JP6336650B2 - ガンを治療する為に有用な化合物 - Google Patents
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- 0 C[C@@]12N=CC=C1C=CC(N(*=C)C(C=CNC)=CC=C[Rn])=NC2=CC=C[Rn] Chemical compound C[C@@]12N=CC=C1C=CC(N(*=C)C(C=CNC)=CC=C[Rn])=NC2=CC=C[Rn] 0.000 description 1
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Description
ここで:
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、 (C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び (C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1、2、又は3であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
Zは、N又はCであり、
Yは、N又はCであり、
Xは、N又はCであり、
Wは、N又はCであり、
Tは、N又はCであり、
Uは、N又はCであり、
且つ、ここでV、T、U、Z、Y、X、及びWの基の多くとも4つがNであり、
且つ、T、U、Y、X、及びWの基の少なくとも1つがNである。
語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を意味すると理解され、そして特には塩素、フッ素、又は臭素を示す、
語「(C1-C3)アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、C1-C3の通常の、二級の、又は三級の飽和炭化水素を示す。例は、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピルであるがこれらに限定されない、
語「(C1-C3)アルコキシ」は、本明細書内において用いられるときに、O-(C1-C3)アルキル部分を示し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。例は、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシであるがこれらに限定されない、
語「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ基」は、上記で定義されたとおりのアルキル基及びアルコキシ基をそれぞれ示し、該基は少なくとも1つのフッ素原子により置換されている。例は、パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はパーフルオロプロピルなど、である、
語「患者」は、ヒト又は哺乳類、例えばネコ又はイヌなど、に及びうる。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び (C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し
R’’は、上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib)
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NR1R2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、フェノキシ基、及び (C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1又は2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic)
Rは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NR1R2基、-COOR1基、-NO2基、及び (C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Id)
Rは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ie)
Rは、水素原子を表し、
R’’は、上記で定義された通りであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(If)
Rは水素原子を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ig)
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子又はハロゲン原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ih)
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ii)
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ij)
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ik)
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Il)
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Im)
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Io)
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は-NO2基、-CN基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよく、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)フルオロアルキル基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ip)
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Iq)
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)アルコキシ基、及びモルホリノ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ir)
Rは独立に、水素原子又は (C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、モルホリノ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Iee)
