-피리딜)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
n) 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
o) 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
p) 4-메톡시-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
q) 4-메톡시-3-(l-메틸피페리딘-4-일)옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
r) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(35)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
s) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
t) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
u) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
v) 3’-클로로-4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
w) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R) 테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
x) 3-시클로헥실옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
y) 3-시클로헵틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
z) 3-(2-시클로프로필에톡시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
aa) 3-시클로펜틸메톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
bb) 에틸 N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
cc) 에틸 N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
dd) 에틸 N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
ee) 에틸 N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
ff) 에틸 N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
gg) 에틸 N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
hh) 에틸 N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
ii) 에틸 N-[4-메톡시-3-(2-(2-피리딜)에틸)옥시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트
실시예 18 (방법 C)
아닐린과 보론산과의 커플링 보다는 오히려 페놀과 보론산을 커플링시켜, 하기 화합물들을 실시예 8A에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 4-메톡시-3-페녹시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 4-메톡시-3-(4-메틸페녹시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3-(4-클로로페녹시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
e) 3-[2-(4-클로로페닐) 에테닐옥시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 19
하기 화합물들을 실시예 17에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-3’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 3-시클로프로필메톡시-4’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 20 (방법 A)
하기 화합물들을 실시예 1A에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 3’-(2-브로모에톡시)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 20 (방법 B)
하기 화합물들을 실시예 1B에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4’-(3-메틸-1-부톡시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-[(3S)-테트라히드로푸라닐옥시]-디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’- [ (3R)-테트라히드로푸라닐옥시]-디페닐아민
e) 3-시클로펜틸옥시-4’-시클로프로필메톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
f) 4’-시클로헥실에톡시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
g) 4’-시클로펜틸에톡시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
h) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(l-메틸피페리딘-4-일옥시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
i) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
j) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
k) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-피롤리디닐에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
l) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(6-메틸피리딜)메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
m) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(l-메틸피페리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
n) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-메틸피페리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
o) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(5-옥소피롤리딘일)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
p) 4’-[1-(3-브로모프로필)옥시]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
q) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(N-프탈리미도)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 21
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-[2-(l-피페리디닐)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
아세토니트릴 1 mL 중의 3’-(2-브로모에톡시)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민 17 mg (0.03 mmol)의 용액에 탄산칼륨 25 mg (0.18 mmol) 및 피페리딘 5 μL (0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 mL 및 EtOAc 50 mL 사이에 분배시켰다. 층이 분리되었고, 유기층을 물 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 ISCO 레디세프 칼럼 (4.2g, 실리카)에 충전시키고, EtOAc 중의 5% MeOH로부터 EtOAc 중의 15% MeOH까지의 선형 구배로 칼럼을 용리하여 11 mg의 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.7), 7.64 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.45-6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6. 2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m,2H).
하기 화합물들을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-3’-[2-(1-이미다졸릴)에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-[2-(1-메틸피페라진-4-일)에톡시]-N-(3 피리딜메틸)디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(2-메틸피페라진-4-일)프로프옥시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로프옥시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
e) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)프로프옥시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
f) 4-메톡시-3-(2-페녹시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
g) 3-[2-(4-클로로페녹시)에톡시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
h) 4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일)에톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
i) 4-메톡시-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
j) 3-[2-(4-클로로페닐아미노)에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 22
4’-아미노에톡시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
MeOH 5 mL 중의 N-(3-피리딜메틸)-3’-[2-(2-프탈리미도)에톡시]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민 0.39 g (0.69 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 1.0 mL (20 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 6 시간이 지난 후, EtOAc 50 mL를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 물 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 ISCO 레디세프 칼럼 (10 g, 실리카)에 충전시켰다. 칼럼을 EtOAc 중의 10% MeOH 200 mL로 세척하고, 생성물을 EtOAc 중의 50% MeOH로 용리하여 0.21 g을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7Hz), 7.20-7.10 (m, lH), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50-6.35 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6. 1Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 2H).
