JP3925553B2 - ベンジルアミン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、サブスタンス（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）Ｐの受容体（ＮＫ−１受容体）又はニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）Ａの受容体（ＮＫ−２受容体）に対して優れた拮抗作用を有する新規なベンジルアミン誘導体又はその塩に関する。
タキキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）と呼ばれる一群のペプチド性神経伝達物質は、生体の警告系である侵害受容及び情動回路において重要な役割を担っており、ひとたびこれらのシステムが破綻すると、過敏性腸症候群（ＩＢＳ：Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛、嘔吐等の様々な疾患を引き起こす。タキキニンとしては、哺乳類では、サブスタンスＰの他、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが知られ、これらはそれぞれ、ＮＫ−１、ＮＫ−２、ＮＫ−３の各受容体に対して高い親和性を有する。
システムの破綻から生じる種々の疾患に対して、タキキニン受容体拮抗薬が治療薬として用いられている。例えば、ＮＫ−１受容体及びＮＫ−２受容体の両方に対して拮抗作用を示す低分子量の非ペプチド性化合物としては、以下の化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が知られている（特許文献１〜３参照）。
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
しかし、実際のところ、化合物（Ｂ）は、in vitroにおいてＮＫ−２受容体に対してのみ拮抗作用を有し、また化合物（Ａ）〜（Ｃ）を経口投与した場合には必ずしも十分な拮抗作用が得られない（特許文献２、４参照）。
一方、上記の光学活性スルホキシド誘導体（Ｄ）は、ＮＫ−１受容体及びＮＫ−２受容体の両方に対して優れた拮抗作用を有することが知られているが（特許文献４参照）、ＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して拮抗作用を有する低分子の化合物の報告例は少ない。
特許文献１：国際公開第９４／２９３０９号パンフレット
特許文献２：国際公開第９４／１７０４５号パンフレット
特許文献３：国際公開第９４／２６７３５号パンフレット
特許文献４：特開平１１−４３４９０号公報
従って、本発明は、良好な経口吸収性を示し、ＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して優れた拮抗作用を有し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、タキキニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有する誘導体の合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なベンジルアミン誘導体又はその塩が良好な経口吸収性を示し、かつＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して極めて優れた拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）：
Figure 0003925553
［式中、Ｘ１は、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、エステル結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−を示し；
Ｘ３及びＸ４は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、１〜３個のハロゲン原子もしくはシアノ基が置換していてもよいフェニル基、１〜３個の低級アルキル基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置換していてもよいベンジル基、１〜３個の低級アルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置換していてもよいベンゾイル基、１〜５個のハロゲン原子、アミノ基もしくはカルバモイル基が置換していてもよい低級アルカノイル基、水酸基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、チエニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、低級アルキルカルボニル基又はフェノキシカルボニル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のシクロアルキル−アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリールチオ低級アルキル基、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基が置換した炭素数７〜１６のアラルキル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、アダマンチル基、アダマンチル低級アルキル基、フルオレニル基、フルオレニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基（これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３が低級アルカノイルアミノ基、アミノ低級アルカノイル基、アミノ低級アルカノイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基又は炭素数７〜１６のアラルキルオキシ低級アルキル基を示すとき、Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３とＲ４とが一緒になって−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−を示し；Ｒ５は、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｎ１は１又は２を示し；ｎ２は０又は１を示す。］
で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩を提供する。
本発明はまた、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供する。
本発明はまた、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用を提供する。
本発明は、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とする過敏性腸症候群、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛又は嘔吐の処置方法を提供する。
本発明のベンジルアミン誘導体又はその塩は、ＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して極めて優れた拮抗作用を示し、これらを有効成分とする本発明の医薬は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患等種々の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
上記一般式（１）において、Ｘ１は、−Ｎ（ＣＨ）３−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し、−Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｏ−が好ましい。Ｘ２は、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、エステル結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−を示す。ここで、アミド結合とは、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−を、エステル結合とは、−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−を意味する。Ｘ２としては、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、エステル結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−が好ましく、特に単結合又は−ＮＨ−が好ましい。
Ｘ３及びＸ４は、各々独立してハロゲン原子を示す。「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられる。Ｘ３及びＸ４は、共にＣｌであることが好ましく、その置換位置は３位及び４位であることが好ましい。
以下、Ｒ１について説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、炭素数１〜６の分岐状又は炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
「１〜３個のハロゲン原子又はシアノ基が置換していてもよいフェニル基」とは、無置換のフェニル基の他に、上記ハロゲン原子又はシアノ基で置換されたフェニル基を意味する。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。
ハロゲン原子が置換したフェニル基の具体例としては、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられ、クロロフェニル基が好ましい。シアノ基が置換したフェニル基としては、シアノフェニル基が挙げられる。
「低級アルキル基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいベンジル基」とは、無置換のベンジル基の他に、フェニル基上の水素原子が低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されたベンジル基を意味する。また、置換基の数は２又は３個であることが好ましく、３個であることがより好ましい。
ここで、低級アルキル基としては前記のものが挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル基」としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状、炭素数１〜６の分岐状又は炭素数３〜６の環状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基又はｎ−プロポキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
低級アルキル基で置換されたベンジル基としては、具体的には、メチルベンジル基、エチルベンジル基、ｎ−プロピルベンジル基等が挙げられる。
シアノ基で置換されたベンジル基としては、具体的には、シアノベンジル基が挙げられる。
ハロゲノ低級アルキル基で置換されたベンジル基としては、具体的には、トリフルオロメチルベンジル基、ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基で置換されたベンジル基としては、具体的には、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基等が挙げられる。
「１〜３個の低級アルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいベンゾイル基」とは、無置換のベンゾイル基の他に、前記低級アルキル基、水酸基、上記ハロゲノ低級アルキル基又は上記低級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基を意味する。置換基の数は２又は３個であることが好ましい。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。
低級アルキル基で置換されたベンゾイル基としては、メチルベンゾイル基、エチルベンゾイル基、ｎ−プロピルベンゾイル基等が挙げられる。低級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基としては、具体的には、メトキシベンゾイル、ジメトキシベンゾイル基、トリメトキシベンゾイル基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基で置換されたベンゾイル基としては、具体的には、トリフルオロメチルベンゾイル基、ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル基等が挙げられる。水酸基及び低級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基としては、ヒドロキシ（ジメトキシ）ベンゾイル基等が挙げられる。
「１〜５個のハロゲン原子、アミノ基又はカルバモイル基が置換していてもよい低級アルカノイル基」とは、無置換の低級アルカノイル基の他に、１〜５個の前記ハロゲン原子、アミノ基又は後記カルバモイル基で置換された低級アルカノイル基を意味する。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。
ここで、「低級アルカノイル基」とは、炭素数１〜８のアルカノイル基を意味する。例えば、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられ、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、イソブチリル基又はピバロイル基が好ましく、特にイソブチリル基が好ましい。
前記ハロゲン原子で置換されたアルカノイル基としては、１〜５個のＦ又はＣｌで置換されたアルカノイル基が挙げられる。具体的には、フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ジフルオロアセチル基、ジクロロアセチル基、ジフルオロクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ジクロロフルオロアセチル基、３，３，３−トリフルオロプロピオニル基、３，３，３−トリクロロプロピオニル基、４，４，４−トリフルオロブチリル基、４，４，４−トリクロロブチリル基等が挙げられ、トリフルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、２，２−ジフルオロ−２−クロロアセチル基、３，３，３−トリフルオロプロピオニル基又は４，４，４−トリフルオロブチリル基が好ましく、特にトリフルオロアセチル基又は３，３，３−トリフルオロプロピオニル基が好ましい。
アミノ基で置換されたアルカノイル基としては、例えば、アミノアセチル基、３−アミノプロピオニル基等が挙げられる。カルバモイル基で置換されたアルカノイル基としては、例えば、（クロロフェニルカルバモイル）ホルミル基等が挙げられる。アルカノイル基は、更に置換基（例えば、前記アルコキシ基、フェニル基等）を有していてもよいフェニル基で置換されていてもよい。このようなアルカノイル基としては、トリメトキシフェニルアセチル基、フェニルアセチル基等が挙げられる。
「カルバモイル基」とは、無置換のカルバモイル基の他に、１〜２個の前記低級アルキル基、前記ハロゲン原子、フェニル基、ベンジル基等で置換されたカルバモイル基を意味する。置換カルバモイル基としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基、シクロプロピルメチルカルバモイル基、シクロペンチルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、メチルイソプロピルカルバモイル基、メチルシクロプロピルカルバモイル基、メチルシクロプロピルメチルカルバモイル基、クロロベンジルアミノカルバモイル基、フルオロベンジルアミノカルバモイル基、フェニルメチルカルバモイル基、ジフェニルメチルカルバモイル基等を挙げることができる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられ、メチルスルホニル基が好ましい。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、前記低級アルコキシ基とカルボニル基とからなる低級アルコキシカルボニル基で置換された前記低級アルキル基を意味する。具体的には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基等が挙げられ、エトキカルボニルメチル基が好ましい。
「低級アルキルカルボニル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基とからなる基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
以下、Ｒ２について説明する。Ｒ２で示される基の環上水素原子は、ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基又は前記ハロゲノ低級アルキル基、後記アリール基及び後記低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ２で定義される「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、後述する環状アルキル基を含まない。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基（ビニル基）、２−プロペニル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、イソプロペニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」としては、Ｒ１で挙げたものと同様である。
「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。当該シクロアルキル基は、更にフェニル基で置換されていてもよい。例えば、フェニルシクロペンチル基が挙げられる。尚、シクロアルキル基と直鎖状アルキル基とからなる分岐状アルキル基については、以下のシクロアルキル−アルキル基で説明する。
「炭素数６〜１４のシクロアルキル−アルキル基」とは、炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換された前記低級アルキル基を意味する。ここで、「前記低級アルキル基」とは、Ｒ１で定義した低級アルキル基を意味する。具体的には、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、ジシクロペンチルメチル基、２，２−ジシクロペンチルエチル基、ジシクロヘキシルメチル基、２，２−ジシクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリール基」としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
ハロゲン原子等で置換されたアリール基としては、例えば、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、メチルクロロフェニル基、メトキシクロロフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、ジクロロメチルフェニル基、クロロジメチルフェニル基、ジメトキシクロロフェニル基、トリフルオロフェニル基、トリクロロフェニル基、トリブロモフェニル基、メトキシフルオロクロロフェニル基、メトキシトリフルオロフェニル基、トリフルオロメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、フェニルフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ニトロフェニル基等が挙げられる。これらの中で、トリフルオロメチルフェニル基が好ましい。
「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基等が挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリールオキシ低級アルキル基」としては、例えば、フェノキシメチル基等が挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリールチオ低級アルキル基」としては、例えば、フェニルチオメチル基等が挙げられる。
「炭素数７〜１６のアラルキル基」とは、前記低級のアルキル基と上記アリール基とからなる基を意味する。具体的には、ベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
また、ベンジル基のメチレン基は、前記低級アルキル基、ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基などで置換されていてもよく、更に当該メチレン基にシクロペンタン、シクロヘキサン等がスピロ結合していてもよい。また、フェネチル基のα位又はβ位のメチレン基が前記低級アルキル基、ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基などで置換されていてもよい。当該フェニル基で置換されたベンジル基としては、例えば、α−フェニルベンジル基、α−メチルベンジル基、α−メトキシフェニルベンジル基、α−クロロフェニルベンジル基、α−フルオロフェニルベンジル基、α−メトキシフェニルベンジル基、α−メトキシフェニル−メトキシベンジル基、α−メチル−α−フェニルベンジル基、α−フェニル−クロロベンジル基、α−クロロフェニル−クロロベンジル基、α−シクロプロピルベンジル基、α−シクロブチルベンジル基、α−シクロペンチルベンジル基、α−シクロヘキシルベンジル基、α−ジメチルアミノフェニルベンジル基等が挙げられ、α−フェニルベンジル基が好ましい。当該フェニル基で置換されたフェネチル基としては、α，α−ジフェニルエチル基、α，β−ジフェニルエチル基、β，β−ジフェニルエチル基等が挙げられ、β，β−ジフェニルエチル基が好ましい。
ベンジル基の環上水素原子がハロゲン原子等で置換された具体例としては、クロロベンジル基、フルオロベンジル基、ブロモベンジル基、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基、ジブロモベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、トリメチルベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、トリメトキシベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」としては、Ｒ１で挙げたものと同様である。エトキシカルボニルメチル基が好ましい。
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、前記低級アルコキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基等が挙げられる。
「アミノ低級アルキル基」としては、例えば、アミノ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。このアミノ基は、更に前記アリール基又は前記アラルキル基で置換されていてもよい。例えば、フェニルアミノメチル基、フェニルアミノエチル基、ベンジルアミノメチル基、ベンジルアミノエチル基等が挙げられる。
「炭素数３〜７のシクロアルキル基が置換した炭素数７〜１６のアラルキル基」とは、前記炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素数７〜１６のアラルキル基を意味する。例えば、ベンジル基のメチレン基がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等で置換したものが挙げられ、シクロプロピルベンジル基、シクロブチルベンジル基、シクロペンチルベンジル基、シクロヘキシルベンジル基等が好ましい。
「ハロゲノ低級アルキルカルボニル基」とは、前記ハロゲノ低級アルキル基とカルボニル基からなる基を意味する。例えば、クロロメチルカルボニル基、ジクロロメチルカルボニル基、フルオロメチルカルボニル基、ジフルオロメチルカルボニル基、クロロエチルカルボニル基、２，２−ジクロロエチルカルボニル基、フルオロエチルカルボニル基、２，２−ジフルオロエチルカルボニル基等が挙げられる。
「フェニル基又は低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基」とは、無置換のアミノ基の他に、フェニル基又は前記低級アルキルで置換されたアミノ基（「低級アルキルアミノ基」とする。）を意味する。フェニル基の環上水素原子は、更に前記置換基で置換されていてもよい。フェニル基で置換されたアミノ基としては、具体的には、フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、トリルアミノ基（ｐ−メチルフェニルアミノ基）等が挙げられる。低級アルキルアミノ基としては、具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。フェニル基及び低級アルキルアミノ基としては、具体的には、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−トリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２で示される基としては、他にフルオレニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、アダマンチル基、フルオレニル低級アルキル基、アダマンチル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基が挙げられる。「フルオレニル低級アルキル基」とは、フルオレニル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、フルオレニルメチル基等が挙げられる。「アダマンチル低級アルキル基」とは、アダマンチル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、アダマンチルメチル基等が挙げられる。「ピリジル低級アルキル基」とは、ピリジル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、ピリジルメチル基等が挙げられる。これらの基は、更に前記置換基（ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、前記ハロゲノ低級アルキル基、前記アリール基、前記低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基）で置換されていてもよい。例えば、メチルインドリル基、オキソクロメニル基等が挙げられる。
これらＲ２の中で、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基が好ましい。
Ｒ３が低級アルカノイルアミノ基、アミノ低級アルカノイル基、アミノ低級アルカノイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基又はアラルキルオキシ低級アルキル基を示すとき、Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３とＲ４とが一緒になって−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−を示す。Ｒ３、Ｒ４としては、一緒になって−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−を示すことが好ましい。
ここで、「低級アルカノイルアミノ基」とは、前記低級アルカノイル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。「アミノ低級アルカノイル基」とは、アミノ基で置換された前記アルカノイル基を意味する。具体的には、アミノアセチル基、アミノプロピオニル基、アミノブチリル基等が挙げられる。「アミノ低級アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基で置換された上記低級アルカノイルアミノ基を意味する。具体的には、アミノアセチルアミノ基、アミノプロピオニルアミノ基、アミノブチリルアミノ基、アミノピバロイルアミノ基等が挙げられる。「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」とは、２つの前記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基によって置換されたアミノ基を意味する。例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。「アラルキルオキシ低級アルキル基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。例えば、ベンジルオキシメチル基等が挙げられる。
Ｒ５で示される低級アルキル基としては、前記記載のものが挙げられ、メチル基が好ましい。
ｎ１は１又は２を示し、１が好ましい。ｎ２は０又は１を示し、１が好ましい。
本発明の化合物又はその塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。また、本発明の化合物又はその塩にはそれらの溶媒和物を含む。更に、本発明の化合物には、不斉炭素原子等に基づく光学活性体が存在するが、本発明には光学活性体及びそれらの混合物のいずれも含まれる。
本発明の化合物又はその塩は、例えば、２−メチルアミノペンテノール誘導体（１１）を中間体として製造することができるが、化合物（１１）は、具体的には下記の方法により製造できる。
Figure 0003925553
［式中、Ｘ３及びＸ４は前記定義の通りであり；Ｒ６はアミノ基の保護基を示し；Ｒ７は前記低級アルキル基を示し；Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチル基又はフェニル基を示す。］
