JPS62207214A

JPS62207214A - 全身性エリテマトーデス治療剤

Info

Publication number: JPS62207214A
Application number: JP4847586A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; 梅沢　浜夫; Tomio Takeuchi; 富雄竹内; Masaaki Ishizuka; 雅章石塚; Fuminori Abe; 史紀安部; Akio Fujii; 藤井　昭男; Teruya Nakamura; 中村　輝也
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1986-03-07
Publication date: 1987-09-11
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH0699300B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、スパガリン系化合物を有効成分とするループ
ス病および再生不良性貧血治療剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来再生不良性貧血治療剤または全身性エリテマトーデ
ス治療剤としては副腎皮質ホルモン剤。

アザチオプリン、シクロホスファミドなどがあげられる
。

またスパガリンは本発明者でもある梅沢等によりてバチ
ルス属のスパガリン生産菌の培養Ｐ液より単離された化
合物であり、下記構造式で示される。

ＭＮＨ−（ｃＨ２）　、−ＮＨ２このものはマウス白血病Ｌ−１２１０．マウス白血病Ｋ
Ｌ−ａ、エールリッヒ癌及び肉１！Ｉ！１８Ｇに対し有
効であり、抗悪性朧瘍剤として有望である（特開昭５７
−４８９５７号公報参照）。

その後、梅沢等によりスパガリン系化合物の研究が進め
られ０本発明で使用する化合物を含め。

より抗腫瘍活剤の強い化合物、より安定性の高い化合物
（特開昭５８−６２１５２号、同５９−４２５５６号、
同５９−７６０４６号、同６〇−１８５７５８号公報参
照）など多くのスパガリン系化合物が合成されている。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

従来の全身性エリテマトーデス治療剤または再往不良性
貧血治療剤はいずれも効果上不十分であったり、肝およ
び腎臓機能障害、嘔気や下痢などの消化器症状、造血器
障害等の副作用があるなど満足するべきものがないため
、新しい治療薬の開発が望まれている。

〔問題点ｔＳ決するための手段〕

本発明は、下記一般式（１）で示されるスパガリン系化
合物（以後、「本化合物」という。）を有効成分とする
ことを特徴とする全身性エリテマトーデスおよび再生不
良性貧血治療剤に関する。

より詳しくは、一般式（１）％式％：２）（）ぺＣＨ２）２−１−ＣＨｚ＜洲を示し、Ｒ２はで表
わされるスパガリン系化合物及びその薬理学上許容され
る塩を有効成分とする全身性エリテマトーデスおよび再
生不良性貧血治療剤に関するものである。

上記式において、有効成分として好ましい化合物として
は、Ｒ１が−（ＣＨ２）４−１たは−（ＣＨｚ）６−を
（洲ＣＨ２−、−ＣＨ２＜洲またはべ巨）−（ＣＨ２）
２−を示し、Ｒ２が−（ＣＨｚ）ｚ−ｔ−示すとき、Ｒ
５は−ＣＨ２−ままたは−（ＣＨ２）６−ｔ−示し、Ｒ
２が−Ｃ拙ＣＨ−（）ラン化合物などがあげられる。