실시예 23
하기 화합물들을 실시예 12에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
a) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-메탄술포닐아미노)에톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
b) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-에탄술포닐아미노)에톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(2-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
e) 4’-[2-(l-부탄술포닐아미노)에톡시]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
실시예 24
타입 4 포스포디에스테라제 억제 활성의 시험관내 측정
인간 PDE4를 재조합 효소를 발현하는 바큘로바이러스 (baculovirus)-감염 Sf9 세포로부터 얻었다. hPDE-4D6을 코딩하는 cDNA를 바큘로바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 곤충 세포 (Sf9)를 바큘로바이러스로 감염시키고, 세포를 단백질이 발현될 때까지 배양하였다. 바큘로바이러스-감염 세포를 용해시키고, 용해물을 hPDE-4D6 효소원으로 사용하였다. 효소를 DEAE 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 부분적으로 정제하였다. 이 과정을 다른 PDE-4 효소를 코딩하는 cDNA를 사용하여 반복할 수 있다.
분석시험:
타입 4 포스포디에스테라제는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 5’-아데노신 모노포스페이트 (5’-AMP)로 전환시킨다. 뉴클레오티다제는 5’-AMP를 아데노신으로 전환시킨다. 따라서, PDE4 및 뉴클레오티다제의 합쳐진 활성은 cAMP를 아데노신으로 전환시킨다. 아데노신은 중성 알루미나 칼럼에 의하여 cAMP로부터 용이하게 분리된다. 이 분석 시험에서 포스포디에스테라제 억제제는 cAMP의 아데노신으로의 전환을 막고, 결과적으로, PDE4 억제제는 아데노신의 감소를 일으킨다.
hPDE-4D6를 발현시키는 세포 용해물 (40 ul)을 분석시험 믹스 50 ul 및 억제제 10 ul와 한데 합치고, 12 분간 실온에서 배양하였다. 분석시험 성분의 최종 농도는 0.4 ug 효소, lO mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5’-뉴클레오티다제 및 3 × 104cpm [3H]cAMP였다. 비등하는 5 mN HCl 100 μ1를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물의 75 μl의 분취량을 각 웰로부터 알루미나 칼럼 (멀티플레이트; 밀리포어 (Multiplate; Millipore))으로 옮겼다. 2000 rpm에서 2 분간 회전시켜 표지된 아데노신을 옵티플레이트 (OptiPlate) 내로 용리시키고, 웰당 150 μl의 섬광액 (scintillation fluid)를 옵티플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 약 30분간 진탕하고, [3H] 아데노신의 cpm을 왈락 트리플럭스 (Wallac Triflux)(등록상표)를 사용하여 측정하였다.
모든 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 희석시켜 분석시험하였다. DMSO는 이 농도에서 효소 활성에 영향을 미치지 않는다.
아데노신 농도의 감소는 PDE 활성의 억제를 나타낸다. pIC50값은 0.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 화합물의 6 내지 12개의 농도를 스크리닝 (screening)한 다음, 약물 농도 대3H-아데노신 농도를 플롯팅하여 측정하였다. pIC50 값을 추정하는 데에 비선형 회귀추정 소프트웨어 [어세이 익스플로어 (Assay Explorer)(등록상표)]를 사용하였다.
