KR20080039845A - 결정형 및 기타 형태의4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염 - Google Patents

결정형 및 기타 형태의4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염 Download PDF

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KR20080039845A KR1020077029921A KR20077029921A KR20080039845A KR 20080039845 A KR20080039845 A KR 20080039845A KR 1020077029921 A KR1020077029921 A KR 1020077029921A KR 20077029921 A KR20077029921 A KR 20077029921A KR 20080039845 A KR20080039845 A KR 20080039845A
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Abstract

본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 비수화물 결정형, 이를 함유하는 고형 약학 제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 결정질 수화물, 이를 함유하는 약학 제제 및 이와 관련된 사용 방법에 관한 것이다. 이외에도, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 결정질 용매화물에 관한 것이다.
VEGF-RTK 억제, 혈관 신생 억제, 암 치료, 모노락트산염, 결정형, 준결정형

Description

결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1Ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염{CRYSTALLINE AND OTHER FORMS OF 4-AMINO-5-FLUORO-3-[6-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-1H-QUINOLIN-2-ONE LACTIC ACID SALTS}
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 비수화물 결정형, 이를 함유하는 약학 제제 및 이와 관련된 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 결정질 수화물, 이를 함유하는 약학 제제 및 이와 관련된 사용 방법에 관한 것이다. 이외에도, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 결정질 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 비정형 및 준결정형 (mesomorphic form)에 관한 것이다.
모세혈관은 거의 모든 인체의 조직에 닿아서 조직으로부터 노폐물을 제거할 뿐만 아니라 조직에 산소와 영양분을 공급한다. 전형적인 조건하에서, 모세혈관 내부의 내피 세포는 분열하지 않으므로, 모세혈관은 성인기에 그 수 또는 크기가 증가한다. 그러나, 특정한 정상 조건하에서는, 예컨대 조직이 손상된 경우 또는 월경 주기의 특정 부분 동안에는, 모세혈관이 빠르게 증식하기 시작한다. 이와 같이 기존의 혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정은 혈관신생(angiogenesis) 또는 신혈관신생(neovascularization)으로 알려져 있다. 이에 관해서는, 문헌 [Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996)]을 참조할 수 있다. 외상 치유중의 혈관신생은 성인기 동안의 병태생리학적 신혈관신생의 일례이다. 외상이 치유되는 동안에, 추가의 모세혈관은 산소와 영양분을 공급하고, 육아 조직을 증식시키며 노폐물의 제거를 돕는다. 치유 과정이 끝난 후에, 모세혈관은 대개 퇴화한다. 이에 관해서는 문헌 [Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999)]를 참조할 수 있다.
또한, 혈관신생은 암 세포의 성장에 있어서도 중요한 역할을 한다. 일단 암세포 덩어리가 특정한 크기, 대략 직경 1 내지 2 mm 크기가 되면, 확산만으로는 암 세포에 충분한 산소와 영양분을 공급하기가 충분하지 않기 때문에 종양을 더 크게 자라게 하기 위해서 암 세포는 혈액 공급을 증진시켜야 한다. 따라서, 혈관신생을 억제하면 암 세포의 성장을 중지시킬 수 있을 것으로 예측된다.
수용체 티로신 키나제(Receptor tyrosine kinase, RTK)는 발생학적 세포 성 장 및 분화, 성인 조직의 리모델링 및 재생을 조절하는 막간(transmembrane) 폴리펩티드이다. 이에 관해서는 문헌 [Mustonen, T. et al, J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994)]를 참조할 수 있다. 성장 인자 또는 시토킨으로서 알려진 폴리펩티드 리간드는 RTK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 신호전달 RTK는 리간드 결합, 및 수용체의 이합체화를 초래하는 수용체 외부 도메인의 형태 전이를 수반한다. 이에 관해서는 문헌 [Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al, Cell 61, 203-212 (1990)]을 참조할 수 있다. 리간드가 RTK에 결합하면 특정한 티로신 잔기에서 수용체 트랜스포스포릴화를 일으키고, 이어서 세포질 기질의 포스포릴화를 위한 촉매 도메인(domain)을 활성화시킨다. 동문헌 참조.
FLT-3은 대부분의 환자에 있어서 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML) 세포상에서 발현되는 PDGF 수용체 부류에 속하는 수용체 티로신 키나제이며, 야생형으로 존재하거나, 또는 구조적으로 활성인 키나제 기능을 초래하는 활성 돌연변이를 가질 수 있다. 내부 직렬 반복(internal tandem repeat, ITD) 돌연변이는 AML 환자의 약 25％에서 발현되며 AML 환자에서 나쁜 예후와 관련이 있다. 이에 관해서는 문헌 [Levis, M. et al, Blood 99, 11; 2002]를 참조할 수 있다.
c-Kit는 PDGF 수용체 부류에 속하는 또 다른 수용체 티로신 키나제이며, 일반적으로 조혈모세포, 비만 세포 및 생식 세포에서 발현된다. C-kit 발현은 비만 세포 백혈병, 생식 세포 종양, 소세포 폐암, 위장관계 간질성 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 급성 골수성 백혈병(AML), 신경모세포종, 흑색종, 난소암, 유방암을 비롯한 여러 가지 암에 연루되어 있다. 이에 관해서는 문헌 [Heinrich, M. C. et al, J. Clin. One. 20, 6 1692-1703, 2002 (review article); Smolich, B. D. et al, Blood, 97, 5; 1413-1421]을 참조할 수 있다.
c-ABL은 원래는 아벨슨 쥐 백혈병 바이러스(Abelson murine leukemia virus)의 게놈으로부터 생성되는 종양유전자(oncogene) 생성물로서 확인된 티로신 키나제이다. 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)의 약 90％, 급성 림프성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)의 20-30％ 및 급성 골수아구세포성 백혈병(acute myeloblastic leukemia, AML)의 약 1％가 염색체 9번과 22번 사이에서 상호전좌(reciprocal translocation)를 보인다. 이와 같은 전좌는 "필라델피아" 염색체를 유발하고 키메라 BCR/ABL 전사체 발현의 원인이 된다.
FGFR3은 다양한 암과 관련된 티로신 키나제이다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)은 부류 IV 수용체 티로신 키나제이다. FGFR3은 다발성 골수종 환자의 약 15-20％에서 t(4,14) 전좌(translocation)에 기인하여 조절되지 않게 된다. 이와 같은 전좌로 말미암아, 예를 들면 뼈의 미세 환경에서 FGF1에 응답할 수 있는 기능성 FGFR3의 발현이 유발된다. 일부의 경우에는, FGFR3 리간드를 독립적으로 만드는 활성 돌연변이가 동정되었다. 이러한 활성 FGFR3 돌연변이는 Ras형 종양 진행을 일으키는 것으로 밝혀졌으며 유사한 신호전달 경로가 사용된다는 증거도 존재한다 (Chesi, et al, Blood 2001 97 729-736).
CSF-1(콜로니 자극 인자-1) 및 이의 수용체 대식세포 CSFR-1(Fms)는 태반 발생뿐만 아니라 대식세포 증식 및 분화에도 필요하다. 이는 임신 및 수유 기간중에 유선에서 발현된다. CSFR1의 비정상적인 발현은 유방암 환자에서 진행 상태 및 나쁜 예후와 관련이 있다.
C-Met는 HGF(간세포 성장 인자)와 결합하는 수용체 티로신 키나제이다. C-Met는 종양 형성, 종양 진행 및 결장암, 다발성 골수종 및 소세포 및 비세포 폐암 및 신장 세포암을 비롯한 여러가지 종양에 연루되어 있다. C-Met는 많은 암에 있어서 변이되고, 증식되고, 과발현되는 것으로 밝혀졌다.
RTK의 두 가지 아류는 혈관 내피에 특이적이다. 이러한 아류에는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 아류 및 Tie 수용체 아류가 포함된다. 부류 V RTK에는 VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3이 포함된다. 이에 관해서는 문헌 [Shibuya, M. et al, Oncogene 5, 519- 525 (1990); Terman, B. et al, Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al, Cancer Res. 52, 746-748 (1992)]를 참조할 수 있다.
VEGF 아류에 속하는 구성원들은 혈관 투과성 및 내피 세포 증식을 유발할 수 있는 것으로 문헌에 기재되어 있으며, 나아가 혈관신생 및 혈관형성의 주요 유발 인자로서 동정된 바 있다. 이에 관해서는 문헌 [Ferrara, N. et al, Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997)]을 참조할 수 있다. VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2를 비롯한 RTK에 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있다. 이에 관해서는 문헌 [DeVries, C. et al, Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993)]을 참조할 수 있다. VEGF는 내피 세포의 이동과 증식을 촉진하여 시험관내 및 생체내에서 혈관신생을 유발한다. 이에 관해서는 문헌 [Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al, Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al, Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al, EMBO J 8, 3801-3806 (1989)]을 참조할 수 있다.
혈관신생이 암의 성장에 있어서 매우 중요하고 VEGF 및 VEGF-RTK에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있기 때문에, VEGF-RTK의 길항물질인 치료제를 개발하여 혈관신생을 억제하거나 지연시키고, 바람직하게는 종양 증식을 방해 또는 중지시키고자 상당한 노력이 이루어지고 있다.
부류 III RTK는 5개의 면역글로불린 유사 도메인으로 이루어진 세포외 영역 및 분리된 티로신 기나제 도메인을 특징으로 한다. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 의해서 억제되는 부류 III RTK의 몇 가지 예로는 KIT, FMS, FLT3, PDGFRα 및 PDGFRβ를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
부류 IV RTK는 세포외 영역에 3개의 면역글로불린 유사 도메인을 함유한다. 예를 들면, FGFR은 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 부류 IV RTK이다.
화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 부류 V RTK의 예로서는, VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다양한 RTK를 억제한 결과, 다른 리간드에 의해 자극되는 세포 기능, 예를 들면 하류 신호전달 분자의 활성화, 세포 증식 및 생존이 방지된다. 특이적인 RTK의 억제제로서 작용하는 물질은 그 물질의 항혈관신생 작용 이외에도 종양뿐만 아니라 파종성 질병 및 백혈병을 치료하는데 유용하다. 즉, WO 01/60814호에 개시된 것과 같은 다양한 RTK와 PTK에서 광범위한 활성을 갖는 화합물들은 항종양제일 뿐만 아니라 항혈관신생제이다.
다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 즉, 악성 B세포의 질병은 골수(BM) 및 골용해 병변에 클론성 플라즈마 세포가 축적됨을 특징으로 한다. 자가줄기세포이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 및 환자관리의 진보는 질병 및 장기 생존에 현저한 영향을 미치고 있다. 이에 관해서는 문헌 [Attal, M. et al, N. Engl. J. Med., 1996; 335:91-97; Barlogie, B. et al, Blood, 1997; 89:789-793]을 참조할 수 있다. 그러나, 환자들은 변함없이 병이 재발하기에, MM은 전 인류의 치명적인 질병으로 남아있다. MM에서 불규칙하지 않은 염색체 전좌를 동정한 결과, 강력한 예측 수단을 개발하여 새로운 분자 표적을 동정하기에 이르렀다. MM에 걸린 환자들의 거의 절반이 5개의 재발성 면역글로불린 중쇄(IgH) 전좌, 즉, 11q13(사이클린 D1), 6p21(사이클린 D3), 4p16(FGFR3 및 MMSET), 16q23(c-maf) 및 20q11(mabB)중 하나에 의해서 조절되지 않은 추정상의 종양 유전자를 과발현한다. 이에 관해서는 문헌 [Kuehl, W. M. et al, Nat Rev Cancer, 2002; 2:175-187; Avet-Loiseau, H. et al, Blood, 2002; 99:2185-2191]을 참조할 수 있다. 이러한 전좌들은 MM의 진행에 있어서 초기 및 임의로는 발생기를 나타내는 것으로 보인다. 더욱 최근에는, 이와 같은 특이적인 IgH 전좌가 예후의 중요성을 부여한다는 사실 이 분명해지게 되었다. 특히, 환자의 약 20％에서 일어나는 (4;14) 전좌는 MM에 대해 특히 나쁜 예후를 제공하는 것으로 나타났으며, ASCT에 대한 치료 이득은 분명하지 않다. 이에 관해서는 문헌 [Fonseca, R. et al, Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et ah, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al, Blood, 2002; 100:1579-1583; Chang, H. et al., Br. J. Haematol, 2004; 125:64-68]을 참조할 수 있다. 이러한 환자들에게는 새로운 치료법이 필요함이 분명하다.
상기 t(4;14) 전좌는 2가지 잠재적인 종양 유전자, 즉 der(4)상의 MMSET 및 der(14)상의 FGFR3을 조절하지 않는 것으로 보인다. 이에 관해서는 문헌 [Chesi, M. et al, Nat. Genet., 1997; 16:260-265; Chesi, M. et al, Blood, 1998; 92:3025-3034]를 참조할 수 있다. 이러한 유전자들중 어느 하나 또는 둘다의 조절 해제가 MM의 병리학에 중요한지 여부는 알려져 있지 않지만, 몇가지 증거가 종양 개시 및 진행에 있어서 FGFR3의 역할을 지지하고 있다. 일종의 RTK인 WT FGFR3의 활성화는 골수종 세포의 증식과 생존을 촉진하며, 마우스 조혈 모델에서 형질전환이 약하다. 이에 관해서는 문헌 [Plowright, E. E. et al, Blood, 2000; 95:992- 998; Chesi, M. et al, Blood, 2001; 97:729-736; Pollett, J. B. et al, Blood, 2002; 100:3819-3821]을 참조할 수 있다. 일부 MM의 경우에 FGFR3의 활성 돌연변이의 차후 획득은 말기 골수종의 진행과 관련이 있으며, 몇가지 실험 모델에서 형질전환이 강하다. 이에 관해서는 문헌[Chesi, M. et al, Blood, 2001; 97:729-736; Li, Z. et al, Blood, 2001; 97:2413-2419]을 참조할 수 있다. 시험관내 연구를 통해, 종래의 화학요법에 대한 열등한 반응 및 t(4;14) MM 환자의 단축된 평 균 생존기간을 입증하는 임상 데이터에 의해서 지지되는 관찰 결과로서, FGFR3이 항암제내성을 부여할 수 있는 것으로 제안되었다. 이에 관해서는 문헌 [ Fonseca, R. et al, Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et al, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al, Blood, 2002; 100:1579-1583; Chang, H. et al, Br. J. Haematol, 2004; 125:64-68]을 참조할 수 있다. 이러한 발견들은 FGFR3의 정규장소외 (ectopic) 발현이 골수종 종양 형성에 있어서 특이적이지는 않지만 의미있는 역할을 할 수 있다는 사실을 시사하므로, 상기 RTK는 분자 기준 요법에 대한 표적이 된다.
t(4;14) MM 세포주에서 FGFR3의 억제는 세포독성 반응을 유발하며, 이는 상기 세포들이 말기 환자들로부터 유도된 이들 세포의 유전자 변화가 복잡함에도 불구하고 FGFR3 신호전달에 의존한 상태로 유지됨을 입증한다. 이에 관해서는 문헌 [Trudel, S. et al, Blood, 2004; 103:3521-3528; Paterson, J. L. et al, Br. J. Haematol, 2004; 124:595-603; Grand ,E. K. et al, Leukemia, 2004; 18:962-966]을 참조할 수 있다. 이러한 관찰 결과는 임상적으로 성공한 것으로 보고된 일정한 범위의 인간의 악성 종양에서의 수용체 티로신 불활성화라는 결과와 양립하며, 이와 같이 예후가 나쁜 환자들을 치료하기 위한 FGFR3 억제제의 임상 개발에도 고무적인 것이다. 이에 관해서는 문헌 [Druker, B. J. et al., N. Engl. J. Med., 2001; 344:1031-1037; Demetri, G. D. et al, N. Engl. J. Med., 2002; 347:472-480; Slamon, D. J. et al., N. Engl. J. Med. 2001; 344:783-792; Smith, B. D. et al., Blood, 2004; 103:3669- 3676]을 참조할 수 있다.
구체적으로, 특정한 퀴놀린 화합물들이 단백질 키나제 억제제로서 유용한 것으로 밝혀진 바 있다. 퀴놀린 억제제의 일례로서 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 및 이의 호변이성질체와 염을 들 수 있는데, 상기 화합물의 구조는 하기 화학식 I로 표시된다. 상기 화합물 및 이의 염, 예컨대 모노락트산염의 용도 및 제법이 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 출원 일련번호 제 10/982,757호, 10/982,543호, 10/706,328호 및 10/644,055호에 개시되어 있다. 관련 화합물들은 역시 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 제 6,605,617호, 6,774,237호, 및 6,800,760호에 개시된 화합물이다.
Figure 112007091960938-PCT00001
특정 약물의 결정형이 그 약물의 제조 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제제화 용이성, GIT 체액중의 용해 속도 및 생체내 이용률의 중요한 결정인자라는 사실이 잘 알려져 있다. 결정형은 동일한 조성의 물질이 상이한 격자 열로 결정화하는 경우에 발생하며, 특정한 결정형에 대하여 특이적인 열역학적 성질과 안정성이 얻어진다. 또한, 결정형은 동일한 화합물의 다양한 수화물 또는 용매화물을 포함할 수도 있다. 어떤 형태가 바람직한가를 결정함에 있어서, 결정형 들의 여러 가지 특성들을 비교하고 많은 물리적 특성 변수들에 준하여 바람직한 형태를 선택한다. 특정한 양상, 예컨대 제조 용이성, 안정성등이 중요한 것으로 여겨지는 몇가지 상황에서는 어느 한 형태가 전적으로 바람직할 수 있다. 다른 상황에서는, 보다 큰 용해 속도 및/또는 탁월한 생체 이용률때문에 다른 한 형태가 바람직할 수도 있다.
예를 들면, 우수한 생체 이용률 또는 우수한 안정성을 나타내는 개선된 약물 제제가 한결같이 요구되고 있기 때문에, 기존의 약물 분자의 새로운 또는 보다 순수한 다형(polymorphic) 형태(즉, 결정형)가 필요한 실정이다. 본 발명에 의한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라딘-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산의 결정형은 이와 같은 요구 및 다른 요구에도 부합하는 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 락트산염의 경구 투여용 고형 제제를 제공하며, 본 발명의 제제는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112007091960938-PCT00002
일부의 실시양태에서, 상기 비수화물 결정형은 결정형 A(Form A)이다.
일부의 실시양태에서, 결정형 A는 화학식 I의 화합물을 물, 유기 용매 및 락트산을 포함하는 용액중에서 교반시킴으로써 제조되거나 얻을 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알코올이다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올과 이소프로판올로 이루어진 군중에서 선택된다.
일부의 실시양태에서, 상기 용액은 약 6.5％의 물을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 화학식 I의 락트산염은 모노락트산염이다.
일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 분말 형태이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함하는 분말 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 분말 제제로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 비수화물 결정형은 결정형 A이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 암 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 0.25 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부의 실시양태에서, 상기 제제는 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제(caplet)의 형태로 제조되거나 얻을 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 제제는 투여시에 고형으로 존재하는 제제이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형 A(Form A)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 5.7°및 약 25.9°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 15.9°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 12.4°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 17.0°에 특성 피이크를 더 포함한다.
이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형 A(Form A)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 5.7°, 약 11.3°, 약 12.4°, 약 15.3°, 약 15.9°, 약 17.0°, 약 19.1°, 약 19.7°, 약 20.5°, 약 20.9°, 약 22.8°, 약 23.4°, 약 23.7°, 약 24.7°, 약 25.0°, 약 25.9°, 약 26.9° 및 약 31.2°중에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 X선 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 213℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
이외에도, 본 발명은 결정형 A를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 50 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 70 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 80 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 90 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 95 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 97 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 98 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 99 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한 다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 95 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 97 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 98 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 99 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다.
나아가, 본 발명은 물, 유기 용매 및 락트산을 포함하는 용액중에서 상기 화학식 I의 화합물을 교반시키는 단계를 포함하는, 상기 결정형 A의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알코올이다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올과 이소프로판올로 이루어진 군중에서 선택된다.
일부의 실시양태에서, 상기 용액은 약 6.5％의 물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법들중 어느 한 방법에 의해서 제조되는 결정형을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물을 제공한다.
본 발명에 의한 결정질 수화물의 몇가지 실시양태에서, 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
본 발명에 의한 결정질 수화물의 몇가지 실시양태에서, 상기 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다.