即ち、市販のベンズアルデヒド（２）に炭酸アンモニウム存在下、エタノール−水の混合溶媒等に溶解し、シアン化カリウムを反応させることにより、化合物（３）とした後、化合物（３）のイミダゾリジン環を塩基によって開環し、アミノ基を適当な保護基で保護することにより、化合物（４）に導くことができる。また、イミダゾリジン環の開環に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が使用でき、水酸化ナトリウムが好ましい。保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等が挙げられ、Ｂｏｃ基が好ましい。尚、ベンズアルデヒド（２）は、公知の方法によって製造することもできる。
次いで、化合物（４）を例えば、アルコール中で酸源（反応系内で酸を発生する試薬）と反応させることにより、アミノ保護基の脱保護とエステル化を実施することができ、得られるエステル体（５）をアセトニトリル等の溶媒中で、塩基存在下にアルデヒド（６）と反応させることにより、化合物（７）を得ることができる。エステル化に用いる酸源としては、塩化チオニル、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸等が挙げられ、塩化チオニルが好ましい。アルデヒド（６）としては、ベンズアルデヒドが好ましい。
化合物（８）は、化合物（７）を酢酸エチル等のエステル系溶媒又は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解し、塩基及び相関移動触媒存在下にアリルブロミドで処理することによって製造できる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。また、相間移動触媒としては、ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラブチルアンモニウムスルフェート等が挙げられる。
更に、化合物（８）を酸で処理して化合物（９）とした後、ここにギ酸及び無水酢酸を反応させることにより、化合物（１０）を得、次いで、化合物（１０）を還元すると本発明の化合物の製造中間体（１１）が得られる。化合物（８）の処理に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。また、化合物（１０）の還元は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボロ酢酸（水素化ホウ素ナトリウムと酢酸から系内で調製）、ジイソブチルアルミニウムハイドレート、ソデウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミナム ハイドレート（Ｒｅｄ−Ａｌ）等の還元剤を用いて実施することが好ましい。
ジアステレオマーの混合物である化合物（１１）は、一般的光学分割方法により、光学活性体に導くことができる。例えば、化合物（１１）に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（以下、「（＋）−ＤＴＴＡ」という。）を反応させて、化合物（１１）のラセミ体と光学分割剤とのジアステレオマー塩の混合物を得、次いで所望のジアステレオマー塩を析出等させて分離し、必要に応じて再結晶を行った後、分離したジアステレオ−塩をアルカリ処理することにより行われる。また、アルカリ処理をせずにそのまま反応に使用することもできる。本発明の化合物の製造には、化合物（１１）の光学活性体を製造中間体として使用することが好ましい。
本発明の化合物又はその塩は、例えば、下記の方法によって製造できる。
Figure 0003925553
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は前記定義の通りである。］
上記方法で製造した化合物（１１）の光学活性体（１２）のアミノ基を常法により保護して化合物（１３）とした後、化合物（１３）を酸化、次いでメチルアミノ化することにより化合物（１４）を製造できる。酸化反応は、化合物（１３）をジメチルスルホキシド等に溶解し、トリエチルアミン等の塩基存在下、三酸化イオウ・ピリジンで処理することにより実施でき、またＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド存在下、テトラプロピルアンモニウムパールテネートで処理することによっても実施できる。メチルアミノ化は、化合物（１３）のアルデヒドをメタノール等に溶解し、ここにメチルアミンを加えて加熱還流することにより得られるイミン（シッフ塩基）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で加熱還流下に処理することにより製造できる。
化合物（１４）のアミノ基に式（１）で示されるＲ１基を導入して化合物（１５）を製造するには、化合物（１４）をアセトニトリル等に溶解し、トリエチルアミン等の塩基存在下に酸クロリド（Ｒ１−Ｃｌ）を反応させる。酸クロリドとして、例えばトリフルオロプロピオニルクロリド、ピバロイルクロリド、プロピオニルクロリドを使用すると、それぞれ後記実施例に記載する化合物番号１、２、５の化合物が得られる。酸クロリドは、常法により対応するカルボン酸より調製できる。反応は、氷冷下で実施することが好ましい。また、酸クロリドの代わりに、例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水クロロジフルオロ酢酸等の無水物を使用しても、Ｒ１基を導入することができ、後記実施例に記載する化合物番号３、４の化合物が製造できる。
次いで、化合物（１５）のビニル基を四酸化オスミウムで処理してジオール体とし、ジオール体を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してアルデヒドとし、このアルデヒドに、別途調製したスピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩（１６）を反応させることにより、対応するイミンを得、このイミンを還元することにより化合物（１７）を製造できる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が使用できる。
一方、化合物（１５）から得られるアルデヒドに、化合物（１６）の代わりに、スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）・１塩酸塩（１８）、次いで還元剤を反応させると、化合物（１９）を製造できる。
また、Ｒ３とＲ４とが一緒になって−ＳＯ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を示す化合物についても、対応するピペリジンを反応させることにより、上記と同様な方法によって製造できる。
化合物（１７）から本発明の化合物（１−ａ）への変換は、化合物（１７）のアミノ保護基をトリフルオロ酢酸等で脱保護した後、アセトニトリル等の溶媒中、塩基存在下に酸クロリド（Ｒ２−Ｘ２−ＣＯＣｌ）と反応させることにより実施できる。例えば、酸クロリドとして３，３−ジフェニルプロピオニルクロリドを使用すると、後記実施例に記載する化合物番号１の塩酸塩が製造できる。反応は、氷冷下で実施することが好ましい。
一方、化合物（１９）から本発明の化合物（１−ｂ）への変換は、化合物（１−ａ）への変換と同様にして化合物（１７）を脱保護した後、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、イソシアナート（Ｒ２−ＮＣＯ）と反応させることにより実施できる。例えば、イソシアナートとしてジフェニルメチルイソシアナートを使用すると、後記実施例に記載する化合物番号３、４の塩酸塩が製造できる。
また、Ｘ２基が−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を示す本発明の化合物についても、上記と同様にして製造できる。
本発明の化合物又はその塩は、後記試験例に示すように、ＮＫ−１受容体及び／又はＮＫ−２受容体に対して優れた拮抗作用を示した。特に以下の本発明の化合物又はその塩は、極めて優れたＮＫ−２受容体拮抗作用、ＮＫ−１かつＮＫ−２受容体拮抗作用を示した。
（Ｉ）ＮＫ−２受容体拮抗作用を示した化合物又はその塩；
（１−１）Ｘ２が単結合を示す化合物又はその塩。
（１−２）上記（１−１）の化合物又はその塩の中で、Ｒ３とＲ４が一緒になって−ＮＨＣＯＣＨ３−を示すものがより好ましい。
（１−３）上記（１−２）の化合物又はその塩の中で、Ｒ２が、炭素数６〜１４のアリール基又は炭素数７〜１６のアラルキル基を示すものが特に好ましい。これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい。このようなアル−ル基又はアラルキル基としては、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基が挙げられる。
（ＩＩ）ＮＫ−１かつＮＫ−２受容体拮抗作用を示した化合物又はその塩；
（２−１）Ｒ２が、炭素数６〜１４のアリール基、又はフェニル基が置換してもよいアミノ基を示す化合物又はその塩。これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい。このようなアリール基又はアミノ基としては、α−フェニルベンジル基、α−クロロフェニルベンジル基、α−ジメチルアミノフェニルベンジル基、α，α−ジフェニルエチル基、β，β−ジフェニルエチル基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基が挙げられる。
（２−２）上記（２−１）の化合物又はその塩の中で、Ｘ１がＮＨ又は単結合を示すものがより好ましい。
（２−３）上記（２−２）の化合物又はその塩の中で、Ｒ３が−ＳＯＣＨ２−又は−ＮＨＣＯＣＨ２−を示すものが更に好ましい。
（２−４）上記（２−３）の化合物又はその塩の中で、Ｒ１が１〜５個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルカノイル基を示すものが特に好ましい。
従って、本発明の化合物又はその塩は、これらを有効成分とする医薬、特にタキキニン介在性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有効である。
タキキニン介在性疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｅｓｅａｓｅ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽溺症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、又は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少、又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、又は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙げることができる。
本発明の化合物又はその塩の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤等による非経口投与を挙げることができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩及び硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び上記澱粉誘導体）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類等）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤等の添加剤を用い公知の方法で製造される。
本発明の化合物又はその塩を医薬として使用する場合、ヒトに対する投与量は、患者の症状、年齢、性別、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましく、静脈内投与の場合には、１回当り、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。また、１日当り１〜数回、症状に応じて投与することが望ましい。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、光学活性体は、全て（＋）−ＤＴＴＡ分割体由来の化合物である。
実施例１（ａ）
５−（３，４−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 0003925553
３，４−ジクロロベンズアルデヒド５００ｇ、シアン化カリウム２７９ｇおよび炭酸アンモニウム８２４ｇをエタノール１．２５Ｌ、水１．２５Ｌの混合溶媒に溶解し、内温６０〜６５℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、エタノールを減圧留去して得られた残渣を水にて濾取し、乾燥させ、９００ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ｍｐ．２２３．０−２２５．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：５．２６（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸の合成
Figure 0003925553
５−（３，４−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン９００ｇを２５％水酸化ナトリウム水溶液３．６６Ｌに溶解し、３時間加熱還流した。内温２０℃以下になるまで氷冷し、１，４−ジオキサン１．８３Ｌ、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカーボネート９３６ｇを加え、内温１５〜２５℃で１時間撹拌した。濃塩酸２．４Ｌ、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液１．７Ｌを順次加えｐＨ４とし、不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を分液し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水１Ｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、９００ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ ｐｐｍ：１．３７（９Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９−７．５１（１Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１（ｃ）
アミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル 塩酸塩の合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸９００ｇをエタノール４．５Ｌに溶解し、塩化チオニル４１７ｍＬを加え１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルで濾取し、乾燥させ、２８６ｇ（３５％、３工程）の標題化合物を得た。
ｍｐ．１７１．０−１７４．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．３５（３Ｈ，ｂｒ）．
実施例１（ｄ）
（ベンジリデン−アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチルの合成
Figure 0003925553
アミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル 塩酸塩３５０ｇのアセトニトリル１．５Ｌ懸濁液中に、トリエチルアミン１７０ｍＬおよびベンズアルデヒド１３０ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄して得られた濾液に水を加え分液し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、４２５ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１（ｅ１）
２−（ベンジリデン−アミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノン酸エチルの合成
Figure 0003925553
（ベンジリデン−アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル４２５ｇを塩化メチレン１．８Ｌに溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２Ｌ、アリルブロミド１５８ｍＬおよびテトラブチルアンモニウムスルフェート４１ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を分液し、水層に水１Ｌを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、５１８ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９２−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．６１−５．８１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１（ｅ２）
２−（ベンジリデン−アミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチルの合成（別法）
Figure 0003925553
（ベンジリデン−アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル（１．４１ｍｏｌ）を酢酸エチル２．３Ｌに溶解させ、アリルブロミド３４１ｇ、炭酸カリウム３９０ｇおよびテトラブチルアンモニウムブロミド４５ｇを加え、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、５００ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
実施例１（ｆ）
２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチルの合成
Figure 0003925553
２−（ベンジリデン−アミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチル５１８ｇに４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン３０８ｍＬ、水６５ｍＬを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水１Ｌ、１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬを加え、ジイソプロピルエーテル５００ｍＬで３回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬを加えｐＨ９とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、２３１ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７５−２．０５（２Ｈ，ｂｒ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．５８−５．８０（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１（ｇ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルアミノ−４−ペンテン酸エチルの合成
Figure 0003925553
氷冷下、無水酢酸２５５ｍＬ中にギ酸１４０ｍＬを加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を氷冷し、２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチル２９８ｇのテトラヒドロフラン１．５Ｌ溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重層水を加え中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、３３４ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），４．０６−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．５４−５．７２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１（ｈ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール塩酸塩の合成
Figure 0003925553
アルゴンガス気流下、水素化アルミニウムリチウム７８ｇを脱水テトラヒドロフラン１Ｌに懸濁させ、室温にて２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルアミノ−４−ペンテン酸エチル３３４ｇの脱水テトラヒドロフラン１Ｌ溶液を加え、１５分間加熱還流した。氷冷後、水７８ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液７８ｍＬ、次いで水２３４ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶液が１Ｌになるまで減圧濃縮し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン２６０ｍＬを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて濾取し、乾燥させ、２６０ｇ（６９％、５工程）の標題化合物を得た。
ｍｐ．２２５．５−２３２．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５７（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｂｒ），９．６２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１（ｉ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノールの光学分割（（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の合成）
Figure 0003925553
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール塩酸塩２６０ｇに酢酸エチル２Ｌおよび飽和重層水２Ｌを加え、完全に溶解するまで撹拌した後分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液が１Ｌになるまで減圧濃縮した。得られた残渣に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸２８３ｇを加え加熱溶解した後、室温にて一晩撹拌した。析出結晶を吸引濾取し、乾燥させ、２９６ｇの粗結晶を得た。酢酸エチル１．５Ｌにて再結晶して得られた２３８ｇの結晶を酢酸エチル６Ｌで再結晶して１９４ｇ（３４％、９９．７％ｅｅ）の標題化合物を得た。
ｍｐ．７４．０−７４．５℃
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９７−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５７（１Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［α］Ｄ ２７＝＋８７．７°（ｃ＝０．５０８，ＭｅＯＨ）
実施例１（ｊ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノールの光学分割（（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の合成）
Figure 0003925553
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール１０ｇを酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１４．８ｇを加え加熱溶解した後、室温にて一晩撹拌した。析出結晶を吸引濾取し、乾燥させ、１１．７ｇの粗結晶を得た。酢酸エチル２００ｍＬにて再結晶して８．３ｇ（３３％、９４．８％ｅｅ）の標題化合物を得た。
ｍｐ．７８．０−７８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ：（＋）−体と一致。
［α］Ｄ ２７＝−９０．９°（ｃ＝０．５０７，ＭｅＯＨ）
実施例２
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩８４．８ｇに酢酸エチル５００ｍＬおよび飽和重層水６５０ｍＬを加え、不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を１，４−ジオキサン２５０ｍＬに溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカーボネート３０．５ｇを加え１００℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１から３：１）にて精製し、４５．３ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル４５ｇを脱水ジメチルスルホキシド３２０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン８７ｍＬを加えた。氷冷下、三酸化硫黄・ピリジン３１．７ｇを加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に氷水６５０ｍＬを加え、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、３５．５ｇ（７７％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．８３−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
実施例４
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３５ｇをメタノール３５０ｍＬに溶解させ、４０％メチルアミン・メタノール溶液４４ｍＬを加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１２．５ｇを加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１から５：１）にて精製し、２４．８ｇ（７０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１９（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．２２（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．５８−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）．
実施例３−１
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（別法）
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド２．５ｇおよびモレキュラーシーブス４Ａ（粉末）に酢酸エチル１００ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。テトラプロピルアンモニウムパールテネート２５１ｍｇを加え、さらに室温にて１時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去して得られた濾液を、亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して４．６３ｇ（９３％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次反応に使用した。
実施例３−２
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０ｇに４０％メチルアミン・メタノール溶液１７．３ｍＬを加え、１３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、トルエンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して３．７０ｇ（８９％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
実施例３−３
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル シュウ酸塩の合成
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．７ｇをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１７４ｍｇを加え５０℃にて３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム１７３ｍｇを３０分おきに５回加え、さらに５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、シュウ酸４２５ｍｇの酢酸エチル溶液を加え減圧濃縮し、イソプロピルエーテルにて吸引濾取、乾燥して１．４ｇ（６６％）の標題化合物を得た。
［α］Ｄ ２７＝＋２．７°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
