JP2008542289A - 4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1イル)−1h−ベンズイミダゾール−2−イル]−1h−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶およびその他の形態 - Google Patents

4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1イル)−1h−ベンズイミダゾール−2−イル]−1h−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶およびその他の形態 Download PDF

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Abstract

本発明は4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の非水和物結晶形態、同一物を含有する医薬製剤、および使用方法に関する。本発明はまた4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶水和物、同一物を含有する医薬製剤、およびそれに関連する使用方法に関する。本発明はさらに4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶溶媒和物に関する。

Description

本発明は4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の非水和物結晶形態、同一物を含有する医薬製剤、およびそれに関連する使用方法に関する。本発明はまた4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶水和物、同一物を含有する医薬製剤、およびそれに関連する使用方法に関する。本発明はさらに4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶溶媒和物に関する。本発明はまた4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の非晶質および中間形態にも関する。
毛細血管はヒト身体のほぼ全ての組織に到達し、そして組織に酸素および栄養を供給し、ならびに老廃物を除去する。典型的な条件下では、毛細血管を裏打ちする内皮細胞は分裂せず、したがって正常では、ヒト成人では毛細血管は数または大きさにおいて増加しない。しかしながら組織が損傷された場合、または月経周期の期間のような特定の正常な条件下では、毛細血管が急速に増殖を開始する。既存の血管から新たな毛細血管を形成するこの過程は血管形成または血管新生として公知である。Folkman, J. Scientific American 275:150−154(1996)を参照のこと。創傷治癒の間の血管形成は成年期の間の病態生理学的血管新生の例である。創傷治癒の間、さらなる毛細血管が酸素および栄養の供給を提供し、肉芽組織を促し、そして老廃物除去を助ける。治癒過程の終了後、正常には毛細血管は退縮する。Lymboussaki, A. 「Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors」 Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute(1999)。
血管形成はまた癌細胞の成長において重要な役割を果たす。一度癌細胞の病巣が特定の大きさ、直径およそ1から2mmに到達すると、拡散では癌細胞に酸素および栄養を供給するのに十分ではないので、癌細胞は腫瘍がさらに大きく成長するために血液供給を発達させなければならない。したがって血管形成の阻止は癌細胞の成長を停止させると予測される。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は発生的細胞成長および分化、成人組織のリモデリングおよび再生を調節する膜透過性ペプチドである。Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129:895−898(1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10:251−337(1994)。成長因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドはRTKを活性化させることが知られている。シグナリングRTKはその二量体化に至るリガンド結合および受容体の外部ドメインの立体配置のシフトを伴うLymboussaki, A. 「Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors」 Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute(1999); Ullrich, A. et al., Cell 61:203−212(1990)。リガンドのRTKへの結合の結果、特定のチロシン残基での受容体トランスリン酸化、および続く細胞質基質のリン酸化のための触媒性ドメインの活性化に至る。前掲。
FLT−3は患者の大部分で急性骨髄性白血病(AML)細胞において発現されるPDGF受容体ファミリーに属する受容体チロシンキナーゼであり、そして野生型で存在するか、または構成的に活性なキナーゼ機能に至る活性化変異を有し得る。遺伝子内縦列重複(ITD)変異はAMLの患者の約25%で発現され、そしてAML患者の予後の悪さに関連している。Levis, M. et al., Blood 99:11(2002)。
c−KitはPDGF受容体ファミリーに属する別の受容体チロシンキナーゼであり、そして正常には造血前駆細胞、マスト細胞および胚細胞において発現される。c−Kit発現はマスト細胞白血病、胚細胞腫瘍、小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、神経芽細胞腫、メラノーマ、卵巣癌、乳癌を含む多くの癌に関係している。Heinrich, M. C. et al., J. Clin. Onc. 20(6):1692−1703(2002)(総説); Smolich, B. D. et al., Blood 97(5):1413−1421。
c−ABLは元来エーベルソンマウス白血病ウイルスのゲノムから発癌遺伝子生成物として同定されたチロシンキナーゼである。慢性骨髄性白血病(CML)の約90%、急性リンパ芽球性白血病(ALL)の20−30%、および急性骨髄芽球性白血病(AML)の約1%が第9および第22染色体の間の相互転座を有する。転座は「フィラデルフィア」染色体に至り、そしてキメラBCR/ABL転写物の発現の原因である。
FGFR3は種々の癌に関連するチロシンキナーゼである。線維芽細胞成長因子受容体3(FGFR3)は第IVクラス受容体チロシンキナーゼである。FGFR3は多発性骨髄腫の患者の約15−20%でt(4,14)転座のために調節解除される。この転座は例えば骨微小環境においてFGF1に応答し得る機能的FGFR3の発現を引き起こす。FGFR3リガンドを非依存性にする活性化変異が同定されている例もある。これらの活性化FGFR3変異はRas様腫瘍進行を引き起こすことが見出されており、そして類似のシグナリング経路が利用される証拠が存在する(Chesi, et al., Blood 97:729−736(2001))。
CSF−1(コロニー刺激因子−1)およびその受容体マクロファージCSFR−1(Fms)はマクロファージ増殖および分化ならびに胎盤発達に必要とされる。それは妊娠および授乳中の乳腺において発現される。CSFR1の異常発現は乳癌患者の進行期および予後の悪さと相関している。
C−MetはHGF(肝細胞成長因子)に結合する受容体チロシンキナーゼである。C−Metは結腸癌、多発性骨髄腫、小細胞性および非小細胞性肺癌ならびに腎細胞癌を含む多発性腫瘍の腫瘍形成、腫瘍進行および転移に関係している。C−Metは多発性癌において変異し、増幅され、そして過剰発現することが分かっている。
RTKの二つのサブファミリーは血管内皮に特異的である。これには血管内皮成長因子(VEGF)サブファミリーおよびTie受容体サブファミリーが含まれる。第VクラスRTKにはVEGFR−1、VEGFR−2およびVEGFR−3が含まれる。Shibuya, M. et al., Oncogene 5:519−525(1990);Terman, B. et al., Oncogene 6:1677−1683(1991);Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52:746−748(1992)。
VEGFサブファミリーは血管透過性および内皮細胞増殖を誘起することができるとして記載されており、そしてさらに血管形成および脈管形成の主要なインデューサーとして同定されている。Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4−25(1997)。VEGFはVEGFR−1およびVEGFR−2を含むRTKに特異的に結合することが知られている。DeVries, C. et al., Science 255:989−991(1992);Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:7533−7537(1993)。VEGFは内皮細胞の遊走および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの双方で血管形成を誘起する。Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017−20024(1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470−1478(1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18:4−25(1997);Leung, D. et al., Science 246:1306−1309(1989);Plouet, J. et al., EMBO J 8:3801−3806(1989)。
血管形成は癌の成長に必須であり、そしてVEGFおよびVEGF−RTKにより制御されることが知られているので、VEGF−RTKのアンタゴニストである治療薬を開発し、それにより血管形成を阻止するかまたは遅延させ、そして願わくは腫瘍増殖を干渉するかまたは停止させるためにかなりの努力が行われている。
第IIIクラスRTKは5個の免疫グロブリン様ドメインから構成される細胞外領域および開裂チロシンキナーゼドメインを特徴とする。いくつかの第IIIクラスRTKは式Iの化合物により阻止され、限定するものではないがKIT、FMS、FLT3、PDGFRαおよびPDGFRβを含む。
第IVクラスRTKはその細胞外領域に3個の免疫グロブリン様ドメインを含有する。例えばFGFRは式Iの化合物により阻止される第IVクラスRTKである。
式Iの化合物により阻止される第VクラスRTKの例には、限定するものではないがVEGFR−1、VEGFR−2およびVEGFR−3が挙げられる。
種々RTKの阻止の結果として、下流シグナリング分子の活性化、細胞増殖および生存を含む、その他のリガンド刺激される細胞機能が遮断される。特異的RTKの阻害剤として作用する薬剤は、薬剤の抗血管形成活性の他に播種性疾患および白血病、ならびに固形腫瘍の処置に有用である。すなわちWO01/60814に記載されるもののような化合物は様々なRTKおよびPTKで広範な活性を有する抗血管形成薬および抗腫瘍薬である。
多発性骨髄腫(MM)は悪性B細胞の疾患であり、骨髄(BM)におけるクローン形質細胞の蓄積および骨溶性骨病変を特徴とする。自家幹細胞移植(ASCT)および支持療法の進歩は疾患および長期生存に有意な影響力を有している。Attal, M. et al., N, Engl. J. Med. 335:91−97(1996);およびBarlogie, B. et al., Blood 89:789−793(1997)。しかしながら患者は相変わらず再発し、そしてMMは依然一般的な致命的疾患である。MMにおける非無作為染色体転座の同定の結果、強力な診断手段の開発および新規分子標的の同定に至っている。ほぼ半数のMMの患者は、5個の反復免疫グロブリン重鎖(IgH)転座:11q13(サイクリンD1)、6p2l(サイクリンD3)、4p16(FGFR3およびMMSET)、16q23(c−maf)および20q11(mafB)のうちの一つにより調節不全にされている推定発癌遺伝子を過剰発現する。 Kuehl, W. M. et al., Nat Rev Cancer 2:175−187(2002);およびAvet Loiseau, H. et al., Blood 99:2185−2191(2002)。これらの転座はMMの発達における早期のおよび恐らく重大な事象を表す可能性がある。さらに最近ではこれらの特異的IgH転座が予後の重要性に影響を与えることが明らかになってきている。特におよそ20%の患者で生じるt(4;14)転座はMMに関して特に予後を悪くしていると考えられ、ASCTに対して明白な治療利益がない。Fonseca, R. et al., Blood 101:4569−4575(2003);Keats, J. J. et al., Blood 101:1520−1529(2003);Moreau, P. et al., Blood 100:1579−1583(2002);およびChang, H. et al., Br. J. Haematol.;125:64−68(2004)。明らかに新規処置研究法がこれらの患者に必要とされている。
t(4;14)転座は、それが2個の潜在的発癌遺伝子、der(4)のMMSETおよびder(14)のFGFR3を調節不全にすると考えられるという点で異常である。Chesi, M. et al., Nat. Genet. 16:260−265(1997);およびChesi, M. et al., Blood 92:3025−3034(1998)。これらの遺伝子のいずれかまたは双方の調節不全がMMの発病に必須であるかどうかは知られていないが、いくつかの一連の証拠が腫瘍発生および進行におけるFGFR3の役割を支持している。RTKであるWT FGFR3の活性化は骨髄腫細胞における増殖および生存を促進し、そして造血マウスモデルで弱く形質転換している。Plowright, E. E. et al., Blood 95:992−998(2000);Chesi, M. et al., Blood 97:729−736(2001);およびPollett, J. B. et al., Blood 100:3819−3821(2002)。続くいくつかのMMでのFGFR3の活性化変異の獲得は後期骨髄腫への進行と関連し、そしていくつかの実験モデルで強く形質転換している。Chesi, M. et al., Blood 97:729−736(2001);および Li, Z. et al., Blood 97:2413−2419(2001)。インビトロ研究によりFGFR3が化学療法剤耐性を付与し得ることが示唆され、観察は従来の化学療法に対する応答性が悪く、そしてt(4;14)MM患者の生存期間の中央値を短くすることを実証する臨床データにより後押しされる。Fonseca, R. et al., Blood 101:4569−4575(2003);Keats, J. J. et al., Blood 101:1520−1529(2003);Moreau, P. et al., Blood 100:1579−1583(2002);およびChang, H; et al., Br. J. Haematol. 125:64−68(2004)。これらの知見により、FGFR3の異所性発現が骨髄腫発癌において重要な、一つではないかもしれない、役割を果たし得ることが示唆され、したがってこのRTKを分子基盤の治療の標的にする。
t(4;14)MM細胞系におけるFGFR3の阻止は、末期患者から誘導されたこれらの細胞における遺伝子変化の複雑さにかかわらず、これらの細胞が依然FGFR3シグナリングに依存していることを実証する細胞毒性応答を誘起する。Trudel, S. et al., Blood 103:3521−3528(2004);Paterson, J. L. et al., Br. J. Haematol. 124:595−603(2004);およびGrand ,E. K. et al., Leukemia 18:962−966(2004)。これらの観察は、臨床成功が立証されている様々なヒト悪性腫瘍における受容体チロシン不活性化の結果と合致し、そしてこれらの予後の悪い患者の処置のためのFGFR3阻害剤の臨床開発を推奨する。Druker, B. J. et al., N. Engl. J. Med. 344:1031−1037(2001);Demetri, G. D. et al., N. Engl. J. Med. 347:472−480(2002);Slamon, D. J. et al., N. Engl. J. Med. 344:783−792(2001);およびSmith, B. D. et al., Blood 103:3669−3676(2004)。
とりわけ、特定のキノリン化合物はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であることが示されている。キノリン阻害剤の例は4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン、ならびにその互変異性体および塩であり、その構造は以下の式Iとして提供される。この化合物および一乳酸塩を含むその塩の使用および調製は米国特許出願番号第10/982757号、第10/982543号、第10/706328号および第10/644055号に記載されており、その各々はその全てを出典明示により本明細書の一部とする。関連化合物は米国特許第6605617号、第6774237号および第6800760号の対象であり、その各々はその全てを出典明示により本明細書の一部とする。
Figure 2008542289
特定の薬物の結晶形態がしばしば薬物の調製の容易さ、吸湿性、安定性、溶解性、保存安定性、製剤の容易さ、胃腸管液における溶出速度およびインビボバイオアベイラビリティーの重要な決定要因であることは周知である。物質の同一組成物が異なる空間格子配列で結晶化する結晶形態が生じ、その結果、特定の結晶形態に特異的な異なる熱力学的特性および安定性に至る。結晶形態はまた同一化合物の異なる水和物または溶媒和物をも含み得る。どの形態が好ましいかを決定する場合に、形態の多くの特性が比較され、そして多くの物理学的特性変数に基づいて好ましい形態が選択される。調製の容易さ、安定性等のような特定の局面が重要であると見なされるいくつかの環境において一つの形態が好ましいことは全く起こり得ることである。その他の状況では、より速い溶出速度および/またはより優れたバイオアベイラビリティーには異なる形態が好ましいかもしれない。
例えばより良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す薬物製剤の改良は常に求められているので、既存の薬物分子の新しいまたはより純粋な多形形態(すなわち結晶形態)が継続して必要とされている。本明細書に記載される4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸の結晶形態はこれらの、およびその他の必要性を満たす助けとなる。
(発明の要旨)
本発明は経口投与のための式I:
Figure 2008542289
の化合物の乳酸塩の固体製剤を提供し、ここでその製剤は式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む。
いくつかの態様では、非水和物結晶形態はA形態である。
いくつかの態様では、水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Iの化合物を攪拌することによりA形態を得ることができる。
いくつかの態様では、有機溶媒はアルコールである。
いくつかの態様では、有機溶媒はエタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。
いくつかの態様では、溶液は約6.5%の水を含む。
いくつかの態様では、式Iの乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、固体製剤は粉末形態である。
本発明はさらに粉末製剤を経口投与することを含む式Iの化合物の乳酸塩の粉末製剤で患者を処置する方法を提供し、ここで粉末製剤は式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む。
いくつかの態様では、非水和物結晶形態はA形態である。
いくつかの態様では、患者は癌患者である。
いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。
いくつかの態様では、患者は難治性患者である。
いくつかの態様では、用量は式Iの化合物の乳酸塩0.25から30mg/kgを含む。
いくつかの態様では、製剤を丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態で調製されるかまたは得ることができる。
いくつかの態様では、製剤は投与の時に固体形態である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶形態(A形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約5.7度および約25.9度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約15.9度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約12.4度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約17.0度で特徴的なピークを含む。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶形態(A形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約5.7、約11.3、約12.4、約15.3、約15.9、約17.0、約19.1、約19.7、約20.5、約20.9、約22.8、約23.4、約23.7、約24.7、約25.0、約25.9、約26.9および約31.2度から選択されるものにおいて少なくとも3個の特徴的なピークを含む粉末X線回折パターン有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に図1で示されるような粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は約213℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に図2で示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに結晶A形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約50重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約70重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約80重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約90重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約95重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約97重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約98重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約99重量%がA形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Iの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも95重量%が組成物中A形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Iの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも97重量%が組成物中A形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Iの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも98重量%が組成物中A形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Iの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも99重量%が組成物中A形態として存在する。
本発明はさらに水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Iの化合物を攪拌することを含む結晶A形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、有機溶媒はアルコールである。
いくつかの態様では、有機溶媒はエタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。
いくつかの態様では、溶液は約6.5%の水を含む。
本発明はさらに本明細書に記載される方法のいずれか一つにより調製される結晶形態を提供する。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物を提供する。
本発明の結晶水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
本発明の結晶水和物のいくつかの態様では、水和物は一水和物または六水和物である。
本発明の結晶水和物のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物(B形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約17.6度、約19.3度および約26.0度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約23.3度、約23.5度および約28.2度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約11.9度、約15.3度、約16.1度および約18.5度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約10.2度および約12.9度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは2θに関して約10.2、約11.3、約11.6、約11.9、約12.9、約15.3、約15.6、約16.1、約17.6、約18.5、約19.3、約22.3、約23.3、約23.5、約23.9、約26.0、約28.2、約29.3、約29.8、約30.7、約32.2、約32.6、約33.1および約34.3度から選択されるものにおいて少なくとも3個の特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図6で示されるとおりである。