본 발명에 의한 결정질 수화물의 몇가지 실시양태에서, 상기 락트산은 모노락트산이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 B, Form B)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 17.6°, 약 19.3° 및 약 26.0°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 23.3°, 약 23.5° 및 약 28.2°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 11.9°, 약 15.3°, 약 16.1°및 약 18.5°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.2°및 약 12.9°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.2 °, 약 11.3°, 약 11.6°, 약 11.9°, 약 12.9°, 약 15.3°, 약 15.6°, 약 16.1°, 약 17.6°, 약 18.5°, 약 19.3°, 약 22.3°, 약 23.3°,약 23.5°, 약 23.9°, 약 26.0°, 약 28.2°, 약 29.3°, 약 29.8°, 약 30.7°, 약 32.2°, 약 32.6°, 약 33.1° 및 약 34.3°중에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 6에 도시한 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 155℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 본 명세서에 설명한 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
일부의 실시양태에서, 상기 수화물을 1수화물 또는 6수화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다.
이외에도, 본 발명은 결정형 B를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 50 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수 화물중 약 70 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
이외에도, 본 발명은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 물과 유기 용매를 포함하는 용액중에 결정형 A를 현탁시키는 단계를 포함하는, 결정형 B의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 용액중에 물은 약 5 내지 20 부피％의 양으로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 유기 니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세토니트릴중 1종 이상을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 결정형 B는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 물과 유기 용매를 포함하는 용액중에 결정형 A를 현탁시킴으로써 제조되며, 이때 상기 용 액중에 물은 약 5 내지 20 부피％의 양으로 존재한다.
이외에도, 본 발명은 결정질 수화물(결정형 C)을 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 3.2°내지 약 3.6°, 약 6.5°내지 약 7.1°, 및9.8°내지 약 10.6°에 특성 피이크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 13.3°내지 약 14.1°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 27.3°내지 약 27.5°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 17.6°내지 약 17.8°및 약 24.7°내지 약 24.9°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 3.2°내지 약 3.6°, 약 6.5°내지 약 7.1°, 약 9.8°내지 약 10.6°, 약 13.3°내지 약 14.1°, 약 17.6°내지 약 17.8°, 약 18.8°, 약 20.2°, 약 24.7°내지 약 24.9°, 약 27.3°내지 약 27.5°, 약 28.0°, 및 약 29.0°내지 약 29.3°에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 7에 도시한 바와 같거나 본 명세서에 설명한 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 약 150℃에서 현저한 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 실질적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량 분석 온도기록도를 갖는다.
또한, 본 발명은 결정형 C를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 50 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 70 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 80 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 90 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 95 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 99 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
이외에도, 본 발명은 비정형(amorphous)의 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 50 내지 75％의 상대 습도와 접촉시키는 단계를 포함하는, 결정형 C의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 6 시간 이상의 시간 동안 수행한 다.
일부의 실시양태에서, 결정형 C는 비정형의 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 50 내지 75％의 상대 습도와 접촉시킴으로써 제조된다.
또한, 본 발명은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물에서 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물내의 락트산염은 모노락트산염이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 결정형 C이다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 유기 니트릴을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 니트릴은 아세토니트릴이다.
일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 5℃이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조된다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조된다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물에서 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물내의 락트산염은 모노락트산염이다.
일부의 실시양태에서, 결정형 C는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물내의 락트산염은 모노락트산염이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 D, Form D)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 4.0° 및 약 27.2°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 22.0°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 14.3°및 약 16.4°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 8.0°및 약 20.1°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 4.0°, 약 8.0°, 약 11.5°, 약 12.0°, 약 14.3°, 약 15.8°, 약 16.4°, 약 20.1°, 약 21.2°, 약 22.0°, 약 23.6°, 약 27.2°및 약 27.9°에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 73℃에서의 흡열, 약 145℃에서의 흡열, 약 160℃에서의 발열 및 약 189℃에서의 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
이외에도, 본 발명은 결정형 D를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수 화물중 약 50 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 비정형의 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 결정형 D의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 120℃이다.
일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 5 시간 이상의 시간 동안 수행한다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은 비정 형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시키는 방법에 의해서 제조된다.
일부의 실시양태에서, 결정형 D는 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시키는 방법에 의해서 제조된다.
이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 E)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어, 약 13.4°및 약 25.5°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 22.6°, 약 24.1°, 약 25.0°및 약 27.7°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 12.1°및 약 18.1°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 6.1°및 약 8.4°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 6.1°, 약 8.4°, 약 8.7°, 약 12.1°, 약 13.4°, 약 14.9°, 약 18.1°, 약 19.0°, 약 20.1°, 약 21.1°, 약 21.5°, 약 22.6°, 약 24.1°, 약 24.5°, 약 25.0°, 약 25.5°, 약 27.7°, 약 30.1°및 약 30.6°에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 76℃에서의 흡열, 및 약 128℃에서의 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다.
이외에도, 본 발명은 결정형 E를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 50 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 결정형 A를 물에 현탁시키는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은 결정형 A를 물에 현탁시키는 방법에 의해서 제조된다.
일부의 실시양태에서, 결정형 E는 결정형 A를 물에 현탁시키는 방법에 의해서 제조된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정(seed crystal)을 파종하는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정을 파종하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다.
일부의 실시양태에서, 결정형 E는 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정을 파종하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다.
또한, 본 발명은 용매중에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 용매는 약 1 내지 약 10 부피％의 물과 약 90 내지 약 99 부피％의 유기 용매를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매는 약 4 부피％의 물을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 THF 또는 에틸 아세테이트를 포함한 다.
일부의 실시양태에서, 결정형 B의 결정화는 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 5℃의 온도에서 약 5일 이상의 시간동안 용매중에 현탁시킴으로써 촉진되며, 이때 상기 용매는 약 5 부피％의 물과 약 95 부피％의 아세토니트릴을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 용매에 첨가하는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 400 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 수용액:에틸 아세테이트:테트라히드로푸란의 비율은 부피비로 약 1:10:5이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은, 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 400 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 결정형 E는 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 400 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화하물의 락트산염의 결정질 수화물을 함 유하는 경구 투여용 고형 조성물(즉, 제제)를 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물에서 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물중의 락트산염은 모노락트산염이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 B이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 C이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 D이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 E이다.
일부의 실시양태에서, 상기 제제는 분말의 형태로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 36 시간을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 1 주일을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 1 개월을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 6 개월을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 1 년을 초 과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물을 함유하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 고형 제제를 함유하는 투여 제형을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 투여 제형은 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태를 포함하는 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물에서 수화물 이루는 물:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물중의 락트산염은 모노락트산염이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 B이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 C이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 D이다.
일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 E이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 암 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈 병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 최대 허용 용량(maximum tolerated dose, MTD) 미만인 용량으로 치료한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용량은 화학식 I의 화합물의 락트산염 0.25 내지 30 mg/kg을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 제제는 투여 시점에서 고형으로 존재한다.
이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물의 준결정형(준결정형 H)을 제공하며, 상기 준결정형은 2θ로 나타내어, 약 3.5°및 약 26.4°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 16.7°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 20.6°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 6.9°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
이외에도, 본 발명은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 단계를 포함하는 준결정형 E의 제조방법을 제공하며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 350 mg/mL이고, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 수용액:아세토니트릴의 비율은 부피비로 약 1:10이다.
일부의 실시양태에서, 상기 첨가 단계에 의해 얻어지는 혼합물을 약 24 시간 이상의 기간동안 약 0℃ 내지 약 10℃에서 방치시킨다.
일부의 실시양태에서, 상기 첨가 단계에 의해 얻어지는 혼합물을 약 24 시간 이상의 기간동안 약 2℃에서 방치시킨다.
일부의 실시양태에서, 상기 준결정형 H는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 350 mg/mL이고, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
또한, 본 발명은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 증발시키는 단계를 포함하는 준결정형 E의 제조방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 준결정형 H는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 증발시키는 방법에 의해서 제조된다.
준결정형 H의 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 모노락트산염이다.
또한, 본 발명은 준결정형 H를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수 화물중 약 50 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 I)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 2.3°및 약 11.9°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 9.8°및 약 15.7°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 8.1°및 약 21.5°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다.
또한, 본 발명은 결정형 I를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 물을 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 결정형 I를 함유하는 약학 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 암 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다.
일부의 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자이다.
또한, 본 발명은 결정형 A를 약 50 부피％ 이상의 물을 함유하는 용매와 결합시키는 단계를 포함하는 결정형 I의 제조방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 결정형 I는 결정형 A를 약 50 부피％ 이상의 물을 함유하는 용매와 결합시키는 방법에 의해서 제조된다.
이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 1,4-디옥산 용매화물이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물을 제공하며, 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.2°및 약 25.0°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 21.2°및 약 15.2°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.4°및 약 26.0°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물(hemisolvate)이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 1,4-디옥산 용매화물이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.2°및 약 25.0°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 21.2°및 약 15.2°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.4°및 약 26.0°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 1,4-디옥산을 함유하는 용매로부터 상기 1,4-디옥산 용매화물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물은 1,4-디옥산을 함유하는 용매로부터 상기 1,4-디옥산 용매화물을 결정화시키는 방법에 의해서 제조된다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 모노락트산염이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 모노락트산염이다.
이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 제공하며, 이때 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.4°및 약 24.7°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.3°및 약 21.5°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 15.2°및 약 27.3°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.4°및 약 24.7°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.3°및 약 21.5°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 15.2°및 약 27.3°에 특성 피이크를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같다.
일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 벤젠을 포함하는 용매로부터 상기 결정질 벤젠 용매화물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠용매화물의 제조 방법을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물은 벤젠을 포함하는 용매로부터 상기 결정질 벤젠 용매화물을 결정화시키는 방법에 의해서 제조된다.
이외에도, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 결정형 또는 그 제제를 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 결정형 또는 그 제제를 치료에 사용되는 약제를 제조하는데 사용하는 방법을 제공한다.
도 1은 결정형 A의 XRPD(X선 분말 회절) 패턴의 특성을 도시한 도면이다.
도 2는 결정형 A의 DSC(시차 주사 열량분석) 온도기록도의 특성을 도시한 도면이다.
도 3은 결정형 A의 DVS(동적 증기 흡착) 사이클(시간 대비 질량 변화) 특성을 보여주는 도면이다.
도 4는 결정형 A의 DVS 사이클(상대 습도 대비 질량 변화) 특성을 보여주는 도면이다.
도 5는 비정형의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 6은 결정형 B의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 7은 결정형 C의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 8은 결정형 D의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 9는 결정형 E의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 10은 결정형 F의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 11은 결정형 G의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 12는 준결정형 H의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
도 13은 결정형 I의 XRPD 패턴 특성을 도시한 도면이다.
비수화물 결정형: 결정형 A
첫째로, 본 발명은 구체적으로 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 경구투여용 고형(예: 분말) 제제와 같은 제제를 제공한다:
<화학식 I>
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본 발명의 제제에 존재하는 락트산염은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함한다. 본 명세서에서, 용어 "비수화물 결정형"는, 흡습성 내지는 약간 흡습성인 형태와 비흡습성인 무수물 형태를 모두 포함하는, 실질적으로 무수물 형태이거나 비용매화된 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염을 의미한다. 락트산염은 모노락트산염, 디락트산염 등을 더 포함할 수 있다. 상기 락트산염은 화학식 I의 화합물의 모노락트산염인 것이 바람직하다. 여기에는 디락트산염(즉, 비스락트산염), 트리락트산염(즉, 트리스락트산염) 및 이들의 중간 및 더 높은 차수의 염들도 모두 포함되며, 산 부가염을 제조하는 통상의 방법에 따라서 1당량을 초과하는 락트산과 화학식 I의 화합물을 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형은 결정형 A이다. 결정형 A는 1종 이상의 고체상 분석 기법, 예컨대 X선 분말 회절(XRPD), 단결정 X선 회절, 시차 주사 열량분석(DSC), 동적 증기 흡착(DVS), 결정 형태 분석, 고체상 핵 자기 공명 분석, 라만 산란법, 적외선(IR) 분광분석법 등을 통해서 특성 분석될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A는 그것의 XRPD 패턴에 의해서 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A는 그것의 DSC 온도기록도에 의해서 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A는 결정 형태 분석법에 의해 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A는 그것의 DVS 사이클에 의해 확인될 수 있다. 다른 기법들을 단독으로 사용하거나 또는 전술한 기법들과 병용하여 결정형 A를 확인할 수도 있다.
결정형 A는 화학식 I의 화합물의 모노락트산염의 무수물인 비흡습성 결정형인 것을 특징으로 한다. 결정형 A는 도 1에 도시된 X선 분말 회절 패턴(XRPD)에 의해 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형은 실질적으로 도 1(실시예 3에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 A와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 3에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 3에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
본 발명의 결정형 A는 210℃에서 특징적인 흡열 피이크를 갖는 시차 주사 열량분석(DSC) 온도기록도에 의해서 더 확인될 수 있다. 실질적으로 순수한 결정형 A를 함유하는 샘플에 대한 전형적인 DSC 온도기록도가 도 2에 도시되어 있다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형은 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 DSC 결과를 보이며, 여기서 용어 "실질적으로"는 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 수치들이 약 ±4℃ 범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. DSC의 경우에, 관찰되는 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기법과 사용된 특정한 기기에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 DSC 온도기록도에 관해서 보고된 값들은 약 ±4℃ 만큼 달라질 수 있다.
또한, 동적 증기 흡착 기법에 따른 흡착/탈착 데이터, 예를 들면 실시예 3 및 도 3과 도 4에 제시된 것과 같은 데이터는 결정형 A를 비흡습성 물질로서 특성 규명할 수 있음을 시사한다.
결정형 A는 당분야에 알려진 여러 가지 방법중 하나에 의해서 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A는 상기 화학식 I의 화합물과 락트산을 용매중에서 결합시키고, 형성된 용액으로부터 결정형 A를 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:락트산의 몰비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 1:1이다.
결정형 A를 제조하는 방법의 일례는 다음과 같은 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물(또는 이의 호변이성질체)를 용매 또는 용매 혼합물에 현탁시키는 단계;
(b) 락트산과 상기 화학식 I의 화합물을 접촉시켜서 혼합물을 제공하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 가열하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
(e) 결정형 A를 분리시키는 단계.
일부의 실시양태에서, 상기 혼합물을 냉각시키기 전에 가열 환류시킨다. 다른 실시양태에서, 상기 분리 단계는 상기 혼합물을 여과하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 락트산은 락트산의 D형과 L형의 혼합물이거나, D형 락트산 또는 L형 락트산일 수 있다.
적합한 용매로서는 유기 용매, 예를 들면 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 유기 용매를 들 수 있다. 이러한 유기 용매의 예로서는 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리콜 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 탄화수소(예: 헵탄, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 또 다른 적합한 용매로서는 유기 용매와 물의 혼합물을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 유기 용매중의 물의 중량％는 약 10％ 미만, 약 9％ 미만, 약 8％ 미만, 약 7％ 미만, 약 6％ 미만, 약 5％ 미만, 약 4％ 미만, 약 3％ 미만, 약 2.5％ 미만, 약 2％ 미만, 약 1.5％ 미만, 약 1％ 미만, 약 0.5％ 미만 또는 약 0.2％ 미만이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염을 제조하는 방법에 사용되는 용매는 양성자성 용매이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 염을 제조하는 방법에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 2-부탄올, 아세톤, 부탄온, 디옥산, 물, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 알코올과 물의 혼합물, 예를 들면 알코올과 약 10％ 미만의 물, 약 7.5％ 미만의 물, 6.5％의 물, 약 5％ 미만의 물, 약 2.5％ 미만의 물 또는 약 1％ 미만의 물과의 혼합물을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 임의로 물을 함유하는(예: 약 10 중량％) 테트라히드로푸란이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 1％의 트윈(Tween) 80을 함유하는 헵탄이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 톨루엔이다.
용액으로부터 본 발명의 결정형 A를 침전시키는 단계는 통상의 방법에 따라 적절한 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 용액을 증발시키거나, 냉각시키거나, 비용매로 처리하거나, 또는 이러한 방식을 병용할 수 있다. 비용매로 처리하는 방법은 적층(layering) 또는 증기 확산 기법에 의해서 수행할 수 있다. 적합한 비용매로는 물 뿐만 아니라 결정화 용매와 혼합 가능하되 당해 화합물에 대해서는 비교적 열악한 용매인 유기 용매를 들 수 있다.
본 명세서에 제시된 결정형 A의 제조 방법에 의하면 실질적으로 순수한 결정형 A(예를 들면 약 20 중량％ 미만, 약 10 중량％ 미만, 약 5 중량％ 미만 또는 약 3 중량％ 미만의 불순물, 비정질 물질 및/또는 기타 결정형을 함유하는 조성물) 뿐만 아니라 결정형 A가 농후한 혼합물(예를 들면, 불순물, 비정질 물질 또는 기타 결정형에 대하여 결정형 A를 약 50 중량％ 초과의 양으로 함유하는 혼합물)을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 결정형 A를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산 염의 총 중량을 기준으로 하여, 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상, 약 98 중량％ 이상 또는 약 99 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하며, 이때 화학식 I의 화합물의 약 95％이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상 또는 약 99％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하며, 이때 화학식 I의 화합물의 락트산염의 약 98.0％ 이상, 약 98.1％ 이상, 약 98.2％ 이상, 약 98.3％ 이상, 약 98.4％ 이상, 약 98.5％ 이상, 약 98.6％ 이상, 약 98.7％ 이상, 약 98.8％ 이상, 약 98.9％ 이상, 약 99.0％ 이상, 약 99.1％ 이상, 약 99.2％ 이상, 약 99.3％ 이상, 약 99.4％ 이상, 약 99.5％ 이상, 약 99.6％ 이상, 약 99.7％ 이상, 약 99.8％ 이상, 약 99.9％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 잔여량은 비정형 또는 1종 이상의 다른 결정형(용매화물 및 수화물 포함)으로 존재한다. 조성물중의 다른 결정형들의 양은 통상의 분광분석법, 예를 들면 X선 분말 회절, DSC 등에 의해서 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형(예: 결정형 A)와 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등을 포함하는, VEGF-RTK의 활성과 관련된 각종 질병, 더욱 구체적인 예를 들면 암과 관련된 혈관신생을 치료하거나 경감시키기 위한 고형 조성물(즉, 제제)을 제공한다. 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 결합제, 담체 등으로서는, 미소결정질 셀룰로오스, 락토오스, 2염기성 인산칼륨, 3염기성 인산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트(NaSG), 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스(CC), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 트윈(Tween), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트 및 이산화규소 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 압밀(compaction), 타정 및/또는 경구 투여에 적합한 분말 형태로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 고형 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형(예: 결정형 A)을 포함한다. 치료학적 유효량이라 함은 주어진 질병의 증상을 완화시키는데 충분한 화학식 I의 화합물의 락트산염의 양을 말한다. 본 발명의 고형 의약 조성물은 당분야에 잘 알려진 방법, 구체적으로 예를 들면 통상의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 친액성화, 유화 또는 분말화 방법에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 투여 경로용으로, 예를 들면 경구 투여, 경점막 투여 및 피하 투여용으로 제제화될 수 있다.
투여받는 환자에 있어서 화합물의 용량을 결정하기 위해서, 몇가지 정교한 절차를 취할 수 있다. 이와 같은 방법이, 본 명세서에 참고 인용한 보라(Vora)등의 2003년 11월 7일자 미국 특허 출원 가명세서 일련번호 제 60/517,915호 (발명의 명칭: "Methods of Treating Cancer and Related Methods")에 기재되어 있다.
경구 투여, 구강 투여 및 설하 투여의 경우, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 환약, 캡슐, 연질캡슐 및 캡슐형 정제가 고형 투여 제형으로서 이용될 수 있다. 이러한 제형은, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형(예: 결정형 A)을 1종 이상의 첨가제 또는 부형제, 예를 들면 전분 또는 다른 첨가제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 첨가제 또는 부형제로서는, 수크로오스, 락토오스, 셀룰로오스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 소르비톨, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 들 수 있다. 임의로, 경구 투여 제형은 투여를 돕기 위해서 다른 성분들, 예를 들면 비활성 희석제, 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 또는 파라벤 또는 소르빈산과 같은 방부제, 또는 아스코르빈산, 토코페롤 또는 시스테인과 같은 항산화제, 분해제, EDTA와 같은 킬레이트제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 방향제 또는 향료를 함유할 수 있다. 또한, 식별 용이하도록 염료 또는 안료를 첨가할 수도 있다. 정제와 환약은 당분야에 알려진 적합한 코팅 재료, 예를 들면 방습, 장용해(enteric) 또는 서방형 코팅으로 더 처리될 수도 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 바이알(vial)과 같은 저장 용기내의 분말 형태로 제공된다. 일부의 실시양태에서, 상기 바이알은 밀폐되고, 다른 실시양태에서, 상기 바이알은 비활성 기체로 배기한 후에 마개로 봉해진다.