ｍｐ．１５２．０−１５３．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１２（９Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．９１−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００−８．８０（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例５（ａ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．７ｍＬおよび３，３，３，−トリフルオロプロピオニルクロライド２．３６ｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２．８３ｇ（７３％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５（ａ１）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成（別法）
Figure 0003925553
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、室温にて３，３，３−トリフルオロプロピオン酸１．３ｍＬ、［２−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト５．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．５ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。さらに３，３，３−トリフルオロプロピオン酸０．６ｍＬ、［２−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト２．５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、３．３８ｇ（５２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５（ｂ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇをアセトン５ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール２．５ｍＬおよび水２．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％ ２−メチル−２−プロパノール溶液）５６１μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド９７１ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．９５ｇ（９１％）の標題化合物を得。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９３−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．６８−５．３８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ）．
実施例５（ｃ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）アミノ］−メチル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．９５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水１０ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム１．６１ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．７９ｇ（９８％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例５（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇをメタノール２０ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．０８ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１９１ｍｇを加えた。酢酸０．３ｍＬを加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１から５：１）にて精製し、１．３８ｇ（９７％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．６８（７Ｈ，ｍ），２．７２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．６５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２２−７．４８（６Ｈ，ｍ）．
実施例５（ｅ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．３８ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．０９ｇ（９２％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．９５−２．６８（１０Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例５（ｆ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド３００ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン２１２μＬおよび３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド３７３ｍｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１から５：１）にて精製し、３５０ｍｇ（８６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．２７（８Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２２−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．３７（１６Ｈ，ｍ）．
実施例５（ｇ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド 塩酸塩の合成（化合物番号１）
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド３５０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１ｍＬを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、３０７ｍｇ（８４％）の標題化合物を得た。
［α］Ｄ ２７＝−１４．１°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７９８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．８８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５２−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０３−７．４８（１７Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６（ａ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し，氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍＬおよびイソブチリルクロライド１．１２ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１．５３ｇ（６４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９９（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６（ｂ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．１２ｇをアセトン３ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液）３０２μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド５９２ｍｇを加え、室温にて２．５日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて１０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮を行い、１．１３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４７７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０４−１．２０（１５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６５−３．６５（９Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６（ｃ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．４１ｇをテトラヒドロフラン８ｍＬおよび水８ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム１．３ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．３３ｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ），１．２３−１．２９（９Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例６（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．３３ｇをメタノール１５ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．４５ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム２５７ｍｇを加えた。酢酸を加えｐＨ４とし、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、１．８５ｇ（９５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ），１．２０−１．２９（９Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．５２（７Ｈ，ｍ），２．５８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（５Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６（ｅ）
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−イソブチリルアミドの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．８５ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．３５ｇ（８６％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ）．
実施例６（ｆ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１．０ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン７６１μＬおよび３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド１．３４ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．
実施例６（ｇ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド 塩酸塩の合成（化合物番号２）
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、１．１５ｇ（８０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．５Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．０９−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．３３−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７９（３Ｈ，ｍ），３．００−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（４Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７（ａ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２４０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、氷冷下ピリジン１０７μＬおよびトリフルオロ酢酸無水物１８６μＬを加え、氷冷下４０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、２５０ｍｇ（７７％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．８６−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例７（ｂ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−ブチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル６５９ｍｇをアセトン４ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール２ｍＬおよび水２ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％ ２−メチル−２−プロパノール溶液）３３８μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド３２９ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、７０１ｍｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
実施例７（ｃ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ｝−メチル）−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル７０１ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬおよび水４ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム５９６ｍｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、６３３ｍｇ（９７％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例７（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解させ、スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩２２５ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム５９ｍｇを加えた。酢酸０．２ｍＬを加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、３２３ｍｇ（７６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例７（ｅ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３２３ｍｇを塩化メチレン４ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、２６４ｍｇ（９６％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
実施例７（ｆ）
Ｎ−｛２−（３−ベンズヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジヒドロジクロロフェニル）−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド２６４ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解させ、ジフェニルメチルイソシアナート１７５μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．２７（７Ｈ，ｍ），２．４１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４３（１６Ｈ，ｍ）．
実施例７（ｇ）
Ｎ−｛２−（３−ベンズヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジヒドロジクロロフェニル）−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド 塩酸塩の合成（化合物番号３）
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３−ベンズヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジヒドロジクロロフェニル）−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、３１９ｍｇ（８５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．８２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５−７．４２（１５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例８（ａ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、氷冷下ピリジン１６３μＬおよびクロロジフルオロ酢酸無水物３５０μＬを加え、氷冷下５０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、３００ｍｇ（４６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８７（（Ｍ＋３Ｈ）＋），４８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．８９−５．０１（２Ｈ，ｍ），５．６０−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例８（ｂ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシブチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇをアセトン１０ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール５ｍＬおよび水５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％ ２−メチル−２−プロパノール溶液）１４８μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド２１８ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、３２３ｍｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２１（（Ｍ＋３Ｈ）＋），５１９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ）．
実施例８（ｃ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシブチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３２３ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬおよび水３ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム２６６ｍｇを加え室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮を行い、２９１ｍｇ（９６％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８９（（Ｍ＋３Ｈ）＋），４８７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例８（ｄ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル９５６ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩８７８ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１５６ｍｇを加えた。酢酸０．３ｍＬを加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、１．３１ｇ（９６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９４（（Ｍ＋３Ｈ）＋），６９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．８１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．４４（７Ｈ，ｍ），２．５３−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．４０−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例８（ｅ）
２−クロロ−Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 0003925553
｛１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．３１ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、９７０ｍｇ（８７％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９４（（Ｍ＋３Ｈ）＋），５９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
実施例８（ｆ）
Ｎ−｛２−（３−ベンゾヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 0003925553
２−クロロ−Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド８５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解させ、ジフェニルメチルイソシアナート９０ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．５８（８Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３３（１６Ｈ，ｍ）．
実施例８（ｇ）
Ｎ−｛２−（３−ベンゾヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド 塩酸塩の合成（化合物番号４）
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３−ベンゾヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、１０４ｍｇ（８８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：８０３（（Ｍ＋３Ｈ）＋），８０１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．４０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１８（７Ｈ，ｍ），３．２０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２−７．４０（１５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例９（ａ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−ブテニル−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍＬおよびプロピオニルクロライド９３２μＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１．４４ｇ（６３％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８８（１Ｈｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０３（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．９３（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例９（ｂ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇをアセトン３ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液）２７８μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド５４６ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌し。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて１０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．０９ｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９３−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．９８−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．８０（８Ｈ，ｍ），５．００−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例９（ｃ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１．０９ｇをテトラヒドロフラン８ｍＬおよび水８ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム１．０ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．０５ｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例９（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩３６３ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６５ｍｇを加えた。酢酸を加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、５０４ｍｇ（６８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６５−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．２０−３．２５（１３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．５５（６Ｈ，ｍ）．
実施例９（ｅ）
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成
Figure 0003925553
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリルメチルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル５０４ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、４１８ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．７８−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．６６（８Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．５８（７Ｈ，ｍ）．
実施例９（ｆ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド４１８ｍｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン２１７μＬおよび３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド３８１ｍｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（９Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．
実施例９（ｇ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド 塩酸塩の合成（化合物番号５）
