JP6149128B2 - 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物 - Google Patents

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本発明は、一般に、早期老化に関連した疾患を処置する為に有用な組成物の製造の為の化合物の使用にささげられる。該化合物及びそれらを含む組成物並びに本発明に従う組成物は、特には、早老症を抑制し、予防し、及び／又は治療する為に用いられうる。
本発明は早期老化に焦点を当てる。該早期老化は、種々の疾患を患う患者において直面され、特にはハッチンソン−ギルフォードプロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）及びＨＩＶ感染を患う患者において直面されうる。
ハッチンソン−ギルフォードプロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）は、早期老化の多くの特徴により表現型的に特徴付けられる稀な遺伝子疾患である。それは、出生後成長遅延、顔面中部形成不全、小顎症、早期のアテローム性動脈硬化症、皮下脂肪の不在、脱毛症、及び全身性骨異形成により臨床的に特徴付けられる（Khalifa, 1989 - Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132.）。出生時で、患者の外見は一般的に正常であるが、１歳齢までに、患者は重度の成長遅延、脱毛、及び硬皮性皮膚変化を示す。彼らは、１０代のときでさえ、平均して約１ｍの身長及び通常は１５ｋｇ未満の体重である。死亡の年齢は、７〜２８歳であり、１３．４歳の中央値を有する。死亡の８０％超が、心臓発作又はうっ血性心不全に起因する。
早期老化症候群は、ＨＩＶ感染を患う患者において観察されてきた。該早期老化の基礎を成す一つの機械的な経路は、ＨＧＰＳに関して及び下に示されるとおり、核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられうる。実際に、最近、それがＨＧＰＳにおいて分かったので、ＨＩＶに対するプロテアーゼインヒビターが、プレラミンＡのラミンＡへの変化も防ぐと仮定されている。
早期老化を患う患者の多くは、LMNA pre-mRNAのエキソン１１における潜在的５’スプライス部位の使用を活性化するヘテロ接合性サイレント変異を有する。この異常スプライシングイベントは、ドミナントネガティブな効果を有する切り取られたタンパク質（プロジェリン）の産生をもたらし、これが観察された表現型に関与する（De Sandre-Giovannoli et al., 2003 - Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055 / Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet.31, 94-99.）。
特にハッチンソン−ギルフォードプロジェリア及びＨＩＶ感染に関連付けられる早期老化症候群の多くは、ＬＭＮＡエキソン１１：c.1824C>T、における繰り返しのデノボ点変異に起因する。この変異は、特にラミンＡをコードする遺伝子の部分に局在化される（De Sandre-Giovannoli et al., 2003 / De Sandre-Giovannoli and Levy,2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232）。その予測された効果は、コドン６０８（p.G608G）でのサイレントアミノ酸変化である。実際には、この配列変化は、サイレントでなく、なぜなら、それがエキソンスプライシングエンハンサーでありうるところにおいて起こるからである。結果として、隠れスプライス部位が、該変異アレルから出た転写物において活性化され、これが該変異の５ヌクレオチド上流に位置されている。
これまで、治療的アプローチは、主に、脂質アンカー（ファルネシル脂質アンカー）に付けられるプロジェリンに焦点があてられてきた。この脂質アンカーは、特定の細胞酵素（プロテインファルネシルトランスフェラーゼ）によりプロジェリンに取り付けられる。マウスモデルにおける実験は、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ＦＴＩ）が、プロジェリアを有するヒトにおいて有益な効果を有しうると示唆している（Fong et al., 2006 - A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623）。より最近に、Nicolas Levyのチームは、該脂肪酸の該プロジェリンへの固定を防ぎ、そしてすなわちその毒性を減少する為に、スタチンとアミノビスホスホネートの組み合わせを用いた（Varela et al., 2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772.）。
国際公開第2006/081444号パンフレットにおいて、ラミンの異常にファルネシル化された形に対するファルネシル化により特徴付けられる疾患又は状態が起きやすい対象からの細胞における少なくとも１つの細胞欠陥を減少する為の方法であって、該細胞に、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの治療的に有効な量を投与することを含む前記方法が報告されている。
最近、国際公開第2008/003864号パンフレットにおいて、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼインヒビター及びファルネシル−ピロホスフェートシンターゼインヒビター又はそれらの関連する生理学的に許容できる塩の一つの、細胞内のプレニル化タンパク質の蓄積及び／又は持続に関連した病理学的又は非病理学的状況、例えばプロジェリア間、拘束性皮膚障害又は生理学的な加齢などの、ヒト又は動物の処置における使用の為の組成物の調製において使用する方法が報告された。
国際公開第2008/115870号パンフレットにおいて、置換されたキノリンが記載されており、これはガンを処置するために有用である。
米国特許出願公開第2008/0161353号明細書において、他の置換されたキノリンが、神経学的状態を処置するための剤として開示されている。
今、本明細書内以下の式（Ｉ）において定義されたとおりの式（Ｉ）の誘導体が、本明細書以下の実験データにおいて示されるとおり、隠れスプライスの使用を阻害でき及びプロジェリン産生をもたらす異常スプライシングの効率的な阻害を示すことが発見され、そして、そのような活性に基づき、該化合物が早期老化及び、特には、プロジェリアの処置において有用であることが発見された。
本発明は、それ故に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、以下で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する方法に関し、該方法は、以下の式（Ｉ）において定義されたとおりの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの有効量を、それを患う患者に投与することからなる少なくとも１つの工程を含む。
本発明は、さらに、以下で定義されるとおりの、いくつかの特定の誘導体それ自体に関する。
また、本発明は、該特定の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
変異型構築物及び野生型構築物のクローニングの模式的な説明の図である。 ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１中のGGC>GGT変異により活性化されたスプライシングイベントが、培養されたHeLa細胞におけるトランスフェクションにより確認されたことを示す図である。 ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１中のGGC>GGT変異により活性化されたスプライシングイベントが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ合成された放射性標識基質を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏスプライシング実験により確認されたことを示す図である。 ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１、イントロン１１、及びエキソン１２の一部がルシフェラーゼｃＤＮＡに連結されたプラスミドを説明する図である。 ＨｅＬａ細胞中のトランスフェクション後のルシフェラーゼアッセイの結果を示す図である。 ＨｅＬａ細胞中のトランスフェクション後のＲＴ−ＰＣＲの結果を示す図である。
本発明は、プロジェリン産生をもたらす異常スプライシングの阻害に基づく新規アプローチに基づく。
「プロジェリン」とも呼ばれる、ドミナントネガティブ変異体として作用する、エキソン１１の最後の１５０塩基対を欠く切り取られたラミンＡタンパク質は、ＨＧＰＳ患者において見られる特徴的な兆候に関与すると推定される。ラミンＡ／Ｃスプライシングの同様の変化が年老いた個体において観察されるとするならば、隠れスプライス部位の使用を阻害する治療的分子が、生理学的な加齢の間のプロジェリンの蓄積に関連した副作用を防ぐであろうということがここに提案される。言い換えると、本発明に従う化合物が、ＬＭＮＡのエキソン１１における隠れ５’スプライス部位（cryptic 5’ splice site）の使用を防ぎ、プロジェリンに関連付けられる有害な効果を打破することを許す。
第一の局面に従い、本発明の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、式（Ｉ）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
ここで：
Figure 0006149128
 は、芳香環を意味し、ＶはＣ又はＮであり、且つ、ＶがＮである場合、ＶはＺのオルト、メタ、又はパラにあり、すなわちそれぞれピリダジン、ピリミジン、又はピラジン基を形成する、
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び(C1-C3)アルキル基から選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、１、２、又は３であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
Zは、N又はCであり、
Yは、N又はCであり、
Xは、N又はCであり、
Wは、N又はCであり、
Tは、N又はCであり、
Uは、N又はCであり、
且つ、基V、T、U、Z、Y、X、及びWの多くとも４つがＮであり、
且つ、基T、U、Y、X、及びWの少なくとも１つがNである。
特定の実施態様に従い、本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(I’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
ここで
Figure 0006149128
 は、芳香環を意味し、VはC又はNであり、且つ、VがNである場合、VはZのオルト、メタ、又はパラにあり、すなわちそれぞれ、ピリダジン基、ピリミジン基、又はピラジン基を形成し、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ZはN又はCであり、
YはN又はCであり、
XはN又はCであり、
WはN又はCであり、
且つ、基V、Z、Y、X、及びWの多くとも２つがNである。
この特定の実施態様の一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関する。
この特定の実施態様の一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
この特定の実施態様の他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
この特定の実施態様の他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、且つWがCである。
この特定の実施態様の他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、且つWがNである。
一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、且つWがNである。
一つの特定の変形において、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に向けられており、ここで
ZがN又はCであり、YがN又はCであり、XがN又はCであり、且つWがCであり、
nは、1に等しく、
Rは、水素原子、-COOH基、(C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基であり、
R’は水素原子であり、
R’’は水素原子であり、且つ
基Z、Y、及びXの多くとも２つがNである。
さらに、他の特定の変形において、式(I)の化合物は、以下のとおりの式(IIa)の化合物又はその医薬的に許容できる塩として定義されてよく、