Rは独立に、水素原子、 (C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には2であり、
R’は、水素原子又は (C1-C3)アルキル基である。
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOR1基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
nは、上記で定義されたとおりであり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、又は-NO2基である。
ここで、
Rは水素原子又は(C1-C4)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、ハロゲン原子である。
ここで、
R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりであり、且つ
Rは、(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
ここで、
Rは独立に水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりである。
-(1) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
-(2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
-(4) ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン
-(5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
-(8) キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン
-(9) ピリジン-2-イル-キノリン-3-イル-アミン
-(10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
-(17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(19) 4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(22) 3-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
-(34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
-(45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(47) 5-シアノ-2-(キノリン-2-イルアミノ)ピリジン-1-イウム クロリド
-(48) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-4-メチルピリジン-1-イウム クロリド
-(49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
-(53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
-(60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(63) 8-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
-(65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
-(66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
-(67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
-(70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(75) 4-N-(8-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(76) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(77) 8-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(79) N-(4-メトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(81) 1-N,1-N-ジメチル-4-N-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
-(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(85) N-(4-ニトロフェニル)キノリン-2-アミン
-(86) N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(88) 8-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
-(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(101) N-(4-ブトキシフェニル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(102) N-(4-フェノキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(109) 6-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(110) 8-ブロモ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(111) 8-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(112) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(113) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(114) 4-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(115) 3-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(116) 8-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(117) 8-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(118) N-(ピリジン-3-イル)キノリン-3-アミン