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取、乾燥させ、３８８ｍｇ（６４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．１５−２．６０（１３Ｈ，ｍ），２．８８−３．５２（１１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．００−７．５０（１７Ｈ，ｍ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０
Ｎ−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド 塩酸塩（化合物番号６）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８０９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４３−３．８２（１２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（１２Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１
Ｎ−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−２−フェニル−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド 塩酸塩（化合物番号７）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７７３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４７−３．９７（１２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７８（２Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５２（１３Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１３
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−｛１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−Ｎ’−メチル−オキサルアミド 塩酸塩（化合物番号９）
Figure 0003925553
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７７２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．９４（５Ｈ，ｍ），３．００−３．４２（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５３−７．７０（４Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４
Ｎ−｛１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド 塩酸塩（化合物番号１０）
Figure 0003925553
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．６５（５Ｈ，ｍ），２．７３−３．８３（１８Ｈ，ｍ），３．９０−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−７．６０（１１Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５
Ｎ−［２−（３−ベンズヒドリル−１−メチル−ウレイド）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２，２−ジオキサイド｝−１’−イル−ブチル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド 塩酸塩（化合物番号１１）
Figure 0003925553
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．３５−２．８０（９Ｈ，ｍ），２．９０−３．８０（１０Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），７．２０−７．６５（１７Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１６
Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１’−イル）−２−（３−ベンズヒドリル−１−メチル−ウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド 塩酸塩（化合物番号１２）
Figure 0003925553
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．７５（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．８０（１１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），７．１８−７．４５（１６Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１７
Ｎ−｛１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド 塩酸塩（化合物番号１３）
Figure 0003925553
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（１１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），７．２６−７．６５（１１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１８
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド 塩酸塩（化合物番号１４）
Figure 0003925553
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７０８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２０−２．９０（８Ｈ，ｍ），２．９４−３．２０（７Ｈ，ｍ），３．４６−３．８０（７Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．１０−７．５８（１２Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１９
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−メチル−３−フェニル−ウレイド）−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−ペンチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１５）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），６．４４（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２０
（３−（４−カルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−プロピル）−メチル−カルバミン酸フェニルエステル 塩酸塩（化合物番号１６）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７７７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２−３．４０（１６Ｈ，ｍ），３．５０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．６０（１１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２１
［４−（４−カルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ブチル］−メチル−カルバミン酸フェニルエステル 塩酸塩（化合物番号１７）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．２４−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．８６−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８２（９Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．３８（２Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４８（１１Ｈ，ｍ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２２
１−｛４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−５−［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−ペンチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１８）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．４５（１９Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），６．４８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
実施例２３
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１９）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（１０Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２４
１−［３−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−ブチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号２０）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７８−２．７０（１４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２５．５Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２６．５Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ），６．４１（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２５
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−｛スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］｝−１’−イル−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシメチル）−プロピル］−Ｎ−メチル−オキサラミン酸エチルエステル 塩酸塩（化合物番号２１）
Figure 0003925553
ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．５６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．０８−３．７８（１４Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７−４．５０（３Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．５０（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２６（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ（４−ペンテン）−２イル］−メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール２７１．５ｇを乾燥トルエン１．０Ｌ中に溶解し、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート３４１．６ｇの乾燥トルエン０．３６Ｌ溶液を加え、３時間加熱還流した。反応液に氷冷下２８％アンモニア水７６ｍＬを加え３０分撹拌した後、ｎ−ヘキサン０．８Ｌを加えた。有機層を水、１．５％塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、３８３ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２６（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル（３−ブテニル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ（４−ペンテン）−２−イル］−メチルカーバメート３８３ｇを脱水ジメチルスルホキシド１．９２Ｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン６３６ｇを加えた。氷冷下ピリジンサルファートリオキシドコンプレックス４９９ｇを加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して４１７．８ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．８３−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
室温にて酢酸５２９ｇ中に４０％メチルアミン−メタノール溶液１２３０ｍＬを加え２０分撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル（３−ブテニル）］メチルカーバメート３３０．１ｇのメタノール６００ｍＬ溶液を加え、１時間加熱還流した。４０％メチルアミン−メタノール溶液１３７ｍＬを追加しさらに１５分加熱還流した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して３２４．５ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート３１４．５ｇをメタノール２Ｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム３８．５ｇを加え３時間撹拌した。アセトン１７７ｇを加え３０分撹拌した後、水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール２Ｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１６．０ｇを加え、３０分撹拌した。アセトン４９．２ｇを加え３０分撹拌した後、反応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して３１８．８ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１９（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．２２（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．５８−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２６（ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１１．５ｇを脱水テトラヒドロフラン０．８Ｌに溶解し、室温にて３，３，３−トリフルオロプロピオン酸１２０．３ｇを加えた。氷冷下、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１８０．０ｇを加え、同温にて１０分撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート３１８．８ｇの脱水テトラヒドロフラン０．９Ｌ溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、水、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜５：１〜２：１〜１：１）で精製し、２７５．７ｇ（６９．７％，５工程）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２６（ｆ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート２７５．７ｇをアセトン６９０ｍＬに溶解させ、ｔ−ブチルアルコール３４５ｍＬ、水３４５ｍＬを加えた。室温にてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１０３．３ｇ、四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ブチルアルコール溶液）５８．０ｍＬを加え、同温にて１４時間撹拌した。氷冷下、チオ硫酸ナトリウム・５水和物２７６ｇの水溶液２Ｌを加え、同温にて１５分撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して２９７．８ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９３−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．６８−５．３８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ）．
実施例２６（ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート２９７．８ｇをテトラヒドロフラン２．４Ｌに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム２４６．０ｇの水１．２Ｌ溶液を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して２７７．７ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２６（ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート３．０ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム４５０ｍｇ及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）１．４７ｇ、次いで、酢酸０．６ｍＬを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して４．２３ｇ（９９．８％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．５０−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．００−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
実施例２６（ｉ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成
Figure 0003925553
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート４．２２ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、氷冷下濃塩酸２０ｍＬを滴下した後、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して３．５５ｇ（９８．４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９３−２．４０（１１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２６（ｊ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド４４０ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン３１４μＬ及びベンゾイルクロライド１７４μＬを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、４４２ｍｇ（８５．５％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６８９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３４（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（７Ｈ，ｍ）．
実施例２６（ｋ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号２２）の合成
Figure 0003925553
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド４４２ｍｇをクロロホルムに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１６０μＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、３９１ｍｇ（８４．０％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６８９（（Ｍ＋Ｈ）＋）（フリー体）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．４８−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．１８−７．６８（１１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２７（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート３．５５ｇを酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン２．６５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸無水物１．８８ｍＬを加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて抽出し、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）にて精製し、４．２２ｇ（９４．７％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．８６−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２７（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート４．３ｇを用い、４．５６ｇ（９８．９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
実施例２７（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート４．５ｇを用い、４．１７ｇ（９９．０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２７（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．９６ｇを用い，２．６５ｇ（９４．９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２７（ｅ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート２．６５ｇを用い、２．３０ｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
実施例２７（ｆ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド１．９５ｇを用いて、１．４８ｇ（６４．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３２（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．５６−４．６７（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（７Ｈ，ｍ）．
実施例２７（ｇ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号２３）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド３５０ｍｇを用い、３５０ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７５（（Ｍ＋Ｈ）＋）（フリー体）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９０−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．１５−７．７７（１１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２８（ａ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例２７（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド２００ｍｇ及び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド１５６μｌを用いて、１７２ｍｇ（６６．１％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７１−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３２（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例２８（ｂ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２４）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１７２ｍｇを用い、１３７ｍｇ（７６．０％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）（フリー体）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（８Ｈ，ｍ），３．１２−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２９（ａ）
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２（メチルアミノ）−４−ペンテニル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｅ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート２．４２ｇをエタノール１５．４ｍＬに溶解し、氷冷にて濃塩酸１５．４ｍＬを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して２．１０ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５２−１．７２（１Ｈ，ｂｒ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．０，１０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．１７−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．９０（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２９（ｂ）
Ｎ１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテニル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇを無水塩化メチレン１ｍＬに溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９μＬ、オキザリルクロライド１０９μＬを加え３０分攪拌した。Ｎ−エチルアニリン１２７ｍｇの無水塩化メチレン１ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、２２１ｍｇ（７５．８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４２−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ）．