전술한 대표적인 투여 제형 이외에도, 약학적으로 허용되는 부형제와 담체는 일반적으로 당해 기술 분야에 알려진 것이므로, 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들면, 이와 같은 부형제 및 담체는 본 명세서에 참고 인용한 문헌 ["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 설명되어 있다.
본 발명의 제제는 후술하는 바와 같이 단기 작용성, 속방형(fast-releasing), 장기 작용성 및 서방형으로 고안될 수 있다. 따라서, 약학 제제 역시 방출 지연형 또는 서방형으로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 미셀 또는 리포좀 또는 다른 캡슐화된 제형을 포함하거나, 방출 연장 제형으로 투여되어 연장된 저장 및/또는 전달 효과를 제공할 수 있다. 그러므로, 약학 제제를 펠릿 또는 실린더 형태로 압착시키고 데포우(depot) 주사제로서 또는 스텐트(stent)와 같은 이식관(implant)으로서 근육내 또는 피하에 이식할 수도 있다. 이와 같은 이식관은 실리콘 및 생분해성 중합체와 같은 공지의 비활성 물질을 사용할 수 있다.
특정한 사용 용량은 질병의 상태, 피검체의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 섭생, 투여 간격, 투여 경로, 배설 경로 및 약물의 조합에 따라 조정할 수 있다. 전술한 제형중 유효한 용량을 함유하는 어떠한 제형이라도 통상의 실험 절차 범위내에 있으므로, 본 발명의 보호 범위내에 포함된다 할 것이다.
치료학적 유효량은 투여 경로 및 투여 제형에 따라 달라질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형(예: 결정형 A)는 높은 치료 지수를 나타내는 제제로 제공될 수 있다. 치료 지수는 대개 독성 효과를 나타내는 용량과 치료 효과를 나타내는 용량간의 용량비로서 파악되며, LD50과 ED50사이의 비율로서 표현될 수 있다. LD50은 치료군의 50％에 대한 치사량이고, ED50은 치료군의 50％에서 치료 효과를 나타내는 용량이다. LD50과 ED50은 제약 표준 절차에 의해서 동물 세포 배양 또는 실험 동물을 이용하여 측정할 수 있다.
본 명세서에서, "치료"라는 용어는 장애 또는 질병과 관련된 증상의 경감, 이와 같은 증상이 더 이상 진행하거나 악화되는 것을 중단하는 것, 또는 이와 같은 질병 또는 장애의 예방 또는 예방 처치를 의미한다. 예를 들면, VEGF-RTK의 억제제를 필요로 하는 환자를 치료한다는 맥락에서 볼때, 성공적인 치료라 함은 종양 또는 유병 조직의 공급 경로인 모세혈관의 증식을 감소시키는 것, 암의 성장 또는 종양, 모세혈관의 증식 또는 유병 조직과 관련된 증상을 경감시키는 것, 모세혈관 증식을 중단시키는 것, 또는 암과 같은 질병의 진행 또는 암세포의 성장을 중단하는 것이 포함된다. 또한, 치료라 함은 본 발명의 고형 약학 제제를 다른 요법과 함께 투여하는 방법을 포함할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 결정형 및 고형 약학 제제는 외과수술 절차 및/또는 방사선 요법을 실시하기 전, 실시하는 동안 또는 실시한 후에 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 안티센스(antisense) 요법 및 유전자 요법에 사용되는 것들을 비롯한 다른 항암 약물과 병용하여 투여할 수도 있다.
본 명세서에서, "피검체" 또는 "환자"라는 용어는 인간 또는 개, 고양이, 명주원숭이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 코끼리, 기린, 닭, 사자, 원숭이, 올빼미, 래트, 다람쥐, 슬렌더 로리스(slender loris), 마우스, 햄스터, 친칠라, 흰족제비, 래트, 기니피그, 게르빌루스 쥐, 토끼 및 하늘 다람쥐를 비롯한 척추 동물을 말한다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 억제제를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형, 예컨대 결정형 A를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 종양에 걸린 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형, 예컨대 결정형 A를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에서 모세혈관 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형, 예컨대 결정형 A를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형, 예컨대 결정형 A와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 고형 약학 제제의 제조 방법이다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비결정질 수화물을 함유하는 고형 제제를 환자에게 경구 투여함으로써 상기 제제로 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 걸졍형은 결정형 A에 상응한다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 분말 형태로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 함유하는 분말을 압밀 처리하거나 다른 방법으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 고형 제제는 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제의 형태로 제조될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제에 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형은 주위 조건하에서 약 36 시간을 초과하는 기간, 약 1주일을 초과하는 기간, 약 1개월을 초과하는 기간, 약 6개월을 초과하는 기간 또는 약 1년을 초과하는 기간동안 실질적으로 비수화물 결졍형, 예컨대 결정형 A를 유지한다.
환자를 치료하는 방법의 실시양태에 의하면, 상기 환자는 암 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다. 다른 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자, 예를 들면 처방/임상 투여 계획을 비롯한 기존의 요법 또는 치료 섭생에 대하여 내성을 보이는 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 최대 허용 용량(MTD) 미만의 용량, 예를 들면 약 0.25 내지 30 mg/kg의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 사용하여 치료할 수 있다. 본 명세서에서 "MTD"란 용어는 실질적인 손상없이 피검체가 견딜 수 있는 진단, 예방 또는 치료 절차상의 최고 용량을 의미한다. MTD는 환자의 수명을 변화시킬 것으로 예측되는 생물학적 기능의 변화와 관련하여 고찰된다. 이와 같은 변인으로서는 대조군 대비 10％ 이하의 체중 감소, 표적 기관 독성 및 임상적인 병리학적 변수들의 현저한 변화를 들 수 있다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제는 환자에게 투여하는 시점에서 고형으로 존재하며, 예컨대 섭취하기 전에 고형 제제를 액상 매체와 혼합함으로써 제조되는 용액 또는 현탁액과 달리, 환약, 정제, 캡슐, 캡슐형 정제 등을 직접 섭취(예: 구강을 통한 섭취)하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 하기 (a) 내지 (c)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체에게 투여하였을 때 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 20 내지 4,000 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 40 내지 8,000 ng/mL;
(b) 피검체에게 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 10 내지 2,000 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 20 내지 4,000 ng/mL; 및
(c) 피검체에게 투여하였을 때 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 AUC(area under curve, 곡선 하부 면적) 약 500 내지 60,000 ng*h/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 750 내지 120,000 ng*h/mL.
다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제의 단위 투여 용량은 하기 (a) 내지 (c)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 50 내지 500 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 1,000 ng/mL;
(b) 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 20 내지 1,000 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 40 내지 2,000 ng/mL; 및
(c) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 1,000 내지 30,000 ng*h/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 1,500 내지 60,000 ng*h/mL.
다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 하기 (a) 내지 (c)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 50 내지 250 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 500 ng/mL;
(b) 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 40 내지 500 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 80 내지 1,000 ng/mL; 및
(c) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 2,000 내지 15,000 ng*h/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 3,000 내지 30,000 ng*h/mL.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 하기 (a) 및 (b)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 75 내지 150 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 150 내지 300 ng/mL; 및
(b) 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 40 내지 250 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 80 내지 500 ng/mL.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 2000 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 200 내지 4000 ng/mL을 제공하는데 충분한 용량이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 1000 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 200 내지 2000 ng/mL을 제공하는데 충분한 용량이다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 효과적으로 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 후술하는 실시예는 예시적인 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 결코 아니다.
수화물: 결정형 B, C, D 및 E
둘째로, 본 발명은 구체적으로 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 경구투여용 고형(예: 분말) 제제와 같은 제제를 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112007091960938-PCT00004
본 발명의 수화물의 일부의 실시양태에서, 수화물을 이루는 물:상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다.
본 발명의 1수화물의 일부 실시양태에서, 수화물을 이루는 물:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1이다.
본 발명의 6수화물의 일부 실시양태에서, 수화물을 이루는 물:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 4 내지 약 6이다.
본 발명의 6수화물의 일부 실시양태에서, 수화물을 이루는 물:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 5 내지 약 6이다.
본 발명의 6수화물의 일부 실시양태에서, 수화물을 이루는 물:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 6이다.
수화된 락트산염은 모노락트산염, 디락트산염 등을 더 포함할 수 있다. 상기 락트산염은 화학식 I의 화합물의 모노락트산염인 것이 바람직하다. 여기에는 디락트산염(즉, 비스락트산염), 트리락트산염(즉, 트리스락트산염) 및 이들의 중간 및 더 높은 차수의 염들도 모두 포함되며, 산 부가염을 제조하는 통상의 방법에 따라서 1당량을 초과하는 락트산과 화학식 I의 화합물을 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 수화물의 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 모노락트산염이다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 결정질 수화물 형태는 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E이다.
결정형 B, C, D 및 E는 1종 이상의 고체상 분석 기법, 예컨대 X선 분말 회절(XRPD), 단결정 X선 회절, 시차 주사 열량분석(DSC), 동적 증기 흡착(DVS), 결정 형태 분석, 고체상 핵 자기 공명 분석, 라만 산란법, 적외선(IR) 분광분석법, 열중량 분석법(TG), 푸리에-변환 적외선(FTIR) 분광 분석과 결합된 열중량 분석(TG)(TG-FTIR) 등을 통해서 특성 분석될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B, C, D 및 E는 그것의 XRPD 패턴에 의해서 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B, C, D 및 E는 그것의 DSC 온도기록도에 의해서 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B, C, D 및 E는 결정 형태 분석법에 의해 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B, C, D 및 E는 그것의 DVS 사이클에 의해 확인될 수 있다. 다른 기법들을 단독으로 사용하거나 또는 전술한 기법들과 병용하여 결정형 B, C, D 및 E를 확인할 수도 있다.
결정형 B
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 B이다. 결정형 B는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1수화물인 것을 특징으로 한다. 일부의 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다. 결정형 B는 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴(XRPD)에 의해 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 B는 실질적으로 도 6(실시예 10에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 B와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 10에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 10에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
본 발명의 결정형 B는 약 155℃(최고 피이크)에서 △H∼100 J/g인 특징적인 흡열 온도를 갖는 시차 주사 열량분석(DSC) 온도기록도에 의해서 더 확인될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 B는 실질적으로 전술한 바와 같은 흡열 온도를 가지는 DSC 결과를 보이며, 여기서 용어 "실질적으로"는 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 수치들이 약 ±4℃ 범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. DSC의 경우에, 관찰되는 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기법과 사용된 특정한 기기에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 DSC 온도기록도에 관해서 보고된 값들은 약 ±4℃ 만큼 달라질 수 있다.
결정형 B 샘플의 TG-FTIR 분석 결과 중량 손실이 약 3.7％인 것으로 밝혀졌다. 10 K/분의 가열 속도에서, 중량 손실은 주위 온도 바로 위의 온도에서 시작되며 150℃에서는 3.7％의 물이 완전히 제거되었다. 칼 피셔(Karl Fischer) 적정법에 의해 물 함량을 더 분석한 결과(마찬가지로 약 3.7％로 측정됨) TG-FTIR에서의 중량 손실이 본질적으로 물 함량에 상응하는 것으로 확인되었다. 특정한 이론으로서 고수하려는 의도는 아니지만, 결정형 B는 1수화물임을 특징으로 하는데, 화학식 I의 화합물의 모노락트산염의 1수화물에서 이론적으로 예상되는 물 함량이 3.7％이기 때문이다.
결정형 B는 당분야에 알려진 여러 가지 방법중 하나에 의해서 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 물과 유기 용매를 포함하는 용액에 결정형 A를 현탁시킴으로써 제조될 수 있는데, 이때 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 유기 니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 물은 상기 용액중에 약 5 부피％ 내지 약 20 부피％의 양으로 존재한다.
결정형 B를 제조하는 방법의 일례는 다음과 같은 단계들을 포함한다:
(a) 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 결정형 B를 얻는데 충분한 기간동안, 물과 유기 용매를 포함하는 용액에 결정형 A를 현탁시키는 단계; 및
(b) 결정형 B를 분리시키는 단계.
적합한 용매로서는 결정형 B가 분리될 수 있도록 형성된 직후의 결정형 B가 쉽게 용해되지 않는 용매들을 들 수 있다. 이러한 유기 용매의 예로서는 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리콜 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤중 1종 이상을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴과 같은 니트릴을 함유한다.
상기 용액중의 물 함량은 일반적으로 약 20 부피％ 미만일 것이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액중에 물은 약 5 부피％ 내지 약 20 부피％의 양으로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액중에 물은 약 5 부피％ 내지 약 10 부피％의 양으로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액중에 물은 약 10 부피％ 내지 약 20 부피％의 양으로 존재한다.
상기 현탁 단계는 결정형 B를 얻는데 적합한 온도, 예를 들면 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 23℃의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 50℃의 온도에서 수행한다.
상기 현탁 단계는 결정형 B를 얻는데 충분한 기간동안 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 20 시간 내지 약 100 시간의 기간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 20 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 50 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 100 시간동안 수행한다.
일부의 실시양태에서, 상기 용액중에 물은 약 10 부피％의 양으로 존재하고, 상기 유기 용매는 에탄올, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤중 1종 이상을 포함하며, 상기 현탁 단계는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액중에 물은 약 5 부피％의 양으로 존재하고, 상기 유기 용매는 아세토니트릴을 포함하며, 상기 현탁 단계는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행한다.
상기 용액중의 결정형 A의 초기 농도는 달라질 수 있다. 상기 용액중의 물이 결정형 B(수화물)를 형성하는 원인이 되는 것으로 예측된다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액중의 결정형 A의 농도는 약 100 내지 약 140 또는 120 mg/mL이다.
상기 현탁 단계에서 결정형 A는 본 명세서에 개시된 다양한 방법들에 따라서 제조될 수 있음을 알아야 한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A를 제조하고 결정형 A를 용액에 현탁시켜 결정형 B를 얻는 절차를 1단계 공정으로 수행할 수도 있다.
결정형 C
본 발명의 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 C 이다. 결정형 C는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물인 것을 특징으로 하며, 이때 상기 수화물의 함량은 1수화물과 1.5수화물(sesquihydrate) 사이에 존재한다. 결정형 C의 일부 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다.
결정형 C는 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 3.2°내지 약 3.6°, 약 6.5°내지 약 7.1°, 약 9.8°내지 약 10.6°, 약 13.3°내지 약 14.1°, 약 17.6°내지 약 17.8°, 약 18.8°, 약 20.2°, 약 24.7°내지 약 24.9°, 약 27.3°내지 약 27.5°, 약 28.0°, 및 약 29.0°내지 약 29.3°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 C는 실질적으로 도 7(실시예 11에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 C와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 11에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 11에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
도 7에 도시된 바와 같은 결정형 C의 XRPD 패턴은 결정형 C가 가변적인 양의 물을 흡수할 수 있다면 다소 변화할 수 있다. 물 함량이 더 높아지면 격자가 약간 팽창하고(d 간격이 더 큼), 이와 동시에 XRPD 피이크들이 보다 작은 각도 쪽으로 이동할 가능성이 있다.
본 발명의 결정형 C는 약 50℃ 내지 약 80℃에서 매우 작은 흡열 신호를 나타내는 시차 주사 열량분석(DSC) 온도기록도에 의해서 더 확인될 수 있으며, 이때 상기 흡열 신호는 잔류하는 소량의 비정형 화합물의 결정화에 기인하는 것이다. 약 80℃ 내지 약 140℃ 사이에, 몇개의 작은 흡열 신호들(약 109℃, 115℃ 및 127℃) 및 하나의 작은 발열 신호(약 121℃)가 존재하는데, 이는 다발적인 상 전이가 일어남을 시사한다. 이러한 효과 이후에 약 150℃ 부근에서 강한 흡열 신호 피이크(△H = 35 J/g)가 뒤따른다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 C는 실질적으로 전술한 바와 같은 흡열 온도를 가지는 DSC 결과를 보이며, 여기서 용어 "실질적으로"는 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 수치들이 약 ±4℃ 범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. DSC의 경우에, 관찰되는 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기법과 사용된 특정한 기기에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 DSC 온도기록도에 관해서 보고된 값들은 약 ±4℃ 만큼 달라질 수 있다.
결정형 C 샘플의 TG-FTIR 분석 결과 중량 손실이 약 4.6％인 것으로 밝혀졌으며, 이는 1수화물과 1.5수화물 사이에 존재하는 양에 상응한다.
실시예 11에 제시된 바와 같은 DVS 실험으로 결정형 C를 조사한 결과, 측정 초기에 물 함량은 약 6.5％이고 측정 말기에 함수량은 약 4.8％인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 회수된 샘플의 라만 스펙트럼은 실질적으로 결정형 C에 해당한다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 결정형 C에 대해 발견되는 비가역성의 원인은 측정 기간중에 결정화하는 약간의 잔류하는 비정질 물질에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 실제로 결정형 C의 함수량은 본 명세서에 게재한 DSC 실험에 사용된 샘플에서 발견되는 함량과 같은 약 4.6％이다. 이러한 물의 함량은 구조식 단위당 4/3 물 분자(즉, 1.5수화물)에 해당하는 것이다.
결정형 C는 당분야에 알려진 여러 가지 방법들중 하나에 의해서 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 C는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시킴으로써 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 C는 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 50％ 내지 약 75％의 상대 습도와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
결정형 C를 제조하는 방법의 일례는 하기 단계들을 포함한다:
(a) 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 결정형 C를 얻는데 충분한 시간동안 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 단계; 및
(b) 결정형 C를 분리시키는 단계.
적합한 유기 용매로서는 결정형 C가 분리될 수 있도록 형성된 직후의 결정형 C가 쉽게 용해되지 않는 용매들을 들 수 있다. 이러한 유기 용매의 예로서는 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리콜 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴과 같은 유기 니트릴을 함유한다.
일부의 실시양태에서, 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 결정형 C가 형성된 후에 임의로 유기 용매(상기 확산 단계에 그 증기가 사용된 유기 용매)를 단계 (a)의 혼합물에 더 첨가할 수도 있다.
상기 확산 단계는 결정형 C를 얻는데 적합한 온도, 예를 들면 약 0℃ 내지 약 10℃에서 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 확산 단계는 약 5℃의 온도에서 수행한다.
상기 확산 단계는 결정형 C를 얻는데 충분한 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 확산 단계는 약 20 시간 내지 약 100 시간동안 수행한다.
상기 용액중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 농도는 달라질 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 농도는 약 100 mg/mL 이상이다. 일부의 실시양태에서, 상기 농도는 약 200 mg/mL 이상이다. 일부의 실시양태에서, 상기 농도는 약 300 mg/mL 이상이다. 일부의 실시양태에서, 상기 농도는 약 300 mg/mL 내지 약 400 mg/mL이다.
결정형 C를 제조하는 방법의 또 다른 일례는, 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 결정형 C를 얻는데 충분한 시간동안 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 50％ 내지 약 75％의 상대 습도와 접촉시킴으로써 수행된다.
상기 비정형은 실시예 8에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
상기 접촉 단계는 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 80℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 40℃ 내지 약 50℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 50℃이다.
상기 접촉 단계는 결정형 C를 얻는데 충분한 시간동안 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 6 시간 이상의 기간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 20 시간 이상의 기간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 1 일 이상의 기간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 2 일 이상의 기간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 3 일 이상의 기간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 4 일 이상의 기간동안 수행한다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 상기 접촉 단계를 수행하는 동안에 온도가 높아질수록 결정형 C를 형성하는데 필요한 시간은 상대적으로 짧아지는 것으로 추측된다.
본 명세서에서 사용한 용어 "비정형"은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 무수물이고 비결정질인 형태를 말하며, 이는 실시예 8에 기재된 친액성화 방법에 의해 제조될 수 있다. 비정형 샘플은 XRPD 패턴과 DSC(실시예 8 및 9에 제시함)에 의해 확인될 수 있다. 비정형의 XRPD 패턴의 전형적인 예가 도 5에 도시되어 있다.
결정형 D
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 결정형 D이다. 결정형 D의 일부 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다.
