CN107810418A - 用于筛选用于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况的化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:a)在样品中测定候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,和b)选择在步骤a)中被测定为促进所述相互作用的候选化合物。本发明进一步涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:a)在样品中测定候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,和b)选择在步骤a)中被测定为与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于筛选对于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法的领域。用前述方法选择出的化合物可以提供对病毒反弹的持久控制和/或宽广的作用谱,并且具有有限的副作用。
发明背景
病毒复制涉及在靶宿主细胞中在感染过程期间病毒的形成,其包括通过内源装置的病毒RNA的翻译。特别地,许多病毒RNA被翻译,和任选地通过翻译后修饰进行加工,之后被输出到细胞核外面。
用于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况的化合物的鉴定已导致了新型疗法的发展。
在病毒相关状况中,AIDS已发展为全世界的大流行病。目前的疗法已在控制疾病方面获得了成功,但是抗逆转录病毒疗法(Anti-Retroviral Therapy,ART)(其是3TC、雷特格韦(Raltegravir)和替诺福韦的组合)的长期使用受到抗药性和副作用的问题的限制。
更甚者,那些化合物并不必然地抑制拥有突变的病毒株的复制,这倾向于赋予抗性株的发展。
特别地,对于HIV感染,目前的ART药物需要终生服用并且仅使疾病减弱而不是治愈它。一个原因是,目前的人免疫缺陷病毒(HIV)疗法在治疗期间降低病毒载量,但是滴度在治疗中止后反弹,这是病毒潜伏的后果之一。
基于HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂的组合的高效抗逆转录病毒疗法(HighlyActive Anti-Retroviral Therapy,HAART)的获取引人注目地改变了HIV感染的预后。因此,HIV在发达国家中被视为慢性疾病。然而,HAART的长期使用受到抗药性和副作用的问题的限制。
例如,已经观察到对于新类别的抗-HIV/AIDS药物例如(雷特格韦)(整合酶抑制剂)和(恩夫韦肽)(进入抑制剂)的抗性。
因此,已提出了ART的备选方案,其例如包括3TC-替诺福韦-雷特格韦和AZT这一组合(HAART)。
一种吲哚衍生物(IDC16)被发现干扰SR蛋白剪接因子SRSF1的剪接增强子活性(参见Tazi等人,Alternative splicing:regulation of HIV-1multiplication as a targetfor therapeutic action.FEBS J.277,867-876(2010))。IDC16是一种平面稠合四环吲哚化合物。该化合物抑制关键病毒蛋白质的产生,由此累及随后的全长HIV-1pre-mRNA的合成和感染性颗粒的装配。
为了使这些吲哚衍生物嵌入DNA碱基之间的风险最小化,已开发出了备选的化合物,其在治疗与剪接过程相关的疾病中是特别有效的,但是其令人惊讶地具有比现有技术的吲哚衍生物明显更低的细胞毒性。
WO2010/143169报道了已被发现在治疗AIDS和由于剪接过程中的变化而导致的其他疾病中有效的化合物。
此类分子,特别是其中多芳香环被带正电荷的(质子化的氨基烷基)侧链进一步取代的那些,也已作为潜在的抗癌试剂进行了研究(还参见WO2010/143168)。指导原理是它们嵌入DNA并且通过干扰DNA加工酶例如拓扑异构酶I和II的功能而展示出细胞毒性效应。不幸的是,该作用机制仍然可以导致不利的副作用。
因此,存在对于新的化合物(特别是通过新的和迄今未探索的作用机制而起作用以治疗或预防病毒感染,和更特别地以实现HIV感染的治愈的那些化合物)的持续需求。
还依然存在对于这样的化合物的需求,所述化合物在治疗结束后提供病毒载量的持久降低,其特别地用于治疗与长期治疗相关联的病毒感染,和/或用于靶向潜伏病毒储库。
还依然存在对于这样的化合物的需求,所述化合物具有宽广的作用谱,但是不倾向于赋予抗性株的发展和/或不导致不良作用。
还依然存在对于这样的化合物的需求,所述化合物可以比标准治疗在更短的时期内或者以更长的时间间隔,更不频繁地进行施用,从而提供降低健康护理成本和给予更宽的实现治疗的通路的可能性。
现有技术中已经报道了用于筛选对于治疗或预防病毒感染和病毒相关状况来说有效的化合物的方法。
最近,Taniguchi等人(HIV-1 Rev protein specifies the viral RNA exportpathway by suppressing TAP/NXF1recruitment.Nucleic Acids Res.42,6645-6658(2014))推测,病毒蛋白质Rev和Rex的重塑活性可以被用作用于抗逆转录病毒疗法的靶标,分别对于HIV和人嗜T-淋巴细胞病毒(HTLV)。然而,该文献没有鉴定出对于治疗或预防来说有用的化合物。
因此,依然存在对于用于筛选用于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况的化合物的新型方法的需求。
特别地,依然存在对于用于在个体中根除病毒感染或病毒相关状况(包括用于根除HIV和/或用作对HIV的治愈)的新型方法的需求。
发明概述
本发明涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测定候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,和
b)选择在步骤a)中被测定为促进所述相互作用的候选化合物。
本发明还涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测定候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,和
b)选择在步骤a)中被测定为与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物。
附图简述
图1.用于在被感染的PBMC和巨噬细胞中治疗或预防HIV-1产生的喹啉衍生物候选物的例子。10-氯-2,6-二甲基-2H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-g]异喹啉(IDC16)、8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(化合物1)和8-氯-N-葡糖醛酸糖苷-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(化合物1-N-葡糖醛酸糖苷)的绘图。
图2.化合物1与CBC复合物相互作用。将经纯化的重组CBP20和CBP80蛋白与浓度渐增的化合物1(左图版)或化合物1-N-葡糖醛酸糖苷(右图版,Gluc)一起进行温育,并且用UV光处理30分钟。蛋白质通过使用CBP20和CBP80抗体的Western印迹法来进行揭示。左图版:从左至右,与0.1μM(泳道1)、1μM(泳道2)、10μM(泳道3)和50μM(泳道4)的化合物1一起进行温育。右图版:从左至右,与1μM(泳道1)、10μM(泳道2)、50μM(泳道3)、100μM(泳道4)和200μM(泳道5)的化合物1-N-葡糖醛酸糖苷一起进行温育。
图3.化合物1促进CBP20与CBP80的相互作用。A)将经纯化的重组CBP20和CBP80蛋白与所示浓度的化合物1-N-葡糖醛酸糖苷一起进行温育,并且它们要么未处理(泳道1-3),要么用UV光处理15分钟(泳道4-6)或30分钟(泳道7-9)。蛋白质通过SDS-PAGE进行分析并用考马斯蓝进行染色。化合物1和化合物1-N-葡糖醛酸糖苷促进CBP20和CBP80的UV交联。B)将重组的人CBC与化合物1-N-葡糖醛酸糖苷一起进行温育,并且用UV处理15分钟。在交联后,将蛋白质在SDS-PAGE中进行辨析并用考马斯蓝进行染色(左图版)。将经染色的蛋白质(条带4、条带5和条带7)用胰蛋白酶消化,并且通过质谱法进行分析。
图4.与m7GpppG帽结构不同,化合物1和化合物1-N-葡糖醛酸糖苷均不干扰加帽的RNA与CBC复合物的结合。将重组的人CBC与加帽的RNA底物一起进行温育,并且通过非变性凝胶电泳进行分析以便辨析不同的RNA和RNA-蛋白质复合物:游离的RNA(泳道1),以及在12mM的m7GppG(泳道10)或者5μM、10μM或50μM的化合物1(分别地,泳道2-4)或者5μM、10μM、50μM或100μM的化合物1-N-葡糖醛酸糖苷(分别地,泳道5-9)存在下的CBC-RNA复合物(泳道2-10)。
图5.吲哚衍生物在被感染的PBMC和巨噬细胞中抑制HIV-1产生的效力。A)在浓度渐增的化合物1不存在或存在下,将HIV-1株系Ada-MR5用于感染一式三份的来自不同供者的经激活的PBMC(用PHA和IL2刺激两天)。在感染后(pi)6天收获上清液,并且使用标准ELISA实验方案来定量病毒衣壳蛋白p24抗原。每个点代表6位供者。B)在浓度渐增的化合物1不存在或存在下,将HIV-1株系YU2用于感染一式三份的来自不同供者的单核细胞衍生巨噬细胞。在感染后8天收获上清液,并且使用标准ELISA实验方案来定量病毒衣壳蛋白p24抗原。每个点代表8位供者。
图6.化合物1对于不同HIV-1株系的HIV p24抑制。A)在5μM的化合物1不存在或存在下,将不同的HIV-1株系(进化枝B、进化枝C和重组进化枝)用于感染来自三位不同供者的PBMC。在感染后6天收获上清液,并且使用标准ELISA实验方案来定量病毒衣壳蛋白p24抗原。B)在用NL4.3株系的不同抗性突变体(K103N、K65R和M184V)进行感染并用化合物1或3TC进行处理的人PBMC中测量的RT活性(cpm)。
图7.化合物1在人源化小鼠中抑制病毒复制的功效。A)通过腹膜内注射用JRCSFHIV-1株系感染重建的SCID小鼠。对照组通过管饲法接受labrafil和5%DMSO(n=15),而处理组一天两次(b.i.d)接受20mg/kg的在labrafil和5%DMSO中的化合物1(n=14)15天。对于每个组用5和10只重建的小鼠进行两个独立的实验。通过使用Roche的Amplicor HIV-1监测仪测量病毒RNA来评估病毒载量。B)在处理后15天对腹膜清洗物进行FACS分析以评估CD8/CD4比率。C)将植入有移植物的NSG人源化小鼠通过经口管饲法用20mg/kg或40mg/kg的化合物1处理30天(一天一次),并且通过FACS分析来监测所示的淋巴细胞群(CD45+;CD4+和CD8+)。D)将NSG人源化小鼠用YU2HIV-1病毒进行感染,并且要么通过经口管饲法用40mg/kg的化合物1处理30天(一天一次)要么通过HAART(3TC-替诺福韦-雷特格韦和AZT)进行处理。关于HAART,通过下述方式来制备食物小丸:将各自2.5g的3TC、TDF和AZT以及5g的RTV与5kg的经研磨的、富含蛋白质的、强化了维生素的食物(Nafag 3432,Provimi Kliba AG,Switzerland)相混合,随后使其形成食物小丸,并通过25kGy的γ-辐射来进行灭菌。通过使用Roche的Amplicor HIV-1监测仪测量病毒RNA来评估病毒载量。
图8.化合物1影响Rev-介导的HIV RNA生物发生和输出。A)HIV-1报道基因的示意性图示。B)在未转染或用Rev转染的细胞中在表达tat、MS2-GFP和HIV-报道子转录物的HeLa细胞中与GFP-MS2相结合的RNA的可视化。将经Rev转染的细胞不进行处理(DMSO)或者用化合物1进行处理。箭头指明了转录位点。C)相应于(B)中的未处理的细胞(DMSO)或经处理的细胞(化合物1)的图像的定量,涉及:以RFU或相对荧光单位表示的总GFP(上图版);以在经Rev转染的细胞中的灶点数目表示的在核质中的GFP(中间图版);或者以具有起始转录点的细胞核的百分比表示的在起始位点处的GFP(下图版)。箱线图显示了对于每一个条件而言经Rev转染的HeLa细胞的平均GFP强度(灶点数目或起始转录点数目)。须线相应于最小值和最大值,箱相应于25-75个百分位数,和箱内的条带相应于中位数。使用非成对t-检验,在至少15个Rev阳性细胞细胞核上进行统计学分析。
发明详述
本发明的目标在于满足前述的需求。
帽结合复合物(CBC)这种复合物在数个基因表达机制(包括转录、剪接、转录物输出和翻译)中具有关键的作用。它主要由帽结合蛋白CBP20(CBC20)和CBP80(CBC80)亚基组成。CBC复合物以共转录方式结合至pre-mRNA的5’帽。
内源的成熟前RNA转录物的5’帽是一种对于在真核生物中的有效基因表达、RNA稳定性和RNA输出来说必要的翻译后修饰(参见Hocine等人,“RNA Processing and Export”,Cold Spring Harb Perspect Biol.,2010;还参见Schoenberg等人,“Re-capping themessage”,Trends Biochem Sci.,2009)。
现在已发现,帽结合复合物(CBC)是用于鉴定对于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的靶标。特别地,如将在本说明书中进一步详细说明的,现在已发现了在下列方面之间的联系:(i)化合物结合CBC复合物(其包括CBP20和CBP80亚基)的能力;和(ii)所述化合物在动物或人机体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)的能力。