실시예 25 (방법 A)
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 쥐에서의 수동적 기피
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M.,Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 장치 (모델 E10-16SC, Coulbourn Instruments, allentown, PA)는 기요틴 (guillotine) 문에 의해 어둡게 한 칸에 연결된 조명을 설치한 칸을 갖는 두 개의 칸막이 방으로 이루어졌다. 어두운 칸의 바닥은 스텐레스 강 막대로 이루어져 있고, 이를 통하여 전기 발바닥-쇼크가 일정한 전류원으로부터 전달될 수 있다. 먼저, 모든 실험 군을 실험 시작 하루 전에 장치에 익숙하도록 했다. 훈련하는 동안에, 쥐 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라끄-다우레이종 (Spraque-Dawley) (Harlan))를 문을 올리기 전에 1 분 동안 기요틴 문이 닫힌, 조명이 설치된 칸에 넣어두었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 기록하였다. 쥐가 어두운 칸으로 들어간 후에, 문을 닫고 3 초간 0.5 mA의 전기 쇼크를 주었다. 24 시간 경과 후에, 체류 시험을 시작하기 30 분 전인 식염수 또는 시험 화합물 (0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량, 복강내)을 주사하기 30분 전에, 쥐에게 0.1 mg/kg MK-801 또는 식염수를 투여하였다. 다시, 쥐를 기요틴 문을 열어둔 채로 조명이 설치된 칸에 넣었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 최대 180 초 동안 기록하였고, 이 시점에서 시험을 종결하였다.
모든 데이타를 분산의 분석 (analyses of variance)(ANOVA)으로 분석하였고,큐만-쿨스 (Kewman-Keuls) 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 자연 그대로의 쥐는 조명이 설치된 칸에서 어두운 칸으로 건너가는데 평균 30초 미만이 소요되었다. 그러나, 전기 쇼크에 노출된 뒤 24 시간에 비히클로 전처리된 쥐의 대부분은 다시 어두운 칸으로 들어가지 않았고, 평균 잠복기가 최대 175 초 (p < 0.00l)로 증가되었다. MK-801 (0.1 mg/kg)로 전처리한 경우는 비히클 (p < 0.00l)과 비교할 때, 현저하게 이 잠복기가 감소되었다. MK-801의 이러한 기억상실 효과는 실제 시험 화합물에 의해서는 투여량-의존 방식 (예를 들면, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민, 유효 투여량 범위 = 0.5 내지 2.5 mg/kg, 복강내; 및 N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산, 유효 투여량 범위 = 0.1 내지 2.5 mg/kg, 복강내)으로 통계적으로 중요한 방식에서 역전된다.
실시예 25 (방법 B)
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 쥐에서의 방사형 미로 과제
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M.,Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 처음 들어간 날로부터 5 일 후, 쥐 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라끄-다우레이종(Harlan))를 8 개의 아암 (arm)을 가진 방사상 미로 (각 아암은 60 ×10 ×12 cm 길이이고, 미로는 바닥 위로 70 cm 상승되어 있음)에 넣었고, 2일 동안 적응시켰다. 그 다음, 쥐들을 각각 음식 웰에 근접하게 놓인 음식 펠릿과 함께 5 분간 미로의 중앙에 둔 다음, 다음 날은 아암 끝에있는 웰에 두고, 하루에 2회 수행하였다. 다음으로, 무작위로 선택된 4 개의 아암에 각각 하나의 음식 펠릿을 미끼로 놓았다. 쥐를 중앙 플랫폼 (직경 26 cm)에 15 초간 가두어 둔 다음, 음식의 모든 펠릿을 수집하거나 또는 10 분이 경과할 때 중 먼저 도달할 때까지, 미로를 통하여 자유롭게 움직이도록 하였다. 4 개의 매개변수를 기록하였다: l) 작업 기억 오차, 즉, 동일한 시험을 하는 동안 이미 방문했던 미끼가 있는 아암으로의 입장; 2) 기준 (reference) 기억 오차, 즉, 미끼가 없는 아암으로의 입장; 3) 총 아암 입장; 및 4) 시험 기간 (초), 즉, 미로에서 모든 펠릿을 수집하는데 소요된 시간. 5 회의 연속적인 시험에서 작업 기억 오차가 0이고, 평균 기준 기억 오차가 1 미만인 경우, 쥐에게 약물 시험을 시작하였다. 시험 전 45 분에 제공되는 비히클 또는 시험 약제를 주사하기 15분 전에, MK-801 또는 식염수를 주사하였다. 실험을 미로 밖의 수 개의 가시적인 신호를 갖는 불이 켜진 방에서 수행하였다.
