KR20120095356A - Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물 - Google Patents

Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20120095356A
KR20120095356A KR1020127008554A KR20127008554A KR20120095356A KR 20120095356 A KR20120095356 A KR 20120095356A KR 1020127008554 A KR1020127008554 A KR 1020127008554A KR 20127008554 A KR20127008554 A KR 20127008554A KR 20120095356 A KR20120095356 A KR 20120095356A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylic acid
quinoxaline
methyl
amino
phenylquinoxaline
Prior art date
Application number
KR1020127008554A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101650981B1 (ko
Inventor
존 엠. 맥콜
존 맥키에른
도날 엘. 로메로
마이클 클라레
Original Assignee
바이오에너제닉스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오에너제닉스 filed Critical 바이오에너제닉스
Publication of KR20120095356A publication Critical patent/KR20120095356A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101650981B1 publication Critical patent/KR101650981B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

신규 북소환형 화합물 및 조성물, 이의 질환 치료용 의약으로서의 용도가 본원에 개시된다. 당뇨병과 같은 질환의 치료를 위해 인간 또는 동물 대상에서의 PAS 키나제(PASK) 활성의 억제 방법도 또한 제공된다.

Description

ＰＡＳＫ의 억제를 위한 복소환 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE INHIBITING OF PASK}
본원은 2009년 9월 3일에 출원된 미국 가특허출원의 우선권의 이익을 주장하고, 이 가특허출원의 개시내용은 전문이 본원에 기재된 것과 같이 참조 인용된다.
신규 복소환형 화합물 및 조성물, 및 이들의 질환 치료용 의약으로서의 용도가 본원에 개시된다. 당뇨병과 같은 질환의 치료를 위해, 인간 또는 동물 대상에서의 PAS 키나제(PASK) 활성의 억제 방법도 또한 제공된다.
글리코겐 대사의 조절은 포유동물에서의 포도당 및 에너지 항상성의 유지를 위해 중요하다. 포도당의 하나의 큰 분지형 중합체인 글리코겐은 각종 유기체들의 탄소 및 에너지의 저장고로서 작용한다. 포유동물에서, 가장 중요한 저장부는 간 및 골격근에서 발견된다(1). 간 글리코겐은 금식 중에 혈중 포도당 수준을 효율적으로 완충하기 위해 필요하고, 이에 반해 근육 글리코겐은 주로 근육 수축을 위한 연료로서 국소적으로 사용된다(2). 글리코겐 대사의 조절장애는 2형 당뇨병을 비롯한 다수의 질환들의 발달에 연관되어 왔다(3, 4).
글리코겐의 합성은 주로 벌크 글리코겐 합성을 촉매하는 효소 글리코겐 합성효소(GYS, 각종 아형)의 조절을 통해 제어된다(5, 6, 7). 글리코겐 합성효소(GYS1)의 근육 아형은 효소 내 9개의 구분된 부위에서 일어나는 가역 인산화를 통해 불활성화된다(8, 9, 10). 최량의 특징적 형태의 글리코겐 합성효소에서, 인산화 부위는 N 및 C 말단에 군집되어 있다(14). 글리코겐 합성효소 키나제-3(GSK-3)은 Ser-640(포유동물 글리코겐 합성효소의 가장 중요한 내인성 조절 인산화 부위들 중 하나)(15, 32) 및 Ser-644(10, 11-13, 24, 25)를 비롯한 글리코겐 합성효소의 C 말단 내 4개의 핵심 부위의 단계적 인산화에 오랫동안 연관되어 온 인슐린 의존성 키나제이다. 그러나, GSK-3이 C-말단 조절 부위를 인산화하는 단독 키나제가 아니고; Ser-7 및 Ser-10에서의 세린에서 알라닌으로의 치환이 중요한 조절 부위인 Ser-640 및 Ser-644의 GSK-3 매개 인산화를 차단하기 때문에 GSK-3 비의존성 기전이 또한 존재하고, 이들 부위에서 인산화가 여전히 일어난다. PASK(퓨린-유사체 민감성 키나제, PAS 키나제)는 PAS 도메인-함유 세린/트레오닌 키나제이고, S. 세레비지아 에(S. cerevisiae ) 효모에서의 유전적 실험은, PASK를 글리코겐 합성효소 및 글리코겐 축적의 생리학적 조절자로서 연관시켰다(16, 17). 전 글리코겐 합성효소 조절계에서와 같이, PASK는 효모에서 인간으로 매우 잘 보존된다. 인간 PASK(hPASK)는 주로 Ser-640에서 글리코겐 합성효소를 인산화하여, 근완전 불활성화를 유발한다. PASK 의존성 인산화의 정확한 부위가 효모 및 포유동물 글리코겐 합성효소에 있어 유사하나 동일하지 않고(18, 19); 효모 PASK가 C-말단의 4개 잔기 Ser-644와 유사한 부위에서 글리코겐 합성효소를 인산화함을 주목함은 흥미롭다(18). hPASK 중간 영역(잔기 444-955)이 시험관내 글리코겐 합성효소의 효율적 인산화와 세포 내 글리코겐 합성효소와의 상호작용을 위해 필요한 것으로 보인다. 즉, 비촉매적 N 말단이 결여된 hPASK 돌연변이체(Δ955)는 글리코겐 합성효소를 효율적으로 인산화할 수 없었다. 이 영역은 포괄적 비생리학적 기질, 예컨대 히스톤 및 합성 펩티드의 인산화에는 필요하지 않기 때문에, hPASK의 중간 영역이 기질 표적화에 필수적인 것으로 제안되었다. 한 유사 기질 영역이 다수의 단백질 키나제들에서 발견되었다(26-29). GSK-3과 달리, hPASK의 활성은 인슐린과 무관하고, 아마도 더욱 직접적인 대사 신호에 의해 대신 제어된 것으로 나타났다(23).
효모 PASK를 이용한 유전적 및 단백질유전적 스크린으로 다수의 기질을 동정하였고, 탄수화물 대사 및 번역의 조절에서 상기 키나제를 연관시켰다(18). 효모 PASK가 시험관내 글리코겐 합성효소를 인산화하는 것과, PASK 유전자(PSK1 및 PSK2) 결여 균주가 상승된 글리코겐 합성효소 활성, 및 생체내 글리코겐 합성효소를 인산화하는 능력의 손상과 일관되게, 야생형 균주에 비해 글리코겐의 대략 5배 내지 10배 축적을 가졌다는 것이 과거에 나타났다(18). 글리코겐 합성 및 번역이 영양소 이용가능성에 대응하여 치밀하게 조절되는 2개 과정이기 때문에, 또한, PAS 도메인이 대사 감지에 빈번히 관련되기 때문에, 대사 상태에 대한 세포 반응에서의 PASK에 대한 역할이 제안되었다. 실제로, 포유동물 PASK는 영양소에 대한 세포 반응에서 역할을 하는 것으로 최근 입증되었다. 췌장도 β-세포 내 PASK의 촉매 활성은 포도당 첨가에 대한 반응으로 급속히 증가하고, PASK는 인슐린전구물질을 비롯한 몇몇 β-세포 유전자의 포도당 반응성 발현에 필요하다(23).
그러나, PASK 촉매 활성은 포도당 단독에 대해서는 반응성이지 않다. hPASK 중간 영역과 글리코겐 합성효소 사이의 상호작용은 2가지 이상의 인자에 의해 조절된다. 첫 번째로, PAS 키나제의 PAS 도메인은 이 상호작용의 조절에서 음성적 역할을 한다. PAS 도메인이 결실되거나 저해되면, hPASK는 글리코겐 합성효소와 더욱 안정하게 회합한다. PASK PAS 도메인에 대해 제시되었던 바와 같이, PAS 도메인 기능은 통상 숙주 세포의 대사 상태에 의해 제어된다(23). 이 관찰은, hPASK-글리코겐 합성효소가 세포의 대사 상태에 의해 조절되고, 이로써 부가층이 글리코겐 합성의 대사 조절을 할 수 있도록 한다는 흥미로운 가능성을 제기한다. 두 번째로, 글리코겐은 그 자체의 연속되는 합성을 자극하기 때문에, hPASK-글리코겐 합성효소 상호작용을 음성적으로 조절하는데, 이는 초기에는 반직관적인 것으로 보인다. 그러나, 이러한 기전은 글리코겐의 합성을 공간적으로 조정하기 위해 존재할 가능성이 있다. 글리코겐이 매우 조직화된 공간 패턴으로 세포 내에서 합성된다는 것이 점자 더 분명해지고 있다(30). 아마도 hPASK의 한 기능은 기존의 적절히 조직화된 글리코겐 입자로 적절히 국소화될 때까지, 유리 비국소화 글리코겐 합성효소를 인산화된 비활성 형태로 유지하는 것일 것이다. 이 데이터는 hPASK 중간 영역이 세포 내 특정 기질에 대해 hPASK 촉매 활성을 표적화하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 강하게 제시한다.
hPASK는 최근 포도당-감지 및 포도당-반응성 전사에 연관되어 왔기 때문에, hPASK에 의한 포도당 신호전달이 생체내 글리코겐 대사에 영향을 주는 것으로 유력하게 나타난다. 글리코겐 대사에서의 교란은 생명을 위협하는 많은 심혈관 상태(22)를 비롯한, 1형 및 2형 당뇨병의 특징들(20) 및 관련 상태들(21) 중 하나라는 것이 잘 확립되어 있다. PASK1 마우스를 이용하여, PASK가 췌장 β 세포에 의한 정상 인슐린 분비에 실제로 필요하다는 것과, PASK 결실이 비만, 인슐린 저항성 및 간 지방 축적을 비롯한 고지방 식이법에 의해 유발되는 표현형에 대한 근완전 내성을 초래한다는 것이 더욱 입증되었다. 그러므로, PASK 억제는 포유동물 세포 내 포도당 이용 및 저장의 대사 제어를 위한 시스템을 포함할 것이고, 당뇨병 및 이의 합병증, 대사 증후군, 인슐린 저항성 및 각종 심혈관 상태를 포함하나 이들에 국한되지 않는 대사 질환에 대한 신규 치료법을 제공한다.
암의 특징인 세포 과성장 및 과증식은 단백질 및 지질을 비롯한 모든 세포 물질의 급속 합성을 필요로 한다. 이러한 양 합성 과정 모두는 어느 정도는 PASK에 의해 제어된다. 이 관찰의 결과로서, PASK의 억제가 다수 암에 대한 실행가능한 치료 방법이 될 수 있다는 가능성이 있다. 단백질 및 지질의 급속 합성을 방지함으로써, 그러한 억제제는 다수 암의 특징이 되는 세포의 급속하고 제어되지 않는 성장 및 분화를 방지하게 된다.
화합물을 투여함으로써 환자의 PASK 매개 질환을 치료하는 방법을 비롯한, 화합물을 합성하고 이용하는 방법과 함께, 일부가 PASK를 억제하는 것으로 밝혀진 신규 화합물 및 약학적 조성물이 개발되었다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중에서,
X1 및 X2는 CH 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 NR5R6(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)으로부터 각기 독립적으로 선택되고, 단 R1 또는 R2 중 하나 이상은 NR5R6이며;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
R4는 COOR7, NO2, CONR8R9, CONR10OR11 및 테트라졸릴로부터 선택되며;
R5 및 R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R18 및 R19는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
m 및 n는 각기 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본원에 개시된 일부 화합물은 유용한 PASK 조절 활성을 가질 수 있고, PASK가 능동적 역할을 하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 넓은 측면에서, 일부 실시양태는 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 제조하고 이용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태는 PASK의 조절 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 PASK 매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 PASK 매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, PASK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 개시된 일부 화합물의 용도도 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식 중에서,
X1 및 X2는 CH 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 NR5R6(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고, 단 R1 또는 R2 중 하나 이상은 NR5R6이며;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
R4는 COOR7, NO2, CONR8R9, CONR10OR11 및 테트라졸릴로부터 선택되며;
R5 및 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R18 및 R19는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
m 및 n는 각기 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
일부 실시양태에서, X1 및 X2이 N인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R4가 COOR7인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서,
R1은 알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지며;
R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는
화학식 I의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서,
R2는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R13, NHSO2NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, 히드록시 및 OCF3으로 된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지며;
R13, R13a 및 R13b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는
화학식 I의 화합물이 제공된다
일부 실시양태에서, R18 및 R19가 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다
일부 실시양태에서, R7이 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 0인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 II, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식 중에서,
R2는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R13, NHSO2NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되며;
R14 및 R15는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14 및 R15은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음);
R13, R13a 및 R13은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다).
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 III, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 III]
Figure pct00004
상기 식 중에서,
R2는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R13, NHSO2NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R3은 수소 및 히드록실로부터 선택되고;
R13, R13a 및 R13b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R17은 없거나, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)으로부터 선택되고;
X4는 CH, N 및 O으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 IV, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
상기 식 중에서,
Rz는 OH, NR8, R9 및 NR8OR9로부터 선택되고;
R1는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시, SO2R12, SO2NHR12, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되며;
R5 및 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, CF3 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시양태에서,
R1은 페닐이고, 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지며;
R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는
화학식 IV의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6이 독립적으로 C1-C6 알킬인 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R3이 수소인 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 R5 및 R6이 독립적으로 C1-C6 알킬인 청구항 12에 따른 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 V, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 V]
Figure pct00006
상기 식 중에서,
R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시, CF3, SO2R12, NHSO2R12 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R3은 수소 및 히드록실로부터 선택되고;
R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R16는 없거나, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
R17는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
X3은 CH, N 및 O로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조식 VI, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 VI]
Figure pct00007
상기 식 중에서,
Rz는 OH, NR8, R9 및 NR8OR9로부터 선택되고;
R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시 및 CF3, SO2R12, SO2NHR12, SO2NR12aR12b, COOH 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R3은 수소 및 히드록실로부터 선택되고;
R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, CF3, OCF3, COOH, 할로, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONR12aR12b, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X3은 CH2, NR12, S, SO2 및 O으로부터 선택된다.
약제로 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물도 또한 제공된다.
PASK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물도 또한 제공된다.
PASK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에 사용하기 위한, 제9항에 따른 화합물도 또한 제공된다.
2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-페닐피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-모르폴리노-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-(퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(아제판-1-일)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-페닐-2-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2,3-비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2,3-비스(4-메톡시페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린,
3-(4-(N-메틸메탄-3-일술폰아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-(메틸(페닐)아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(디에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(N-메틸메탄-5-일술폰아미도)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(메틸(펜에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(시클로헥실아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(3-메틸모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-3-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산.
(S)-3-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(1H-인돌-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-2-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(인돌린-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(3-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(2-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트,
3-(아제판-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1H-인돌-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-시아노페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
(R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-3-(2-메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(퀴놀린-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-모르폴리노페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(3-옥소피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-메틸티오펜-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(티오펜-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
2-페닐-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-(푸란-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1H-인다졸-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1H-인돌-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(1H-인다졸-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
(S)-2-(벤조푸란-2-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(벤조푸란-2-일)-3-(시클로프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
2-(5-클로로벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산, 및
2-(벤조푸란-2-일)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산으로부터 선택되는 화합물도 또한 제공된다.
약학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물도 또한 제공된다.
PASK를 상기 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 PASK의 억제 방법도 또한 제공된다.
치료학적으로 유효한 양의 상기 개시된 화합물을 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법도 또한 제공된다.
질환이 암 및 대사 질환으로부터 선택되는, 상기 방법도 또한 제공된다.
질환이 대사 질환인, 상기 방법도 또한 제공된다.
대사 질환이 대사 증후군, 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 비만 및 인슐린 저항성으로부터 선택되는, 상기 방법도 또한 제공된다.
상기 당뇨병이 II형 당뇨병인, 상기 방법도 또한 제공된다.
상기 이상지질혈증이 과지질혈증인, 상기 방법도 또한 제공된다.
치료학적으로 유효한 양의 상기 개시된 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어 효과를 달성하는 방법으로서, 상기 효과는 트리글리세라이드의 감소, 콜레스테롤의 감소 및 헤모글로빈 A1c의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법도 또한 제공된다.
상기 콜레스테롤이 LDL 및 VLDL 콜레스테롤로부터 선택되는, 상기 방법도 또한 제공된다.
상기 트리글리세라이드가 혈장 트리글리세라이드 및 간 트리글리세라이드로부터 선택되는, 상기 방법도 또한 제공된다.
a. 치료학적으로 유효한 양의 상기 개시된 화합물; 및
b. 또 다른 치료제
를 투여하는 단계를 포함하는, PASK 매개 질환의 치료 방법도 또한 제공된다.
대사 질환의 치료 또는 조절(당뇨병, 대사 장애, 이상지질혈증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 비만 및 인슐린 저항성의 치료 또는 조절, 및 트리글리세라이드, 콜레스테롤 및 헤모글로빈 A1c의 감소가 포함되나 이들에 국한되지 않음), 및 암의 치료 또는 조절에 사용되는 본원에 개시된 이론 또는 기전, 화합물은 전혀 제한되지 않는다.
도면의 간단한 설명
도 1은 생체내 연구 중의 비히클-처리, 방식-처리 및 주제 화합물-처리 래트에 대한 경시적 체중 변화를 도시한다.
본원에 사용되는 이하의 용어들은 표시된 의미들을 가진다.
값의 범위가 개시되고 "n1... 내지 n2"(여기에서, n1 및 n2는 숫자임)라는 표현이 사용될 경우, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 이 표현은 그 값 자체뿐만 아니라, 그 사이의 값 범위도 포함하는 것으로 한다. 이 범위는 한도값을 포함하여 그 한도값 사이의 적분적 또는 연속적 범위이어도 된다. 예를 들어, "탄소수 2 내지 6"의 범위는 탄소수가 정수 단위로 산정되는 바, 2, 3, 4, 5 및 6 탄소수를 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, "1 내지 3 μM(마이크몰)" 범위를 비교하도록 하는데, 1 μM, 3 μM 및 그 사이의 모든 값들 내지 임의의 수의 유효숫자들(예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)을 포함하는 것으로 한다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 그것이 수식하는 수치를 한정하기 위한 것으로서, 오차 범위 내에서 가변되는 값을 나타낸다. 특정의 오차 범위가 없는 경우, 예컨대 데이터의 차트 또는 표에 제시된 평균치에 대한 표준 편차가 인용되는 경우, 용어 "약"은 인용된 값을 포괄하는 범위 및 유효숫자를 고려하여 그 수치를 반올림 또는 반내림함으로써 포함되게 되는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 용어 "아실"은 단독으로 또는 조합되어, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 복소환, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 기타 부분에 부착된 카르보닐을 지칭한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐기를 통해 모(parent) 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 그러한 기의 예에는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐이 포함된다. 아실기의 예에는 포르밀, 알카노일 및 아로일이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상의 이중 결합 및 탄소수 2 내지 20을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 알케닐은 탄소수 2 내지 6을 가질 것이다. 용어 "알케닐렌"은 에테닐렌[(-CH=CH-), (-C::C-)]과 같은 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템을 지칭한다. 적당한 알케닐 라디칼의 예에는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 알킬 에테르 라디칼(여기에서, 용어 알킬은 이하 정의된 바와 같음)을 지칭한다. 적당한 알킬 에테르 라디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 탄소수 1 내지 20을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 10을 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6을 가질 것이다. 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등이 포함된다. 본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 조합되어 메틸렌(-CH2-)과 같은, 2개 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 기를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 조합되어 아미노기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 적당한 알킬아미노기는 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 모노알킬화 또는 디알킬화된 형성기일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬리덴"은 단독으로 또는 조합되어 탄소-탄소 이중 결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐기가 부착된 부분에 속하는 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬티오"는 단독으로 또는 조합되어 알킬 티오에테르(R-S-) 라디칼(여기에서, 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있음)을 지칭한다. 적당한 알킬 티오에테르 라디칼의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상의 삼중 결합 및 탄소수 2 내지 20을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 알키닐은 탄소수 2 내지 6을 가진다. 다른 실시양태에서, 상기 알키닐은 탄소수 2 내지 4를 가진다. 용어 "알키닐렌"은 에티닐렌(-C:::C-, -C≡C-)과 같은, 2개 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합을 지칭한다. 알키닐 라디칼의 예에는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등이 포함된다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아미도" 및 "카르바모일"은 단독으로 또는 조합되어 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 이하 기재된 바와 같은 아미노기를 지칭하거나 그의 역을 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "C-아미도"는 단독으로 또는 조합되어 -C(=O)-NR2 기(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "N-아미도"는 단독으로 또는 조합되어 RC(=O)NH- 기(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "아실아미노"는 단독으로 또는 조합되어 아미노기를 통해 모 분자에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 한 예는 아세틸아미노(CH3C(O)NH-)이다.
본원에 사용되는 용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합되어 -NRR'(여기에서, R 및 R'은 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬(이들 중 임의의 것은 그 자체가 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택됨)을 지칭한다. 부가적으로, R 및 R'은 조합되어, 헤테로시클로알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어 1, 2 또는 3개의 환을 포함하는 탄소환형 방향족 계(여기에서 상기 다환형 계는 함께 축합됨)를 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포괄한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"은 단독으로 또는 조합되어 알케닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 단독으로 또는 조합되어 알킬기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"은 단독으로 또는 조합되어 알키닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"은 단독으로 또는 조합되어 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등과 같은 아릴-치환 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시"는 단독으로 또는 조합되어 옥시를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "벤조" 및 "벤즈"는 단독으로 또는 조합되어 벤젠으로부터 유도된 이가 라디칼 C6H4=를 지칭한다. 그 예에는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "카르바메이트"는 단독으로 또는 조합되어 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 부분에 부착될 수 있고 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 카르밤산의 에스테르(-NHCOO-)를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "O-카르바밀"은 단독으로 또는 조합되어 -OC(O)NRR' 기(여기에서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "N-카르바밀"은 단독으로 또는 조합되어 ROC(O)NR'- 기(여기에서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "카르보닐"은 단독으로는 포르밀[-C(O)H]을 포함하고, 조합으로는 -C(O)- 기이다.
본원에 사용되는 용어 "카르복실" 또는 "카르복시"는 -C(O)OH 또는 이에 상응하는 "카르복실레이트" 음이온, 예컨대 카르복실산 염의 형태인 것을 지칭한다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기(여기에서, R은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기(여기에서, R은 본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "시아노"는 단독으로 또는 조합되어 -CN을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬" 또는 이와 다르게는 "카르보사이클"은 단독으로 또는 조합되어 포화 또는 부분 포화 단환형, 이환형 또는 삼환형 알킬기(여기에서, 각 환형 부분은 탄소수 3 내지 12의 환원을 가지거나 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된 벤조 축합환일 수 있음)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 시클로알킬은 탄소수 3 내지 7을 가질 것이다. 그러한 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 포함된다. 본원에 사용되는 "이환형" 및 "삼환형"은 축합환계, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 및 다환형(다중심) 포화 또는 부분 불포화형을 모두 포함하는 것으로 한다. 후자 유형의 이성체의 예에는 일반적으로 비시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르, 아다만탄 및 비시클로[3,2,1]옥탄이 있다.
본원에 사용되는 용어 "에스테르"는 단독으로 또는 조합되어 탄소 원자에서 연결된 2개 부분을 가교하는 카르복시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "에테르"는 단독으로 또는 조합되어 탄소 원자에서 연결된 2개 부분을 가교하는 옥시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 조합되어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지는 알킬 라디칼을 지칭한다. 구체적으로는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은 한 예로서 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자 중 2개 이상 또는 상이한 할로 원자들의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬기를 지칭한다. 그 예에는 플루오로메틸렌(-CFH-), 디플루오로메틸렌(-CF2-), 클로로메틸렌(-CHCl-) 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 표시된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종 원자(여기에서, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 이종 원자는 임의적으로 치환되거나 4급화될 수 있음)로 구성되는, 완전 포화되거나 1 내지 3의 불포화도를 가지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 지칭한다. 이종 원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 2개 이하의 이종 원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3과 같이 연속적일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합되어 3 내지 7원 불포화 복소단환형 고리, 또는 축합된 단환형, 이환형 또는 삼환형 고리계(여기에서, 축합환 중 하나 이상은 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 포함하는 방향족임)를 지칭한다 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 탄소수 5 내지 7을 가질 수 있다. 본 용어는 또한 축합된 다환형기(여기에서, 북소환형 고리는 아릴 환과 축합되거나, 헤테로아릴 고리는 다른 헤테로아릴 고리와 축합되거나, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클로알킬 고리와 축합되거나, 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 고리와 축합됨)도 포함한다. 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등이 포함된다. 예시적 삼환형 북소환형 기에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬" 및 혼용가능한 "복소환"은 단독으로 또는 조합되어 고리원으로서 하나 이상의 이종 원자(여기에서, 각각의 상기 이종 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있음)를 포함하는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 단환형, 이환형 또는 삼환형 북소환형 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4개의 이종 원자를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 2개의 이종 원자를 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 3 내지 8 개의 이종 원자를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 각 고리 내에 3 내지 7개의 고리원을 포함할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 각 고리 내에 5 내지 6개의 고리원을 포함할 것이다.
"헤테로시클로알킬" 및 "복소환"은 술폰, 술폭시드, 3급 질소 고리원의 N-산화물, 탄소환형 축합 및 벤조 축합 고리계를 포함하는 것으로 하고; 또한 양 용어 모두는 복소환 고리가 본원에 정의된 바와 같은 아릴기 또는 부가적 복소환기에 축합된 계도 포함한다. 복소환기의 예에는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조 티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 등이 포함된다. 복소환기는 달리 구체적으로 금지되지 않는 한, 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "히드라지닐"은 단독으로 또는 조합되어 -N-N-과 같이 단일 결합에 의해 연결되어 있으나 고리 내에 포함되지 않은 2개의 아미노기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "히드록시"는 단독으로 또는 조합되어 -OH를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 단독으로 또는 조합되어 알킬기를 통해 모 분자 부분에 부착된 히드록시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "이미노"는 단독으로 또는 조합되어 =N-를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "이미노히드록시"는 단독으로 또는 조합되어 =N(OH) 및 =N-O-를 지칭한다.
어구 "주쇄 내"는 본원에 개시된 화학식들 중 하나의 화합물에 기가 부착하는 지점에서 출발하는 탄소 원자의 가장 긴 근접 또는 인접한 사슬을 지칭한다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 기를 지칭한다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 기를 지칭한다.