결정형 D는 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 그 일례가 도 8에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 4.0°, 약 8.0°, 약 11.5°, 약 12.0°, 약 14.3°, 약 15.8°, 약 16.4°, 약 20.1°, 약 21.2°, 약 22.0°, 약 23.6°, 약 27.2° 및 약 27.9°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 D는 실질적으로 도 8(실시예 12에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 D와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 12에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 12에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
본 발명의 결정형 D는 그것의 시차 주사 열량분석(DSC) 온도기록도에 의해서 더 확인될 수 있으며, 결정형 D의 DSC 온도기록도는 많은 전이를 보이는데, 약 75℃ 부근에서의 흡열 신호(△H∼13 J/g)에 이어서, 약 147℃ 부근에서의 흡열 신호(△H∼27 J/g), 약 163℃ 부근에서의 발열 신호 및 약 191℃ 부근에서의 흡열 신호(△H∼31 J/g)가 뒤따른다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 D는 실질적으로 전술한 바와 같은 DSC 결과를 보이며, 여기서 용어 "실질적으로"는 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 수치들이 약 ±4℃ 범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. DSC의 경우에, 관찰되는 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기법과 사용된 특정한 기기에 따라 달라질 것이다. 따라서, 본 명세서에 DSC 온도기록도에 관해서 보고된 값들은 약 ±4℃ 만큼 달라질 수 있다.
제조 직후의 결정형 D 샘플(실시예 12의 제조 방법 참조)을 TG-FTIR과 칼 피셔 적정법으로 분석하였으며, DVS 데이터를 실시예 12에 제시하였다. TG-FTIR과 칼 피셔 적정법은 중량 손실이 물에 기인하는 것임을 시사한다. 따라서, 결정형 D는 1수화물과 같은 수화물이다.
결정형 D는 당분야에 알려진 여러 가지 방법들중 어느 한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 D는 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 비정형은 하기 실시예 8에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 접촉 단계는 약 30％ 이하의 상대 습도하에 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상대 습도는 약 20％ 이하이다. 일부의 실시양태에서, 상대 습도는 약 10％ 이하이다. 일부의 실시양태에서, 상대 습도는 약 5％ 이하이다. 상기 접촉 단계는 물이 거의 없는 비활성 대기중에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 접촉 단계는 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃ 범위이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 110℃ 내지 약 120℃ 범위이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 110℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 120℃이다.
상기 접촉 단계는 결정형 D를 얻는데 충분한 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 4 시간 이상의 기간동안 지속된다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 5 시간 이상의 기간동안 지속된다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 5 시간 이상의 기간동안 지속된다.
결정형 E
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 결정형 E이다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 다수화물, 예를 들면 6수화물인 것을 특징으로 한다. 결정형 E의 일부 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다. 결정형 E의 일부 실시양태에서, 상기 수화물을 이루는 물:락트산염의 몰비는 약 4 내지 약 6이다. 결정형 E의 일부 실시양태에서, 상기 수화물을 이루는 물:락트산염의 몰비는 약 5 내지 약 6이다. 결정형 E의 일부 실시양태에서, 상기 수화물을 이루는 물:락트산염의 몰비는 약 6이다.
결정형 E는 X선 분말 회절 패턴(XRPD)에 의해 확인될 수 있으며, 그 일례가 도 9에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 6.1°, 약 8.4°, 약 8.7°, 약 12.1°, 약 13.4°, 약 14.9°, 약 18.1°, 약 19.0°, 약 20.1°, 약 21.1°, 약 21.5°, 약 22.6°, 약 24.1°, 약 24.5°, 약 25.0°, 약 25.5°, 약 27.7°, 약 30.1°및 약 30.6°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 E는 실질적으로 도 9(실시예 13에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 D와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 13에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 13에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
본 발명의 결정형 D는 그것의 시차 주사 열량분석(DSC) 온도기록도에 의해서 더 확인될 수 있으며, 결정형 D의 DSC 온도기록도는 많은 전이를 보여준다. 가장 뚜렷한 피이크는 약 76℃ 부근에서의 흡열 신호(△H∼71 J/g)에 해당하고, 이 피이크에 이어서, 각각 약 90℃ 및 약 93℃ 부근에서의 작은 흡열 신호와 작은 발열 신호, 그리고 약 128℃ 부근에서의 보다 당한 흡열 신호(△H∼36 J/g)가 뒤따른다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 D는 실질적으로 전술한 바와 같은 DSC 결과를 보이며, 여기서 용어 "실질적으로"는 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 수치들이 약 ±4℃ 범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. DSC의 경우에, 관찰되는 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기법과 사용된 특정한 기기에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 DSC 온도기록도에 관해서 보고된 값들은 약 ±4℃ 만큼 달라질 수 있다.
결정형 E의 TG(열중량) 분석 결과 중량 손실이 약 9％ 내지 약 18％인 것으로 밝혀졌다. 가열 속도 10 K/분에서 중량 손실은 주위 온도 바로 위의 온도에서 시작되며 160℃ 부근에서 물은 거의 제거되었다. 중량 손실 18％(수화물을 이루는 물의 손실에 상응함)를 나타내는 샘플은 결정형 E가 6수화물임을 시사한다.
DVS 실험으로 결정형 E를 조사한 결과, 결정형 E는 약 30℃ 이하의 온도에서 습한 조건하에 비교적 안정한 것으로 밝혀졌다.
결정형 E는 당분야에 공지된 방법들중 어느 하나에 의해서 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 결정형 A를 물에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정을 파종함으로써 제조될 수 있으며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 화학식 I의 화합물의 락트산염을 용매중에서 결정화시킴으로써 제조될 수 있으며, 이때 상기 용매는 약 1 부피％ 내지 약 10 부피％의 물과 약 90 부피％ 내지 약 99 부피％의 유기 용매를 함유한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 약 5℃의 온도에서 약 5일 이상의 시간동안 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 용매에 현탁시킴으로써 제조될 수 있으며, 이때 상기 용매는 약 5 부피％의 물과 약 95 부피％의 아세토니트릴을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가함으로써 제조될 수 있으며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 300 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 물에 현탁되는 결정형 A의 양은 약 100 mg/mL 내지 약 400 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 물에 현탁되는 결정형 A의 양은 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 물에 현탁되는 결정형 A의 양은 약 200 mg/mL 내지 약 400 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 물에 현탁되는 결정형 A의 양은 약 300 mg/mL 내지 약 400 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 물에 현탁되는 결정형 A의 양은 약 350 mg/mL 내지 약 400 mg/mL이다.
일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계를 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행하여 결정형 E를 얻는다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 23℃의 온도에서 수행한다.
상기 현탁 단계는 결정형 E를 얻는데 충분한 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 15 시간 내지 약 100 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 24 시간동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁 단계는 약 48 시간동안 수행한다.
결정형 E를 제조하는 다른 방법은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정을 파종하여 결정형 E를 형성시킨 후에 결정형 E를 분리시키는 방법으로서, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다.
일부의 실시양태에서, 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액의 농도는 약 150 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액의 농도는 약 180 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액의 농도는 약 200 mg/mL이다.
일부의 실시양태에서, 상기 용액에 대한 종결정 E의 파종량은 약 30 내지 약 50 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액에 대한 종결정 E의 파종량은 약 40 mg/mL이다.
결정형 E를 제조하는 또 다른 방법은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 용매중에서 결정화시키는 방법으로서, 이때 상기 용매는 약 1 부피％ 내지 약 10 부피％의 물과 약 90 부피％ 내지 약 99 부피％의 유기 용매를 함유한다. 전형적인 절차는 다음과 같다:
(a) 화학식 I의 화합물을 약 1 부피％ 내지 약 10 부피％의 물과 약 90 부피％ 내지 약 99 부피％의 유기 용매를 함유하는 용매와 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 가열하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 냉각시키는 단계; 및
(d) 결정형 E를 분리시키는 단계.
적합한 유기 용매로서는 약 25℃ 이하의 온도에서 결정형 E가 쉽게 용해되지 않아서 결정형 E를 분리시킬 수 있는 용매(및/또는 이러한 용매와 물의 혼합물)을 들 수 있다. 유기 용매의 예로서는, THF와 같은 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 THF를 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트를 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매중의 화학식 I의 화합물의 양은 약 10 mg/mL 내지 약 20 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매중의 화학식 I의 화합물의 양은 약 15 mg/mL이다.
상기 혼합물은 상기 화학식 I의 화합물이 상기 용매에 용해되는 온도까지 가열한다. 일부의 실시양태에서, 상기 혼합물을 상기 용액의 비등점 부근까지 가열하여 화학식 I의 화합물이 용이하게 용해될 수 있도록 한다.
상기 혼합물(즉, 용액)은 그 혼합물로부터 결정형 E가 침전되는 것을 도모하는 온도로 냉각시킬 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 25℃ 이하의 온도로 냉각시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 15℃ 이하의 온도로 냉각시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 10℃ 이하의 온도로 냉각시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 5℃ 이하의 온도로 냉각시킨다.
일부의 실시양태에서, 결정형 E는 비정형(그 제조 방법의 일례가 실시예 9에 게재됨)으로부터 얻을 수 있다. 결정형 E를 제조하는 방법의 한 예로는, 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 5℃의 온도에서 약 5일 이상의 시간동안 용매에 현탁시키는 방법을 들 수 있으며, 이때 상기 용매는 약 5 부피％의 물과 약 95 부피％의 아세토니트릴을 포함한다. 이어서, 수득한 결정형 E를 형성된 현탁액으로부터 분리시킨다.
결정형 E를 제조하는 방법의 다른 예로는, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 용매에 첨가하는 방법을 들 수 있으며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 300 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다. 이와 같은 방법의 절차의 예를 들면 다음과 같은 단계들을 포함한다:
(a) 농도가 약 100 내지 약 400 mg/mL인 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 1 용매에 첨가하여 제 1 혼합물을 형성시키는 단계;
(b) 상기 제 1 혼합물에 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 2 용매를 첨가하여 제 2 혼합물을 형성시키는 단계;
(c) 상기 제 2 혼합물을 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 결정형 E를 형성하는데 충분한 기간동안 혼합하는 단계; 및
(d) 결정형 E를 분리시키는 단계.
일부의 실시양태에서, 상기 단계 (a)-(c)는 약 2℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 단계 (a)-(c)는 약 2℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 단계 (a)-(c)는 약 2℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 수행한다.
일부의 실시양태에서, 상기 수용액의 농도는 약 200 내지 약 400 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 수용액의 농도는 약 300 내지 약 400 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 수용액의 농도는 약 300 내지 약 350 mg/mL이다.
일부의 실시양태에서, 상기 제 1 용매는 THF와 같은 에테르를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 1 용매는 THF를 포함한다. 일부의 실시양태에서, THF:상기 수용액의 부피비는 약 5:1이다.
일부의 실시양태에서, 상기 제 2 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 2 용매는 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 에틸 아세테이트:상기 수용액의 부피비는 약 10:1이다.
일부의 실시양태에서, 상기 제 1 용매는 THF를 포함하고, 상기 제 2 용매는 에틸 아세테이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 제 2 혼합물에서 상기 수용액:에틸 아세테이트:테트라히드로푸란의 부피비는 약 1:10:5이다.
상기 제 2 혼합물은 결정형 E를 형성하는데 충분한 시간동안 혼합시킬 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 2 혼합물을 약 4 시간 이상의 시간동안 혼합시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 2 혼합물을 약 10 시간 이상의 시간동안 혼합시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 2 혼합물을 약 20 시간 이상의 시간동안 혼합시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 2 혼합물을 약 25 시간 이상의 시간동안 혼합시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 제 2 혼합물을 약 26 시간 이상의 시간동안 혼합시킨다.
본 명세서에 개시한 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 및 결정형 E)의 제조 방법에 따라서, 실질적으로 단일의 순수한 결정형(예: 약 20 중량％ 미만, 약 10 중량％ 미만, 약 5 중량％ 미만, 또는 약 3 중량％ 미만의 불순물, 비정질 물질 및/또는 기타 결정형을 함유하는 조성물) 뿐만 아니라 단일의 결정형이 농후한 혼합물(예: 불순물, 비정질 물질 또는 기타 결정형에 대하여 약 50 중량％ 초과의 결정형 B를 함유하는 혼합물)을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 C로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 조성물중의 다양한 결정형의 양은 통상적인 분광분석법, 예를 들면 X선 분말 회절, DSC 등을 통해 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 VEGF-RTK의 활성과 관련된 다양한 질병, 보다 구체적으로 예를 들면 암과 관련된 혈관신생을 치료하거나 완화시키기 위해서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)와 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등을 함유하는 고형 조성물(즉, 제제)을 제공한다. 상기 부형제, 희석제, 결합제, 담체 등의 예로서는 미소결정질 셀룰로오스, 락토오스, 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트(NaSG), 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스(CC), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 트윈(Tween), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트 및 이산화규소를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 압밀, 타정 및/또는 경구 투여에 적합한 분말 형태로 존재한다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 고형 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 포함한다. 치료학적 유효량이라 함은 주어진 질병의 증후를 완화시키는데 충분한 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물의 양을 말한다. 본 발명의 고형 약학 조성물은 당분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면 통상의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 친액성화, 유화 또는 분말화 방법에 의해서 제조될 수 있다. 상기 고형 조성물은 예컨대 과립, 분말, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 다양한 투여 경로에 사용되도록, 예를 들면 경구 투여, 경점막 투여 및 피하 투여에 사용되도록 제제화될 수 있다. 투여받는 환자에서 화합물의 양을 결정하기 위해, 몇가지 정교한 절차를 취할 수 있다. 이와 같은 방법이 본 명세서에 참고 인용한 2003년 11월 7일자 출원된 Vora 등의 미국 특허 가출원 일련번호 제 60/517,915호(발명의 명칭: "Methods of Treating Cancer and Related Methods")에 기재되어 있다.
경구, 구강 및 설하 투여용 고형 투여 제형으로서, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 환약, 캡슐, 연질 캡슐 및 캡슐형 정제가 사용될 수 있다. 이러한 제형들은, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 1종 이상의 첨가제 또는 부형제, 예를 들면 전분 또는 다른 첨가제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 첨가제 또는 부형제로서는 수크로오스, 락토오스, 셀룰로오스 당, 만니톨, 덱스트란, 소르비톨, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 들 수 있다. 임의로, 경구 투여 제형은 투여를 돕는 다른 성분들, 예를 들면 비활성 희석제, 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 또는 파라벤 또는 소르빈산과 같은 방부제, 또는 아스코르빈산, 토코페롤 또는 시스테인과 같은 항산화제, 분해제 또는 EDTA와 같은 킬레이트제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 방향제 또는 향료를 함유할 수 있다. 또한, 식별을 위해 염료 또는 안료를 첨가할 수도 있다. 정제와 환약은 당분야에 알려진 적합한 코팅 물질, 예를 들면 방습, 장용해 또는 서방형 코팅 물질로 더 처리될 수도 있다.
일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 함유하는 조성물은 바이알과 같은 저장 용기내의 분말 형태로 제공된다. 일부의 실시양태에서, 상기 바이알은 밀폐되고, 다른 실시양태에서 상기 바이알은 비활성 기체로 배기시킨 다음에 마개로 봉할 수 있다.
전술한 바와 같은 대표적인 투여 제형 이외에도, 약학적으로 허용되는 부형제와 담체들은 당업자에게 일반적으로 알려진 것이므로 본 발명의 보호 범위내에 포함된다. 이와 같은 부형제와 담체들은, 예컨대 본 명세서에 참고 인용한 문헌 ["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 개시되어 있다.
본 발명의 제제는 이하에 설명하는 바와 같이 단기 작용형, 속방형, 장기 작용형 및 서방형으로 고안될 수 있다. 따라서, 약학 제제 역시 서방형 또는 방출 제어형으로 제제화될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 함유하는 본 발명의 조성물은, 예를 들면 미셀 또는 리포좀 또는 다른 캡슐화된 제형을 포함하거나, 방출 연장 제형으로 투여되어 연장된 저장 및/또는 전달 효과를 제공할 수 있다. 그러므로, 약학 제제를 펠릿 또는 실린더 형태로 압착시키고 데포우(depot) 주사제로서 또는 스텐트(stent)와 같은 이식관(implant)으로서 근육내 또는 피하에 이식할 수도 있다. 이와 같은 이식관은 실리콘 및 생분해성 중합체와 같은 공지의 비활성 물질을 사용할 수 있다.
특정한 사용 용량은 질병의 상태, 피검체의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 섭생, 투여 간격, 투여 경로, 배설 경로 및 약물의 조합에 따라 조정할 수 있다. 전술한 제형중 유효한 용량을 함유하는 어떠한 제형이라도 통상의 실험 절차 범위내에 있으므로, 본 발명의 보호 범위내에 포함된다 할 것이다.
치료학적 유효량은 투여 경로 및 투여 제형에 따라 달라질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)는 높은 치료 지수를 나타내는 제제로 제공될 수 있다. 치료 지수는 대개 독성 효과를 나타내는 용량과 치료 효과를 나타내는 용량간의 용량비로서 파악되며, LD50과 ED50사이의 비율로서 표현될 수 있다. LD50은 치료군의 50％에 대한 치사량이고, ED50은 치료군의 50％에서 치료 효과를 나타내는 용량이다. LD50과 ED50은 제약 표준 절차에 의해서 동물 세포 배양 또는 실험 동물을 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 억제제를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 종양에 걸린 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에서 모세혈관 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 고형 약학 제제의 제조 방법이다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태(예: 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E)를 함유하는 고형 제제를 환자에게 경구 투여함으로써 상기 제제로 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E에 상응한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 B에 상응한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 C에 상응한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 D에 상응한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 결정형 E에 상응한다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 분말 형태로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태를 함유하는 분말을 압밀 처리하거나 다른 방법으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 고형 제제는 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제의 형태로 제조될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제에 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태는 주위 조건하에서 약 36 시간을 초과하는 기간, 약 1주일을 초과하는 기간, 약 1개월을 초과하는 기간, 약 6개월을 초과하는 기간 또는 약 1년을 초과하는 기간동안 실질적으로 결정질 수화물 형태, 예컨대 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D 또는 결정형 E를 유지한다.
환자를 치료하는 방법의 실시양태에 의하면, 상기 환자는 암 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다. 다른 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자, 예를 들면 처방/임상 투여 계획을 비롯한 기존의 요법 또는 치료 섭생에 대하여 내성을 보이는 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 최대 허용 용량(MTD) 미만의 용량, 예를 들면 약 0.25 내지 30 mg/kg의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 사용하여 치료할 수 있다. 본 명세서에서 "MTD"란 용어는 실질적인 손상없이 피검체가 견딜 수 있는 진단, 예방 또는 치료 절차상의 최고 용량을 의미한다. MTD는 환자의 수명을 변화시킬 것으로 예측되는 생물학적 기능의 변화와 관련하여 고찰된다. 이와 같은 변인으로서는 대조군 대비 10％ 이하의 체중 감소, 표적 기관 독성 및 임상적인 병리학적 변수들의 현저한 변화를 들 수 있다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제는 환자에게 투여하는 시점에서 고형으로 존재하며, 예컨대 섭취하기 전에 고형 제제를 액상 매체와 혼합함으로써 제조되는 용액 또는 현탁액과 달리, 환약, 정제, 캡슐, 캡슐형 정제 등을 직접 섭취(예: 구강을 통한 섭취)하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 하기 (a) 내지 (c)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체에게 투여하였을 때 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 20 내지 4,000 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 40 내지 8,000 ng/mL;
(b) 피검체에게 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 10 내지 2,000 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 20 내지 4,000 ng/mL; 및
(c) 피검체에게 투여하였을 때 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 AUC(area under curve, 곡선 하부 면적) 약 500 내지 60,000 ng*h/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 750 내지 120,000 ng*h/mL.
다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제의 단위 투여 용량은 하기 (a) 내지 (c)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 50 내지 500 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 1,000 ng/mL;
(b) 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 20 내지 1,000 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 40 내지 2,000 ng/mL; 및
(c) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 1,000 내지 30,000 ng*h/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 1,500 내지 60,000 ng*h/mL.