実施例２９（ｃ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｆ）と同様に、Ｎ１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８５０ｍｇを用いて、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ｝ペンタン−２−イル｝−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８８９ｍｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ｝ペンタン−２−イル｝Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８８９ｍｇを用いて、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ｝ブタン−２−イル｝−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８５７ｍｇを得た。次いで、実施例２６（ｈ）と同様に、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ｝ブタン−２−イル｝−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８５７ｍｇ、及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩６１６ｍｇを用いて、７３６ｍｇ（６３．２％、３工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．７７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．
実施例２９（ｄ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号２５）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド７３６ｍｇを用い、６１１ｍｇ（８３．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−２７．７°（ｃ ０．５０１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．７０−３．１２（５Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．５８（１１Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３０（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、実施例２５（ｃ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．０ｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩８７１ｍｇを用い、１．３４ｇ（９３．４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４３−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３０（ｂ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．３０ｇを用い、１．２２ｇ（９２．２％）のＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。次いで、実施例３６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド１００ｍｇを用いて、７７ｍｇ（６５．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），７．２７−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（７Ｈ，ｍ）．
実施例３０（ｃ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル
ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２６）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド７７ｍｇを用い、６３ｍｇ（７７．７％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝＋９．２°（ｃ ０．５０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．１８−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５−７．５８（９Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１
（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライドの合成
Figure 0003925553
Ｎ−メチルアニリン１．０ｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキザリルクロライド４．０７ｍＬを加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し１．０６ｇ（８６．８％）の標題化合物を褐色油状物として得た。このものは精製することなく用いた。
参考例２
オキソ−フェニルアミノ−アセチルクロライドの合成
Figure 0003925553
参考例１と同様にアニリン塩酸塩３．０ｇをベンゼン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキザリルクロライド１０ｍＬを加えた後、室温に戻して一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、３．２６ｇ（７６．６％）の標題化合物を褐色油状物として得た。
参考例３
（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライドの合成
Figure 0003925553
参考例１と同様にＮ−エチルアニリン１．０ｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキザリルクロライド４．０ｍＬを加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し２．０５ｇの標題化合物を褐色油状物として得た。このものは精製することなく用いた。
実施例３１（ａ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド１００ｍｇ、及び参考例１で合成した（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド６８ｍｇを用い、１０５ｍｇ（８２．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２４（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３９（５Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ）．
実施例３１（ｂ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号２７）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１０５ｍｇを用い、８１ｍｇ（７３．４％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−５５．４°（ｃ ０．５０５，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４８（１０Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．８０（１１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３２（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート３９０ｍｇ、及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）２４２ｍｇを用い、３９８ｍｇ（６９．９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７０６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．３８（７Ｈ，ｍ），２．４７−２．７７（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２１−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
実施例３２（ｂ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−フェニルアセトアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート３９８ｍｇを用いて、３２６ｍｇ（９５．３％）のＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］｝ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。次いで、実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］｝ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド４５０ｍｇ、及びフェニルアセチルクロライド１９６μｌを用いて、５４６ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．９３−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３９（１１Ｈ，ｍ）．
実施例３２（ｃ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号２８）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−フェニルアセトアミド５４６ｍｇを用い、４７６ｍｇ（８４．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−３０．４°（ｃ ０．５０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．３０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（１２Ｈ，ｍ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３３（ａ）
Ｎ１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例２７（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド６８０ｍｇ、及び参考例２で合成したオキソ−フェニルアミノ−アセチルクロライド６５３ｍｇを用いて、４３３ｍｇ（５０．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．１１−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３３（ｂ）
Ｎ１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号２９）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド３５０ｍｇを用い、３５０ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−３２．９°（ｃ ０．５１５，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９３−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．７８（９Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．７２（５Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１０−７．５５（９Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）．
実施例３４（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．０ｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩８４６ｍｇを用い、１．４５ｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．６８（７Ｈ，ｍ），２．７２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．６５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２２−７．４８（６Ｈ，ｍ）．
実施例３４（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．３３ｇを用い、１．０２ｇ（９２．２％）の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．９５−２．６８（１０Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例３４（ｃ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５５０ｍｇ及び２−フルオロベンゾイルクロライド２７８μｌを用いて、６８２ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５４−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．６８（９Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２５−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．０５−７．５０（１１Ｈ，ｍ）．
実施例３４（ｄ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（化合物番号３０）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド６８２ｍｇを用い、５９４ｍｇ（８５．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．０３−３．４３（８Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２８−７．５４（９Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ）
実施例３５（ａ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３４（ｂ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５５０ｍｇ及び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド４８３μｌを用いて、４６６ｍｇ（６５．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．７３（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．１０（９Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２０−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（２Ｈ，ｍ）．
実施例３５（ｂ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３１）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミド４６６ｍｇを用い、３７６ｍｇ（７７．０％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝＋６．１°（ｃ ０．５０２，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７５（５Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２７−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３６（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート２．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍＬ及びイソブチリルクロライド１．１２ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１．５３ｇ（６４．０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９９（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３６（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．１２ｇを用い、１．１３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４７７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０４−１．２０（１５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６５−３．６５（８Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３６（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート４．５ｇを用い、４．１７ｇ（９９．０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ），１．２３−１．２９（９Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例３６（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．３３ｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．４５ｇを用い、１．８５ｇ（９５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ），１．２０−１．２９（９Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．５２（７Ｈ，ｍ），２．５８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（５Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３６（ｅ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．８５ｇを用い、１．３５ｇ（８６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ）．
実施例３６（ｆ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇを用いて、１００ｍｇ（８３．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１０−１．１７（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．５３（８Ｈ，ｍ），２．６８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３８−４．５３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（７Ｈ，ｍ）．
実施例３６（ｇ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３２）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド１００ｍｇを用い、８４ｍｇ（７９．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−４．２°（ｃ ０．５１１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．００−１．０４（６Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．２２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２８−７．６５（１１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３７（ａ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例３６（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、室温にて飽和重曹水１ｍＬ及び参考例１で合成した（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド１０７ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を分液して酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、１１５ｍｇ（８８．８％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７１１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．４８（８Ｈ，ｍ），２．６２−２．８４（５Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０５−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ）．
実施例３７（ｂ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３３）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１１５ｍｇを用い、１０２ｍｇ（８４．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２９＝−４２．０°（ｃ ０．４３７，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９５−１．００（６Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．２２−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３８（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例３６（ａ）と同様に、実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．４９ｇ、及び塩化プロピオニル４１７μＬを用い、１．１２ｇ（６５．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０３（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．９３（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３８（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．０ｇを用い、１．０９ｇ（ｑｕａｎｔ）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９３−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．９８−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．８０（８Ｈ，ｍ），５．００−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３８（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート１．０９ｇを用い、１．０５ｇ（９９．０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例３８（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート３００ｍｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩３６３ｍｇを用い、５０４ｍｇ（６８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６５−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．２０−３．２５（１３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．５５（６Ｈ，ｍ）．
実施例３８（ｅ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート５０４ｍｇを用い、４１８ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．７８−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．６６（８Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．５８（７Ｈ，ｍ）．
実施例３８（ｆ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド５５０ｍｇを用いて、５４３ｍｇ（８２．３％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．５８（９Ｈ，ｍ），２．７０−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３３−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（７Ｈ，ｍ）．
実施例３８（ｇ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３４）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド５４３ｍｇを用い、４７３ｍｇ（８２．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝＋２４．１°（ｃ ０．５０８，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．２３−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（６Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２７−７．６５（１２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３９（ａ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３８（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド５５０ｍｇ、及び参考例１で合成した（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド４０７ｍｇを用い、４９０ｍｇ（６８．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．４８（１０Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ）．
実施例３９（ｂ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３５）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド４９０ｍｇを用い、４０４ｍｇ（７８．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−３７．６°（ｃ ０．５０１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．６０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．５５（１１Ｈ，ｍ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４０（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例３６（ａ）と同様に、実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート６７９ｍｇ、及び塩化アセチル５００μＬを用い、９３６ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４１５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０２（２Ｈ，ｍ），５．６５−５．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例４０（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート９３６ｍｇを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート９９５ｍｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート９９５ｍｇを用いて、７９２ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４７（２Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４０（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート７９２ｍｇを用い、５１９ｍｇ（４６．２％，４工程）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３５（１１Ｈ，ｍ），２．５０−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