모든 데이타를 분산의 분석 (ANOVA)으로 분석하였다. 큐만-쿨스 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 대조군과 비교할 때, MK-801 (0.1 mg/kg, 복강내)의 경우 작업 및 기준 기억 오차 (p < 0.0l) 모두의 빈도수가 증가하였다. 작업 기억 대한 MK-801의 이러한 기억상실 효과는 실제 시험 화합물의 투여에 의해서는 투여량 의존 방식 (예를 들면, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민, 유효 투여량 = 2.5 mg/kg, 복강내; p < 0.0l)으로 통계적으로 중요한 방식에서 역전된다.
상기 실시예는 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 반응물을 치환하고 (치환하거나) 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 조건들을 실시함으로써 유사한 성공을 거두면서 반복될 수 있다.
본 발명은 특정 화합물의 생성에 대해서 예시되었지만, 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 본 발명의 변화 및 변경이 이루어 질 수 있음이 분명하다.
본 출원은 2001년 1월 22일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/262,651호, 2001년 2월 8일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/267,196호 및 2001년 7월 14일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/306,140호를 우선권 주장의 기초로 하는 것이다.
본 발명은 일반적으로 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 화합물, 예를 들어N-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체에 의한 선택적인 PDE4 억제, 및 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 이용 방법에 관한 것이다.

Claims (59)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R1은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐에 의해 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R2는 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분의 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환되며 하나 이상의 -CH2-기는 각각 -0- 또는 -NH-로 임의로 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 아릴알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 또는
    헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 또는 분지되지 않고 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, OCF3, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분의 하나 이상의 -CH2CH2- 기는 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환되며, 하나 이상의 -CH2- 기는 각각 -O- 또는 -NH-로 임의로 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 헤테로사이클-알킬기되고;
    R3은 H,
    분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 시아노, Cl-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되며, 알킬 부분이 할로겐, C1-4-알콕시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 또는
    헤테로아릴 부분이 부분 또는 완전 포화될 수 있으며, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R4는 H,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로사이클)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시), R5-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
    R5는 H,
    비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    각 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노,
    비치환된 또는 바람직하게는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 또는
    헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된, 헤테로사이클-알킬기이고;
    L은 단일 결합 또는 하나 이상의 -CH2-기가 -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-로 임의로 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이고;
    R6은 H, 또는
    분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    여기서 R3및 R4중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 H 이외의 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 각 경우 치환된 또는 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클-알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭이고; R3이 각 경우 치환된 또는 비치환된, H, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R4가 각 경우 치환된 또는 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 (3R)-테트라히드로푸라닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각 경우 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고; R4가 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각 경우 치환되거나 또는 비치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R4가 치환된 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고; R4가 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각 경우 치환된 또는 비치환된, 피리딜메틸, 피리미디닐메틸, 펜에틸, 벤질, 티에닐메틸, 피리딜프로필, 피페리디닐메틸 또는 피라지닐메틸이거나, 또는 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R4가 페닐 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각 경우 치환되거나 또는 비치환된, 피리딜메틸, 피리미디닐메틸, 펜에틸, 벤질, 티에닐메틸, 피리딜프로필, 피페리디닐메틸, 피라지닐메틸이거나, 또는 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R4가 각 경우 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고; R3이 H이고; R4가 각 경우 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고; R3이 H이고; R4가 비치환된 또는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, F, CF3, 비닐, 시아노, 아미노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 에틸술폰아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 비치환된 또는 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환된 3-피리딜인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 H이고; R4가 각 경우 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 H이고; R4가 비치환된 또는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, F, CF3, 비닐, 시아노, 아미노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 에틸술폰아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환된 3-피리딜인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고; R3이 각 경우 치환된 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 시클로헥세닐메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 티아졸릴메틸 또는 피롤릴메틸이고; R4가 H인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고; R3이 각 경우 치환된 또는 비치환된 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸 또는 피리딜메틸이고; R4가 H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각 경우 치환된 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 시클로헥세닐메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피리딜메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 티아졸릴메틸 또는 피롤릴메틸이고; R4가 H인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각 경우 치환된 또는 비치환된 피라지닐메틸 또는 피리딜메틸이고; R4가 H인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 화합물:
    <화학식 Ⅳ>
    상기 식에서, R1및 R2는 정의한 바와 같고 A, B 및 D 중의 하나 이상은 N이며 다른 것은 CH이고, R4는 각 경우 치환된 또는 비치환된 피리딜 또는 페닐이다.