-(119) 8-クロロ-N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(120) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(121) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-アミン
-(122) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-3-アミン
-(123) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-3-アミン
-(124) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(125) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(126) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(127) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(128) N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(129) 8-クロロ-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(130) 4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(131) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(132) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(133) 6-メチル-N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(134) N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
-(138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
-(140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(142) N-(ピリミジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(143) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-4,7-ジアミン
-(144) 4-(モルホリン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
-(148) 5,8-ジメチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(149) 5,8-ジメチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
-(151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
-(155) N-(4-ブトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(156) 4-N-(6-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(157) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
-(159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
-(165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(166) N-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-7-アミン
-(167) 4-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン
-及びそれらの医薬的に許容できる塩
から選ばれる。
ここで
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でなく、且つ、n及びn’が1であり及びRが水素原子である場合、そのときはR’は-COOH基でない。
ここで
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
ここで
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
ここで
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でない。
ここで
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、n及びn’が1であり且つRが水素原子である場合、R’は塩素原子でない。
R’’及びnは、式(Ia)において定義されたとおりであり、
n’は1であり、
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’は、水素原子又はハロゲン原子又は、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、
R及びR’が、同時には水素原子でない場合、
Nが1である場合、RはZに関してオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNであり、
R’が水素原子である場合、Rは、臭素原子又は塩素原子でなく、
Rが水素原子である場合、R’はメチル基若しくはエチル基、-COOH基、COOC2H5基、又は臭素原子でなく、該臭素原子はNR’’に連結された結合のオルト位にある。
Rは独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、(C1-C3)アルキル基、又は-NO2基であり、
n’は1であり、
nは1であり、
ただし、
nが1である場合、RはZに関するオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNである。
ここで、
Rは、独立に、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
nは1又は2である。
ここで
R、R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりであり、
ただし
Rが水素原子である場合、R’は臭素原子でない。
R、R’、R’’、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、