어구 "원자의 직쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 원자의 가장 긴 직선 사슬을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "저급"은 단독으로 또는 조합되어, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 탄소수 1 내지 6을 가짐을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "저급 아릴"은 단독으로 또는 조합되어 제공된 바대로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "저급 헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합되어 1) 5 또는 6개의 고리원(여기에서, 이들 중 1 내지 4개의 상기 구성원은 O, S 및 N으로부터 선택되는 이종 원자일 수 있음)을 포함하는 단환형 헤테로아릴, 또는 2) 축합된 고리가 각기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리원을 포함하는 이환형 헤테로아릴을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "저급 시클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 3 내지 6개의 고리원을 가지는 단환형 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화일 수 있다. 저급 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 3 및 6개의 고리원(여기에서, 이들 중 1 내지 4개의 상기 구성원은 O, S 및 N으로부터 선택되는 이종 원자일 수 있음)을 포함하는 단환형 헤테로시클로알킬을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예에는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 포함된다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "저급 아미노"는 단독으로 또는 조합되어 -NRR'(여기에서, R 및 R'은 수소, 저급 알킬 및 저급 헤테로알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택됨)을 지칭한다. 또한, 저급 아미노기의 R 및 R'은 조합되어, 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "메르캅틸"은 단독으로 또는 조합되어 RS- 기(여기에서, R은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "니트로"는 단독으로 또는 조합되어 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "옥시" 또는 "옥사"는 단독으로 또는 조합되어 -O-를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "옥소"는 단독으로 또는 조합되어 =O를 지칭한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "퍼할로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "술포네이트", "술폰산", 및 "술포닉"은 단독으로 또는 조합되어 -SO3H 기를 지칭하고, 술폰산으로서의 그것의 음이온은 염 형성에 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "술파닐"은 단독으로 또는 조합되어 -S-를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "술피닐"은 단독으로 또는 조합되어 -S(O)-를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "술포닐"은 단독으로 또는 조합되어 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "N-술폰아미도"는 RS(=O)2NR'- 기(여기에서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "S-술폰아미도"는 -S(=O)2NRR'- 기(여기에서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "티아" 및 "티오"는 단독으로 또는 조합되어 -S- 기 또는 에테르(여기에서, 산소는 황으로 치환됨)를 지칭한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의 내에 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "티올"은 단독으로 또는 조합되어 -SH 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "티오카르보닐"은 단독의 경우에는 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고, 조합의 경우에는 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀"은 ROC(S)NR'- 기(여기에서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "O-티오카르바밀"은 -OC(S)NRR' 기(여기에서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메톡시"는 X3CO- 기(여기에서, X는 할로겐임)를 지칭한다.
본원의 임의의 정의는 복합 구조 기를 기재하기 위해 임의의 다른 정의와 조합되어 사용될 수 있다. 통례적으로, 임의의 그러한 정의에 첨부된 요소는 모 부분에 부착된 요소이다. 예를 들어, 복합 기인 알킬아미도는 아미도기를 통해 모 분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시 알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착되는 알콕시기를 나타낸다.
기를 "없는 것(null)"으로 정의하는 경우, 그것은 상기 기가 부재함을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환됨"은 선행 기가 치환 혹은 비치환됨을 의미한다. 치환된 경우, "임의적으로 치환된" 기의 치환기에는 국한되는 것은 아니나, 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 또는 특정 표시된 집합의 기들이 단독으로 또는 조합되어 포함된다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 트리치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아가 포함된다. 2개의 치환기가 함께 결합되어, 0 내지 3개의 이종 원자로 이루어진 축합된 5원, 6원 또는 7원 탄소환형 또는 북소환형 고리, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의적으로 치환된 기는 비치환(예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환(예를 들어, -CF2CF3), 단일 치환(예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전 치환에서 단일 치환 중간의 치환의 수준에서 치환(예를 들어, -CH2CF3)될 수 있다. 치환기가 치환에 대해 한정되지 않고 인용될 경우, 치환 형태 및 비치환 형태가 포함된다. 치환기가 "치환된"으로 한정되는 경우, 치환 형태인 것으로 구체적으로 의도된다. 또한, 특정 부분에의 임의적 치환기의 상이한 세트가 필요에 따라 정의될 수 있고; 이 경우에 그 임의적 치환은 종종 어구 "~로 임의적으로 치환된" 것 바로 뒤에서 정의된 바와 같을 것이다.
단독 표시되고 숫자 표기가 없는 용어 R 또는 용어 R'은 달리 정의되지 않는 한, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 부분을 지칭한다. 그러한 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된 것으로 이해되어야 한다. R 기에의 숫자 표기 여부와 상관없이, R, R' 및 R''(여기에서, n=(1, 2, 3,...n))를 포함한 모든 R 기, 및 모든 치환기 및 모든 용어는 군으로부터의 선택 측면에서 각기 상호 간에 독립적인 것으로 이해하여야 한다. 임의의 변수, 치환기 또는 용어(예를 들어 아릴, 복소환, R 등)는 화학식 또는 전체 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우, 각 경우에서의 그 정의는 각기 상호 경우들에 있어서의 정의와 독립적이다. 당업계의 숙련가는, 특정 기는 모 분자에 부착될 수 있거나 기재된 대로의 임의의 한 말단으로부터의 원소들의 사슬 내 한 위치를 차지할 수 있음도 또한 인식할 것이다. 따라서, 단지 예시적으로, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭기는 탄소 또는 질소에서 모 부분에 부착될 수 있다.
비대칭 중심이 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이 중심은 키랄 탄소 원자 주위에 치환기의 형태에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 본 발명은 부분입체이성체, 거울이성체 및 에피머 형태를 비롯한 모든 입체화학 이성체 형태뿐만 아니라, d-이성체 및 1-이성체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 화합물의 개별 입체이성체는 키랄 중심을 포함한 시판 출발 물질로부터 합성에 의해 제조되거나, 거울이성체 생성물들의 혼합물의 제조 및 이에 이은 부분입체이성체의 혼합물들의 전환 및 이에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상의 거울이성체의 직접적 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적당한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학기술의 출발 화합물은 시판되거나 당업계에 공지된 기법에 의해 제조되어 해결될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 기하학적 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 안티, 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주사멘(zusammen)(Z) 이성체뿐만 아니라, 이들의 적당한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성체 등이 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 비용매화이거나, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 이용한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동일한 것으로 간주된다.
용어 "결합"은, 결합에 의해 연결된 원자들의 보다 큰 하위구조의 부분으로 간주될 경우에서의 2개의 원자 또는 2개의 부분 간의 공유 결합을 지칭한다. 결합은 달리 특정되지 않는 한, 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자의 도면에서 두 원자 간의 파선은 부가적 결합이 그 위치에 존재 또는 부재할 수 있음을 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "질환"은, 인간 또는 동물 신체 또는 정상적 기능화를 저해하는 그 신체의 일부들 중 하나의 이상 상태를 모두 반영하고, 통상 표시 및 증상을 구분함으로써 표시되며, 인간 또는 동물의 수명 기간 또는 삶의 질 감축을 유발한다는 점에서, 용어 "장애" 및 "상태"(의학적 상태에서와 같음)와 일반적으로 유사어이고 이와 혼용되는 것으로 한다.
용어 "병용 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 그러한 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정 비율의 활성 성분들을 가지는 단일 캡슐로, 또는 각 활성 성분의 다중 분리 캡슐로, 상기 치료제들을 공동 투여하는 것을 포함한다. 또한, 그러한 투여는 또한 순차적 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우에서도, 치료 섭생법은 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료함에 있어 약물 병용의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본원에 사용되는 "PASK 억제제"는 이하 총괄적으로 기재되는 PASK 검정으로 측정 시, 약 100 μM 이하, 및 더욱 전형적으로는 약 50 μM 이하의 PASK 활성에 대해 (IC50/EC50)를 나타내는 화합물을 지칭한다. IC50는 PASK의 활성을 최대 수준의 절반으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에 개시된 일부 화합물은 PASK에 대한 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
어구 "치료학적으로 유효한"은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 활성 성분의 양을 한정하기 위한 것이다. 이 양은 상기 질환 또는 장애를 감소시키거나 소거하려는 목적을 달성하게 된다.
용어 "치료학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기성 반응없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적당하고, 합당한 이익/위험 비에 적합하고, 그것의 의도한 용도에 유효한, 상기 화합물(또는 염, 프로드러그, 호변이성체, 쯔비터이온 형태 등)을 지칭한다.
본원에 사용되는 "환자의 치료"라는 표현은 예방을 포함하는 것으로 한다. 용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 포유동물들을 의미한다. 환자의 예에는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 포함된다.
바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "프로드러그"는 생체내 더욱 활성화되도록 된 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 특정 화합물은 또한 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 바와 같이, 프로드러그로서 존재할 수도 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 화합물을 제공하는 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 겪는 구조적 변형 형태의 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적당한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장부에 배치 시에 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 프로드러그는 일부 상황에서 화합물 또는 모 약물보다 투여가 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이는 예를 들어 경구 투여에 의해 생체유용할 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 프로드러그는 또한 모 약물보다 약학적 조성물 내에 향상된 용해도를 가질 수 있다. 매우 다양한 프로드러그 유도체들, 예컨대 프로드러그의 가수분해 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들이 당업계에 공지되어 있다. 프로드러그의 비제한적 한 예는 에스테르("프로드러그")로서 투여되나, 이후에 활성체인 카르복실산으로 대사에 의해 가수분해되는 화합물일 것이다.
부가적 예에는 화합물의 펩티딜 유도체가 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 치료학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함한 염의 형태의 상기 열거된 화합물들을 포함한다. 적당한 염에는 유기산 및 무기산 모두로 형성된 염들이 포함된다. 그러한 산 부가 염은 정상적으로 약학적으로 허용가능할 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염의 염은 당해 화합물의 제조 및 정제에 있어 유용할 수 있다. 염기 부가 염도 또한 형성되어 약학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택을 더욱 완전히 논의하기 위해, 문헌[Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)]을 참조한다.
본원에 사용되는 용어 "치료학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같은, 수용성 또는 지용성, 또는 수분산성 또는 지분산성이고 치료학적으로 허용가능한, 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에, 또는 유리 염기 형태의 적당한 화합물과 적당한 산을 반응시킴으로써 분리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 원 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있으나, 그 화합물의 약학적 제형물로도 그것을 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 하나 이상의 본원에 개시된 일부 화합물, 또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드 또는 용매화물을 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학적 제형물이 제공된다. 담체(들)는 제형물의 다른 성분과 상용가능한 의미에서 "허용가능"해야 하고, 이의 수령자에게 유해하지 않아야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 공지된 기법, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적당한 바대로, 또한 당업계에 이해되는 바대로, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적 혼합, 용해, 과립화, 당제(dragee) 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 과정에 의해 제조될 수 있다.
제형물에는 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 근육내 및 수내 포함) 투여, 복강내 투여, 점막내, 경피, 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적당한 제형물들이 포함되나, 가장 적당한 경로는 예를 들어 수령자의 상태 및 장애에 의존한다. 제형물은 편의적으로 단위 투약 형태로 제공되거나, 약학 기술계에 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 이 방법들은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부속 성분을 포함하는 담체와 함께 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하게 또한 조밀하게 회합한 후, 필요한 경우, 생성물을 요망하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적당한 본원에 개시된 화합물의 제형물은 소정량의 활성 성분을 각기 함유하는 캡슐, 카시에 또는 정제와 같은 구분된 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 유화액 또는 유중수 유화액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 약학적 제제는 정제, 젤라틴제 맞춤식(push-fit) 캡슐 및 연질의 젤라틴제 밀봉 캡슐, 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 정제는 임의적으로는 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착 정제는 임의적으로는 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말화 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 또한 그 안의 활성 성분의 서방출 또는 조절방출되도록 제형될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형물은 그러한 투여를 위해 적당한 투약형이어야 한다. 맞춤식 캡슐은 활성제를 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의적으로는 안정화제와 혼합하여 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당제 중심부에는 적당한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 임의적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 상이한 조합의 활성 화합물 용량들을 식별 또는 특성화하기 위해, 염료 또는 안료가 정제 또는 당제 코팅에 첨가될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형될 수 있다. 주사용 제형은 부가된 보존제와 함께, 단위 투약 형태, 예를 들어 앰퓰 또는 다회 투여 용기 내에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정화 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 제형물은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰퓰 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 무균의 발열원 비포함 물의 첨가만을 필요로 하는 분말 형태 또는 동결 건조(냉동 건조) 상태로 저장될 수 있다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형물은 제형물이 의도한 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 하는, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 적당한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 올레산에틸 또는 트리글리세라이드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액이 제조되도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적당한 안정화제 또는 안정화제들을 함유할 수 있다.
상기 제형물에 부가하여, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형될 수 있다. 그러한 장기 작용 제형물은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적당한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 내 유화액으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적 방식으로 제형된 정제, 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille) 또는 겔의 형태를 위할 수 있다. 그러한 조성물은 자당 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기재에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적 좌약 기재를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장(retention enemas)과 같은 직장 조성물 내에 제형될 수도 있다.
본원에 개시된 일부 화합물은 국소적으로, 즉 비전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류에 상당히 들어가지 않도록, 본원에 개시된 화합물이 표피 또는 구강에 외부적으로 적용되어, 그러한 화합물이 귀, 눈 및 눈에 주입되도록 하는 것을 포함한다. 이와 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적당한 제형물에는 겔, 리니먼트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은, 피부를 통해 염증 부위에 투과시키기에 적당한 액체 또는 반액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적당한 드롭제가 포함된다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들어 제형물의 0.001% 내지 10% w/w(중량 기준)로 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 10% w/w 정도의 양으로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 그것은 5% w/w 미만으로 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 그것은 제형물의 0.1% 내지 1% w/w로 포함될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 네뷸라이저 압축 팩 또는 기타 편리한 에어로졸 분무 전달 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 압축 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체와 같은 적당한 추진제를 포함할 수 있다. 압축 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.
대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기재의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어, 분말이 흡입기 또는 취입기를 이용하여 투여될 수 있도록 하는, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩 내에, 단위 투약 형태로 제공될 수 있다.
바람직한 단위 투약 제형물은 이하 인용되는 바와 같은 유효 용량 또는 이의 적당한 분획량의 활성 성분을 포함하는 제형물이다.
상기 특별히 언급된 성분들에 부가하여 상기 제형물이 문제의 제형 유형에 관한 당업계에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적당한 것들이 향미제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
화합물은 일일 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 경구 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 인간 성인에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 구분된 단위로 제공되는 기타 제시 형태는 편리하게 상기 투약형으로 또는 이의 다회 투약으로 유효한 양의 하나 이상의 화합물, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로는 약 10 mg 내지 200 mg 함유 단위를 함유할 수 있다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 피처리 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다.
화합물은 각종 방식들로, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의에게 달려 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적 용량 수준은 이용하는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 정확한 피치료 장애, 및 피치료 증상 또는 상태의 심각도를 비롯한 각종 인자들에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 이의 심각도에 따라 다양할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기재된 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그) 중 하나 이상을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적당할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나를 투여할 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 항고혈압제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적당할 수 있다. 혹은 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 유효성은 보조제의 투여에 의해 증진될 수 있다(즉, 보조제는 단독으로 최소의 치료 이익을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 조합할 경우에는 환자에 대한 전체적 치료 이익이 증진된다). 혹은 단지 예로서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 (치료 섭생법이 또한 포함되는) 또 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 당뇨병 치료에서, 증가된 치료 이익은 또한 환자에게 또 다른 당뇨병 치료제를 제공함에 의해서도 초래될 수 있다. 어떠한 경우에서도, 피치료 질환, 장애 또는 상태에 상관없이, 환자가 경험하는 전반적 이익은 단지 2개 치료제의 부가이거나, 환자는 상승효과 이익을 경험할 수 있다.
가능한 병용 치료 요법의 비제한적 구체예에는 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 및 하기 것들을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기타 제제의 사용이 포함된다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진물질(secretagogue), 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비촉진 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3(글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨 의존성 포도당 공동수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1(글루칸 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; DPPIV(디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237(빌다글립틴 - WO 00/34241의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파쇄자; 티아졸리딘디온 유도체(글리타존), 예컨대 피오글리타존 또는 로지글리타존; 및 비글리타존형 PPARδ 작용자, 예를 들어 GI-262570;
b) 저지혈증제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR(파르네소이드 X 수용체) 및 LXR(간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕조절제, 예컨대 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피오, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에토피팜, 에페드린, 슈도에페드린 또는 칸나비노이드 수용체 길항자;
d) 항고혈압제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATP아제 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 n 길항자, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 테니사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테르라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; β-아드레날린 작용성 수용체 차단자, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 이노트로프제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 통로 차단자, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항자; 및 알도스테론 합성효소 억제제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 에티지밉 및 KT6-971;
g) Apo-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 직멜라가트란(Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸 및 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 비술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학치료제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항에스트로겐제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미소관 활성제, 알킬화제, 항신생 항대사물, 플라틴(platin) 화합물 및 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 미아티닙; 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 제제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 제제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에서 실시예 13로서 기재된 테가세로드, 테가세로드 수소 말레산염, 시사프리드 및 실란세트론.
어떠한 경우에서도, 다중 치료제(이 중 하나 이상은 본원에 개시된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는 단일 통합 형태 또는 다중 형태(단지 예로서, 단일 환약제 또는 2개의 분리된 환약제)로 제공될 수 있다. 치료제들 중 하나는 다회 투약으로 제공되거나, 치료제들 양자 모두가 다회 투약으로 제공될 수 있다. 동시 투여되지 않는 경우, 다회 용량들 간의 타이밍은 수분 내지 4주 범위 내 임의의 지속 시간일 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 일부 실시양태는 PASK 매개 장애 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상에게 그 대상의 PASK 매개 장애를 감소 또는 예방하는 데 유효한 양의 본원에 개시된 화합물을, 임의적으로는 당업계에 공지된 하나 이상의 부가적 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 PASK 매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이와 관련된 한 측면에서, 일부 실시양태는 PASK 매개 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 부가적 제제와 조합하여 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
최근 연구로 인해 상승된 중간 포도당 농도가 PASK의 번역후 활성화를 유발한다는 것이 밝혀졌다. 또한, PASK1 마우스 연구에서 나타난 바와 같이, PASK 활성이 포도당-자극 인슐린 발현에 필요하다는 것이 입증되었다. 또한, PASK 결실이 비만, 인슐린 저항성 및 간 지방 축적을 비롯한 고지방 식이법에 의해 유발되는 표현형에 대한 거의 완전 내성을 초래한다는 것도 입증되었다. PASK 억제가 질환, 예를 들어 2형 당뇨병, 일반적 인슐린 저항성 및 대사 증후군의 치료에 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.
대사 증후군(대사 증후군 X로도 알려짐)은 하기 증상들 중 3가지 이상을 가지는 것을 특징으로 한다: 인슐린 저항성; 복부 지방 - 남성의 경우에는 허리 40인치 이상인 경우가 이로서 정의되고, 여성의 경우에는 35인치 이상으로 정의되며; 높은 혈당 수준 - 금식 후 데시리터 당 110 밀리그램(mg/dL) 이상; 높은 트리글리세라이드 - 혈류 내 150 mg/dL 이상; 낮은 HDL - 40 mg/dL 미만; 프로트롬보틱 상태(예를 들어, 혈액 내 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성자 억제제); 또는 130/85 mmHg 이상의 혈압. 대사 증후군과 비만, 고혈압 및 높은 LDL 콜레스테롤 수준(이들 모두는 심혈관 질환에 대한 위험 인자임)과 같은 기타 상태 간에 연관성이 발견되었다. 예를 들어, 대사 증후군과 죽상동맥경화증 간의 증가된 연관이 나타났다. 대사 증후군을 앓는 사람들은 또한 2형 당뇨병, 및 여성의 PCOS(다낭성 난소 증후군)과 남성의 전립선암을 발달시키기 쉽다.
상기 기재된 바와 같이, 인슐린 저항성은 2형 당뇨병을 비롯한 수가지 방식들로 입증될 수 있다. 2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 가장 명백히 연관된 상태이다. 보상성 인슐린과잉혈증은 정상적 포도당 수준의 유지를, 명시적인 당뇨병의 발달 전에 수십년간 종종 돕고 있다. 궁극적으로, 췌장의 베타 세포는 과분비를 통해 인슐린 저항성을 극복할 수 없다.
포도당 수준이 증가하고, 당뇨병의 진단이 이루어질 수 있다. 2형 당뇨병을 앓는 환자는 질환의 진전 상태에 있을 때까지 고인슐린증이 유지된다. 상기 기재된 바와 같이, 인슐린 저항성은 또한 고혈압과 상관될 수도 있다. 필수 고혈압을 앓는 환자들 중 절반은 인슐린 저항성 및 고인슐린증을 가지고, 혈압이 인슐린 저항성 정도와 연관된다는 증거가 있다. 고지질혈증도 또한 인슐린 저항성과 관련된다. 2형 당뇨병을 앓는 환자의 지질 프로파일은 증가된 혈청 중 초저밀도 지질단백질 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 포함하고, 경우에 따라서는 감소된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 수준을 포함한다. 인슐린 저항성은 낮은 수준의 고밀도 지질단백질을 가지는 사람들에서 나타났다. 인슐린 수준은 또한 초저밀도 지질단백질 합성 및 혈장 트리글리세라이드 수준과 연관되었다.
따라서, 인슐린 저항성 치료가 필요한 대상을 선택하는 단계; 및 대상에게 유효량의 PASK 억제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서의 인슐린 저항성을 치료하는 방법도 또한 개시된다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료되는 특정 질환은 적어도 부분적으로 PASK에 의해 매개되는 질환이다. 따라서, 각기 치료량의 본원에 기재된 화합물을 해당 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내 글리코겐 축적을 감소시키는 방법; HDL 또는 HDLc을 증가시키거나, LDL 또는 LDLc를 저하시키거나, LDL 입자 크기를 소밀집 LDL에서 정상 LDL로 이동시키거나, VLDL을 저하시키거나, 트리글리세라이드를 저하시키거나 대상 내 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법; 인슐린 저항성을 감소시키거나, 포도당 이용을 증진시키거나 대상의 혈압을 저하시키는 방법; 대상에서 내장 지방을 감소시키는 방법; 대상에서 혈청 아미노기전이효소를 감소시키는 방법; 대상에서 헤모글로빈 A1c를 감소시키는 방법; 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 다른 실시양태에서, 피치료 질환은 대사 질환일 수 있다. 다른 실시양태에서, 대사 질환은 비만, 당뇨병, 특히 2형, 인슐린과잉혈증, 포도당 불내증, 대사 증후군 X, 이상지질혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증 및 지방간으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 피치료 질환은 심혈관 질환, 예컨대 혈관 질환, 죽상동맥경화증, 관상동맥 질환, 대뇌혈관 질환, 심부전증 및 말초 혈관 질환으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 고혈당 상태의 유도 또는 유지를 초래하지 않는다.
다른 실시양태에서, 대사 질환은 대사 질환 및/또는 인슐린 저항성과 연관된 것으로 알려진 신경 질환, 예컨대 알츠하이머씨병일 수 있다.
또한, 본원에 개시된 PASK 조절제는 암과 같은 증식성 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 치료 또는 예방될 수 있는 혈액학적 및 비혈액학적 암에는 다발성 골수종, 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML), 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(저급, 중급 및 고급), 뇌, 두경부, 폐, 생식관, 상부 소화관, 췌장, 간, 신장, 방관, 전립선 및 결장/직장의 악성 종양이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
본원에 개시된 특정 화합물 및 제형물은 인간 치료에 유용한 것에 부가하여, 반려 동물, 특수 동물 및 농장 동물, 예컨대 포유동물, 설치류 등의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 더욱 바람직한 동물에는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
인용 참조문헌
이하는 본원에 인용된 참조문헌의 목록이며, 이는 반드시 포괄적인 것은 아니며, 독자의 편의를 위해 제공된 것이다. 본원에 인용된 모든 참조문헌, 특허 및 특허 출원은 전문이 본원에 쓰여진 것과 같은 정도로 본원에 참조 인용된다. 이들 참조문헌의 교시가 본원에 명시적으로 제시되어 있는 교시와 상충할 경우, 본 개시 내용이 우선한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
화합물 제조를 위한 일반 합성법
본 발명을 수행하기 위해 일반적으로 하기 반응식이 사용될 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00010
단계 1.
메틸 4- 플루오로 -3- 니트로벤조에이트의 합성. 250-mL의 둥근 바닥 플라스크에서 염화티오닐(6.5 g, 54.62 mmol, 1.01 당량)을 0℃에서 교반 하에 4-플루오로-3-니트로벤조산(10 g, 54.05 mmol, 1.00 당량)의 메탄올계 용액(60 mL)에 적가한 후, 유조에서 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 100 mL의 EtOAc로 희석하며, 용액의 pH를 수성 NaHCO3(포화)으로 7 내지 8로 조정하였다. 이어서, 용액을 6×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하여, 12.42 g(조질)의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2.
메틸 4-(2- 메톡시 -2-옥소-1- 페닐에틸아미노 )-3- 니트로벤조에이트의 합성. 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에서 DMF(30 mL) 중의 메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 염화물(2.5 g, 12.38 mmol, 1.00 당량), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(5 g, 25.13 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(5 g, 38.76 mmol, 3.13 당량)의 용액을 30℃에서 하룻밤동안 반응시켰다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 실리카 겔 칼럼(석유 에테르/EtOAc(50:1))를 통해 정제하여, 3.82 g(90%)의 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 345 [M+H]+.
단계 3.
메틸 3-옥소-2- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴녹살린 -6- 카르복실레이트의 합성. 철(34.89 g, 623.04 mmol, 5.00 당량)을 메탄올(300 mL) 중의 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-3-니트로벤조에이트(42.87 g, 124.62 mmol, 1.00 당량) 및 수성 NH4C1(32.1 g, 600.00 mmol, 5.00 당량, 80 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 하에 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여과액을 진공 하에 농축하여, 19.81 g(56%)의 메틸 3-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 283 [M+H]+.
단계 4.
메틸 3-옥소-2- 페닐 -3,4- 디히드로퀴녹살린 -6- 카르복실레이트의 합성. DDQ(21.25 g, 93.6 mmol, 2.62 당량)를 디옥산(750 mL) 중의 메틸 3-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(10.07 g, 35.7 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 첨가하여, 하룻밤동안 실온에서 교반 하에 반응하도록 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 2×500 mL의 수성 K2CO3(포화)로 세정하였다. 이에 따라, 7.29 g(조질)의 메틸 3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 281 [M+H]+.
단계 5.
메틸 3- 브로모 -2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트의 합성. 1000-mL의 둥근 바닥 플라스크에서 CH3CN(120 mL) 중의 메틸 3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(2.1 g, 7.50 mmol, 1.00 당량) 및 POBr3(21.5 g, 74.91 mmol, 10.00 당량)의 용액을 유조에서 하룻밤동안 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였고; pH 값을 (포화) 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 7 내지 8로 조정하였고, 용액을 4×100 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하여, 2 g(78%)의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343 [M+H]+.
Figure pct00011
[반응식 II]
Figure pct00012
[반응식 III]
Figure pct00013
상기 식 중에서, R1 및 R2는, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아미노(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고; R3은 수소 및 임의적으로 치환된 알킬로부터 선택된다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 실시예는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 과도한 실험없이 당업계의 숙련가에 의해 행해질 수 있거나 상업적 출처로부터 구매될 수 있다. 실험 프로토콜 전반에 걸쳐, 하기 약어들이 사용될 수 있다. 이하 목록은 편의를 위해 제공된 것으로서, 한정적으로 포함되는 것으로 의도되지 않는다.
Figure pct00014