実施例４０（ｄ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート５１９ｍｇを用い、３９７ｍｇ（９１．３％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．４２（１３Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ）．
実施例４０（ｅ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド１９９ｍｇを用いて、１９０ｍｇ（７９．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．９２−２．２２（７Ｈ，ｍ），２．３２−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２３−７．６３（１２Ｈ，ｍ）．
実施例４０（ｆ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３６）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド３５０ｍｇを用い、３５０ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝＋６．１°（ｃ ０．３１３，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４７（５Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４１（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例３６（ａ）と同様に、実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．２３ｇ、及びピバロイルクロライド０．４９ｍＬを用い、１．６０ｇのｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートを得た。次いで、実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．６０ｇを用いてｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート１．６２ｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート１．６０ｇを用いてｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−３，４−ジヒドロキシ］ブチル｝メチルカーバメート１．６２ｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−３，４−ジヒドロキシ］ブチル｝メチルカーバメート１．６０ｇを用いて、１．４０ｇ（９２．６％，３工程）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４５９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｂｒｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例４１（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカ−バメ−トの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート５００ｍｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩４４８ｍｇを用い、７４８ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．４７−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例４１（ｃ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート７３０ｍｇを用い、５３２ｍｇ（８６．４％，２工程）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４１（ｄ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド６０ｍｇを用い、１１１ｍｇ（８２．４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７３９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０５−４．３５（３Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ）．
実施例４１（ｅ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３７）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１１１ｍｇを用い、８８ｍｇ（７５．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−３８．４°（ｃ ０．５１３，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．５７（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２２−７．６０（１２Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４２（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカ−バメ−トの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、実施例４１（ａ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−３−オキソ］プロピル｝メチルカーバメート５００ｍｇを用い、７２３ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１８（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例４２（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート７００ｍｇを用い、５２８ｍｇ（８９．０％，２工程）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．５８（１１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例４２（ｃ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチルＮ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド５３ｍｇを用い、１１４ｍｇ（８５．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７３４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２９（２Ｈ，ｍ），６．１７−６．３５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（３Ｈ，ｍ）．
実施例４２（ｄ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３８）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１１４ｍｇを用い、７５ｍｇ（６２．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−６４．９°（ｃ ０．５０５，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６０（１１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４３（ａ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３６（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇ、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド７７ｍｇを用い、９２ｍｇ（６９．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．８６（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０３−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．
実施例４３（ｂ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３９）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド９２ｍｇを用い、６５ｍｇ（６７．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−４４．３°（ｃ ０．５０８，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．５８（１２Ｈ，ｍ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４４（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｈ）と同様に、実施例３６（ｃ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−３−オキソ］プロピル｝メチルカーバメート１．０ｇを用い、１．３０ｇ（９１．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１０−１．４０（１５Ｈ，ｍ），１．６２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．７９−３．０６（３Ｈ，ｍ），，３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．４０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．５８（６Ｈ，ｍ）．
実施例４４（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．３０ｇを用い、９５０ｍｇ（８６．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７５−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例４４（ｃ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇ、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド７７ｍｇを用い、８０ｍｇ（６０．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．２５（７Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．１９−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．
実施例４４（ｄ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号４０）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８０ｍｇを用い、５５ｍｇ（６５．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−７２．５°（ｃ ０．４３４，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．９５（９Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６０（１１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４５（ａ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例３５（ｉ）と同様に、実施例２６（ｉ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド１４３ｍｇを用い、１９７ｍｇ（７６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．２２（５Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．２９（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．
実施例４５（ｂ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号４１）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１９７ｍｇを用い、１７２ｍｇ（８３．３％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−５６．４°（ｃ ０．５０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．６５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．５８（１１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４６（ａ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３４（ｂ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド７９０ｍｇ及びジフェニルアセチルクロライド１．５５ｇを用いて、５００ｍｇ（４７．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７８４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．６０（７Ｈ，ｍ），２．６６−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．０２−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４０（１６Ｈ，ｍ）．
実施例４６（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩（化合物番号４２）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５００ｍｇを用い、４３４ｍｇ（８５．２％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−７．７°（ｃ ０．５０６，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．２２（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２１−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．５０（１７Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４７（ａ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例２６（ｉ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５３６ｍｇ及びジフェニルアセチルクロライド１．０６ｇを用いて、１９０ｍｇ（２６．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７７９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．４０（７Ｈ，ｍ），２．４４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７２（５Ｈ，ｍ），３．０３−３．３２（５Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４０（１６Ｈ，ｍ）．
実施例４７（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩（化合物番号４３）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド１９０ｍｇを用い、１３６ｍｇ（６８．３％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−１１．７°（ｃ ０．５１２，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３１−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．５８−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８８−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．３８（１５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４８（ａ）
１−｛１−（Ｎ−メチル−イソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４４（ｂ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１５７ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、室温にてジフェニルメチルイソシアナート１０９μｌを加え、同温にて３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、２０５ｍｇ（９４．３％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（１１Ｈ，ｍ）．
実施例４８（ｂ）
１−｛１−（Ｎ−メチル−イソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号４４）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（Ｎ−メチル−イソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア２０５ｍｇを用い、１７８ｍｇ（８２．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２８＝−２２．２°（ｃ ０．５０３，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．７２−３．１８（７Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３−７．３８（１５Ｈ，ｍ），７．４８−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４９（ａ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｊ）と同様に、実施例４６（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド４０８ｍｇ、及び３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド５４４ｍｇを用い、４１７ｍｇ（７４．３％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．
実施例４９（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド臭化水素酸塩（化合物番号４５）の合成
Figure 0003925553
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１１．０ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、５５℃にて４８％臭化水素酸２．４５ｇの水溶液５０ｍＬを加えた。室温まで戻し、５０％エタノール水溶液１００ｍＬを加え結晶を濾取し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色結晶として８．５ｇ（８３％）得た。
Ｍｐ：１７２．４−１７３．８℃（ｄｅｃ．）
［α］Ｄ ２７＝−２３．３°（ｃ ０．２０７，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．００−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．４３（１１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５０（ａ）
１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、実施例２７（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド２６４ｍｇを用い、３５５ｍｇ（９８．４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．２７（７Ｈ，ｍ），２．４１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４３（１６Ｈ，ｍ）．
実施例５０（ｂ）
１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア硫酸塩（化合物番号４６）の合成
Figure 0003925553
１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア８．２ｇをエタノール３０ｍＬに溶解し、内温３０℃にて濃硫酸１．０７ｇのエタノール１０ｍＬ溶液を加えた。室温まで戻し、エタノール：イソプロピルエーテル（５：２）混合溶液３０ｍＬを加え結晶を濾取し、乾燥させ、標題化合物を白色結晶として８．１２ｇ（８８．０％）得た。
Ｍｐ：１８５．９−１８６．０℃（ｄｅｃ．）
［α］Ｄ ２８＝−５．９°（ｃ ０．２０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０−７．３７（１６Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例５１（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド４００ｍｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解し、室温にて飽和重層水４ｍＬ及びクロロギ酸フェニル０．２６ｍＬを加え、同温で２時間撹拌した後、クロロギ酸フェニル０．２６ｍＬを加えさらに２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４９８ｍｇ（９４．８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７５−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５１（ｂ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
アルゴン雰囲気下、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル４１０ｍｇを脱水テトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、氷冷下１．０６Ｍボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液０．８０ｍＬを加え１時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）及び３０％過酸化水溶液（０．９ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、３１１ｍｇ（７０．０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０５−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．５７（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５１（ｃ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
アルゴン雰囲気下、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１００ｍｇを脱水ジメチルスルホキシド１．０ｍＬに溶解し、室温にてトリエチルアミン０．１６ｍＬ及びピリジンサルファートリオキシドコンプレックス９４ｍｇを加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して１１５ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．５３（２Ｈ，ｍ），６．８１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例５１（ｄ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１１５ｍｇをメタノール１ｍＬに溶解し、氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム１４ｍｇ、スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩７９ｍｇ、次いで、酢酸１９μＬを加え、室温に戻し３０分撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、９７ｍｇ（６９．７％，２工程）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９７−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１８−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４３（９Ｈ，ｍ）．
実施例５１（ｅ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号５９１）の合成
Figure 0003925553