  21. 제20항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, B가 N인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, B가 N인 화합물.
  25. 제19항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R4가 각 경우에 치환된 또는 비치환된 3-피리딜 또는 페닐인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, B가 N인 화합물.
  27. 제20항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R4가 각 경우에 치환된 또는 비치환된 3-피리딜 또는 페닐인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, B가 N인 화합물.
  29. 제20항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R4가 3- 또는 4-위치에 치환된 페닐인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, B가 N인 화합물.
  31. 제19항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R4가 3- 또는 4-위치에 치환된 페닐인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, B가 N인 화합물.
  33. 제20항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R4가 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸-술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 3-니트로-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸-술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, B가 N인 화합물.
  35. 제20항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R4가 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸-술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 3-니트로-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸-술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, B가 N인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    a) 3-시클로펜틸옥시-4’-에틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    b) 3-시클로펜틸옥시-3’,4-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-트리플루오로메틸디페닐아민
    d) 3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    e) 3-시클로펜틸옥시-4’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    f) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-페닐-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    g) 4’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    h) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-니트로-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    i) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-트리플루오로메틸디페닐아민
    j) 4-메톡시-3’-메틸-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    k) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    1)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-6-아미노니코틴산
    m)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(2-피라지닐)-N-(3-피리딜메틸)아민
    n) 3’-벤질술포닐아미노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    o) 3-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    p) 4-메톡시-3-[3-(4-메톡시페닐)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    q) 4-메톡시-3-[3-(2-피리딜)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    r) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    s) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-[(3R)-테트라히드로푸라닐옥시]-디페닐아민
    t) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    u) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    v) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(l-피롤리디닐에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    w) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(6-메틸피리딜)메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    x) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-메틸피페리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    y) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    z) 3-시클로펜틸옥시-3’-[2-(1-이미다졸릴)에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    aa) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(2-메틸피페라진-4-일)프로폭시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    bb) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)프로폭시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    cc) 3-[2-(4-클로로페녹시)에톡시)-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    dd) 3-[2-(4-클로로페닐아미노)에톡시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ee) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-메탄술포닐아미노)에톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ff) 4’-[2-(1-부탄술포닐아미노)에톡시]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3- 피리딜메틸)디페닐아민
    gg) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    hh) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ii) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    jj) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-니트로-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    kk) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-디클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    11) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    mm) 3-시클로펜틸옥시-N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시디페닐아민
    nn) 4-메톡시-4’-메틸-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    oo) 4,4’-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    pp) 3-인다닐옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    qq)N-[4-메톡시-3-(2-(2-피리딜)에틸)옥시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    rr)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(4-이소퀴놀리닐)-N-(3-피리딜메틸)아민
    ss)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-N-(5-피리미디닐)아민
    tt)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(2-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    uu)N-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    vv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노-N-(3-피리딜메틸)-N-3-(4-피리딜)벤즈아미드
    ww) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    xx) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    yy) 4-메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)-(3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    zz) 3’-(1-부탄술포닐아미노)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    aaa) 3’-아세트아미도-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    bbb) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    ccc) 4-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ddd) 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    eee) 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    fff) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3S)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    ggg) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    hhh) 3-[2-(4-클로로페닐)에테닐옥시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    iii) 3-시클로펜틸옥시-3’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    jjj) 3-시클로펜틸옥시-4’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    kkk) 4’-시클로헥실에톡시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    111) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]-N-(3피리딜메틸)디페닐아민
    mmm) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(l-메틸피페리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    nnn) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로폭시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ooo) 4-메톡시-3-(2-페녹시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ppp) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(2-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    qqq) 3’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    rrr) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    sss) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ttt) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    uuu) 3-시클로펜틸옥시-4’-메탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-디페닐아민
    vvv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    www) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    xxx) 4-메톡시-3-[3-(4-피리딜)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
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    aaaa) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-에탄술포닐아미노)에톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    bbbb) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    cccc) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    dddd) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    eeee) 3’-시아노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    ffff) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    gggg) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    hhhh) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    iiii) 3’-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    jjjj) 3’-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    kkkk) 4’-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    llll)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    mmmm)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    nnnn)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    oooo)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    pppp)N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    qqqq)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    rrrr)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    ssss) N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    tttt)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-아미노벤조산