실시예 1
2- 페닐 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00015
단계 1. t-부틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00016
t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.52 g, 8.17 mmol, 2.00 당량), 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1 g, 4.10 mmol, 1.00 당량), BINAP(124 mg, 0.40 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3(184 mg, 0.20 mmol, 0.05 당량), NaOt-Bu(1.2 g, 12.50 mmol, 3.00 당량) 및 톨루엔(15 mL)을 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 조합하고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. PE/EA(50:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여, 1.06 g(78%)의 t-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 331 [M+H]+
단계 2. 1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진
Figure pct00017
디클로로메탄(10 mL) 및 트리플루오로아세트산(6 mL) 중의 t-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.06 g, 3.21 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 용액을 4×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 고체를 제거하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하여, 740 mg(조질)의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 231 [M+H]+
단계 3. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00018
DMF(8 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)의 용액, 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(202 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)을 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 고체를 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여, 177.4 mg(78%)의 메틸 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 492 [M+H]+
단계 4. 2- 페닐 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00019
메탄올/THF(1:1)(10 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(137.7 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(56 mg, 1.40 mmol, 5.00 당량)을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 여과하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였고, 생성된 고체를 DCM/MeOH(5:1)로 세정하여, 45 mg(33%)의 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z):478 [M+H]+
Figure pct00020
실시예 2
2- 페닐 -3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00021
단계 1. t-부틸 4-(피리딘-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00022
톨루엔(20 mL) 중의 2-브로모피리딘(1.0 g, 6.33 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.35 g, 12.62 mmol, 2.00 당량), BINAP(196 mg, 0.63 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3(290 mg, 0.32 mmol, 0.05 당량) 및 NaOt-Bu(1.89 g, 18.90 mmol, 3.00 당량)의 용액을 불활성 대기 하에 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:40))에 의해 정제하여, 1.4 g(84%)의 t-부틸 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 1-(피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00023
DCM/CF3COOH(10/3 mL) 중의 t-부틸 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 수산화나트륨(1 M)을 이용하여 9로 조정한 후, 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 고체를 제거하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 300 mg(97%)의 1-(피리딘-2-일)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00024
DMF(10 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 1-(피리딘-2-일)피페라진(50 mg, 0.31 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(100 mg, 0.78 mmol, 3.00 당량)의 용액을 불활성 대기 하에 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:10))을 통해 정제하여, 68 mg(조질)의 메틸 2-페닐-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 2- 페닐 -3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00025
메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(47 mg, 1.18 mmol, 5.00 당량)의 용액을 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH를 염산(1 M)을 이용하여 4 내지 5로 조정한 후, 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하여, 80 mg(83%)의 2-페닐-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z) 412 [M+H]+
Figure pct00026
실시예 3
3-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00027
단계 1. t-부틸 4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00028
t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.96 g, 10.54 mmol, 2.00 당량), 1-브로모-3-클로로벤젠(1 g, 5.26 mmol, 1.00 당량), BINAP(330 mg, 0.53 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3(243.8 mg, 0.27 mmol, 0.05 당량), NaOt-Bu(1.59 g, 16.56 mmol, 3.00 당량) 및 톨루엔(17 mL)의 용액을 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(PE/EA(50:1))을 통해 정제하여, 1.3 g(83%)의 t-부틸 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 297 [M+H]+
단계 2. 1-(3- 클로로페닐 )피페라진
Figure pct00029
디클로로메탄(11 mL) 및 트리플루오로아세트산(6 mL) 중의 t-부틸 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.3 g, 4.39 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 7 내지 8의 pH 값으로 조정하고, 6×15 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에 농축하여, 430 mg(50%)의 1-(3-클로로페닐)피페라진을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z):197 [M+H]+
단계 3. 메틸 3-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00030
DMF(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 1-(3-클로로페닐)피페라진(172.5 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 6×20 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(PE/EA(30:1))을 통해 정제하여, 186.7 mg(89%)의 메틸 3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 459 [M+H]+
단계 4. 3-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00031
테트라히드로푸란/MeOH(1:1)(25 mL) 중의 메틸 3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(186.7 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(82 mg, 2.05 mmol, 5.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 177.7 mg(95%)의 3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+
Figure pct00032
실시예 4
3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00033
단계 1. 메틸 3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00034
DMSO(8 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 1-메틸피페라진(90 mg, 0.90 mmol, 2.00 당량)을 20-mL의 밀봉 관 내 유조에서 125℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 ml의 DCM/H2O(1:1)로 희석하고, 4×40 mL의 DCM으로 추출하였고, 유기층을 조합하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 고체를 제거한 후, 진공 하에 농축하여, 200 mg(조질)의 메틸 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다
LC-MS (ES, m/z): 363 [M+H]+
단계 2. 3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00035
THF/MeOH(1:1)(20 mL) 중의 메틸 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(249.7 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(138 mg, 3.45 mmol, 5.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 30℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하며, DCM으로 세정하였다. 이에 따라, 90 mg(45%)의 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 348 [M+H]+
Figure pct00036
실시예 5
2- 페닐 -3-(피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00037
단계 1. 메틸 2- 페닐 -3-(피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00038
DMSO(8 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 피페라진(77.4 mg, 0.90 mmol, 2.00 당량)의 용액을 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 125℃에서 3시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 6×50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 용액을 여과하여 고체를 제거하였다. 진공 하에 농축하여, 160 mg(91%)의 메틸 2-페닐-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 348 [M+H]+
단계 2. 2- 페닐 -3-(피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00039
THF/MeOH(1:1)(20 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(160 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(91.9 mg, 2.30 mmol, 5.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 4 mL의 DMSO에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH(5:1))을 통해 정제하여, 42 mg(29%)의 2-페닐-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+
Figure pct00040
실시예 6
2- 페닐 -3-(4- 페닐피페라진 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00041
단계 1. t-부틸 4- 페닐피페라진 -1- 카르복실레이트
Figure pct00042
톨루엔(20 mL) 중의 1-브로모벤젠(1 g, 6.37 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.35 g, 12.62 mmol, 2.00 당량), BINAP(196 mg, 0.63 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3(290 mg, 0.32 mmol, 0.05 당량) 및 NaOt-Bu(1.89 g, 18.90 mmol, 3.00 당량)의 용액을 100-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 불활성 대기 하에 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:40))을 통해 정제하여, 1.3 g(78%)의 t-부틸 4-페닐피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 1- 페닐피페라진
Figure pct00043
DCM/CF3COOH(10/3 mL) 중의 t-부틸 4-페닐피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.91 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 수산화나트륨(1 M)을 이용하여 9로 조정하였고, 용액을 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 생성된 용액을 진공 하에 농축하여, 300 mg(97%)의 1-페닐피페라진을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3. 메틸 2- 페닐 -3-(4- 페닐피페라진 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00044
DMF(10 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1-페닐피페라진(50 mg, 0.31 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(100 mg, 0.78 mmol, 5.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:10))을 통해 정제하여, 70 mg(조질)의 메틸 2-페닐-3-(4-페닐피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 2- 페닐 -3-(4- 페닐피페라진 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00045
메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-페닐피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(47 mg, 1.18 mmol, 5.00 당량)의 용액을 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 M)을 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하고, 70 mg(72%)의 2-페닐-3-(4-페닐피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 411 [M+H]+
Figure pct00046
실시예 7
2- 페닐 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00047
단계 1. 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피리딘.
Figure pct00048
1,4-디옥산(10 mL) 중의 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.0 g, 4.44 mmol, 1.00 당량), 피리딘-4-일보론산(820 mg, 6.67 mmol, 1.50 당량), PCy3(156 mg, 0.56 mmol, 0.14 당량), Pd2(dba)3(220 mg, 0.24 mmol, 0.06 당량) 및 K3PO4(2.5 g, 11.79 mmol, 3.00 당량)의 용액을 불활성 대기 하에 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:20))을 통해 정제하여, 1.2 g(조질)의 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘
Figure pct00049
메탄올(50 mL) 중의 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘(500 mg, 2.24 mmol, 1.00 당량), CF3COOH(1.27 g, 11.14 mmol, 5.00 당량) 및 팔라듐/탄소(100 mg, 5%)의 현탁액을 유조에서 30℃에서 H2(g)의 대기 하에 하룻밤 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세정하며, 진공 하에 농축하였다. 용액의 pH 값을 수성 수산화나트륨(1 M)을 이용하여 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하였으며, 진공 하에 농축하여, 350 mg(68%)의 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z) [M+H]+: 230
단계 3. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00050
DMF(10 mL) 중의 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘(200 mg, 0.87 mmol, 2.00 당량), 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(169 mg, 1.31 mmol, 3.00 당량)의 용액을 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:20))을 통해 정제하여, 180 mg(84%)의 메틸 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 2- 페닐 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00051
메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(50 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(20 mg, 0.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 수산화나트륨(1 M)으로 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하여, 진공 하에 농축하고, 분취형 TLC(DCM:CH3OH 10:1)에 의해 정제하여, 25 mg(51%)의 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]+
Figure pct00052
실시예 8
3-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00053
단계 1. t-부틸 4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00054
톨루엔(20 mL) 중의 1-브로모-4-클로로벤젠(500 mg, 2.63 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(725 mg, 3.90 mmol, 1.50 당량), BINAP(48.6 mg, 0.08 mmol, 0.03 당량), Pd2(dba)3(23.9 mg, 0.03 mmol, 0.01 당량) 및 NaOt-Bu(780 mg, 8.12 mmol, 3.00 당량)의 현탁액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(PE/EA(50:1))을 통해 정제하여, 360.6 mg(46%)의 t-부틸 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z):297 [M+H]+
단계 2. 1-(4- 클로로페닐 )피페라진
Figure pct00055
트리플루오로아세트산(3 mL)을 디클로로메탄(12 mL) 중의 t-부틸 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(360.6 mg, 1.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 포화 중탄산나트륨 용액을 이용하여 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 용액을 6×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 264.5 mg(102%)의 1-(4-클로로페닐)피페라진을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 197 [M+H]+
단계 3. 메틸 3-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00056
DMF(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 1-(4-클로로페닐)피페라진(172.5 mg, 0.88 mmol, 5.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 8-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:50))을 통해 정제하여, 153.4 mg(69%)의 메틸 3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 459 [M+H]+
단계 4. 3-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00057
테트라히드로푸란/MeOH(1:1)(12 mL) 중의 메틸 3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(153.4 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(66 mg, 1.65 mmol, 5.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올로 세정하여, 47 mg(31%)의 3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+
Figure pct00058
실시예 9
3-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00059
단계 1. t-부틸 4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00060
톨루엔(15 mL) 중의 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2 g, 10.75 mmol, 2.00 당량), 1-브로모-4-메톡시벤젠(1 g, 5.38 mmol, 1.00 당량), X-phos(257.2 mg, 0.54 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3(248.4 mg, 0.27 mmol, 0.05 당량) 및 NaOt-Bu(1.62 g, 16.88 mmol, 3.00 당량)의 현탁액을 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(PE/EA(50:1))을 통해 정제하여, 1.412 g(81%)의 t-부틸 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 293 [M+H]+
단계 2. 1-(4- 메톡시페닐 )피페라진
Figure pct00061
디클로로메탄(17 mL) 및 트리플루오로아세트산(6 mL) 중의 t-부틸 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.412 g, 4.84 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여, 0.92 g(65%)의 1-(4-메톡시페닐)피페라진을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 193 [M+H]+
단계 3. 메틸 3-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00062
DMF(6 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 1-(4-메톡시페닐)피페라진(230.4 mg, 1.20 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(232.3 mg, 1.80 mmol, 3.00 당량)의 용액을 20-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 분취형 HPLC를 통해 정제하여, 117.1 mg(42%)의 메틸 3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z):455 [M+H]+
단계 4. 3-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00063
메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(117.1 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(51.6 mg, 1.29 mmol, 5.00 당량)의 용액을 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N 염산을 이용하여 pH 3 내지 4로 조정한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올로 세정하여, 80 mg(70%)의 3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+
Figure pct00064
실시예 10
3-(4-(3- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00065
단계 1. 메틸 3-(4-(3- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00066
DMF(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 4-(3-클로로페닐)피페리딘 염화물(204.2 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(194.8 mg, 1.51 mmol, 5.00 당량)의 용액을 8-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭한 후, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:100))을 통해 정제하여, 143.5 mg(64%)의 메틸 3-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 457 [M+H]+
단계 2. 3-(4-(3- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00067
메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(143.5 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량, 91%)의 용액에 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(62.8 mg, 1.57 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올로 세정하여, 44 mg(34%)의 3-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+
Figure pct00068
실시예 11
3-(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00069
단계 1. 메틸 3-(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00070
DMF(4 mL) 중의 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 4-(4-메톡시페닐)피페리딘(191 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(194.8 mg, 1.51 mmol, 5.00 당량)의 용액을 8-mL의 밀봉 관에 넣고, 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/석유 에테르(1:50))을 통해 정제하여, 179.6 mg(63%)의 메틸 3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 454 [M+H]+
단계 2. 3-(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00071
메탄올(17 mL) 중의 메틸 3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(179.6 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량, 90%)의 용액에 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(80 mg, 2.00 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 7시간 동안 교반한 후, 용액의 pH를 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 메탄올로 세정하여, 81.9 mg(50%)의 3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z) 440 [M+H]+
Figure pct00072
실시예 12
2- 페닐 -3-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00073
Figure pct00074
8-mL의 밀봉 관에 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량) 피페리딘(149 mg, 1.75 mmol, 3.01 당량), 탄산칼륨(404 mg, 2.93 mmol, 5.02 당량), H2O(1 mL) 및 DMF(3 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 H2O에 용해시켰다. 수용액의 pH 값을 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하며, 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 이에 따라, 105 mg(54%)의 2-페닐-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+
Figure pct00075
실시예 13
2- 페닐 -3-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00076
Figure pct00077
단계 1. 메틸 2- 페닐 -3-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00078
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 4-페닐피페리딘(141.68 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(100:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 92.9 mg(49%)의 메틸 2-페닐-3-(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 424 [M+H]+
단계 2. 2- 페닐 -3-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00079
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(92.9 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(44 mg, 1.10 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 85 mg(93%)의 2-페닐-3-(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+
Figure pct00080
실시예 14
3-( 아제판 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00081
단계 1. 메틸 3-( 아제판 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00082
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), HMI(87.27 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:100)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 132.4 mg(81%)의 메틸 3-(아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+
단계 2. 3-( 아제판 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00083
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(132.4 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(73.4 mg, 1.83 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 80 mg(61%)의 3-(아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z):347 [M+H]+
Figure pct00084
실시예 15
3-(4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00085
단계 1. 메틸 3-(4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00086
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 4-(4-클로로페닐)피페리딘 염화물(204.2 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 6×15 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 146.2 mg(71%)의 메틸 3-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 458 [M+H]+
단계 2. 3-(4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00087
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH/THF(1:1)(16 mL) 중의 메틸 3-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(146.2 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(64 mg, 1.60 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 고체를 DMF에 용해시키고, 분취형 HPLC를 위해 송부하여 정제하였다. 이에 따라, 49 mg(35%)의 3-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H]+
Figure pct00088
실시예 16
3- 모르폴리노 -2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00089
단계 1. 메틸 3- 모르폴리노 -2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00090
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(76.6 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 136.4 mg(86%)의 메틸 3-모르폴리노-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+
단계 2. 3- 모르폴리노 -2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00091
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(12 mL) 중의 메틸 3-모르폴리노-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(136.4 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(78.2 mg, 1.96 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 분취형 HPLC를 위해 송부하였다. 이에 따라, 56 mg(41%)의 3-모르폴리노-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
Figure pct00092
실시예 17
3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00093
Figure pct00094
단계 1. 메틸 3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00095
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)의 용액, 1-메틸-1,4-디아제판(100.3 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 126.6 mg(77%)의 메틸 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 377 [M+H]+
단계 2. 3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00096
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(12 mL) 중의 메틸 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(126.6 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(2.5 mL) 중의 수산화나트륨(72.6 mg, 1.81 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 분취형 HPLC를 위해 송부하였다. 이에 따라, 46 mg(38%)의 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 363 [M+H]+
Figure pct00097
실시예 18
3-( 이소프로필아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00098
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00099
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량, 99%), 프로판-2-아민(34.5 mg, 0.58 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(112.23 mg, 0.87 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 95.6 mg(100%)의 메틸 3-(이소프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 322 [M+H]+
단계 2. 3-( 이소프로필아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00100
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(19 mL) 중의 메틸 3-(이소프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(95.6 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(60 mg, 1.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 분취형 HPLC를 위해 송부하여, 생성물을 얻었다. 이에 따라, 55 mg(58%)의 3-(이소프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 308 [M+H]+
Figure pct00101
실시예 19
2- 페닐 -3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00102
단계 1. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00103
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 2-(피페라진-1-일)피리미딘(144.3 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 192 mg(95%)의 메틸 2-페닐-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 427 [M+H]+
단계 2. 2- 페닐 -3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00104
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(192 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량, 90%)의 용액, 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(80 mg, 2.00 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 80 mg(47%)의 2-페닐-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 413 [M+H]+
Figure pct00105
실시예 20
2- 페닐 -3-(4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00106
Figure pct00107
단계 1. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00108
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진(203.28 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 210.8 mg(97%)의 메틸 2-페닐-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 494 [M+H]+
단계 2. 2- 페닐 -3-(4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00109
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(210.8 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(85.5 mg, 2.14 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 78 mg(38%)의 2-페닐-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 480 [M+H]+
Figure pct00110
실시예 21
2- 페닐 -3-(4-(퀴놀린-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00111
Figure pct00112
단계 1. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(퀴놀린-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00113
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 3-(피페라진-1-일)이소퀴놀린 이염화물(250.8 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 216.6 mg(조질)의 메틸 3-(4-(이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 476 [M+H]+
단계 2. 3-(4-(이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00114
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(216.6 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(91.2 mg, 2.28 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 56 mg(26%)의 3-(4-(이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+H]+
Figure pct00115
실시예 22
2-( 아제판 -1-일)-3- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00116
Figure pct00117
단계 1. 메틸 2-( 아제판 -1-일)-3- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00118
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), HMI(87.27 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 136 mg(84%)의 메틸 2-(아제판-1-일)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+
단계 2. 2-( 아제판 -1-일)-3- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00119
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-(아제판-1-일)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(136 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량, 98%), 및 수산화나트륨(75.3 mg, 1.88 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 63.1 mg(47%)의 2-(아제판-1-일)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+
Figure pct00120
실시예 23