いくつかの態様では、結晶形態は約155℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に本明細書で記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
いくつかの態様では、水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに結晶B形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%はB形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約70重量%はB形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約80重量%はB形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約90重量%はB形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約95重量%はB形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約99重量%はB形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに水および有機溶媒を含む溶液中、約20℃から約60℃の温度でA形態を懸濁することを含む結晶B形態を調製する方法を提供し、ここで該水は約5容量%から約20容量%の量で該溶液中に存在する。
いくつかの態様では、有機溶媒はアルコール、ケトン、有機ニトリルまたはその混合物を含む。
いくつかの態様では、有機溶媒は1種以上のエタノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびアセトニトリルを含む。
いくつかの態様では、B形態は水および有機溶媒を含む溶液中、約20℃から約60℃の温度でA形態を懸濁することにより調製され、ここで該水は約5容量%から約20容量%の量で該溶液中に存在する。
本発明はさらに結晶水和物(C形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約3.2度から約3.6度、約6.5度から約7.1度、および約9.8度から約10.6度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約13.3度から約14.1度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約27.3から約27.5度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約17.6度から約17.8度、および約24.7度から約24.9度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは2θに関して約3.2から約3.6、約6.5から約7.1、約9.8から約10.6、約13.3から約14.1、約17.6から約17.8、約18.8、約20.2、約24.7から約24.9、約27.3から約27.5、約28.0、および約29.0から約29.30度から選択されるものにおいて少なくとも3個の特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図7で示されるとおり、または本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様では、その結晶水和物は約150℃で顕著な吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、その結晶水和物は実質的に本明細書に記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明さらに結晶C形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%はC形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約70重量%はC形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約80重量%はC形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約90重量%はC形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約95重量%はC形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約99重量%はC形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに式Iの該化合物の該乳酸塩の非晶質形態を約40℃から約80℃の温度で約50%から約75%の相対湿度と接触させることを含む結晶C形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、接触は少なくとも約6時間実施する。
本発明はさらに約0℃から約10℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させることを含む式Iの該化合物の該乳酸塩の結晶水和物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、結晶水和物の式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
いくつかの態様では、結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、結晶水和物はC形態である。
いくつかの態様では、有機溶媒は有機ニトリルを含む。
いくつかの態様では、有機ニトリルはアセトニトリルである。
いくつかの態様では、温度は約5℃である。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物は、約0℃から約10℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製される。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物は、約0℃から約10℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製される。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物は約0℃から約10℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物の式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物は約0℃から約10℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物は約0℃から約10℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、C形態は約0℃から約10℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明は式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物(D形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約4.0度および約27.2度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約22.0度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約14.3度および約16.4度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約8.0度および約20.1度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは2θに関して約4.0、約8.0、約11.5、約12.0、約14.3、約15.8、約16.4、約20.1、約21.2、約22.0、約23.6、約27.2および約27.9度から選択されるものにおいて少なくとも3個の特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図8で示すとおりである。
いくつかの態様では、結晶形態は約73℃で吸熱、約145℃で吸熱、約160℃で発熱、および約189℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に本明細書に記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに結晶D形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%はD形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約70重量%はD形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約80重量%はD形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約90重量%はD形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約95重量%はD形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約99重量%はD形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに式Iの該化合物の該乳酸塩の非晶質形態を約80℃から約150℃の温度で約30%またはそれ未満の相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させることを含む結晶D形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、温度は約120℃である。
いくつかの態様では、接触は少なくとも約5時間実施する。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約80℃から約150℃の温度で約30%またはそれ未満の相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させる方法により式Iの該化合物の該乳酸塩の水和物を調製する。
いくつかの態様では、式Iの該化合物の該乳酸塩の非晶質形態を約80℃から約150℃の温度で約30%またはそれ未満の相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させる方法によりD形態を調製する。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物(E形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約13.4度および約25.5度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約22.6度、約24.1度、約25.0度および約27.7度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約12.1度および約18.1度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約6.1度および約8.4度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは2θに関して約6.1、約8.4、約8.7、約12.1、約13.4、約14.9、約18.1、約19.0、約20.1、約21.1、約21.5、約22.6、約24.1、約24.5、約25.0、約25.5、約27.7、約30.1および約30.6度から選択されるものにおいて少なくとも3個の特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図9で示すとおりである。
いくつかの態様では、結晶形態は約76℃で吸熱および約128℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に本明細書に記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに結晶E形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%はE形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約70重量%はE形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約80重量%はE形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約90重量%はE形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約95重量%はE形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約99重量%はE形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに水中にA形態を懸濁することを含む結晶E形態の調製方法を提供する。
いくつかの態様では、水中にA形態を懸濁する方法により式Iの化合物の乳酸塩の水和物を調製する。
いくつかの態様では、水中にA形態を懸濁する方法によりE形態を調製する。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の水溶液に結晶E形態の種晶を添加することを含む結晶E形態を調製する方法を提供し、ここで該溶液の濃度は約100から約200mg/mlである。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の水溶液に結晶E形態の種晶を添加する方法により式Iの化合物の乳酸塩の水和物を調製し、ここで該溶液の濃度は約100から約200mg/mlである。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の水溶液に結晶E形態の種晶を添加する方法によりE形態を調製し、ここで該溶液の濃度は約100から約200mg/mlである。
本発明はさらに溶媒中の式Iの化合物の乳酸塩を結晶化することを含む結晶E形態を調製する方法を提供し、ここで溶媒は水約1から約10容量%および有機溶媒約90から約99容量%を含む。
いくつかの態様では、溶媒は水約4容量%を含む。
いくつかの態様では、有機溶媒はTHEまたは酢酸エチルを含む。
いくつかの態様では、約5℃の温度で、少なくとも約5日間式Iの該化合物の乳酸塩の非晶質形態を溶媒中に懸濁することによりB形態の結晶化を促進し、ここで溶媒は約5容量%の水および約95容量%のアセトニトリルを含む。
本発明はさらに約2℃から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加することを含む結晶E形態を調製する方法を提供し、ここで水溶液の濃度は約100から約400mg/mlであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
いくつかの態様では、水溶液の対酢酸エチル、対テトラヒドロフランの比率は容量で約1:10:5である。
いくつかの態様では、約2℃から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加する方法により式Iの化合物の乳酸塩の水和物を調製し、ここで水溶液の濃度は約100から約400mg/mlであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
いくつかの態様では、約2℃から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加する方法によりE形態を調製し、ここで水溶液の濃度は約100から約400mg/mlであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
本発明はまた式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含有する経口投与用の固体組成物(すなわち製剤)を提供する。
いくつかの態様では、結晶水和物中の式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
いくつかの態様では、結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、結晶水和物はB形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はC形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はD形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はE形態である。
いくつかの態様では、製剤は粉末の形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約36時間よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約1週間よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約1か月よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約6か月よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約1年よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
本発明はまた式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含有する本明細書に記載される固体製剤を含有する投与形態を提供する。
いくつかの態様では、投与形態は丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットである。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含む製剤を患者に投与することを含む患者を処置する方法を提供する。
いくつかの態様では、結晶水和物中の式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
いくつかの態様では、結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、結晶水和物はB形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はC形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はD形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はE形態である。
いくつかの態様では、患者は癌患者である。
いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断されている。
いくつかの態様では、患者は難治性患者である。
いくつかの態様では、最大耐用量(MTD)未満である用量で患者を処置する。さらなる態様では、用量は0.25から30mg/kgの式Iの化合物の乳酸塩を含む。
いくつかの態様では、製剤は投与の時に固体形態である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の水和物の中間形態(H形態)を提供し、ここで中間形態は2θに関して約3.5度および約26.4度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約16.7度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約20.6度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約6.9度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図12に示すとおりである。
本発明はさらに約0から約10℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加することを含む中間H形態を調製する方法を提供し、ここで水溶液の濃度は約100から約350mg/mlであり;そして溶媒はアセトニトリルを含む。
いくつかの態様では、水溶液のアセトニトリルに対する比率は容量で約1:10である。
いくつかの態様では、添加により得られた混合物を約0から約10℃で少なくとも約24時間放置する。
いくつかの態様では、添加により得られた混合物を約2℃で少なくとも約24時間放置する。
いくつかの態様では、約0から約10℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加する方法によりH形態を調製し、ここで水溶液の濃度は約100から約350mg/mlであり;そして溶媒はアセトニトリルを含む。
本発明はさらに約20から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させることを含む中間H形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、約20から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させる方法によりH形態を調製する。
H形態のいくつかの態様では、式Iの該化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに中間H形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%はH形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約70重量%はH形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約80重量%はH形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約90重量%はH形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約95重量%はH形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約99重量%はH形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明は式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物(I形態)を提供し、ここで結晶形態は2θに関して約2.3度および約11.9度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約9.8度および約15.7度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約8.1度および約21.5度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図13に示すとおりである。
いくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに結晶I形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物はさらに水を含む。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに結晶I形態を含有する医薬製剤を患者に投与することを含む患者を処置する方法を提供する。
いくつかの態様では、患者は癌患者である。
いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断されている。
いくつかの態様では、患者は難治性患者である。
本発明はさらにA形態を少なくとも約50容量%の水を含有する溶媒と組み合わせることを含むI形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、A形態を少なくとも約50容量%の水を含有する溶媒と組み合わせる方法によりI形態を調製する。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物を提供する。
いくつかの態様では、溶媒和物は1,4−ジオキサン溶媒和物である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶1,4−ジオキサン溶媒和物を提供し、ここで溶媒和物は2θに関して約5.2度および約25.0度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約21.2度および約15.2度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約10.4度および約26.0度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図10に示すとおりである。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、溶媒和物は1,4−ジオキサン溶媒和物である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶1,4−ジオキサン溶媒和物を含む組成物を提供し、ここで溶媒和物は2θに関して約5.2度および約25.0度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約21.2度および約15.2度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約10.4度および約26.0度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図10に示すとおりである。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに1,4−ジオキサンを含有する溶液から1,4−ジオキサン溶媒和物を結晶化することを含む式Iの化合物の乳酸塩の結晶1,4−ジオキサン溶媒和物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、1,4−ジオキサンを含有する溶液から1,4−ジオキサン溶媒和物を結晶化する方法により式Iの化合物の乳酸塩の結晶1,4−ジオキサン溶媒和物を調製する。
いくつかの態様では、溶媒和物は一乳酸塩である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を提供する。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