nは、1又は2であり、
ただし、
R’及びRは同時には水素原子でなく、
R’が水素原子である場合、Rは-NO2基又は-NH2基でなく、
nが2であり且つR’が水素原子である場合、RはCOOC2H5基又は塩素原子でない。
R’、R’’、n、及びn’は、式 (I)において定義されたとおりであり、且つ
Rは、(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
R、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、且つ
R’は、-NR1R2基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
R、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、且つ
R’は、モルホリニル基、モルホリノ基、又はN-メチルピペラジニル基である。
R、R’、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、
ただし、
以下の化合物(148)
且つ、
R’が水素又はメチル基でない場合にRが-NO2基又は-NH2基であるところの化合物を除く。
R’、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、且つ
Rは、(C1-C3)フルオロアルキル基である。
経路(A)に従い、2mLの t-BuOH中の 2,8-ジクロロキノリン(98.5mg)及び2アミノ-4,6-ジメチルピリジン(67.1mg)の混合物、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(XantPhos)(5.8mg)及びCs2CO3 (456mg)が、化合物(51)(99.7mg)を与えた。
経路(A)に従い、3mLのt-BuOH中の 2-クロロ-5-ニトロキノリン(100.0mg)及び2-アミノ-4-メチルピリジン(57.6mg)の混合物、Pd2dba3(20mg)、キサントホス(30mg)、及びK2CO3(270mg)が、化合物(64) (14.0mg)を与えた。
経路(A)に従い、12mLのt-BuOH中の 8-ブロモ-2-クロロキノリン (500mg)及びアミノピラジン(216mg)の混合物、Pd2dba3(95mg)、キサントホス(120mg)、及びK2CO3(1.15g)が、化合物(110) (245mg)を与えた。
経路(A)に従い、10mLのt-BuOH中の、7-クロロ-4-(N,N-ジメチルアミノ)キノリン(500mg)、4-トリフルオロメトキシアニリン(0.257mL)、Pd2dba3 (110mg)、XPhos(115mg)、及びK2CO3 (1g)が化合物(143) (410mg)を与えた。
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の、5,8-ジメチルイソキノリン-6-アミン(59mg)及び2-ブロモ-5-メチルピリジン(86mg)の混合物、Pd(OAc)2 (2.2mg)、XantPhos (5.8mg)、及びCs2CO3 (456mg)が、化合物(148)(48mg)を与えた。
標準的な操作手順:
MDA-MB231-D3H2LN細胞のコラーゲンへの浸潤に対する薬剤化合物の効果
腫瘍転移の発生における重要なステップは、腫瘍細胞の細胞外マトリックスへの浸潤であり、その主要成分はコラーゲンである。それ故に、in vitroでの腫瘍細胞のコラーゲンへの浸潤が、in vivoでの転移の生成の指標となりうる。例えば、MDA-MB231-luc-D3H2LNマウス乳がん細胞は、実際に、(それらが由来した)MDA-MB231細胞と比較したときに、in vitroでのコラーゲンへのより高い浸潤及びin vivoでのより高い転移能を示す。モデルとしてのこれらのMDA-MB231-luc-D3H2LN細胞を用いて、本明細書において記載された実験の目的は、in vitroでのコラーゲンへの腫瘍細胞の浸潤を阻害し、それ故にin vivoで腫瘍転移の発生も潜在的に阻害する薬剤化合物を同定することである。
ステップ1:コラーゲンゲルの底での細胞の調製:細胞が、液状コラーゲン溶液(4℃)中に懸濁され、BSAによりコーティングされたウェル中に分配され、そして次に、遠心により該ウェルの底に集められた。該コラーゲンは次に、37℃でのインキュベーションにより固められる。該BSAコーティングは、該コラーゲンゲルの接着を改善する。
ステップ2:試験される化合物により予備処理:濃厚にされた薬剤溶液が、次に、該コラーゲンの上に添加され、そして細胞が24時間、該薬剤により、低血清条件(0.025% FBS)で予備インキュベートされる。
ステップ3:浸潤の刺激:5% FBSを有する培地が、次に、該コラーゲンゲルへの該細胞の浸潤を刺激する為に添加される。
ステップ4:固定及び染色:さらなる24時間のインキュベーションに続き、細胞が固定され、そして核が染められる。
ステップ5:分析:最後に、プレートが、自動化された顕微鏡を用いて分析される。該BSAコーティング中に含まれている蛍光ビーズが、該ウェルの底を検出するのに役立つ。染められた核の写真が、同じレベル(0μm)で、並びに、25μm及び50μm上で、撮られる。
あり得る毒性効果を検出する為に、全ての化合物が、並行して、生存能力アッセイにおいて試験される。生存能力アッセイは、並行して、血清飢餓細胞(該浸潤アッセイにおけるとおりの)対正常培養条件下細胞(10% FBS)について実施される。
一般的な装置:フリーザー(−20℃)、冷蔵庫(4℃)、製氷機、水浴(37℃)、インキュベーター(37℃/5% CO2)、細胞培養フード(cell culture hood)、ボルテックス、真空ポンプ、顕微鏡、マラッセ細胞(Malassez cell)、ピペット補助具、(1〜1000μlをピペッティングする為の)マイクロピペット、(20〜200μlをピペッティングする為の)マルチチャンネルピペット、標準的な細胞培養物遠心機、96ウェルプレートのための冷却遠心機
プレートリーダー:Tecan Infinite F200
自動化された顕微鏡:Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader
滅菌された黒い96ウェルプレート(浸潤アッセイのための):Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, ref. 6005225
滅菌された96の深いウェルのポリプロピレンプレート(薬剤調製のための):Starlab, ref. S1896-5110
ラット尾コラーゲン、タイプ1:BD Biosciences, ref. 354236(注記:それぞれの新しいロットが確認される必要がある)
赤い蛍光ビーズ(1μm直径):Invitrogen, ref. F13083
Y-27632 (5 mM 水性溶液): Calbiochem, ref. 688001 (溶液におけるもの)又は688000 (乾燥粉末)