3- 페닐 -2-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00121
단계 1. 메틸 3- 페닐 -2-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00122
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 피페리딘(74.8 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 170.9 mg(조질)의 메틸 3-페닐-2-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+
단계 2. 3- 페닐 -2-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00123
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(12 mL) 중의 메틸 3-페닐-2-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(170.9 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), 및 수산화나트륨(98.5 mg, 2.46 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 86 mg(52%)의 3-페닐-2-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+
Figure pct00124
실시예 24
2-(4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00125
단계 1. 메틸 2-(4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00126
10-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 메틸 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 4-(4-클로로페닐)피페리딘 염화물(219 mg, 0.94 mmol, 2.00 당량) 및 탄산칼륨(326 mg, 2.36 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 추출하였고, 유기층을 조합하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 200 mg(89%)의 메틸 2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 476 [M+H]+
단계 2. 2-(4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00127
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), 및 수산화나트륨(84 mg, 2.10 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 130분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 30 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값1 N 염산을 이용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 이에 따라, 110 mg(57%)의 2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+H]+
Figure pct00128
실시예 25
2-(4-(3- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00129
단계 1. 메틸 2-(4-(3- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00130
8-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 4-(3-클로로페닐)피페리딘 염화물(292.4 mg, 1.27 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(436.7 mg, 3.16 mmol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 137 mg(43%)의 메틸 2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 476 [M+H]+
단계 2. 2-(4-(3- 클로로페닐 )피페리딘-1-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00131
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(137.2 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량, 98%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중 수산화나트륨(57.8 mg, 1.45 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 43 mg(33%)의 2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+H]+
Figure pct00132
실시예 26
3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00133
단계 1. 메틸 3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00134
8-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 4-(4-메톡시페닐)피페리딘(138 mg, 0.72 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(436.7 mg, 3.16 mmol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 123.9 mg(37%)의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 472 [M+H]+
단계 2. 3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00135
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(123.9 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량, 93%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(52.6 mg, 1.31 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 60 mg(52%)의 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 458 [M+H]+
Figure pct00136
실시예 27
3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00137
단계 1. 메틸 3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00138
8-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 1-(피리딘-2-일)피페라진(207 mg, 1.27 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(436.7 mg, 3.16 mmol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 5×50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 157.4 mg(56%)의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H]+
단계 2. 3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00139
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(157.4 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(71.1 mg, 1.78 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 36 mg(23%)의 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 430 [M+H]+
Figure pct00140
실시예 28
2- 페닐 -3-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00141
단계 1. tert -부틸 4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00142
20-mL의 밀봉 관에 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.76 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.705 g, 5.52 mmol, 2.00 당량), PCy3(216.4 mg, 0.77 mmol, 0.28 당량), Pd2(dba)3(304.7 mg, 0.33 mmol, 0.12 당량), NaOt-Bu(828 mg, 8.28 mmol, 3.00 당량), 디옥산(8 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(10:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 449.3 mg(46%)의 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다
LC-MS: (ES, m/z):329[M+H]+
단계 2. tert -부틸 4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00143
퍼징하고 수소의 불활성 대기로 유지시킨 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(449.3 mg, 1.27 mmol, 1.00 당량, 93%) 및 팔라듐/탄산(134.8 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 379.8 mg(87%)의 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z):331 [M+H]+
단계 3. 2-(피페리딘-4-일)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure pct00144
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(379.8 mg, 1.10 mmol, 1.00 당량, 96%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 교반 하에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 포화 중탄산나트륨을 이용하여 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 용액을 6×50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 237.4 mg(93%)의 2-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 231 [M+H]+
단계 4. 메틸 2- 페닐 -3-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00145
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(176.5 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 2-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(237.4 mg, 1.03 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(356.1 mg, 2.58 mmol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 236.2 mg(87%)의 메틸 2-페닐-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z):493 [M+H]+
단계 5. 2- 페닐 -3-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00146
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(236.2 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량, 95%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(91.2 mg, 5.00 당량)을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 105.4 mg(48%)의 2-페닐-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z):479 [M+H]+
Figure pct00147
실시예 29
3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00148
Figure pct00149
단계 1. 메틸 3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00150
20-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘(420 mg, 1.83 mmol, 3.00 당량), 메틸 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(305 mg, 2.36 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 200 mg(83%)의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 510 [M+H]+
단계 2. 3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00151
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(120 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(47.2 mg, 1.18 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 30 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH를 1 N 염산을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 10 mL×1의 물로 세정하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 고체를 메탄올로 재결정화하여 정제하였다. 이에 따라, 60 mg(51%) of 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 496 [M+H]+
Figure pct00152
실시예 30
2,3- 비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00153
Figure pct00154
단계 1. 에틸 2,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00155
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 옥살레이트(100 mL) 중의 에틸 3,4-디아미노벤조에이트(5 g, 27.75 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 140℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켰다. 이에 따라, 3.5 g(54%)의 에틸 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다
단계 2. 에틸 2,3- 디클로로퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00156
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(100 mL) 중의 에틸 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(3.7 g, 15.80 mmol, 1.00 당량), 염화티오닐(37.6 g, 315.97 mmol, 20.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.75 g, 31.61 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 에테르로 세정하였다. 이에 따라, 2.5 g(58%)의 에틸 2,3-디클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다
LC-MS: (ES, m/z): 271 [M+H]+
단계 3. 에틸- 비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00157
20-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 에틸 2,3-디클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), 4-페닐피페리딘(298 mg, 1.85 mmol, 3.00 당량) 및 DIEA(398 mg, 3.09 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 180 mg(62%)의 에틸 2,3-비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 521 [M+H]+
단계 4. 2,3- 비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00158
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(25 mL) 중의 에틸 2,3-비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(58 mg, 1.45 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 30 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염산을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시키고, 메탄올로 재결정화하여 정제하였다. 이에 따라, 80 mg(56%)의 2,3-비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 493 [M+H]+
Figure pct00159
실시예 31
2,3- 비스 (4- 메톡시페닐 )-6-(1H- 테트라졸 -5-일) 퀴녹살린
Figure pct00160
단계 1. 2,3- 비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린 -6- 카르보니트릴
Figure pct00161
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세트산(20 mL) 중의 1,2-비스(4-메톡시페닐)에탄-1,2-디온(200 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), 및 3,4-디아미노벤조니트릴(118.2 mg, 0.89 mmol, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세정하였다. 이에 따라, 205 mg(71%)의 2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르보니트릴을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-PH: (ES, m/z): 368 [M+H]+
단계 2. 2,3- 비스 (4- 메톡시페닐 )-6-(1H- 테트라졸 -5-일) 퀴녹살린
Figure pct00162
20-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(7 mL) 중의 2,3-비스(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르보니트릴(200 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량, 93%), NaN3(500 mg, 7.69 mmol, 15.18 당량) 및 NH4Cl(147.9 mg, 2.79 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 8×50 mL의 디클로로메탄/MeOH(10:1)로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 47 mg(23%)의 2,3-비스(4-메톡시페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 411 [M+H]+
Figure pct00163
실시예 32
3-(4-(N- 메틸메탄 -3- 일술폰아미도 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00164
단계 1. 메틸 3-(4-(N- 메틸메탄 -3- 일술폰아미도 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(14 mL) 중의 메틸 3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(215 mg, 0.57 mmol, 1.00 당량), 염화메탄술포닐(71.7 mg, 0.63 mmol, 1.10 당량) 및 트리에틸아민(287.85 mg, 2.85 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 293.5 mg(조질)의 메틸 3-(4-(N-메틸메탄-3-일술폰아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 455[M+H]+
단계 2. 3-(4-(N- 메틸메탄 -3- 일술폰아미도 )피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(N-메틸메탄-3-일술폰아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(293.5 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량, 93%)의 용액을 첨가하였다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(129.3 mg, 3.23 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올 및 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 78 mg(29%)의 3-(4-(N-메틸메탄-3-일술폰아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 441[M+H]+
Figure pct00165
실시예 33
3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00166
단계 1. 메틸 3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(15 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(3 mL)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 염화메탄술포닐(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 포화 NaCl의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.17 g(93%)의 메틸 3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈황색 오일로서 제공하였다.
단계 2. 3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산 :
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 메틸 3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(170 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량) 및 메탄올(15 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물(10 mL) 중의 수산화나트륨(190 mg, 4.75 mmol, 11.90 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 H2O로 희석시켰다. 수용액의 pH 값을 염산을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 20 mg(12%)의 3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 갈색 고체로서 제공하였다
LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]+
Figure pct00167
실시예 34
3-(4-(N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00168
단계 1. 3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산 :
Figure pct00169
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 메틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(700 mg, 1.52 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 수소화나트륨(300 mg, 12.50 mmol, 8.25 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 CH3I(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.65 g(93%)의 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2. 메틸 3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00170
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산(509.7 mg, 1.10 mmol, 1.00 당량), 및 탄산칼륨(762.3 mg, 5.52 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이어서, CH3I(783.3 mg, 5.52 mmol, 5.00 당량)를 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 수용액을 6×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 285.5 mg(54%)의 메틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 모두 [M+H]+
Figure pct00171
단계 3. 메틸 3-(4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00172
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 메틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(360 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량, 79%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 ml의 H2O로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 pH를 9로 조정하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.20 g(89%)의 메틸 3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈적색 오일로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+
단계 4. 메틸 3-(4-(N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6-카르복실레이트:
Figure pct00173
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(76 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, Et3N(1.25 mL)을 첨가하였다. 여기에 디메틸카르보네이트(0.75 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.077 g(91%)의 메틸 3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+
Figure pct00174
단계 5. 3-(4-(N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00175
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(77 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하였다. 마지막으로, 여기에 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(700 mg, 17.50 mmol, 95.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 3N 염산으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 52 mg(70%)의 3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z) 405 [M+H]+
Figure pct00176
실시예 35
3-(4-( 메틸(페닐)아미노 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00177
단계 1. 메틸 2- 페닐 -3-(4-( 페닐아미노 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로판올(12 mL) 중의 메틸 3-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(329.7 mg, 0.91 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 아닐린(255.2 mg, 2.74 mmol, 3.00 당량) 및 아세트산(221.8 mg, 3.70 mmol, 4.00 당량)을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 NaHB(OAc)3(968.1 mg, 4.57 mmol, 4.57 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 수용액을 6×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(30:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 297.4 mg(74%)의 메틸 2-페닐-3-(4-(페닐아미노)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 439 [M+H]+
단계 2. 3-(4-( 메틸(페닐)아미노 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(16 mL) 중의 메틸 2-페닐-3-(4-(페닐아미노)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(297.4 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 수소화나트륨(163 mg, 6.79 mmol, 10.00 당량) 및 CH3I(964 mg, 6.79 mmol, 10.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 수용액을 5×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물(150 mg)을 하기 조건 하에서의 분취형 HPLC(아질런트(AGILENT) Pre-HPLC(UV-유도))로 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(25% CH3CN 6분 후 60% 이하, 1분 후 100% 이하); 검출기, UV 254 nm. 30 mg의 생성물을 수득하였다. 이에 따라, 30 mg(10%)의 3-(4-(메틸(페닐)아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z):439[M+H]+
Figure pct00178
실시예 36
3-( 디에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00179
단계 1. 메틸 3-( 디에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 디에틸아민(63.4 mg, 0.87 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(170.3 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 아세트산에틸/석유 에테르(1:100)로 용출하였다. 이에 따라, 117 mg(80%)의 메틸 3-(디에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 336 [M+H]+
단계 2. 3-( 디에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(디에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(117 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(69.9 mg, 1.75 mmol, 5.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물(110 mg)을 하기 조건 하에서의 분취형 HPLC로 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 메탄올(70% 메탄올 10분 후 90% 이하); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라, 70 mg(62%)의 3-(디에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 322 [M+H]+
Figure pct00180
실시예 37
3-(4- 아세트아미도피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00181
단계 1. 메틸 3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00182
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페리딘-4-일 카르바메이트(300 mg, 1.50 mmol, 2.58 당량), DIEA(300 mg, 2.33 mmol, 3.98 당량) 및 DMSO(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 아세트산에틸로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.2 g(74%)의 메틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 메틸 3-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00183
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(15 mL) 중의 메틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량, 95%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 10 ml의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 포화 중탄산나트륨을 이용하여 8로 조정하였다. 생성된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.06 g(53%)의 메틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 메틸 3-(4- 아세트아미도피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00184
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(50 mL) 중의 메틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 트리에틸아민(7 mL) 및 무수 아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 0.1 g(90%)의 메틸 3-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 4. 3-(4- 아세트아미도피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00185
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL) 및 디클로로메탄(7 mL)을 넣었다. 여기에 물(7 mL) 중의 수산화나트륨(1.5 g, 37.50 mmol, 151.50 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH를 염산을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 95 mg(94%)의 3-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+
Figure pct00186
실시예 38
3-(N- 메틸메탄 -5- 일술폰아미도 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00187
단계 1. 메틸 3-(N- 메틸메탄 -5- 일술폰아미도 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), N-메틸메탄술폰아미드(381 mg, 3.49 mmol, 3.00 당량), K3PO4(370 mg, 1.75 mmol, 3.00 당량), Cul(110 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(67 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 PE:EA(20:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 110 mg(51%)의 메틸 3-(N-메틸메탄-5-일술폰아미도)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 372 [M+H]+
단계 2. 3-(N- 메틸메탄 -5- 일술폰아미도 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(N-메틸메탄-5-일술폰아미도)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(130 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), LiOH(16.8 mg, 0.70 mmol, 2.00 당량), 메탄올(10 mL), 물(2 ml) 및 디클로로메탄(2 ml)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 ml의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 ml의 디클로로메탄으로 희석하였고, 수성층을 조합하였다. 용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 80 mg(63%)의 3-(N-메틸메탄-5-일술폰아미도)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 358 [M+H]+
Figure pct00188
실시예 39
3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00189
단계 1. 메틸 3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(130 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(101.1 mg, 0.76 mmol, 2.00 당량) 및 탄산칼륨(157.3 mg, 1.14 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 110 mg(70%)의 메틸 3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+
단계 2. 3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00190
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량, 95%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(55.7 mg, 1.39 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 68.1 mg(66%)의 3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H]+
Figure pct00191
실시예 40
3-(3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00192
단계 1. 3-(2- 브로모페닐 ) 프로판니트릴의 합성
Figure pct00193
500-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(150 mL) 내의 아세토니트릴(49 g, 1.20 mol, 9.96 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, BuLi(72 mL, 1.50 당량)을 -78℃에서 교반 하에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 -78℃에서 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠(30 g, 120.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 100 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 수용액을 3×100 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:20)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 조질 생성물을 감압 하(2 mm Hg)에 증류에 의해 정제하였고, 분획물을 98 내지 107℃에서 수집하였다. 이에 따라, 13.21 g(52%)의 3-(2-브로모페닐)프로판니트릴을 무색 오일로서 제공하였다.
GC-MS: (ES, m/z) 209 [M]+
Figure pct00194
단계 2. 3-(2- 브로모페닐 )프로판-1-아민
Figure pct00195
250-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 3-(2-브로모페닐)프로판니트릴(2.1 g, 10.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 보란(THF 중 1 mol/L, 50 mL, 5.00 당량)을 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 50 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하고, 3×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 30 mL의 6N 수성 염화수소에 용해시켰다. 수용액을 30 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 수성층을 조합하였다. 수용액의 pH 값을 10% 수성 수산화나트륨을 이용하여 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 3×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 1.3 g(58%)의 3-(2-브로모페닐)프로판-1-아민을 무색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 214 [M+H]+
단계 3. 메틸 3-(3-(2- 브로모페닐 ) 프로필아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00196
20-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(180 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 톨루엔/DMSO(5/1 mL), 3-(2-브로모페닐)프로판-1-아민(385 mg, 1.80 mmol, 2.99 당량) 및 탄산칼륨(414 mg, 3.00 mmol, 4.98 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 240 mg(80%)의 메틸 3-(3-(2-브로모페닐)프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 476 [M+H]+
Figure pct00197
단계 4. 메틸 3-(3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00198
20-mL의 밀봉 관에 디옥산(10 mL) 중의 메틸 3-(3-(2-브로모페닐)프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(240 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량)의 용액, CSCO3(490 mg, 1.50 mmol, 3.00 당량), Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량) 및 BINAP(125 mg, 0.20 mmol, 0.40 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 180 mg(86%)의 메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+
Figure pct00199
단계 5. 3-(3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00200
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(20 mg, 0.5 mmol, 2.00 당량) 및 메탄올/H2O(20/5 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 가열 환류한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 15 mL의 물로 희석하고, 3 N 수성 HCl을 이용하여 pH=5로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하며, 건조시켜, 65 mg(65%)의 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H]+
Figure pct00201
실시예 41
3-( 펜에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00202
단계 1. 메틸 3-( 펜에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 2-페닐에탄아민 염화물(207.8 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량), 탄산칼륨(304.4 mg, 2.21 mmol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 120 mg(71%)의 메틸 3-(펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
단계 2. 3-( 펜에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크(1 atm)에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(120 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량)의 용액, 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(50.08 g, 1.25 mol, 4.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 60 mg(52%)의 3-(펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 370 [M+H]+
Figure pct00203
실시예 42
3-( 메틸(펜에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00204
단계 1. N- 펜에틸포름아미드
Figure pct00205