这些令人惊讶的结果已允许发明人设计出用于就其治疗或预防病毒感染或病毒相关状况的能力来筛选候选化合物的方法,所述方法包括:(i)其中测定所述候选化合物与CBP20和CBP80亚基相互作用的能力的步骤,或者(ii)其中测定所述候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力的步骤。与CBP20或CBP80亚基相互作用的化合物以及促进CBP20和CBP80之间的相互作用的化合物在本文中显示出针对病毒(其包括逆转录病毒,尤其是HIV-1病毒)对个体的感染是有活性的。
如在本文的实施例中所显示的,已选择出了许多能够在体外调节在CBC复合物中的重组CBP20和CBP80之间的相互作用的化合物。通过使用有限蛋白酶解,发明人已显示出,从在位置37处的氨基酸开始至在位置66处的氨基酸的CBP20的小片段可能在CBC复合物内在CBP20与CBP80的相互作用中发挥重要作用。
作为参考,人CBP20的氨基酸序列为SEQ ID NO:1(智人(Homo Sapiens)核帽结合蛋白亚基2)。
从位置37至位置66的CBP20片段为SEQ ID NO:2的肽。
CBP80的氨基酸序列被公开为SEQ ID NO:3。
如在本文的实施例中所显示的,被测定为与CBP20或CBP80相互作用的化合物以及被测定为促进CBP20/CBP80复合物形成的化合物对于预防或治疗病毒(其包括逆转录病毒,尤其是HIV-1病毒)对个体的感染来说是有用的。
如在本文中所使用的,术语“个体”包括人和动物两者。
因此,本发明涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测定候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,和
b)选择在步骤a)中被测定为促进所述相互作用的候选化合物。
上面所描述的方法在本文中也可以称为“第一筛选方法”。
本发明还涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测定候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,和
b)选择在步骤a)中被测定为与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物。
上面所描述的方法在本文中也可以称为“第二筛选方法”。
在本文的实施例中显示,在上面所描述的第一筛选方法或第二筛选方法的步骤b)中所选择出的化合物:(i)减少细胞内的病毒复制,(ii)减少在被病毒感染的哺乳动物中的病毒复制。
更特别地,在本文中显示,在上面所描述的第一筛选方法或第二筛选方法的步骤b)中所选择出的化合物:(i)减少在被感染的哺乳动物细胞中的HIV-1复制,(ii)降低在被HIV-1感染的哺乳动物中的HIV-1病毒载量,和(iii)在被HIV-1感染的哺乳动物中维持或恢复高水平的CD4+细胞计数。
如在本文中所使用的,当应用于蛋白质或肽相互作用时,术语“相互作用”包括一种蛋白质或肽与另一种蛋白质或肽的直接相互作用和间接相互作用两者;但是,该术语优选地涉及一种蛋白质或肽与另一种蛋白质或肽的直接相互作用。蛋白质-蛋白质相互作用可以包括稳定的、强的、瞬时的或弱的相互作用。
如在本文中所使用的,“直接相互作用”具有与“结合”相同的含义,并且特别地包括一种蛋白质或肽与另一种蛋白质或肽通过盐桥、氢键、静电相互作用、疏水相互作用、范德华相互作用和共价偶联的结合。
如在本文中所使用的,“促进相互作用”包括增加相互作用发生的可能性,和/或使现存的相互作用稳定化(直接地或间接地)。特别地并且基于实施例,表述“促进相互作用”包括增加包含CBP20和CBP80的蛋白质复合物的量,从预先确定量的单体CBP20和CBP80开始。
发明人还提供了证据证明,通过调节CBC复合物的形成,更特别地通过促进CBP20和CBP80的相互作用,可能的是特异性地改变病毒mRNA的剪接和输出,但不改变其他非病毒mRNA的剪接和输出,或至少以更低的程度改变其他非病毒mRNA的剪接和输出。因此,CBC复合物是用于鉴定具有降低的细胞毒性、长期的效能和宽广的作用谱并且不选择突变型病毒株的新型化合物的特别有希望的靶标。
进一步显示了,在本文中所描述的第一筛选方法或第二筛选方法的步骤b)中所选择出的化合物通过调节剪接装置和/或通过阻止未剪接的病毒转录物的输出而在抑制病毒复制中是有效的。所阻留的病毒RNA被大量地剪接,但重要的是,正常的细胞剪接不受所筛选出的化合物(包括化合物1,和其葡糖醛酸糖苷化衍生物,化合物1-N-葡糖醛酸糖苷)影响。
在并不希望受任何特定理论束缚的情形下,认为从位置37至66的CBP20的片段包含对于CBC复合物的活性(包括CBP20与CBP80的相互作用)来说关键性的位点。
如在本文中所使用的,“测定”还包括“测量”。
如在本文中所使用的,“筛选”还包括“评价”。
如在本文中所使用的,“预防”还包括“降低发生的可能性”或“降低再次发生的可能性”。
如在本文中所使用的,“样品”包括任何生物样品或非生物样品,包括任何活组织检查样品,血液衍生或尿样品,唾液,脊髓液,肺的、鼻的、阴道的、眼睛的、腹膜的、咽喉的、尿道的细胞或组织样品,细胞培养物和/或其级分。所述样品可以是事先从必须为其测定候选化合物的效能的个体中,或从另一个个体中,和/或从一组个体中采集的。
如在本文中所使用的,“非生物样品”包括包含CBP20或CBP80或CBP20和CBP80两者的样品(取决于所施行的发明人的筛选方法),所述样品不是事先从个体中采集的。作为举例说明,非生物样品包括包含重组或合成的CBP20、CBP20的天然或经修饰的片段、重组或合成的CBP80、CBP80的天然或经修饰的片段或者重组或合成的CBP20与重组或合成的CBP80的组合。
如在本文中所使用的,“生物样品”由事先从个体中采集的样品组成,或者衍生自事先从个体中采集的样品。生物样品衍生自事先从个体中采集的样品,当使所述事先采集的样品已经历一个或多个预处理步骤(例如,浓缩、提取、稳定化等)以便获得在本文中所描述的筛选方法之中所使用的生物样品时。
事先从个体中采集的生物样品优选地用于选择在所述个体中在预防或治疗方面有活性的相关化合物的目的。
如在本文中所使用的,生物样品由在个体即哺乳动物(其包括人哺乳动物和非人哺乳动物)中采集的样品组成,或者衍生自在个体即哺乳动物(其包括人哺乳动物和非人哺乳动物)中采集的样品。
如在本文中所使用的,“选择候选化合物”包括测定所述候选化合物是对于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物。
值得注意的是,在本文中描述了许多这样的化合物,所述化合物:(i)与CBP20相互作用,(ii)与CBP80相互作用,和(iii)促进CBP20和CBP80之间的相互作用。
因此,所述举例说明性的化合物:(i)可以按照在本文中所描述的第一筛选方法来进行选择;(ii)也可以按照在本文中所描述的第二筛选方法来进行选择,其中在步骤a)中测定所述化合物与CBP20相互作用的能力;和(iii)同样可以按照在本文中所描述的第二筛选方法来进行选择,其中在步骤a)中测定所述化合物与CBP80相互作用的能力。
因此,根据另一个方面,本发明还涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a1)在第一个样品中测定候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,
a2)在第二个样品中测定所述候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,
b)选择被测定为促进所述CBP20和CBP80之间的相互作用或者备选地被测定为与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物;其中步骤a1)和步骤a2)以这样的次序或以相反的次序发生,其中所述第一个和第二个样品为相同的样品或不同的样品。
根据一些实施方案,候选化合物被选择,当它被测定为出现下述两者情形时:(i)在步骤a1)中促进CBP20和CBP80之间的相互作用,和(ii)与CBP20或CBP80相互作用。
如在本文中所使用的,与CBP20或CBP80相互作用的化合物包括出现下述两者情形的化合物:(i)与CBP20相互作用,和(ii)与CBP80相互作用。
如在本文中所使用的,“测定候选化合物的能力”包括:(i)从以前所测量的相互作用数据开始,测定所述候选化合物的能力;和(ii)测量所述候选化合物的能力。
上面提及的方法均可以包括至少一个在所述目的样品中测量候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力的步骤。
因此,根据所述第一个方面,本发明涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测量候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,和
b)选择促进所述相互作用的候选化合物。
此外,上面提及的方法均可以包括至少一个在所述样品中测量候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力的步骤。
因此,根据所述第二个方面,本发明涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测量候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,和
b)选择与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物。
特别地,上面提及的方法均可以包括在样品中测定所述化合物与CBP20相互作用的能力的步骤。
因此,本发明还涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测量候选化合物与CBP20相互作用的能力,和
b)选择与CBP20相互作用的候选化合物。
根据一些实施方案,上面提及的方法均可以包括提供样品的步骤a0)。
因此,本发明还涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a0)提供样品,
a1)在所述样品中测量候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,和
b)选择促进所述相互作用的候选化合物。
因此,本发明还涉及用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况(特别是HIV感染或AIDS)来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a0)提供样品,
a1)在所述样品中测量候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,和
b)选择与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物。
更特别地,上面提及的方法均可以包括测定或测量候选化合物与结合至CBP80的CBP20片段相互作用的能力的步骤。
备选地,上面提及的方法均可以包括测定或测量候选化合物与结合至CBP20的CBP80片段相互作用的能力的步骤。
已被发现参与与CBP80的相互作用的CBP20的关键性残基是本领域已知的。作为参考,Mazza等人(Crystal structure of the human nuclear cap bindingcomplex.Mol.Cell 8,383-396(2001))报道了适度地经胰蛋白酶消化的CBP20/CBP80复合物的晶体结构(PDB:1H6K),并且鉴定了参与CBP80和CBP20之间的相互作用(要么通过盐桥,要么通过氢键)的关键性残基。
优选地,所述结合至CBP80的CBP20片段包括CBP20的氨基酸位置20至氨基酸位置110,其中将CBP确立为SEQ ID NO:1作为参考;和更优选地,SEQ ID NO:4的氨基酸位置38至氨基酸位置119,其包括SEQ ID NO:2的氨基酸位置38至氨基酸位置67。
上面提及的方法可以进一步包括测定或测量候选化合物不与CBP20的帽结合位点相互作用的能力并且选择不与所述CBP20的帽结合位点相互作用的候选化合物的步骤。
实际上,实验证据(参见实施例1)显示,所筛选出的化合物1不与CBP20的帽结合位点相互作用,并且不抑制加帽的RNA与CBP20的结合。在并不希望受任何特定理论束缚的情形下,认为该特性进一步地有利于选择具有更好的关于相对于非病毒RNA输出而言阻止病毒RNA输出的特异性的化合物。
用于测定或测量候选化合物不抑制加帽的RNA与CBC复合物(包括CBP20)的结合,或甚至不与CBP20的帽结合位点相互作用的能力的方法公开在实施例中,以及在Mazza等人(Crystal structure of the human nuclear cap binding complex.Mol.Cell 8,383-396(2001))中和在Mazza(2)等人(Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex.EMBO J.21,5548-5557(2002))中。
作为参考,包含帽结合位点的CBP20片段具有序列SEQ ID NO:4,其包括氨基酸位置38至氨基酸位置119。
根据一个示例性的实施方案,候选化合物不抑制加帽的RNA与CBC复合物的结合的能力可以通过竞争测定法来进行测定,其可以包括使在CBC和加帽的RNA之间所形成的复合物与帽类似物例如m7GpppG进行竞争并且将它与参考值进行比较的步骤。
本发明的方法特别顺应于高通量研究(包括体外高通量研究)。
根据一个实施方案,CBP20和/或CBP80是合成的和/或重组的多肽,或者其片段。