다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 하기 (a) 내지 (c)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 50 내지 250 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 500 ng/mL;
(b) 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 40 내지 500 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 80 내지 1,000 ng/mL; 및
(c) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 2,000 내지 15,000 ng*h/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 AUC 약 3,000 내지 30,000 ng*h/mL.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 하기 (a) 및 (b)중 하나 이상을 제공하는데 충분한 것이다:
(a) 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 75 내지 150 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 150 내지 300 ng/mL; 및
(b) 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 40 내지 250 ng/mL 또는 투여한지 24시간 경과후에 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 약 80 내지 500 ng/mL.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 2000 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 200 내지 4000 ng/mL을 제공하는데 충분한 용량이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 단위 투여 용량은 피검체 혈장에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 100 내지 1000 ng/mL 또는 피검체 혈액에서 화학식 I의 화합물의 농도 Cmax 약 200 내지 2000 ng/mL을 제공하는데 충분한 용량이다.
준결정형 H 및 결정형 I
준결정형 H
셋째로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 준결정형(준결정형 H)을 제공한다.
준결정형 H는 부분적으로 결정질인 고체상 형태임을 특징으로 한다. 이와 같은 고체 형태를 본 명에서에서는 "준결정상" 또는 "준결정형"으로 명명하였다. 이에 관해서는 문헌 [B. Wunderlich, Macromol. Symp. 113, p. 51-65 (1997); Thermochimica Acta 340-341 (1999)]를 참조할 수 있다.
준결정형 H는 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 그 일례가 도 12에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 3.5°, 약 6.9°, 약 10.3°, 약 16.9°, 약 20.6°및 약 26.8°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 준결정형 H는 실질적으로 도 12(실시예 16에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 준결정형 H와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 16에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 16에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
준결정형 H는 당분야에 알려진 많은 방법중 어느 한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 준결정형 H는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 용매에 첨가함으로써 제조될 수 있으며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 350 mg/mL이고, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 준결정형 H는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 증발시킴으로써 제조될 수 있다.
준결정형 H를 제조하는 방법의 일례는 다음과 같이 수행된다:
(a) 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서, 농도가 약 100 내지 약 350 mg/mL인 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 아세토니트릴을 포함하는 용매에 첨가하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 준결정형 H를 형성하기에 충분한 시간동안 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도로 유지시키는 단계; 및
(c) 준결정형 H를 분리시키는 단계.
상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 350 mg/mL 범위일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 수용액의 농도는 약 200 내지 약 350 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 수용액의 농도는 약 300 내지 약 350 mg/mL이다.
상기 단계 (a) 및 (b)의 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 2℃ 내지 약 8℃ 이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 2℃ 내지 약 5℃ 이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 2℃ 이다.
단계 (b)에서, 상기 혼합물을 결정형 H가 형성될 수 있도록 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도로 유지시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 단계 (b)에서 혼합물을 적어도 약 24 시간동안 약 0℃ 내지 약 10℃(예: 2℃)의 온도로 유지시킨다.
준결정형 H를 제조하는 방법의 다른 예는 다음과 같이 수행된다:
약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 준결정형 H를 형성하기에 충분한 시간동안 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 증발시킨다.
상기 증발 단계는 주위 온도에서, 즉, 23±2℃의 조건으로 정해진 실험실에서 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 증발 단계는 예를 들면 WO 03/026797 A2호에 기재된 바와 같은 채널 시스템을 통해서 고속 N2 흐름하에(예: 약 0.4 L/분의 유속) 수행하거나, 또는 상기 증발 단계는 완만한 N2 흐름하에(예: 약 0.03 L/분의 유속) 수행한다. 증발 절차의 지속 기간은 약 50 내지 약 75 시간, 또는 약 67 시간이며, 이로부터 형성된 현탁액은 약 50 내지 약 75 시간, 또는 약 68 시간 동안 평형을 유지시켰다.
본 명세서에 게재된 준결정형(준결정형 H)의 제조 방법에 의하면, 실질적으로 단일의 순수한 형태(예: 약 20 중량％ 미만, 약 10 중량％ 미만, 약 5 중량％ 미만, 또는 약 3 중량％ 미만의 불순물, 비정질 물질 및/또는 기타 결정형을 함유하는 조성물) 뿐만 아니라 단일의 순수한 형태가 농후한 혼합물(예: 불순물, 비정질 물질 또는 기타 결정형에 대하여 약 50 중량％ 초과의 준결정형 H를 함유하는 혼합물)을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 준결정형 H를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 용매화물의 총 중량에 대하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 조성물중의 다양한 결정형의 양은 통상적인 분광분석법, 예를 들면 X선 분말 회절, DSC 등을 통해 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 VEGF-RTK의 활성과 관련된 다양한 질병, 보다 구체적으로 예를 들면 암과 관련된 혈관신생을 치료하거나 완화시키기 위해서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 준결정형(준결정형 H)와 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등을 함유하는 고형 조성물(즉, 제제)을 제공한다. 상기 부형제, 희석제, 결합제, 담체 등의 예로서는 미소결정질 셀룰로오스, 락토오스, 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트(NaSG), 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스(CC), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 트윈(Tween), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트 및 이산화규소를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 압밀, 타정 및/또는 경구 투여에 적합한 분말 형태로 존재한다.
결정형 I
넷째로, 본 발명은 수성 환경(예: 상당한 양의 물을 함유하는 현탁액)에서 형성된, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)를 제공한다. 따라서, 결정형 I는 칼 피셔 적정법으로 측정하였을 때 약 20％의 함수량을 나타내는 바와 같이 높은 함수량을 포함한다.
결정형 I(습윤 반고형)은 그것의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 그 일례가 도 13에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 2.3°, 약 4.0°, 약 4.6°, 약 6.0°, 약 8.1°, 약 9.0°, 약 9.8°, 약 10.3°, 약 11.9°, 약 12.5°, 약 13.4°, 약 13.6°, 약 14.0°, 약 15.7°, 약 16.2°, 약 17.0°, 약 17.6°, 약 17.8°, 약 19.2°, 약 20.0°, 약 20.6°, 약 21.5°, 약 22.2°, 약 23.7°, 약 24.1°, 약 25.1°, 약 25.5°, 약 26.5°, 및 약 30.0°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 I는 실질적으로 도 13(실시예 17에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 I와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 17에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 17에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
결정형 I는 높은 함수량을 갖는다. 결정형 I의 샘플을 칼 피셔 적정법으로 분석한 결과 함수량은 약 20％인 것으로 나타났다.
결정형 I는 당분야에 알려진 많은 방법중 어느 한 방법에 의해서 제조할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 I는 결정형 A를 약 50 부피％ 이상의 물을 포함하는 용매와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 결정형 I를 제조하는 방법의 일례는 다음과 같다:
(a) 결정형 A를 약 50 부피％ 이상의 물을 포함하고, 물에 대한 결정형 A의 상대적인 비율이 약 100 mg/mL 내지 약 350 mg/mL인 용매에 첨가하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 약 3일 이상의 기간동안 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 유지시키는 단계.
일부의 실시양태에서, 상기 용매는 약 50 부피％ 이상의 물을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 물이다. 결정형 A를 물에 첨가하면 처음에 수용액이 형성될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 수중의 결정형 A의 양은 약 100 mg/mL 내지 약 350 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 수중의 결정형 A의 양은 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 수중의 결정형 A의 양은 약 125 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 물에 대한 결정형 A의 상대적인 비율에 따라서, 초기의 용액은 일정한 시간, 예컨대 약 6 시간이 경과한 후에 농후한 고점도 페이스트로 변한다. 이 페이스트를 약 2일 이상의 기간동안 방치할 수 있다(임의로 교반함). 일부의 실시양태에서는, 결정형 I를 형성시키기 위한 방치 기간을 약 3 일 이상으로 한다. 형성된 페이스트를 분리시키지 않고 XRPD 특성 분석에 사용할 수 있다.
본 명세서에 게재된 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)의 제조 방법에 의하면, 실질적으로 단일의 순수한 형태(예: 약 20 중량％ 미만, 약 10 중량％ 미만, 약 5 중량％ 미만, 또는 약 3 중량％ 미만의 불순물, 비정질 물질 및/또는 기타 결정형을 함유하는 조성물) 뿐만 아니라 단일의 순수한 형태가 농후한 혼합물(예: 불순물, 비정질 물질 또는 기타 결정형에 대하여 약 50 중량％ 초과의 결정형 I를 함유하는 혼합물)을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 결정형 I를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 용매화물의 총 중량에 대하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 I로서 존재한다. 조성물중의 다양한 결정형의 양은 통상적인 분광분석법, 예를 들면 X선 분말 회절, DSC 등을 통해 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 VEGF-RTK의 활성과 관련된 다양한 질병, 보다 구체적으로 예를 들면 암과 관련된 혈관신생을 치료하거나 완화시키기 위해서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 중간체 상태(결정형 I)와 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등을 함유하는 고형 조성물(즉, 제제)을 제공한다. 상기 부형제, 희석제, 결합제, 담체 등의 예로서는 미소결정질 셀룰로오스, 락토오스, 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트(NaSG), 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스(CC), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 트윈(Tween), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트 및 이산화규소를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 압밀, 타정 및/또는 경구 투여에 적합한 분말 형태로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 억제제를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 암에 걸린 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 환자에서 모세혈관 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)를 함유하는 고형 약학 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)와 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 고형 약학 제제의 제조 방법이다. 상기 제제는 경구 투여에 적합한 분말 제제인 것이 바람직하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)를 함유하는 고형 제제를 환자에게 경구 투여함으로써 상기 제제로 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)는 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 분말 형태로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 중간체 상태(결정형 I)를 함유하는 분말을 압밀 처리하거나 다른 방법으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 고형 제제는 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제의 형태로 제조될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제에 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형은 주위 조건하에서 약 36 시간을 초과하는 기간, 약 1주일을 초과하는 기간, 약 1개월을 초과하는 기간, 약 6개월을 초과하는 기간 또는 약 1년을 초과하는 기간동안 실질적으로 결정형 I를 유지한다.
환자를 치료하는 방법의 실시양태에 의하면, 상기 환자는 암 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다. 다른 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자, 예를 들면 처방/임상 투여 계획을 비롯한 기존의 요법 또는 치료 섭생에 대하여 내성을 보이는 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 최대 허용 용량(MTD) 미만의 용량, 예를 들면 약 0.25 내지 30 mg/kg의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 사용하여 치료할 수 있다. 본 명세서에서 "MTD"란 용어는 실질적인 손상없이 피검체가 견딜 수 있는 진단, 예방 또는 치료 절차상의 최고 용량을 의미한다. MTD는 환자의 수명을 변화시킬 것으로 예측되는 생물학적 기능의 변화와 관련하여 고찰된다. 이와 같은 변인으로서는 대조군 대비 10％ 이하의 체중 감소, 표적 기관 독성 및 임상적인 병리학적 변수들의 현저한 변화를 들 수 있다.
용매화물
다섯째로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물을 제공한다.
본 명세서에서 사용한 용어, "용매화물"은 비수성 용매 분자(예: 물 이외의 분자 또는 물과 공존하는 분자, 예를 들면 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아니솔 등과 같은 유기 용매)를 함유하는 결정질 물질을 의미한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 1,4-디옥산 용매화물 또는 벤젠 용매화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 1,4-디옥산 용매화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 벤젠 용매화물이다. 본 발명의 용매화물의 일부 실시양태에서, 상기 용매 성분:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 0.5이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물중의 락트산염은 모노락트산염이다.
1,4-디옥산 용매화물: 결정형 F
일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물은 결정질 1,4-디옥산 용매화물이다. 1,4-디옥산 용매화물의 일부 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다. 1,4-디옥산 용매화물의 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물은 결정형 F이다. 결정형 F는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 반용매화물임을 특징으로 한다. 결정형 F의 일부 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다. 결정형 F는 그것의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 그 일례가 도 10에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 5.2°, 약 5.7°, 약 10.4°, 약 11.7°, 약 12.4°, 약 13.6°, 약 15.2°, 약 15.6°, 약 16.0°, 약 17.0°, 약 18.6°, 약 18.9°, 약 19.7°, 약 21.2°, 약 21.8°, 약 22.2°, 약 23.3°, 약 24.1°, 약 25.0°, 약 26.0°, 약 26.8°, 약 27.4°, 약 28.8°, 약 31.2°, 및 약 31.7°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 F는 실질적으로 도 10(실시예 14에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 F와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 14에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 14에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
결정형 F 샘플의 TG-FTIR 분석 결과 중량 손실이 약 7.2％인 것으로 밝혀졌으며, 이는 1,4-디옥산의 방출에 기인한 것이다. 디옥산의 방출은 주로 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도에서 일어나는 것으로 밝혀졌다. 디옥산이 방출된 후에, 샘플의 1H-NMR 분석 결과 화학식 I의 화합물의 락트산염의 화학적 강도가 확인되었다. 반용매화물의 이론적인 1,4-디옥산 함량은 8.4％로 예측되므로, 결정형 F는 1,4-디옥산 반용매화물인 것으로 추정된다.
결정형 F는 당분야에 알려진 많은 방법중 어느 하나에 의해서 제조할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 F 는 1,4-디옥산을 함유하는 용액으로부터 결정형 F를 결정화시키는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 결정형 F의 제조 방법의 일례는 다음과 같다:
(a) 결정형 A를 1,4-디옥산을 함유하는 용액에 현탁시키는 단계;
(b) 형성된 현탁액을 결정형 F를 형성하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 교반시키는 단계; 및
(c) 결정형 F를 분리시키는 단계.
상기 단계 (a)의 용액은 결정형 F를 제공하는데 충분한 양의 1,4-디옥산을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 1,4-디옥산과 에테르, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르를 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 1,4-디옥산과 메틸 t-부틸 에테르를 함유한다. 다른 실시양태에서, 디옥산:메틸 t- 부틸 에테르의 부피비는 약 1:1이다.
상기 현탁액은 결정형 F를 형성하는데 충분한 온도에서 충분한 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 2℃ 내지 약 15℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 2℃ 내지 약 10℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 5℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 10 시간 이상의 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 15 시간 이상의 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 18 시간 이상의 시간동안 교반시킨다.
벤젠 용매화물: 결정형 G
일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물은 결정질 벤젠 용매화물이다. 벤젠 용매화물의 일부 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다. 벤젠 용매화물의 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물은 결정형 G이다. 결정형 G는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 반용매화물임을 특징으로 한다. 결정형 G의 일부 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다. 결정형 G는 그것의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 그 일례가 도 11에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 5.4°, 약 10.3°, 약 11.5°, 약 12.3°, 약 13.5°, 약 15.2°, 약 16.2°, 약 17.1°, 약 18.4°, 약 18.6°, 약 19.3°, 약 20.5°, 약 21.5°, 약 22.9°, 약 23.8°, 약 24.7°, 약 25.9°, 약 26.3°, 약 26.8°, 약 27.3°, 약 28.9°, 약 31.2°, 및 약 32.7°에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 결정형 G는 실질적으로 도 11(실시예 15에 기재된 2θ 값들)에 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 이 경우에 사용한 "실질적으로"라는 용어는 각각의 피이크에 대한 2θ 값이 약 ±0.2°범위내에서 달라질 수 있음을 의미한다. 또한, 피이크들의 상대 강도는 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라서 달라질 수도 있다. 결정형 G와 일치하는 분말 X선 회절 분석의 2θ 데이터가 하기 실시예 15에 제시되어 있다. 전술한 바와 같이, 많은 인자들이 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 실시예 15에 열거된 피이크는 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다.
결정형 G 샘플의 TG-FTIR 분석 결과 약 140℃ 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 중량 손실이 약 7.4％인 것으로 밝혀졌으며, 이는 벤젠의 방출에 기인한 것이다. 반용매화물의 이론적인 벤젠 함량은 7.5％로 예측되므로, 결정형 G는 벤젠 반용매화물인 것으로 추정된다.
결정형 G는 당분야에 알려진 많은 방법중 어느 하나에 의해서 제조할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 결정형 G는 벤젠을 함유하는 용액으로부터 결정형 G를 결정화시키는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 결정형 G의 제조 방법의 일례는 다음과 같다:
(a) 결정형 A를 벤젠을 함유하는 용액에 현탁시키는 단계;
(b) 형성된 현탁액을 결정형 G를 형성하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 교반시키는 단계; 및
(c) 결정형 G를 분리시키는 단계.
상기 단계 (a)의 용액은 결정형 G를 제공하는데 충분한 양의 벤젠을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 50 부피％ 이상의 벤젠을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 80 부피％ 이상의 벤젠을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 90 부피％ 이상의 벤젠을 함유한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 벤젠이다.
상기 현탁액은 결정형 G를 형성하는데 충분한 온도에서 충분한 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 23℃의 온도에서 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 15 시간 이상의 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 24 시간 이상의 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 48 시간 이상의 시간동안 교반시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 72 시간 이상의 시간동안 교반시킨다.
본 명세서에 게재된 결정질 용매화물(예: 결정형 F 및 결정형 G)의 제조 방법에 의하면, 실질적으로 단일의 순수한 형태(예: 약 20 중량％ 미만, 약 10 중량％ 미만, 약 5 중량％ 미만, 또는 약 3 중량％ 미만의 불순물, 비정질 물질 및/또는 기타 결정형을 함유하는 조성물) 뿐만 아니라 단일의 순수한 형태가 농후한 혼합물(예: 불순물, 비정질 물질 또는 기타 결정형에 대하여 약 50 중량％ 초과의 결정형 F를 함유하는 혼합물)을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 결정형 F 또는 결정형 G를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 용매화물의 총 중량에 대하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 F로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 용매화물의 총 중량에 대하여 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상은 결정형 G로서 존재한다. 조성물중의 다양한 결정형의 양은 통상적인 분광분석법, 예를 들면 X선 분말 회절, DSC 등을 통해 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 VEGF-RTK의 활성과 관련된 다양한 질병, 보다 구체적으로 예를 들면 암과 관련된 혈관신생을 치료하거나 완화시키기 위해서, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물(결정형 F 및 결정형 G)와 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등을 함유하는 고형 조성물(즉, 제제)을 제공한다. 상기 부형제, 희석제, 결합제, 담체 등의 예로서는 미소결정질 셀룰로오스, 락토오스, 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트(NaSG), 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스(CC), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 트윈(Tween), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트 및 이산화규소를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 압밀, 타정 및/또는 경구 투여에 적합한 분말 형태로 존재한다.
실시예 1
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]- 1H-퀴놀린-2-온, 이의 락트산염 및 결정형 A의 합성
Figure 112007091960938-PCT00005
A. 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 니트로아닐린의 합성
절차 A
Figure 112007091960938-PCT00006
5-클로로-2-니트로아닐린(500 g, 2.898 몰) 및 1-메틸 피페라진(871 g, 8.693 몰)을 응축기가 구비된 2000 mL 플라스크에 넣고 N2로 소제하였다. 이 플라스크를 100℃의 오일 중탕에 넣고 HPLC로 확인하였을 때 5-클로로-2-니트로아닐린의 반응이 완결될때까지(대개는 밤새) 가열하였다. HPLC를 통해서 5-클로로-2-니트로아닐리니 소멸된 것을 확인한 후에, 반응 혼합물을 직접(여전히 온도가 높음) 실온의 물 2500 mL에 넣고 기계적인 교반을 수행하였다. 형성된 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반시킨 다음, 여과하였다. 이와 같이 하여 얻은 황색 고형물을 물 1000 mL 에 첨가하고, 30분동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 여과하고, 수득한 고형물을 TBME(500 mL, 2회)로 세척한 다음에 진공하에서 1시간 동안 고무막을 사용해서 건조시켰다. 수득한 고형물을 건조 트레이로 옮겨서 50℃하에 진공 오븐에서 일정한 중량이 될때까지 건조시켜서 표제 화합물 670 g(97.8％)을 황색 분말로서 수득하였다.
절차 B
5-클로로-2-니트로아닐린(308.2g, 1.79 몰)을 상부 교반기, 응축기, 기체 유입구, 부가 깔때기 및 온도계 탐침을 구비한 4목 5000 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 N2로 소제하였다. 1-메틸피페라진(758.1 g, 840 mL, 7.57 몰) 및 200 도수의 에탄올(508 mL)을 교반하에 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 다시 N2로 소제하고, 반응 혼합물을 N2하에 유지시켰다. 가열 맨틀에서 상기 플라스크를 내부 온도 97±5℃까지 가열하고, HPLC로 확인하여 반응이 완결될때 까지(대개 약 40 시간) 상기 온도로 유지시켰다. 반응이 완결된 후에, 가열을 중단하고 반응 혼합물을 교반하에 내부 온도 약 20℃ 내지 25℃까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 2-3 시간동안 교반시켰다. 침전이 일어나지 않았다면 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린의 종결정(0.20 g, 0.85 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 물(2,450 mL)을 교반된 반응 혼합물에 약 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하고, 그 동안에 내부 온도는 약 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 유지시켰다. 물을 완전히 첨가한 후에, 형성된 혼합물을 약 1 시간동안 20℃ 내지 30℃의 온도에서 교반시켰다. 이어서, 형성된 혼합물을 여과하고, 플라스크와 필터 케이크를 물(3 x 2.56L)로 세척하였다. 진공 오븐에서 약 50℃에서 진공하에 황금색 고형물을 416g(수율: 98.6％)의 일정한 중량까지 건조시켰다.