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 100-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2-페닐에탄아민(1.9 g, 15.70 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 포름산에틸(5 g, 67.57 mmol, 4.30 당량)을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(70:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 2.27 g(97%)의 N-펜에틸포름아미드를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 150 [M+H]+
단계 2. N- 메틸 -2- 페닐에탄아민
Figure pct00206
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 250-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(70 mL) 중의 LiA1H4(868 mg, 22.84 mmol, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 N-펜에틸포름아미드(2.27 g, 15.23 mmol, 1.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하면서, 생성된 용액은 환류 유지시켰다. 생성된 용액을 유조에서 환류 하에 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 1.36 g(34%)의 N-메틸-2-페닐에탄아민을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3. 메틸 3-( 메틸(펜에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00207
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)의 용액, N-메틸-2-페닐에탄아민(177.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 탄산칼륨(181.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(100:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 153.3 mg(85%)의 메틸 3-(메틸(펜에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 398 [M+H]+
Figure pct00208
단계 4. 3-( 메틸(펜에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00209
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 3-(메틸(펜에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(144.7 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량, 96%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(72.9 mg, 1.82 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 그것을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 수성 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 52.6 mg(38%)의 3-(메틸(펜에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
Figure pct00210
실시예 43
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00211
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(170 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), N-메틸프로판-2-아민(73 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량) 및 탄산칼륨(207 mg, 1.50 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 109.8 mg(59%)의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
단계 2. 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00212
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(109.8 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량, 90%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(65.6 mg, 1.64 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 및 물로 세정하였다. 이에 따라, 58 mg(59%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 322 [M+H]+
Figure pct00213
실시예 44
3-( 시클로헥실아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00214
단계 1. 메틸 3-( 시클로헥실아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 시클로헥산아민(131.03 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량), 탄산칼륨(304.41 mg, 2.21 mmol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 수용액을 3×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 5×30 mL의 수성 염화나트륨으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 80 mg(46%)의 메틸 3-(시클로헥실아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+
단계 2. 3-( 시클로헥실아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00215
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(시클로헥실아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(80 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 용액, 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(44.32 mg, 1.11 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 60 mg(76%)의 3-(시클로헥실아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+
Figure pct00216
실시예 45
3-(2- 메틸피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00217
단계 1. 메틸 3-(2- 메틸피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 2-메틸피페리딘(130.86 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량), DIEA(170.28 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:7)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 60 mg(36%)의 메틸 3-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+
Figure pct00218
단계 2. 3-(2- 메틸피페리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 3-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(107.9 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(60 mg, 1.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하고, 진공 하에 농축하며, 10 ml의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 54 mg(50%)의 3-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 348 [M+H]+
Figure pct00219
실시예 46
3-( 시클로프로필(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00220
단계 1. 메틸 3-( 시클로프로필아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
20-mL의 밀봉 관 내에 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량), 시클로프로판아민(10 mL) 및 DMSO(1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, PE/EA(50:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 182.4 mg(83%)의 메틸 3-(시클로프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+
단계 2. 3-( 시클로프로필(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(17 mL) 중의 메틸 3-(시클로프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(182.4 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량, 98%)의 용액을 넣었다. 수소화나트륨(274.5 mg, 11.44 mmol, 20.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 이어서, 0℃에서 CH3I(809.4 mg, 5.70 mmol, 10.00 당량)를 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 실온에서 교반 하에 반응하도록 두었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세정하였다. 이에 따라, 66.5 mg(36%)의 3-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS : (ES, m/z) : 320 [M+H]+
Figure pct00221
실시예 47
3-2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00222
단계 1. 메틸 3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 2-메틸피롤리딘(74.8 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(181.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였고, 생성된 용액을 5×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:100)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 110.3 mg(72%)의 메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+
단계 2. 3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 물(2.5 mL) 중의 수산화나트륨(63.4 mg, 1.58 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하였다. 이에 따라, 40 mg(38%)의 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+
Figure pct00223
실시예 48
3-( sec - 부틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00224
단계 1. 메틸 3-( sec - 부틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00225
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 부탄-2-아민(193 mg, 2.64 mmol, 6.00 당량), 탄산칼륨(181.6 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량) 및 톨루엔(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 109 mg(조질)의 메틸 3-(sec-부틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
단계 2-( sec - 부틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00226
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(12 mL) 중의 메틸 3-(sec-부틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(133.6 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량) 및 수소화나트륨(96 mg, 4.00 mmol, 10.03 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 요오드화메틸(284 mg, 2.00 mmol, 5.01 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르(10:1)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질 생성물(130 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스(Waters) 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*100 mm; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 6분 후 80% 이하, 1분 후 100% 이하, 1분 후 60% 이상); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 52 mg(39%)의 3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
Figure pct00227
실시예 49
(R)-3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00228
단계 1. (R)- 메틸 3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), (R)-피롤리딘-3-올 염화물(212 mg, 1.72 mmol, 4.00 당량), 탄산칼륨(200 mg, 1.55 mmol, 3.00 당량), 톨루엔(5 mL) 및 DMSO(1.7 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 20 ml의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 5×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(70:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 147.4 mg(95%)의 (R)-메틸 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+
단계 2. (R)-3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 (R)-메틸 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(147.4 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(84.5 mg, 2.11 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물(120 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*100 mm; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(20% CH3CN 6분 후 50% 이하, 1분 후 100% 이하, 1분 후 20% 이상); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 35 mg(24%)의 (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
Figure pct00229
실시예 50
(S)-3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00230
단계 1. (S)- 메틸 3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00231
8-mL의 밀봉 관에 DMSO(2 ml) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), (S)-피롤리딘-3-올 염화물(163 mg, 1.32 mmol, 3.00 당량), DIEA(227 mg, 1.76 mmol, 4.00 당량) 및 톨루엔(4 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 5×15 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(70:1)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 176 mg(조질)의 (S)-메틸 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+
Figure pct00232
단계 2. (S)-3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00233
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(170 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2.5 mL) 중의 수산화나트륨(97.4 mg, 2.44 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세정하였다. 고체를 오븐에서 건조시켰다. 이에 따라, 40 mg(25%)의 (S)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
Figure pct00234
실시예 51
(R)-3-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00235
단계 1. (S)- 메틸 3-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르 복실레이트
Figure pct00236
10-mL의 압력 탱크 반응기에 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(96.45 mg, 0.85 mmol, 5.00 당량), 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(50 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(46.7 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량) 및 톨루엔/DMSO(2/0.4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×30 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 17 mg(27%)의 (S)-메틸 3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+
단계 2. (R)-3-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00237
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 (R)-메틸 3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(66 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(35 mg, 0.88 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 20 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 25 mg(39%)의 (R)-3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]+
Figure pct00238
실시예 52
(R)-3-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00239
단계 1. (R)- 메틸 3-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00240
8-mL의 밀봉 관에 Tol/DMSO(2.5/0.5 mL) 중의 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), (R)-피롤리딘-2-일메탄올(150 mg, 1.49 mmol, 3.00 당량) 및 탄산칼륨(345 mg, 2.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 120 mg(63%)의 (R)-메틸 3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+
Figure pct00241
단계 2. (R)-3-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00242
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올/H2O(20/5 mL) 중의 (R)-메틸 3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(120 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(66 mg, 1.65 mmol, 4.99 당량)의 용액을 넣었다. 반응물을 70℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 20 mL의 H2O에 용해시키고, 10 mL의 EtOAc로 세정하였다. 수성층의 pH를 1 N HCl을 이용하여 7로 조정하고, DCM/MeOH(10/1, 20 mL×5)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축 건조시켰다. 이에 따라, 80 mg(66%)의 (R)-3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+
Figure pct00243
실시예 53
(S)-3-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00244
단계 1. (S)- 메틸 3-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00245
8-mL의 밀봉 관에 Tol/DMSO(2.5/0.5 mL) 중의 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), (S)-피롤리딘-2-일메탄올(150 mg, 1.49 mmol, 3.00 당량) 및 탄산칼륨(345 mg, 2.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 104 mg(54%)의 (S)-메틸 3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+
Figure pct00246
단계 2. (S)-3-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00247
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올/H2O(20/5 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(104 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(57.3 mg, 1.43 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 반응물은 70℃에서 5시간 동안 교반시키고, 농축 건조시키며, 20 mL의 H2O에 용해시켜, 10 mL의 EtOAc로 세정하였다. 수성층을 1 N HCl을 이용하여 pH 7로 조정하고, DCM/MeOH(10/1, 20 mL×5)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 45 mg(43%)의 (S)-3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+
Figure pct00248
실시예 54
3-(3- 메틸모르폴리노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00249
단계 1. (E)-2-(4- 메톡시벤질리덴아미노 )프로판-1-올
Figure pct00250
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 500-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 4-메톡시벤즈알데히드(54.4 g, 400.00 mmol, 1.00 당량), 2-아미노프로판-1-올(30 g, 400.00 mmol, 1.00 당량), 4-메틸벤젠술폰산(3.84 g, 20.21 mmol, 0.05 당량) 및 톨루엔(300 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 하룻밤동안 가열 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 3×50 mL의 헥산으로 세정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 63 g(82%)의 (E)-2-(4-메톡시벤질리덴아미노)프로판-1-올을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00251
단계 2. 2-(4- 메톡시벤질아미노 )프로판-1-올
Figure pct00252
250-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(150 mL) 중의 (E)-2-(4-메톡시벤질리덴아미노)프로판-1-올(15 g, 77.72 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, -10 내지 0℃에서 NaBH4(5.88 g, 155.56 mmol, 2.00 당량)를 수회분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 -10 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 200 mL의 물로 세정하였다. 생성된 수용액을 3×100 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 11.1 g(73%)의 2-(4-메톡시벤질아미노)프로판-1-올을 백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 196 [M+H]+
Figure pct00253
단계 3. N-(4-메톡시벤질)-2- 브로모 -N-(1-히드록시프로판-2-일) 아세트아미드
Figure pct00254
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 250-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(100 mL) 중의 2-(4-메톡시벤질아미노)프로판-1-올(11 g, 56.41 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 트리에틸아민(5.7 g, 56.44 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 여기에 디클로로메탄(50 mL) 중의 브롬화 2-브로모아세틸(11.4 g, 56.44 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -17 내지 -25℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 액체 질소 조에서 -17 내지 -25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3×100 mL의 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 16 g(90%)의 N-(4-메톡시벤질)-2-브로모-N-(1-히드록시프로판-2-일)아세트아미드를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 316 [M+H]+
단계 4. 4-(-메톡시벤질)-5- 메틸모르폴린 -3-온
Figure pct00255
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 500-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(200 mL) 중의 수소화나트륨(3.46 g, 100.92 mmol, 2.00 당량, 70%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 N-(4-메톡시벤질)-2-브로모-N-(1-히드록시프로판-2-일)아세트아미드(16 g, 50.47 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 25℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 200 g의 물/얼음의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 5×200 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하였다. 유기층을 3×50 mL의 H2O로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 11.9 g(조질)의 4-(4-메톡시벤질)-5-메틸모르폴린-3-온을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+
단계 5. 4-(4-메톡시벤질)-3- 메틸모르폴린
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 250-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 LiAlH4(3.83 g, 100.79 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 4-(4-메톡시벤질)-5-메틸모르폴린-3-온(11.9 g, 50.42 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 1시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 100 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×200 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:30)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 7 g(58%)의 4-(4-메톡시벤질)-3-메틸모르폴린을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS : (ES, m/z) : 222 [M+H]+
단계 6. 3- 메틸모르폴린
Figure pct00257
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(70 mL) 중의 4-(4-메톡시벤질)-3-메틸모르폴린(7 g, 31.53 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 팔라듐/탄소(10%)(2 g)을 첨가하였다. 이어서, H2(g)를 도입하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 2.1 g(66%)의 3-메틸모르폴린을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 102 [M+H]+
단계 7. 메틸 3-(3- 메틸모르폴리노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00258
10-mL의 밀봉 관에 DMSO(1 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 3-메틸모르폴린(443 mg, 4.39 mmol, 10.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 46 mg(29%)의 메틸 3-(3-메틸모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+
Figure pct00259
단계 8. 3-(3- 메틸모르폴리노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00260
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 메틸 3-(3-메틸모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(45 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(25 mg, 0.62 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 40 mg(90%)의 3-(3-메틸모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+
Figure pct00261
실시예 55
(S)-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00262
단계 1. (S)- 메틸 3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00263
20-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(500 mg, 1.67 mmol, 1.00 당량), 2-메틸피롤리딘(285 mg, 2.92 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(693.8 mg, 4.01 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 12×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:100)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 590.7 mg(92%)의 메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다. 이어서, 이성체를 키랄-분취형 HPLC에 송부하여, (S)-메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(193.6 mg)의 생성물을 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+
Figure pct00264
단계 2. (S)-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00265
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(193.6 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(111.6 mg, 2.79 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 10 mL의 물로 희석하고, 1 N 염화수소를 이용하여 pH=3-4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 130 mg(69%)의 (S)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+
Figure pct00266
실시예 56
(S)-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00267
단계 1. (R)- 메틸 3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00268
20-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(500 mg, 1.67 mmol, 1.00 당량), 2-메틸피롤리딘(285 mg, 2.92 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(693.8 mg, 4.01 mmol, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 수용액을 12×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:100)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 590.7 mg(92%)의 메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다. 이어서, 이성체를 키랄-분취형 HPLC에 송부하여, (R)-메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(178 mg)의 생성물을 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+
Figure pct00269
단계 2. (R)-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00270
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 (R)-메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(178 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(102.6 mg, 2.56 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 10 ml의 물로 희석하고, 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 pH=3-4로 조정하였다. 생성된 고체를 생성물로서 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 130 mg(75%)의 (R)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 334 [M+H]+
Figure pct00271
실시예 57
2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00272
단계 1. 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(40 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로페닐보론산(57.4 mg, 0.41 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(31.4 mg, 0.03 mmol, 0.20 당량), K3PO4(116 mg, 0.55 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:8)를 이용하여 분취형 TLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 42 mg(87%)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 354 [M+H]+
Figure pct00273
단계 2. 2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(40 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 물(1 mL) 중의 수산화나트륨(22.67 mg, 0.57 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 30 mg(76%)의 2-(4-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 340 [M+H]+
Figure pct00274
실시예 58
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00275
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00276
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(40 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), 4-메톡시페닐보론산(62.6 mg, 0.41 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(31.4 mg, 0.03 mmol, 0.20 당량), K3PO4(116 mg, 0.55 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:8)를 이용하여 분취형 TLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 40 mg(80%)의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
단계 2. 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00277
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(40 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 물(1 mL) 중의 수산화나트륨(21.9 mg, 0.55 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 수용액의 pH 값을 수성 1 N 염화수소를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 25 mg(65%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+
Figure pct00278
실시예 59
(R)-3-( 메틸(1-페닐에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00279
단계 1. (R)- 메틸 2- 페닐 -3-(1- 페닐에틸아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 압력 탱크 반응기에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 (R)-1-페닐에탄아민(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:5)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 144 mg(81%)의 (R)-메틸 2-페닐-3-(1-페닐에틸아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
Figure pct00280
단계 2. (R)-3-( 메틸(1-페닐에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(20 mL) 중의 (R)-메틸 2-페닐-3-(1-페닐에틸아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(141 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 및 수소화나트륨(294.5 mg, 7.36 mmol, 20.00 당량, 60%)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 이어서, 0℃에서 THF(1 mL) 중의 CH3I(522.8 mg, 3.68 mmol, 10.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 수성 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 57 mg(39%)의 (R)-3-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
Figure pct00281
실시예 60
(S)-3-( 메틸(1-페닐에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00282
단계 1. (S)- 메틸 2- 페닐 -3-(1- 페닐에틸아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 압력 탱크 반응기에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-1-페닐에탄아민(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 78 mg(46%)의 (S)-메틸 2-페닐-3-(1-페닐에틸아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
Figure pct00283
단계 2. (S)-3-( 메틸(1-페닐에틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(9 mL) 중의 (S)-메틸 2-페닐-3-(1-페닐에틸아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 및 수소화나트륨(137.9 mg, 5.74 mmol, 20.00 당량, 60%)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 이어서, 0℃에서 THF(1 mL) 중의 CH3I(407.8 mg, 2.87 mmol, 10.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 20℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 40 mg(36%)의 (S)-3-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
Figure pct00284
실시예 61
(R)-3-( sec - 부틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00285
단계 1. (R)- 메틸 3-( sec - 부틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.439 mmol, 1.00 당량), (S)-부탄-2-아민(2 mL) 및 DMSO(1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, H2O로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 PE/EA(50:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 114 mg의 (R)-메틸 3-(sec-부틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
Figure pct00286
단계 2. (R)-3-( sec - 부틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(9 mL) 중의 (R)-메틸 3-(sec-부틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 수소화나트륨(132 mg, 3.3 mmol, 10.00 당량, 60%)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 이어서, 0℃에서 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 CH3I(922.5 mg, 6.50 mmol, 20.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 10 ml의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 67 mg(59%)의 (R)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산 내 고체를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+
Figure pct00287
실시예 62
3-(1H-인돌-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00288
단계 1. 메틸 3-(1H-인돌-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-(인돌린-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량), DDQ(447 mg, 1.97 mmol, 4.00 당량) 및 DMSO(3 mL)를 두었다. 생성된 용액을 유조에서 30℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 30 mg(20%)의 메틸 3-(1H-인돌-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 380 [M+H]+