本発明の有効成分として用いられる化合物を具体的に示
すと１例えば次の化合物を挙けることができる。

（１）　　Ｎ　−（４−（ｓ−７ミノグロビル）アミノ
ブチル）−２−（７−ゲアニジノヘグタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド（２）　　Ｎ　−Ｃ４−（ｓ−アミノプロピル）アミツ
ブデル）−２−（７−グアニジノへブタンアミド）−２
−メトキシエタンアミド（５）　　Ｎ　−（４−（ｓ−アミノプロピル）アミノ
ブチル）−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２−
ヒドロキシエタンアミド（４）　　Ｍ−（４−（ｓ−アミノプロピル）アミノブ
チル）−２−（７−グアニジノへブタンアミド）エタン
アミド（Ｓ）　　Ｎ　−（＋　７　（ｓ−アミノプロピル）ア
ミツブデル）−２−（７−ゲアニジノヘプタンアミド）
−（Ｓ）　−２−ヒトｅＩ−？ジメチルエタンアミド（
４）　　Ｎ　−（＜　−（ｓ−アミノプロピル）アぐノ
ブチル）−２−（４−（Ｉ）−グアニジノフェニル）ブ
タンアミド〕エタンアミド（７）　　Ｎ　−（４−（５−アミノプロピル）アミノ
ブチル）−２−（４−（ｐ−グアニジルジェニル）ブタ
ンアミド）　−ＣＢ）　−２−ヒドロキシメチルエタン
アミド（ａ）　　Ｎ　−（ａ　−（ｓ−アミノプロピル）アミ
ノブチル）−２−Ｃｓ−（ｐ−グアニジノメチルフェニ
ル）フロパンアミド）　−（８）　−２−ヒドロキシメ
チルエタンアミド（９）　　Ｎ　−（４−（ｓ−アミノプロピル）アミノ
ブチル）−２−（５−（１）−グアニジノフェニル）ペ
ンタンアミド）　−（Ｅｌ）　−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド（１ｏ）　　Ｎ　−（４−（ｓ−アミノプロピル）アミ
ノブチル）−２−［７−グアニジノへブタ−２−エンア
ミドツー２−メト牟シェタンアミド（ｕ）　　Ｎ　−（
４−（Ｓ−アミノプロピル）アミツブｆ　ル）　−２−
（９−ｆ　７二ジノノナー２−エンアミド〕−２−ヒド
ロキシエタンアミド等テあり１表１に示す徊造を有する
。

表１　本化合物の代表例の化学構造。

ＮＨ２−１！−ＮＨ−Ｒ，−Ｒ２−ＣＯＮＨ−Ｒ３ＣＯ
Ｎ１１−（ＣＨ２）４ＮＨ−（ＣＨ２）　５−ＮＨ２一般式（１）の化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成
するための酸としては、薬理学上許容されるものであれ
ば無機酸、有機酸のいずれでもよい。

無機酸としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが
好ましく、有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、
コハクｒＲＩ　フマル酸、マレイン酸。

リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエンＷ、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン戚、エ
タンスルホン醒、フロパンスルホン酸、アスパラギン酸
、グルタミン酸などが好ましい。

例示化合物はいずれも特開昭５８−６２１５２号、特開
昭５９−４２５５６号、特開昭５９−７６０４６号、特
開昭６０−１８５７５８号等により公知である。

本化合物が全身性エリテマトーデスおよび再往不良性貧
血治療剤として用いられる場合は、単独または賦形剤あ
るいは担体と混合して注射剤、経口剤、または坐剤など
として投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に
許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路
や投与方法によって決まる。例えば液状担体として水、
アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ油、ゴマ油、ミ
ネラル油等の動植物油、ｔたは合成油が用いられる固体
担体としてマルトース、クエクロースなどの糖類、アミ
ノ酸類、ヒトｅＩ′ＪＰシグロビルセルロースなどセル
ロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸
塩などが使用される。注射剤の場合一般には生理食塩水
、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニトー
ル等の糖類溶液。

エチレングリコール、フロピレンゲリコール、ホリエチ
レングリコール等のグリコール類が望ましい。まり、イ
ノシトール、マンニトール、グルコース、マンノース、
マルトース、ラクトース、シェークロース等の糖類、フ
ェニルアラニン等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥
製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤１例えば
滅菌水。

生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液アミノ酸液等静脈
投与用液体に溶解して投与することもできる。製剤中に
おける本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常０
．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重量％である。

例えば注射液の場合には。

通常０・１〜５０重量％、好ましくは１〜１０重量−の
有効成分を含むようにすることがよい。経口投与する場
合には、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、
カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等
の形態で、用いられる。

カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に５〜１００重量％
、好ましくは２５〜９８重量−の有効成分を含む。

投与量は、Ｊａ者の年齢１体重、症状、治療目的等によ
り決定されるが治療蓋は一般に、非経口投与で１〜１０
０キ／ＫＰ・日、経口投与で５〜５００■／Ｋｐ・日で
ある。

本化合物はいずれも比較的低毒性であり、また。

いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さい
ことが特徴的である。本化合物をマウス腹腔内に１回投
与したときの５０％致死量ＬＤ５ｏを表２に示した。