いくつかの態様では、溶媒和物は一乳酸塩である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を提供し、ここで溶媒和物は2θに関して約5.4度および約24.7度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約10.3度および約21.5度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約15.2度および約27.3度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図11に示すとおりである。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を含む組成物を提供する。
本発明はさらに式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を含む組成物を提供し、ここで溶媒和物は2θに関して約5.4度および約24.7度で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約10.3度および約21.5度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンはさらに2θに関して約15.2度および約27.3度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末X線回折パターンは実質的に図11に示すとおりである。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらにベンゼンを含む溶液から結晶ベンゼン溶媒和物を結晶化することを含む式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、ベンゼンを含む溶液から結晶ベンゼン溶媒和物を結晶化することにより式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を調製する。
本発明はさらに本明細書に記載される任意の結晶形態または治療に使用するためのその製剤を提供する。
本発明はさらに本明細書に記載される任意の結晶形態または治療に使用するための医薬品の調製において使用するためのその製剤を提供する。
(図面の簡単な説明)
図1はA形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図2はA形態に特徴的なDSCサーモグラムを示す。
図3はA形態に特徴的なDVSサイクル(質量変化対時間)を示す。
図4はA形態に特徴的なDVSサイクル(質量変化対相対湿度)を示す。
図5は非晶質形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図6はB形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図7はC形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図8はD形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図9はE形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図10はF形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図11はG形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図12はH形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
図13はI形態に特徴的なXRPDパターンを示す。
(発明の詳細な説明)
非水和物結晶形態:A形態
第1の局面では、本発明はとりわけ式I:
Figure 2008542289
の化合物の乳酸塩の経口投与用の固体(例えば粉末)製剤のような製剤を提供する。
本発明の製剤に存在する乳酸塩は式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する。「非水和物結晶形態」とは吸湿性、わずかに吸湿性および非吸湿性の双方の無水形態を含む実質的に無水形態または非溶媒和物形態である全ての式Iの化合物の乳酸塩を意味する。乳酸塩はさらに一および二酸塩形態等を含み得る。好ましくは、乳酸塩は式Iの化合物の一乳酸塩である。二乳酸塩(すなわちビス乳酸塩)、三乳酸塩(すなわちトリス乳酸塩)ならびに中間物質およびさらに高次の塩もまた包含され、そして通例の酸付加塩を調製する方法にしたがって1当量を超える乳酸を式Iの化合物と組み合わせることにより形成され得る。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態は結晶A形態である。粉末X線回折(XRPD)、単結晶X線回折、示差走査熱量測定(DSC)、動的蒸気収着(DVS)、結晶形態学、固体核磁気共鳴、ラマン散乱、赤外(IR)分光法等のような任意の1種以上のソリッドステート技術によりA形態を特徴付けすることができる。いくつかの態様では、A形態をそのXRPDパターンにより同定することができる。いくつかの態様では、A形態をそのDSCサーモグラムにより同定することができる。いくつかの態様では、A形態を結晶形態学により同定することができる。いくつかの態様では、A形態をそのDVSサイクルにより同定することができる。その他の技術を単独でまたは本明細書に引用したものと組み合わせて用いてA形態を同定することもできる。
結晶A形態は式Iの化合物の一乳酸塩の無水非吸湿性結晶形態として特徴付けられる。A形態を図1で提供されるその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができる。いくつかの態様では、本発明の結晶形態は実質的に図1で示されるようなXRPDパターンを有し(実施例3で提供される2θ値)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。A形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例3にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例3に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
本発明の結晶A形態をさらにその示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより認識することができ、それは210℃で特徴的な吸熱ピークを有する。実質的に純粋なA形態を含有する試料に関する典型的なDSCサーモグラムを図2で提供する。いくつかの態様では、本発明の結晶形態は実質的に図2で示されるようなDSCトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約4℃変化し得ることを示す。DSCに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたDSCサーモグラムに関係する値は±約4℃まで変化し得る。
実施例3ならびに図3および4で提供されるような動的蒸気収着による収着/脱着データによりさらにA形態が非吸湿性材料として特徴付けされ得ることが示される。
当分野の多くのいずれかの方法により結晶A形態を調製することができる。いくつかの態様では、溶媒中式Iの化合物を乳酸と組み合わせ、そして得られた溶液から結晶A形態を沈殿させることによりA形態を調製することができる。いくつかの態様では、乳酸に対する式Iの化合物のモル比は約10:1から約1:10、約5:1から約1:5、約2:1から約1:2、または約1:1である。
A形態を調製するための方法の例は以下のとおりである:
(a)溶媒または溶媒の混合物中に式Iの化合物(またはその互変異性体)を懸濁する;
(b)乳酸を式Iの化合物と接触させて混合物を提供する;
(c)混合物を加熱する;
(d)混合物を冷却する;および
(e)A形態を単離する。
いくつかの態様では、混合物を加熱し、そして冷却する前に還流する。さらなる態様では、単離工程には混合物をろ過することが含まれる。さらなる態様では、乳酸は乳酸のD体およびL体の混合物でよい、すなわちD乳酸またはL乳酸でよい。
適当な溶媒には式Iの化合物の乳酸塩を少なくとも部分的に溶解することができる有機溶媒のような有機溶媒が含まれる。有機溶媒の例にはアルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコール等)、ケトン(例えばアセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル(例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等)、炭化水素(ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等)、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン等)、エーテル(ジエチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、その混合物等が挙げられる。適当な溶媒にはさらに有機溶媒および水の混合物が含まれ得る。いくつかの態様では、有機溶媒中の水の重量%は約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2.5%未満、約2%未満、約1.5%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.2%未満である。いくつかの態様では、塩を調製する方法において用いられる溶媒はプロトン性溶媒である。本発明のその他の態様では、塩を調製する方法において用いられる溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2−ブタノール、アセトン、ブタノン、ジオキサン、水、テトラヒドロフランおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、溶媒はエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールを含有する。いくつかの態様では、溶媒は例えば水約10%未満、水約7.5%未満、水6.5%未満、水約5%未満、水約2.5%未満、または水約1%未満のようなアルコールおよび水の混合物を含有する。いくつかの態様では、溶媒はアセトンである。いくつかの態様では、溶媒は、所望により水を含有する(例えば約10重量%)テトラヒドロフランである。いくつかの態様では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの態様では、溶媒は1%Tween 80を含有するヘプタンである。いくつかの態様では、溶媒はトルエンである。
通例の方法にしたがって任意の適当な様式により溶液からの本発明の結晶A形態の沈殿を実施することができる。例えば式Iの化合物の乳酸塩の溶液を蒸発させ、冷却し、アンチソルベントまたはその組み合わせで処理することができる。アンチソルベントとの処理を積層または蒸気拡散技術により実施することができる。適当なアンチソルベントには、結晶化溶媒と混和可能であり、しかも対象化合物に関して相対的に貧溶媒である有機溶媒および水が含まれる。
本明細書で提供されるA形態の調製のための方法は、結果的に実質的に純粋なA形態(例えば約20重量%、約10重量%、約5重量%または約3重量%未満の不純物、非晶質材料および/またはその他の結晶形態を含有する組成物)およびA形態に富む混合物(例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して、例えば約50重量%を超えてA形態を含有する混合物)を生じる。したがって、本発明はさらにA形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、少なくとも約98重量%または少なくとも約99重量%がA形態として存在する。さらなる態様では、本発明の組成物は本質的に式Iの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%または少なくとも約99%が組成物中A形態として存在する。さらなる態様では、本発明の組成物は本質的に式Iの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約98.0%、少なくとも約98.1%、少なくとも約98.2%、少なくとも約98.3%、少なくとも約98.4%、少なくとも約98.5%、少なくとも約98.6%、少なくとも約98.7%、少なくとも約98.8%、少なくとも約98.9%、少なくとも約99.0%、少なくとも約99.1%、少なくとも約99.2%、少なくとも約99.3%、少なくとも約99.4%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%、少なくとも約99.8%、少なくとも約99.9%が組成物中A形態として存在する。いくつかの態様では、残りの式Iの化合物の乳酸塩は非晶質形態または一つもしくはそれより多いその他の結晶形態(溶媒和物および水和物を含む)で存在する。組成物中の異なる結晶形態の量は粉末X線回折、DSC等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
本発明はまた式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態(例えばA形態)を薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と共に含有する固体組成物(すなわち製剤)を提供して、VEGF−RTKの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善する。薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム(NaSG)、クロスポビドン、クロスカルメロース(CC)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、Tween、ポリエチレングリコール(PEG)、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および/または経口投与に適当な粉末の形態である。
いくつかの態様では、本発明の固体組成物には治療上有効な用量の式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態(例えばA形態)が含まれる。治療上有効な用量とは所定の障害の症状の改善を導くのに十分な式Iの化合物の乳酸塩の量を指す。とりわけ従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕過程のような当分野において周知の方法により本発明の固体医薬組成物を製造することができる。固体組成物は例えば顆粒、粉末、錠剤またはカプセルの形態でよい。本組成物を例えば経口投与、経粘膜投与および皮下投与による種々の投与経路用に製剤することができる。
投与後に患者において化合物の量を決定するために、特定の操作工程をとることができる。かかる方法はVoraらによる2003年11月7日出願の「Methods of Treating Cancer and Related Methods」の名称の米国仮特許出願番号第60/517915号(出典明示によりその全てを本明細書の一部とする)に記載されている。
経口、口腔および舌下投与には粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレットが固体投与形態として許容される。例えば式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態(例えばA形態)をデンプンまたはその他の添加剤のような少なくとも一つの添加剤または賦形剤と混合することにより、これらを調製することができる。適当な添加剤または賦形剤はスクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドンである。所望により、経口投与形態は不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸のような保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインのような抗酸化剤、崩壊剤、またはEDTAのようなキレート剤、結合剤、贈粘剤、バッファー、甘味剤、着香剤または香料のような投与の助けとなるその他の成分を含有し得る。加えて、識別のために染料または色素を添加することができる。錠剤および丸剤をさらに水分保護、腸溶または徐放コーティングのような当分野において公知の適当なコーティング材料で処理することができる。
いくつかの態様では、組成物はバイアルのような保存容器中、粉末形態で供給される。いくつかの態様では、バイアルは閉じられており、そしてその他の態様では、バイアルを不活性ガスで脱気し、そして栓をすることができる。
前記で記載したこれらの代表的な投与形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる賦形剤および担体は例えば「Remingtons Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey(1991)(出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。
本発明の製剤を以下に記載されるような短時間作用、急速放出、長時間作用および徐放するように設計することができる。したがって医薬製剤を放出制御または放出遅延用に製剤することもできる。
本組成物はまた例えばミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含み得るか、または長期間の保存および/または分配効果を提供するために持続放出で投与され得る。したがって医薬製剤をペレットまたは円筒形に圧縮し、そして筋肉内または皮下にデポー注射としてまたはステントのようなインプラントとして埋め込むことができる。かかるインプラントはシリコンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を用いることができる。
対象の疾患の症状、年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄速度および組み合わせに依存して具体的な用量を調整することができる。有効量を含有する前記の投与形態のいずれかは十分に通例の実験の範囲内であり、したがって十分の本発明の範囲内である。
治療上有効な用量は投与経路および投与形態に依存して変化し得る。式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態(例えばA形態)を高い治療指数を呈する製剤で提供することができる。治療指数は典型的にはLD50とED50間の比として表現され得る毒性効果と治療的効果の間の用量比として理解される。LD50は集団の50%まで致死的な用量であり、そしてED50は集団の50%で治療上有効な用量である。LD50およびED50は動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順により決定される。
本発明の局面では「処置」とは障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の防御もしくは予防を意味する。例えばVEGF−RTKの阻害剤を必要とする患者の処置の局面で、処置の成功には腫瘍もしくは疾患組織に供給する毛細血管の増殖の低下、癌性成長もしくは腫瘍、毛細血管の増殖、または疾患組織に関係する症状の緩和、毛細血管増殖の停止、または癌のような疾患の進行もしくは癌性細胞の成長の停止が含まれる。処置はまたその他の治療と組み合わせて本発明の固体医薬製剤を投与することをも含む。例えば本発明の結晶形態および固体医薬製剤を外科的手順および/または放射線治療の前、間または後に投与することができる。アンチセンスおよび遺伝子治療で用いられるものを含むその他の抗癌剤と併用して本発明の化合物を投与することもできる。
「対象」または「患者」とはヒトまたはイヌ、ネコ、マーモセット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ゾウ、キリン、ニワトリ、ライオン、サル、フクロウ、ラット、リス、スレンダーロリス、マウス、ハムスター、チンチラ、フェレット、ラット、モルモット、アレチネズミ、ウサギおよびフクロモモンガを含む脊椎動物を表現することを意味している。
本発明の一つの態様では、A形態である結晶形態のような式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様では、A形態である結晶形態のような式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する有効量の固体医薬製剤を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍成長を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様では、A形態である結晶形態のような式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に応じて投与することを含む、患者における毛細血管の増殖を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様ではA形態である結晶形態のような式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を薬学的に許容される担体と混合することを含む固体医薬製剤を調製する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
さらなる態様では、本発明は式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する固体製剤の患者への経口投与により、患者をその製剤で処置する方法を提供する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態はA形態に相当する。いくつかの態様では、固体製剤は粉末の形態である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する粉末の圧縮成形またはその他の処理により固体製剤を調製することができる。さらなる態様では、その固体製剤を丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態で調製することができる。
いくつかの態様では、固体製剤に存在する式Iの化合物の乳酸塩の結晶形態は周囲条件下で約36時間を超える、約1週間を超える、約1か月を超える、約6か月を超える、または約1年を超える期間、A形態のような実質的に非水和物結晶形態のままである。
患者を処置する方法の態様によれば、患者は癌患者でよい。いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。さらなる態様では、患者は製剤された/臨床の投与スケジュールを含む既存の治療または処置計画に抵抗性を示す患者のような難治性患者である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩約0.25から30mg/kgの用量のような最大耐用量(MTD)未満である用量で患者を処置することができる。「MTD」とは本明細書にて使用される際には、身体が実質的な傷害なしに耐え得る診断的、予防的または治療的手順の間の最高用量を指す。患者の寿命を変化させると予測される生理学的機能の変化の局面でMTDは見直される。因子には:対照と相対して10%を超えない体重減少、標的器官毒性、および臨床病理学的パラメーターにおける有意な変化が含まれる。
いくつかの態様では、本発明の固体製剤は患者への投与の時に固体であり、それには例えば摂取の前に固体製剤を液体溶媒と混合することにより作成される溶液または懸濁液の摂取ではなく、例えば丸剤、錠剤、カプセル、カプレット等の直接摂取(例えば口を介する)が含まれる。
さらなる態様では本発明の固体製剤を含有する各単位用量は:
(a)それを対象に投与した場合、対象の血漿中式Iの化合物のCmax約20から4000ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約40から8000ng/ml;
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約10から2000ng/ml、もしくは対象への投与の24時間後に対象の血液中化合物約20から4000ng/ml;または
(c)それを対象に投与した場合、対象の血漿中化合物のAUC約500から60000ng・時間/ml、もしくは対象の血液中化合物約750から120000ng・時間/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の各単位用量固体製剤は:
(a)対象の血漿中化合物のCmax約50から500ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約100から1000ng/ml;
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約20から1000ng/ml、もしくは投与の24時間後に対象の血液中化合物約40から2000ng/ml;または
(c)対象の血漿中化合物のAUC約1000から30000ng・時間/ml、もしくは対象の血液中化合物約1500から60000ng・時間/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は:
(a)対象の血漿中化合物のCmax約50から250ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約100から500ng/ml;
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約40から500ng/ml、もしくは投与の24時間後に対象の血液中化合物約80から1000ng/ml;または
(c)対象の血漿中化合物のAUC約2000から15000ng・時間/ml、もしくは対象の血液中化合物約3000から30000ng・時間/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は:
(a)対象の血漿中化合物のCmax約75から150ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約150から300ng/ml;または
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約40から250ng/ml、もしくは投与の24時間後に対象の血液中化合物約80から500ng/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のCmax約100から2000ng/mlまたは対象の血液中化合物のCmax約200から4000ng/mlを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のCmax100から1000ng/mlまたは対象の血液中化合物のCmax約200から2000ng/mlを提供するのに十分である。本明細書にて開示される本発明がさらに効果的に理解され得るように、以下に例を提供する。これらの例は説明目的のためだけであり、そしていかなる様式でも本発明を限定するように意図されるものではないことを理解すべきである。
水和物:B、C、DおよびE形態
第2の局面では、本発明はとりわけ式I:
Figure 2008542289
の化合物の乳酸塩の結晶水和物を提供する。
本発明の水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1または約6である。