在本发明的范围内,“重组多肽”包括从天然地不产生所述多肽的生物体中产生的多肽。
根据一个实施方案,CBP20和/或CBP80是经纯化的多肽,或者其片段。
在本发明的范围内,“经纯化的多肽”包括以分离的形式存在于样品中的多肽。
根据一个实施方案,所述样品包含经纯化的重组CBP20和/或经纯化的重组CBP80。
Rev-介导的病毒RNA的输出
Rev(也称为p19)是在病毒复制中发挥关键作用的HIV蛋白质,特别地通过促进未剪接的或经单剪接的RNA输出至细胞质。因此,Rev也促进HIV蛋白质的表达。
在并不希望受任何特定理论束缚的情形下,发明人认为,在本文中所描述的第一筛选方法或第二筛选方法的步骤b)中所选择出的化合物对于调节Rev的活性,特别地对于降低Rev的活性(包括Rev-介导的病毒RNA的输出)来说也是特别有用的。
在并不希望受任何特定理论束缚的情形下,发明人还认为,在本文中所描述的第一筛选方法或第二筛选方法的步骤b)中所选择出的化合物中的至少一些也可以与Rev直接地或间接地相互作用,这是由于所筛选出的化合物11)阻止Rev-介导的病毒RNA的输出和2)阻止体内RNA剪接的能力,和还因为Rev与CBC复合物相互作用。
Rev-介导的病毒RNA的输出是指未剪接的或经单剪接的RNA输出至细胞质,这与在所述样品中Rev的存在和/或表达相关联。
因此,根据一些实施方案,本发明的体内、体外或计算机式方法可以包括下列步骤:
(i)测定候选化合物与Rev相互作用的能力,和
(ii)选择在步骤(i)中被测定为与Rev相互作用的候选化合物。
根据一些实施方案,本发明的体内、体外或计算机式方法还可以包括下列步骤:
(i)在样品中测定候选化合物调节(优选地降低)Rev的活性的能力,和
(ii)选择在步骤(i)中被测定为调节(优选地降低)所述活性的候选化合物。
因此,根据一些实施方案,本发明的体内、体外或计算机式方法可以包括下列步骤:
(i)测定候选化合物与Rev相互作用和/或降低Rev的活性的能力,
(ii)选择在步骤(i)中被测定为与Rev相互作用和/或降低Rev的活性的候选化合物。
在本发明的范围内,“Rev的活性”包括:(i)促进病毒RNA的输出;和(ii)阻止RNA剪接。
因此,在样品中测定Rev的活性可以包括:
(1)测定Rev的浓度;
(2)测定Rev的表达;
(3)测定Rev与CBC的相互作用,包括Rev与CBP20或CBP80的相互作用;
(4)测定Rev与剪接因子(包括ASF1/SF2(富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子1或SFRS1))的相互作用;
(5)测定Rev与Rev应答元件(Rev Response Element,RRE)序列的相互作用;
(6)测定Rev-介导的病毒RNA的输出;
(7)测定Rev-介导的RNA剪接的抑制;
(8)测定Rev的定位;和/或
(9)测定Rev与NES受体CRM1的相互作用。
已知与Rev相互作用的剪接因子的其他例子包括:hnRNP A1和剪接因子p32。
在本发明的范围内,“测定Rev的表达”包括测定编码Rev的核酸的浓度。
在本发明的范围内,“Rev-介导的”,例如“Rev-介导的输出”或“Rev-介导的抑制”,意指它与Rev的存在相关联。因此,确立Rev是否与病毒RNA的输出和/或RNA剪接的抑制相关联是本领域中已知的,并且可以例如依靠将候选化合物的活性与在不包含和/或表达Rev的样品上所测得的参考值进行比较的步骤。
因此,在样品中测定候选化合物降低Rev的活性的能力包括测定所述候选化合物的下列能力:
(1)在所述样品中降低Rev的浓度;
(2)在所述样品中降低Rev的表达;
(3)在所述样品中促进Rev与CBC的相互作用,包括Rev与CBP20或CBP80的相互作用;
(4)在所述样品中促进Rev与剪接因子(包括ASF1/SF2(富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子1或SFRS1))的相互作用;
(5)在所述样品中减少Rev与RRE序列的相互作用;
(6)在所述样品中减少Rev-介导的病毒RNA的输出;
(7)在所述样品中减少Rev-介导的RNA剪接的抑制;
(8)减少Rev与NES受体CRM1的相互作用,和/或
(9)调节Rev的定位。
作为参考,相应于Rev应答元件(RRE)的DNA核酸序列为序列SEQ ID NO:5的核酸。
作为参考,编码Rev的核酸的序列为SEQ ID NO:6。
用于在样品中测定蛋白质的浓度或表达的方法是本领域已知的。用于测定蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白质-核酸相互作用的方法也是本领域已知的,如在下文中和在实施例中所详细描述的。
根据一个示例性的实施方案,通过使用HIV报道系统来评估Rev-介导的病毒RNA的输出,所述系统包含:
-5’和3’HIV长末端重复(LTR);
-一个或多个RRE元件;
-一个或多个MS2结合位点。
此类HIV报道系统的例子公开在图8A、实施例4和Nawroth等人(Stable assemblyof HIV-1export complexes occurs cotranscriptionally,RNA,20,1-8(2014))中。根据所述示例性的实施方案,然后将HIV报道系统转染入表达HIV蛋白质Tat和MS2的细胞中,要么以天然形式要么以适合于可视化的重组形式(即,与荧光蛋白例如GFP相偶联的MS2)。
根据另一个示例性的实施方案,通过RT-PCR和/或深度测序(deep sequencing)(在实施例5中所显示的)来评估Rev-介导的RNA剪接的抑制。
上面提及的方法(其包括测定化合物调节Rev的活性的能力的步骤)也可以用作用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的独立方法。
病毒
本发明的方法适合于筛选对于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物。
非限制性地,本发明所考虑的病毒的例子包括:有包膜病毒和裸病毒,其包括DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒,其包括dsDNA病毒、ssDNA病毒、dsRNA病毒、(+)ssRNA病毒、(-)ssRNA病毒、ssRNA-RT病毒和dsDNA-RT病毒,其包括肿瘤病毒、慢病毒和泡沫病毒。
病毒的例子包括潜伏病毒,和/或与慢性感染相关的病毒,和/或逆转录病毒。
肿瘤病毒被如此称呼是因为可以将它们与癌症和恶性感染相关联。可以提及例如致白血病病毒(例如禽类白血病病毒(ALV)、鼠白血病病毒(MULV)(也称为莫洛尼病毒)、猫白血病病毒(FELV)、人白血病病毒(HTLV)例如HTLV1和HTLV2、猿猴白血病病毒或STLV、牛白血病病毒或BLV),灵长类D型肿瘤病毒、B型肿瘤病毒(其是乳腺肿瘤的诱导者),或引起迅速发生的癌症的肿瘤病毒(例如劳斯肉瘤病毒或RSV)。
泡沫病毒表现出相当低的对于给定细胞类型或给定物种的特异性,并且它们有时与免疫抑制现象相关联;例如,对于猿猴泡沫病毒(或SFV),就是这种情况。
慢病毒(例如HIV)被如此命名是因为它们对缓慢进展的病理学状况(其非常经常地涉及免疫抑制现象)(包括AIDS)负有责任。
已知病毒,特别是逆转录病毒例如HIV、HTLV-I和HTLV-II,依赖于RNA剪接和剪接调控以便在被感染的个体的细胞和组织内扩散和传播。其他目的病毒为人的致病病毒,包括但不限于HSV家族病毒(包括1、2、6),CMV,VZV,HBV,HCV,戊型肝炎病毒,乳头瘤病毒,RSV,鼻病毒,流感病毒,腺病毒,EBV,埃博拉病毒,尼帕病毒(Nipah virus),和其他虫媒病毒,登革病毒,基孔贡亚病毒,西尼罗病毒,雷付脱谷病毒,日本脑炎病毒,SARS,其他冠状病毒,细小病毒,肠道病毒。
其他目的病毒为动物的致病病毒,包括但不限于流感病毒、FLV、瘟病毒、汉坦病毒和狂犬病病毒。
特别地,所考虑的病毒和病毒相关状况包括这样的病毒,其病毒复制需要RNA剪接和/或从细胞核至细胞质的病毒RNA输出。
更特别地所考虑的病毒为RNA病毒和逆转录病毒,包括慢病毒,优选地HIV。因此,更特别地所考虑的病毒相关状况与RNA病毒或逆转录病毒(优选地HIV)相关联。
HIV可以包括HIV-I、HIV-2和所有其亚型,其包括属于HIV-I B亚型、HIV-I C亚型和HIV-I重组体的HIV-I株系。例子包括选自Ad8、AdaM、分离物B、分离物C、CRF01、CRF02和CRF06的HIV-I株系。
有利地,病毒可以包括发展出了对于目前治疗的抗性的HIV-株系。
根据一个优选的实施方案,所述病毒相关状况为AIDS。
用于测定蛋白质-蛋白质相互作用的方法
上面提及的方法包括下述步骤:
(i)在样品中测定或测量候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力;和/或
(ii)在样品中测定或测量候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力。
根据一些实施方案,所述方法包括在候选化合物存在或不存在下测定或测量CBP20和CBP80之间的相互作用的变化的步骤。
根据一些实施方案,所述方法包括测定或测量CBP20和候选化合物之间的相互作用的变化的步骤。
根据一些实施方案,所述方法包括测定或测量CBP80和候选化合物之间的相互作用的步骤。
上面提及的实施方案可以进一步组合在单个方法中。
蛋白质-蛋白质相互作用可以定性地或定量地进行测定和/或测量。
因此,蛋白质-蛋白质相互作用的定性测定或测量可以包括检测相互作用的发生,或者由之组成。
因此,非限制性地,蛋白质-蛋白质相互作用的定量测定或测量可以包括在候选化合物存在或不存在下测定或测量解离常数(Kd)、缔合常数(Ka)、缔合速率常数(kon)和/或解离速率常数(koff),或者由之组成。
备选地,测定或测量蛋白质-蛋白质相互作用可以包括在候选化合物存在或不存在下测定或测量由所述蛋白质所形成的复合物的浓度的步骤。
因此,所述筛选方法可以依靠用于测定蛋白质-蛋白质相互作用的方法,例如体内或体外或计算机式方法;其包括其中通过至少一种选自下列的技术来测定相互作用的方法:有限蛋白酶解、共免疫沉淀、双分子荧光互补(BiFC)、荧光共振能量转移(FRET)、放射免疫测定法、ELISA、酵母双杂交(Y2H)和蛋白质-片段互补测定法(PCA)、亲和电泳或凝胶迁移率变动分析、亲和层析、pull-down测定法、共免疫沉淀、噬菌体展示、化学交联、串联亲和纯化(TAP)、微量热泳(MST)、表面等离子体共振(SPR)、荧光各向异性、等温滴定量热术(ITC)、质谱法、X-射线晶体学、核磁共振(NMR)、电子显微术和蛋白质停靠。
在本发明的范围内,“蛋白质停靠”包括药物或化合物与蛋白质结合以及蛋白质-蛋白质相互作用的计算机辅助预测。
所有那些方法是本领域已知的,并且可以用于测定一个或多个蛋白质、肽或其片段之间的相互作用的存在或不存在。
根据优选的实施方案,所述相互作用通过至少一种选自下列的技术来进行测定或测量:有限蛋白酶解、共免疫沉淀、pull-down测定法、化学交联、表面等离子体共振(SPR)、荧光各向异性、等温滴定量热术(ITC)和蛋白质停靠。
根据示例性的实施方案,所述相互作用通过至少一种选自下列的技术来进行测定或测量:有限蛋白酶解、亲和电泳或凝胶迁移率变动分析、化学交联和质谱法。
根据一些实施方案,亲和电泳和凝胶迁移率变动分析可以在非变性或变性条件下实现,包括PAGE和SDS-PAGE电泳。
关于有限蛋白酶解和凝胶迁移率变动分析的合适的实验方案的例子描述在实施例中,和在Mazza等人(Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG capanalogue by the human nuclear cap-binding complex.EMBO J.21,5548-5557(2002))中。
候选化合物
上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物用于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况。
此外,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物具有宽广的作用谱,但是不倾向于赋予抗性株的发展和/或不导致不良作用。
此外,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物可以比标准治疗更不频繁地进行施用和/或在更短的时期内进行施用。
此外,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物用于在被HIV/AIDS感染的个体中增加CD4+细胞计数和/或降低病毒载量,和/或用于在被HIV/AIDS感染的个体中减少或甚至抑制HIV复制。
此外,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物用于在个体中治疗潜伏病毒感染,特别地用于治疗潜伏HIV感染。
此外,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物用于在个体中根除病毒感染或病毒相关状况,包括用于根除HIV和/或用作对HIV的治愈。
此外,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物用于在对治疗具有抗性的个体(尤其是被抗性HIV-株系感染的个体,包括HAART-抗性个体和ART-抗性个体)中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况。
因此,上面提及的方法特别适合于选择出这样的候选化合物,所述候选化合物用于在对治疗具有抗性的个体(其特别地选自:拉米夫定(3TC)-抗性个体、替诺福韦-抗性个体、雷特格韦-抗性个体和叠氮胸苷(AZT)-抗性个体)中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况。