Figure 0006149128
 ここで、
ZがN又はCであり、YがN又はCであり、XがN又はCであり、
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が-COOH基、(C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
それ故に、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(IIa)の化合物に及ぶ。
本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(IIb)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
Figure 0006149128
 ここで
YはN又はCであり、
XはN又はCであり、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、(C1-C3)アルコキシ基、-NO2基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基であり、且つ
R’及びR’’は上記で定義されたとおりである。
本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(IIc)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
Figure 0006149128
 ここで
YはN又はCであり、
XはN又はCであり、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、(C1-C3)アルコキシ基、-NO2基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基であり、且つ
R’及びR’’は、上記で定義されたとおりである。
第一の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、且つ
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基である。
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Ia-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、
ここで
R、R’’、及びnは、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、且つ
R及びR’は、同時には水素原子又はメチル基でなく、且つ、Rは臭素原子でない。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia’-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が水素原子、-COOH基、又は(C1-C3)アルキル基であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
第二の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
本発明はさらに、式(Ib-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、
ここで
R’及びR’’は、上記で定義されたとおりであり、
nは1であり、且つ
Rは(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib’-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が(C1-C3)フルオロアルコキシ基又は(C1-C4)アルコキシ基である。
第三の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、及び特には水素原子であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Ic-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、
ここで
R、R’、R’’、及びnは、上記で定義されたとおりであり、且つ
R及びR’は、同時には水素原子でない。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic’-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が(C1-C3)アルキル基である。
第４の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Id-1)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、及び-NO2基のうちから選ばれる基を表し、
nは1又は2であり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、及び特には水素原子であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
上記で定義されたとおりである式(Id-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものも、本発明の一部をなし、ただし、R’が水素原子である場合、Rは-NO2基と異なる。
式(I’)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(Ia-1)、(Ib-1)、(Ic-1)、及び(Id-1)の化合物は、１又はそれより多い不斉炭素原子を有しうる。それらは、すなわち、エナンチオマーの形又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物は、ラセミ混合物も含めて、本発明の範囲内に含まれる。
一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがNであり、且つWがCである。
本発明の化合物は、遊離塩基の形又は医薬的に許容できる酸との付加塩の形で存在しうる。
式（Ｉ）の化合物の適切な生理的に許容できる酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成してよく、及び、本発明はそのような溶媒和物全てを包含する。
本発明の文脈において、
語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を意味すると理解され、そして特には塩素、フッ素、又は臭素を示す、
語「(C1-C3)アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、C1-C3の通常の、二級の、又は三級の飽和炭化水素を示す。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルであるがこれらに限定されない、
語「(C1-C3)アルコキシ」は、本明細書内において用いられるときに、O-(C1-C3)アルキル部分を示し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシであるがこれらに限定されない、
語「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ基」は、上記で定義されたとおりのアルキル基及びアルコキシ基をそれぞれ示し、該基は少なくとも１つのフッ素原子により置換されている。例は、パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はパーフルオロプロピルなど、である、及び
語「患者」は、ヒト又は哺乳類、例えばネコ又はイヌなど、に及びうる。
一つの実施態様に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでTがCであり、且つZ、V、Y、X、U、及びWは上記で定義されたとおりである。
他の実施態様に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでWがCであり、且つ、Z、V、Y、X、U、及びTは上記で定義されたとおりである。
他の実施態様に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、UがCであり、TがCであり、且つ、W、Y、及びXは上記で定義されたとおりである。
一つの好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはCであり、VはCであり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはCであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはCであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはNである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはNであり且つZのパラにあり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはCであり、VはCであり、YはCであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはCであり、VはCであり、YはNであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはNであり且つZのメタにあり且つNR’’に連結された結合のオルトにあり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはNであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはNであり且つZのメタにあり且つNR’’に連結された結合のオルトにあり、YはNであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つ、WはCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはCであり、XはCであり、TはNであり、UはCであり、且つWはCである。
特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ia）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し
R’’は、上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ib）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NR1R2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、フェノキシ基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1又は2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ic）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NR1R2基、-COOR1基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Id）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ie）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは、水素原子を表し、
R’’は、上記で定義された通りであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（If）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ig）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子又はハロゲン原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ih）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ii）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ij）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ik）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Il）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Im）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Io）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は-NO2基、-CN基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよく、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)フルオロアルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ip）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iq）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)アルコキシ基、及びモルホリノ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ir）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、モルホリノ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iee）