表２　マウスに対する毒性〔作　用〕本発明化合物のマウスにおける全身性エリテマトーデス
に対する治療効果および再生不良性貧血モデルの治療効
果を試験例により示す。

試験例１マウスにおける全身性エリテマトーデスモデルに対する
治療効果（ヒトの全身性エリテマトーデスに近いと考えられてい
る自然発症モデル）〔方　法〕Ｍ　ＲＬ　／　Ｍｐ　Ｊ−１ｐｒ／ｌｐｒマウスとして
は雄性（７週齢）のものを使用した。１群は１０匹とし
。

化合物ム１（８■／に？）を１４日間、連日、腹腔内投
与した。対照群には生食を投与した。投与開始後１５日
目および２５日目に殺し、リンパ器系臓器（胸腺、婢臓
、腋下すンパ節）重量と血清中の抗ＤＮＡ抗体価を測定
した。抗ＤＮＡ抗体価の測定は酵素免疫測定法（注１，
２）によった。

表示の臓器重量は比体重（Ｍ器重量（ｆ）／体重（２）
ｘｌｏｏ）である。

〔結　果〕

表１と表２に示す結果を得た。すなわち、化合物扁１投
与によって各リンパ器管の」禮張は有意に抑制された。

また、血清中の抗ＤＮＡ抗体価にも有意な減少がみられ
た。これらの結果より、化合物Ａ１は全身性エリテマト
ーデスのようなループス病を改善する効力を有すると考
えられる。

表１　各檀すンパ器管重量変化に対する効果表２　血清
中杭ＤＮＡ抗体価の変動に対する効果傘＊　　ｐ　（０
−０１（注）　　１＋　　Ｒ，Ｂ、　１１：ａｔｏｎ、　ａｔ
　ａｌ、　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　　Ｒｈｅｎｍ。

２１　５２−６２．　１９８５２、　　Ｄ、Ｇ、　Ｇｏｄｆｒｅｙ、　ｅｔ、　　ａｌ
、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｌａｂ、　ＩｍｍｕｎｏＬ１５
．２２３−２２５．１９８４試験例２マウスにおける先便媒介性再生不良性貧血に対する治療
効果〔方　法〕６００ＲのＸ線全身照射したＣ３Ｈマウス（♀。

１００週齢にＣＢＡマウス（♀、１０週齢）のリンパ節
細胞ｔ−Ｉ　Ｘ　１０’個靜注することによって。

再生不良性貧血を誘発した。化合物＆１は１．５６ｔｉ
ｌｌ／Ｋｐオｊヒｓ、１ｓｔｒｑｌＫｐｆＸ線照射（Ｄ
翌日！９１０日間、連日、腹腔内投与した。対照群に生
食を同様に投与した。

〔結　果〕

表３に示す結果を得た。すなわち、再生不良性貧血を訪
起した■群においては化合物産１投与群において効果が
認められとくに１・５６１η／ＫＰ投与群においては延
命効果が有意であった。この結果より、化合物Ａ１は再
生不良性貧血の治療効果を有すると考えられる。

表３備考：傘ｐ（０，０５，１群−Ｘ線照射群■群−Ｘ線照
射＋リンパ節細胞移入群以下本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１化合物（１）の塩ば塩３０重量部に対し精製水を加え全
ｔを２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィルター
Ｇ８タイプを用いて除菌−過する。

このＦ液２１ｔ１０ｄのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、
１バイアルに化合物（１）の塩酸塩３０■を含む凍結乾
燥注射剤を得た。

実施例２顆粒剤化合物（２）の塩酸塩５０重量部、乳糖６００部。

結晶セルロース３５０部及びヒドロキンプロビルセルロ
ーフ２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコ
ンバクター■）を用いて圧縮し、破砕して１．６メツシ
ユと６０メツシユの間に入るよう篩過し、顆粒とした。

実施例５錠　　剤化合物（３）の塩酸塩５０重量部、結晶乳糖１２０ｓ、
！晶−１！ルロース１４７部及びステアリン酸マグネシ
ウム５部をＶ型混合機で打錠し、１錠５００■の錠剤を
得た。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）＿４−、−（ＣＨ＿２）
＿６−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼を示し、Ｒ＿２は −（ＣＨ＿２）＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ
＿３は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−または▲数式、
化学式、表等があります▼を示す。〕で表されるスパガ
リン系化合物及びその薬理学上許容される塩を有効成分
とすることを特徴とする全身性エリテマトーデスおよび
再生不良性貧血治療剤。