단계 2. 3-(1H-인돌-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 메틸 3-(1H-인돌-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(40 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. H2O(2 mL) 중의 수산화나트륨(21.1 mg, 0.53 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 1 N 염화수소를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(50 mL)을 하기 조건(인텔플래쉬(IntelFlash)-1) 하에서의 플래쉬-분취형 HPLC에 의해 추가 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 40분 내에 H2O/CH3CN=100:1에서 H2O/CH3CN=100:60로 증가함; 검출기, UV 254 nm. 이에 따라, 15 mg(38%)의 3-(1H-인돌-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
Figure pct00289
실시예 63
2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00290
단계 1. 메틸 2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(이소프로필(메틸)아미노) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 3,4-디플루오로페닐보론산(241 mg, 1.54 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(118 mg, 0.10 mmol, 0.20 당량), K3PO4(433 mg, 2.05 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:30)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 100 mg(53%)의 메틸 2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 372 [M+H]+
단계 2. 2-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(90 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. H2O(2 mL) 중의 수산화나트륨(49 mg, 1.23 mmol, 5.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(90 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 8분 후 90% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 25 mg(28%)의 2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 358 [M+H]+
Figure pct00291
실시예 64
2-(4- 클로로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00292
단계 1. 메틸 2-(4- 클로로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), 4-클로로페닐보론산(162 mg, 1.03 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(157 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량), K3PO4(578 mg, 2.74 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:30)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 50 mg(20%)의 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 370 [M+H]+
단계 2. 2-(4- 클로로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00293
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(98 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)의 용액, 및 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(53 mg, 1.32 mmol, 5.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(80 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 8분 후 90% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 25 mg(25%)의 2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 356 [M+H]+
Figure pct00294
실시예 65
(R)-2- 페닐 -3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00295
단계 1. (R)- 메틸 2- 페닐 -3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), (R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘(95 mg, 0.68 mmol, 2.36 당량) 및 n-BuOH(1.5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:10)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 30 mg(26%)의 (R)-메틸 2-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 402 [M+H]+
단계 2. (R)-2- 페닐 -3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
25-mL의 둥근 바닥 플라스크에 (R)-메틸 2-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(40 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(20 mg, 0.50 mmol, 5.00 당량), 메탄올(5 mL) 및 물(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 5 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염산(1 N)을 이용하여 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(50 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 8분 후 90% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 12 mg(30%)의 (R)-2-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 388 [M+H]+
Figure pct00296
실시예 66
3-(6- 메톡시 -3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00297
단계 1. 1- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-4- 메톡시벤젠
Figure pct00298
1000-mL의 둥근 바닥 플라스크에 CCl4(200 mL) 중의 1-브로모-4-메톡시-2-메틸벤젠(20 g, 100.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, NBS(19.58 g, 110.00 mmol, 1.10 당량) 및 BPO(1.21 g, 5.00 mmol, 0.05 당량)를 첨가했다. 생성된 용액을 유조에서 7시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:500)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 5.9 g(21%)의 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠을 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 3-(2- 브로모 -5- 메톡시페닐 ) 프로판니트릴
Figure pct00299
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 100-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 MeCN(6.2 g, 151.22 mmol, 10.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, n-BuLi(15.1 mL, 2.50 당량, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 -78℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 액체 질소 조에서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(4.2 g, 15.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 추가 1시간 동안 교반 하에 반응시키면서, 온도는 액체 질소 조에서 -78℃에 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EA(100 ml*3)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, PE/EA(10:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 2.29 g(63%)의 3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로판니트릴을 황색 반고체로서 제공하였다.
Figure pct00300
단계 3. 3-(2- 브로모 -5- 메톡시페닐 )프로판-1-아민
Figure pct00301
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로판니트릴(2.39 g, 10.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 테트라히드로푸란(30 mL, 3.00 당량) 중의 BH3 용액을 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 수산화나트륨을 이용하여 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 수용액을 10×50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 2.23 g(조질)의 3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로판-1-아민을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 244 [M+H]+
단계 4. 메틸 3-(3-(2- 브로모 -5- 메톡시페닐 ) 프로필페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00302
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로판-1-아민(1.14 g, 2.35 mmol, 4.00 당량, 50%) 및 n-BuOH(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 245 mg(83%)의 메틸 3-(3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 반고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 506 [M+H]+
단계 5. 메틸 3-(6- 메톡시 -3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00303
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-(3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(245 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3(44.6 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), BINAP(60.4 mg, 0.10 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3(479.2 mg, 1.47 mmol, 3.03 당량) 및 디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:70)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 118 mg(57%)의 메틸 3-(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS : (ES, m/z) : 426 [M+H]+
단계 6. 3-(6- 메톡시 -3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00304
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(118 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(55.6 mg, 1.39 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(100 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 8분 후 75% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 57 mg(40%)의 3-(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 412 [M+H]+
Figure pct00305
실시예 67
3-( 인돌린 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00306
단계 1. 2-(2- 브로모페닐 ) 에탄아민
Figure pct00307
500-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-브로모페닐)아세토니트릴(9.8 g, 49.99 mmol, 1.00 당량) 및 테트라히드로푸란(50 mL)을 넣었다. 이에 이어서, BH3 용액(250 mL, 테트라히드로푸란 중 1 N)을 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(5 N)를 이용하여 2로 조정하였다. 수용액을 3×20 mL의 EA로 세정하고, 수산화나트륨을 이용하여 pH 11로 조정하였다. 생성된 수용액을 3×50 mL의 아세트산에틸로 추출하였고, 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 5 g(50%)의 2-(2-브로모페닐)에탄아민을 갈색 오일로서 제공하였다.
LC-MS : (ES, m/z) : 200 [M+H]+
단계 2. 메틸 3-(2- 브로모펜에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트 :
Figure pct00308
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 2-(2-브로모페닐)에탄아민(300.5 mg, 1.51 mmol, 3.00 당량), 탄산칼륨(347.3 mg, 2.52 mmol, 5.00 당량) 및 톨루엔/DMSO(5/1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 110 mg(47%)의 메틸 3-(2-브로모펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 462 [M+H]+
Figure pct00309
단계 2. 메틸 3-( 인돌린 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00310
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-(2-브로모펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3(22 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량), BINAP(59.37 mg, 0.10 mmol, 0.40 당량), Cs2CO3(233 mg, 0.71 mmol, 3.00 당량) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 90 mg(99%)의 메틸 3-(인돌린-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H]+
Figure pct00311
단계 4. 3-( 인돌린 -1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00312
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(인돌린-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(90 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 물(2 mL) 중의 수산화나트륨(47.2 mg, 1.18 mmol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 80 mg(92%)의 3-(인돌린-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 368 [M+H]+
Figure pct00313
실시예 68
3-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]옥사진 -4-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00314
단계 1. 2-(2- 브로모페녹시 ) 아세토니트릴
Figure pct00315
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모페놀(5.1 g, 29.48 mmol, 1.00 당량), 2-브로모아세토니트릴(5.3 g, 44.19 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨(8 g, 57.97 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 5×50 mL의 EA로 희석하였다. 유기층을 50 mL의 H2O로 세정하였다. 유기층을 수집하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:100)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 6 g(96%)의 2-(2-브로모페녹시)아세토니트릴을 갈색 고체로서 제공하였다
LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+
단계 2. 2-(2- 브로모페녹시 ) 에탄아민
Figure pct00316
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 500-mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 2-(2-브로모페녹시)아세토니트릴(5.63 g, 26.68 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 테트라히드로푸란(143 mL, 5.30 당량) 중의 BH3를 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 20℃에서 하룻밤동안 교반하고, 물을 첨가함으로써 켄칭하였다(10 ml). 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 수산화나트륨을 이용하여 10으로 조정하고, 6×50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 5.67 g(조질)의 2-(2-브로모페녹시)에탄아민을 담갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 216 [M+H]+
단계 3. 메틸 3-(2-(2- 브로모페녹시 ) 에틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00317
8-mL의 압력 탱크 반응기에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 2-(2-브로모페녹시)에탄아민(750 mg, 1.74 mmol, 3.98 당량, 50%) 및 n-BuOH(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(10:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 163.9 mg(조질)의 메틸 3-(2-(2-브로모페녹시)에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4. 메틸 3-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]옥사진 -4-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00318
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 20-mL의 밀봉 관에 메틸 3-(2-(2-브로모페녹시)에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(363.9 mg, 0.76 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3(70.2 mg, 0.08 mmol, 0.10 당량), BINAP(189.8 mg, 0.31 mmol, 0.40 당량), CS2CO3(746.1 mg, 2.29 mmol, 3.00 당량) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하고 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이에 따라, 166.8 mg(44%)의 메틸 3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 398 [M+H]+
단계 5. 3-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]옥사진 -4-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00319
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(166.8 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량, 80%)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(84 mg, 2.10 mmol, 5.00 당량)을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 수성 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물(100 mg)을 하기 조건을 이용한 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-2)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(20% CH3CN 8분 후 35% 이하, 8분 후 70% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, uv 220&254 nm. 이에 따라, 40 mg(31%)의 3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H]+
Figure pct00320
실시예 69
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00321
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00322
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(120 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), 3-메톡시페닐보론산(188 mg, 1.23 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(94 mg, 0.08 mmol, 0.20 당량), K3PO4(346 mg, 1.64 mmol, 4.00 당량), 1,4-디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:30)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 50 mg(33%)의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
단계 2. 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00323
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(50 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 mL), 수산화나트륨(27.4 mg, 0.69 mmol, 5.00 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 20 mg(41%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+
Figure pct00324
실시예 70
2-(3- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00325
단계 1. 메틸 2-(3- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00326
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 3-플루오로페닐보론산(157.4 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(86.5 mg, 0.07 mmol, 0.20 당량), K3PO4(318 mg, 1.51 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:30)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 75 mg(57%)의 메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 354 [M+H]+
단계 2. 2-(3- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00327
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(75 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(42 mg, 1.05 mmol, 4.94 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(70 mg)을 하기 조건을 이용한 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-2)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(50% CH3CN 8분 후 80% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, uv 220&254 nm. 이에 따라, 20 mg(27%)의 2-(3-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 340 [M+H]+
Figure pct00328
실시예 71
2-(2- 플루오로페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00329
10-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필 메틸)아미노)퀴녹살린 카르복실레이트(80 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 2-플루오로페닐보론산(115 mg, 0.82 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(62.9 mg, 0.05 mmol, 0.20 당량), 1,4-디옥산(3 mL) 및 K3PO4(231 mg, 1.09 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 40 mL의 DCM:MeOH=10:1로 희석하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물(100 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(50% CH3CN 8분 후 80% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220&254 nm. 이에 따라, 40 mg(43%)의 2-(2-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 340 [M+H]+
Figure pct00330
실시예 72
3-( 시클로펜틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00331
단계 1. 메틸 3-( 시클로펜틸아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00332
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 시클로펜타민(246.8 mg, 2.90 mmol, 5.00 당량) 및 n-BuOH(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 214.1 mg(조질)의 메틸 3-(시클로펜틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 348 [M+H]+
단계 2. 메틸 3-( 시클로펜틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00333
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 메틸 3-(시클로펜틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(214.1 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 수소화나트륨(246.8 mg, 6.17 mmol, 10.00 당량, 60%)을 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 CH3I(1.75 g, 12.32 mmol, 20.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 200 mg(조질)의 메틸 3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+
단계 3. 3-( 시클로펜틸(메틸)아미노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00334
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(110.8 mg, 2.77 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하였다. 이에 따라, 56 mg(29%)의 3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+
Figure pct00335
실시예 73
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00336
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(2- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(290 mg, 0.99 mmol, 1.00 당량), 2-메톡시페닐보론산(453.5 mg, 2.96 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(228 mg, 0.20 mmol, 0.20 당량), K3PO4(837 mg, 3.97 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:40)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 100 mg(28%)의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
단계 2. 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00337
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(110 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(60 mg, 1.50 mmol, 5.00 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 20 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 50 mg(46%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+
Figure pct00338
실시예 74
(S)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00339
단계 1. 메틸 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메톡시 -2- 옥시에틸아미노 )-3- 니트로벤조에이트
Figure pct00340
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(15.4 g, 77.78 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(100 mL), 메틸 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 염화물(20.4 g, 93.15 mmol, 1.20 당량) 및 DIEA(50.2 g, 389.15 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 반응물을 유조에서 35℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 500 ml의 H2O로 희석하였고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 15 g(53%)의 메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00341
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸아미노)-3-니트로벤조에이트(3.5 g, 9.67 mmol, 1.00 당량), 메탄올(50 mL) 및 팔라듐/탄소(10%)(500 mg)를 넣었다. 수소 기체를 반응물에 도입하고, 그것을 유조에서 30℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하였고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 2.6 g(90%)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 301[M+H]+
단계 3. 메틸 3- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00342
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(1.2 g, 4.00 mmol, 1.00 당량), POCl3(12.2 g, 80.26 mmol, 20.00 당량) 및 N,N-디메틸벤젠아민(4.9 g, 40.50 mmol, 10.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 50 mL의 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 중탄산나트륨(4 mol/L)을 이용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸/석유 에테르(1:40)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 0.5 g(40%)의 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 317 [M+H]+
Figure pct00343
단계 4. (S)-부틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00344
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), (S)-2-메틸피롤리딘(403 mg, 4.74 mmol, 9.99 당량) 및 부탄-1-올(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 150 mg(조질)의 (S)-부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 408 [M+H]+
단계 5. (S)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00345
10-mL의 밀봉 관에 (S)-부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(74 mg, 1.85 mmol, 5.02 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(150 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 8분 후 75% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 60 mg(46%)의 (S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+
Figure pct00346
실시예 75
부틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00347
단계 1. 부틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 피페리딘(403 mg, 4.74 mmol, 10.00 당량) 및 부탄-1-올(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 150 mg(조질)의 부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+
단계 2. 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(74 mg, 1.85 mmol, 5.02 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(150 mg)을 하기 조건을 이용한 분취형 HPLC(길슨(Gilson) 분취형 HPLC(최대압: 8 MPa))에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(70% CH3CN 6분 후 77.5% 이하, 0.1 분 후 100% 이하, 1.9분 후 100% 유지); 검출기, UV 220NM nm. 이에 따라, 70 mg(52%)의 2-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+
Figure pct00348
실시예 76
3-( 아제판 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00349
단계 1. 부틸 3-( 아제판 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 아제판(470 mg, 4.75 mmol, 10.00 당량) 및 부탄-1-올(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라, 150 mg(조질)의 부틸 3-(아제판-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+
단계 2. 3-( 아제판 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 부틸 3-(아제판-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(71 mg, 1.77 mmol, 4.98 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 수성 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(150 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, X브릿지프렙 쉴드(XbridgePrep Shield) RP 18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(60% CH3CN 8분 후 90% 이하, 1.5분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 80 mg(61%)의 3-(아제판-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
Figure pct00350
실시예 77
2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00351
단계 1. 메틸 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00352
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(160 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산(271 mg, 1.63 mmol, 3.00 당량), PCy3(76 mg, 0.27 mmol, 0.40 당량), Pd2(dba)3(130 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량), K3PO4(462 mg, 2.18 mmol, 4.00 당량) 및 1,4-디옥산(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:4)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 150 mg(72%)의 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-PH: (ES, m/z): 380 [M+H]+
단계 2. 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00353
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(79 mg, 1.98 mmol, 4.99 당량) 및 물(2 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 60 mg(40%)의 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
Figure pct00354
실시예 78
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00355
단계 1. 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00356
50-mL의 밀봉 관에 디클로로메탄(7 mL) 중의 3-(메톡시메틸)피페리딘 염화물(170 mg, 1.03 mmol, 2.00 당량)의 용액 및 나트륨 메톡시드(128 mg, 2.37 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량) 및 DMSO(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 PE/EA(50:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 179.9 mg(88%)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+
단계 2. 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00357
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(152.3 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(1.5 mL) 중의 수산화나트륨(44.7 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 물로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였고, 조질 생성물(240 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(아질런트 분취형-HPLC(UV-유도))에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(45% CH3CN 8분 후 60% 이하, 5분 후 60% 유지, 0.1분 후 100% 이하, 1.4분 후 100% 유지); 검출기, uv 220&254 nm. 이에 따라, 89 mg(61%)의 2-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 396 [M+H]+
Figure pct00358
실시예 79
3-(3,3-디메틸피페리딘--일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00359
단계 1. 메틸 3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00360
10-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 3,3-디메틸피페리딘(107 mg, 0.95 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:40)를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 120 mg(64%)의 메틸 3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 394 [M+H]+
단계 2. 3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00361
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(120 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 mL), 수산화나트륨(61 mg, 1.52 mmol, 4.99 당량) 및 물(2 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(1 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 60 mg(52%)의 3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 380 [M+H]+
Figure pct00362
실시예 80
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 메틸피페리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00363
8-mL의 밀봉 관에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 3-메틸피페리딘(313 mg, 3.16 mmol, 5.00 당량) 및 DMSO(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(240 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-UV1-시마즈(SHIMADZU)-SPD-20A)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(30% CH3CN 8분 후 100% 이하, 1.5분 후 100% 유지, 1분 후 30% 이상); 검출기, 길슨(Gilson) UV 검출기 220 nm. 이에 따라, 75 mg(32%)의 2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H]+
Figure pct00364
실시예 81
2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00365
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일보론산(184 mg, 1.02 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2(36 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), K3PO4(433 mg, 2.04 mmol, 3.99 당량) 및 1,4-디옥산/H2O(4/1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질 생성물(70 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(48% CH3CN 8분 후 68% 이하, 2분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 20 mg(10%)의 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 380 [M+H]+
Figure pct00366
실시예 82
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00367