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には2であり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
式(Ia)〜(Iee)の化合物の上記定義されたファミリーのうち、いくつかが、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としてのそれらの使用にとってより特に好ましい。これらの好ましい化合物は特には、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Io)、(Ip)、及び(Ir)又はその医薬的に許容できる塩の一つに属する。
従って、本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Io)、(Ip)、(Ir)の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物に関する。
さらに、上記で記載されたとおりのそれらの使用にとって好ましいそのような化合物のうち、それらのいくつか、すなわち式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、及び(Io)の化合物が、以下に記載されるとおり、それらの使用にとってより特に好ましい。
すなわち、より特定の実施態様に従い、本発明は、特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
さらに、このより特定の実施態様に従い、本発明はより好ましくは、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子、-COOR1基、又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
R’’は水素原子であり、
nは、1又は2である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、及びフェノキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ie)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又はハロゲン原子である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ii)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は(C1-C3)アルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ij)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ik)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは水素原子であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は水素原子である。
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Io)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基及び-CN基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
特定の実施態様において、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(Ib)、(Ie)、又は(Ij)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の好ましい実施態様に従い、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の化合物は、
-(1) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
-(2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
-(4) ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン
-(5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
-(8) キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン
-(9) ピリジン-2-イル-キノリン-3-イル-アミン
-(10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
-(17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(19) 4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(22) 3-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
-(34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
-(45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(47) 5-シアノ-2-(キノリン-2-イルアミノ)ピリジン-1-イウム クロリド
-(48) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-4-メチルピリジン-1-イウム クロリド
-(49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
-(53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
-(60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(63) 8-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
-(65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
-(66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
-(67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
-(70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(75) 4-N-(8-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(76) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(77) 8-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(79) N-(4-メトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(81) 1-N,1-N-ジメチル-4-N-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
-(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(85) N-(4-ニトロフェニル)キノリン-2-アミン
-(86) N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(88) 8-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
-(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(101) N-(4-ブトキシフェニル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(102) N-(4-フェノキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(109) 6-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(110) 8-ブロモ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(111) 8-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(112) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(113) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(114) 4-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(115) 3-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(116) 8-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(117) 8-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(118) N-(ピリジン-3-イル)キノリン-3-アミン
-(119) 8-クロロ-N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(120) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(121) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-アミン
-(122) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-3-アミン
-(123) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-3-アミン
-(124) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(125) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(126) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(127) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(128) N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(129) 8-クロロ-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(130) 4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(131) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(132) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(133) 6-メチル-N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(134) N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
-(138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