脂肪酸無しのBSA(滅菌ろ過された4 %水性溶液): Sigma, ref. A8806 (乾燥粉末)
Hoechst33342 核染色剤(10 mg/ml):Invitrogen, ref. H3570
MTS試薬: Promega CellTiter CellTiter 96(商標)AQueous One Solution Reagent, ref. G3581
試験されるべき薬剤化合物:一般に、100 % DMSO 中の25又は50mM (-20℃で貯蔵されたアリコート、次に最大で3か月間4℃で貯蔵される)
該アッセイにおいて用いられることになる細胞培養物についての制限:
合計継代数:最大で30
最後の継代:2〜4日前、1:3〜1:20
細胞密度:50〜90%(最適には70 %)(100mmディッシュ当たり1〜2×106細胞)
一般的な考慮:対照及びプレートマップ
浸潤アッセイ:陰性対照:薬剤無し(等しい濃度でのDMSOだけ)。陽性対照:10 μM Y-27632。エッジ効果を回避する為に、60の中央のウェルB2-G11だけがもちいられる;行A及びH並びに列1及び12は使用されないままである。それぞれの薬剤が、少なくとも3重に試験される。陽性対照及び陰性対照は二重の三つ組において、それぞれのプレートの種々の位置で試験されるべきである。典型的なプレートマップ(- = 陰性対照、+ =陽性対照、1- 16 = 16の種々の薬剤化合物):
滅菌PBS中10%DMSOを調製する:1.8 ml 滅菌PBS+ 0.2 ml DMSO
100μl/ウェルのPBS中10%DMSOを、滅菌96ウェルポリプロピレンプレートの16のウェルに用意する
1又は2μlの50又は25mM化合物ストック溶液をそれぞれ添加する
ピペッティングアップ及びダウンにより混合する
MEM+ 0.1% FBSを用意する:12mlの血清無しMEM+12μlのFBS(新鮮に解凍されたアリコート)
480μl/ウェルのMEM + 0.1%FBSを、滅菌した96の深いウェルのポリプロピレンプレートの20ウェル中に用意する
陰性対照(薬剤無し):それぞれ20μlの滅菌PBS中10%DMSOを添加する
陽性対照(Y-27632):それぞれ14μlの滅菌PBS+2μlのDMSO+4μlの5mMのY-27632(新鮮に解凍されたアリコート)を添加する
薬剤化合物:20μlの該10%DMSO中100×濃厚薬剤溶液をそれぞれ添加する
ピペッティングアップ及びダウンにより混合する
室温で使用まで貯蔵する
9.5mlの血清無しMEM + 0.5mlの脂肪酸無し4% BSA + 1μlのボルテックスされた蛍光ビーズ(すなわち、1:10000希釈)を混合し、ボルテックスし、浸潤アッセイのための該プレート中に100μl/ウェル分配する
30分間、1800 x gで、4℃で遠心する(例えば、Jouan GR412遠心機における3000rpm)
上清を吸引により除去する
培地を除去し、細胞を〜10ml/ディッシュのPBSで洗い、1ml/ディッシュの0.25% トリプシン/1mM EDTAを加える
30〜60秒、37℃でインキュベートする
5〜10ml/ディッシュのあらかじめ温められたMEM+10% FBSを添加する
10mlピペットを用いたピペッティングアップ及びダウンによりホモジナイズし、すべてをプールする
細胞を、マラッセ細胞を用いて数える
2×106(又はそれより多く)の細胞を5分間、150×gで室温で遠心する(標準的な細胞培養物遠心機における850rpm)
上清を除去し、細胞ペレットを0.2ml(又はそれより多く、それぞれについて)血清無しMEMに再懸濁し、10 x 106細胞/mlを得る
氷上で、あらかじめ冷蔵されたチューブ中で混合する:3.4mg/mlコラーゲンストック溶液についての例;それぞれのコラーゲンロットのストック濃度に従い適合されるコラーゲン及び水の体積:
2.8mlの2.5 x MEM
441μlの水
140μlの1 M Hepes
49μlの1 N NaOH
3.5mlの3.4mg/mlコラーゲンストック溶液(7ml 中に1.7mg/mlのcollagenを生じる)
ピペッティングアップ及びダウンを穏やかに行うことにより、ホモジナイズする(氷上に維持する)
70μlの10 x 106細胞/mlの細胞懸濁物を添加し、ピペッティングアップ及びダウンを穏やかに行うことによりホモジナイズする(7mlの1 x MEM + 20μM Hepesにおける1.7mg/mlのコラーゲンにおける0.1 x 106細胞/mlを生じる)(氷上に維持する)
100μl/ウェル(すなわち10000細胞/ウェル)を、該浸潤アッセイのためのプレートのコーティングされたウェルに分配する(全て氷上で)
5分間、200 x gで、4℃で遠心する(例えばJouan GR412遠心機における1000rpm)
200μl/ウェルのPBSを全ての使用されていないウェルに添加する
30分間37℃/5% CO2でインキュベートする(コラーゲンの固形化)
50μlの該10 x 106細胞/ml細胞懸濁物を、5 mlの血清無しMEM に添加する(0.1x 106細胞/mlを生じる)
100μl/ウェルのこの懸濁物(すなわち、10000細胞/ウェル)又は血清無し細胞無しMEMをそれぞれ、標準的96ウェル組織培養プレートへと、上記プレートマップに従い分配する
200μl/ウェルのPBSを全ての使用されていないウェルに添加する
30分間37℃/5% CO2でインキュベートする
30μlの該10 x 106細胞/ml細胞懸濁物を、5mlのMEM +10% FBSに添加する (0.06 x 106細胞/mlを生じる)
100μl/ウェルのこの懸濁物(すなわち、6000 細胞/ウェル)又は細胞無しMEM + 10% FBSを、それぞれ、標準的96ウェル組織培養プレートへと、上記プレートマップに従い、分配する
200μl/ウェルのPBSを全ての使用されていないウェルに添加する
30分間、37℃/5% CO2でインキュベートする
MEM+ 0.1% FBS 中の該4 x 濃厚薬剤溶液を33μl/ウェルでそれぞれ、すべての3つのプレートの対応するウェルへと、上記プレートマップに従い添加する
24時間、37℃/ 5% CO2でインキュベートする
生存能力アッセイの細胞を観察する
MEM+ 5% FBSを用意する:7.2mlの血清無しMEM + 0.8mlのFBS (新鮮に解凍されたアリコート又は、もし4℃で保存されるならば、前日に解凍されたアリコートの残り)
33μl/ウェルを、浸潤アッセイ及び生存能力アッセイの全てのウェルに添加する
24時間、37℃/5% CO2でインキュベートする
生存能力アッセイの細胞を観察する
それぞれ33μl/ウェルのMTS試薬を添加し、2.5時間、37℃/5% CO2でインキュベートする
振とうし、そして490nmでの吸収(生存能力に比例する)を読みとる
細胞の存在下における対応するシグナルから、細胞の不在下における背景シグナルの平均を差し引くことにより背景補正されたシグナルを計算する
陰性対照(薬剤無し)の平均シグナルに関して該背景補正されたシグナルを標準化する(すなわち、生存能力が「対照の%」で表される)