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル９７ｍｇを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン０．１ｍＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、７０ｍｇ（６８．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７３−３．１９（８Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．８８（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１３−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４０−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５２（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−クロロフェニル０．２９ｍＬを用い、３０３ｍｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５２（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−クロロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル２９６ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１８０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１７４ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１６７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１６７ｍｇを用いて、１３６ｍｇ（３６．３％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．００−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０−４．５２（３Ｈ，ｍ），６．８３−７．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２０−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５２（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−クロロフェニル塩酸塩（化合物番号６３３）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１３６ｍｇを用いて、８０ｍｇ（５６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２１−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．５３（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．５１−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５３（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３−フルオロフェニル８７３ｍｇを用い、２５６ｍｇ（９４．１％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．７２−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５３（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−フルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル２３６ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１１０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１０５ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１１７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１１４ｍｇを用いて、１０２ｍｇ（３６．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９７−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５３−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０−４．５７（３Ｈ，ｍ），６．６６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２０−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５３（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル塩酸塩（化合物番号６３４）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１０２ｍｇを用いて、８４ｍｇ（７８．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３８−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．５３−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５４（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸２−メトキシフェニル９３３ｍｇを用い、２６４ｍｇ（９４．８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．７２−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５４（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−メトキシフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル２５８ｍｇを用い［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１７８ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１７０ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１９３ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１９３ｍｇを用いて、１７９ｍｇ（５１．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８９−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．０Ｈｚ），１．６４−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５３−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ）．
実施例５４（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル塩酸塩（化合物番号６３６）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１７９ｍｇを用いて、１１４ｍｇ（６０．８％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１３−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．７９−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６６（２Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５５（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３−メトキシフェニル９３３ｍｇを用い、２６３ｍｇ（９４．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．６６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７２−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５５（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−メトキシフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル２５６ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１６７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１６０ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１３５ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１３５ｍｇを用いて、８４ｍｇ（２４．３％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９４−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．０Ｈｚ），１．６３−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５５（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル塩酸塩（化合物番号６３７）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル８４ｍｇを用いて、７０ｍｇ（７９．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７７−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３２−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．８８（７Ｈ，ｍ），４．０２−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．１２−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．７３（２Ｈ，ｍ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５６（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸２−フルオロフェニル８７３ｍｇを用い、２８６ｍｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８７−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），５．６９−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５６（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−フルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル２７８ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１３０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１２３ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１２２ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１２２ｍｇを用いて、１０１ｍｇ（２６．１％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９２−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５２−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５６（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル塩酸塩（化合物番号６３８）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’’−ピペリジン）−１’−イル−］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１０１ｍｇを用いて、７３ｍｇ（６８．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３３−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１９（８Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．０７−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５７（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−フルオロフェニル８７３ｍｇを用い、２７１ｍｇ（９９．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７２−５．８７（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５７（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−フルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル２３８ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル９１ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル８５ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル９６ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル９６ｍｇを用いて、５８ｍｇ（１６．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９８−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２３−４．５６（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５７（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル塩酸塩（化合物番号６３９）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル５８ｍｇを用いて、４１ｍｇ（６７．５％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７９−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４８−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２９−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５８（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−メトキシフェニル０．３１ｍＬを用い、１９０ｍｇ（６８．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７２−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．９９（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５８（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−メトキシフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１９０ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１０９ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１０６ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１５０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１５０ｍｇを用いて、１０５ｍｇ（３９．８％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９６−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１７−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５８（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル塩酸塩（化合物番号６４０）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１０５ｍｇを用いて、６２ｍｇ（５６．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１５−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１６（８Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３２−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５９（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−トリル１７４ｍｇを用い、２６０ｍｇ（９６．３％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５９（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル２５０ｍｇを用い、｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリル１６０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル１５４ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル１８５ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル１８５ｍｇを用いて、１３１ｍｇ（３６．９％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１６−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．６１（１Ｈ，ｂｒ），６．７３−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例５９（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリル塩酸塩（化合物番号６５２）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリル１３１ｍｇを用いて、７７ｍｇ（５６．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１６−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７６−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１４−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３１−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６０（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸２，３−ジクロロフェニル５８８ｍｇを用い、３００ｍｇ（１００％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０Ｈｚ），３．１５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．９９−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．７４−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６０（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル２９０ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１３０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２３ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２６ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２６ｍｇを用いて、１２４ｍｇ（３２．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０１−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１８−４．５８（３Ｈ，ｍ），６．９２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４３（７Ｈ，ｍ）．
実施例６０（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル塩酸塩（化合物番号６５３）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２４ｍｇを用いて、８９ｍｇ（５６．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２５−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．１７（８Ｈ，ｍ），３．２４−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．８８（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．２４−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．４７−７．６６（３Ｈ，ｍ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６１（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３，４−ジクロロフェニル５８８ｍｇを用い、２７１ｍｇ（９０．７％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．６９−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（３Ｈ，ｍ）．
実施例６１（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル２６０ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル１０２ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９６ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９９ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９９ｍｇを用いて、９９ｍｇ（２９．２％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０２−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．７９−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２２−４．４８（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４５（７Ｈ，ｍ）．
実施例６１（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル塩酸塩（化合物番号６５４）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９９ｍｇを用いて、６２ｍｇ（５９．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２７−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．０７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６９（９Ｈ，ｍ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６２（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３，４−ジフルオロフェニル５０２ｍｇを用い、２６７ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．６８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７０−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６２（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］−ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル２５５ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１９ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１０ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１３ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１３ｍｇを用いて、１２８ｍｇ（３８．５％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０２−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２３−４．４６（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６２（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル塩酸塩（６５５）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１２８ｍｇを用いて、７８ｍｇ（５８．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２３−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２１（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．１７（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．９０−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６３（ａ）
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ）−４−ペンテニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２９（ａ）と同様に、実施例２７（ａ）で合成した［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇを用いて、３．５９ｇ（９０．９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．１９−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例６３（ｂ）
［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド２００ｍｇ、及びクロロギ酸フェニル０．２９ｍＬを用い、３０３ｍｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．６７（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６３（ｃ）
｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル２９６ｍｇを用い、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１８０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１７４ｍｇを用いて、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１６７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１６７ｍｇを用いて、１３６ｍｇ（３６．３％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７１０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９７−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２５−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６３（ｄ）
｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号６４２）の合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル１３６ｍｇを用いて、８０ｍｇ（５６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２２−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．２０（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．２２−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４４−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５６−７．７２（２Ｈ，ｍ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６４（ａ）
［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１’−イル）ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
次いで、実施例２６（ｈ）と同様に、実施例６３（ｃ）で合成した［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１２０ｍｇ、及び４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド６２ｍｇを用いて、７０ｍｇ（６７．８％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．５８（８Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ），６．９１−７．４３（１３Ｈ，ｍ）．
実施例６４（ｂ）