-(140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(142) N-(ピリミジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(143) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-4,7-ジアミン
-(144) 4-(モルホリン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
-(148) 5,8-ジメチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(149) 5,8-ジメチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
-(151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
-(155) N-(4-ブトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(156) 4-N-(6-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(157) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
-(159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
-(165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(166) N-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-7-アミン
-(167) 4-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン
-及びそれらの医薬的に許容できる塩
から選ばれる。
該化合物のうち、化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(8)、(9)、(10)、(13)、(15)、(16)、(17)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(45)、(59)、(61)、(82)、(83)、(86)、(102)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(113)、(120)、(123)、(125)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(145)、(146)、及び(147)が、特に関心のあるものである。
それ故に、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(8)、(9)、(10)、(13)、(15)、(16)、(17)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(45)、(59)、(61)、(82)、(83)、(86)、(102)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(113)、(120)、(123)、(125)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(145)、(146)、及び(147)、又はその医薬的に許容できる塩に及ぶ。
前記化合物のいくつかは、新規であり、且つ、本発明の一部を成す：(2)、(5)、(7)、(8)、(10)、(13)、(15)、(16)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(59)、(61)、(82)、(83)、(86)、(102)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(113)、(125)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(145)、(146)、及び(147)、又はその医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、及び(Iee)の化合物は、1又はそれより多くの不斉炭素原子を含みうる。すなわち、それらは、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する）は、本発明の範囲内に包含される。
式(I)の化合物のうち、それらのいくつかは新規であり、及び、本発明の一部を成し、並びに、それらの医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩など、も同様である。
特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ig)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でなく、且つ、n及びn’が1であり及びRが水素原子である場合、そのときはR’は-COOH基でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(If)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ih)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Il)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Im)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、n及びn’が1であり且つRが水素原子である場合、R’は塩素原子でない。
簡素化の為に、以下の化合物及びそれらの対応する定義が、「新規化合物」と呼ばれる。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ia)の化合物
Figure 0006149128
 又はその医薬的に許容できる塩それ自体を包含し、ここで
R’’及びnは、式(Ia)において定義されたとおりであり、
n’は1であり、
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’は、水素原子又はハロゲン原子又は、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、
R及びR’が、同時には水素原子でない場合、
Nが1である場合、RはZに関してオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNであり、
R’が水素原子である場合、Rは、臭素原子又は塩素原子でなく、
Rが水素原子である場合、R’はメチル基若しくはエチル基、-COOH基、COOC2H5基、又は臭素原子でなく、該臭素原子はNR’’に連結された結合のオルト位にある。
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ia)の化合物に又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点をあて、ここで、
Rは独立に、水素原子、-NO2基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、-CN基、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、又はハロゲン原子を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基であり、
n’は1であり、
nは、1又は2であり、
ただし、
nが1である場合、Rは、ZがNであるところのZに関してオルト又はパラにあるメチル基でなく、
R’が水素原子である場合、Rは臭素原子又は塩素原子でない。
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより好ましくは、式(Ia’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、
ここで、
Rは、独立に、水素原子、-COOR1基、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-CN基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基を表し、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
nは、1又は2である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ib)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで、
R’及びR’’は、式(Ib)において定義されたとおりであり、
nは1であり、且つ
Rは、水素原子又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ic)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’’は、式(Ic)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
ただし、
R及びR’は、同時には水素原子でなく、
R’が水素原子である場合、Rは臭素原子でない。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは、水素原子、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、-NO2基、又は-COOR1基であり、
n、R’’、n’、及びR1は、式(Ic)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、及び好ましくは水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Id)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R”は、式(I)において定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
ただし、
R’が水素原子である場合、Rは、-NO2基、-NH2基、又は-COOH基と異なる。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Id)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、ここで
Rは、水素原子、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルキル基であり、
R’は、水素原子、又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、及び有利には水素原子であり、
R”は、式(I)において定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ie)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
R、R’、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、
ただし、
Rが水素原子である場合、R’は臭素原子でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ii’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
R3は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は、独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
ただし、
R’が水素原子である場合、R3はメチル基又はトリフルオロメチル基でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ij’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
R4は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
ただし、
R’が水素原子である場合、R4はメチル基でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ij’’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
R4は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は式(Ij’’’)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
R4は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
ただし、
R’が塩素原子又は水素原子である場合、R4はエチル基又はメチル基でなく、