所述候选化合物可以是人工的(即非天然出现的)或天然的化合物。
因此,通过特异地以有限的候选化合物文库为靶标,可能的是改善筛选方法的规模可变性,尤其在高通量筛选程序的背景下。
在下文中所公开的候选化合物文库对于包括测定候选化合物调节Rev活性的能力的步骤的方法来说也是特别有用的。
因此,在下文中公开了在本发明的筛选方法中特别有用的候选化合物,以及其药学上可接受的盐。
所述候选化合物优选地为从在下列申请中所公开的化合物之中选择的喹啉衍生物:WO2010/143169、WO2012080953、EP14306164和EP14306166。
根据一个总括性的实施方案,待筛选的候选化合物为选自任一种具有下式的化合物的喹啉衍生物:
其中,
z表示N或C,
是指芳族环,其中V为C或N,并且当V为N时,V在z的邻位、间位或对位,即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团,
R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:-CN基团、羟基基团、-COOR1基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、(C3-C6)环烷基基团、-NO2基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团、-NR1-SO2-NR1R2基团、-NR1-SO2-R1基团、-NR1-C(=O)-R1基团、-NR1-C(=O)-NR1R2基团、-SO2-NR1R2基团、-SO3H基团、-O-SO2-OR3基团、-O-P(=O)-(OR3)(OR4)基团、-O-CH2-COOR3基团和(C1-C3)烷基基团,其中所述烷基任选地被羟基基团单取代,
Q为N或O,条件是当Q为O时,R”不存在,
R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团,
R3和R4独立地表示氢原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4或苄基基团,
n为1、2或3,
n’为1、2或3,
R’独立地表示氢原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、-COOR1基团、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉代基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团和-CN基团,并且可以进一步为选自下列的基团:
A为共价键、氧原子或NH,
B为共价键或NH,
m为1、2、3、4或5,
p为1、2或3,
Ra和Rb独立地表示氢原子、(C1-C5)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团,
Ra和Rb可以进一步地与它们所附着的氮原子一起形成饱和5-或6-元杂环,其任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子,其中所述杂环任选地被一个或多个Ra取代,条件是当R’为基团(IIa)或(IIIa)时,n’可以为2或3,只有当其他R’基团不同于所述基团(IIa)或(IIIa)时,
R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或上面所定义的基团(IIa),
或者任一种其药学上可接受的盐;
或者,备选地,其中所述候选化合物具有下式:
其中,
是指芳族环,其中V为C或N,并且当V为N时,V在z的邻位、间位或对位,即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团,
R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:-CN基团、羟基基团、-COOR1基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NO2基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团和(C1-C3)烷基基团,其中所述烷基任选地被羟基基团单取代,
R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团,
n为1、2或3,
n’为1或2,
R’为氢原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、-COOR1基团、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉代基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团和-CN基团,
R”为氢原子或(C1-C4)烷基基团,
Z为N或C,
Y为N或C,
X为N或C,
W为N或C,
T为N或C,
U为N或C,
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W中至多四个为N,并且
基团T、U、Y、X和W中至少一个为N,
或者任一种其药学上可接受的盐和/或代谢物。
根据另一个总括性的实施方案,待筛选的候选化合物为选自任一种具有式(I)的化合物的喹啉衍生物:
其中,
z表示N或C,
是指芳族环,其中V为C或N,并且当V为N时,V在z的邻位、间位或对位,即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团,
R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:-CN基团、羟基基团、-COOR1基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、(C3-C6)环烷基基团、-NO2基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团、-NR1-SO2-NR1R2基团、-NR1-SO2-R1基团、-NR1-C(=O)-R1基团、-NR1-C(=O)-NR1R2基团、-SO2-NR1R2基团、-SO3H基团、-O-SO2-OR3基团、-O-P(=O)-(OR3)(OR4)基团、-O-CH2-COOR3基团和(C1-C3)烷基基团,其中所述烷基任选地被羟基基团单取代,
Q为N或O,条件是当Q为O时,R”不存在,
R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团,
R3和R4独立地表示氢原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4或苄基基团,
n为1、2或3,
n’为1、2或3,
R’独立地表示氢原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、-COOR1基团、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉代基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团和-CN基团,并且可以进一步为选自下列的基团:
A为共价键、氧原子或NH,
B为共价键或NH,
m为1、2、3、4或5,
p为1、2或3,
Ra和Rb独立地表示氢原子、(C1-C5)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团,
Ra和Rb可以进一步地与它们所附着的氮原子一起形成饱和5-或6-元杂环,其任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子,其中所述杂环任选地被一个或多个Ra取代,条件是当R’为基团(IIa)或(IIIa)时,n’可以为2或3,只有当其他R’基团不同于所述基团(IIa)或(IIIa)时,
R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或上面所定义的基团(IIa),
或者任一种其药学上可接受的盐和/或代谢物。
本发明还旨在筛选这样的化合物,其选自本文上面所定义的式(I)的化合物或者本文下面所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)中任一个的化合物的有活性的代谢物,更特别地人的代谢物,例如其N-葡糖醛酸糖苷代谢物。特别地,所述N-葡糖醛酸糖苷或其药学上可接受的盐的使用也包括在所要求保护的主题的范围之内。所述N-葡糖醛酸糖苷代谢物(或化合物1-N-葡糖醛酸糖苷或“Gluc”)具有下式:
本文中显示,那些代谢物展现出抗病毒活性,更特别地抗-HIV活性。它们可以进行施用,并且本身作为活性成分进行施用。
上面更特别地所描述的N-葡糖醛酸糖苷可以按照在专利申请EP15305274中所描述的合成路线来制备。
根据一个优选的实施方案,Q为N。
根据另一个优选的实施方案,n为1或2。
根据另一个优选的实施方案,n’为1或2。
根据另一个优选的实施方案,R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3。
根据另一个优选的实施方案,R独立地表示氢原子、甲基基团、甲氧基基团、三氟甲基基团、卤素原子(更特别地,氟或氯原子)、三氟甲氧基基团和氨基基团。
根据另一个优选的实施方案,R’独立地表示氢原子、卤素原子(更特别地,氟或氯原子)、氨基基团、甲基基团或基团其中A为O或NH,m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R’独立地表示氢原子、卤素原子(更特别地,氟或氯原子)、甲基基团或基团其中A为O或NH,m为2,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
当然,所有前面和后面的特别的实施方案可以被组合在一起,并构成本发明的一部分。
式(I)的化合物包括下面所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物。
根据一个特别的实施方案,式(I)的喹啉衍生物可以为式(Ia)的化合物
其中R、R’、R”、n和n’如上面所定义。
根据所述优选实施方案的一个方面,n为1或2。
根据所述优选实施方案的一个方面,n’为1或2。
根据所述优选实施方案的一个方面,R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:羟基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,R’独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团其中A为O或NH,m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,优选地,R”为氢原子或甲基基团。
根据一个特别的实施方案,式(I)的喹啉衍生物可以为式(Ib)的化合物
其中R、R’、R”、n和n’如上面所定义。
根据所述优选实施方案的一个方面,n为1或2。
根据所述优选实施方案的一个方面,n’为1、2或3。
根据所述优选实施方案的一个方面,R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:羟基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,R’独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团其中A为O或NH,m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R’独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、羟基基团或-NR1R2基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,优选地,R”为氢原子或甲基基团。
根据一个特别的实施方案,式(I)的喹啉衍生物可以为式(Ic)的化合物
其中R、R’、R”、n和n’如上面所定义。
根据所述优选实施方案的一个方面,n为1。
根据所述优选实施方案的一个方面,n’为1。
根据所述优选实施方案的一个方面,R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:羟基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方案的一个方面,R’独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团其中A为O或NH,m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R’独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方案的一个方面,R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,优选地,R”为氢原子或甲基基团。
根据一个特别的实施方案,式(I)的喹啉衍生物可以为式(Id)的化合物
其中R、R’、n和n’如上面所定义。
根据所述优选实施方案的一个方面,n为1。
根据所述优选实施方案的一个方面,n’为1。
根据所述优选实施方案的一个方面,R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:羟基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R独立地表示氢原子、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团或卤素原子。