［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１’−イル）ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号５７８）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１’−イル）ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１３６ｍｇを用いて、８０ｍｇ（５６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．２５−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．５８−３．１３（９Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．５７（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（１１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６５（ａ）
［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｄ）で合成した［１−メチルアミノ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、氷冷下炭酸水素ナトリウム２２５ｍｇ、水２．５ｍＬを加え、次いで、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド３０９ｍｇを加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜４：１〜２：１〜１：１）で精製し、７１５ｍｇ（９３．８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｓ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（６Ｈ，ｓ），４．２０−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ）．
実施例６５（ｂ）
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0003925553
実施例２９（ａ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３２ｍｇを用いて、１７１ｍｇ（８９．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７１（１Ｈ，ｂｒ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．７７−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
実施例６５（ｃ）
［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ａ）と同様に、Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１７１ｍｇ、及びクロロギ酸フェニル１７４ｍｇを用い、１７０ｍｇ（７８．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．８０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．７０−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
実施例６５（ｄ）
｛１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１７０ｍｇを用い、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル７７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル７７ｍｇを用いて、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル８７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル８７ｍｇを用いて、７０ｍｇ（２９．８％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８０８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２７−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３６−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．６４（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
実施例６５（ｅ）
｛１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号５８９）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、｛１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル−］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル７０ｍｇを用いて、５０ｍｇ（６８．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８１（６Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１２−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．８５（１２Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６６（ａ）
１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテンの合成
Figure 0003925553
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１．５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ懸濁液中に、氷冷下、２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１−オ−ル ８．５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。３，４，５−トリメトキシベンジルクロライド７．８ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１→酢酸エチル）で精製し、１１．８ｇ（８１．８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５８（１Ｈ，ｂｒ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０．Ｈｚ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．０１−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．５３−５．６６（１Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例６６（ｂ）
［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテン１１．８ｇを用いて、９．９８ｇ（６９．２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１８（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０７−５．１５（２Ｈ，ｍ），５．６３−５．７６（１Ｈ，ｍ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ）．
実施例６６（ｃ）
｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 0003925553
実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．１７ｇを用い、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２５ｇ（５６．０％）を得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２５ｇを用いて、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇ（７８．１％）を得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇを用いて、１．６２ｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７６１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．９０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３５−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
実施例６６（ｄ）
１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタンの合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｉ）と同様に｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．６２ｇを用い，１．１４ｇ（９５．７％）の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６６１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３２−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４６（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例６６（ｅ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−シクロヘキシル−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸シクロヘキシル５０μＬを用い、５５ｍｇ（９２．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７８６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．７８−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８２（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．４４（３Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例６６（ｆ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−シクロヘキシル−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号５９９）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−シクロヘキシル−１−メチルウレア５５ｍｇを用い、４５ｍｇ（７８．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９８−１．３２（７Ｈ，ｍ），１．４７−１．８０（７Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３２−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６７（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン ５０ｍｇ、及びイソシアン酸３−フルオロフェニル５０μＬを用い、５０ｍｇ（８２．８％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７９８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．９９−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｍ）．
実施例６７（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１５）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルウレア５０ｍｇを用い、４０ｍｇ（７６．５％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．６２−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２４（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（５Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６８（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン ５０ｍｇ、及びイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニル５０μＬを用い、６０ｍｇ（９３．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８４８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４４（７Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６８（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１６）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルウレア６０ｍｇを用い、５３ｍｇ（８４．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．６３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．１８−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６９（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸２−フルオロベンジル５０μＬを用い、５０ｍｇ（８１．４％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３９（５Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（６Ｈ，ｍ）．
実施例６９（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１７）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレア５０ｍｇを用い、４０ｍｇ（７６．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．５９（１Ｈ，ｂｒ），１．７８（１Ｈ，ｂｒ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．１０−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．２８（７Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．５５（８Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７０（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸３−フルオロベンジル５０μＬを用い、６０ｍｇ（９７．６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．０Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｂｒ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４６（７Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１８−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例７０（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロベンジル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１８）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロベンジル）−１−メチルウレア６０ｍｇを用い、５０ｍｇ（８０．０％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．５７（１Ｈ，ｂｒ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．１０−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．２０（７Ｈ，ｍ），３．４５−３．６３（６Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０５−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７１（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの合成
Figure 0003925553
実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸４−フルオロベンジル５０μＬを用い、５５ｍｇ（８９．５％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例７１（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６２１）の合成
Figure 0003925553
実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルウレア５５ｍｇを用い、４０ｍｇ（６９．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．５２−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．４５−３．６４（７Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０６−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒ）．
前記の製造方法により得られた更に別の本発明の化合物又はその塩を表１に示す。
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553
試験例１
１．ＮＫ−１受容体結合試験
１）ヒトＮＫ−１受容体発現細胞の作製
ＦｕＧｅｎｅ ６ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｂｏｅｇｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）３μＬをＦ−１２培養液９７μＬに希釈し、ヒトＮＫ−１受容体ｃＤＮＡを挿入したｐＣＲ３．１プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０μＬを添加混合し、１５分間インキュベーションした（トランスフェクション試薬）。培養２４時間経過したＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−６１）２×１０−５ｃｅｌｌｓに対して、調製したトランスフェクション試薬全量を加えた。更に、Ｇ４１８（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）存在下培養を行い、耐性細胞をヒトＮＫ−１受容体遺伝子導入細胞（ｈＮＫ１−ＣＨＯ）として使用した。
２）ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞の維持継代
トリプシン−ＥＤＴＡにてｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞を処理し、Ｆ−１２培養液（１０％ウシ胎仔血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬ、ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含む）にて７５ｃｍ２のフラスコ（ＦＡＬＣＯＮ）に継代維持した。なお、受容体結合実験に使用する細胞は２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（ＩＷＡＫＩ）に１×１０５個／ｗｅｌｌの細胞密度で３７℃、９５％ Ｏ２、５％ ＣＯ２の条件下で４８時間サブカルチャーした。
３）受容体結合実験
２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ上でサブコンフルエントとなったｈＮＫ１−ＣＨＯに、Ｆ−１２培養液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ胎仔血清を含む）４５０μＬ、［３Ｈ］−Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、終濃度０．５ｎＭ）、被験化合物を添加し、３７℃で４０分間インキュベーションを行った。非特異結合測定には被験化合物の代わりにＬ７０３６０６（Ｓｉｇｍａ）を添加した。インキュベーション終了後、０．１％ウシ胎仔血清を含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ ０．５ｍＬで細胞を溶解した。この細胞溶解液を５ｍＬのウルチマゴールドＭＶを含むプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社、２０００ＣＡ）にて放射活性を測定した。
２．ＮＫ−２受容体結合実験
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液にＣｌｏｎｅｄ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅ ２ Ｈｕｍａｎ（ＣＨＯ ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ社）、［３Ｈ］−ＳＲ４８９６８（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、終濃度０．８５ｎＭ）、被験化合物を混合し、２７℃で６０分間インキュベーションを行った。インキュベーション終了後、自動濾過装置（Ｂｒａｎｄｅｌ社）を用いて、ＧＦ／Ｃグラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）上に膜成分を回収した。
なお、グラス繊維フィルターは、非特異結合を低減させるために、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４時間前処理して用いた。
膜成分回収フィルターを、５ｍＬのウルチマゴールドＭＶを含むプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社、２０００ＣＡ）にて放射活性を測定した。
３．データ解析
被験化合物による放射性リガンド−受容体結合阻害率を次式により求め、ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｉｌｌ解析によりＩＣ５０（ｎＭ）を算出した。
阻害率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）］×１００
Ａ：非特異結合による放射活性
Ｂ：被験化合物を加えない場合の放射活性
Ｃ：被験化合物を添加した場合の放射活性
表２〜４にそれぞれ、特に優れたＮＫ−１受容体拮抗作用、ＮＫ−２受容体拮抗作用、ＮＫ−１かつＮＫ−２受容体拮抗作用を有する本発明の化合物を示す。
Figure 0003925553
Figure 0003925553
Figure 0003925553

Claims (7)

  1. 一般式（１）：
    Figure 0003925553
     ［式中、Ｘ1は、−Ｎ（ＣＨ3）−又は、−ＮＨ−を示し；
    Ｘ2は、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、又は−ＣＯ−を示し；
    Ｘ3及びＸ4は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
    Ｒ1 は、１〜５個のハロゲン原子、アミノ基もしくはカルバモイル基が置換していてもよい低級アルカノイル基、を示し；
    Ｒ2 は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のシクロアルキル−アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリールチオ低級アルキル基、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基が置換した炭素数７〜１６のアラルキル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、アダマンチル基、アダマンチル低級アルキル基、フルオレニル基、フルオレニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基（これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい）を示し；
    Ｒ 3とＲ4とは一緒になって−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ2−を示し；Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基を示し；
    ｎ1は１又は２を示し；ｎ2 は１を示す。］
    で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩。
  2. Ｒ3とＲ4とが一緒になって−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−又は−ＮＨＣＯＣＨ2 −を示すものである請求項１記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
  3. Ｘ1が−Ｎ（ＣＨ3）−である請求項１又は２記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
  4. Ｘ2が単結合、−ＮＨ−又は−ＣＯ−を示す請求項１〜３のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
  5. Ｒ2が炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示す請求項１〜４のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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JP2008273840A (ja) * 2005-07-14 2008-11-13 Zeria Pharmaceut Co Ltd ベンジルアミン誘導体の製造法
JP2008273841A (ja) * 2005-07-14 2008-11-13 Zeria Pharmaceut Co Ltd エチレンジアミン誘導体及びその製造法
FR2927076B1 (fr) * 2008-01-31 2010-03-26 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2948660B1 (fr) * 2009-07-30 2011-08-19 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101664281B1 (ko) * 2015-04-02 2016-10-11 한국화학연구원 3,4-다이클로로페닐기를 포함하는 아세트아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
CA2160462C (en) 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
CA2163995A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Malcolm Maccoss Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL129430A0 (en) * 1996-10-28 2000-02-17 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
JPH1143490A (ja) 1997-05-30 1999-02-16 Sankyo Co Ltd 光学活性スルホキシド誘導体の塩
BR9912013A (pt) * 1998-07-10 2001-04-10 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, método de tratar uma condição de doença, e, processo para preparar um composto

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