R’がメチル基又はtert-ブチル基である場合、R4はメチル基でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ik)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシのうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’’は、式(Ik)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基である。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ik)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは水素原子であり、
R’’は、式(Ik)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Io)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1、2、又は3であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ただし、
Rが水素原子であり且つn’が1である場合、R’はヒドロキシル基でない。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Io)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは、水素原子、(C1-C3)アルキル基、又は-CN基であり、
nは、1、2、又は3であり
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、及び好ましくは水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R1は、式(Io)において定義されたとおりであり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ip)
Figure 0006149128
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ただし、
R及びR’は同時には水素原子でなく、
n及びn’が２である場合、そのときはR及びR’は同時にはメチル基でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ir)
Figure 0006149128
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ir)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、(C1-C3)アルコキシ基又は-NR1R2基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
n及びn’は1であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
該化合物それ自体のうち、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心があるものである。
それ故に、本発明は、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩それ自体に及ぶ。
より好ましくは、化合物(1)、(2)、(5)-(7)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(74)、(105)-(108)、(124)-(130)、(135)-(141)、(145)-(147)、(150)-(154)、(159)、(160)-(165)、(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心があるものである。
それ故に、本発明はより好ましくは、化合物(1)、(2)、(5)-(7)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(74)、(105)-(108)、(124)-(130)、(135)-(141)、(145)-(147)、(150)-(154)、(159)、(160)-(165)、(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩など、に及ぶ。
さらにより好ましくは、本発明は、化合物(2)、(5)、(7)、(10)、(13)、(15)、(16)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)-(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(59)、(61)、(105)-(108)、(125)、(128)、(135)-(138)、(145)-(147)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩など、に及ぶ。
本発明の新規化合物、すなわち式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ik)、(Ii’)、(Ij’)、(Ij’’)、(Ij’’’)、(Io)、(Ip)、及び(Ir)の化合物並びに上記で記載された特定の化合物、は早期老化を抑制し、予防し、又は治療する剤として有用であるだけでなく、ＡＩＤＳ又はガン、より特には結腸直腸ガン、膵臓ガン、肺ガン（非小細胞肺ガンを包含する）、乳ガン、膀胱ガン、胆嚢ガン、肝臓ガン、甲状腺ガン、メラノーマ、子宮／子宮頸部ガン、食道ガン、腎臓ガン、子宮ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、及び胃ガンなどを抑制し、予防し、又は治療する為の剤としても用いられうる。
本発明の化合物は、当技術分野の当業者により実践される有機合成の慣用の方法により調製されうる。以下に説明された一般的な反応シーケンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な一般的方法を表し、範囲又は有用性において限定することは意味されない。
一般式(I)の化合物は、以下のスキーム１に従い調製されうる。
Figure 0006149128

該スキームにおいて現れるとおり、２つの経路が、本発明に従う式(I)の化合物を回収する為に利用可能である。
合成は、二者択一的に、式(III)のハロゲノ二環（ここでX、Y、W、T、U、n’、R’、及びR’’は、上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）又は式(V)のクロロ単環（ここでZ、V、n、及びRは上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）から出発するカップリング反応に基づく。
経路(A)に従い、式(III)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。次に、式(IV)の化合物が、式(III)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、及び、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間撹拌されうる。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
経路(B)に従い、式(V)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、及び、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
式(III)、(IV)、(V)、及び(VI)の出発化合物は、市販入手可能であり、又は、当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
本発明の式(I)のいくつかの化合物の化学構造及び分光分析データが、以下の表I及び表IIにそれぞれ記載される。
Figure 0006149128
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以下の実施例が、本発明に従う化合物(2)、(3)、(4)、(7)、(8)、(26)、(31)、(82)、(105)、(113)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(146)、(13)、(108)、(16)、(123)、及び(38)の調製を詳細に説明する。得られた産物の構造が、少なくともNMRスペクトルにより確認された。
実施例
Ｐｄにより触媒されたアミノ化の為の典型的な手順
tert-ブタノール(2mL)中の2-クロロキノリン(82mg、0.5mmol、1当量)の溶液に、アミノピリジン誘導体／アニリン(0.55mmol、1.1当量)、Cs2CO3(456mg、1.4mmol、2.8当量)、キサントホス(5.8mg、0.01mmol、2mol%)、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol、2mol%)が、添加された。反応混合物が、アルゴン下で、９０℃で加熱され及び２０時間撹拌された。反応混合物が、減圧下で濃厚にされた。残留物が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより精製されて、純粋な化合物(2)、(3)、(4)、及び(8)を産出した。
2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸 - 表１の(2)
Figure 0006149128
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン - 表１の(3)
Figure 0006149128
ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン - 表１の(4)
Figure 0006149128
キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン - 表１の(8)
Figure 0006149128
経路(A)に従い、式(III)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(IV)の化合物が次に、式(III)の化合物に関して１．１のモル比で、2.8モル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)の存在下において、且つ、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3などの存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間、撹拌される。反応混合物は減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が、酢酸エチルにより希釈される。有機相が次に、水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃厚にされる。次に、該残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製され得て、純粋な化合物(7)、(26)、(31)、(8)、(82)、(105)、(113)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(146)を産出し得た。
経路(B)に従い、式(V)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して1.1のモル比で、2.8モル比にあるCs2CO3の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%量のキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)の存在下において、且つ、式(V)の化合物の全量に対して2mol%の量のPd(OAc)2の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が酢酸エチルにより希釈される。次に、有機相が水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃厚にされる。次に、残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ−により精製され得て、純粋な化合物(13)、(108)、(16)、(123)、(38)を産出し得た。
表１の化合物(7)
経路(A)に従い、32mLのt-BuOH中の2-クロロキノリン(1.3g)、2-アミノ-5-シアノピリジン(1.1 g)、Pd(OAc)2(36.5 mg)、キサントホス(94 mg)、及びCs2CO3(7.4g)の混合物が、化合物(7) (1.6 g)を与えた。