根据所述优选实施方案的一个方面,R’独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团其中A为O或NH,m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R’独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方案的一个方面,R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,优选地,R”为氢原子或甲基基团。
根据一个特别的实施方案,式(I)的喹啉衍生物可以为式(Ie)的化合物
其中R、R’、n和n’如上面所定义。
根据所述优选实施方案的一个方面,n为1。
根据所述优选实施方案的一个方面,n’为1。
根据所述优选实施方案的一个方面,R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:羟基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R独立地表示氢原子、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团或卤素原子。
根据所述优选实施方案的一个方面,R’独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团其中A为O或NH,m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,条件是当R’为这样的一个基团时,n’为1或2,且当n’为2时,另一个R’基团不同于所述基团。
根据所述优选实施方案的一个方面,备选地,R’独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方案的一个方面,R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3,并且X1为O、CH2或N-CH3,优选地,R”为氢原子或甲基基团。
本发明的化合物可以以游离碱或者与药学上可接受的酸的加成盐的形式存在。
式(I)的化合物的合适的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲烷磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐。
式(I)的化合物和/或其盐可以形成溶剂化物或水合物,并且本发明包括所有此类溶剂化物和水合物。
术语“水合物”和“溶剂化物”仅仅意味着,根据本发明的化合物(I)可以以水合物或溶剂化物的形式,即与一个或多个水或溶剂分子相组合或相缔合。这仅是此类化合物的一个化学特征,其可以应用于该类型的所有有机化合物。
式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此,它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)也包括在本发明的范围之内。
在本发明的背景下:
-术语“卤素”被理解为意指氯、氟、溴或碘,特别地表示氯、氟或溴,
-如在本文中所使用的,术语“(C1-C5)烷基”分别是指C1-C5正、仲或叔饱和烃。例子为,但不限于,甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、戊基,
-如在本文中所使用的,术语“(C3-C6)环烷基”分别是指环状饱和烃。例子为,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基,
-如在本文中所使用的,术语“(C1-C4)烷氧基”分别是指O-(C1-C4)烷基部分,其中烷基如上面所定义。例子为,但不限于,甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、丁氧基,
-术语“氟烷基基团”和“氟烷氧基基团”分别是指上面所定义的烷基基团和烷氧基基团,其中所述基团被至少一个氟原子取代。例子为全氟烷基基团,例如三氟甲基或全氟丙基,
-如在本文中所使用的,术语“饱和5-或6-元杂环”分别是指包含至少一个杂原子的饱和环。例子为,但不限于,吗啉、哌嗪、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷。
实施例
实施例1:化合物1与CBC复合物直接相互作用,并且促进CBP20与CBP80的相互作用。
1.材料与方法
A.用于体外研究的重组CBC复合物的制备
按照已描述在Worch,R.等人(Specificity of recognition of mRNA5'cap byhuman nuclear cap-binding complex.RNA 11,1355-1363(2005))中的实验步骤,制备包含CBP20和CBP80的重组CBC复合物。
B.与CBC复合物的依赖于剂量的共价桥接的诱导
在用365nm的UV光辐射15分钟后,化合物1可以与经纯化的CBC复合物形成共价结合。
C.凝胶迁移率变动分析
按照在Mazza等人(Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppGcap analogue by the human nuclear cap-binding complex.EMBO J.21,5548-5557(2002))中所描述的实验步骤,在m(7)GpppG帽类似物存在下建立了凝胶迁移率变动分析。
D.对CBC复合物的有限蛋白酶解
按照在Mazza等人(Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppGcap analogue by the human nuclear cap-binding complex.EMBO J.21,5548-5557(2002))中所描述的实验步骤,建立了CBC复合物的有限蛋白酶解。
E.质谱法分析
按照在Schirle等人(Mass spectrometry-based proteomics in preclinicaldrug discovery.Chem Biol.,19:72-84(2012))中所描述的实验步骤,建立了CBC复合物的质谱法分析。
将蛋白质在SDS-PAGE凝胶(4-15%聚丙烯酰胺,Mini-TGXTMPrecast Gels,Bio-Rad,Hercules USA)上分开,并用Page Blue染料(Fermentas)进行染色。将凝胶泳道切成3个凝胶块,并且通过在50%乙腈和50mM TEABC(TriEthylAmmoniumBiCarbonate)中洗涤三次来进行脱色。在蛋白质还原(用在50mM TEABC中的10mM二硫苏糖醇,在56℃下45分钟)和烷基化(55mM碘乙酰胺TEABC,在室温下30分钟)后,通过使用胰蛋白酶(1μg/条带,Gold,Promega,Madison USA)在凝胶内消化蛋白质,如先前在Shevchenko等人(Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamidegels.Anal.Chem.1996,68(5),850-8,1996)中所描述的那样。将消化产物在真空离心机中脱水并缩减至4μL。
通过在与Ultimate 3000RSLC仪器(Thermo Fisher Scientific)相偶联的Q-Exactive质谱仪(ThermoScientific,Waltham USA)上使用纳米流HPLC-纳米电喷雾电离,对所产生的肽进行在线分析。样品的脱盐和预浓缩在前置柱(0.3mm x 10mm)上在线进行。将以300nl/分钟的由0-55%B 35分钟和90%B 10分钟组成的梯度(A=在水中的0.1%甲酸;B=在水中的0.1%甲酸、80%乙腈)用于从装备有无涂层二氧化硅PicoTip发射器(NewOjective,Woburn,USA)的毛细管(0.075mm x 150mm)反相柱(AcclaimRSLC,Thermo Fisher Scientific)上洗脱肽。将洗脱出的肽以1.9kV的电压在线电喷雾入Q-Exactive质谱仪中。通过使用Xcalibur软件(v 3.0,Thermo FisherScientific)以阳离子模式获取MS谱(m/z,400-2,000),其中对于前体离子扫描采用70,000的分辨率。对于所有用Orbitrap检测器来进行的全扫描测量,使用来自环境空气的锁定质量离子(lock-mass ion)(m/z 445.120024)作为内部校准物,如在Olsen等人(Parts permillion mass accuracy on an Orbitrap mass spectrometer via lock massinjection into a C-trap.Mol.Cell.Proteomics 4,2010-2021,2005)中所描述的。以数据依赖性获取(Data-Dependent Acquisition)模式来获取MS/MS谱,其中前10种最丰富的前体离子具有250ms的最大积分时间和3*106个离子的目标值。通过设置在26V的归一化碰撞能量的高能碰撞解离来进行肽片段化。在17,500的分辨率下获取MS/MS谱,其中具有1*105个离子的目标值和120ms的最大积分时间。
以胰蛋白酶酶特异性和一个胰蛋白酶错失切割,通过使用Proteome Discoverer软件v1.4(Thermo Fisher Scientific)和Mascot v2.5算法(http:// www.matrixscience.com/),将所有的MS/MS谱针对智人CPS数据库(85,895个序列和CBP80-CBC20的特异序列,2014年9月发布,http://www.uniprot.org/)进行搜索。对于搜索,将脲基甲基化设置为固定的半胱氨酸修饰,并且将氧化设置为可变的甲硫氨酸修饰。将在MS和MS/MS中的质量公差分别设置为5ppm和0.5Da。通过使用Proteome Discoverer软件来进行质谱法数据的管理和验证(Mascot显著性阈值p<0.05,其中具有一个肽/蛋白质的最小值)。
除了蛋白质/肽鉴定外,还使用Skyline软件v2.6(http:// proteome.gs.washington.edu/software/skyline)来加工处理来自在HPLC MS/MS蛋白质组学实验期间获取的全扫描质谱数据(MS1)的特定肽的离子强度色谱图,如在MacLean等人(Effect of collision energy optimization on the measurement of peptides byselected reaction monitoring(SRM)mass spectrometry.Anal Chem82,10116-10124,2010)中所描述的那样。
F.CBC复合物与m(7)GpppG帽类似物的结合的定量
按照Mazza等人(Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG capanalogue by the human nuclear cap-binding complex.EMBO J.21,5548-5557(2002)),将重组的人CBC与加帽的RNA底物一起进行温育,并且通过非变性凝胶电泳进行分析以便辨析不同的RNA和RNA-蛋白质复合物。
2.结果
通过使用具有光可活化的部分且在经纯化的重组CBP20和CBP80(CBC)上与化合物1具有竞争的化合物1的衍生物,发现化合物1本身在UV辐射后能够诱导依赖于剂量的在CBP20和CBP80之间的共价桥接,并且该复合物可以通过SDS-PAGE来进行辨析(图2和3)。
经凝胶纯化的CBP20、CBP80和CBC复合物(80和20)的质谱法分析显示,CBC(CBP80和CBP20)复合物的胰蛋白酶消化导致产生了所有所预测的肽,除了在CBP20的位置37-66处的肽,其可重现地表现不足或不存在。但是,用胰蛋白酶对来自相同样品的CBP20或CBP80进行的单独消化导致产生了所有所预测的肽。值得注意的是,CBC的晶体结构(Mazza等人,Crystal structure of the human nuclear cap binding complex.Mol.Cell 8,383-396(2001))中的肽37-66相应于在CBP20和CBP80之间的界面,其可以包含一个在化合物1和CBC复合物之间的相互作用位点(图3)。
但是,在凝胶迁移率变动分析中,化合物1不影响CBC复合物与加帽的RNA探针的结合。在CBC和加帽的RNA之间的复合物被m7GpppG竞争,而未观察到与任何受试浓度的化合物1的竞争,这确证了化合物1不与CBP20的帽结合位点相互作用(图4)。
因此,这些结果完全支持使用CBP20、CBP80和复合物CBP20/CBP80作为用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有效的化合物的方法。
这些结果还支持,化合物1与CBC复合物直接结合,但既不干扰帽结合也不干扰大批pol II转录物的输出。
实施例2:化合物1在被感染的PBMC细胞和巨噬细胞中抑制HIV-1产生的效力。
1.材料与方法
A.细胞培养和感染