いくつかの態様では、本発明の水和物は一水和物または六水和物である。
本発明の一水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約1である。
本発明の六水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約4から約6である。
本発明の六水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約5から約6である。
本発明の六水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約6である。
水和乳酸塩はさらに一および二酸塩形態等を含み得る。好ましくは、乳酸塩は式Iの化合物の一乳酸塩である。二乳酸塩(すなわちビス乳酸塩)、三乳酸塩(すなわちトリス乳酸塩)ならびに中間物質およびさらに高次の塩もまた包含され、そして通例の酸付加塩を調製する方法にしたがって1当量を超える乳酸を式Iの化合物と組み合わせることにより形成され得る。本発明の水和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶B形態、C形態、D形態またはE形態である。
粉末X線回折(XRPD)、単結晶X線回折、示差走査熱量測定(DSC)、動的蒸気収着(DVS)、結晶形態学、固体核磁気共鳴、ラマン散乱、赤外(IR)分光法、熱重量分析(TG)、フーリエ変換赤外(FTIR)分光法と組み合わせた熱重量分析(TG)(TG−FTIR)等のような任意の1種以上のソリッドステート技術によりB、C、DおよびE形態を特徴付けすることができる。いくつかの態様では、B、C、DおよびE形態をそのXRPDパターンにより同定することができる。いくつかの態様では、B、C、DおよびE形態をそのDSCサーモグラムにより同定することができる。いくつかの態様では、B、C、DおよびE形態を結晶形態学により同定することができる。いくつかの態様では、B、C、DおよびE形態をそのDVSサイクルにより同定することができる。その他の技術を単独でまたは本明細書に引用したものと組み合わせて用いてB、C、DおよびE形態を同定することもできる。
B形態
本発明のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶B形態である。結晶B形態は式Iの化合物の乳酸塩の結晶一水和物として特徴付けられる。B形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。B形態を図6で提供されるその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができる。いくつかの態様では、本発明の結晶B形態は実質的に図6で示されるようなXRPDパターンを有し(実施例10で提供される2θ値)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。B形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例10にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例10に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
本発明の結晶B形態をさらにその示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより認識することができ、それは約155℃でΔH〜100J/gで(最大ピーク)の特徴的な吸熱を有する。いくつかの態様では、本発明の結晶B形態は実質的に前記したような吸熱を実質的に有するDSCトレースを有し、この場合「実質的」なる用語は、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約4℃変化し得ることを示すと理解される。DSCに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたDSCサーモグラムに関係する値は±約4℃まで変化し得る。
B形態試料のTG−FTIR分析により約3.7%の重量減少が表された。加熱速度10K/分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして150℃付近で3.7%の水分が完全に除去された。カール・フィッシャー滴定による水分含量のさらなる分析により(これも約3.7%になると決定された)、TG−FTIRでの重量減少は本質的に水分含量に相当することが確認される。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、式Iの化合物の一乳酸塩の一水和物の理論的に予測される水分含量が3.7%であるので、B形態は一水和物として特徴付けされる。
技術分野の非常に多くの方法のいずれかにより結晶B形態を調製することができる。いくつかの態様では、約20℃から約60℃の温度で水および有機溶媒を含む溶液中にA形態を懸濁することによりB形態を調製することができ、ここで有機溶媒はアルコール、ケトン、有機ニトリル、またはその混合物を含み、そしてここで溶液中に約5容量%から約20容量%の量の水が存在する。
B形態を調製するための方法の例は以下のとおりである:
(a)約20℃から約60℃の温度でB形態を得るのに十分な時間、水および有機溶媒を含む溶液中にA形態を懸濁する;ならびに
(b)そしてB形態を単離する。
適当な有機溶媒には、新たに形成されたB形態が易溶性でないためにB形態を単離することができるものが含まれる。有機溶媒の例にはアルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコール等)、ケトン(例えばアセトン、メチルエチルケトン等)およびニトリル(例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等)、その混合物等が挙げられる。いくつかの態様では、有機溶媒は1種以上のエタノール、アセトンおよびメチルエチルケトンを含む。いくつかの態様では、有機溶媒はメタノールまたはエタノールのようなアルコールを含有する。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトンを含有する。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトニトリルのようなニトリルを含有する。
溶液中の水分含量は典型的には約20容量%未満である。いくつかの態様では、水は溶液中約5容量%から約20容量%の量で存在する。いくつかの態様では、水は溶液中約5容量%から約10容量%の量で存在する。いくつかの態様では、水は溶液中約10容量%から約20容量%の量で存在する。
約20℃から約60℃の温度のようなB形態を得るために任意の適当な温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約20℃から約30℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約23℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約40℃から約60℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約50℃の温度で懸濁を実施する。
B形態を得るのに十分な時間懸濁を実施することができる。いくつかの態様では、約20時間から約100時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約20時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約50時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約100時間懸濁を実施する。
いくつかの態様では、水は溶液中約10容量%の量で存在し;有機溶媒は1種以上のエタノール、アセトンおよびメチルエチルケトンを含み;そして約20℃から約30℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、水は溶液中約5容量%の量で存在し;有機溶媒はアセトニトリルを含み;そして約40℃から約60℃の温度で懸濁を実施する。
溶液中のA形態の出発濃度を変えることができる。溶液中の水はB形態(これは水和物である)の形成に寄与すると仮定される。いくつかの態様では、溶液中のA形態の濃度は約100から約140または約120mg/mlである。
懸濁工程におけるA形態は本明細書に記載される種々の方法にしたがって作成され得ると認識すべきである。いくつかの態様では、A形態の作成およびB形態を得るための溶液中のA形態の懸濁を一つの過程で実施することができる。
C形態
本発明のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶C形態である。結晶C形態は式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物として特徴付けされ、ここで水和物含量は一水和物とセスキ水和物の間にある。C形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
C形態を図7で提供されるようなその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができる。相対的に顕著な2θピークは約3.2から約3.6、約6.5から約7.1、約9.8から約10.6、約13.3から約14.1、約17.6から約17.8、約18.8、約20.2、約24.7から約24.9、約27.3から約27.5、約28.0、および約29.0から約29.3度で見出された。いくつかの態様では、本発明の結晶C形態は実質的に図7で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例11で提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。C形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例11にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例11に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
図7で提供されるようなC形態のXRPDパターンはわずかに変化し得て、それはC形態が可変量の水分を吸収し得ることを示唆している。高い水分含量は、XRPDピークのより小さい角度への同時シフトを伴うわずかな格子膨張(dスペーシングがより大きい)を招く可能性がある。
本発明の結晶C形態をさらにその差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより認識することができ、それは約50℃と約80℃の間で非常に小さい発熱シグナルを示し、それは少量の残留非晶質形態の結晶化に起因する。約80と約140℃の間でいくつかの小さい吸熱シグナル(約109℃、115℃および127℃で)および一つの小さい発熱シグナル(約121℃で)により、複数の相転移が生じていることが示唆される。これらの効果の後に約150℃付近のピークを伴う強い吸熱シグナル(ΔH=35J/g)が続く。いくつかの態様では、本発明の結晶C形態は実質的に前記した値を有するDSCトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約4℃変化し得ることを示す。DSCに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたDSCサーモグラムに関係する値は±約4℃まで変化し得る。
C形態試料のTG−FTIR分析は約4.6%の重量減少を表し、それは一水和物とセスキ水和物の間にある量に相当する。
実施例11で提供されるようなDVS実験でのC形態の調査により、測定開始時で約6.5%および測定の最後で約4.8%の水分含量が表される。しかしながら、回収された試料のラマンスペクトルは実質的にC形態に相当する。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、C形態に関して見出された非可逆性の原因は測定中に結晶化するいくらかの残留非晶質材料のためであると考えられる。次いでC形態の水分含量は、本明細書で示すようなDSC実験で用いた試料に関して見出されたように、実際には約4.6%である。この水分量は式単位あたり4/3水分子(すなわちセスキ水和物)に相当する。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶C形態を調製することができる。いくつかの態様では、約0℃から約10℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させることによりC形態を調製することができる。いくつかの態様では、約40℃から約80℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約50%から約75%の相対湿度に接触させることによりC形態を調製することができる。
C形態を調製するための方法の例は以下のとおりである:
(a)約0℃から約10℃の温度でC形態を得るのに十分な時間、式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる;ならびに
(b)およびC形態を単離する。
適当な有機溶媒には、新たに形成されたC形態が易溶性でないためにC形態を単離することができるものが含まれる。有機溶媒の例にはアルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコール等)、ケトン(例えばアセトン、メチルエチルケトン等)およびニトリル(例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等)、その混合物等が挙げられる。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトニトリルのような有機ニトリルを含有する。
いくつかの態様では、所望によりさらなる有機溶媒(その蒸気を拡散に使用した)を工程(a)でC形態が形成された後に、約0℃から約10℃の温度で混合物に加えることができる。
C形態を得るために約0℃から約10℃のような適当な温度で拡散を実施することができる。いくつかの態様では、約5℃で拡散を実施する。
C形態を得るのに十分な時間拡散を実施する。いくつかの態様では、約20時間から約100時間拡散を実施する。
溶液中の式Iの化合物の乳酸塩の濃度を変えることができる。いくつかの態様では、濃度は約100mg/mlまたはそれを超える。いくつかの態様では、濃度は約200mg/mlまたはそれを超える。いくつかの態様では、濃度は約300mg/mlまたはそれを超える。いくつかの態様では、濃度は約300mg/mlから約400mg/mlである。
C形態を調製するための方法の別の例を:
約40℃から約80℃の温度でC形態を得るのに十分な時間、式Iの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約50%から約75%の相対湿度と接触させること;
により実施する。
本明細書にて実施例8に記載する方法により非晶質形態を調製することができる。
約40℃から約80の温度で接触を実施することができる。いくつかの態様では、温度は約60℃から約80℃である。いくつかの態様では、温度は約70℃から約80℃である。いくつかの態様では、温度は約80℃である。いくつかの態様では、温度は約40℃から約60℃である。いくつかの態様では、温度は約40℃から約50℃である。いくつかの態様では、温度は約50℃である。
C形態を得るのに十分な時間、接触を実施することができる。いくつかの態様では、接触は約6時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約20時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約1日間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約2日間またはそれより長く。いくつかの態様では、接触は約3日間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約4日間またはそれより長く続く。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、接触の間、温度が高いほど、C形態の形成のために必要とされる時間が相対的に短いと仮定される。
「非晶質形態」とは本明細書にて使用される際には、例えば実施例8に記載される凍結乾燥方法により調製することができる式Iの化合物の乳酸塩の無水非結晶形態を指す。非晶質形態試料をXRPDパターンおよびDSC(実施例8および9にて示すように)により特徴付けすることができる。非晶質形態のXRPDパターンの典型的な例を図5にて提供する。
D形態
本発明のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶D形態である。D形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
D形態をその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができ、その一例を図8にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約4.0、約8.0、約11.5、約12.0、約14.3、約15.8、約16.4、約20.1、約21.2、約22.0、約23.6、約27.2および約27.9度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶D形態は実質的に図8で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例12にて提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。D形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例12にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例12に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
本発明の結晶D形態をさらにその示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより認識することができ、それは約75℃付近で吸熱シグナル(ΔH〜13J/g)、続いて約147℃付近で第2の吸熱シグナ(ΔH〜27J/g)ル、および約163℃付近で発熱シグナル、ならびに約191℃付近でさらなる吸熱シグナル(ΔH〜31J/g)を伴う複数の転移を示す。いくつかの態様では、本発明の結晶D形態は実質的に前記したようなDSCトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約4℃変化し得ることを示す。DSCに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたDSCサーモグラムに関係する値は±約4℃まで変化し得る。
D形態の新たに調製された試料(実施例12の調製を参照のこと)をTG−FTIR、カール・フィッシャー滴定およびDVSにより分析した場合のデータは実施例12にて提供される。TG−FTIRおよびカール・フィッシャー滴定により、水に起因する重量減少が示された。したがってD形態は一水和物のような水和物である。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶D形態を調製することができる。いくつかの態様では、約80℃から約150℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約30%またはそれより低い相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させることによりD形態を調製することができる。
本明細書の実施例8において記載される方法により非晶質形態を調製することができる。約30%またはそれより低い相対湿度で接触を実施する。いくつかの態様では、約20%またはそれより低い相対湿度である。いくつかの態様では、約10%またはそれより低い相対湿度である。いくつかの態様では、約5%またはそれより低い相対湿度である。実質的に水不含である不活性雰囲気で接触を実施することができる。
さらに約80℃から約150℃の温度で接触を実施することができる。いくつかの態様では、温度は約100℃から約120℃である。いくつかの態様では、温度は約110℃から約120℃である。いくつかの態様では、温度は約110℃である。いくつかの態様では、温度は約120℃である。
C形態を得るのに十分な時間、接触を実施する。いくつかの態様では、接触は約4時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約5時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約5時間またはそれより長く続く。
E形態
本発明のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶E形態である。いくつかの態様では、結晶E形態は式Iの化合物の乳酸塩の六水和物のような結晶多水和物として特徴付けられる。E形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。E形態のいくつかの態様では、水和物水分含量の乳酸塩に対するモル比は約4から約6である。E形態のいくつかの態様では、水和物水分含量の乳酸塩に対するモル比は約5から約6である。E形態のいくつかの態様では、水和物水分含量の乳酸塩に対するモル比は約6である。
E形態をその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができ、その一例を図9にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約6.1、約8.4、約8.7、約12.1、約13.4、約14.9、約18.1、約19.0、約20.1、約21.1、約21.5、約22.6、約24.1、約24.5、約25.0、約25.5、約27.7、約30.1および約30.6度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶E形態は実質的に図9で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例13にて提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。E形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例13にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例13に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
本発明の結晶E形態をさらにその示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより認識することができ、それは複数の転移を示す。最も顕著なピークは約76℃付近の吸熱シグナル(ΔH〜71J/g)に相当し、それに約90℃および約93℃で各々小さい吸熱および小さい発熱シグナル、ならびに約128℃付近で強い吸熱シグナル(ΔH〜36J/g)が続く。いくつかの態様では、本発明の結晶E形態は実質的に前記したようなDSCトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約4℃変化し得ることを示す。DSCに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたDSCサーモグラムに関係する値は±約4℃まで変化し得る。
E形態のTG分析は約9%から約18%の重量減少を表した。加熱速度10K/分で重量減少はちょうど周囲温度を超えて開始され、そして水は160℃付近で実質的に除去された。18重量%減少を含有する試料(水和物水分喪失に相当する)はE形態が六水和物であり得ることを示唆している。
DVS実験でのE形態の調査により、湿潤条件下約30℃またはそれより低い温度でE形態が相対的に安定であることが表された。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶E形態を調製することができる。いくつかの態様では、A形態を水中に懸濁することによりE形態を調製することができる。いくつかの態様では、式Iの該化合物の乳酸塩の水溶液に結晶E形態の種晶を添加することによりE形態を調製することができ、ここで溶液の濃度は約100から約200mg/mlである。いくつかの態様では、溶媒中の式Iの該化合物の乳酸塩を結晶化することによりE形態を調製することができ、ここで溶媒は約1から約10容量%の水および約90から約99容量%の有機溶媒を含有する。いくつかの態様では、約5℃の温度で少なくとも約5日間、式Iの該化合物の乳酸塩の非晶質形態を溶媒中に懸濁することによりE形態を調製することができ、ここで溶媒は水約5容量%およびアセトニトリル約95容量%を含む。いくつかの態様では、約2℃から約30℃の温度で式Iの該化合物の該乳酸塩の水溶液を溶媒に加えることによりE形態を調製することができ、ここで該水溶液の濃度は約100から約300mg/mlであり、そして該溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
いくつかの態様では、水中のA形態の量は約100mg/mlから約400mg/mlである。いくつかの態様では、量は約100mg/mlから約200mg/mlである。いくつかの態様では、量は約200mg/mlから約400mg/mlである。いくつかの態様では、量は約300mg/mlから約400mg/mlである。いくつかの態様では、量は約350mg/mlから約400mg/mlである。
いくつかの態様では、E形態を得るために約20℃から約30℃の温度で懸濁を実施することができる。いくつかの態様では、約23℃の温度で懸濁を実施する。
E形態を得るのに十分な時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約15時間から約100時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約24時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約48時間懸濁を実施する。
E形態を調製するための方法の別の例は式Iの該化合物の乳酸塩の水溶液に結晶E形態の種晶を添加することにより、ここで溶液の濃度は約100から約200mg/mlであり、そのためにE形態が形成され、次いでE形態を単離することができる。
いくつかの態様では、溶液の濃度は約100から約200mg/mlである。いくつかの態様では、溶液の濃度は約150から約200mg/mlである。いくつかの態様では、溶液の濃度は約180から約200mg/mlである。いくつかの態様では、溶液の濃度は約200mg/mlである。
いくつかの態様では、溶液に相対した結晶E形態の種晶の添加の量は約30から約50mg/mlである。いくつかの態様では、溶液に相対した結晶E形態の種晶の添加の量は約40mg/mlからである。