表１の化合物(26)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の2,6-ジクロロキノリン(98.5mg)、6-アミノ-3-ピコリンpicoline(59.4mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物、が、化合物(26) (92.3mg)を与えた。
表１の化合物(38)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の2-アミノキノリン (79.2mg)、3-ブロモ-2-メトキシピリジン (71.5mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3 (456mg)の混合物が、化合物(38) (73.5mg)を与えた。
表１の化合物(31)
経路（Ａ）に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン (81.5mg)、2-アミノ-3-ピコリン (55μL)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(31) (87.1mg)を与えた。
表１の化合物(8)
経路(A)に従い、28mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン(1.1g)、4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (1.0mL)、Pd(OAc)2(31.4mg)、キサントホス(80.9 mg)、及びCs2CO3(6.4g)の混合物が、化合物(8) (1.3g)を与えた。
表１の化合物(82)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン (81.5mg)、2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(81μL)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(82) (64mg)を与えた。
表１の化合物(13)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の、3-アミノキノリン(79mg)、2-ブロモ-5-メチルピリジン (101mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(13) (84.4mg)を与えた。
表１の化合物(105)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、3-ブロモキノリン(103.5mg)、6-アミノ-3-ピコリン (59.4mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(105) (66.5mg)を与えた。
表１の化合物(108)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の、6-アミノキノリン(79.0mg)、2-ブロモ-3メトキシピリジン (94.0mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(108) (75.9mg)を与えた。
表１の化合物(16)
経路(Ｂ)に従い、2mLのt-BuOH中の、6-アミノキノリン(79.3mg)、2-ブロモ-6メチルピリジン、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(16) (81.2mg )を与えた。
表１の化合物(113)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン(81.5mg)、アミノピラジン(52.3mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(113) (60.7mg)を与えた。
表１の化合物(123)
経路(Ｂ)に従い、2mLのt-BuOH中の、3-ブロモキノリン(103.5mg)、p-アニシジン (67.7mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3 (456mg)の混合物が、化合物(386) (65mg)を与えた。
Figure 0006149128
表１の化合物(128)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン (81.5mg)、2-アミノピリミジン(52.3mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(128) (53.3mg)を与えた。
表１の化合物(135)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン (82.0mg)、2-アミノピリジン (51.7mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(135) (47.7mg)を与えた。
表１の化合物(136)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン (82.0mg)、2-アミノ-3メチルピリジン(59.4mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(136) (35.4mg)を与えた。
表１の化合物(137)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン (82.0mg)、2-アミノ-5-シアノピリジン(65.4mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(137) (79.6mg)を与えた。
表１の化合物(138)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン(82.0mg)、6-アミノ-2-ピコリン (59.4mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(138) (89.4mg)を与えた。
表１の化合物(142)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン(82.0mg)、2-アミノピリミジン(52.3mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(142) (47.0mg)を与えた。
Figure 0006149128
表１の化合物(146)
経路(A)に従い、14mLのt-BuOH中の、4-メトキシ-7-クロロ-キノリン* (500.0mg)、2-アミノ-4-メチルピリジン (0.310g)、 XPhos (123.0mg)、K2CO3 (1.41g)、及びPd2dba3(118.0mg)の混合物が、化合物146 (500mg)を与えた。
*4-メトキシ-7-クロロ-キノリンの調製
一つ首丸底フラスコ中に、4,7-ジクロロ-キノリン(5.0g、0.025mol)が、メタノール（１６ｍＬ）中の１．２５Ｍの塩化水素中において溶解された。混合物が加熱されて一晩還流した。１６時間の加熱後、混合物が室温へ冷却された。混合物が、減圧下で濃厚にされた。固形物が、重炭酸ナトリウム(50mL、0.6mol)（飽和水溶液）中に溶解され、そして、溶液がエチルアセテート(100mL、1mol)（4x25ml）により抽出された。有機相が、塩化ナトリウム（50mL、0.8mol）（飽和水溶液）（2x25ml）により洗浄され、そして、Na2SO4で乾燥され、そして、減圧下で濃厚にされて、4-メトキシ-7-クロロ-キノリンを与えた（4,5gの淡い黄色の粉）。
MS(ESI) [M+H]+= 194
薬理学的データ
本発明の化合物が、治療において及び特には早期老化に関連付けられた病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の、活性物質としてのそれらの妥当性を実証した薬理学的試験に付された。
以下の材料及び方法が用いられた。
材料及び方法
ミニ遺伝子構築物が、ＨＧＰＳをもたらす、ＬＭＮＡｍＲＮＡの異常スプライシングを再現する
ＬＭＮＡのエキソン１１における隠れ５’スプライス部位の使用に関与する因子を同定し及び特徴づける為に、このスプライシングイベントを再現するｅｘ ｖｉｖｏ系が開発された。変異型構築物及び野生型構築物のクローニング（図１Ａ、模式的な説明の為）が、ＴＯＰＯ−ＴＡクローニングベクターを用いて行われ、該ベクターに、１４２ｎｔｓ（ヌクレオチド）のβグロビン第一エキソン、１３０ｎｔｓのβグロビン第一イントロン、野生型又は変異型の２７０ｎｔｓのＬＭＮＡエキソン１１、３２２ｎｔｓのイントロン１１及び４６ｎｔｓのエキソン１２を含むミニ遺伝子が挿入される。この系を用いて、該ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１中のGGC>GGT変異により活性化されたスプライシングイベントが、培養されたHeLa細胞におけるトランスフェクションにより（図１Ｂ、ＷＴレーン及びＭｕｔレーン）、並びに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ合成された放射性標識基質を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏスプライシング実験により（パネルＣ）確認された。点変異を有する又は有さないミニ遺伝子構築物のトランスフェクション実験は、プロジェリア患者におけるように、該変異が正常スプライス部位（イントロン１１位置１）の使用から変異の上流の隠れスプライス部位（エキソン１１位置１８１９）の使用への変更をもたらすことを実証した（図１、パネルＣ、ＷＴレーン及びＭｕｔレーンを比較されたい）。１５０分間のｉｎ ｖｉｔｒｏスプライシングのキネティクスに続き、異常スプライシングは野生型基質によって観察され（図１Ｃ、レーン１〜７）、該変異が隠れスプライス部位の使用についての役得でないことを示唆する。該変異は、単に、この隠れスプライス部位の選択の効率を増大する（図１Ｃ、レーン８〜１５）。
ルシフェラーゼ系が活用された。該ルシフェラーゼ系は、非常に感度がよく且つ迅速なアッセイである。線形の結果が、少なくとも８桁の酵素濃度にわたって見られる。さらに、該ルシフェラーゼアッセイは、ハイスループット適用にとってよく適している。ＬＭＮＡ異常スプライシングを抑制する化合物についてのミッドスループットスクリーニング（ＭＴＳ、Mid-throughput screening）を実施する為に、我々は、ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１、イントロン１１、及びエキソン１２の一部がルシフェラーゼｃＤＮＡに連結されたプラスミドを構築した（図２）。野生型（WtLMNA-luc)基質及びエキソン１１変異を有する変異型（MutLMNA-luc）基質の両方が構築された。これらの構築物において、我々は、正確なスプライシングがルシフェラーゼ発現をもたらすであろうが、異常スプライシングが開始コドンをスキップしそしてそれによりルシフェラーゼ発現を防ぐであろうように、エキソン１１中にただ一つの開始コドンを作った。ＨｅＬａ細胞中のトランスフェクション後、ルシフェラーゼアッセイ（図２Ｂ）及びＲＴ−ＰＣＲ（図２Ｃ）は、WtLMNA-lucが、主に野生型スプライシング及び大量のルシフェラーゼ活性を生成するが、MutLMNA-lucが減少したルシフェラーゼ発現を有する異常スプライシングプロファイルを再現することを示す（図２Ｂ及びＣ、Ｗｔ及びＭｕｔを比較されたい）。この系をＭＴＳにおいて使用する為に、我々は、ＬＭＮＡ変異を有するルシフェラーゼリポーターのただひとつの組み込まれたコピーを有する安定な２９３細胞株（MutLMNA-luc細胞株）を、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮからのｆｌｐ系を用いて作った。この系は、我々が、ルシフェラーゼ活性を増大することができる化合物についてのＭＴＳを実施することを許す。
プラスミド構築物。ＬＭＮＡ配列(エキソン11の1278 bp、イントロン11、及びエキソン11の46 bp)が、対照又は患者の細胞のゲノムＤＮＡから、特定のプライマーによりＰＣＲ増幅された。ＰＣＲ断片は、Concert Rapid PCRピュリフィケーションシステム (Invitrogen)により精製され、そして、βGlobinカセットを有するpSpβm3S1プラスミドのBamHI制限部位及びEcoRI制限部位でサブクローニングされて(Labourier et al., 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing repressor RSF1. Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386)、βGlo3S1LMNAwt構築物及びβGlo3S1LMNAmut構築物を与えた。次に、キメラβGlo-LMNA配列が、トランスフェクション実験及びｉｎ ｖｉｔｒｏスプライシング実験において用いられる為に、pcDNA3.1D/V5-His-TOPOベクター(Invitrogen)に挿入された。唯一の開始コドンＡＴＧが、ＬＭＮＡのエキソン１１に維持され、そして、上記で記載されたＬＭＮＡ配列は、それらの3’末端で、FyreflyルシフェラーゼcDNA(LMNAlucWT)へと、イントロン１１の除去が、ルシフェラーゼ活性を有する融合タンパク質をコードする転写物を生成する一方で、変異したエキソン１１の隠れスプライス部位の使用(LMNAlucMut)が該開始コドンを除去し、ルシフェラーゼ発現を防ぐように連結された。両方の配列が、pcDNA3 Flp-Inベクター(Invitrogen)中にクローン化された。