절차 C
5-클로로-2-니트로아닐린(401g, 2.32 몰)을 상부 교반기, 응축기, 기체 유입구, 부가 깔때기 및 온도계 탐침을 구비한 4목 12 L들이 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 N2로 소제하였다. 1-메틸피페라진(977 g, 1.08 L, 9.75 몰) 및 100％ 에탄올(650 mL)을 교반하에 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 다시 N2로 소제하고, 반응 혼합물을 N2하에 유지시켰다. 가열 맨틀에서 상기 플라스크를 내부 온도 97±5℃까지 가열하고, HPLC로 확인하여 반응이 완결될때 까지(대개 약 40 시간) 상기 온도로 유지시켰다. 반응이 완결된 후에, 가열을 중단하고 반응 혼합물을 교반하에 내부 온도 약 80℃까지 냉각시킨 후에, 물(3.15 L)을 부가 깔때기를 통해 1시간의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였으며, 그 동안에 온도는 82±3℃로 유지시켰다. 물을 완전히 첨가한 후에, 가열을 중단하고 반응 혼합물을 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 20℃ 내지 25℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 20-30℃의 내부 온도에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 이어서, 형성된 혼합물을 여과하고, 플라스크와 필터 케이크를 물(1 x 1 L), 50％ 에탄올(1 x 1 L) 및 95％ 에탄올(1 x 1 L)로 세척하였다. 황금색 고형물을 건조 팬에 넣고 진공 오븐에서 약 50℃에서 진공하에 546g(수율: 99％)의 일정한 중량까지 건조시켰다.
B. [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테 르의 합성
절차 A
Figure 112007091960938-PCT00007
5000 mL 들이 4목 플라스크에 교반기, 온도계, 응축기 및 기체 유입구/배출구를 장착시켰다. 이 플라스크에 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 265.7 g(1.12 몰, 1.0 당량) 및 200 도수의 EtOH 2125 mL를 넣었다. 형성된 용액을 15분동안 N2로 소제하였다. 이어서, 5％ Pd/C(50％ H2O w/w) 20.0 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-50 ℃(내부 온도)에서 격렬하게 교반시키면서, 그 동안에 혼합물을 통해 H2를 발포시켰다. 매 시간마다 HPLC에 의해서 반응 혼합물로부터 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 소멸되는지 여부를 모니터하였다. 전형적인 반응 시간은 6 시간이었다.
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 모두 반응 혼합물로부터 소멸된 후에, 용액을 15분동안 N2로 소제하였다. 이어서, 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 염산염 440.0 g(2.25 몰)을 고형물로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 40-50℃(내부 온도)에서 교반시켰다. HPLC에 의해서 반응 혼합물로부터 디아미노 화합물이 소멸되는지 여부를 모니터하였다. 전형적인 반응 시간은 1-2 시간이었다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(Celite) 여과재 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 여과재를 무수 EtOH로 세척하고(2x250 mL), 여과액을 감압하에 농축시켜서 농후한 갈색/주황색 오일을 얻었다. 수득한 오일을 0.37％ HCl 용액 850 mL에 용해시켰다. 이어서, 고형 NaOH(25 g)을 한번에 첨가하여 침전을 형성시켰다. 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반시킨 후에 여과하였다. 고형물을 H2O로 세척하고(2x400 mL), 50℃하에 진공 오븐에서 건조시켜 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 251.7 g(74.1％)를 담황색 분말로서 얻었다.
절차 B
5000 mL 들이 4목 쟈켓 구비 플라스크에 기계적 교반기, 응축기, 온도 탐침자, 기체 유입구 및 오일 발포기를 장착시켰다. 이 플라스크에 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 300 g(1.27 몰) 및 200 도수의 EtOH 2400 mL를 넣었다(반응은 95％ 에탄올을 사용하여 수행할 수도 있어서 95％ 에탄올을 사용하여 수행하였으며, 이 반응에는 반드시 200 도수의 에탄올을 사용할 필요는 없다). 형성된 용액을 교반시키고, 15분동안 N2로 소제하였다. 이어서, 5％ Pd/C(50％ H2O w/w) 22.7 g을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 15분동안 N2로 소제하였다. N2로 소제한 후에, 완만하지만 일정한 유속의 H2를 플라스크를 통해 유지시킴으로써 반응 용기를 H2로 소제하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 확인하여 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 완전히 소모될 때까지 40-50℃(내부 온도)에서 교반시켰으며, 그 동안에 반응 혼합물을 통해 H2를 발포시켰다. 전형적인 반응 시간은 6 시간이었다.
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 반응 혼합물로부터 모두 소멸된 후에, 용액을 15분동안 N2로 소제하였다. 디아민 중간체는 공기에 민감하므로, 공기에 노출되지 않도록 주의하여야 한다. 에틸 3-에톡시-3-미미노프로파노에이트 염산염 500 g(2.56 몰)을 약 30분의 기간에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. HPLC에 의해 확인하여 디아민이 완전히 소모될 때까지 반응 혼합물을 N2하에 45-55℃(내부 온도)에서 교반시켰다. 전형적인 반응 시간은 약 2 시간이었다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 따뜻한 상태에서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 반응 플라스크와 셀라이트를 200 도수의 EtOH(3x 285 mL)로 세척하였다. 여과액을 5000 mL 플라스크에 합쳐서 에탄올 약 3300 mL를 진공하에서 제거하여 주황색 오일을 얻었다. 물(530 mL)에 이어서 1M HCl(350 mL)를 수득한 오일에 첨가하고, 형성된 혼합물을 교반시켰다. 형성된 용액을 격렬하게 교반시키면서 30％ NaOH(200 mL)를 약 20분의 기간에 걸쳐 내부 온도를 약 25-30℃로 유지시키면서 첨가하였으며, 그 동안에 pH는 9 내지 10이 되었다. 수득한 현탁액을 약 4 시간동안 교반시키고, 그 동안에 내부 온도는 약 20-25℃로 유지시켰다. 수득한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O(3x300 mL)로 세척하였다. 고형물을 수집해서 50℃에서 진공하에 진공 오븐에서 일정한 중량까지 건조시켜 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 분말로서 345.9 g(90.1％) 수득하였다. 다른 처리 절차로서, 여과액을 합치고 에탄올을 약 90％ 이상이 제거될때까지 진공하에 제거하였다. 이어서, 중성 pH의 물을 형성된 오일에 첨가하고, 그 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 20％ NaOH 수용액을 빠르게 교반시키면서 서서히 첨가하여 pH를 9.2로 만들었다(pH 측정계로 판독). 이어서, 형성된 혼합물을 전술한 바와 같이 여과하고 건조시켰다. 이와 같은 절차에 의해서 담갈색 내지 담황색인 상기 생성물을 97％정도로 높은 수율로 수득하였다.
[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르의 함수량을 감소시키는 방법
사전에 제조하여 함수량 약 8-9％ H2O로 건조시킨 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(120.7 g)를 2000 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 무수 에탄올(500 mL)에 용해시켰다. 황갈색의 용액을 용매가 모두 제거될때까지 회전식 증발기를 사용해서 농후한 오일 상태로 농축시켰다. 이러한 절차를 2차례 더 반복하였다. 이와 같이 하여 얻은 농후한 오일을 플라스크에 넣어 50℃로 가열된 진공 오븐에 밤새 넣어 두었다. 칼 피셔 분석법으로 분석한 결과 함수량은 5.25％인 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 방법에 의해 함수량을 감소시키면 실시예 4의 절차에서 수율이 증가하였다. 이러한 건조 방법에는 톨루엔 및 THF와 같은 다른 용매들을 에탄올 대신에 사용할 수 있다.
C. 4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 합성
절차 A
Figure 112007091960938-PCT00008
[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(250g, 820 mmol)(전술한 바와 같이 에탄올을 사용해서 건조시킴)를, 응축기, 기계적 교반기 및 온도 탐침자를 구비하고 아르곤으로 소제된 5000 mL 들이 플라스크내에서 THF(3800 mL)에 용해시켰다. 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴(95.3 g, 700 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 내부 온도를 40℃로 상승시켰다. 고형물이 모두 용해되고 용액의 온도가 40℃에 도달하였을때, 고형 KHMDS(376.2 g, 1890 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 칼륨 염기를 완전히 첨가하자, 불균일한 황색 용액이 형성되었으며, 내부 온도는 62℃로 상승하였다. 60분 경과후에, 내부 온도를 다시 40℃로 저하시키고, HPLC에 의해서 반응 완결 여부를 확인하였다(출발 물질 또는 비환식 중간체가 존재하지 않음). 농후한 반응 혼합물에 H2O(6000 mL)를 부어 반응을 종료시키고, 형성된 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과 패드를 물(1000 mL, 2회)로 세척하였다. 담황색 고형물을 건조 트레이에 넣고 진공 오븐에서 50℃하에 밤새 건조시켜서 목적 화합물인 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 155.3 g(47.9％)을 수득하였다.
절차 B
5000 mL들이 쟈켓 구비 4목 플라스크에 진공 증류 장치, 온도 탐침자, N2 기체 유입구, 부가 깔때기 및 기계적 교반기를 장착시켰다. [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(173.0 g, 570 mmol)을 반응기내에 넣고, 반응기를 15분동안 N2로 소제하였다. 이어서, 무수 THF(2600 mL)를 교반하에 플라스크에 넣었다. 고형물이 모두 용해된 후에, 용매를 필요하다면 가열을 사용하여 진공 증류에 의해 제거하였다. 용매 1000 mL가 제거된 후에, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 N2로 소제하였다. 이어서, 무수 THF 1000 mL를 반응 용기에 첨가하고, 고형물이 모두 용해되었을때 다시 용매 1000 mL가 더 제거될때까지 진공 증류를 수행하였다. 이와 같이 무수 THF를 첨가하고 용매를 제거하는 과정을 4회 이상 반복하였으며, 그 후에 샘플 1 mL를 제거해서 칼 피셔 분석법으로 분석하여 함수량을 측정하였다. 분석 결과 샘플이 0.20％ 미만의 물을 함유한 경우에는, 반응을 다음 문단에 기재된 바와 같이 계속 진행시켰다. 그러나, 분석 결과 0.20％초과의 물을 함유하는 경우에는, 전술한 바와 같은 건조 과정을 함수량이 0.20％ 미만이 될때까지 계속 수행하였다.
앞 문단에 기재된 절차를 사용하여 0.20％ 미만 또는 약 0.20％의 함수량을 얻은 후에, 증류 장치를 환류 응축기로 교체하고, 반응 혼합물에 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴(66.2g, 470 mmol)을 넣었다. 이어서, 반응 혼합물을 내부 온도 38-42℃로 가열하였다. 내부 온도가 38-42℃에 도달하였을때, KHMDS 용액(1313 g, 1.32 몰, THF중 20％ KHMDS)을 부가 깔때기를 통해서 5분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였으며, 첨가하는 동안에 내부 온도는 약 38-50℃로 유지시켰다. 칼륨 염기 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 3.5-4.5 시간동안 교반시켰으며, 그 동안에 내부 온도는 38-42℃로 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물로부터 샘플을 제거하여 HPLC로 분석하였다. 반응이 완결되지 않은 경우에는, 추가량의 KHMDS 용액을 5분에 걸쳐서 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 38-42℃에서 45-60분동안 교반시켰다 (첨가되는 KHMDS 용액의 양은 다음과 같이 결정하였다: IPC 비율 <3.50일 경우에는, 125 mL를 첨가하고; 10.0≥IPC 비율≥3.50일 경우에는 56 mL를 첨가하고; 20.0≥IPC 비율≥10일 경우에는 30 mL를 첨가하였다. IPC 비율은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온)에 해당하는 면적을 비환식 중간체에 해당하는 면적으로 나눈 값과 같다). 반응이 일단 완결되었다면(IPC 비율>20), 반응기를 내부 온도 25-30℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐서 물(350 mL)을 내부 온도를 25-35℃로 유지시키면서 반응기에 첨가하였다. 이어서, 환류 응축기를 진공 증류 장치로 교체하고, 용매를 필요에 따라 가열을 사용해서 증류 제거하였다. 용매 1500 mL가 제거된 후에, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 N2로 소제하였다. 이어서, 물(1660 mL)을 내부 온도를 20-30℃로 유지 시키면서 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20-30℃에서 30분동안 교반시킨 후에 내부 온도 5-10℃로 냉각시키고, 이어서 1시간동안 교반시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 플라스크와 필터 케이크를 물(3x650 mL)로 세척하였다. 이와 같이 하여 얻은 고형물을 진공 오븐에서 50℃에서 진공하에 일정한 중량까지 건조시켜서 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 103.9 g(42.6％ 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
절차 C
Figure 112007091960938-PCT00009
[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(608 g, 2.01 몰)(건조됨) 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴(274 g, 2.01 몰)을, 가열 맨틀상에 설치되고 응축기, 기계적 교반기, 기체 유입구 및 온도 탐침자를 구비한 12 L들이 4목 플라스크에 넣었다. 반응 용기를 N2로 소제하고, 톨루엔(7.7 L)을 교반하에 반응 혼합물에 넣었다. 반응 용기를 다시 N2로 소제하고 N2하에 유지시켰다. 혼합물의 내부 온도를 온도가 63±3℃가 될때까지 상승시켰다. 혼합물의 내부 온도를 63±3℃로 유지시키면서 약 2.6L의 톨루엔을 감압(380±10 torr, 증류 헤드 t=40±10℃)하에 플라스크로부터 증류시켰다. (칼 피셔 분석법을 사용해서 혼합물중의 함수량을 조사하였다. 함수량이 0.03％를 초과할 경우에는, 톨루엔 2.6L를 더 첨가하고 증류를 반복하였다. 이러한 과정을 함수량이 0.03％ 미만이 될때까지 반복하였다). 함수량이 0.03％ 미만이 된 이후에는, 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 N2하에 내부 온도 17-19℃까지 냉각시켰다. 이어서, THF중의 칼륨 t-부톡사이드(THF중 20％; 3.39 kg, 6.04 몰의 칼륨 t-부톡사이드)를 N2하에 반응 혼합물의 내부 온도가 20℃ 이하로 유지될 수 있을 정도의 속도로 첨가하였다. 칼륨 t-부톡사이드의 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 20℃ 미만의 내부 온도에서 30분동안 교반시켰다. 이어서, 온도를 25℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 1시간 이상의 기간동안 교반시켰다. 이어서, 온도를 30℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 30분 이상의 기간동안 교반시켰다. HPLC를 사용해서 출발 물질이 소모되었는지 여부를 조사하여 반응 혼합물을 반응 완결 여부에 대해 모니터하였다(대개 2-3시간후, 2가지 출발물질이 모두 소모된(HPLC 면적비 0.5％ 미만)). 2시간 후에 반응이 완결되지 않았을 경우에는, 추가로 0.05 당량의 칼륨 t-부톡사이드를 한번에 첨가하고, HPLC 확인 결과 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 반응을 수행하였다. 반응이 완결된 후에는, 물 650 mL를 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 내부 온도 50℃로 가온시키고, THF를 감압하에 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다(약 3L 부피). 이어서, 물(2.6 L)을 부가 깔때기를 사용해서 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 이상의 기간동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(1.2 L)로, 70％ 에탄올로(1.2 L), 그리고 95％ 에탄올로(1.2 L) 세척하였다. 담황색 고형물을 건조 트레이에 넣고 진공 오븐에서 50℃하에 일정한 중량이 될때까지 건조시켜서 목적 화합물인 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 674 g(85.4％)을 수득하였다.
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 정제
응축기, 온도 탐침자, N2 기체 유입구 및 기계적 교반기를 구비한 3000 mL 들이 4목 플라스크를 가열 맨틀에 놓았다. 이어서, 플라스크에 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온(101.0 g, 0.26 몰)을 넣고, 황색 고형물을 95％ 에탄올(1000 mL)에 현탁시키고 교반시켰다. 경우에 따라서는, 8:1의 용매 비율을 사용하였다. 이어서, 현탁액을 완만한 환류하에(온도 약 76℃) 약 1 시간의 기간에 걸쳐 교반시키면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 45-75분동안 교반시켰다. 이때, 플라스크로부터 열원을 제거하고 현탁액을 25-30℃로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여과 패드를 물로 세척하였다(2 x 500 mL). 이어서, 황색 고형물을 건조 트레이에 넣고 진공 오븐에서 50℃하에 일정한 중량이 될때까지 건조시켜서 (대개 16 시간) 정제된 생성물 97.2 g(96.2％)을 황색 분말로서 수득하였다.
D. 4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염 , 결정형 A의 제조
Figure 112007091960938-PCT00010
3000 mL들이 4목 쟈켓 구비 플라스크에 응축기, 온도 탐침자, N2 기체 유입구 및 기계적인 교반기를 장착시켰다. 반응 용기를 적어도 15분동안 N2로 소제한 후에, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온(484 g, 1.23 몰)을 넣었다. D,L-락트산 용액(243.3 g, 단량체 1.72 몰, 다음 문단 참조), 물(339 mL) 및 에탄올(1211 mL)을 준비한 다음 반응 플라스크에 넣었다. 중간 속도로 교반을 시작하고, 반응 혼합물을 내부 온도 68-72℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 15-45분동안 68-72℃로 유지시킨 다음에 가열을 중단하였다. 형성된 혼합물을 10-20 마이크로미터의 프릿(frit)을 통해 여과하여 여과액을 12 L 플라스크에 수집하였다. 상기 12 L 플라스크에는 내부 온도 탐침자, 환류 응축기, 부가 깔때기, 기체 유입구와 배출구 및 상부 교반기를 장착시켰다. 이어서, 여과액을 중간 속도로 교반시키고 환류 온도까지 가열하였다(내부 온도 약 78℃). 완만한 환류를 유지시키면서, 에탄올(3,596 mL)을 약 20 분에 걸쳐서 플라스크에 넣었다. 이어서, 반응 플라스크를 15-25분 이내에 내부 온도 64-70℃ 범위로 냉각시키고, 약 30분동안 이 온도를 유지시켰다. 반응기를 결정 형성 여부에 대해 조사하였다. 결정이 존재하지 않을 경우에는, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 결정(484 mg, 0.1 몰％)을 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 64-70℃에서 30분 동안 교반시킨 후에 다시 플라스크를 결정 형성 여부에 대해 조사하였다. 일단 결정이 존재할 경우에는, 교반을 저속으로 늦추고 반응 혼합물을 64-70℃에서 90분동안 더 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 약 2시간에 걸쳐서 약 0℃로 냉각시키고, 형성된 혼합물을 25-50 마이크로미터 프릿 여과재를 통해 여과하였다. 반응기를 에탄올(484 mL)로 세척하고 내부 온도가 약 0℃가 될때까지 교반시켰다. 저온의 에탄올을 사용해서 필터 케이크를 세척하고, 이 절차를 2회 더 반복하였다. 수집한 고형물을 진공 오븐에서 진공하에 50℃에서 일정한 중량이 될때까지 건조시켜서, 결정질의 황색 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염 510.7 g(85.7％)을 수득하였다. 일반적으로, 여과하는 동안에는 고무막 또는 비활성 조건을 사용하였다. 건조된 고형물의 흡습성은 매우 큰 것으로 나타나지 않는 반면에, 습윤 필터 케이크는 물을 흡수해서 점착성이 되는 경향이 있었다. 습윤 필터 케이크가 대기에 장기간 노출되지 않도록 주의를 기울여야 한다.
시판되는 락트산은 일반적으로 약 8-12％ w/w의 물을 함유하며, 단량체 락트산 이외에도 이합체와 삼합체를 함유한다. 락트산 이합체 : 단량체의 몰비는 일반 적으로 약 1.0:4.7이다. 모노락트산염이 반응 혼합물로부터 우선적으로 침전되므로, 전술한 바와 같은 방법에는 시판되는 등급의 락트산을 사용할 수 있다.