E形態を調製するための方法のさらなる例は溶媒中の式Iの化合物の乳酸塩を結晶化することにより、ここで溶媒は約1から約10容量%の水および約90から約99容量%の有機溶媒を含有する。典型的な手順は以下のとおりである:
(a)式Iの化合物を溶媒と混合し、ここで溶媒は約1から約10容量%の水および約90から約99容量%の有機溶媒を含有する;
(b)混合物を加熱する;
(c)混合物を冷却する;および
(d)E形態を単離する。
適当な有機溶媒には、約25℃またはそれより低いおよその温度でE形態が易溶性でないためにE形態を単離することができるもの(および/または水との組み合わせ)が含まれる。有機溶媒の例にはTHEのようなエーテルまたは酢酸エチルのようなエステルが挙げられる。いくつかの態様では、有機溶媒はTHFを含有する。いくつかの態様では、有機溶媒は酢酸エチルを含有する。いくつかの態様では、溶媒中の式Iの化合物の量は約10mg/mlから約20mg/mlである。いくつかの態様では、溶媒中の式Iの化合物の量は約15mg/mlである。
式Iの化合物が溶媒中で溶解する温度まで混合物を加熱する。いくつかの態様では、式Iの化合物の溶解を促進するために溶液の沸点付近の温度まで混合物を加熱する。
混合物からのE形態の沈殿を促進する温度まで混合物(すなわち溶液)を冷却することができる。いくつかの態様では、約25℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。いくつかの態様では、約15℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。いくつかの態様では、約10℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。いくつかの態様では、約5℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。
いくつかの態様では、非晶質形態(実施例9に記載される調製物の例)から結晶E形態を得ることができる。E形態を調製するための方法の一例は、約5℃の温度で少なくとも約5日間溶媒中に式Iの化合物の乳酸塩の非晶質形態を懸濁することにより、ここで溶媒は水約5容量%のおよびアセトニトリル約95容量%を含む。次いで得られたE形態を得られた懸濁液から単離する。
E形態を調製するための方法のさらなる例は、約2℃から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に加えることにより、ここで水溶液の濃度は約100から約300mg/mlであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。かかる方法の手順の一例は以下のとおりである:
(a)約2℃から約30℃の温度で第1の溶媒に式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を加えて第1の混合物を形成し、ここで水溶液の濃度は約100から約400mg/mlである;
(b)約2℃から約30℃の温度で第1の混合物に第2の溶媒を加えて第2の混合物を形成する;
(c)約2℃から約30℃の温度でE形態を形成するのに十分な時間第2の混合物を混合する;および
(d)E形態を単離する。
いくつかの態様では、工程(a)−(c)を約2℃から約20℃の温度で実施する。いくつかの態様では、工程(a)−(c)を約2℃から約10℃の温度で実施する。いくつかの態様では、工程(a)−(c)を約2℃から約5℃の温度で実施する。
いくつかの態様では、水溶液の濃度は約200から約400mg/mlである。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約300から約400mg/mlである。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約300から約350mg/mlである。
いくつかの態様では、第1の溶媒はTHFのようなエーテルを含む。いくつかの態様では、第1の溶媒はTHFを含む。いくつかの態様では、THEの水溶液に対する容量比は約5:1である。
いくつかの態様では、第2の溶媒は酢酸エチルのようなエステルを含む。いくつかの態様では、第2の溶媒は酢酸エチルを含む。いくつかの態様では、酢酸エチルの水溶液に対する容量比は約10:1である。
いくつかの態様では、第1の溶媒はTHFを含み、そして第2の溶媒は酢酸エチルを含む。いくつかのさらなる態様では、第2混合物中の水溶液の対酢酸エチル、対テトラヒドロフランの比率は容量で約1:10:5である。
E形態を形成するのに十分な時間、第2の混合物を混合することができる。いくつかの態様では、約4時間またはそれより長く第2の混合物を混合する。いくつかの態様では、約10時間またはそれより長く第2の混合物を混合する。いくつかの態様では、約20時間またはそれより長く第2の混合物を混合する。いくつかの態様では、約25時間またはそれより長く第2の混合物を混合する。いくつかの態様では、約26時間またはそれより長く第2の混合物を混合する。
本明細書にて提供される結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態およびE形態)の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態(例えば不純物、非晶質材料および/またはその他の結晶形態約20重量%、約10重量%、約5重量%または約3重量%未満を含有する組成物)および単一の形態に富む混合物(例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約50重量%を超えるB形態を含有する混合物)を生じ得る。したがって本発明はさらにB形態、C形態、D形態またはE形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量%がB形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量がC形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量がD形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量がE形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末X線回折、DSC等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
本発明はまたVEGF−RTKの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する固体組成物(すなわち製剤)をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム(NaSG)、クロスポビドン、クロスカルメロース(CC)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、Tween、ポリエチレングリコール(PEG)、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および/または経口投与に適当な粉末の形態である。
いくつかの態様では、本発明の固体組成物には治療上有効な用量の式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)が含まれる。治療上有効な用量とは所定の障害の症状の改善を導くのに十分な式Iの化合物の乳酸塩の水和物の量を指す。とりわけ従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕過程のような当分野において周知の方法により本発明の固体医薬組成物を製造することができる。固体組成物は例えば顆粒、粉末、錠剤またはカプセルの形態でよい。本組成物を例えば経口投与、経粘膜投与および皮下投与による種々の投与経路用に製剤することができる。投与後に患者において化合物の量を決定するために、特定の操作工程をとることができる。かかる方法はVoraらによる2003年11月7日出願の「Methods of Treating Cancer and Related Methods」の名称の米国仮特許出願番号第60/517915号(出典明示によりその全てを本明細書の一部とする)に記載されている。
経口、口腔および舌下投与のために粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットが固体投与形態として許容される。例えば式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)をデンプンまたはその他の添加剤のような少なくとも一つの添加剤または賦形剤と混合することによりこれらを調製することができる。適当な添加剤または賦形剤はスクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドンである。所望により、経口投与形態は不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸のような保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインのような抗酸化剤、崩壊剤、またはEDTAのようなキレート剤、結合剤結合剤、贈粘剤、バッファー、甘味剤、着香剤または香料のような投与の助けとなるその他の成分を含有し得る。加えて、識別のために染料または色素を添加することができる。錠剤および丸剤をさらに水分保護、腸溶または徐放コーティングのような当分野において公知の適当なコーティング材料で処理することができる。
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する組成物はバイアルのような保存容器中、粉末形態で供給される。いくつかの態様では、バイアルは閉じられており、そしてその他の態様では、バイアルを不活性ガスで脱気し、そして栓をすることができる。
前記で記載したこれらの代表的な投与形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる賦形剤および担体は例えば「Remingtons Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey(1991)(出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。
本発明の製剤を以下に記載されるような短時間作用、急速放出、長時間作用および徐放するように設計することができる。したがって医薬製剤を放出制御または放出遅延用に製剤することもできる。
式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する本組成物はまた例えばミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含み得るか、または長期間の保存および/もしくは分配効果を提供するために持続放出で投与され得る。したがって医薬製剤をペレットまたは円筒形に圧縮し、そして筋肉内または皮下にデポー注射としてまたはステントのようなインプラントとして埋め込むことができる。かかるインプラントはシリコンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を用いることができる。
対象の疾患の症状、年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄速度および組み合わせに依存して具体的な用量を調整することができる。有効量を含有する前記の投与形態のいずれかは十分に通例の実験の範囲内であり、したがって十分の本発明の範囲内である。
治療上有効な用量は投与経路および投与形態に依存して変化し得る。式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を高い治療指数を呈する製剤で提供することができる。治療指数は典型的にはLD50とED50間の比として表現され得る毒性効果と治療効果の間の用量比として理解される。LD50は集団の50%まで致死的な用量であり、そしてED50は集団の50%で治療上有効な用量である。LD50およびED50は動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順により決定される。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する、有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する、有効量の固体医薬製剤を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍の成長を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する、有効量の固体医薬製剤を必要とする患者に応じて投与することを含む、患者における毛細血管の増殖を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を薬学的に許容される担体と混合することを含む固体医薬製剤を調製する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
さらなる態様では、本発明は患者への製剤の経口投与により式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態(例えばB形態、C形態、D形態またはE形態)を含有する固体製剤で患者を処置する方法を提供する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はB形態、C形態、D形態またはE形態に相当する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はB形態に相当する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はC形態に相当する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はD形態に相当する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はE形態に相当する。いくつかの態様では、固体製剤は粉末の形態である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含有する粉末の圧縮またはその他の処理により固体製剤を調製することができるさらなる態様では、丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態で固体製剤を調製することができる。
いくつかの態様では、固体製剤に存在する式Iの化合物の乳酸塩の結晶形態は周囲条件下で約36時間を超える、約1週間を超える、約1か月を超える、約6か月を超える、または約1年を超える期間、B形態、C形態、D形態またはE形態のような、実質的に結晶水和物形態のままである。
患者を処置する方法の態様によれば、患者は癌患者であり得る。いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。さらなる態様では、患者は処方された/臨床の投与スケジュールを含む既存の治療または処置計画に抵抗性を示す患者のような難治性患者である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩約0.25から30mg/kgの用量のような最大耐用量(MTD)未満である用量で患者を処置することができる。「MTD」とは本明細書にて使用される際には、身体が実質的な傷害なしに耐え得る診断的、予防的または治療的手順の間の最高用量を指す。患者の寿命を変化させると予測される生理学的機能の変化の局面でMTDは見直される。因子には:対照と相対して10%を超えない体重減少、標的器官毒性、および臨床病理学的パラメーターにおける有意な変化が含まれる。
いくつかの態様では、本発明の固体製剤は患者への投与の時に固体であり、それには例えば摂取の前に固体製剤を液体溶媒と混合することにより作成される溶液または懸濁液の摂取ではなく、例えば丸剤、錠剤、カプセル、カプレット等の直接摂取(例えば口を介する)が含まれる。
さらなる態様では本発明の固体製剤を含有する各単位用量は:
(a)それを対象に投与した場合、対象の血漿中式Iの化合物のCmax約20から4000ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約40から8000ng/ml;
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約10から2000ng/ml、もしくは対象への投与の24時間後に対象の血液中化合物約20から4000ng/ml;または
(c)それを対象に投与した場合、対象の血漿中化合物のAUC約500から60000ng・時間/ml、もしくは対象の血液中化合物約750から120000ng・時間/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の各単位用量固体製剤は:
(a)対象の血漿中化合物のCmax約50から500ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約100から1000ng/ml;
(b)投与の24時間後、対象の血漿中化合物約20から1000ng/ml、もしくは投与の24時間後に対象の血液中化合物約40から2000ng/ml;または
(c)対象の血漿中化合物のAUC約1000から30000ng・時間/ml、もしくは対象の血液中化合物約1500から60000ng・時間/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は:
(a)対象の血漿中化合物のCmax約50から250ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約100から500ng/ml;
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約40から500ng/ml、もしくは投与の24時間後に対象の血液中化合物約80から1000ng/ml;または
(c)対象の血漿中化合物のAUC約2000から15000ng・時間/ml、もしくは対象の血液中化合物約3000から30000ng・時間/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は:
(a)対象の血漿中化合物のCmax約75から150ng/ml、もしくは対象の血液中化合物のCmax約150から300ng/ml;または
(b)投与の24時間後に対象の血漿中化合物約40から250ng/ml、もしくは投与の24時間後に対象の血液中化合物約80から500ng/ml;
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のCmax約100から2000ng/mlまたは対象の血液中化合物のCmax約200から4000ng/mlを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のCmax100から1000ng/mlまたは対象の血液中化合物のCmax約200から2000ng/mlを提供するのに十分である。
H形態およびI形態
H形態
第3の局面では、本発明はとりわけ式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間形態(H形態)を提供する。
H形態は部分的に結晶である固体状態の形態として特徴付けられる。かかる固体形態を本明細書では「中間相」または「中間」形態と称する。例えばB. Wunderlich, Macromol. Symp. 113:51−65(1997);およびThermochimica Acta 340−341(1999)を参照のこと。
H形態をその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができ、その一例を図12にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約3.5、約6.9、約10.3、約16.9、約20.6、および約26.8度において観察された。いくつかの態様では、本発明の結晶H形態は実質的に図12で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例16にて提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。E形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例16にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例16に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶H形態を調製することができる。いくつかの態様では、約0から約10℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に加えることによりH形態を調製することができ、ここで該水溶液の濃度は約100から約350mg/mlであり;そして該溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかの態様では、約20から約30℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させることによりH形態を調製することができる。
H形態を調製するための方法の例を:
(a)約0から約10℃の温度で式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に加え、ここで水溶液の濃度は約100から約350mg/mlであり;そして溶媒はアセトニトリルを含有する;
(b)工程(a)において得られた混合物を約0から約10℃の温度でH形態を得るのに十分な時間保つ;および
(c)H形態を単離する
ことにより実施する。
水溶液の濃度は約100から約350mg/mlでよい。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約200から約350mg/mlである。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約300から約350mg/mlである。
工程(a)および(b)の温度は約0から約10℃でよい。いくつかの態様では、温度は約2から約8℃である。いくつかの態様では、温度は約2から約5℃である。いくつかの態様では、温度は約2℃である。
工程(b)では、混合物を約0から約10℃の温度で保ち、H形態を形成させる。いくつかの態様では、工程(b)の混合物を約0から約10℃(例えば2℃)で少なくとも約24時間保つ。
H形態を調製するための方法の別の例を:
約20から約30℃の温度でH形態の形成に十分な時間、式Iの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させる;
ことにより実施する。
周囲温度、すなわち23±2℃の気候条件に対応した実験室において蒸発を実施することができる。いくつかの態様では、高速N流(例えば流速およそ0.4リットル/分)下で蒸発を実施するか、または例えばWO03/026797A2に記載されるようなチャネルシステムを介して低速N流(例えばおよそ0.03リットル/分)下で蒸発を実施する。蒸発実験の期間は約50から約75、または約67時間であり、そして得られた懸濁液は約50から約75、または約68時間平衡を保った。
本明細書にて提供される中間形態(H形態)の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態(例えば不純物、非晶質材料および/またはその他の結晶形態約20重量%、約10重量%、約5重量%または約3重量%未満を含有する組成物)および単一の純粋な形態に富む混合物(例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約50重量%を超えてH形態を含有する混合物)を生じ得る。したがって本発明はさらにH形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量%がH形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末X線回折、DSC等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
本発明はまたVEGF−RTKの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Iの化合物の乳酸塩の中間形態(H形態)を含有する固体組成物(すなわち製剤)をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム(NaSG)、クロスポビドン、クロスカルメロース(CC)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、Tween、ポリエチレングリコール(PEG)、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および/または経口投与に適当な粉末の形態である。
I形態
第4の局面では、本発明はとりわけ式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を提供し、それは水性環境中で形成された(例えば実質量の水を含有する懸濁液)。したがって、約20%の水分含量を示したカール・フィッシャー滴定により示唆されるように、結晶I形態は高水分含量を含む。
I形態(湿潤半固体)をその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができ、その一例を図13にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約2.3、約4.0、約4.6、約6.0、約8.1、約9.0、約9.8、約10.3、約11.9、約12.5、約13.4、約13.6、約14.0、約15.7、約16.2、約17.0、約17.6、約17.8、約19.2、約20.0、約20.6、約21.5、約22.2、約23.7、約24.1、約25.1、約25.5、約26.5、および約30.0度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶I形態は実質的に図13で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例17にて提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。I形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例17にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例17に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
結晶I形態は高水分含量を有する。I形態試料のカール・フィッシャー滴定により約20%の水分含量が示される。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶I形態を調製することができる。いくつかの態様では、A形態を少なくとも約50容量%の水を含む溶媒と組み合わせることによりI形態を調製することができる。I形態を調製する一例は以下のとおりである:
(a)少なくとも約50容量%の水を含む溶媒にA形態を加え、ここで水に対するA形態の相対比率は約100mg/mlから約350mg/mlである;および
(b)工程(a)に由来する混合物を約20から約30℃の温度で約3日またはそれを超える時間保つ。