トランスフェクション及びＲＴ−ＰＣＲ。スプライシングレポーター構築物によるHeLa細胞トランスフェクションが、lipofectAMINE 2000試薬(Invitrogen)を用いて、製造者の指示に従い、実施された。トランスフェクションの２４時間後、全てのＲＮＡが、RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe)を用いて精製された。ファーストストランドｃＤＮＡ（First strand cDNA）が、２μｇのＲＮＡから、Amersham-Pharmacia First strand cDNA合成キットを用いて合成された。ＰＣＲ分析の為に、反応物の１／１５が、Taqポリメラーゼ(Invitrogen)を用いて増幅された。サイクル数は、線形性を維持する為に最小に維持された。ＰＣＲ産物が、エチジウムブロマイドを含む1.5 %アガロースゲルで分離され、そして、ＵＶ光下で可視化された。
LMNAlucMutミニ遺伝子のシングルコピーを有する安定な２９３細胞株が、（Invitrogen）からのFlp-Inシステムを用いて、製造者手順に従い得られた。いくつかのクローンが得られ、そして、ただ一つのクローンが、全てのケミカルライブラリー（293FLP LMNA LUC cells #8）をスクリーニングする為に用いられた。
核抽出物調製、スプライシング、そして相補アッセイ。ＨｅＬａ細胞核抽出物が、(Dignam et al., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598)に従い調製された。プレｍＲＮＡが、２５μｌの反応において、製造者の条件に従い、２０ユニットのT7 RNAポリメラーゼ、１μｇの適切な線状化プラスミド、及び５μＭの[α-32P] UTP (3000 Ci/mmol)の存在下におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ転写により合成された。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写物が、Cerenkov計数により定量された。スプライシング反応が、以前に記載されたとおりの標準的な条件下で実施された（Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-mRNA introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766）。スプライシング産物が、７％変性ポリアクリルアミドゲルでの電気泳動により分析され、そして、オートラジオグラフィーにより明らかにされた。
材料
293FLP LMNA LUC細胞 #8
50mg/mLでのHygromycin B(invitrogen 10687-010)
Dulbecco's Modified Eagle培地(D-MEM) (1X) + GlutaMAX、液状(Invitrogen 31966-021)
Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (D-PBS)(1X)、液状(Invitrogen 14190-169)
Trypsin 2.5%
ウシ胎仔血清(FCS)
ペニシリン(P)
ストレプトマイシン(S)
Passive Lysis Buffer (PLB) (5X) (Promega)
Bradford試薬(B6916)
Luciferaseアッセイバッファー
96ウェルプレート、滅菌、V-型(greiner bio-one 651180)
96ウェルマイクロプレート、滅菌、平底(greiner bio-one 655180)
96ウェルマイクロプレート、平底、チムニーウェル（Chimney Well）(greiner bio-one 655075)
CellTiter 96（商標）AQueous One Solution(PromegaG3581)
方法
第一日目
５００μＭでのプレート
滅菌９６ウェルプレート、Ｖ型、に、０．５μｌの薬剤化合物を、５０ｍＭで置き、そして次に、49.5μlの10% DMSOを添加する。
レプリカプレート
47μlの薬剤を500μMでピペットし、そして、200μLのDMEM + Hygromycin Bを添加する。この段階で、薬剤化合物の濃度は10μM である。１００μｌを、平底の滅菌９６ウェルマイクロプレート（さらに、ルシフェラーゼプレートと呼ばれる）に分配し、そして、５０μｌを他のプレート（さらに、毒性プレートと呼ばれる）に分配する。
２９３FLP LMNA LUC細胞を１回Ｄ−ＰＢＳで洗浄し、次に、１ｍｌのトリプシンＥＤＴＡを添加する。３７℃での２〜３分間のインキュベーションが行われる。次に、９ｍｌのＤＭＥＭ（１０％ＦＣＳを有する、Ｐ／Ｓ）を添加する。
７μｌの細胞懸濁物をとり、そして、１４μＬのブルートリパンを添加して細胞を計数する。一方で、細胞懸濁物が、１２００ｒｐｍで５分間室温（ＲＴ）で遠心される。
細胞濃厚物が、１ｍｌ当たり１０５細胞でDMEM + Hygromycin Bと一緒にされて、１００μｌ当たり１０４細胞を有する。
ルシフェラーゼプレート
１００μｌの懸濁細胞が（１００μｌ当たり１０４細胞）で添加され、その結果化合物の終濃度は５μＭである。
毒性プレート
５０μｌの懸濁細胞が添加される。化合物の終濃度は５μＭである。
４８時間後
毒性プレート
２０μｌのCellTiter 96（商標） AQueous One Solutionがウェル毎に添加される。インキュベーションが、３７℃で２時間行われる。吸収が４９０ｎｍで読み取られる。
ルシフェラーゼプレート
ウェルの培地が穏やかに除去され、次に、１回、ゆっくりと１５０μｌのＤ−ＰＢＳ 1Xを添加することにより洗浄される。４０μｌのＰＬＢ 1Xが、添加され、そして、室温で３０分間インキュベートされる。
２０μｌの細胞溶解物が、平底のチムニーウェルの９６ウェルマイクロプレートに置かれる。７０μｌのルシフェリンアッセイ基質が添加される。発光を１秒間読み取る。
２００μｌのBradford試薬が、残りの細胞溶解物（２０μｌ）上に添加される。インキュベーションが、室温で３０分間行われ、次に吸収を５９５ｎｍで読み取りうる。範囲が作られる必要がある。通常は、５つの異なる濃度が試験される：0.25、0.5、0.75、1、及び1.25mg/ml。
結果
本発明に従う化合物が、対照の未処理MutLMNA-luc細胞株と比べて、３〜７倍のルシフェラーゼ活性の増加を示す。
特に、本発明に従う化合物についての結果は以下のとおりである。
Figure 0006149128
Figure 0006149128
Figure 0006149128
それ故に、本発明において開示された化合物について実施された試験の結果は、該化合物が、早期老化を伴う疾患及び核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられうる疾患を抑制し、予防し、及び／又は治療するのに有用でありうることを示す。すべてのうちで、該疾患は、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、早老症（プロジェリア）、ＨＩＶ感染に関連した早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群を包含しうるが、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症、及び、皮膚の老化、例えば拘束性皮膚障害（restrictive dermopathy）も包含しうる。
この目的の為に、有効量の該化合物が、早期老化を患う患者、および特には早老症を患う患者、及び上記言及された疾患を患う患者に投与されうる。
また、本発明は、本発明に従う、少なくとも、上記で定義されたとおりの式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)のいずれかの化合物、及び上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)、又はその医薬的に許容できる塩を、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態、特には早老症、の処置の為の医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
また、本発明は、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ia’)、(Ic)、(Id)、(Ii’)、(Ij’)、(Ij’’)、(Ij’’’)、(Ik)、(Io)、(Ip)、及び(Ir)の新規化合物及び、上記で定義されたとおりの(1)、(2)、(5)-(7)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(74)、(105)-(108)、(124)-(130)、(135)-(141)、(145)-(147)、(150)-(154)、(159)、(160)-(165)、(168)、又はそれらのいずれかの医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物を少なくとも含む医薬組成物も包含する。
すなわち、これらの医薬組成物は、有効量の該化合物、及び１又はそれより多い医薬的添加物を含む。
上記言及された添加物は、投与の形及び所望の投与方式に従い選ばれる。
この文脈において、それらは、経腸的又は非経口的投与に適している任意の医薬の形で、適切な添加物と一緒に、例えばプレーンの又はコーティングされたタブレット、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル及び他のカプセル、坐剤、又は、飲用可能なもの、例えば懸濁物、シロップ、又は注入可能な溶液又は懸濁物などの形で、0.1〜1000 mgの活性物質の一日の投与を可能にする用量で、存在しうる。
また、本発明は、本発明に従う、上記で定義されたとおりの式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)のいずれかの化合物、及び、上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)、又は、本発明に従うその医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物を少なくとも、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態、特にはプロジェリアだけでなく、上記で記載された全ての疾患を、抑制し、予防し、及び／又は治療することが意図された医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
本発明はさらに、早期老化を患う患者又は上記で記載された疾患のいずれか一つを患う患者の処置の方法に関し、該方法は、それを患う患者への、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Iee)、及び(1)〜(168)のいずれか一つの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの有効量の投与の工程を少なくとも含む。

Claims (8)

  1. 下記の化合物から選ばれ化合物又はその医薬的に許容できる塩、
    （１）式（Ｉｃ）の化合物
    Figure 0006149128
     ここで、
    Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
    nは、１又は２であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
    ただし、
    R及びR’は、同時には水素原子でなく、
    R’が水素原子である場合、Rは臭素原子でない、
    （２）式（Ｉｄ）の化合物
    Figure 0006149128
     ここで、
    Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基を表し、
    nは、１又は２であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
    ただし、R’が水素原子である場合、Rは、-NO2基、-NH2基、又は-COOH基と異なる、
    （３）式（Ｉｏ）の化合物
    Figure 0006149128
     ここで、
    Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
    nは、１、２、又は３であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
    ただし、
    Rが水素原子であり且つn’が1である場合、R’はヒドロキシル基でない、