실시예 2
락트산염 , 결정형 A의 X선 분석
예비 결정성 연구
예비 XRPD(X선 분말 회절) 분석을 Cu Kα선을 사용하는 시마쯔(Shimadzu) XRD-6000 X선 분말 회절 분석계상에서 수행하였다. 상기 기기는 미세 촛점 X선관을 구비한 것이다. X선관 전압과 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿을 1°로 설정하고, 수용 슬릿은 0.15 mm로 설정하였다. 회절선은 NaI 섬광 검출기에 의해서 검출하였다. 2.5 내지 40℃에서 3°/분(0.4초/0.02°단)의 주사 속도로 연속적으로 2θ를 스캐닝하였다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염은 고도의 결정성을 나타내고 뚜렷한 분말 X선 회절 양상을 나타내었다.
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산, 결정형 A의 추가 XRPD 특성 분석
필립스 엑스퍼트(Philips X'Pert) 분말 회절 분석계(구리 Kα선)를 사용해서 XRPD를 수행하였다. 깊이가 0.4 또는 0.8 mm인 금속 샘플 홀더(TTK형)를 사용하였다. 조사하고자 하는 약물은 강력한 효능을 갖기 때문에, 샘플 홀더를 층상 흐름 벤치(laminar flow bench)에서 제조한 후에 얇은 캡톤(Kapton) 호일로 덮어 두었다. CuKα1선의 파장은 1.54060Å이다. X선관은 40 kV의 전압과 40 mA의 전류하에 서 작동하였다. 단의 크기는 0.02°이고, 매 단마다 계수 시간은 2.0-2.4초로 하였다. 샘플 홀더내의 분말 충전 밀도에 기인하여, 기록된 강도는 가변적일 수 있으며, 캡톤 호일로부터 유래하는 작은 비정형 기준선은 결정화 실험으로부터 수득한 샘플에 존재할 수도 있는 비정형 약물과 구분하기가 곤란하다.
결정형 A의 XRPD 패턴은 도 1에 도시하였다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크는, 약 5.7°, 약 11.3°, 약 12.4°, 약 15.3°, 약 15.9°, 약 17.0°, 약 19.1°, 약 19.7°, 약 20.5°, 약 20.9°, 약 22.8°, 약 23.4°, 약 23.7°, 약 24.7°, 약 25.0°, 약 25.9°, 약 26.9° 및 약 31.2°에서 관찰되었다.
실시예 3
결정형 A의 흡습성
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산, 결정형 A를 DVS 실험으로 조사한 결과, 약 80％ 이하의 상대 습도에서 조사된 결정형 A는 흡습성이 아닌 것으로 밝혀졌다. 모든 DVS 측정 단계는 시간당 상대 습도를 2.5％ 변화시키는 속도로 수행하였다. 그러나, 90％ 이상의 상대 습도 조건에 노출되면 현저한 물의 흡수를 일으키며, 적용된 측정 시간동안에는 물의 흡수가 완전히 가역적이지 않은 것으로 나타났다. 더욱이, 물의 흡수는 4500분에서 상대 습도를 95％에서 50％까지 다시 스캐닝한 경우에 완결되지도 않았다. 이와 같은 DVS 측정 결과를 도 3 및 도 4에 도시하였다.
물에서 결정형 A의 수용해도를 23℃에서 측정한 결과 400 mg/ml(비평형 상태)을 초과하는 것으로 밝혀졌다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염에 있어서의 수분 유발 중량 변화
염 형태 수분 유발 중량 변화율(％)
55％ 상대 습도 85％ 상대 습도 95％ 상대 습도
락트산염- 샘플 1 0.61 1.39 12.84
락트산염- 샘플 2 0.13 0.42 2.76
락트산염- 샘플 3 0.08 0.15 0.24
실시예 4
화학적 안정성
유리 염기 및 결정형 A의 건조 분말 샘플을 30℃/60％ 상대 습도 및 40℃/70％ 상대 습도의 조건하에서 개방된 플라스크에 유지시켰다. 유리 염기 및 결정형 A의 용액 샘플을 주위 조건하에 밀봉된 바이알에 보관하였다. 샘플을 정해진 시점에서 취출하여 화학적 안정성에 대해 분석하였다. 샘플을 정해진 시점에서 취출하여 UV 가시성 다파장 검출기를 구비한 HPLC에 의해 분석하였다. 고체 상태와 용액 상태에서 다양한 염의 화학적 안정성을 비교한 결과를 하기 표 2 및 표 3에 제시하였다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 유리 염기 및 락트산염의 고체 상태 안정성/HPLC 분석
염 면적 ％ 시간=0 면적％ 시간=6주 보관 조건
유리 염기 97.38 97.83 30℃/60％ 상대 습도
락트산염 98.41 99.04 30℃/60％ 상대 습도
유리 염기 97.77 98.23 40℃/70％ 상대 습도
락트산염 98.46 98.55 40℃/70％ 상대 습도
비스락트산염 98.99 97.92 40℃/70％ 상대 습도
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 용액 상태 안정성/HPLC 분석
염 면적％ 시간=0 면적％ 시간=7일 보관 조건
락트산염 98.80 98.60 5℃
락트산염 98.80 98.71 주위 온도
실시예 5
압밀 ( Compaction ) 연구
분말 상태의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 결정형 A 200 mg을 평량해서 0.8 cm 직경의 다이에 채워 넣고 5000 psi하에서 카버 프레스(Carver Press)를 사용하여 압착시켰다(1분간 압착 유지함). 그 결과 얻어지는 압밀 제품의 인장 강도와 두께를 VK200 정제 경도 시험기(Tablet Hardness Tester) 및 미츠토요(Mitutoyo) 두께 게이지를 사용해서 측정하였다. 압착시에, 락트산염은 덮이거나 부서지는 현상없이 강한 압밀 제품을 형성하였다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 압밀 연구 결과
염 형태 압밀 제품(5000 psi하에 200 mg)
압밀 제품 형성 두께(mm) 인장 강도 (SC-Strong Cobb)
락트산염-샘플 1 형성함 3.06 13.8
락트산염-샘플 2 형성함 2.92 17.9
락트산염-샘플 3 형성함 2.97 16.1
실시예 6
결정형 A의 형태 분석
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 결정 형태 분석은, 니콘 에클립스(Nikon Eclipse) 6600 POL 편광 현미경을 사용해서 10배 및 40배 배율로 측정하였다. 상기 락트산염은 판상 결정 형태를 가지고 있으며, 대개는 침상 결정인 것이 바람직한데 유동성이 더 좋아서 혼합, 충전 및 타정에 양호한 영향을 미치기 때문이다.
실시예 7
결정형 A의 DSC
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염, 결정형 A에 대하여 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7(공기중에 밀봉된 금 샘플 팬)을 사용해서 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. 10K/분의 가열 속도를 사용한 결과, 결정형 A의 흡열 신호는 211℃(최고 피이크)에서 나타났으며, 이 피이크 바로 뒤에 락트산의 분해 개시에 상응하는 것으로 생각되는 열적 효과가 뒤따랐다. 관찰된 흡열 신호는 약 90 J/g이었으며, 이는 약물의 결정형에 대한 전형적인 용융 엔탈피에 상응한다. 20K/분의 가열 속도를 사용해서 DSC 실험을 반복한 결과, 관찰된 흡열 신호가 214℃로 약간 이동하는 것으로 밝혀졌다(상이한 가열 속도에 대해 보정함). 이와 같은 결과는 락트산염의 분해가 200℃ 이상에서 일어나기 시작함을 시사한다. 온도가 230℃에 도달했을 때, 샘플을 -50℃로 급냉시키고, 2차로 스캐닝을 수행하였다. 2차 스캐닝 결과 △Cp 약 0.1 J/gK에 상응하는 2개의 작은 단이 나타났다. 제 1 단은 2℃ 부근에서 나타났으며, 제 2 단은 약 94℃ 부근에 존재하고 오히려 강한 이완 피이크를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 제 1 단은 제 1 스캐닝 단계에서 형성된 분해 생성물에 기인하는 것인 반면에, 제 2 단은 실시예 9에 기재한 비정형의 유리 전이에 상응하는 것으로 생각된다. 대표적인 DSC 온도 기록도를 도 2에 도시하였다.
실시예 8
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산의 비정형
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 비정형을 다음과 같이 수용액의 친액성화를 통해 제조하였다: 결정형 A 580 mg을 물 5.0 ml에 용해시켰다. 그 용액을 0.22 ㎛ 밀리포어(Millipore) 여과 유닛을 통해 여과하고, 23±2℃의 100 ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 친액성화 장치가 오염되는 것을 막기 위해, G2 유리 필터를 친액성화 유닛과 샘플 플라스크 사이에 설치하였다. 투명한 용액을 -78℃하에 건조 얼음층(고체 CO2)에서 동결시킨 후에, 동결된 용액을 함유한 유리 플라스크를 친액성화 유닛에 연결하였다. 친액성화 유닛은 크리스트 베타(CHRIST, BETA) 2-8 LD-2이었다. 초기 압력은 0.04 mbar로 하였고, 저온 트랩 온도는 -90℃로 하였다. 약 17.5 시간 경과후에, 친액성화가 완결된 것으로 밝혀졌으며, 플라스크를 해체하였다. 수득한 황색 고형 분말을 X선 분말 회절, 라만 분광 분석 및 1H-NMR에 의해 특성 분석하였다. 실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 XRPD를 수행하여 비정형의 XRPD 패턴을 측정하였다. 도 5에 도시된 비정형의 XRPD 패턴은 황색 고형 분말이 실질적으로 비정형(뚜렷한 피이크가 없음)이라는 것을 입증하지만, 적어도 3개의 작은 피이크(2θ 피이크는 약 3.6°, 약 25.0°및 약 28.6°임)는 결정형 A와는 상이한 다른 결정형으로의 결정화가 일어나기 시작한다는 가능성을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 비정형 화합물은 주위 조건하에 안정하였다. 또한, 비정형 화합물은 75％ 상대 습도에서 40℃하에 2일 초과의 기간동안 안정한 것으로 확인되었다.
실시예 9
비정형의 DSC
비정형인 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산에 대하여 퍼킨 엘머 DSC7(공기중에 밀봉된 금 샘플 팬)을 사용해서 시차 주사 열량분석(DSC)를 수행하였다. 20K/분의 가열 속도를 사용한 결과, 87℃ 부근에서 비정형의 흡열 신호(최고 피이크)가 나타났으며, 이 것은 비정형의 유리 전이에 해당하는 것이었다. 이어서, 110℃와 150℃ 사이의 발열 피이크들(약 132℃에 주요 발열 피이크)이 나타나고, 후속하여 흡열 신호가 나타났으며(약 179℃), 그 까닭은 180℃ (△H∼43 J/g, 분해시) 부근의 어떤 지점에 융점이 존재하기 때문인 것으로 생각되므로, 이들은 새로운 결정형으로의 재결정화를 시사하는 것이다. 상기 흡열 신호 뒤에는 발열 신호(약 185℃)가 나타났으며, 이는 상 변환(△H∼-7 J/g)에 기인한 것일 수 있고, 또한 흡열 신호(약 201℃)가 나타나는데, 이는 결정형 A에 해당하는 것일 수 있다.
실시예 10
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염의 수화물, 결정형 B
A. 결정형 B의 제조
결정형 B를 다음과 같은 모든 절차들에 의해서 수득하였다.
결정형 A(202 mg)를 에탄올-물(9/1, v/v) 2.0 ml에 실온에서 42시간동안 교반시키면서 현탁시켰다. 그 현탁액을 여과하고 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시켰다. 최종 수득한 고형물을 X선 및/또는 DSC로 특성 분석한 결과 결정형 B로 확인되었다.
결정형 A(115 mg)를 MEK-물(9/1, v/v) 2.0 ml에 실온에서 21시간동안 교반시키면서 현탁시켰다. 그 현탁액을 여과하고 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시켰다. 최종 수득한 고형물을 X선 및/또는 DSC로 특성 분석한 결과 결정형 B 로 확인되었다.
결정형 A(250 mg)을 아세토니트릴-물(20/1, v/v) 2.1 ml에 50℃에서 24시간동안 교반시키면서 첨가하였다. 그 현탁액을 여과하고 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시켰다. 최종 수득한 고형물을 X선 및/또는 DSC로 특성 분석한 결과 결정형 B로 확인되었다.
B. 결정형 B의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 B의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 B의 XRPD 패턴의 일례가 도 6에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크는, 약 10.2°, 약 11.3°, 약 11.6°, 약 11.9°, 약 12.9°, 약 15.3°, 약 15.6°, 약 16.1°, 약 17.6°, 약 18.5°, 약 19.3°, 약 22.3°, 약 23.3°, 약 23.5°, 약 23.9°, 약 26.0°, 약 28.2°, 약 29.3°, 약 29.8°, 약 30.7°, 약 32.2°, 약 32.6°, 약 33.1° 및 약 34.3°에 존재하였다.
C. 결정형 B중의 수화물 함수량 분석
결정형 B 샘플을 TG-FTIR로 분석한 결과 중량 손실은 약 3.7％인 것으로 밝혀졌다. 가열 속도가 10K/분일때 중량 손실은 주위 온도 바로 위의 온도에서 시작되었고, 150℃ 부근에서 3.7％의 물이 완전히 제거되었다. 칼 피셔 적정법에 의해 함수량을 더 분석한 결과(마찬가지로 약 3.7％로 측정됨) TG-FTIR에서의 중량 손실이 함수량에 해당하는 것으로 확인되었다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 결정형 B는 1수화물임을 특징으로 하는데, 화학식 I의 화합물의 모노락트산염의 1수화물의 예상 함수량이 3.7％이기 때문이다. 브루커(Bruker) FTIR 분광분석계 벡터(Spectrometer Vector) 22(핀홀이 있는 샘플 팬, N2 대기, 가열 속도 10 K/분)에 결합된 네츄 써모 마이크로밸런스(Netzsch Thermo-Microbalance) TG 209를 사용해서 TG-FTIR을 수행하였다. TG-FTIR 분석을 수행하였을 경우, 상기 기기를 본 명세서의 모든 실시예에 사용하였다.
D. 결정형 B의 DSC
결정형 B의 샘플에 대하여 퍼킨 엘머 DSC7(공기중에 밀봉된 금 샘플 팬)을 사용해서 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. 20℃/분의 가열 속도를 사용한 결과 결정형 B의 흡열 신호가 155℃(최고 피이크) 부근에서 나타났으며, △H∼100 J/g이었다. 200℃ 이하에서 다른 겉보기 상 전이는 나타나지 않았다.
E. 결정형 C의 흡습성
DVS 분석 결과, 결정형 B는 추가량의 물을 흡수하여 보다 높은 차수의 수화물을 형성하는 일은 거의 없지만, (수화물을 이루는) 물은 실온에서 질소하에(0％ 상대 습도) 수 시간 이내에 완전히 제거되었다. 상대 습도를 다시 50％까지 스캐닝한 결과 상대 습도가 약 20-30％에 도달하면 사전에 손실된 물이 재흡수되는 것으로 밝혀졌다.
특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, DVS 조사 결과 나타난 결정형 B의 양상은 전형적인 채널(channel) 수화물의 특성을 반영한다. 이러한 가설을 입증하기 위해서 다음과 같은 실험을 수행하였다: (1) 결정형 B를 무수 질소하에 약 1일동안 보관하고, 건조된 샘플의 XRPD를 무수 질소하에서 측정하였다. 측정된 XRPD 패턴은 원래 제조된 결정형 B의 XRPD 패턴에 부합하였다. (2) XRPD를 측정한 후에, 결정형 B의 건조된 샘플을 53％의 상대 습도에 약 4일동안 노출시키고 주위 조건하에서 XRPD 패턴을 기록하였다. 마찬가지로, XRPD 패턴은 결정형 B에 상응하였다. (3) 흡습 상태의 샘플을 칼 피셔 적정법으로 분석한 결과 함수량은 3.7％이었으며, 이는 1수화물에 해당하는 것이다.
실시예 11
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염의 수화물, 결정형 C
A. 결정형 C의 제조
결정형 C를 다음과 같은 모든 절차에 의해서 제조하였다.
수중의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산염의 농축된 용액에, 5℃에서 아세토니트릴 증기를 확산시켰다. 추가량의 아세토니트릴을 형성된 슬러리에 첨가하였다. 그 혼합물을 여과하고 수득한 고형물을 실온하에 공기중에서 건조시켰다. 최종 수득한 고형물을 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 C로 확인되었다.
비정형(약 200 mg)을 75％ 상대 습도에 40℃에서 약 4일동안 방치해두었다. 형성된 고형물을 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 C로 확인되었다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 이와 같은 조건하에서 비정형은 준결정형 H(후술하는 실시예 18에 기재된 일시적인 준결정형)로 결정화하고, 이어서 이것이 다시 결정형 C로 전환되는 것으로 생각된다.
B. 결정형 C의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 C의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 C의 XRPD의 일례가 도 11에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 3.2°내지 약 3.6°, 약 6.5°내지 약 7.1°, 약 9.8°내지 약 10.6°, 약 13.3°내지 약 14.1°, 약 17.6°내지 약 17.8°, 약 18.8°, 약 20.2°, 약 24.7°내지 약 24.9°, 약 27.3°내지 약 27.5°, 약 28.0°, 및 약 29.0°내지 약 29.3°에 존재하였다.
결정형 C의 XRPD 패턴에 대해서는 작은 변화가 인지되었으며, 이는 결정형 C가 가변적인 양의 물을 흡수할 수 있음을 시사한다. 물의 함량이 높을수록 격자가 다소 팽창(보다 큰 d 간격)할 수 있고, 동시에 XRPD 피이크는 보다 작은 각도쪽으로 이동할 수 있다. 예를 들면, 결정형 C의 별도의 XRPD에서, 낮은 2θ 값쪽의 3개의 피이크들은 2θ= 3.25°, 6.5°및 9.75°에 위치하였다. 3개의 피이크를 1/0/0, 2/0/0 및 3/0/0으로 지수화하면, 함수량이 변화함에 따라서 한쪽 치수에서 격자 팽창과 수축이 일어남을 쉽게 알 수 있다.
C. 결정형 C에서 수화물 함수량의 분석
결정형 C 샘플의 TG-FTIR 분석 결과 중량 손실은 약 4.6％인 것으로 밝혀졌으며, 이는 1수화물과 1.5수화물 사이에 존재하는 양에 해당한다. 가열 속도가 10 K/분일때, 중량 손실은 주위 온도 바로 위의 온도에서 시작되었으며, 150℃ 부근에서 4.6％의 물이 완전히 제거되었다.
D. 결정형 C의 DSC
결정형 C의 샘플에 대하여 퍼킨 엘머 DSC7(공기중에 밀봉된 금 샘플 팬)을 사용해서 20℃/분의 가열 속도로 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. 결정형 C의 DSC 분석 결과, 약 48℃ 내지 80℃ 사이에 매우 작은 발열 신호가 나타났으며, 이 발열 신호는 소량의 잔류하는 비정형의 결정화에 기인하는 것이었다. 약 78℃와 138℃ 사이에 몇개의 작은 흡열 신호(약 109℃, 약 115℃, 및 약 127℃) 및 하나의 작은 발열 신호(약 123℃)가 나타났으며, 이들은 다수의 상 전이가 일어났음을 시사한다. 이러한 효과들에 이어서 강한 흡열 신호(△H= 35J/g)가 150℃ 부근의 피이크로 나타났다.
E. 결정형 C의 흡습성
결정형 C의 한 샘플을 DVS 실험으로 조사한 결과, 측정 초기에 함수량은 약 6.5％이고 측정 말기에 함수량은 약 4.8％인 것으로 밝혀졌다. 물 흡수의 비가역성이 겉보기로 인지된 것은 아니지만, 회수된 샘플의 라만 스펙트럼은 여전히 실질적으로 결정형 C에 상응하였다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 결정형 C에서 발견되는 비가역성은 측정하는 동안에 결정화하는 일부 잔류하는 비정질 물질에 기인하는 것일 수 있다. 이러한 가설이 옳다면, 결정형 C의 진정한 함수량은 전술한 바와 같은 DSC 실험에 사용된 샘플의 경우에 발견되는 바와 같은 약 4.6％이다. 이러한 양의 물은 화학식 단위당 4/3 물 분자에 해당한다. 결정형 C가 15％ 초과의 물을 흡수할 수 있다는 사실은 보다 높은 차수의 수화물로 가역적인 상 전이가 일어나거나, 또는 결정형 C가 이와 같이 많은 양의 물을 수용할 수 있는 보다 큰 채널을 가진 구조로 구성됨을 의미할 수 있다.