    uuuu)N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    vvvv)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    wwww)N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    xxxx)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    yyyy)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    zzzz)N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    aaaaa) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    bbbbb) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    ccccc) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    ddddd) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    eeeee) 3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    fffff) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    ggggg) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    hhhhh) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    iiiii) 비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    jjjjj)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    kkkkk)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    lllll)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    mmmmm)N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    nnnnn) 3-시클로펜틸옥시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ooooo) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(1-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ppppp) 3-시클로펜틸옥시-4’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    qqqqq) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(1-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    rrrrr) 3-시클로프로필메톡시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    sssss) 4-디플루오로메톡시-3’-에탄술포닐아미노-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    ttttt) 4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    uuuuu) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    vvvvv) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    wwwww) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    xxxxx) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(5-옥소피롤리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    a) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    b) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    c) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-니트로-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    e) 3-시클로펜틸옥시-3’,4’-디클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    f) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    g) 3-시클로펜틸옥시-N-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-4-메톡시디페닐아민
    h) 4-메톡시-4’-메틸-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    i) 4,4’-디메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    j) 3-인다닐옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    k)N-[4-메톡시-3-(2-(2-피리딜)에틸)옥시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    1)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(4-이소퀴놀리닐)-N-(3-피리딜메틸)아민
    m)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-N-(5-피리미디닐)아민
    n)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(2-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    o)N-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    p) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노-N-(3-피리딜메틸)-N-3-(4-피리딜)벤즈아미드
    q) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    r) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    s) 4-메톡시-4’-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    t) 3’-(1-부탄술포닐아미노)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    u) 3’-아세트아미도-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    v) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    w) 4-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    x) 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    y) 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    z) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3S)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    aa) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    bb) 3-[2-(4-클로로페닐)에테닐옥시]-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    cc) 3-시클로펜틸옥시-3’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    dd) 3-시클로펜틸옥시-4’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ee) 4’-시클로헥실에톡시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ff) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    gg) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(l-메틸피페리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    hh) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로폭시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ii) 4-메톡시-3-(2-페녹시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    jj) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(2-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3 피리딜메틸)디페닐아민
    kk) 3’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    11) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    mm) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    nn) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    oo) 3-시클로펜틸옥시-4’-메탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-디페닐아민
    pp) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    qq) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    rr) 4-메톡시-3-[3-(4-피리딜)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ss) 3’-클로로-4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    tt) 3-시클로프로필메톡시-4’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    uu) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-에탄술포닐아미노)에톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    vv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ww) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    xx) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    yy) 3’-시아노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    zz) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    aaa) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    bbb) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    ccc) 3’-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    ddd) 3’-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    eee) 4’-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    fff)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    ggg)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    hhh)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    iii)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    jjj)N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    kkk)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    111)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    mmm)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    nnn)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-아미노벤조산
    ooo)N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    ppp)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    qqq)N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    rrr)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    sss)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    ttt)N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    uuu) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    vvv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    www) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    xxx) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    yyy) 3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    zzz) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    aaaa) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    bbbb) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    cccc) 비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    dddd)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    eeee)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    ffff)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    gggg)N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    hhhh) 3-시클로펜틸옥시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    iiii) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(1-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    jjjj) 3-시클로펜틸옥시-4’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    kkkk) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(l-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    1111) 3-시클로프로필메톡시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    mmmm) 4-디플루오로메톡시-3’-에탄술포닐아미노-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    nnnn) 4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    oooo) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    pppp) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    qqqq) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    rrrr) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(5-옥소피롤리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    a) 3’-시아노-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    b) 4’-클로로-3-시클로펜틸옥시-3’-플루오로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    c) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    d) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸 -5-일)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    e) 3-시클로펜틸옥시-4’-메탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-디페닐아민