1μg/mlのHoechst 33342を、18.5%のホルムアルデヒド中に、新たに用意する:5 mlのPBS(必ずしも滅菌されていない) + 5mlの37%ホルムアルデヒド+1 μlの10 mg/ml Hoechst 33342 (注記:一つのプレートについて、より小さな体積が十分だろうが、最小のピペットされる体積が1μlより低くなるべきでない)
50μl/ウェルを、該浸潤アッセイの全てのウェルに添加する(最終的に4.3%ホルムアルデヒドを生じる)
黒いフィルムで封をする(該プレートに備えられる)
少なくとも7時間室温でインキュベートする
BioApplication:SpotDetector.V3
プレートタイプ: Perkin Elmer 96ウェル
アッセイプロトコルのパラメータ:
対物レンズ(objective):10 x (NA .45)
Apotome:yes (得られる光学スライス:11.7μM)
ウェル当たりのフィールド: 8
それぞれのフィールドにおけるオートフォーカス
オートフォーカスチャンネル: 1
チャンネル 1 (オートフォーカス オン、及びウェルの底での蛍光ビーズの写真):フィルター:XF93 - TRITC;露光時間:通常0.002〜0.01秒
チャンネル 2 (該蛍光ビーズと同じレベルでの染色された細胞の写真):フィルター:XF100 - Hoechst;露光時間:通常0.02〜0.1秒;z オフセット(offset):0μM
チャンネル 3 (該蛍光ビーズの25μM上の該染色された細胞の写真):フィルター: XF100 - Hoechst;露光時間:通常0.02〜0.1秒;z オフセット:- 25μM
チャンネル 4 (該蛍光ビーズ上50μMの該蛍光細胞の写真):フィルター:XF100 - Hoechst;露光時間:通常0.02〜0.1秒;z オフセット:- 50μM
対象同定:方法:固定された閾値: 100 - 32767
対象選別パラメータ: 最小 最大
SpotArea: 20 1000000000000
SpotShapeBFR: 0.2 1000
SpotShapeBAR: 0 1000
SpotAvgInten: 200 32767
SpotTotalInten: ≦4000(即ち限定しない) 1000000000000
TargetAvgInten: 0 32767
TargetTotalInten: 0 1000000000000
結果をエクスポートする:それぞれのウェルについて:
有効なフィールドの数
チャンネル2、3、及び4のそれぞれにおけるそれぞれの有効フィールド中の対象の数(「フィールド詳細」)
チャンネル2、3、及び4のそれぞれにおけるそれぞれのウェルについての有効フィールド当たりの対象の平均数
さらなる分析からウェル当たり6未満の有効フィールドを有するウェルを除外する
いずれかの明白な問題、例えば悪い焦点調節又は明らかに不均一なコラーゲン構造(「泡」、・・・)、・・・、などについて、すべての写真を視覚的にチェックする;もし明らかな問題がある場合:記録し、次にさらなる分析から対応するウェルを除外する
それぞれのウェルについて、該数えられた細胞の平均浸潤距離を計算する: (25μm x 25μmでの細胞数 + 50μm x 50μmでの細胞数) /0, 25 及び 50μmでの細胞の合計
全ての4つのパラメータ(0μmでの細胞数、25μmでの細胞数, 50μmでの細胞数、数えられた細胞の平均浸潤距離)について、反復について平均、SD、及びCVを計算する(対照についてn=6、試料についてn=3)
CV≧50%のいずれかの反復について無効にする(化合物は再試験される、又は、もし未処理の陰性対照について又はY-27632処理された陽性対照についてCV ≧ 50%であるならば、アッセイが繰り返される)。Y27632は、以下の式
もし10μMのY-27632により処理された細胞(陽性対照)の平均浸潤距離が、未処理陰性対照と比較したときに≧ 40%だけ減少されている場合に限り、アッセイを有効とする。
Claims (11)
- ガンを予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、式(I)
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含み、
ここで:
は、芳香環を意味し、VはCであり、
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、 (C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び (C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1、2、又は3であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つ、WがCである、上記剤。 - ガンを予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、
(143) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-4,7-ジアミン
(144) 4-(モルホリン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
(166) N-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-7-アミン
(167) 4-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
のうちから選ばれる化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む、前記剤。 - 下記式(Iq)の化合物又はその医薬的に許容できる塩であって、
Rは、独立に、水素原子、又は、-CN基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、及びフェノキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ただし、
R’及びRは同時には水素原子でなく、
R’が水素原子である場合、Rは-NH2基でない、
上記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。 - 請求項4において定義されたとおりの化合物(143)、(144)、(166)、若しくは(167)、又は、それらの医薬的に許容できる塩。
- 前記医薬的に許容できる塩が、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩のうちから選ばれる、請求項9に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
- 請求項5〜9のいずれか1項において定義されたとおりの少なくとも1つの化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
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