실시예 12
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염의 수화물, 결정형 D
A. 결정형 D의 제조
결정형 D를 다음과 같은 절차에 의해서 수득하였다. 비정형(약 100 mg)을 120℃에서 질소하에 약 5 시간 동안 방치해두었다. 형성된 고형물은 XRPD 및/또는 DSC 분석 결과 결정형 D로 확인되었다.
B. 결정형 D의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 D의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 D의 XRPD 패턴의 일례가 도 8에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 4.0°, 약 8.0°, 약 11.5°, 약 12.0°, 약 14.3°, 약 15.8°, 약 16.4°, 약 20.1°, 약 21.2°, 약 22.0°, 약 23.6°, 약 27.2°및 약 27.9°에 존재하였다.
C. 결정형 D중의 수화물 함수량의 분석
제조한 직후의 결정형 D의 샘플을 TG-FTIR로 분석할 경우 70℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 예리한 단의 형태로 중량 손실이 약 2％인 것으로 나타났다. 이러한 중량 손실은 물에 기인한 것이었다. 그러나, 이후 칼 피셔 적정법으로 물을 분석한 결과 함수량은 3.4％이었으며, 이는 결정형 D가 반수화물이 아니라 1수화물임을 시사한다. 2가지 분석 결과 사이에 추가량의 물의 흡수가 일어난 것으로 생각된다. 친액성화로부터 얻은 비정형의 샘플은 일반적으로 흡습성을 갖기 때문에, 비정형에 의해서 흡수된 물로 인하여 대기중의 수분을 배제한 상태에서도 수화물이 형성된 것으로 추론할 수 있다. TG 결과와 칼 피셔 적정법에 의한 물 분석 결과간의 차이는 초기에 매우 흡습성이 큰 무수물이 얻어짐을 시사하는 것일 수도 있다.
D. 결정형 D의 DSC
결정형 D의 샘플에 대해서 퍼킨 엘머 DSC7(공기중에서 밀봉된 금 샘플 팬)을 사용하여 20 ℃/분의 가열 속도로 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. 결정형 D의 DSC 연구 결과 결정형 D는 75℃ 부근(△H∼13 J/g)에서 흡열 신호를 갖고, 이어서 147℃ 부근(△H∼27 J/g)에서 제 2의 흡열 신호를 가지며, 163℃ 부근에서 발열 피이크를 갖고, 또한 191℃(△H∼31 J/g) 부근에 또 다른 흡열 신호를 갖는 것으로 밝혀졌다.
E. 결정형 D의 흡습성
결정형 D의 샘플의 동적 증기 흡착 실험 결과, 습도가 90％까지 상승하였을때 3.6％ 내지 약 9％의 추가량의 물 흡수가 일어나고, (수화물을 이루는) 물은 상대 습도를 0％까지 스캐닝하여 상대 습도 0％에 12시간동안 유지시킬 경우에 완전히 방출되었다. 그러나, 상대 습도를 0％에서 50％까지 스캐닝한 결과 물의 흡수율은 약 4.3％이었으며, 이는 결정형 C의 측정 말기에 측정된 값과 비슷한 것이었다.
결정형 D의 DVS 연구 결과는 칼 피셔 적정법(수화물을 이루는 물의 함량이 반수화물이 아니라 1수화물임을 시사한다. 상기 실시예 12C 참조)의 결과와 일치한다. 그러나, DVS 측정 말기에 회수된 샘플은 약간의 변화가 있을뿐 실질적으로는 여전히 결정형 D에 해당하는 라만 스펙트럼을 보여주었다. 이와 같은 샘플은 XRPD 패턴에도 약간의 변화를 보일 것으로 예측된다.
실시예 13
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염의 수화물, 결정형 E
A. 결정형 E의 제조
결정형 E를 다음과 같은 모든 절차에 의해서 제조하였다.
결정형 A(390 mg)를 실온에서 교반하에 약 24 시간동안 물 2.0 ml에 현탁시켰다. 샘플 1을 슬러리로부터 회수하였다. 약 48 시간후에, 상기 현탁액을 여과하고, 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시켰다. 샘플 1과 최종 형성된 고형물을 둘다 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 E로 확인되었다.
결정형 A(400 mg)를 물 2.0 ml에 용해시키고, 그 용액에 결정형 E의 종결정 80 mg을 파종하였다. 현탁액을 3일동안 23℃에서 교반시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 수득한 고형물을 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 E로 확인되었다.
결정형 A(460 mg)을 물 2.0 ml에 용해시키고, 그 용액에 결정형 E의 종결정 20 mg을 파종하였다. 현탁액을 3일동안 23℃에서 교반시켜서, 농후한 페이스트를 수득하였다. 형성된 페이스트를 물 1.0 ml로 희석하고 약간 가온시켰다. 용액을 수득하였다. 그 용액에 다시 결정형 E의 종결정 약 10 mg을 파종하고 수득한 현탁액을 약 66 시간동안 23℃에서 교반시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고 수득한 고형물을 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 E로 확인되었다.
물 1.0 ml중의 비정형(328 mg)의 용액을 THF 5.0 ml에 첨가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(10 ml)를 형성된 혼합물에 2℃에서 첨가하였다. 수득한 현탁액을 2℃에서 약 24 시간동안 교반시킨 다음 여과하였다. 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시키고, XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 E로 확인되었다.
결정형 A(189 mg)를 THF 12 ml 및 THF-물(1:1, v/v, 2％ 락트산을 더 함유함) 1.0 ml에 당해 용액의 비등점에 가까운 고온에서 용해시켰다. 그 용액을 1℃로 냉각시키자 약 2 시간후에 침전이 일어났다. 혼합물을 1℃에서 약 2시간동안 계속 교반시킨 후에 여과하였다. 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시키고 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 E로 확인되었다.
비정형(210 mg)을 아세토니트릴 2.0 ml와 물 0.1 ml의 혼합물에 5℃에서 교반하에 약 5일동안 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 여과하고 수득한 고형물을 공기중에서 실온하에 건조시켰다. 최종 수득한 고형물을 XRPD 및/또는 DSC로 분석한 결과 결정형 E로 확인되었다.
결정형 E 샘플들의 1H-NMR 분석 결과, 결정형 E로 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 화학적 강도를 확인할 수 있었다.
B. 결정형 E의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 E의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 E의 XRPD 패턴의 일례가 도 9에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 6.1°, 약 8.4°, 약 8.7°, 약 12.1°, 약 13.4°, 약 14.9°, 약 18.1°, 약 19.0°, 약 20.1°, 약 21.1°, 약 21.5°, 약 22.6°, 약 24.1°, 약 24.5°, 약 25.0°, 약 25.5°, 약 27.7°, 약 30.1°및 약 30.6°에 존재하였다.
C. 결정형 E중의 수화물 함수량의 분석
결정형 E의 샘플을 TG로 분석한 결과 중량 손실이 약 9％ 내지 약 18％인 것으로 밝혀졌다. 가열 속도가 10 K/분일때 중량 손실은 주위 온도 바로 위의 온도에서 시작되었으며, 160℃ 부근에서 모든 물이 완전히 제거되었다. 18％ 중량 손실(수화물을 이루는 물의 손실에 상응함)을 함유하는 샘플은 결정형 E가 6수화물임을 시사한다.
D. 결정형 E의 DSC
결정형 E의 샘플에 대해서 퍼킨 엘머 DSC7(공기중에서 밀봉된 금 샘플 팬)을 사용하여 20 ℃/분의 가열 속도로 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다.
결정형 E의 DSC 연구 결과 다수의 전이가 일어난 것으로 밝혀졌다: 가장 뚜렷한 피이크는 78℃ 부근(△H∼71 J/g)의 흡열 신호였고, 이어서 각각 약 90℃ 및 약 93℃에 매우 작은 흡열 신호와 매우 작은 발열 신호가 뒤따랐으며, 130℃ 부근(△H∼36 J/g)에 보다 강한 흡열 신호가 나타났다.
E. 결정형 E의 흡습성
결정형 E의 한 샘플을 DVS 실험으로 조사한 결과 결정형 E는 상대 습도가 90％까지 상승하였을때 추가로 약 1％의 물을 흡수하는 것으로 밝혀졌다. 상대 습도 90％에서 함수량이 18％라는 것은 높은 상대 습도에서 6수화물이 존재함을 시사한다. 상대 습도를 0％까지 스캐닝하여 상대 습도 0％에 수 시간동안 유지시킬 경우에, 수화물을 이루는 거의 모든 물이 탈착되었다. 그러나, 상대 습도를 다시 50％까지 스캐닝한 결과 조사한 시간 범위내에서 물의 흡수율은 약 6％에 불과하였다. 이와 같은 비가역성은 상전이를 시사한다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 결정형 E는 탈수시에 비정형으로 전환되는 것으로 생각된다. 그러나, 비정형은 습한 조건과 고온에서 불안정하여, 결정형 I(준결정형, 하기 실시예 17 참조) 또는 다른 형태로, 경우에 따라서는 결정형 C 또는 D로 결정화할 가능성이 있다.
F. 결정형 E의 수용해도
물에서 결정형 E의 수용해도를 측정한 결과 23℃에서 68±10 mg/ml인 것으로 밝혀졌다.
실시예 14
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염의 1,4-디옥산 반용매화물 , 결정형 F
A. 결정형 F의 제조
결정형 A(약 100 mg)를 1,4-디옥산과 메틸 t-부틸 에테르(즉, MTBE)(3.0 ml; 1/1, v/v)의 혼합물 3.0 ml에 현탁시켰다. 그 현탁액을 5℃에서 약 18 시간동안 교반시킨 후에 여과하였다. 수득한 고형물을 실온하에 공기중에서 건조시키고 XRPD로 분석한 결과 결정형 F로 확인되었다.
결정형 F 샘플들의 1H-NMR 분석 결과, 결정형 F로 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 화학적 강도를 확인할 수 있었다.
B. 결정형 F의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 F의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 F의 XRPD 패턴의 일례가 도 10에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 5.2°, 약 5.7°, 약 10.4°, 약 11.7°, 약 12.4°, 약 13.6°, 약 15.2°, 약 15.6°, 약 16.0°, 약 17.0°, 약 18.6°, 약 18.9°, 약 19.7°, 약 21.2°, 약 21.8°, 약 22.2°, 약 23.3°, 약 24.1°, 약 25.0°, 약 26.0°, 약 26.8°, 약 27.4°, 약 28.8°, 약 31.2°, 및 약 31.7°에 존재하였다.
C. 결정형 F중의 1,4-디옥산 함량의 분석
결정형 F샘플의 TG-FTIR 분석 결과, 1,4-디옥산의 방출에 기인하여 약 7.2％의 중량 손실이 나타났다. 디옥산의 방출은 주로 약 50℃ 내지 160℃에서 일어나는 것으로 밝혀졌다. 디옥산이 방출된 후에, 수득한 샘플을 1H-NMR로 분석한 결과 화학식 I의 화합물의 락트산염의 화학적 강도를 확인할 수 있었다. 반용매화물의 이론적인 1,4-디옥산 함량이 8.4％인 것으로 예측되므로, 결정형 F는 1,4-디옥산 반용매화물인 것으로 추정된다.
실시예 15
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염의 벤젠 반용매화물 , 결정형 G
A. 결정형 G의 제조
결정형 A(약 206 mg)를 벤젠 2.0 ml에 현탁시켰다. 그 현탁액을 실온에서 약 3일동안 교반시킨 후에 여과하였다. 수득한 고형물을 실온하에 공기중에서 약 20분동안 건조시키고 XRPD로 분석한 결과 결정형 G로 확인되었다.
결정형 G 샘플들의 1H-NMR 분석 결과, 결정형 G로 존재하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 화학적 강도를 확인할 수 있었다.
B. 결정형 G의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 F의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 G의 XRPD 패턴의 일례가 도 11에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 5.4°, 약 10.3°, 약 11.5°, 약 12.3°, 약 13.5°, 약 15.2°, 약 16.2°, 약 17.1°, 약 18.4°, 약 18.6°, 약 19.3°, 약 20.5°, 약 21.5°, 약 22.9°, 약 23.8°, 약 24.7°, 약 25.9°, 약 26.3°, 약 26.8°, 약 27.3°, 약 28.9°, 약 31.2°, 및 약 32.7°에 존재하였다.
C. 결정형 G중의 벤젠 함량 분석
결정형 G 샘플을 TG-FTIR 로 분석한 결과 약 140℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 중량 손실이 약 7.4％인 것으로 밝혀졌으며, 이는 모두 벤젠의 방출에 기인하는 것이었다. 반용매화물의 이론적인 벤젠 함량은 7.5％로 예측되므로, 결정형 G는 벤젠 반용매화물인 것으로 추정된다.
실시예 16
준결정형의 4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미 다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염 , 준결정형 H
A. 준결정형 H의 제조
물 1.0 ml중의 비정형(328 mg)의 용액을 2℃에서 아세토니트릴 10.0 ml에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 약 24 시간동안 2℃에서 교반시킨 후에 여과하였다. 수득한 고형물을 실온하에 공기중에서 건조시키고 XRPD로 분석한 결과 준결정형 H로 확인되었다.
주위 온도에서, 즉 23±2℃로 기후 조건이 설정된 실험실에서 증발 실험을 수행하였다. WO 03/026797 A2호에 개시된 바와 같은 채널 장치를 통해서 유속 약 0.4 리터/분으로 빠른 N2 유속하에 증발 실험을 수행하고, 유속 약 0.03 리터/분으로 느린 N2 유속하에 증발 실험을 수행하였다. 증발 실험의 지속 기간은 약 67 시간이었고, 현탁액은 약 68 시간 동안 평형을 이루었다. 물 3.0 ml중의 결정형 A 200 mg을 사용하여 증발 실험한 결과 준결정형 H를 얻었으며, 이후 이를 XRPD로 분석 및 확인하였다.
B. 준결정형 H의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 준결정형 H의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 준결정형 H의 XRPD 패턴의 일례가 도 12에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 3.5°, 약 6.9°, 약 10.3°, 약 16.9°, 약 20.6°, 및 약 26.8°에 존재하였다.
실시예 17
4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산염 수화물의 중간체 상태, 결정형 I
A. 결정형 I의 제조
결정형 A(482 mg)를 물 800 ㎕에 용해시키고, 혼합물의 외관을 경시적으로 추적하였다. 초기 용액은 약 6 시간 경과후에 농후하고 고점성인 페이스트로 변하였다. 물 0.5 ml를 페이스트에 첨가하자, 다시 용액이 형성되었다. 그러나, 3일 이내에, 그 용액은 농후하고 고점성인 페이스트로 변하였고, 이 페이스트는 여과하기에 부적합한 것이었다. 수성 페이스트를 XRPD로 분석한 결과 결정형 I인 것으로 확인되었다. 결정형 I 샘플의 1H-NMR 분석 결과 상기 락트산염의 화학적 강도를 확인할 수 있었다. 결정형 I 샘플의 칼 피셔 적정법 분석 결과 함수량은 약 20％로 밝혀졌다.
B. 결정형 I의 X선 분석
실시예 2에서 결정형 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 결정형 I(습윤 반고형물 형태)의 XRPD 패턴을 측정하기 위해 XRPD를 수행하였다. 결정형 I의 XRPD 패턴의 일례가 도 13에 도시되어 있다. 비교적 뚜렷한 2θ 피이크가 약 2.3°, 약 4.0°, 약 4.6°, 약 6.0°, 약 8.1°, 약 9.0°, 약 9.8°, 약 10.3°, 약 11.9°, 약 12.5°, 약 13.4°, 약 13.6°, 약 14.0°, 약 15.7°, 약 16.2°, 약 17.0°, 약 17.6°, 약 17.8°, 약 19.2°, 약 20.0°, 약 20.6°, 약 21.5°, 약 22.2°, 약 23.7°, 약 24.1°, 약 25.1°, 약 25.5°, 약 26.5°, 및 약 30.0°에 존재하였다.
C. 결정형 I의 수용해도
물에서 결정형 I의 수용해도를 측정한 결과 23℃에서 127±10 mg/ml(실온에서 적어도 3일 이후 평형 상태)인 것으로 밝혀졌다.
이상에서는 본 발명을 구체적인 실시예에 의거하여 설명하였지만, 당업자라면 이외에도 본 발명의 다양한 개조예 및 변경예를 명확히 파악할 수 있을 것이다. 이와 같은 개조예 및 변경예도 모두 첨부된 청구의 범위에 의해 정하여지는 본 발명의 보호 범위에 포함되는 것이다. 본 명세서에 언급한 모든 특허 공보, 특허 출원 명세서, 잡지 등을 비롯한 참고 문헌은 있는 그대로 본 명세서에 참고 인용하였다.
본 출원은 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 가출원 명세서 일련 번호 제 60/683,999호(2005년 5월 23일 출원)를 우선권 주장 출원으로 한다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 경구 투여용 고형 제제:
    <화학식 I>
    Figure 112007091960938-PCT00011
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 비수화물 결정형이 결정형 A인 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 결정형 A가 화학식 I의 화합물을 물, 유기 용매 및 락트산을 포함하는 용액중에서 교반시킴으로써 제조되는 것인 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 유기 용매가 알코올인 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올인 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 락트산염이 모노락트산염인 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 분말 형태인 제제.
  8. 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함하는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 고형 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하여, 상기 제제로 환자를 치료하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112007091960938-PCT00012
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 비수화물 결정형이 결정형 A인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 환자가 암 환자인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 환자가 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 환자가 난치성 (refractory) 환자인 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 제제가 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을, 상기 환자에게 체중 1 kg당 화학식 I의 유리 염기 약 0.25 mg 내지 약 30 mg을 제공하기에 충분한 양으로 포함하는 것인 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 제제가 투여 시점에서 고형 상태인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 환약, 정제, 캡슐, 캡슐형 정제 (caplet), 펠릿 또는 과립의 형태로 제조된 제제.
  16. 2θ로 나타내어 약 5.7°및 약 25.9°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형(결정형 A):
    <화학식 I>
    Figure 112007091960938-PCT00013
  17. 제 16 항에 있어서, 2θ로 나타내어 약 15.9°에 특성 피이크를 더 갖는 결정형.
  18. 제 17 항에 있어서, 2θ로 나타내어 약 12.4°에 특성 피이크를 더 갖는 결정형.
  19. 제 18 항에 있어서, 2θ로 나타내어 약 17.0°에 특성 피이크를 더 갖는 결정형.
  20. 2θ로 나타내어 약 5.7°, 약 11.3°, 약 12.4°, 약 15.3°, 약 15.9°, 약 17.0°, 약 19.1°, 약 19.7°, 약 20.5°, 약 20.9°, 약 22.8°, 약 23.4°, 약 23.7°, 약 24.7°, 약 25.0°, 약 25.9°, 약 26.9° 및 약 31.2°중에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는, 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형(결정형 A):
    <화학식 I>
    Figure 112007091960938-PCT00014
  21. 제 16 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형.
  22. 제 16 항에 있어서, 약 210℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량 분석 온도기록도를 갖는 결정형.
  23. 제 16 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는 결정형.
  24. 제 16 항에서 정의한 결정형을 포함하는 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 70 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 80 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  28. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 90 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  29. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 95 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  30. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 97 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  31. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 98 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  32. 제 24 항에 있어서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 총 중량을 기준으로 하여 약 99 중량％ 이상이 상기 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  33. 제 24 항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제 또는 희석제를 더 포함하는 조성물.
  34. 하기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하는 조성물로서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 95 중량％ 이상이 제 16 항에서 정의한 바와 같은 결정형으로 존재하는 것인 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112007091960938-PCT00015
  35. 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하는 조성물로서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 97 중량％ 이상이 제 16 항에서 정의한 바와 같은 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  36. 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하는 조성물로서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 98 중량％ 이상이 제 16 항에서 정의한 바와 같은 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  37. 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하는 조성물로서, 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 99 중량％ 이상이 제 16 항에서 정의한 바와 같은 결정형으로 존재하는 것인 조성물.
  38. 화학식 I로 표시되는 화합물을 물, 유기 용매 및 락트산을 포함하는 용액중에서 교반시키는 단계를 포함하는, 제 16 항에서 정의한 결정형의 제조 방법.
KR1020077029921A 2005-05-23 2006-05-23 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염 KR101368519B1 (ko)

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