    f) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    g) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-히드록시메틸-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    h) 4-메톡시-3-[3-(4-피리딜)프로프-1-일]옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    i) 3’-클로로-4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    j) 3-시클로프로필메톡시-4’-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    k) 3-시클로펜틸옥시-4’-(2-에탄술포닐아미노)에톡시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    1) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(1-프로판술포닐아미노)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    m) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    n) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    o) 3’-시아노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    p) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    q) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    r) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    s) 3’-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    t) 3’-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    u) 4’-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    v)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    w)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    x)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    y)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    z)N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    aa)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    bb)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    cc)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    dd)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-아미노벤조산
    ee)N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    ff)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    gg)N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    hh)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    ii)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    jj)N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    kk) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    11) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    mm) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    nn) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    oo) 3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    pp) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    qq) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    rr) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    ss) 비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    tt)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    uu)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    vv)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    ww)N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜) -N-(3-피리딜메틸)아민
    xx) 3-시클로펜틸옥시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    yy) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(l-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    zz) 3-시클로펜틸옥시-4’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    aaa) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(l-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    bbb) 3-시클로프로필메톡시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ccc) 4-디플루오로메톡시-3’-에탄술포닐아미노-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    ddd) 4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    eee) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    fff) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ggg) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    hhh) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(5-옥소피롤리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    a) 3’-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    b) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    c) 3’-시아노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    d) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    e) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    f) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    g) 3’-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    h) 3’-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민
    i) 4’-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    j)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    k)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    1)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    m)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    n)N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    o)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    p)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산
    q)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    r)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-아미노벤조산
    s)N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    t)N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    u)N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    v)N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    w)N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    x)N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산
    y) 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    z) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    aa) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    bb) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    cc) 3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    dd) 4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    ee) 3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    ff) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    gg) 비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4’-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민
    hh)N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    ii)N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    jj)N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(3-피리딜메틸)아민
    kk)N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜) -N-(3-피리딜메틸)아민
    ll) 3-시클로펜틸옥시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    mm) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3’-(l-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    nn) 3-시클로펜틸옥시-4’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    oo) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-(l-프로판술포닐아미노)-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    pp) 3-시클로프로필메톡시-3’-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    qq) 4-디플루오로메톡시-3’-에탄술포닐아미노-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    rr) 4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    ss) 4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    tt) 3’-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
    uu) 3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민
    vv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4’-[2-(5-옥소피롤리디닐)메톡시]-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민
  41. 하기 화학식 Ⅰ’의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    <화학식 Ⅰ’>
    상기 식에서,
    Rl’은 메톡시, F, Cl, CHF2또는 CF3이고;
    R2’은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐,
    할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐,
    2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐,
    할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐,
    3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기,
    할로겐, 알킬, 알킬옥시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기,
    7 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 7 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴알킬, 또는
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환된 치환 헤테로아릴알킬이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R3’은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 비치환된 또는 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 또는
    할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 치환 헤테로아릴이고;
    L은 -NH-, -NR4’-, -NHCH2-, -NR4’CH2- 또는 -CH2NR4’-이고;
    R4’는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 아릴,
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 치환 헤테로아릴,
    7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴알킬, 또는
    1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환된 치환 헤테로아릴알킬이다.
  42. 인지 향상이 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 인지를 향상시키는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 화합물을 0.01 - 100 mg/체중 kg/일의 양으로 투여하는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 환자가 사람인 방법.