    （４）式（Ｉｒ）の化合物
    Figure 0006149128
     ここで、
    Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
    nは、１又は２であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、モルホリノ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
  2. 前記化合物が下記の化合物から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、
    （１）式（Ｉｃ）の化合物、ここで、
    Rは独立に、 (C1-C3)アルキル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
    nは1であり、
    n’は1であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R’は、水素原子であり、
    R1及びR2は水素原子である、
    （２）式（Ｉｄ）の化合物、ここで、
    Rは独立に、水素原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基を表し、
    nは1であり、
    n’は1であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R’は、水素原子である、
    （３）式（Ｉｏ）の化合物、ここで、
    Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、-NO2基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
    nは、１、２、又は３であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)フルオロアルキル基であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である、
    （４）式（Ｉｒ）の化合物、ここで、
    Rは、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
    R’は、(C1-C4)アルコキシ基、モルホリノ基、又は-NR1R2基であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    nは1であり、
    n’は1であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
  3. 前記化合物が下記の化合物から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、
    （１）式（Ｉｃ）の化合物、ここで、
    Rは独立に、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
    nは1であり、
    n’は1であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R’は、水素原子である、
    （２）式（Ｉｏ）の化合物、ここで、
    Rは、水素原子、(C1-C3)アルキル基、又は-CN基であり、
    nは、１、２、又は３であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’は、水素原子であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である、
    （３）式（Ｉｒ）の化合物、ここで、
    Rは、水素原子、又は(C1-C3)アルキル基であり、
    R’は、(C1-C4)アルコキシ基、又は-NR1R2基であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    nは1であり、
    n’は1であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
  4. 前記化合物が式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｏ）若しくは（Ｉｒ）の化合物から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、
    (10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
    (11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
    (12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
    (13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
    (14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
    (105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
    (106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
    (159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
    (15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
    (16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
    (107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
    (108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
    (135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
    (138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
    (140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
    (165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
    (146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
    (147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
    (168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン。
  5. 式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｏ）若しくは（Ｉｒ）の化合物の、前記医薬的に許容できる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシル酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩のうちから選ばれる請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項において定義されたとおりの式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｏ）若しくは（Ｉｒ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
  7. ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、プロジェリア、ＨＩＶ感染に関連した早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、骨粗しょう症、皮膚の老化、及び拘束性皮膚障害から選ばれる早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、前記剤が式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｏ）又は（Ｉｒ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩のいずれか一つを含む前記剤、
    Figure 0006149128
    Figure 0006149128
    Figure 0006149128
    Figure 0006149128
     ここで、
    Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、 (C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
    nは、１、２、又は３であり、
    n’は、１又は２であり、
    R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
    R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
    R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
  8. ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、プロジェリア、ＨＩＶ感染に関連した早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、骨粗しょう症、皮膚の老化、及び拘束性皮膚障害から選ばれる早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、前記剤が以下のうちから選ばれる化合物、及びそれらの医薬的に許容できる塩から選択される化合物を含む前記剤、
    (9) ピリジン-2-イル-キノリン-3-イル-アミン
    (10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
    (11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
    (12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
    (13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
    (14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
    (105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
    (106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
    (159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
    (15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
    (16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
    (107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
    (108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
    (135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
    (138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
    (140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
    (165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
    (145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
    (146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
    (147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
    (168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン。
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