10-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노) 퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 4-(메틸술포닐)페닐보론산(205 mg, 1.02 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4(59 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), K3PO4(433 mg, 2.04 mmol, 3.99 당량) 및 1,4-디옥산/H2O(4/2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1:30)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질 생성물(60 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-2)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(35% CH3CN 9분 후 57% 이하, 0.1분 후 100% 이하, 0.9분 후 100% 유지); 검출기, uV 220&254 nm. 이에 따라, 25 mg(12%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 400 [M+H]+
Figure pct00368
실시예 83
2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-((S)-2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00369
단계 1. (S)- 메틸 1-벤질-3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2- 디히드로퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00370
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 1-벤질-3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(3 g, 9.15 mmol, 1.00 당량), (S)-2-메틸피롤리딘(1.55 g, 18.24 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO(16 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:20)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 2.2 g(64%)의 (S)-메틸 1-벤질-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 378 [M+H]+
단계 2. (S)- 메틸 3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2-옥소-1,2- 디히드로퀴녹살린 -6-카르복실레이트
Figure pct00371
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(100 mL) 중의 (S)-메틸 1-벤질-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(2.2 g, 5.84 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, AlCl3(7.7 g, 58.33 mmol, 10.00 당량)을 수회분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 30℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1:100)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 900 mg(53%)의 (S)-메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다
LC-MS: (ES, m/z): 288 [M+H]+
단계 3. (S)- 메틸 2- 클로로 -3-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00372
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 (S)-메틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트(900 mg, 3.14 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(20 mL), 염화티오닐(11.2 g, 94.12 mmol, 30.00 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:50)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 143 mg(13%)의 (S)-메틸 2-클로로-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 306 [M+H]+
단계 4. 메틸 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-((S)-2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00373
퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 8-mL의 밀봉 관에 (S)-메틸 2-클로로-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(89.2 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산(97.1 mg, 0.58 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4(33.7 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), K3PO4(248 mg, 1.17 mmol, 4.00 당량) 및 디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(50:1)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 94 mg(82%)의 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 392 [M+H]+
단계 5. 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-((S)-2- 메틸피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00374
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(94 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서, 물(3 mL) 중의 수산화나트륨(58.9 mg, 1.47 mmol, 5.00 당량)의 용액을 교반 하에 적가하였다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 1 N 수성 염화수소를 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(100 mg)을 하기 조건을 이용한 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-2)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(10% CH3CN 8.5분 후 80% 이하, 1분 후 80% 유지, 0.1분 후 100% 이하, 0.8분 후 100% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 이에 따라, 40 mg(44%)의 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 378 [M+H]+
Figure pct00375
실시예 84
2-(1H-인돌-5-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00376
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(60 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 1H-인돌-5-일보론산(100 mg, 0.62 mmol, 3.05 당량), Pd(PPh3)4(23.6 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량), K3PO4(174 mg, 0.82 mmol, 4.01 당량) 및 1,4-디옥산/H2O(4/1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 조질 생성물(60 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-2)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05 %TF A 및 CH3CN(30% CH3CN 8분 후 55% 이하, 3분 후 55% 유지, 0.1분 후 100% 이하, 0.9분 후 100% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 이에 따라, 25 mg(33%)의 2-(1H-인돌-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 적색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 361 [M+H]+
Figure pct00377
실시예 85
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00378
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )퀴녹살린-6- 카르복실레이트
Figure pct00379
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(280 mg, 1.36 mmol, 1.99 당량), Pd(PPh3)4(157 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량), K3PO4(577 mg, 2.73 mmol, 4.01 당량) 및 1,4-디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:40)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 120 mg(42%)의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00380
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트(120 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량)의 용액, 수산화나트륨(57 mg, 1.43 mmol, 4.98 당량) 및 H2O(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(2.5 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(100 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(65% CH3CN 8분 후 85% 이하, 2분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 70 mg(60%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 406 [M+H]+
Figure pct00381
실시예 86
2-(4- 시아노페닐 )-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00382
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 4-시아노페닐보론산(150 mg, 1.02 mmol, 1.99 당량), Pd(PPh3)2Cl2(36 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), K3PO4(433 mg, 2.04 mmol, 3.99 당량) 및 1,4-디옥산/H2O(4/1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 생성된 조질 생성물(100 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(48% CH3CN 8분 후 68% 이하, 2분 후 100% 이하); 검출기, uv 220 254 nm. 이에 따라, 22 mg(12%)의 2-(4-시아노페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+
Figure pct00383
실시예 87
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(피리딘-4-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00384
단계 1. 메틸 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(피리딘-4-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00385
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(150 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 피리딘-4-일보론산(124.5 mg, 1.02 mmol, 1.99 당량), Pd(PPh3)4(59 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), K3PO4(433 mg, 2.04 mmol) 및 1,4-디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 질소 대기 하에 유조에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EA/PE(1:40)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 50 mg(29%)의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-4-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 337 [M+H]+
단계 2. 3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(피리딘-4-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00386
10-mL의 밀봉 관에 메탄올(15 mL) 중의 메틸 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-4-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(30 mg, 0.75 mmol, 5.04 당량) 및 물(2 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(2 mol/L)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라, 22 mg(44%)의 3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 323 [M+H]+
Figure pct00387
실시예 88
2-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00388
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(70 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산(59 mg, 0.36 mmol, 1.53 당량), Pd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량), K3PO4(200 mg, 0.94 mmol, 3.96 당량) 및 1,4-디옥산/H2O(4/1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 조질 생성물(80 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-5)에 의해 정제하였다: 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물과 0.05 TFA 및 CH3CN(15% CH3CN 9분 후 37% 이하, 1분 후 100% 이하, 1분 후 15% 이상); 검출기, uv 254 nm. 이에 따라, 26 mg(30%)의 2-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z) 362 [M+H]+
Figure pct00389
실시예 89
2-( 벤조푸란 -2-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00390
단계 1. 메틸 2-( 벤조푸란 -2-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00391
10-mL의 밀봉 관에 메틸 2-클로로-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), 벤조푸란-2-일보론산(220 mg, 1.36 mmol, 1.99 당량), Pd(PPh3)4(157 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량), K3PO4(577 mg, 2.73 mmol, 4.01 당량) 및 1,4-디옥산(4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:40)를 이용한 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이에 따라, 160 mg(63%)의 메틸 2-(벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 376 [M+H]+
단계 2. 2-( 벤조푸란 -2-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00392
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 메틸 2-(벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실레이트(160 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)의 용액, 수산화나트륨(85 mg, 2.12 mmol, 4.99 당량) 및 물(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 유조에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소(2.5 M)를 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물(120 mg)을 하기 조건 하에 분취형 HPLC(1#-워터스 2767-1)에 의해 정제하였다: 칼럼, X브릿지프렙 쉴드 RP 18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물과 0.05% TFA 및 CH3CN(58% CH3CN 8분 후 78% 이하, 2분 후 100% 이하); 검출기, UV 220 254 nm. 이에 따라, 70 mg(45%)의 2-(벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+
Figure pct00393
하기 화합물들은 일반적으로 나와 있는 반응식의 각종 변형 방식으로 제조될 수 있다.
[반응식 IV]
Figure pct00394
실시예 90
(S)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메틸 -4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00395
LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H].
실시예 91
(S)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메틸피페리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00396
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H].
실시예 92
3-( 시클로프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00397
LC-MS: (ES, m/z): 338 [M+H].
실시예 93
(R)-2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00398
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H].
실시예 94
(S)-3-(2- 메틸 -4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00399
LC-MS: (ES, m/z): 426 [M+H].
실시예 95
2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-3-(3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00400
LC-MS: (ES, m/z): 426 [M+H].
Figure pct00401
실시예 96
3-( 옥타히드로퀴놀린 --일)-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00402
LC-MS: (ES, m/z): 388 [M+H].
실시예 97
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(피리딘-3-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00403
LC-MS: (ES, m/z): 323 [M+H].
실시예 98
2-(푸란-2-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00404
LC-MS: (ES, m/z): 312 [M+H].
실시예 99
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(퀴놀린-3-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00405
LC-MS: (ES, m/z): 373 [M+H].
실시예 100
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(4- 모르폴리노페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00406
LC-MS: (ES, m/z): 407 [M+H].
실시예 101
3-(1,1- 디옥시도티오모르폴리노 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00407
LC-MS: (ES, m/z): 402 [M+H].
실시예 102
3-(1,1- 디옥시도티오모르폴리노 )-2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00408
LC-MS: (ES, m/z): 384 [M+H].
실시예 103
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 옥소피페라진 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00409
LC-MS: (ES, m/z): 367 [M+H].
실시예 104
2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸(피페리딘-4-일)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00410
LC-MS: (ES, m/z): 331 [M+H].
실시예 105
2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노 ) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00411
LC-MS: (ES, m/z): 382 [M+H].
실시예 106
3-( 시클로펜틸(메틸)아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00412
LC-MS: (ES, m/z): 366 [M+H].
실시예 107
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(5- 메틸티오펜 -2-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00413
LC-MS: (ES, m/z): 342 [M+H].
실시예 108
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(티오펜-2-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00414
LC-MS: (ES, m/z): 328 [M+H].
실시예 109
3-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00415
LC-MS: (ES, m/z): 353 [M+H].
실시예 110
2-(푸란-2-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00416
LC-MS: (ES, m/z): 312 [M+H].
실시예 111
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(4-(N- 메틸아세트아미도 )피페리딘-1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00417
LC-MS: (ES, m/z): 423 [M+H].
실시예 112
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(4- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00418
LC-MS: (ES, m/z): 381 [M+H].
실시예 113
2-(1H-인돌-6-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00419
LC-MS: (ES, m/z): 361[M+H].
실시예 114
2-(1H-인돌-2-일)-3-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
LC-MS: (ES, m/z): 361[M+H].
하기 화합물들은 당업계에 공지되어 있고 상기 기재된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 이 화합물들은 상기 실시예에서 제조된 화합물들과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
2-페닐-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(4-플루오로페닐)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
(S)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-(푸란-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(1H-인다졸-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노) 퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(1H-인다졸-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-히드라졸-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
(S)-2-(벤조푸란-2-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(벤조푸란-2-일)-3-(시클로프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(5-클로로벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
2-(벤조푸란-2-일)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
실시예 1 내지 114의 화합물의 PASK 조절제로서의 활성은 하기 검정들로 설명된다. 아직 제조 및/또는 시험되지 않은, 상기 열거된 기타 화합물들 이 검정들에서도 활성을 가지는 것으로 예측된다.
hPASK 활성에 대한 생화학 검정
PAS 키나제 발광 검정
정제된 hPASK 활성에 대한 한 검정은, 키나제 반응을 따르는 용액 내에 잔존하는 ATP의 양을 정량화하는 키나제-Glo 발광 키나제 검정(프로메가(Promega))을 이용한다. 검정은 96-웰 플레이트 포맷으로 수행되며, 완료된 키나제 반응의 웰 내 용액의 체적과 동일한 체적의 키나제-Glo 시약(프로메가, 카탈로그 #V3771)을 첨가함으로써 수행된다. 키나제-Glo 시약은 루시퍼라제(Luciferase) 및 이의 기질을 포함한다. 키나제 반응에 대한 부가 후에, 발광을 측정한다. 키나제-Glo 플러스 부가 시에 용액에 남은 ATP의 양은 각 웰에서 측정되는 발광과 직접적으로 비례하고, 키나제 활성과 역관계에 있다.
곤충 세포로부터의 정제된 hPASK(.02 μg)를, 40 mM HEPES(pH 7.0), 100 mM KCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 1 μg의 MBP 단백질을 함유하는 50 μL의 반응 믹스에 첨가한다. 이어서, 억제 화합물을 첨가하고, 5 μL의 (요망되는 농도의) ATP를 첨가하기 전에 혼합물을 25℃에서 10분 동안 인큐베이션한다. 50 μL의 키나제-Glo 시약을 첨가하기 전에 1시간 동안 25℃에서 반응이 지속되도록 한다. 키나제-Glo 시약을 첨가한 후, 10분 경과 시에 발광을 측정한다.
결과가 하기 표 1에 나와 있다.
Figure pct00421
PASK ATP 방사화학 검정
곤충 세포로부터의 정제된 PASK(유닛 프로트(UniProt) #Q96RG2; 인간 재조합 N-말단 GST 태깅 구조물, 잔기 879-1323)(최종 농도 5 nM)를, 20 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO 및 미엘린 염기성 단백질(Myelin Basic Protein)(최종 20 μM)을 함유하는 새로 제조된 염기 반응 완충액에 첨가한다. 이어서, DMSO 중의 시험 화합물을 첨가하고, 혼합물에 있어 33P-ATP(최종 비활성 0.01 μCi/μl)을 전달함으로써 반응을 개시하도록 한다. 키나제 반응물을 실온에서 120분 동안 인큐베이션한다. 전체 반응 혼합물을 P81 포스포셀룰로스 페이퍼에서 세정하고, 75 mM 인산으로 10분 동안 3회 세정하고, 메탄올으로 1회 세정한 후, 건조 및 섬멸 계수한다.
이 검정에 대한 결과가 이하 표 2에 나와 있다. NT는 화합물을 시험하지 않음을 가리킨다.
Figure pct00422
Figure pct00423
PAS 키나제 FRET 검정
FRET 검정의 목적은 표적 키나제에 대한 시험 화합물의 억제 가능성을 결정하는 것이다. 이 검정 플랫폼은 키나제 반응 후에 용액 내 포스포-기질의 양을 정량화함으로써 키나제 활성을 측정하기 위한 균질한 스크리닝 방법을 제공한다.
키나제 및 ATP의 존재 하에, 울라이트 ( Ulight )-펩티드를 인산화하고, Eu 킬레이트 도너 및 울라이트 어셉터 염료를 밀착시키는 항-포스포-기질 항체에 의해 포획하였다. 340 nm에서 여기할 때, Eu 킬레이트는 그것의 에너지를 울라이트 염료에 전달하고, 이는 665 nm에서의 형광성 광 방출을 초래한다.
1 mM ATP에서의 키나제의 적정은 하기 프로토콜을 통해 달성되었다. 플레이트 전반에 걸쳐 반응 완충액으로의 PASK(인비트로젠(Invitrogen))의 일련의 3배 희석 후; 5 μl의 키나제 희석액 및 5 μl의 기질/ATP 믹스를 백색 옵티플레이트-384(Optiplate-384)(퍼킨엘머(PerkinElmer))의 웰에 첨가하였다. 플레이트의 내용물을 1시간 동안 실온에 두어 인큐베이션하였다. 5 μl의 중지 용액을 각 시험 웰에 첨가함으로써 반응을 중지시킨 후, 10분 동안 실온에서 혼합하고 인큐베이션하였다. 5 μl의 검출 믹스(검출 완충액 내 희석된 검출 항체)를 첨가하였고; 플레이트의 내용물을 혼합한 후, 실온에서 1시간 동안 암 상태에서 인큐베이션하였다. 신호를 TR-FRET 방식(665 nm/615 nm)으로 기록하였다. 결과를 그래프화하여, EC50를 계산하였다.
하기 방법을 이용하여 ATP Km,app.를 결정하기 위한 키나제의 EC50 농도에서의 ATP의 적정을 수행하였다. ATP(인비트로젠)의 일련의 희석 후, 5 μl의 ATP 희석액 및 5 μl 기질/키나제 믹스를 백색 옵티플레이트-384(퍼킨엘머)의 웰에 첨가하였다. 플레이트의 내용물을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 5 μl의 중지 용액을 각 시험 웰에 첨가함으로써 반응을 중지시킨 후, 10분 동안 실온에서 혼합하고 인큐베이션하였다. 5 μl의 검출 믹스(검출 완충액 내 희석된 검출 항체)를 첨가하였고; 플레이트의 내용물을 혼합한 후, 실온에서 1시간 동안 암 상태에서 인큐베이션하였다. 신호를 TR-FRET 방식(665 nm/615 nm)으로 기록하였다. 결과를 그래프화하여, EC50를 ATP Km,app로서 계산하였다.
하기 방법을 통해 화합물 스크리닝을 행하였다. DMSO 중에 시험 화합물을 실온에서 1시간 동안 용해시킨 후, 8분 동안 100% 산출율로 음파처리함으로써, DMSO 중 시험 화합물의 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. 화합물이 이 조건 하에서 가용성이지 않은 경우, 그것을 3 mM로 희석하였다. 10 mM MgCl2, 50 mM HEPES, 1 mM EGTA, 0.01% 트윈(TWEEN)-20, 2 mM DTT를 함유하는 키나제 반응 완충액을 제조하였다. 이하와 같이 프리덤(Freedom) EVO200
Figure pct00424
분배 시스템을 이용하여 4×최종 검정 농도로 시험 화합물의 일련의 희석액을 제조하였다: 12×10-5 M, 4×10-5 M, 1.33×10-5 M, 4.44×10-6 M, 1.48×10-6 M, 4.92×10-7 M, 1.65×10-7 M, 5.48×10-7 M, 1.82×10-8 M, 6.09×10-9 M, 2.03×10-9 M. 프리덤(Freedom) EVO200
Figure pct00425
분배 시스템을 이용하여 시험 화합물 (4×최종 검정 농도의 2.5 μl)을 웰에 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 2.5 μl의 양성 화합물을 검정 웰에 첨가하였고, 2.5 μl의 DMSO를 검정 웰에 비히클 대조군으로서 첨가하였다. 2×최종 검정 농도로 반응 완충액 중의 키나제 용액을 제조하였다. 키나제 용액 (5 μl)을 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 4×최종 검정 농도로 키나제 반응 완충액 중의 기질 및 ATP 용액을 제조하였다. 2.5 μl의 기질+ATP 믹스 용액을 검정 플레이트의 각 웰에 첨가함으로써 키나제 반응을 개시하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 혼합한 후, 회수하여 진탕없이 25℃에서 암 상태에서 2시간 동안 반응시켰다. 5 μl의 중지 용액을 각 시험 웰에 첨가함으로써 반응을 중지시킨 후, 암 상태에서 10분 동안 실온에서 혼합하고, 인큐베이션하였다. 5 μl의 검출 믹스(검출 완충액으로 희석된 검출 항체)를 첨가하였고; 플레이트의 내용물을 혼합한 후, 실온에서 1시간 동안 암 상태에서 인큐베이션하였다. 신호를 TR-FRET 방식(665 nm/615 nm)으로 기록하였다.
결과가 이하 표 3에 나와 있다.
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
생체내 검정
상기 실시예 57에 개시된 선택 화합물("주제 화합물")을 이상지질혈증의 2 모델에서 시험하였다. 특정 PASK 억제제인 것으로 사료되는 이 화합물은 마우스 고지방 식이 모델 및 래트 고과당 식이 모델에서 PASK -/- 마우스(31)의 중요한 표현형 특성을 재현할 것으로 예상되었다. 이하 제시된 모든 값들은 처리 군들에 대한 평균이다.
마우스 고지방 식이 모델
인간 과지질혈증 및 인슐린 저항성의 표준 모델은 수주간의 고지방 식이법을 제공한 마우스이다(31, 33). 또한, 간 지질 합성이 식품 소비에 의해 제어되는 것으로 알려져 있기 때문에, 문헌[Horton et al.](32)의 금식/재급식 사이클을 만성 고지방 식이법 모델에 도입하였다. 화합물을 인슐린 민감성 및 보다 낮은 혈중 지질을 회복하는 제제로서 본 모델에서 평가하였다. 만성 고지방 식이법을 마우스에 공급하여, 고지방 및 탄수화물 섭취로부터 열량이 증가된 표준 서양식 식이법을 모의하였다. 식이법 유도의 비만, 인슐린 비민감성 및 상승된 혈청 중 지질 및 콜레스테롤의 상기 모델 및 유사 모델을 과지질혈증, II형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 및 간 질환을 비롯한 인간 병리의 마우스 및 래트 모델로서 사용한다. 이 모델은 인간 임상 시험의 우수한 예측자로서 사용하였다(PPAR 및 FXR 작용자).
파르네소이드 X 수용체(FXR)는 리간드-활성화 전사 인자 및 핵 수용체 수퍼패밀리의 일원이다. 이 수용체는 담즙산 항상성, 지질단백질 및 포도당 대사, 간 재생, 장내 세균 성장 및 간세포 독소에 대한 반응을 조절함에 있어 중대한 역할을 가지는 것으로 나타났다. WAY-362450은 FXR의 작용자이고, 과지질혈증의 수가지 모델에서 혈청 중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 나타났고, 마우스 죽상동맥경화증 모델에서의 죽상동맥경화 플라크 형성 및 비알코올성 지방간염의 쥐 모델에서의 간염 및 섬유증의 발달로부터 보호한다(33, 34, 35, 36). FXR 작용자의 작용 기전은 PASK 억제와 명백히 구분되나, WAY-362450은 PASK의 억제와 유사한 포도당 및 지질 대사에 있어 생리학적으로 유익한 변화를 발생시키는 양성 대조군 화합물로 사용되어 왔다. 이러한 생체내 검정 전반에 걸쳐, WAY-362450이 대조 화합물로 사용되었고, 그와 같이 언급될 것이다.
연구 설계는 표 4에 나와 있다.
군 시험 품목 용량 수준(mg/kg) 용량 농도(mg/mL)
1 비히클 0 0
2 주제 화합물 30 3
3 주제 화합물 100 10
4 대조군 30 3
잭슨 라보라토리즈(Jackson Laboratories)로부터 수컷 C57B16 마우스를 입수하였고, 8주 동안 고지방 식이법(60% kcal 지방)을 공급하였다. 마우스에 도착 시에 또한 연구 중에 동일한 고지방 식이법([Research Diet D 12492] 참조)을 공급하였다. 모든 마우스들을 30 또는 100 mg/kg의 주제 화합물, 30 mg/kg의 대조군 화합물(WAY-362450), 또는 비히클로써 3일간 매일 경구 위관영양법에 의해 처리하였다. 최종 일에, 각 군으로부터의 10마리 동물들을 24시간 금식시키기 시작한 후, 희생시켰다(금식 군 1a, 2a, 3a, 4a). 대안적으로, 각 군으로부터의 10마리 동물들을 24시간 금식시킨 후, 임의로 동일한 고지방 식이법으로 12시간의 기간 동안 재급식한 후, 희생시켰다(재급식군 1b, 2b, 3b, 4b).
프로토콜의 개시 및 종료 시에 체중을 모니터링하였다. 금식 또는 금식/재급식 조건을 완료한 후, 마우스에 복강내 투여로써 마취를 위해 아베르틴을 주입하였다. 심장 천자에 의해 전혈을 수집하고, 경추 탈골에 의해 마우스를 전멸시켰다. 수술에 의해 간을 수집하고, 칭량하여, 액체 질소 중에 즉시 냉동시켰다. 혈액을 Li-헤파린 처리 관에 넣고, 원심분리하여 혈장 및 냉동 혈장을 수집하였다.
포도당, 인슐린, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤에 대한 표준 비색 검정에 의해 혈장을 분석하였다. 냉동 간 샘플을 에탄올계 KOH 중에서 분쇄하고 추출하여, 간 트리글리세라이드 및 콜레스테롤에 대해 분석하였다.
투약 스케줄 및 금식/재급식 사이클을 완료한 후에, 비히클 처리 동물의 체중은 29.2 g이었다. 30 mg/kg 또는 100 mg/kg의 주제 화합물을 이용한 처리는 체중을 용량 의존성 방식으로 각기 2.7% 및 5.1% 감소시켰다. 30 mg/kg의 대조군 화합물(WAY-362450)도 또한 금식/재급식 군의 비히클에 비해 체중을 6.5% 감소시켰다.
또한, 단지 금식시킨(재급식 없음) 비히클 처리 마우스는 연구 종료 시에 체중이 27.3 g이었다. 주제 화합물은 또한 단지 금식만을 한 동물에서는 체중을 1.8% 및 5.1% 감소시켰고, 이는 금식 및 재급식 동물에서의 용량 반응성 체중 감소와 유사한 것이다. 대조군 화합물은 비히클 금식 군에 비해 금식만을 한 동물의 체중을 4% 감소시켰다.
비히클, 주제 화합물 또는 대조군 화합물로 처리하고, 금식하거나 금식하고 재급식한 마우스에서 간 중량을 측정하였다. 금식하고 재급식한 비히클 처리 마우스는 각기 금식/재급식 마우스 및 단지 금식만을 한 마우스에 대해 1.2 g 및 0.9 g의 평균 최종 간 중량을 나타냈다. 30 및 100 mg/kg의 주제 화합물은 약 7 내지 9%의 간 중량의 용량 의존성의 경향을 유발하였다. 간 중량에 대한 30 mg/kg의 치료적인 대조군 화합물을 이용한 처리의 효과는 동일한 용량의 주제 화합물의 효과와 동일하였다.
주제 화합물은 또한 금식 군 및 재급식군 모두에서 비히클 처리 마우스에 비해 혈장 중 포도당 및 인슐린 수준의 용량 관련 감소를 유발하였다. 이 효과는 대조군 화합물을 이용한 처리에 의해 발생되는 효과와 유사하거나 그보다 컸다. 완전 금식 및 재급식 사이클을 겪은 비히클 마우스는 104 mg/dl의 혈장 중 포도당 수준을 나타냈고, 주제 화합물은 포도당을 최고 용량(100 mg/kg)에서 21% 이하 감소시켰다. 대조군 화합물은 혈장 중 포도당을 7.6% 증가시켰다. 단지 금식만을 한 마우스에서, 비히클 처리 마우스는 116 mg/dl의 평균 순환 혈장 중 포도당 농도를 나타냈고, 주제 화합물은 용량 관련 방식으로 포도당을 30% 및 43% 감소시켰다. 대조군 화합물은 금식한 마우스에서 19% 감소를 유발하였다. 혈장 중 인슐린 농도는, 비히클 대조군(2.32 μIU/ml)에 비해, 금식 및 재급식 마우스에서 용량 의존 방식으로 주제 화합물을 이용한 처리에 의해 감소되었다(30 및 100 mg/kg에서 10% 및 28%). 인슐린은 또한, 비히클 마우스에 비해 금식 및 재급식 사이클을 겪은 대조군 화합물 처리 마우스에서 22% 감소되었다. 금식만 한 마우스에서, 최종 혈장 중 인슐린 농도는 2.12 μIU/ml이었고, 이 조절 수준은 주제 화합물(30 및 100 mg/kg)에 의해 26% 이하 감소되었고, 대조군 화합물 (30 mg/kg)에 의해 39% 감소되었다.
고지방 급식 마우스 모델에서, 3일간 일일 30 및 100 mg/kg으로 경구 투약된 주제 화합물은 급식 및 재급식 상태에서의 체중의 용량 관련 감소를 유발하였다. 또한, PASK 억제제는 재급식 상태에서와 유사한 경향을 가지는 금식 상태에서의 농도 의존성 간 중량 감소를 유도하였다. 이러한 체중 및 간 중량 변화는 대조군 화합물에의 노출에 의해 발생되는 변화와 유사하거나 동일하였다. 또한, 주제 화합물 처리는 혈장 중 포도당 및 인슐린 수준의 용량 의존성 감소를 발생시켰다. 이 효과는 금식 및 재급식 상태에서 나타냈고, 대조군 화합물 노출에 의해 유발되는 효과에 필적하거나 그보다 컸다. 체중, 간 중량, 혈장 중 포도당 및 인슐린 농도의 감소는 II형 당뇨병의 표현형 보정에서 인슐린 재감작화 및 유동성을 나타낸다.
금식/재급식을 한 래트 고과당 모델
인간 과지질혈증 및 인슐린 저항성의 또 다른 표준 모델은 수주간 고과당 식이법을 급식한 래트이다(33). 또한, 간 지질 합성이 식품 소비에 의해 조절되는 것으로 알려져 있기 때문에, 문헌[Horton et al.](32)의 금식/재급식 사이클을 만성 고과당 식이법 모델에 도입하였다. 상기 개시된 한 화합물은 인슐린 민감성 및 보다 낮은 혈중 지질을 회복하는 제제로서 상기 모델에서 평가되었다.
연구 설계는 표 5에 나와 있다.
군 시험 품목 용량 수준(mg/kg) 용량 농도(mg/mL)
1 비히클 0 0
2 주제 화합물 30 3
3 주제 화합물 100 10
4 대조군 30 3
8주령 수컷 스프라그 도우리(Sprague Dawley) 래트를 할란 인코포레이티드(Harlan, Inc.)로부터 구매하였다. 래트 체중은 도달 시에는 200 내지 225 g이었고, 표 2에 상세히 나와 있는 군들로 분류하였고, 즉시 3주간 임의로 고과당 식이법(60% kcal 과당; 오픈 소스 다이어트(Open Source Diet) #D00111301)에 배치하였다. 고과당 식이법으로 급식한 마지막 주 동안에, 래트에 비히클(5% 솔루톨, 8% β 시클로-덱스트린), 30 mg/kg 또는 100 mg/kg의 주제 화합물, 또는 30 mg/kg의 대조군 화합물을 7일간 일일 1회 위관영양법에 의해 투약하였다. 최종 일에, 모든 동물들을 12 시간 금식시킨 후, 임의로 12시간의 기간 동안 고과당 식이법으로 재급식하였다.
프로토콜 전반에 걸쳐 체중을 모니터링하였다. 금식 또는 금식/재급식 조건을 완료한 후, 래트에 복강내 투여로써 마취를 위해 아베르틴을 주입하였다. 심장 천자에 의해 전혈을 수집하고, 경추 탈골에 의해 래트를 전멸시켰다. 수술에 의해 간을 수집하고, 칭량하여, 액체 질소 중에 즉시 냉동시켰다. 혈액을 Li-헤파린 처리 관에 넣고, 원심분리하여 혈장 및 냉동 혈장을 수집하였다.
포도당, 인슐린, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤에 대한 표준 비색 검정에 의해 혈장을 분석하였다.
도 1에 나와 있는 바와 같이, 7일간의 약물 치료 과정에 걸쳐 비히클 대조군에 비해 대조군 화합물 처리군에서 체중의 유의적 증가가 있었다. 30 mg/kg의 주제 화합물로 처리한 래트는 비히클 군에 비해 체중의 보통 정도의 증가를 나타냈고, 100 mg/kg의 주제 화합물로 처리한 동물은 비히클 군에 비해 체중의 보통 정도의 감소를 나타냈다.
주제 화합물 및 대조군 화합물로 처리한 고과당 식이법 래트로부터의 간 중량을 측정하였다. 약 2 g의 대조군 화합물로 처리한 래트에서는 간 중량의 작은 증가가 있었고, 주제 화합물로 처리한 래트에서는 간 중량의 용량 관련 감소의 경향이 단지 약간 있었다. 고과당 래트 모델에서 100 mg/kg 용량의 주제 화합물로 관찰되는 간 중량의 최대 감소율은 약 4%이었다. 한편, 대조군 화합물은 이들 동물에서 간 중량을 약 15% 증가시켰다.
주제 화합물은 또한 비히클 처리 래트에 비해 혈장 중 포도당 및 인슐린 수준의 용량 관련 감소를 유발하였다. 이 효과는 대조군 화합물을 이용한 처리에 의해 발생되는 효과와 유사하거나 그보다 컸다. 고과당 식이법에 대한 비히클 처리 래트는 금식 및 재급식 사이클 후에 205 mg/dl 및 42.1 μIU/ml의 평균 혈장 중 포도당 및 인슐린 농도를 나타냈다. 7일간 주제 화합물에 노출한 래트는, 비히클에 비해, 각기 30 및 100 mg/kg 처리 군에서 혈장 중 포도당을 21.5% 및 26.3% 감소시켰다. 대조군 화합물은 혈장 중 포도당 농도를 변경시키지 않았다. 인슐린 수준은 주제 화합물 노출에 의해 15.4% 및 31.4% 감소되었고, 반면 대조군 화합물로 처리한 래트의 인슐린 수준은 63.2% 감소되었다.
주제 화합물로의 처리는 명백한 혈장 트리글리세라이드의 용량 의존성 감소를 유발하였고, 비히클 대조군 래트에 비해 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 경향이 약간 있었다. 금식 및 재급식한 고과당 식이법 제공 비히클 래트에서의 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준은 각기 387 mg/dl 및 69 mg/dl이었다. 주제 화합물은 30 mg/kg 군에서는 트리글리세라이드의 25.1% 증가를 유발하였고 100 mg/kg 군에서는 54.3% 감소를 유발하였다. 대조군 화합물은 또한 비히클 래트에 비해 혈장 트리글리세라이드를 68% 감소시켰다. 콜레스테롤 농도는 30 및 100 mg/kg 처리로 주제 화합물 처리 래트에서 5.7 및 10% 감소되었다. 그러나, 대조군 화합물은 30 mg/kg 처리로 혈장 콜레스테롤을 17% 증가시켰다.
7일간 일일 30 및 100 mg/kg의 양으로 경구 투약된 주제 화합물은 금식/재급식으로 고과당 식이법을 공급한 래트에서 체중의 용량 관련 감소를 유발하였다. 또한, PASK 억제제는 래트에서 간 중량의 농도 의존성 감소에 대한 약간의 경향을 유도하였다. 대조군 화합물 처리는 이 모델에서 체중 및 간 중량의 증가를 유발하였다. 주제 화합물 처리는 혈장 중 포도당 및 인슐린 수준의 용량 의존성 감소를 발생시켰다. 주제 화합물은 혈장 트리글리세라이드 농도를 크게 감소시켰고, 고과당 급식 래트에서의 용량 관련 방식으로 혈장 콜레스테롤 수준을 약간 감소시켰다. 주제 화합물의 이들 대사 효과 모두는 대조군 화합물 노출에 의해 유발되는 효과에 필적하거나 그보다 컸다. 체중, 간 중량, 혈장 중 포도당 및 인슐린 농도의 감소는 II형 당뇨병의 표현형 보정에서 인슐린 재감작화 및 유용성을 가리킨다. 혈장 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 용량 관련 감소는 항고지질혈 프로파일을 제시한다.
상기 설명으로부터, 당업계의 숙련가라면 본 발명의 본질적 특성을 용이하게 확인할 수 있을 것이며, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명의 각종 용도 및 조건에 맞게 적응시키도록 각종 변화 및 변경을 가할 수 있다.