从瑞士苏黎世的当地献血中心(http://www.blutspendezurich.ch/)和蒙彼利埃输血中心获得来自HIV-阴性个体的血沉棕黄层。通过Ficoll(Axis-Shield PoC AS)梯度离心来分离出人外周血单核细胞(PBMC)。然后,将细胞在37℃和5%CO2下在补充有10%胎牛血清(FCS)(Thermo Fischer Ref SV30160.03)、1000U/mL IL2(Peprotech Ref 200-02)和5μg/mL PHA(Roche Ref 1249738)的RPMI Glutamax培养基(Life Technologies Ref61870-010)中培养至1×106个细胞/mL的密度以用于激活。三天后,汇集细胞,并将其在补充有10%胎牛血清(FCS)和1000U/mL IL-2的RPMI Glutamax培养基中重悬浮至1×106个细胞/mL的密度以用于感染。用10μg Ada-M R5HIV株系/mL细胞来进行HIV-1感染4小时。然后,将细胞离心,并将其在按照0.05%DMSO的最终浓度补充有经稀释的用DMSO溶解的药物(Sigma Ref D4818)的培养基中重悬浮至1×106个细胞/mL的密度。将细胞处理6天,其中在第3天进行部分培养基更换。按照制造商的说明书,用Ingen Innotest试剂盒(IngenRef80564),通过ELISA来进行细胞培养物上清液HIV p24滴定。
为了产生单核细胞衍生巨噬细胞(MDM),使用CD14微珠(目录号:130-050-201;Miltenyi)来分离出单核细胞,并且将其在补充有1000U/ml GM-CSF和100ng/ml M-CSF的X-VIVO10培养基(Lonza)中培养6天。将单核细胞以50,000个细胞/孔的细胞计数接种在96-孔平板中。在6天后,用没有细胞因子的X-VIVO10替换培养基。在2天后,将巨噬细胞用化合物1处理过夜并在次日用Yu-2病毒感染6小时,用PBS进行洗涤,并且在包含所述化合物的培养基中培养12天。每周收集2次用于p24ELISA的上清液。
将来自ATCC的HeLa细胞在37℃和5%CO2下在补充有10%胎牛血清(FCS)(ThermoFischer Ref SV30160.03)的DMEM Glutamax培养基(Life Technologies Ref 31966-021)中进行培养。按照制造商的说明书,用JetPEI试剂(PolyPlus Ref 101-10N)来进行pΔPSP(2μg/400,000个细胞)瞬时转染。
B.p24抗原水平的监测
将细胞用0.01μM直至30μM的化合物1进行处理,并在12天的时间段期间在培养物上清液中监测p24抗原水平。按照制造商的说明书,用Ingen Innotest试剂盒(Ingen Ref80564),通过ELISA来进行细胞培养物上清液HIV p24滴定。
2.结果
所述新化合物的第一次功能筛选基于使用来自健康供者的新鲜分离的人外周血单核细胞(PBMC)。将这些PBMC用实验室HIV株系Ada-MR5进行感染。
图5显示了在来自7个不同供者的经刺激的PBMC中HIV-1复制的依赖于剂量的抑制。令人感兴趣的是,用化合物1进行的处理没有改变存在于PBMC中的各种不同的淋巴细胞群。
为了使化合物1对于HIV-1复制的效应在其他原代细胞中能适用,使用被感染的巨噬细胞(其作为病毒储库起作用)来重复相同的实验步骤。将细胞用0.01μM直至30μM的化合物1进行处理,并在12天的时间段期间在培养物上清液中监测p24抗原水平(图5)。令人感兴趣的是,化合物1有效地阻断了病毒复制,并且在0.1μM的情况下在原代巨噬细胞中以依赖于剂量的方式达到直至90%的抑制水平。但是,在化合物1处理之下,细胞生存力没有降低(数据未显示)。
这些结果提供证据证明:所述筛选方法适合于选择出这样的化合物,所述化合物具有低的毒性,但仍然适合于在PBMC和巨噬细胞中抑制HIV-1复制。
由于前面的实验均是用被亲巨噬细胞的(R5)株系(Ada-MR5和YU2)感染的原代人细胞来进行的,因此转换到可能与临床情境更相关的(因为它涉及用来自患者的HIV-1分离物感染原代细胞)体外系统。如在图6中所显示的,对于所有受试HIV-1亚型(包括亚型B、亚型C和重组病毒),化合物1具有强烈的抑制效应。特别地,化合物1在体外非常有效地抑制拥有赋予对于各种不同治疗试剂的抗性的突变的病毒株的复制,并且在用化合物1处理至少24周后未检测到诱导抗性的突变。
这些结果提供证据证明:所筛选出的化合物并不挑选HIV特异性突变,并且不是基因毒性的。
实施例3:化合物1在人源化小鼠中抑制病毒复制的功效。
1.材料与方法
A.人源化小鼠模型的产生
用新鲜的人PBL重建SCID小鼠两周,并且按照Denton等人(Humanized mousemodels of HIV infection.AIDS Rev 13,135-148(2011))和Berges等人(The utility ofthe new generation of humanized mice to study HIV-1infection:transmission,prevention,pathogenesis,and treatment.Retrovirology 8,65(2011))通过人IgG滴定来估计重建率。
通过腹膜内注射用JRCSF HIV-1株系感染重建的SCID小鼠。对照组通过管饲法接受labrafil和5%DMSO(n=15),而处理组一天两次(b.i.d)接受20mg/kg的在labrafil和5%DMSO中的化合物1(n=14)15天。
将NOD.scid.IL2R-/-(NSG)小鼠繁育和维持在单独的通风的笼子中,并且饲喂经高压灭菌的食物和水。如在Nischang等人(Humanized mice recapitulate key featuresof HIV-1 infection:a novel concept using long-acting anti-retroviral drugsfor treating HIV-1.PLoS ONE 7,e38853(2012))中所描述的那样,产生具有人免疫系统的小鼠(NSG-HIS)。
简而言之,新生的(<5日龄)NSG小鼠接受亚致死(1Gy)的采用Cs源的全身辐射,然后通过使用50μl Hamilton注射器经由肝内(i.h.)途径接受2×105个经转导或未转导的CD34+人HSC。NSG-HIS小鼠的所有操作在层流下进行。用不锈钢管饲针(直22Gauge,长度为1.4英寸)每天进行小鼠的管饲。将化合物1溶解在DMSO(Sigma)中,然后根据在合适的载体(Labrafil M 1944CS;COOPER INDUSTRIE,Place Lucien Auvert 77020MELUN CEDEX 20)中所要求的剂量来稀释至5%或更低。小鼠不接受多于150μl的体积/天。根据标准评分表,就不良事件的症状或征候每周三次对小鼠进行监测。
B.HIV病毒储备物和小鼠的感染
用经由NIH AIDS Research and Reference Reagent Program提供的pYU-2(亲R5的)质粒,通过293T细胞的聚乙烯亚胺(PEI)-介导的转染(Polysciences)来获得病毒储备物。在转染后48小时,收获病毒,过滤(0.45μm),并冷冻于-80℃。如在McDougal等人(Immunoassay for the detection and quantitation of infectious humanretrovirus,lymphadenopathy-associated virus(LAV).J.Immunol.Methods 76,171-183(1985))中所描述的那样,测定病毒滴度。
简而言之,TCID50(半数组织培养感染剂量)通过感染耗尽了人CD8+T-细胞的外周血单核细胞(PBMC)来进行测定,所述外周血单核细胞来自三位通过添加IL-2、PHA和抗-CD3珠(Dynal 11131D,Life Technologies)进行刺激的供者。然后,将病毒储备物调整至1×106TCID50/ml,等分分装,并在使用前冷冻于-80℃。用HIV YU-2(1×106TCID50/小鼠)以腹膜内(i.p.)方式感染小鼠。在感染后的各个时间处,通过RT-PCR(AmpliPrep/COBAS TaqManHIV-1Test,Roche)来测量HIV RNA血浆水平。
C.流式细胞术
将细胞悬浮液用靶向下列细胞表面标志物的抗人单克隆抗体(mAb)进行标记:CD45-FITC、CD3-PE、CD4-Pe Cy7、CD8-BV421和CD19-APC(均来自Biolegend)。用FACS缓冲液(包含2%胎牛血清和0.05%叠氮化钠(NaN3)的PBS)进行洗涤和试剂稀释。所有的获取均在Cyan ADP(Beckman Coulter)流式细胞仪上进行。用FlowJo软件(Ashland,OR)来分析数据。细胞碎片和死细胞通过其光散射特征来排除。
2.结果
用人淋巴细胞重建的人源化小鼠提供了用于在体内测试化合物1的功效的快速、可靠、可重现的实验系统[32,33]。在初始设置中,用PBMC重建SCID小鼠,然后用HIV-1株系JR-CSF进行感染[33,34]。通过经口管饲法以一天两次的方式用处于20mg/kg的剂量水平的化合物1处理小鼠15天。病毒RNA的测量显示,用化合物1进行的经口处理能够在15天的处理期期间显著地降低病毒载量(图7A)。血液样品的FACS分析显示,用化合物1进行的处理在感染重建的小鼠后阻止CD4+细胞的耗尽,并由此使CD8+/CD4+比率恢复回至未被感染的小鼠的CD8+/CD4+比率(图7B)。
为了在被感染的人源化小鼠中测试化合物1对于免疫系统和病毒复制的长期效应,给新生的NOG小鼠移植从脐带血中分离的CD34+造血祖细胞(参见Nischang等人,Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection:a novel conceptusing long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1.PLoS ONE 7,e38853,2012)。该人源化小鼠模型以前已显示出对于探索靶向潜伏HIV储库的新化合物的抗病毒效力来说是有价值的[35]。用20mg/kg或40mg/kg的化合物1处理NOG人源化小鼠一个月既不改变CD45+细胞的移植物植入值,也不改变CD8+/CD4+比率,相比于没有处理的对照而言(图7C)。在该研究中,将NOG人源化小鼠用YU2HIV-1病毒进行感染并且在30天期间用40mg/kg的化合物1或用HAART(3TC-替诺福韦-雷特格韦和AZT)每天进行饲喂,并且如前面那样测量病毒载量。化合物1在30天的处理期期间降低了病毒载量,但更重要的是,病毒载量在处理结束后至少50天仍然是低的(图7D)。相反地,在HAART组中看到反弹回至与初始感染相当的水平(图7D)。
因此,这些结果显示:所筛选出的化合物1是第一种能够在治疗停止后持续地抑制病毒载量的强有力的抗-HIV药物。
实施例4:化合物1影响REV-介导的HIV RNA生物发生和输出。
1.材料与方法
A.细胞培养和感染
在处于37℃的湿润的5%CO2培养箱中,将Hela 128*MS2-GFP细胞(来自E.Bertrand,IGMM Montpellier,France的友好馈赠)维持在包含10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素/链霉素(10U/ml)的DMEM Glutamax培养基(Life Technologies Ref 31966-021)中。按照制造商的说明书,用JetPEI试剂(PolyPlus Ref 101-10N),将细胞用pSG-FlagRev质粒(来自P.Jalinot,ENS Lyon,France的友好馈赠)转染24小时。
B.免疫荧光分析
将铺在盖玻片上的细胞在3.7%甲醛(在PBS中)中固定10分钟,随后用0.1%Triton X-100(在PBS中)进行2分钟的透化并在包含0.1%牛血清白蛋白的PBS中进行温育。使用针对HIV-1Rev蛋白的抗体(Santa Cruz)来揭示Rev蛋白,并且使用Hoechst 33342(Sigma-Aldrich)来对细胞核进行染色。将细胞在PBS中进行洗涤,用DAKO封固介质进行封固,并在荧光显微镜下进行观察。
用具有PL APO级油×63物镜的Leica DM6000(Leica,Wetzlae,Germany)来进行细胞成像。图像用由Metamorph(Molecular Devices)驱动的Coolsnap HQ2照相机(RoperScientific Inc.)来捕获并且使用FiJi软件进行加工处理,并且使用FiJi的测量模块来测定GFP荧光强度。
2.结果
为了测试化合物1对于病毒RNA的剪接和/或输出的效应,使用HIV报道系统来使活细胞中的单个HIV RNA分子可视化。它基于HIV报道系统,所述HIV报道系统除了插入在主要供体HIV-1位点(SD1)和最后的剪接接纳体(SA7)之间的128MS2结合位点外,还包含5’和3’LTR(其分别拥有启动子和polyA位点)、包装序列和RRE元件(参见图8a)。
使用Flp-In系统将该报道子引入到稳定地表达Tat和MS2-GFP的HeLa细胞中以产生携带单拷贝转基因的细胞。MS2-GFP蛋白的稳定表达允许转录位点和单个pre-mRNA分子的出色的可视化(图8b)并且不改变剪接速率(数据未显示)。
为了对RNA输出进行分析检定,将这些细胞用表达Rev蛋白(其将会结合至RRE,并且推动未剪接的病毒RNA的输出,同时保护它免受剪接装置影响)的构建体进行转染。Rev表达在转录位点和核质两者处均导致减少的GFP信号(图8b)。该结果是所预期的,因为在Rev与高亲和力RRE“成核位点”缔合后,额外的Rev分子可以通过蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-RNA相互作用两者沿着RRE的长度逐步地聚合,由此将MS2-GFP从其靶序列上移去。
Rev-介导的RNA输出导致在细胞核中未剪接的RNA的减小和在细胞核中GFP的强度的降低。至关重要的是,通过在转录位点处和在表达Rev的细胞的核质中保持GFP信号,化合物1干扰Rev的这两种活性(图8b和c)。但是,化合物1在Rev不存在下对于报道细胞不显示效应(数据未显示)。
因此,这些结果显示:所筛选出的化合物1特异性地阻止Rev-介导的病毒RNA的输出。
实施例5:化合物1增加经剪接的HIV RNA的水平。
1.材料与方法
病毒和非病毒RNA剪接的定量