いくつかの態様では、溶媒は少なくとも約50容量%の水を含有する。いくつかの態様では、溶媒は水である。A形態を水に加えることにより最初に水溶液にすることができる。いくつかの態様では、水中のA形態の量は約100mg/mlから約350mg/mlである。いくつかの態様では、水中のA形態の量は約100mg/mlから約200mg/mlである。いくつかの態様では、水中のA形態の量は約125mg/mlから約150mg/mlである。水に対するA形態の相対比率に依存して、約6時間のような時間の後に最初の溶液は濃厚および高粘性のペーストになる。ペーストを約2日間またはそれを超えた時間放置(所望により攪拌を伴う)することができる。いくつかの態様では、I形態を形成させるための放置時間は約3日間またはそれを超える。得られたペーストを分離することなく、XRPD特徴付けに用いることができる。
本明細書にて提供される式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態(例えば不純物、非晶質材料および/またはその他の結晶形態約20重量%、約10重量%、約5重量%または約3重量%未満を含有する組成物)および単一の純粋な形態に富む混合物(例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約50重量%を超えてI形態を含有する混合物)を生じ得る。したがって本発明はさらにI形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量%がI形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末X線回折、DSC等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
本発明はまたVEGF−RTKの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Iの化合物の乳酸塩の中間物質状態(I形態)を含有する固体組成物(すなわち製剤)をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム(NaSG)、クロスポビドン、クロスカルメロース(CC)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、Tween、ポリエチレングリコール(PEG)、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および/または経口投与に適当な粉末の形態である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を含有する有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を含有する有効量の固体医薬製剤を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍の成長を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を含有する有効量の固体医薬製剤を、必要とする患者に応じて投与することを含む、患者における毛細血管の増殖を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を薬学的に許容される担体と混合することを含む固体医薬製剤を調製する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
さらなる態様では、本発明は患者への製剤の経口投与により式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を含有する固体製剤で患者を処置する方法を提供する。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)は一乳酸塩である。いくつかの態様では、固体製剤は粉末の形態である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態(I形態)を含有する粉末の圧縮成形またはその他の処理により固体製剤を調製することができる。さらなる態様では、丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態でその固体製剤を調製することができる。
いくつかの態様では、固体製剤に存在する式Iの化合物の乳酸塩の結晶形態は周囲条件下で約36時間を超える、約1週間を超える、約1か月を超える、約6か月を超える、または約1年を超える期間、実質的にI形態のままである。
患者を処置する方法の態様によれば、患者は癌患者でよい。いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。さらなる態様では、患者は製剤された/臨床の投与スケジュールを含む既存の治療または処置計画に抵抗性を示す患者のような難治性患者である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩約0.25から30mg/kgの用量のような最大耐用量(MTD)未満である用量で患者を処置することができる。「MTD」とは本明細書にて使用される際には、身体が実質的な傷害なしに耐え得る診断的、予防的または治療的手順の間の最高用量を指す。患者の寿命を変化させると予測される生理学的機能の変化の局面でMTDは見直される。因子には:対照と相対して10%を超えない体重減少、標的器官毒性、および臨床病理学的パラメーターにおける有意な変化が含まれる。
溶媒和物
第5の局面では、本発明はとりわけ式Iの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物を提供する。
「溶媒和物」なる用語は、本明細書にて使用される際には、非水性溶媒分子(例えば水以外のまたは水に加えて、例えば1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アニソール等のような有機溶媒のような分子)を含有する結晶材料を指すと意図される。いくつかの態様では、溶媒和物は1,4−ジオキサン溶媒和物またはベンゼン溶媒和物である。いくつかの態様では、溶媒和物は1,4−ジオキサン溶媒和物である。いくつかの態様では、溶媒和物はベンゼン溶媒和物である。本発明の溶媒和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩に対する溶媒含量のモル比は約0.5である。いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。いくつかの態様では、溶媒和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
1,4−ジオキサン溶媒和物:F形態
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物は結晶1,4−ジオキサン溶媒和物である。1,4−ジオキサン溶媒和物のいくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。1,4−ジオキサン溶媒和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶1,4−ジオキサン溶媒和物は結晶F形態である。結晶F形態は式Iの化合物の乳酸塩の結晶1,4−ジオキサン半溶媒和物として特徴付けされる。F形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。F形態をその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができ、その一例を図10にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約5.2、約5.7、約10.4、約11.7、約12.4、約13.6、約15.2、約15.6、約16.0、約17.0、約18.6、約18.9、約19.7、約21.2、約21.8、約22.2、約23.3、約24.1、約25.0、約26.0、約26.8、約27.4、約28.8、約31.2、および約31.7度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶F形態は実質的に図10で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例14にて提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。F形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例14にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例14に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
F形態のTG−FTIR分析により約7.2%の重量減少が示され、それは1,4−ジオキサンの放出に起因する。ジオキサンの放出は主に約50℃と約160℃の間で生じることが見出された。ジオキサンの放出の後、得られた試料のH−NMR分析により、式Iの化合物の乳酸塩の化学的完全性が確認された。半溶媒和物の1,4−ジオキサンの理論的含量は8.4%であると予測されるので、F形態は1,4−ジオキサン半溶媒和物と仮定される。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶F形態を調製することができる。いくつかの態様では、1,4−ジオキサンを含有する溶液からF形態を結晶化させることによりF形態を調製することができる。F形態を調製する一例は以下のとおりである:
(a)1,4−ジオキサンを含有する溶液にA形態を懸濁する;
(b)得られた懸濁液をある温度で、そしてF形態を形成するのに十分な時間攪拌させる;および
(c)F形態を単離する。
工程(a)の溶液はF形態を得るのに十分な量の1,4−ジオキサンを含有する。いくつかの態様では、溶液は1,4−ジオキサンおよびメチルt−ブチルエーテルのようなエーテルを含有する。いくつかの態様では、溶液は1,4−ジオキサンおよびメチルt−ブチルエーテルを含有する。いくつかのさらなる態様では、メチルt−ブチルエーテルに対する1,4−ジオキサンの比率は容量で約1:1である。
懸濁液をある温度で、そしてF形態を形成するのに十分な時間攪拌する。いくつかの態様では、約2℃から約15℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約2℃から約10℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約2℃から約8℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約5℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約10時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約15時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約18時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。
ベンゼン溶媒和物:G形態
いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物は結晶ベンゼン溶媒和物である。ベンゼン溶媒和物のいくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。ベンゼン溶媒和物のいくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物は結晶G形態である。結晶G形態は式Iの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン半溶媒和物として特徴付けされる。G形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。G形態をその粉末X線回折(XRPD)パターンにより同定することができ、その一例を図11にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約5.4、約10.3、約11.5、約12.3、約13.5、約15.2、約16.2、約17.1、約18.4、約18.6、約19.3、約20.5、約21.5、約22.9、約23.8、約24.7、約25.9、約26.3、約26.8、約27.3、約28.9、約31.2、および約32.7度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶G形態は実質的に図11で示されるようなXRPDパターンを有し(2θ値は実施例15にて提供される)、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する2θ値が±約0.2度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。G形態に一致する粉末X線回折2θデータを以下の実施例15にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が2θ値に影響し得る。したがって実施例15に列挙するピークの割り当ては±約0.2度まで変化し得る。
G形態のTG−FTIR分析により、約140℃から約180℃の温度範囲で、ベンゼンの放出に起因する約7.4%の重量減少が表された。半溶媒和物のベンゼンの理論的含量は7.5%であると予測されるので、G形態はベンゼン半溶媒和物と仮定される。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶G形態を調製することができる。いくつかの態様では、ベンゼンを含有する溶液からG形態を結晶化させることによりG形態を調製することができる。G形態を調製する一例は以下のとおりである:
(a)ベンゼンを含有する溶液にA形態を懸濁する;
(b)ある温度で、そしてG形態を形成するのに十分な時間懸濁液を攪拌させる;および
(c)G形態を単離する。
工程(a)の溶液はG形態を得るために十分な量のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液は少なくとも50容量%のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液は少なくとも80容量%のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液は少なくとも90容量%のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液はベンゼンである。
懸濁液をある温度で、そしてG形態を形成するのに十分な時間攪拌する。いくつかの態様では、約10℃から約30℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約20℃から約30℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約20℃から約25℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約23℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約15時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約24時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約48時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約72時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。
本明細書にて提供される結晶溶媒和物形態(例えばF形態およびG形態)の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態(例えば不純物、非晶質材料および/またはその他の結晶形態約20重量%、約10重量%、約5重量%または約3重量%未満を含有する組成物)および単一の純粋な形態に富む混合物(例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約50重量%を超えてF形態を含有する混合物)を生じ得る。したがって本発明はさらにF形態またはG形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量%がF形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約99重量%がG形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末X線回折、DSC等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
本発明はまたVEGF−RTKの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Iの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物(例えばF形態およびG形態)を含有する固体組成物(すなわち製剤)をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム(NaSG)、クロスポビドン、クロスカルメロース(CC)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、Tween、ポリエチレングリコール(PEG)、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および/または経口投与に適当な粉末の形態である。
実施例1
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン、その乳酸塩およびA形態の合成
Figure 2008542289
A.5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの合成
手順A
Figure 2008542289
冷却器を装着した2000mlフラスコに5−クロロ−2−ニトロアニリン(500g、2.898モル)および1−メチルピペラジン(871g、8.693モル)を容れ、そしてNでパージした。フラスコを100℃の油浴中に置き、そしてHPLCにより決定して、5−クロロ−2−ニトロアニリンが完全に反応するまで(典型的には一晩)加熱した。HPLCにより5−クロロ−2−ニトロアニリンの消失を確認した後、反応混合物を機械的攪拌しながら室温の水2500mlに直接(温かいまま)注いだ。得られた混合物を、それが室温に到達するまで攪拌し、そして次にそれをろ過した。このようにして得られた黄色固体を水1000mlに加え、そして30分間攪拌した。得られた混合物をろ過し、そして得られた固体をTBME(500ml、2回)で洗浄し、そして次に真空下1時間ラバーダムを用いて乾燥させた。得られた固体を乾燥トレイに移し、そして真空オーブン中50℃で一定重量になるまで乾燥させて黄色粉末として標題化合物670g(97.8%)を生じた。
手順B
オーバーヘッドスターラー、冷却器、ガス注入口、添加漏斗および温度計プローブを装着した4つ口の5000ml丸底フラスコに5−クロロ−2−ニトロアニリン(308.2g、1.79モル)を加えた。次いでフラスコをNでパージした。1−メチルピペラジン(758.1g、840ml、7.57モル)および200プルーフエタノール(508ml)を攪拌しながら反応フラスコに加えた。再度フラスコをNでパージし、そして反応物をN下で維持した。加熱マントル中、フラスコを内部温度97℃(+/−5℃)まで加熱し、そしてHPLCにより決定して反応が完了するまで(典型的には約40時間)その温度で維持した。反応が完了した後、加熱を中止し、そして反応物を攪拌しながら、内部温度約20℃から25℃まで冷却し、そして反応物を2から3時間攪拌した。沈殿が既に生じていない場合、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの種晶(0.20g、0.85ミリモル)を反応混合物に加えた。水(2450ml)を攪拌反応混合物に約1時間にわたって加えたが、内部温度は約20℃から30℃の範囲の温度を維持した。水の添加を完了した後、得られた混合物を20℃から30℃の温度で約1時間攪拌した。次いで得られた混合物をろ過し、そしてフラスコおよびろ過ケーキを水で洗浄した(3×2.56L)。真空下約50℃で黄金色固体生成物を416g(収率98.6%)の一定重量まで乾燥させた。
手順C
オーバーヘッドスターラー、冷却器、ガス注入口、添加漏斗および温度計プローブを装着した4つ口の12L丸底フラスコに5−クロロ−2−ニトロアニリン(401g、2.32モル)を加えた。次いでフラスコをNでパージした。反応フラスコに1−メチルピペラジン(977g、1.08L、9.75モル)および100%エタノール(650ml)を攪拌しながら加えた。フラスコを再度Nでパージし、そして反応物をN下で維持した。フラスコを加熱マントル中で内部温度97℃(+/−5℃)まで加熱し、そしてHPLCにより決定して反応が完了するまで(典型的には約40時間)その温度で維持した。反応が完了した後、加熱を中止し、そして反応物を内部温度約80℃まで攪拌しながら冷却し、そして添加漏斗を介して1時間にわたって混合物に水(3.15L)を加えたが、内部温度は82℃(+/−3℃)を維持した。水の添加を完了した後、加熱を中止し、そして反応混合物を4時間以上にわたって内部温度20−25℃まで冷ました。次いで反応混合物をさらに1時間、内部温度20−30℃で攪拌した。得られた混合物を次いでろ過し、そしてフラスコおよびろ過ケーキを水(1×1L)、50%エタノール(1×1L)および95%エタノール(1×1L)で洗浄した。黄金色の固体生成物を乾燥皿に載せ、そして真空オーブン中、真空下約50℃で546g(収率99%)の一定重量まで乾燥させた。
B.[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの合成
手順A
Figure 2008542289
5000mlの4つ口フラスコに攪拌器、温度計、冷却器およびガス注入口/出口を装着した。装備されたフラスコに5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン265.7g(1.12モル、1.0当量)および200プルーフEtOH2125mlを充填した。得られた溶液をNで15分間パージした。次に5%Pd/C(50重量/重量%HO)20.0gを加えた。Hを混合物にバブリングしながら、反応物を40−50℃(内部温度)で激しく攪拌した。HPLCにより5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの消失に関して1時間毎に反応をモニタリングした。典型的な反応時間は6時間であった。
反応物から全ての5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンが消失した後、溶液をNで15分間パージした。次に固体の塩酸3−エトキシ−3−イミノプロピオン酸エチルを加えた。反応が完了するまで反応物を40−50℃(内部温度)で攪拌した。HPLCによりジアミノ化合物の消失を追跡することにより反応をモニタリングした。典型的な反応時間は1−2時間であった。反応が完了した後、それを室温まで冷却し、そしてCeliteろ材のパッドを通してろ過した。Celiteろ材を無水EtOH(2×250ml)で洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して濃厚な茶色/橙色油状物を得た。得られた油状物を0.37%HCl溶液850mlに取った。次いで固体NaOH(25g)を一度に加え、そして沈殿を形成させた。得られた混合物を1時間攪拌し、そして次にろ過した。固体をHO(2×400ml)で洗浄し、そして真空オーブン中50℃で乾燥させて[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル251.7g(74.1%)を淡黄色粉末として得た。
手順B
5000mlの4つ口ジャケット付きフラスコに機械的攪拌器、冷却器、温度プローブ、ガス注入口およびオイルバブラーを装着した。装備されたフラスコに5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン300g(1.27モル)および200プルーフEtOH(95%エタノールを用いて反応を行ってよく、そして行っており、そしてこの反応に関して200プローフエタノールを使用する必要はない)2400mlを充填した。得られた溶液を攪拌し、そしてNで15分間パージした。次に5%Pd/C(50重量/重量%HO)22.7gを反応フラスコに加えた。反応容器をNで15分間パージした。Nでパージした後、フラスコを通るゆっくりであるが一定のH流を維持することにより、反応容器をHでパージした。HPLCにより決定して5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンが完全に消費されるまでHを混合物にバブリングしながら、反応物を45−55℃(内部温度)で攪拌した。典型的な反応時間は6時間であった。
全ての5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンが反応物から消失した後、溶液をNで15分間パージした。ジアミン中間物質は空気感受性であるので、空気への暴露を回避するために注意を払った。塩酸3−エトキシ−3−イミノプロピオン酸エチル500g(2.56モル)を反応混合物に約30分間にわたって加えた。反応物を45−55℃(内部温度)でN下、HPLCにより決定してジアミンが完全に消費されるまで攪拌した。典型的な反応時間は約2時間であった。反応が完了した後、温かい間に反応物をCeliteのパッドを通してろ過した。次いで反応フラスコおよびCeliteを200プルーフEtOH(3×285ml)で洗浄した。ろ液を5000mlフラスコ中で合わせ、そしてエタノール約3300mlを真空下除去して橙色油状物を生成した。水(530ml)および次いで1M HCL(350ml)を得られた油状物に加え、そして得られた混合物を攪拌した。得られた溶液を激しく攪拌しながら30%NaOH(200ml)を約20分間にわたって加えて、内部温度を約25−30℃に維持しながらpHを9と10の間にした。内部温度約20−25℃に維持しながら、得られた懸濁液を約4時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをHO(3×300ml)で洗浄した。収集した固体を真空オーブン中50℃真空下で一定重量まで乾燥させて、淡黄色粉末として[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルを得た。別の後処理手順では、ろ液を合わせ、そしてエタノールを真空下で、少なくとも約90%が除去されてしまうまで除去した。次いで中性pHで得られた油状物に水を加え、そして溶液を約0℃まで冷却した。次いで20%NaOH水溶液を急速に攪拌しながらゆっくりと加えてpHを9.2(pHメーターで読む)までにした。次いで得られた混合物をろ過し、そして前記したように乾燥させた。別の後処理手順により淡褐色から淡黄色の生成物を97%もの収率で得た。
[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの水分含量を低下させるための方法