Claims (32)

  1. 하기 구조식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    Figure pct00429

    상기 식 중에서,
    X1 및 X2는 CH 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 NR5R6(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)으로부터 각기 독립적으로 선택되고, 단 R1 또는 R2 중 하나 이상은 NR5R6이며;
    R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    R4는 COOR7, NO2, CONR8R9, CONR10OR11 및 테트라졸릴로부터 선택되며;
    R5 및 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
    R18 및 R19는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
    m 및 n는 각기 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X1 및 X2이 N인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 COOR7인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1는 알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고;
    R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    R2는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R13, NHSO2NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, 히드록시 및 OCF3으로 된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지며;
    R13, R13a 및 R13b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화합물.
  6. 제3항에 있어서, R18 및 R19는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 II, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00430

    상기 식 중에서,
    R2는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R13, NHSO2NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되며;
    R14 및 R15는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14 및 R15은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음);
    R13, R13a 및 R13b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 III, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00431

    상기 식 중에서,
    R2는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R13, NHSO2NHR13, NHCOR13, NHCONHR13, CONHR13, CONR13aR13b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소 및 히드록실로부터 선택되고;
    R13, R13a 및 R13b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
    R17은 없거나, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것은 임의적으로 치환될 수 있음)으로부터 선택되고;
    X4는 CH, N 및 O으로부터 선택된다.
  9. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 IV, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00432

    상기 식 중에서,
    Rz는 OH, NR8, R9 및 NR8OR9로부터 선택되고;
    R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 중 임의의 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시, SO2R12, SO2NHR12, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소, 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되며;
    R5 및 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 조합되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고;
    R8 및 R9은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
    R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, CF3 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 페닐이고, 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지며;
    R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화합물.
  11. 제9항에 있어서, R5 및 R6이 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R5 및 R6이 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 V, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00433

    상기 식 중에서,
    R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시, CF3, SO2R12, NHSO2R12 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소 및 히드록실로부터 선택되고;
    R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
    R16는 없거나, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    R17는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    X3은 CH, N 및 O로부터 선택된다.
  15. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 VI, 또는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00434

    상기 식 중에서,
    Rz는 OH, NR8, R9 및 NR8OR9로부터 선택되고;
    R1는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테르아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시 및 CF3, SO2R12, SO2NHR12, SO2NR12aR12b, COOH 및 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소 및 히드록실로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 각기 독립적으로 선택되고;
    R12, R12a 및 R12b는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬(이들 중 임의의 것이 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
    R19은 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, CF3, OCF3, COOH, 할로, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONR12aR12b, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    X3은 CH2, NR12, S, SO2 및 O으로부터 선택된다.
  16. 제1항에 있어서, 약제으로서 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항에 있어서, PASK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
  18. 제9항에 있어서, PASK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
  19. 2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-페닐피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-모르폴리노-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-(퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(아제판-1-일)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-페닐-2-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2,3-비스(4-페닐피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2,3-비스(4-메톡시페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린,
    3-(4-(N-메틸메탄-3-일술폰아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-(메틸(페닐)아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(디에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(N-메틸메탄-5-일술폰아미도)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(펜에틸아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(메틸(펜에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(시클로헥실아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(3-메틸모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-3-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(1H-인돌-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-2-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(인돌린-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(3-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(2-플루오로페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트,
    3-(아제판-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1H-인돌-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-시아노페닐)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(2-메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(퀴놀린-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(4-모르폴리노페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(3-옥소피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-메틸티오펜-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(티오펜-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-페닐-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(4-플루오로페닐)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(sec-부틸(메틸)아미노)-2-(푸란-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1H-인다졸-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1H-인돌-6-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(1H-인다졸-5-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    3-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    (S)-2-(벤조푸란-2-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(벤조푸란-2-일)-3-(시클로프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(5-클로로벤조푸란-2-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산,
    및
    2-(벤조푸란-2-일)-3-(sec-부틸(메틸)아미노)퀴녹살린-6-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산인 화합물.
  21. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  22. PASK를 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, PASK의 억제 방법.
  23. 치료학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 질환은 암 및 대사 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 질환이 대사 질환인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 대사 질환은 대사 증후군, 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 비만 및 인슐린 저항성으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 당뇨병이 II형 당뇨병인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 이상지질혈증이 과지질혈증인 방법.
  29. 치료학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에 있어 효과를 달성하는 방법으로서,
    상기 효과는 트리글리세라이드의 감소, 콜레스테롤의 감소 및 헤모글로빈 A1c의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 콜레스테롤은 LDL 및 VLDL 콜레스테롤로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 혈장 트리글리세라이드 및 간 트리글리세라이드로부터 선택되는 것인 방법.
  32. c. 치료학적으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물; 및
    d. 또 다른 치료제
    를 투여하는 단계를 포함하는, PASK 매개 질환의 치료 방법.
KR1020127008554A 2009-09-03 2010-09-02 Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물 KR101650981B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23974409P 2009-09-03 2009-09-03
US61/239,744 2009-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120095356A true KR20120095356A (ko) 2012-08-28
KR101650981B1 KR101650981B1 (ko) 2016-08-24

Family

ID=43649970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127008554A KR101650981B1 (ko) 2009-09-03 2010-09-02 Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물

Country Status (18)

Country Link
US (5) US8916560B2 (ko)
EP (1) EP2473504B1 (ko)
JP (1) JP5696856B2 (ko)
KR (1) KR101650981B1 (ko)
CN (1) CN102656163B (ko)
AU (1) AU2010289397B2 (ko)
BR (1) BR112012004533B1 (ko)
CA (1) CA2772714C (ko)
DK (1) DK2473504T3 (ko)
EA (1) EA021275B9 (ko)
ES (1) ES2534226T3 (ko)
HK (1) HK1174636A1 (ko)
HU (1) HUE024874T2 (ko)
IL (1) IL218292A (ko)
MX (1) MX2012002274A (ko)
NZ (1) NZ598294A (ko)
WO (1) WO2011028947A2 (ko)
ZA (1) ZA201201133B (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140128392A1 (en) 2009-03-19 2014-05-08 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
BR112012029026A2 (pt) 2010-05-13 2016-08-02 Amgen Inc composto heretocíclicos de nitrogênio úteis como inbidores pde10
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
ES2635030T3 (es) 2010-12-23 2017-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators
BR112013017164B1 (pt) 2011-01-05 2021-05-04 Bioenergenix composto e composição farmacêutica
CN103459382B (zh) * 2011-03-02 2016-06-29 拜奥埃内杰尼克斯公司 用于抑制pask的杂环化合物
US8916561B2 (en) 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
US10953012B2 (en) * 2011-04-26 2021-03-23 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
GB201118654D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014066795A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2014066743A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CA2900303A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2015059088A1 (de) 2013-10-23 2015-04-30 Bayer Cropscience Ag Substituierte chinoxalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
US10144742B2 (en) 2014-04-18 2018-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinoxaline compounds and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016118565A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CA2998375A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
WO2018183936A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods useful for treating or preventing cancers
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN110938061A (zh) * 2019-11-27 2020-03-31 渤海大学 2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051308A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating diseases and disorders by targeting multiple kinases
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2007128568A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Novartis Ag Bicyclic derivatives as cetp inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1177642B (de) * 1961-06-29 1964-09-10 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diamino-chinoxalinen
CH419399A (de) * 1962-07-18 1966-08-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Küpenfarbstoffe
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
AU1918299A (en) 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
WO2002020463A2 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
US6319679B1 (en) 2001-01-26 2001-11-20 Board Of Regents, The University Of Texas System PAS kinase
US20050101565A1 (en) * 2002-07-03 2005-05-12 Esperion Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating, preventing, and managing cholesterol, dyslipidemia, and related disorders
JP4607419B2 (ja) * 2002-11-14 2011-01-05 日本エンバイロケミカルズ株式会社 キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物
EP1572212A2 (en) * 2002-12-11 2005-09-14 7TM Pharma A/S Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
US20040204450A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
JP2004346016A (ja) * 2003-05-22 2004-12-09 Otsuka Chemical Co Ltd トリフルオロメチルキノキサリン化合物、その製造方法、及び有害生物防除剤
WO2005007099A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
US7223759B2 (en) * 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
CA2542329A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
PL1745041T3 (pl) * 2004-04-30 2012-11-30 Genentech Inc Inhibitory chinoksalinowe szlaku sygnałowego hedgehog
AU2006204699B2 (en) 2005-01-13 2012-04-26 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
CA2595486A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
CN101115479A (zh) 2005-02-14 2008-01-30 默克公司 Akt活性抑制剂
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
WO2007146747A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 University Of Utah Research Foundation Pas kinase regulates energy homeostasis
AR066879A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
EP2396004A4 (en) 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
ES2612954T3 (es) 2009-03-05 2017-05-19 Astellas Pharma Inc. Compuestos de quinoxalina
WO2010143169A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Société Splicos Compounds useful for treating aids
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
ES2635030T3 (es) 2010-12-23 2017-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2
BR112013017164B1 (pt) 2011-01-05 2021-05-04 Bioenergenix composto e composição farmacêutica
CN103459382B (zh) * 2011-03-02 2016-06-29 拜奥埃内杰尼克斯公司 用于抑制pask的杂环化合物
US8916561B2 (en) * 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
WO2014143168A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Koenig Mark E Outlet tube for a material transfer system

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051308A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating diseases and disorders by targeting multiple kinases
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2007128568A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Novartis Ag Bicyclic derivatives as cetp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010289397B2 (en) 2016-05-26
BR112012004533B1 (pt) 2021-11-09
IL218292A0 (en) 2012-04-30
US20150031679A1 (en) 2015-01-29
EP2473504A2 (en) 2012-07-11
US20180230108A1 (en) 2018-08-16
US20120165318A1 (en) 2012-06-28
CA2772714A1 (en) 2011-03-10
KR101650981B1 (ko) 2016-08-24
DK2473504T3 (en) 2015-03-16
US9868708B2 (en) 2018-01-16
IL218292A (en) 2014-07-31
MX2012002274A (es) 2012-09-07
ZA201201133B (en) 2013-09-25
JP5696856B2 (ja) 2015-04-08
US8916560B2 (en) 2014-12-23
US10781185B2 (en) 2020-09-22
US11459307B2 (en) 2022-10-04
EP2473504B1 (en) 2015-02-25
CA2772714C (en) 2017-09-26
CN102656163A (zh) 2012-09-05
US20210198216A1 (en) 2021-07-01
NZ598294A (en) 2013-07-26
BR112012004533A2 (pt) 2020-06-30
WO2011028947A2 (en) 2011-03-10
EA021275B1 (ru) 2015-05-29
AU2010289397A1 (en) 2012-03-08
ES2534226T3 (es) 2015-04-20
CN102656163B (zh) 2016-01-13
EA201290078A1 (ru) 2012-11-30
US20160229815A1 (en) 2016-08-11
EA021275B9 (ru) 2015-08-31
WO2011028947A3 (en) 2011-08-04
HUE024874T2 (en) 2016-02-29
US9193693B2 (en) 2015-11-24
JP2013503896A (ja) 2013-02-04
HK1174636A1 (zh) 2013-06-14
EP2473504A4 (en) 2013-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11459307B2 (en) Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
US8912188B2 (en) Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK
KR101858292B1 (ko) Ｐａｓｋ 억제용 헤테로시클릭 화합물
US8916561B2 (en) Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
US9675584B2 (en) Substituted indoles for the inhibition of PASK

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190806

Year of fee payment: 4