通过使用在Bakkour等人(Small-molecule inhibition of HIV pre-mRNAsplicing as a novel antiretroviral therapy to overcome drug resistance.PLoSPathog.3,1530-1539(2007))中所详细描述的实验步骤来实现病毒RNA剪接的定量。
通过使用在Klinck等人(Multiple alternative splicing markers forovarian cancer.Cancer Res.68,657-663(2008))和Venables等人(Cancer-associatedregulation of alternative splicing.Nat.Struct.Mol.Biol.16,670-676(2009))中所详细描述的实验步骤来实现非病毒RNA剪接的定量。
其他实验步骤如前面所描述。
2.结果
通过使用包含在核苷酸1511和4550之间有缺失的HIV-1原病毒基因组的pΔPSP质粒来评估化合物1的效能,所述HIV-1原病毒基因组在经转染的HeLa细胞中重演HIV-1pre-mRNA的所有剪接事件。
然后,将通过剪接而产生的mRNA通过RT-PCR来进行分析,其中使用扩增数个编码病毒蛋白质Nef、Rev和Tat的剪接同种型的正向和反向引物。以5uM或10uM的浓度进行使用的化合物1不改变剪接特性谱。
为了证实化合物1不显著地影响内源基因的剪接事件(这可以潜在地导致一些不良作用),通过对382个选择性剪接事件进行总体选择性剪接的RT-PCR分析来测试化合物1的效应。这382个选择性剪接事件(ASE)代表了选择性剪接的总体改变的高通量随机快照。在多个PBMC样品上进行这(基本上随机的)382个ASE的高通量PCR分析,所述PBMC样品来自未处理的(细胞)或者用DMSO、化合物1或对照抗病毒药物(达芦那韦)进行处理。数据分析允许进一步的严格的质量控制;只有如果>75%的产物以预期的迁移率进行走样(即,如果反应是纯的)和如果总预期PCR浓度高于20nM(即,如果反应是强的),ASE才被考虑,这导致264个剩余的ASE。
12个PBMC样品的剪接特性谱显示,在经药物处理的PBMC样品的剪接特性谱中存在非常小的差异,因为它们与干细胞和其衍生的成纤维细胞一起形成了三个分开的极之一。与此相一致,在对于这264个ASE的值中,未处理的细胞和用化合物1进行处理的细胞的剪接百分比具有R=0.89的相关性,而干细胞和所衍生的成纤维细胞仅以R=0.59相关(数据未显示)。将这些数据一起考虑,显示了化合物1对于pre-mRNA剪接不具有总体的影响。
为了测试化合物1是否在被感染的细胞中影响HIV RNA的剪接,使用靶向HIV序列的定制的文库探针来进行基于阵列的序列捕获,以除去细胞RNA。将所述探针用于捕获从经感染的经处理和未处理的PBMC制备的cDNA。在双捕获后,制备文库,并且使用454焦磷酸测序(按照GS初级方法手册)来进行测序。大约400bp的阅读标签序列(reads)的平均大小允许来自未处理的样品的病毒基因组的毫不含糊的装配(在感染3和6天后),其中使用未被作图至人基因组(hg19)的阅读标签序列。使用gsnap来分析所有测序数据,如在Wu等人(Fastand SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in shortreads.Bioinformatics 26,873-881(2010))中所详细描述的。
在感染后3天之后,对于未处理的DMSO样品(32,289个阅读标签序列)获得了相比于用化合物1进行处理的样品(4149个阅读标签序列)而言更高的对病毒基因组的覆盖。惹人注目的是,在感染后3天,17.4%的来自经处理的样品的阅读标签序列相应于剪接界,而在未处理的样品中为0.93%。尽管在感染后6天来自经处理的和未处理的样品的阅读标签序列数目是类似的(分别为20,585和27,984),但是在经处理的样品(13.3%)中相应于剪接界的份额再次相比于未处理的样品(1.93%)而言是更大的。
基于这些结果可以得出结论:化合物1在被感染的PBMC中偏爱经剪接的HIV RNA,由此累及随后的全长HIV-1pre-mRNA的合成和感染性颗粒的装配。
序列表:
序列表
<110> ABIVAX
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
INSTITUT CURIE
UNIVERSITE DE MONTPELLIER
<120> 用于筛选用于治疗或预防病毒感染或病毒相关状况的化合物的方法
<130> BR74663
<141> 2016-02-19
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 156
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> CBP20
<400> 1
Met Ser Gly Gly Leu Leu Lys Ala Leu Arg Ser Asp Ser Tyr Val Glu
1 5 10 15
Leu Ser Gln Tyr Arg Asp Gln His Phe Arg Gly Asp Asn Glu Glu Gln
20 25 30
Glu Lys Leu Leu Lys Lys Ser Cys Thr Leu Tyr Val Gly Asn Leu Ser
35 40 45
Phe Tyr Thr Thr Glu Glu Gln Ile Tyr Glu Leu Phe Ser Lys Ser Gly
50 55 60
Asp Ile Lys Lys Ile Ile Met Gly Leu Asp Lys Met Lys Lys Thr Ala
65 70 75 80
Cys Gly Phe Cys Phe Val Glu Tyr Tyr Ser Arg Ala Asp Ala Glu Asn
85 90 95
Ala Met Arg Tyr Ile Asn Gly Thr Arg Leu Asp Asp Arg Ile Ile Arg
100 105 110
Thr Asp Trp Asp Ala Gly Phe Lys Glu Gly Arg Gln Tyr Gly Arg Gly
115 120 125
Arg Ser Gly Gly Gln Val Arg Asp Glu Tyr Arg Gln Asp Tyr Asp Ala
130 135 140
Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Lys Leu Ala Gln Asn Gln
145 150 155
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> CBP20,从位置38至67
<400> 2
Lys Ser Cys Thr Leu Tyr Val Gly Asn Leu Ser Phe Tyr Thr Thr Glu
1 5 10 15
Glu Gln Ile Tyr Glu Leu Phe Ser Lys Ser Gly Asp Ile Lys
20 25 30
<210> 3
<211> 790
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> CBP80
<400> 3
Met Ser Arg Arg Arg His Ser Asp Glu Asn Asp Gly Gly Gln Pro His
1 5 10 15
Lys Arg Arg Lys Thr Ser Asp Ala Asn Glu Thr Glu Asp His Leu Glu
20 25 30
Ser Leu Ile Cys Lys Val Gly Glu Lys Ser Ala Cys Ser Leu Glu Ser
35 40 45
Asn Leu Glu Gly Leu Ala Gly Val Leu Glu Ala Asp Leu Pro Asn Tyr
50 55 60
Lys Ser Lys Ile Leu Arg Leu Leu Cys Thr Val Ala Arg Leu Leu Pro
65 70 75 80
Glu Lys Leu Thr Ile Tyr Thr Thr Leu Val Gly Leu Leu Asn Ala Arg
85 90 95
Asn Tyr Asn Phe Gly Gly Glu Phe Val Glu Ala Met Ile Arg Gln Leu
100 105 110
Lys Glu Ser Leu Lys Ala Asn Asn Tyr Asn Glu Ala Val Tyr Leu Val
115 120 125
Arg Phe Leu Ser Asp Leu Val Asn Cys His Val Ile Ala Ala Pro Ser
130 135 140
Met Val Ala Met Phe Glu Asn Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Glu Asp
145 150 155 160
Val Pro Gln Val Arg Arg Asp Trp Tyr Val Tyr Ala Phe Leu Ser Ser
165 170 175
Leu Pro Trp Val Gly Lys Glu Leu Tyr Glu Lys Lys Asp Ala Glu Met
180 185 190
Asp Arg Ile Phe Ala Asn Thr Glu Ser Tyr Leu Lys Arg Arg Gln Lys
195 200 205
Thr His Val Pro Met Leu Gln Val Trp Thr Ala Asp Lys Pro His Pro
210 215 220
Gln Glu Glu Tyr Leu Asp Cys Leu Trp Ala Gln Ile Gln Lys Leu Lys
225 230 235 240
Lys Asp Arg Trp Gln Glu Arg His Ile Leu Arg Pro Tyr Leu Ala Phe
245 250 255
Asp Ser Ile Leu Cys Glu Ala Leu Gln His Asn Leu Pro Pro Phe Thr
260 265 270
Pro Pro Pro His Thr Glu Asp Ser Val Tyr Pro Met Pro Arg Val Ile
275 280 285
Phe Arg Met Phe Asp Tyr Thr Asp Asp Pro Glu Gly Pro Val Met Pro
290 295 300
Gly Ser His Ser Val Glu Arg Phe Val Ile Glu Glu Asn Leu His Cys
305 310 315 320
Ile Ile Lys Ser His Trp Lys Glu Arg Lys Thr Cys Ala Ala Gln Leu
325 330 335
Val Ser Tyr Pro Gly Lys Asn Lys Ile Pro Leu Asn Tyr His Ile Val
340 345 350
Glu Val Ile Phe Ala Glu Leu Phe Gln Leu Pro Ala Pro Pro His Ile
355 360 365
Asp Val Met Tyr Thr Thr Leu Leu Ile Glu Leu Cys Lys Leu Gln Pro
370 375 380
Gly Ser Leu Pro Gln Val Leu Ala Gln Ala Thr Glu Met Leu Tyr Met
385 390 395 400
Arg Leu Asp Thr Met Asn Thr Thr Cys Val Asp Arg Phe Ile Asn Trp
405 410 415
Phe Ser His His Leu Ser Asn Phe Gln Phe Arg Trp Ser Trp Glu Asp
420 425 430
Trp Ser Asp Cys Leu Ser Gln Asp Pro Glu Ser Pro Lys Pro Lys Phe
435 440 445
Val Arg Glu Val Leu Glu Lys Cys Met Arg Leu Ser Tyr His Gln Arg
450 455 460
Ile Leu Asp Ile Val Pro Pro Thr Phe Ser Ala Leu Cys Pro Ala Asn
465 470 475 480
Pro Thr Cys Ile Tyr Lys Tyr Gly Asp Glu Ser Ser Asn Ser Leu Pro
485 490 495
Gly His Ser Val Ala Leu Cys Leu Ala Val Ala Phe Lys Ser Lys Ala
500 505 510
Thr Asn Asp Glu Ile Phe Ser Ile Leu Lys Asp Val Pro Asn Pro Asn
515 520 525
Gln Asp Asp Asp Asp Asp Glu Gly Phe Ser Phe Asn Pro Leu Lys Ile
530 535 540
Glu Val Phe Val Gln Thr Leu Leu His Leu Ala Ala Lys Ser Phe Ser
545 550 555 560
His Ser Phe Ser Ala Leu Ala Lys Phe His Glu Val Phe Lys Thr Leu
565 570 575
Ala Glu Ser Asp Glu Gly Lys Leu His Val Leu Arg Val Met Phe Glu
580 585 590