  45. 인지 손상 또는 저하를 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 환자가 사람인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 환자가 기억 장애를 앓고 있는 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 화합물을 0.01 - 100 mg/체중 kg/일의 양으로 투여하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매, HIV 또는 심혈관계 질병으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 방법.
  50. 저하된 cAMP 수준과 관련된 질병을 갖고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법
  51. 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 PDE4효소의 활성을 억제하는 방법.
  52. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 0.1 - 50 mg의 상기 화합물을 포함하는 조성물.
  54. 신경변성 질환으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  55. 급성 신경변성 질환으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  56. 알레르기 또는 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  57. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 H, tert-부틸디메틸실릴,3H3C-,14CH3-,llCH3- 또는 페놀성 보호기이고;
    R2는 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노,메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분의 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환되며, 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -0- 또는 -NH-로 임의로 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 아릴알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 또는
    헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 또는 분지되지 않고 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, OCF3, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 여기서 알킬 부분의 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 임의로 치환되며, 하나 이상의 -CH2- 기가 각각 -O- 또는 -NH-로 임의로 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 헤테로사이클-알킬기이고;
    R3은 H,
    분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 시아노, Cl-4-알콕시 또는 그의 조합으로 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환된 또는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되며, 알킬 부분이 할로겐, C1-4-알콕시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 또는
    헤테로아릴 부분이 부분 또는 완전 포화될 수 있고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며 비치환되거나 또는 헤테로아릴부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R4는 H,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로고리)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어,tert-부틸디메틸실릴옥시), R5-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R5-L-, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는헤테로아릴이고;
    R5는 H,
    비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    각 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노,
    비치환된 또는 바람직하게는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 또는
    헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로사이클-알킬기이고;
    L은 단일 결합 또는 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-로 임의로 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이고;
    R6은 H, 또는
    분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    여기서 R3및 R4중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
  58. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐에 의해 한 번 이상 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R2는 H, tert-부틸디메틸실릴옥시- 또는 페놀성 보호기이고;
    R3은 H,
    분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, 시아노, Cl-4-알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되며, 알킬 부분이 할로겐, C1-4-알콕시, 시아노 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 또는
    헤테로아릴 부분이 부분 또는 완전 포화될 수 있고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R4는 H,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로사이클)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시), R5-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R5-L-, 디알킬아미노-L- 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
    R5는 H,
    비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    각 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노,
    카르보시클릭 부분이 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고, 비치환된 또는 바람직하게는 카르보시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된 부분 불포화 카르보사이클-알킬기,
    비치환된 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환된 또는 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    아릴 부분이 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 아릴알킬 라디칼이 비치환되거나 또는 아릴 부분이 할로겐, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 한 번 이상 치환되거나, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노 또는 메틸로 치환된, 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    비치환된 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 또는
    헤테로시클릭 부분이 포화, 부분 포화 또는 불포화되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬 부분이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF30, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 및(또는) 알킬 부분이 할로겐, 시아노, 메틸 또는 그의 조합으로 치환된 헤테로사이클-알킬기이고;
    L은 단일 결합 또는 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O-, -S-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-로 임의로 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이고;
    R6은 H, 또는
    분지되거나 또는 분지되지 않고, 비치환된 또는 할로겐, Cl-4-알킬, Cl-4-알콕시, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    여기서 R3및 R4중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
  59. 하기에서 선택된 화합물:
    a) 3-시클로펜틸-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린;
    b) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐린;
    c) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민;
    d) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-3’-클로로-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민;
    e) 에틸N-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트;
    f) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시디페닐아민;
    g) 3-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민;
    h) 3’-클로로-3-히드록시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민;
    i) 에틸N-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜메틸)-3-아미노벤조에이트;
    j) 3’-(2-브로모에톡시)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민;
    k) 4’-[l-(3-브로모프로필)옥시]-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민; 및
    l) 4-히드록시-3-시클로펜틸옥시-N-(3-피리딜메틸)디페닐아민.
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