予め作成し、そして水分含量約8−9%HOまで乾燥させた[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(120.7g)を2000ml丸底フラスコに容れ、そして無水エタノール(500ml)に溶解した。ロータリーエバポレーターを用いて加熱して全溶媒が除去されるまで琥珀色溶液を濃厚な油状物まで濃縮した。その手順をさらに2回繰り返した。このように得られた濃厚な油状物がフラスコに残り、そして50℃に加熱した真空オーブン中に一晩置いた。カール・フィッシャー分析結果により5.25%の水分含量が示された。この方法により得られた水分含量の低下により、実施例4の手順の収量が増加した。トルエンおよびTHEのようなその他の溶媒をエタノールの代わりにこの乾燥過程で用いることができる。
C.4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの合成
手順A
Figure 2008542289
冷却器、機械的攪拌器、温度プローブを装着した5000mlフラスコ中[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(250g、820ミリモル)(前記したようにエタノールで乾燥させる)をTHE(3800ml)に溶解し、そしてアルゴンでパージした。2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾニトリル(95.3g、700ミリモル)を溶液に加え、そして内部温度は40℃まで上昇した。固体が溶解し、そして溶液温度が40℃に到達したとき、固体KHMDS(376.2g、1890ミリモル)を5分間にわたって加えた。カリウムの添加が完了したときに、不均一な黄色の溶液が得られ、そして内部温度は62℃まで上昇させた。60分間の後、内部温度は40℃まで低下し、そしてHPLCにより反応が完了したことを決定した(出発材料または非環化中間物質が存在しなかった)。次いで濃厚な反応混合物をH2O(6000ml)に注ぎ、そして得られた混合物を、それが室温に到達するまで攪拌することによりクエンチした。次いで混合物をろ過し、そしてフィルターパッドを水で洗浄した(2×1000ml)。山吹色の固体を乾燥トレイに置き、そして真空オーブン中50℃で一晩乾燥させて所望の4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン155.3g(47.9%)を得た。
手順B
5000mlの4つ口ジャケット付きフラスコに真空蒸留装置、温度プローブ、Nガス注入口、添加漏斗および機械的攪拌器装備した。[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(173.0g、570ミリモル)を反応装置に充填し、そして反応装置をNで15分間パージした。次いで乾燥THE(2600ml)を攪拌しながらフラスコに充填した。全ての固体が溶解した後、必要により熱を用いて真空蒸留により溶媒を除去した。溶媒1000mlが除去された後、蒸留を停止し、そして反応物をNでパージした。次いで乾燥THE1000mlを反応容器に加え、そして全ての固体が溶解したときにさらに溶媒1000mlが除去されるまで再度真空蒸留を行った。乾燥THEの添加および溶媒除去のこの過程を少なくとも4回繰り返し、その後、試料1mlをカール・フィッシャー分析用に除いて、水分含量を決定した。分析により試料が0.20%未満の水分を含有することが示された場合、次いで次のパラグラフで記載するように反応を続けた。しかしながら、分析により0.20%を超える水分が示された場合、次いで0.20%未満の水分含量が達成されるまで前記した乾燥過程を続けた。
前のパラグラフで記載された手順を用いて0.20%未満または約0.20%の水分含量が達成された後、蒸留装置を還流冷却器と取り替え、そして反応物を2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾニトリル(66.2g、470ミリモル)で充填した。次いで反応物を内部温度38−42℃まで加熱した。内部温度が38−42℃に到達したとき、添加漏斗を介して5分間にわたってKHMDS溶液(1313g、1.32モル、THF中20%KHMDS)を反応物に加え、添加の間、内部温度は約38−50℃を維持した。カリウム塩基の添加が完了したとき、内部温度38−42℃を維持しながら反応物を3.5から4.5時間攪拌した。次いで反応物の試料を除去し、そしてHPLCにより分析した。反応が完了していない場合、さらなるKHMDS溶液を5分間にわたってフラスコに加え、そして反応物を38−42℃で45−60分間攪拌した(加えたKHMDS溶液の量は以下により決定した:IPC比率が<3.50である場合、次いで125mlを加え;10.0≧IPC比率≧3.50の場合、次いで56mlを加え;20.0≧IPC比率≧10の場合、次いで30mlを加えた。IPC比率は非環化中間物質に相当する面積により除算された4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンに相当する面積に等しい)。一度反応が完了する(IPC比率>20)と、反応装置を内部温度25−30℃まで冷却し、そして内部温度25−35℃に維持しながら水(350ml)を15分間にわたって反応装置に充填した。次いで還流冷却器を真空蒸留装置と取り替え、そして必要により熱を用いて蒸留により溶媒を除去した。溶媒1500mlが除去された後、蒸留を中止し、そして反応物をNでパージした。次いで内部温度20−30℃を維持しながら水(1660ml)を反応フラスコに加えた。次いで反応混合物を20−30℃で30分間攪拌した後、それを内部温度5−10℃まで冷却し、そして次に1時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そしてフラスコおよびろ過ケーキを水で洗浄した(3×650ml)。このように得られた固体を真空オーブン中、真空下50℃で一定重量まで乾燥させて、黄色粉末の4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン103.9g(収率42.6%)を得た。
手順C
Figure 2008542289
加熱マントルに据え付けた4つ口の12Lフラスコに[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(608g;2.01モル)(乾燥)および2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾニトリル(274g、2.01モル)を充填し、そして冷却器、機械的攪拌器、ガス注入口をおよび温度プローブを装着した。反応容器をNでパージし、そして反応混合物にトルエン(7.7L)を攪拌しながら充填した。反応容器を再度Nでパージし、そしてN下で維持した。63℃(+/−3℃)の温度が達成されるまで混合物の内部温度を上昇させた。混合物の内部温度を63℃(+/−3℃)に維持しながら減圧下でトルエンおよそ2.6Lをフラスコから蒸留した(380+/−10トール、蒸留ヘッドt=40℃(+/−10℃))(カール・フィッシャー分析を用いて混合物中の水分含量を検査した。水分含量が0.03%を超える場合、次いでさらなるトルエン2.6Lを加え、そして蒸留を繰り返した。0.03%未満の水分含量が達成されるまでこの過程を繰り返した)。0.03%未満の水分含量に到達した後、加熱を中止し、そして反応物の内部温度が20℃を下回って保たれるように、反応物をN下内部温度17−19℃まで冷却した。次いでN下、THE中カリウムt−ブトキシド(THF中20%;3.39kg、カリウムt−ブトキシド6.04モル)を反応物に加えた。カリウムt−ブトキシドの添加が完了した後、内部温度20℃未満で30分間反応物を攪拌した。次いで温度を25℃まで上昇させ、そして反応物を少なくとも1時間攪拌した。次いで温度を30℃まで上昇させ、そして反応物を少なくとも30分間攪拌した。次いで出発材料の消費を検査するためにHPLCを用いて反応を完了に関してモニタリングした(典型的には2−3時間で双方の出発材料を消費した(HPLC面積%により0.5%未満))。2時間後に反応が完了しなかった場合、さらなるカリウムt−ブトキシド0.05当量を一度に加え、そしてHPLCにより反応が完了したことが示されるまで、その過程を完了させた。反応が完了した後、水650mlを攪拌反応混合物に加えた。次いで反応物を内部温度50℃まで加温し、そして減圧下反応混合物からTHEを留去した(容量で約3L)。次いで添加漏斗を用いて水(2.6L)を反応混合物に滴加した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして少なくとも1時間攪拌した。次いで混合物をろ過し、そしてろ過ケーキを水(1.2L)で、70%エタノール(1.2L)で、および95%エタノール(1.2L)で洗浄した。山吹色固体を乾燥トレイに置き、そして真空オーブン中50℃で、一定重量が得られるまで乾燥させて、所望の4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンを得た。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの精製
冷却器、温度プローブ、Nガス注入口および機械的攪拌器を装備した3000mlの4つ口フラスコを加熱マントル内に置いた。次いでフラスコに4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン(101.0g、0.26モル)を充填し、そして黄色固体を95%エタノール(1000ml)中に懸濁し、そして攪拌した。溶媒比8:1を用いる場合もある。次いで懸濁液を攪拌しながら穏やかな還流(約76℃の温度)まで約1時間にわたって加熱した。次いで反応物を45−75分間攪拌しながら還流した。この時点で、熱をフラスコから取り除き、そして懸濁液を25−30℃の温度まで冷ました。次いで懸濁液をろ過し、そしてフィルターパッドを水で洗浄した(2×500ml)。次いで黄色固体を乾燥トレイに置き、そして真空オーブン中50℃で一定重量が得られるまで乾燥させて(典型的には16時間)精製された生成物97.2g(96.2%)が黄色粉末として得られた。
D.4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩、A形態の調製
Figure 2008542289
3000mlの4つ口ジャケット付きフラスコに冷却器、温度プローブ、Nガス注入口および機械的攪拌器を装着した。反応容器をNで少なくとも15分間パージし、そして次に4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン(484g、1.23モル)で充填した。D,L−乳酸(243.3g、単量体1.72モル、以下のパラグラフを参照のこと)、水(339ml)およびエタノール(1211ml)の溶液を調製し、そして次にフラスコに充填した。中速で攪拌を開始し、そして反応物を内部温度68−72℃まで加熱した。反応物の内部温度を68−72℃で15−45分間維持し、そして次に加熱を中止した。得られた混合物を、10−20ミクロンフリットを介してろ過して、12Lフラスコにろ液を収集した。12Lフラスコに内部温度プローブ、還流冷却器、添加漏斗、ガス注入口および出口、ならびにオーバーヘッドスターラーを装備した。次いでろ液を中速で攪拌し、そして還流まで(内部温度約78℃)加熱した。穏やかな還流を維持しながら、エタノール(3596ml)を約20分間にわたってフラスコに充填した。次いで15−25分以内に反応フラスコを約64−70℃の範囲の内部温度まで冷却し、そしてその温度を約30分間維持した。反応装置を結晶に関して検査した。結晶が存在しない場合、次いで4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン(484mg、0.1モル%)の乳酸塩の結晶をフラスコに加え、そして反応物を64−70℃で30分間攪拌した後、再度フラスコを結晶に関して検査した。一度結晶が存在すると、攪拌を低速まで低下させ、そして反応物を64−70℃でさらに90分間攪拌した。次いで反応物を約2時間にわたって約0℃まで冷却し、そして得られた混合物を25−50ミクロンの装着したフィルターを介してろ過した。反応装置をエタノール(484ml)で洗浄し、そして内部温度が約0℃になるまで攪拌した。冷エタノールを用いてろ過ケーキを洗浄し、そしてこの手順をさらに2回繰り返した。真空オーブン中真空下50℃で収集した固体を一定重量まで乾燥させて黄色結晶の4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩510.7g(85.7%)を生じた。典型的にはろ過過程の間、ラバーダムまたは不活性条件を用いた。乾燥固体はあまり吸湿性ではないようであったが、湿潤したろ過ケーキは水分を捕捉し、そして粘着性になる傾向がある。湿潤したろ過ケーキを大気に長時間暴露することを避けるように予防措置を取った。
市販の乳酸は一般に約8−12重量/重量%の水分を含有し、そして乳酸単量体に加えて二量体および三量体を含有する。乳酸二量体の単量体に対するモル比は一般に約1.0:4.7である。一乳酸塩が反応混合物から優先的に沈殿するので、先のパラグラフで記載された過程では市販等級の乳酸を使用することができる。
実施例2
乳酸塩、A形態のX線分析
予備的な結晶性研究
島津XRD−6000X線粉末回折計でCu Kα放射線を用いて予備的なXRPD(粉末X線回折)分析を実施した。高精度焦点X線管を装置に装備する。管電圧およびアンペア数を各々40kVおよび40mAに設定した。発散および散乱スリットを1度に設定し、そして受光スリットを0.15mmに設定した。NaIシンチレーション検出器により回折放射を検出した。2.5から40℃までで3度/分のθ−2θ連続走査(0.4秒/0.02度ステップ)を用いた。4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩が高度な結晶性を呈し、そして独特なX線粉末回折を有することが見出された
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸、A形態のさらなるXRPD特徴付け
Philips X'Pert粉末回折計(銅 Kα放射線)でXRPDを実施した。0.4または0.8mmの深さの金属試料ホルダー(TTK型)を使用した。調査した製剤原料の効力が高いために、層流ベンチでの調製の後、試料ホルダーを薄いKaptonホイルで被覆した。CuKα1放射線の波長は1.54060Åである。X線管を電圧40kVおよび電流40mAで操作した。ステップサイズ0.02度および計数時間2.0から2.4秒/ステップを適用した。試料ホルダー中の粉末の充填密度のために、記録された強度が変動し得て、そしてKaptonホイルの結果である小型非晶質バックグラウンドは、結晶化実験から得られた試料中に存在し得る何らかの非晶質製剤原料と区別するのが困難である。
A形態のXRPDパターンを図1に提供する。相対的に顕著な2θピークが約5.7、約11.3、約12.4、約15.3、約15.9、約17.0、約19.1、約19.7、約20.5、約20.9、約22.8、約23.4、約23.7、約24.7、約25.0、約25.9、約26.9および約31.2度で観察された。
実施例3
A形態の吸湿性
DVS実験での4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸、A形態の調査により、相対湿度が約80%を下回る場合、調査されたA形態は吸湿性ではないことが示される。時間あたりの相対湿度変化2.5%で全てのDVS測定を実施した。しかしながら、90%を超える相対湿度条件への暴露は有意な水分の取り込みを導き、それは適用された測定時間の間、完全には可逆的でなかった。さらに、4500分で相対湿度を95%から50%に戻して走査したときには水分の取り込みは完全ではなかった。DVS測定の結果を図3および4に示す。
水中のA形態の水溶性は23℃で400mg/ml(非平衡状態)を超えると決定された。
表1
湿気により誘起される4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の重量変化
Figure 2008542289
実施例4
化学的安定性
遊離塩基およびA形態の乾燥粉末試料を開放フラスコ中、応力条件下、30℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度70%で維持した。遊離塩基およびA形態の溶液試料を密封バイアル中周囲温度で保存した。予め決定された時点で試料を抜き取り、そして化学的安定性に関して分析した。予め決定された時点で試料を抜き取り、そしてUV可視多波長検出器を伴うHPLCにより検定した。種々の塩の固体状態および溶液状態の化学的安定性を比較する二つの表を以下に提示する。
表2
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン遊離塩基および乳酸塩の固体状態安定性/HPLC分析
Figure 2008542289
表3
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の溶液状態安定性/HPLC分析
Figure 2008542289
実施例5
圧縮成形研究
粉末4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンA形態200mgを予め重量測定し、そして直径0.8cmの鋳型に詰め、そしてCarver Pressを用いて5000psiで圧縮した(1分間そのまま保つ)。得られた引張り強さおよび圧縮成形体の厚さをVK200錠剤硬度計およびミツトヨ厚さゲージを用いて測定した。圧縮したときに、乳酸塩はひび割れ(cap)または欠ける傾向のない強度な圧縮成形体を形成する。
表4
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の圧縮成形
Figure 2008542289
実施例6
A形態の形態学
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の結晶形態学をニコンEclipse 6600 POL偏光顕微鏡を用いて10倍および40倍の倍率で決定した。乳酸塩は円盤状結晶形態を有し、それは典型的にはより良好な流動特性のために針形結晶が好ましく、それは製剤混和、充填および錠剤化によい影響を及ぼす。
実施例7
A形態のDSC
Perkin Elmer DSC7(金試料皿を空気中で密封)で4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸、A形態に関して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。加熱速度10K/分を用いて211℃付近でA形態の吸熱シグナル(最大ピーク)を表し、それの直ぐ後に乳酸の分解の開始に相当する可能性のある熱的効果が続く。観察された吸熱シグナルは約90J/gであり、それは製剤原料の結晶形態に関する典型的な融解エンタルピーに相当する。加熱速度20K/分でDSC実験を繰り返した結果、観察された吸熱シグナルは214℃にわずかにシフトした(異なる加熱速度で補正した)。この結果により、乳酸塩の分解は200℃を超えて起こり始めることが示唆された。230℃の温度に至った後、試料を−50℃にクエンチし、そして2回目の走査を実施した。この2回目の走査により双方が約0.1J/gKのΔCに相当する二つの小ステップが示された。第1ステップは2℃付近で見出され、そして第2ステップは約94℃で見出され、そしてかなり強い緩和ピークを示す。第1ステップは1回目の走査の間に形成された分解生成物に起因したが、第2ステップは実施例9に記載される非晶質形態のガラス転移に相当し得る。代表的なDSCサーモグラムを図2に示す。
実施例8
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸の非晶質形態
以下のように水溶液を凍結乾燥することにより4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の非晶質形態を生成した:A形態580mgを水5.0mlに溶解した。0.22μm Milliporeろ過ユニットを通して溶液をろ過し、そして23±2℃で100ml丸底ガラスフラスコに移した。凍結乾燥器の汚染を避けるために、G2ガラスフィルターを凍結乾燥ユニットと試料フラスコの間に置いた。透明な溶液をドライアイス(固体CO)床で−78℃で凍結させ、そして続いて凍結溶液の入ったガラスフラスコを凍結乾燥器に接続した。凍結乾燥器の型:CHRIST、BETA 2−8 LD−2。初期圧は0.04ミリバールであり、そして冷却トラップ温度は−90℃であった。約17.5時間後、凍結乾燥が完了したことが見出され、そしてフラスコを取り外した。得られた黄色固体粉末を粉末X線回折、ラマン分光学、およびH−NMRにより特徴付けした。実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施して非晶質形態のXRPDパターンを決定した。図5に示す非晶質形態のXRPD測定により、黄色固体粉末が本質的に非晶質であることが実証された(すなわち顕著なピークがない);しかしながら、少なくとも三つの小さなピーク(2θピークは約3.6度、約25.0度および約28.6度においてである)により、A形態とは異なる結晶形態への結晶化が起こり始めているかもしれないことが示される。それにもかかわらず、非晶質形態は周囲条件下で安定である。相対湿度75%および40℃で2日を超えて安定であることがさらに決定された。
実施例9
非晶質形態のDSC
示差走査熱量測定(DSC)
Perkin Elmer DSC7(金試料皿を空気中で密封)で4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸、非晶質形態に関して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。加熱速度20K/分により87℃付近で非晶質形態の吸熱シグナル(最大ピーク)が表され、それは非晶質形態のガラス転移に相当する。続く110℃と150℃との間の発熱事象(約132℃で主要な発熱)の後に吸熱シグナル(約179℃で)が続き、それは新しい形態への再結晶化が示唆される、およそ180℃付近の融点の存在に起因し得る(ΔH〜43J/g、分解中)。再度吸熱シグナルの後に相転移(ΔH〜7J/g)に起因し得る発熱事象(約185℃で)およびA形態に相当する可能性のあるさらなる吸熱シグナル(約201℃で)が続いた。
実施例10
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の水和物、B形態
A.B形態の調製
以下の手順の全てによりB形態が得られた。
室温で42時間攪拌しながらA形態(202mg)をエタノール−水(9/1、容量/容量)2.0mlに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をX線および/またはDSCによりB形態として特徴付けした。
室温で21時間攪拌しながらA形態(115mg)をMEK−水(9/1、容量/容量)2.0mlに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をX線および/またはDSCによりB形態として特徴付けした。
50℃で24時間攪拌しながらA形態(250mg)をアセトニトリル−水(20/1、容量/容量)2.1mlに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をX線および/またはDSCによりB形態として特徴付けした。
B.B形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してB形態のXRPDパターンを決定した。B形態のXRPDパターンの一例を図6にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約10.2、約11.3、約11.6、約11.9、約12.9、約15.3、約15.6、約16.1、約17.6、約18.5、約19.3、約22.3、約23.3、約23.5、約23.9、約26.0、約28.2、約29.3、約29.8、約30.7、約32.2、約32.6、約33.1および約34.3度においてであった。
C.B形態の水和物水分含量の分析
B形態試料のTG−FTIR分析により約3.7%の重量減少が表された。加熱速度10K/分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして150℃付近で3.7%の水分が完全に除去された。カール・フィッシャー滴定による水分含量のさらなる分析(これもまた約3.7%であると決定された)によりTG−FTIRにおける重量減少は水分含量に相当する可能性があることが確認された。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、式Iの化合物の一乳酸塩の一水和物の理論的に予測される水分含量が3.7%であるので、B形態は一水和物として特徴付けされる。Bruker FTIR分光計Vector22に連結されたNetzsch Thermo−Microbalance TG209でTG−FTIR分析を実施した(ピンホール付き試料皿、N雰囲気、加熱速度10K/分)。TG−FTIR分析を実施した場合、本明細書で記載される全ての実施例において同一装置を使用した。
D.B形態のDSC
Perkin Elmer DSC7(金試料皿を空気中で密封)でB形態試料に関して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。加熱速度20℃/分を用いて155℃付近でΔH〜100J/gのB形態の吸熱シグナル(最大ピーク)が表される。200℃を下回ってその他の明らかな相転移は見出されない。
E.B形態の吸湿性
DVSにより、B形態が容易にさらなる水分を吸収してより高度な水和物を形成することはないことが示されたが、窒素下で(相対湿度0%)室温で数時間内に(水和物)−水分は完全に除去された。50%に戻る相対湿度の走査では、以前に失われた水分は、相対湿度が約20から30%に到達したときに再吸収された。
何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、DVS調査におけるB形態の挙動は典型的なチャネル水和物の特性を反映する。この仮定を立証するために、以下の実験を実施した:1)B形態を乾燥窒素下で約1日保存し、そして乾燥試料のXRPDを乾燥窒素下で測定した。見出されたXRPDパターンは最初に調製されたB形態のXRPDパターンに合致した。2)XRPD測定の後、B形態の乾燥試料を相対湿度53%に約4日間暴露し、そして周囲条件下でXRPDパターンを記録した。再度XRPDパターンはB形態に相当した。3)加湿試料のカール・フィッシャー滴定により水分含量3.7%が示され、それは一水和物に相当した。
実施例11
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の水和物、C形態
A.C形態の調製
以下の手順の全てによりC形態が得られた。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の濃縮水溶液に5℃でアセトニトリル蒸気を拡散させた。得られたスラリーにさらなるアセトニトリルを加えた。混合物をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をXRPDおよび/またはDSCによりC形態として特徴付けした。
非晶質形態(約200mg)を40℃で約4日間75%r.h.(相対湿度)下に置いた。得られた固体をXRPDおよび/またはDSCによりC形態として特徴付けした。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、かかる条件下では非晶質形態がH形態(本明細書後記の実施例18に記載される一過性の中間形態)に結晶化され、それは次いでC形態に変換されると仮定される。