Val Trp Arg Asn His Pro Gln Met Ile Ala Val Leu Val Asp Lys Met
595 600 605
Ile Arg Thr Gln Ile Val Asp Cys Ala Ala Val Ala Asn Trp Ile Phe
610 615 620
Ser Ser Glu Leu Ser Arg Asp Phe Thr Arg Leu Phe Val Trp Glu Ile
625 630 635 640
Leu His Ser Thr Ile Arg Lys Met Asn Lys His Val Leu Lys Ile Gln
645 650 655
Lys Glu Leu Glu Glu Ala Lys Glu Lys Leu Ala Arg Gln His Lys Arg
660 665 670
Arg Ser Asp Asp Asp Asp Arg Ser Ser Asp Arg Lys Asp Gly Val Leu
675 680 685
Glu Glu Gln Ile Glu Arg Leu Gln Glu Lys Val Glu Ser Ala Gln Ser
690 695 700
Glu Gln Lys Asn Leu Phe Leu Val Ile Phe Gln Arg Phe Ile Met Ile
705 710 715 720
Leu Thr Glu His Leu Val Arg Cys Glu Thr Asp Gly Thr Ser Val Leu
725 730 735
Thr Pro Trp Tyr Lys Asn Cys Ile Glu Arg Leu Gln Gln Ile Phe Leu
740 745 750
Gln His His Gln Ile Ile Gln Gln Tyr Met Val Thr Leu Glu Asn Leu
755 760 765
Leu Phe Thr Ala Glu Leu Asp Pro His Ile Leu Ala Val Phe Gln Gln
770 775 780
Phe Cys Ala Leu Gln Ala
785 790
<210> 4
<211> 80
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> CBP20,从位置38至119
<400> 4
Lys Ser Cys Thr Leu Tyr Val Gly Asn Leu Ser Phe Tyr Thr Thr Glu
1 5 10 15
Glu Gln Ile Tyr Glu Leu Phe Ser Lys Ser Gly Asp Ile Lys Lys Ile
20 25 30
Ile Met Gly Leu Asp Lys Met Lys Thr Ala Cys Gly Phe Cys Phe Val
35 40 45
Glu Tyr Tyr Ser Arg Ala Asp Ala Glu Asn Ala Met Arg Tyr Ile Asn
50 55 60
Gly Thr Arg Leu Asp Asp Arg Ile Ile Arg Thr Asp Trp Asp Ala Gly
65 70 75 80
<210> 5
<211> 329
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<223> RRE
<400> 5
gagaagagtg gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaata ggagctttgt tccttgggtt 60
cttgggagca gcaggaagca ctatgggcgc agcctcaatg acgctgacgg tacaggccag 120
acaattattg tctggtatag tgcagcagca gaacaatttg ctgagggcta ttgaggcgca 180
acagcatctg ttgcaactca cagtctgggg catcaagcag ctccaggcaa gaatcctggc 240
tgtggaaaga tacctaaagg atcaacagct cctggggatt tggggttgct ctggaaaact 300
catttgcacc actgctgtgc cttggaatg 329
<210> 6
<211> 351
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<223> Rev
<400> 6
atggcaggaa gaagcggaga cagcgacgaa gagctcatca gaacagtcag actcatcaag 60
tttctctatc aaagcaaccc acctcccaac cccgagggga cccgacaggc ccgaaggaat 120
agaagaagaa ggtggagaga gagacagaga cagatccatt cgattagtga acggatcctt 180
agcacttatc tgggacgatc tgcggacgct gtgcctcttc agctaccacc gcttgagaga 240
cttactcttg attgtaacga ggattgtgga acttctggga cgcagggggt gggaagccct 300
caaatattgg tggaatctcc tacagtattg gagtcaggaa ctaaagaata g 351
Claims (15)
1.用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测定候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力,和
b)选择在步骤a)中被测定为促进所述相互作用的候选化合物。
2.用于筛选对于在个体中治疗或预防病毒感染或病毒相关状况来说有用的化合物的方法,所述方法至少包括下列步骤:
a)在样品中测定候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力,和
b)选择在步骤a)中被测定为与CBP20或CBP80相互作用的候选化合物。
3.根据权利要求1的方法,所述方法至少包括下述步骤:a1)在所述样品中测量候选化合物促进CBP20和CBP80之间的相互作用的能力。
4.根据权利要求2的方法,所述方法至少包括下述步骤:a1)在所述样品中测量候选化合物与CBP20或CBP80相互作用的能力。
5.根据前述权利要求中任一项的方法,所述方法包括在样品中测定所述化合物与CBP20相互作用的能力的步骤。
6.根据前述权利要求中任一项的方法,所述方法包括测定所述化合物与结合CBP80的CBP20片段相互作用的能力的步骤。
7.根据前一项权利要求的方法,其中所述CBP20片段包括SEQ ID No.2。
8.根据前述权利要求中任一项的方法,所述方法进一步包括测定所述候选化合物不与CBP20的帽结合位点相互作用的能力并且选择不与CBP20的所述帽结合位点相互作用的候选化合物的步骤。
9.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述方法进一步包括:
(i)测定所述候选化合物与Rev相互作用和/或降低Rev的活性的能力;
(ii)选择在步骤(i)中被测定为与Rev相互作用和/或降低Rev的活性的候选化合物。
10.根据前述权利要求中任一项的方法,其中CBP20和/或CBP80为重组多肽、合成多肽或其片段。
11.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述病毒选自DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒,其包括dsDNA病毒、ssDNA病毒、dsRNA病毒、(+)ssRNA病毒、(-)ssRNA病毒、ssRNA-RT病毒和dsDNA-RT病毒。
12.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述病毒为RNA病毒或逆转录病毒,和更特别地为HIV。
13.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述病毒相关状况为AIDS。
14.根据前述权利要求中任一项的方法,其中(1)CBP20和CBP80之间的相互作用或者(2)(i)候选化合物和(ii)CBP20或CBP80之间的相互作用通过至少一种选自下列的技术来进行测定:有限蛋白酶解、共免疫沉淀、双分子荧光互补(BiFC)、荧光共振能量转移(FRET)、放射免疫测定法、ELISA、酵母双杂交(Y2H)和蛋白质-片段互补测定法(PCA)、亲和电泳或凝胶迁移率变动分析、亲和层析、pull-down测定法、共免疫沉淀、噬菌体展示、化学交联、串联亲和纯化(TAP)、微量热泳(MST)、表面等离子体共振(SPR)、荧光各向异性、等温滴定量热术(ITC)、质谱法、X-射线晶体学、核磁共振(NMR)、电子显微术和蛋白质停靠。
15.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述候选化合物具有下式:
其中,
z表示N或C,
是指芳族环,其中V为C或N,并且当V为N时,V在z的邻位、间位或对位,即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团,
R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:-CN基团、羟基基团、-COOR1基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、(C3-C6)环烷基基团、-NO2基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团、-NR1-SO2-NR1R2基团、-NR1-SO2-R1基团、-NR1-C(=O)-R1基团、-NR1-C(=O)-NR1R2基团、-SO2-NR1R2基团、-SO3H基团、-O-SO2-OR3基团、-O-P(=O)-(OR3)(OR4)基团、-O-CH2-COOR3基团和(C1-C3)烷基基团,其中所述烷基任选地被羟基基团单取代,
Q为N或O,条件是当Q为O时,R”不存在,
R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团,
R3和R4独立地表示氢原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4或苄基基团,
n为1、2或3,
n’为1、2或3,
R’独立地表示氢原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、-COOR1基团、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉代基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团和-CN基团,并且可以进一步为选自下列的基团:
A为共价键、氧原子或NH,
B为共价键或NH,
m为1、2、3、4或5,
p为1、2或3,
Ra和Rb独立地表示氢原子、(C1-C5)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团,
Ra和Rb可以进一步地与它们所附着的氮原子一起形成饱和5-或6-元杂环,其任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子,其中所述杂环任选地被一个或多个Ra取代,条件是当R’为基团(IIa)或(IIIa)时,n’可以为2或3,只有当其他R’基团不同于所述基团(IIa)或(IIIa)时,
R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或上面所定义的基团(IIa),
或者任一种其药学上可接受的盐;
或者,备选地,其中所述候选化合物具有下式:
其中,
是指芳族环,其中V为C或N,并且当V为N时,V在z的邻位、间位或对位,即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团,
R独立地表示氢原子、卤素原子或选自下列的基团:-CN基团、羟基基团、-COOR1基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C3)氟烷氧基基团、-NO2基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团和(C1-C3)烷基基团,其中所述烷基任选地被羟基基团单取代,
R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团,
n为1、2或3,
n’为1或2,
R’为氢原子或选自下列的基团:(C1-C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、-COOR1基团、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉代基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团和-CN基团,
R”为氢原子或(C1-C4)烷基基团,
Z为N或C,
Y为N或C,
X为N或C,
W为N或C,
T为N或C,
U为N或C,
并且其中基团V、T、U、Z、Y、X和W中至多四个为N,并且
基团T、U、Y、X和W中至少一个为N,
或者任一种其药学上可接受的盐或任一种其代谢物。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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