B.C形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してC形態のXRPDパターンを決定した。C形態のXRPDパターンの一例を図11にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約3.2から約3.6まで、約6.5から約7.1まで、約9.8から約10.6まで、約13.3から約14.1まで、約17.6から約17.8まで、約18.8、約20.2、約24.7から約24.9まで、約27.3から約27.5まで、約28.0、および約29.0から約29.3度までにおいてであった。
C形態のXRPDパターンに関して小さな変動が留意され、これはC形態が可変量の水分を吸収できることを示唆している。高い水分含量は、XRPDピークのより小さい角度への同時シフトを伴うわずかな格子膨張(dスペーシングがより大きい)を招く可能性がある。例えばC形態に関する別個のXRPDでは、低い2θ値での3個のピークは2θ=3.25、6.5および9.75度に位置する。これらのピークを1/0/0、2/0/0および3/0/0として指標を付けることができると仮定すると、格子膨張および収縮が水分含量変化として一次元で起こることは容易に考えられる。
C.C形態における水和物水分含量の分析
C形態試料のTG−FTIR分析により約4.6%の重量減少が表され、それは一水和物とセスキ水和物の間にある量に相当する。加熱速度10K/分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして150℃付近で4.6%の水分が完全に除去された。
D.C形態のDSC
Perkin Elmer DSC7(金試料皿を空気中で密封)で、加熱速度20℃/分を用いてC形態試料に関して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。C形態のDSC調査により約48℃と80℃の間で非常に小さな発熱シグナルが示され、この発熱シグナルは少量の残留非晶質形態の結晶化に起因した。約78と138℃の間のいくつかの小さな吸熱シグナル(約109℃、約115℃および約127℃で)および一つの小さな発熱シグナル(約123℃で)により、複数の相転移が起こっていることが示唆された。これらの効果の後に150℃付近にピークを伴う強い吸熱シグナル(ΔH=35J/g)が続いた。
E.C形態の吸湿性
DVS実験でのC形態の一つの試料の調査により、測定開始時には水分含量約6.5%、および測定の最後には約4.8%が表された。水分収着の明らかな非可逆性に留意されたが、回収された試料のラマンスペクトルは依然本質的にC形態に相当した。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、C形態に関して見出された非可逆性の原因は、測定の間に結晶化するいくらかの残留非晶質材料のためであるかもしれない。この仮定が正しければ、次いでC形態の真の水分含量は前記で示したようなDSC実験で用いた試料に関して見出されたように、約4.6%になるであろう。この水分量は式単位あたり4/3水分子に相当する。C形態が15%を超える水分を吸収できるという事実は、より高度な水和物への可逆的な相転移が起こるか、またはC形態がかかる高量の水分を収容できるより大きなチャネルを有する構造からなるかのいずれかを意味し得る。
実施例12
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の水和物、D形態
A.D形態の調製
以下の手順によりD形態が得られた。非晶質形態(約100mg)を120℃で約5時間窒素下に置いた。得られた固体をXRPDおよび/またはDSCによりD形態として特徴付けした。
B.D形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してD形態のXRPDパターンを決定した。D形態のXRPDパターンの一例を図8にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約4.0、約8.0、約11.5、約12.0、約14.3、約15.8、約16.4、約20.1、約21.2、約22.0、約23.6、約27.2および約27.9度においてであった。
C.D形態における水和物水分含量の分析
新たに調製されたD形態の試料をTG−FTIRにより分析した場合、70℃と約110℃の間の温度範囲で明確なステップを伴う約2%の重量減少が見出された。この重量減少は水分に起因した。しかしながら、カール・フィッシャー滴定による続く水分分析により、半水和物よりむしろ一水和物を示唆する水分含量3.4%が示された。二つの分析の間にさらなる水分の取り込みを生じた可能性がある。凍結乾燥から得られた非晶質の試料は一般に吸湿性であるので、非晶質形態により吸収された水分が、大気中の水分の排除下でさえ水和物が形成された理由であると考えられる。TG結果とカール・フィッシャー滴定による水分分析の間の相違はまた、非常に吸湿性である無水物が最初に得られたことの指標でもあり得る。
D.D形態のDSC
Perkin Elmer DSC7(金試料皿を空気中で密封)で、加熱速度20℃/分を用いてD形態試料に関して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。D形態のDSC調査により75℃付近で吸熱シグナル(ΔH〜13J/g)、続いて147℃付近で第2の吸熱シグナル(ΔH〜27J/g)および163℃付近で発熱シグナル、ならびに191℃付近でさらなる吸熱シグナル(ΔH〜31J/g)を伴う複数の相転移が表された。
E.D形態の吸湿性
D形態の試料の動的な蒸気収着により、湿度が90%まで上昇したときに3.6%から約9%までさらなる水分の取り込みが示され、そして0%まで相対湿度を走査し、そしてそこで12時間そのままにした場合、(水和物)−水分は完全に放出された。しかしながら相対湿度0から50%までの走査の結果、水分の取り込みは約4.3%に至り、それはC形態の測定の最後に見出された値に近かった。
D形態のDVS調査はカール・フィッシャー滴定(本明細書前記の実施例12.Cにおいて、水和物−水分含量により半水和物よりむしろ一水和物が示唆される)の結果に一致する;しかしながらDVS測定の最後で回収された試料は再度、わずかな変化を有するがD形態に依然実質的に相当するラマンスペクトルを示した。かかる試料はXRPDパターンにおいてもわずかな変化を示すと予測される。
実施例13
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の水和物、E形態
A.E形態の調製
以下の手順の全てによりE形態が得られた。
室温で(R.T.)で約24時間、A形態(390mg)を攪拌しながら水2.0mlに懸濁した。第1番の試料をスラリーから取った。約48時間後、懸濁をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。第1番の試料および最終固体の双方をXRPDおよび/またはDSCによりE形態として特徴付けした。
A形態(400mg)を水2.0mlに溶解し、そして溶液にE形態80mgで種晶添加した。懸濁液を23℃で3日間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして得られた固体をXRPDおよび/またはDSCによりE形態として特徴付けした。
A形態(460mg)を水2.0mlに溶解し、そして溶液にE形態20mgで種晶添加した。懸濁液を23℃で3日間攪拌し、そして濃厚なペーストが得られた。得られたペーストを水1.0mlで希釈し、そしてわずかに加温した。溶液が得られた。溶液に再度E形態約10mgで種晶添加し、そして得られた懸濁液を23℃で約66時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして得られた固体をXRPDおよび/またはDSCによりE形態として特徴付けした。
非晶質形態(328mg)の溶液1.0mlをTHF5.0mlに加えた。続いて2℃で酢酸エチル(10ml)を得られた混合物に加えた。得られた懸濁液を2℃で約24時間攪拌し、次いでろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてXRPDおよび/またはDSCによりE形態として特徴付けした。
A形態(189mg)をTHE12mlおよびTHE−水(1:1、容量/容量、さらに2%乳酸含有)1.0mlに、溶液の沸点近くの高温で溶解した。溶液を1℃まで冷却し、そして約2時間後に沈殿を生じた。1℃で約2時間混合物の攪拌を続け、次いでろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてXRPDおよび/またはDSCによりE形態として特徴付けした。
5℃で約5日間攪拌しながら、水0.1mlを伴うアセトニトリル2.0mlの混合物に非晶質形態(210mg)を懸濁した。次いで懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をXRPDおよび/またはDSCによりE形態として特徴付けした。
E形態試料のH−NMR分析によりE形態の式Iの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。
B.E形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してE形態のXRPDパターンを決定した。E形態のXRPDパターンの一例を図9にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約6.1、約8.4、約8.7、約12.1、約13.4、約14.9、約18.1、約19.0、約20.1、約21.1、約21.5、約22.6、約24.1、約24.5、約25.0、約25.5、約27.7、約30.1および約30.6度においてであった。
C.E形態における水和物水分含量の分析
E形態試料のTG分析により約9%から約18%の重量減少が表された。加熱速度10K/分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして160℃付近で全ての水分が完全に除去される。18重量%減少(水和物水分喪失に相当する)により、E形態が六水和物であることが示唆される。
D.E形態のDSC
Perkin Elmer DSC7(金試料皿を空気中で密封)で、加熱速度20℃/分を用いてE形態試料に関して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。
E形態のDSCにより複数の転移が表された:最も顕著なピークは78℃付近の吸熱シグナル(ΔH〜71J/g)に相当し、それに各々90℃および約93℃で非常に小さな吸熱および非常に小さな発熱シグナル、ならびに130℃付近で強い吸熱シグナル(ΔH〜36J/g)が続いた。
E.E形態の吸湿性
DVS実験でのE形態の一つの試料の調査により、相対湿度が90%まで上昇した場合、E形態はさらに約1%の水分を吸収することが表される。相対湿度90%で水分含量18%により、高い相対湿度で六水和物の存在が示唆される。相対湿度を0%まで走査し、そして数時間この状態を保った場合、実質的に全ての水和物水分が脱着された。しかしながら相対湿度50%まで戻して走査した場合、調査した時間スケール内では水分の取り込みは約6%しかなかった。かかる非可逆性により相転移が示唆される。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、E形態は脱水時に非晶質形態になる可能性があると仮定される。しかしながら非晶質形態は加湿条件下および高温では不安定であり、そしてI形態(本明細書後記の実施例17に記載の中間形態)またはその他の形態、および最終的にはCまたはD形態に結晶化する可能性がある。
F.E形態の水溶性
水中のE形態の水溶性を23℃で68±10mg/mlに決定した。
実施例14
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の1,4−ジオキサン半溶媒和物、F形態
A.F形態の調製
A形態(約100mg)を1,4−ジオキサンおよびメチルt−ブチルエーテル(すなわちMTBE)(3.0ml;1/1、容量/容量)の混合物3.0mlに懸濁した。懸濁液を5℃で約18時間攪拌し、そして次にろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてXRPDによりF形態として特徴付けした。
F形態試料のH−NMR分析によりF形態の式Iの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。
B.F形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してF形態のXRPDパターンを決定した。F形態のXRPDパターンの一例を図10にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約5.2、約5.7、約10.4、約11.7、約12.4、約13.6、約15.2、約15.6、約16.0、約17.0、約18.6、約18.9、約19.7、約21.2、約21.8、約22.2、約23.3、約24.1、約25.0、約26.0、約26.8、約27.4、約28.8、約31.2および約31.7度においてであった。
C.F形態における1,4−ジオキサン含量の分析
F形態試料のTG−FTIR分析により1,4−ジオキサンの放出に起因する約7.2%の重量減少が示された。主に約50℃と160℃の間でジオキサンの放出が生じることが見出された。ジオキサンの放出の後、得られた試料のH−NMR分析により式Iの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。半溶媒和物の理論的1,4−ジオキサン含量は8.4%であると予測されるので、F形態は1,4−ジオキサン半溶媒和物であると仮定される。
実施例15
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩のベンゼン半溶媒和物、G形態
A.G形態の調製
A形態(約206mg)をベンゼン2.0mlに懸濁した。懸濁液を室温で約3日間攪拌し、そして次にろ過した。得られた固体を室温で約20分間空気乾燥させ、そしてXRPDによりG形態として特徴付けした。
G形態試料のH−NMR分析によりG形態の式Iの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。
B.G形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してG形態のXRPDパターンを決定した。G形態のXRPDパターンの一例を図11にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約5.4、約10.3、約11.5、約12.3、約13.5、約15.2、約16.2、約17.1、約18.4、約18.6、約19.3、約20.5、約21.5、約22.9、約23.8、約24.7、約25.9、約26.3、約26.8、約27.3、約28.9、約31.2および約32.7度においてであった。
C.G形態における1,4−ジオキサン含量の分析
G形態試料のTG−FTIR分析により約140℃から180℃の範囲の温度で全て本質的にベンゼンの放出に起因する約7.4%の重量減少が表された。半溶媒和物の理論的ベンゼン含量は7.5%であると予測されるので、G形態はベンゼン半溶媒和物であると仮定される。
実施例16
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の中間形態、H形態
A.H形態の調製
非晶質形態(328mg)の溶液1.0mlを2℃でアセトニトリル10.0mlに加えた。得られた懸濁液を2℃で約24時間攪拌し、次いでろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてXRPDによりH形態として特徴付けした。
周囲温度、すなわち23±2℃の気候条件に対応した実験室において蒸発実験を実施した。高速N流下の蒸発は流速およそ0.4リットル/分で実施し、そして低速N流下の蒸発はWO03/026797A2に記載されるようなチャネルシステムを介して流速およそ0.03リットル/分で実施した。蒸発実験の期間は約67時間であり、そして懸濁液は約68時間平衡を保った。水3.0ml中A形態200mgでの蒸発実験によりH形態が得られ、そしてこれを続いてXRPDにより特徴付けおよび確認した。
B.H形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してH形態のXRPDパターンを決定した。F形態のXRPDパターンの一例を図12にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約3.5、約6.9、約10.3、約16.9、約20.6および約26.8度においてであった。
実施例17
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の中間物質状態、I形態
A.I形態の調製
A形態(482mg)を水800μlに溶解し、そして混合物の外観を経時的に追跡した。初期の溶液は約6時間後に濃厚でそして高粘性のペーストに変化した。水0.5mlをペーストに加え、そして再度溶液が得られた。しかしながら3日以内にこの溶液は再度濃厚でそして高粘性のペーストに変化し、それはろ過に適当ではなかった。XRPDにより水性ペーストを測定し、そしてI形態であることを決定した。I形態試料のH−NMR分析により乳酸塩の完全性を確認した。I形態試料のカール・フィッシャー滴定により約20%の水分含量が示される。
B.I形態のX線分析
実施例2においてA形態に関して記載したのと類似の様式でXRPDを実施してI形態(湿潤下半固体として)のXRPDパターンを決定した。I形態のXRPDパターンの一例を図13にて提供する。相対的に顕著な2θピークは約2.3、約4.0、約4.6、約6.0、約8.1、約9.0、約9.8、約10.3、約11.9、約12.5、約13.4、約13.6、約14.0、約15.7、約16.2、約17.0、約17.6、約17.8、約19.2、約20.0、約20.6、約21.5、約22.2、約23.7、約24.1、約25.1、約25.5、約26.5および約30.0度においてであった。
C.I形態の水溶性
水中のI形態の水溶性を23℃で127±10mg/mlに決定した(室温で少なくとも3日の後に平衡)。
本明細書に記載したものに加えて、本発明の種々の修飾は前記の記載から当業者には明白であろう。かかる修飾はまた添付の請求の範囲の範囲内に入ると意図される。本出願に引用した全ての特許、特許出願および雑誌文献を含む参考文献は出典明示によりその全てを本明細書の一部とする。
本出願は2005年5月23日出願の米国仮出願番号第60/683999号の優先権の利益を主張し、その内容の全てを出典明示により本明細書の一部とする。
A形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 A形態に特徴的なDSCサーモグラムを示す。 A形態に特徴的なDVSサイクル(質量変化対時間)を示す。 A形態に特徴的なDVSサイクル(質量変化対相対湿度)を示す。 非晶質形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 B形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 C形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 D形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 E形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 はF形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 G形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 H形態に特徴的なXRPDパターンを示す。 I形態に特徴的なXRPDパターンを示す。

Claims (38)

  1. 式I:
    Figure 2008542289
    の化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む、経口投与のための式Iの化合物の該乳酸塩の固体製剤。
  2. 該非水和物結晶形態がA形態である請求項1に記載の製剤。
  3. 水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Iの化合物を攪拌することにより該A形態を調製する請求項2に記載の製剤。
  4. 該有機溶媒がアルコールである請求項3に記載の製剤。
  5. 該アルコールがエタノールである請求項4に記載の製剤。
  6. 式Iの該乳酸塩が一乳酸塩である請求項1に記載の製剤。
  7. 粉末の形態の請求項1に記載の製剤。
  8. 式I:
    Figure 2008542289
    の化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む固体製剤を経口投与することを含む、式Iの化合物の該乳酸塩の該製剤で患者を処置する方法。
  9. 該非水和物結晶形態がA形態である請求項8に記載の方法。
  10. 該患者が癌患者である請求項8に記載の方法。
  11. 該患者が多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される請求項10に記載の方法。
  12. 該患者が難治性患者である請求項10に記載の方法。
  13. 該製剤が体重kgあたり約0.25から約30mgの式Iの遊離塩基を該患者に提供するのに十分な量の式Iの化合物の該乳酸塩の該非水和物結晶形態を含む、請求項8に記載の方法。
  14. 該製剤が投与の時点で固体形態である請求項8に記載の方法。
  15. 該製剤が丸剤、錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の形態で調製される請求項1に記載の製剤。
  16. 該結晶が2θに関して約5.7°および約25.9°で特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを有する式I:
    Figure 2008542289
    の化合物の乳酸塩の結晶形態(A形態)。
  17. さらに2θに関して約15.9°で特徴的なピークを有する請求項16に記載の結晶形態。
  18. さらに2θに関して約12.4°で特徴的なピークを有する請求項17に記載の結晶形態。
  19. さらに2θに関して約17.0°で特徴的なピークを有する請求項18に記載の結晶形態。
  20. 2θに関して約5.7、約11.3、約12.4、約15.3、約15.9、約17.0、約19.1、約19.7、約20.5、約20.9、約22.8、約23.4、約23.7、約24.7、約25.0、約25.9、約26.9および約31.2度から選択されるものにおいて少なくとも3個の特徴的なピークを含む粉末X線回折パターン有する式I:
    Figure 2008542289
    の化合物の乳酸塩の結晶形態(A形態)。
  21. 実質的に図1で示されるような粉末X線回折パターンを有する請求項16に記載の結晶形態。
  22. 約210℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項16に記載の結晶形態。
  23. 実質的に図2で示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項16に記載の結晶形態。
  24. 請求項16に記載の結晶形態を含む組成物。
  25. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約50重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  26. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約70重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  27. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約80重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  28. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約90重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  29. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約95重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  30. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約97重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  31. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約98重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  32. 該組成物中の全ての式Iの化合物の乳酸塩の少なくとも約99重量%が該結晶形態として存在する、請求項24に記載の組成物。
  33. さらに1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤または希釈剤を含む請求項24に記載の組成物。
  34. 式I:
    Figure 2008542289
    の化合物の乳酸塩の少なくとも約95重量%が該組成物中で請求項16に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Iの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
  35. 式Iの化合物の該乳酸塩の少なくとも97重量%が該組成物中で請求項16に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Iの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
  36. 式Iの化合物の該乳酸塩の少なくとも98重量%が該組成物中で請求項16に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Iの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
  37. 式Iの化合物の該乳酸塩の少なくとも99重量%が該組成物中で請求項16に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Iの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
  38. 水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Iの化合物を攪拌することを含む、請求項16に記載の結晶形態を調製する方法。
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