JPH0441472A

JPH0441472A - グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Info

Publication number: JPH0441472A
Application number: JP2146589A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; 宏明柳沢; Koichi Fujimoto; 光一藤本; Keiko Kobayashi; 慶行小林; Takeshi Oshima; 大島　武史; Fumitoshi Asai; 史敏浅井
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1992-02-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕主粟上夏■且公団本発明は、膵炎およびそれに付随する膝疾患、血液凝固
の亢進等の予防・治療に有効なグアニジノ安息香酸エス
テル及びその薬理上許容される塩に関するものである。

従来至伎歪膵炎の発生機序は、現在必ずしも明確に把握されていな
いが、肝炎及び膵炎に起因するＤＩＣ等の膵炎に随伴す
る諸症状の予防・治療薬として、従来よりセリンプロテ
アーゼ類の阻害剤が有効であるといわれている。その阻
害剤としては、例えば、グアニジノ安息香酸誘導体（Ａ
）、　　（Ｂ）。

（Ｃ）等が知られている（特開昭５１−７０７４３号、
特開昭６２−１０３０５８号、特開昭６２−１５５２５
３号公報等）。

化合物（Ａ）しかしながら、これらの阻害剤は、活性等について必ら
ずしも満足されるものでなく、より優れた治療効果を有
する薬剤の開発が望まれている。

占　　７′　　　　た　　の本発明者等は、長年に亘り一連のグアニジノ安息香酸エ
ステル誘導体の合成を行い、これら化合物の薬理作用を
検討した。その結果グアニジノ安息香酸フェニルエステ
ル誘導体のフェノール部位に特異な置換基を導入した化
合物が、強い抗トリプシン、抗トロンビン等のセリンプ
ロテアーゼ阻害作用を有し、膵炎及び肝炎に随伴する諸
症状のすぐれた予防、治療剤であることを見出し、本発
明を完成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明のグアニジノ安息香酸エステル誘導体は、−船蔵％式％（）上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、水素原子、Ｃ３〜
Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子又は０１〜Ｃ，アルコキ
シ基を示すか、または、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、
０３〜Ｃ，アルキレン基を示し、Ｒ３は、式〔式中、Ａは、０１〜Ｃ６アルキレン基を示し、Ｘは、
単結合又は式−○−、−３−、−ＣＨ２−もしく又は異
なって、水素原子、Ｃ，〜Ｃ，アルキル基又は置換され
たＣ２〜Ｃ４アルキル基（該置換基は、ＣＩ〜Ｃ４アル
コキシ又はアリール基を示す。）を示すか、または、Ｒ
４及びＲ５は、それらと結合している窒素原子と一緒に
なって、５乃至６員環状のへテロシクリル基を示す。〕
を有する基又はＸ−Ｒ’　　　　　　　　（Ｉ［［）（式中、Ｘは、前述したものと同意義を示し、Ｒｈは、
５乃至６員環状アミノ基を示す。）を示す。

Ｆ？ｉ、　ＲＺ等のＣ５〜Ｃ４アルキル基は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ
−ブチル、Ｌ−ブチル基であり得、好適には、メチル、
エチル、プロピル基である。

Ｒ１，ＲＺ等の又ｔまＲ４，Ｒ５に含まれるＣ３〜Ｃ４
アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
オキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基で
あり得、好適には、メトキシ、エトキシ基である。

Ｒ１，Ｒ２等のハロゲン原子は、例えば、弗素、塩素、
臭素、沃素原子であり、好適には、弗素、塩素原子であ
る。

Ｒ１及びＲ２が一緒になって示すＣユ〜Ｃ６アルキレン
基は、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ＣＨ。

メチル−トリメチレン（−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−）　、ペ
ンタメチレン、メチル−ペンタメチレン基であり得、好
適には、トリメチレン、テトラメチレン基である。

Ａの０１〜Ｃ６アルキレン基は、例えば、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基であり得、好適には
、Ｃ，−Ｃ，アルキレン基であり、さらに好適には、エ
チレン、トリメチレン基である。

Ｒ４及びＲ５のＣＩ”−Ｃｂアルキル基は、例えば、前
述のＣ８〜Ｃ，アルキル、ペンチル、ヘキシル基であり
得、好適には、０１〜Ｃ４アルキル基であり、さらに好
適には、０１〜Ｃ３アルキル基である。

Ｒ４及びＲ５の置換されたＣ０〜Ｃ４アルキル基のアル
キル部分は、前述したＣ　Ｉ””　Ｃａアルキル基であ
り得、好適には、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基である。

Ｒ４及びＲ５に含まれるアリール基は、例えば、フェニ
ル、ナフチル基であり得、好適には、フェニル基である
。また、アリール環上には、１乃至３個の置換基を有し
てもよく、それらの置換基は、例工ば、水酸基、Ｃ，−
Ｃａアルキル基、ハロゲン原子、ＣＩ”’−Ｃ４アルコ
キシ基であり得、好適には、水酸基、Ｃｌ−０４アルキ
ル基又はＣ，−Ｃ２アルコキシ基であり、さらに好適に
は水酸基、０１〜Ｃ２アルキル基、０１〜Ｃ２アルコキ
シ基である。

Ｒ４及びＲ５が、それらと結合している窒素原子と一緒
になって示す５乃至６員環状のへテロシクリル基は、Ｒ
４及びＲ５が結合している窒素原子の他に、窒素原子、
酸素原子又は硫黄原子を有してもよいヘテロシクリ基で
あり得、例えば、ピロリジニン、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ基をあげることができ
る。また、環上には、置換基を有してもよく、それらは
、例えば、０１〜Ｃ４アルキル、アリール、（ｃ　ｒ　
−ｃ　ａアルキル）−アリール　、Ｃ２〜Ｃ２脂肪族ア
シノ嵯（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バリレリ
基等）であり得、好適には、ＣＩ〜Ｃ４アルキル、フェ
ニル、ベンジル、アセチル、プロピオニル基であり、さ
らに好適には、Ｃ，−Ｃ２のアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル基である。

Ｒ６の５乃至６員環状アミノ基は、例えば、ピロリジニ
ル、ピペリジニル基であり得る。又、環上には置換基を
有してもよく、それらは、例え番よ、０１〜Ｃ４アルキ
ル基であり得、好適には、メチル、エチル基であり得、
特に好適には、メチル基である。

又、式（ｎ）及び（Ｉ［［）において、好適な以下のも
のをあげることができる。

ＮＨＣ３Ｈ５、Ｎ）ＩＣａＨｑ　、　　ＮＨＣｓＨｚ　
　。

ＮＨＣ，Ｈ，，１Ｎ）ｌ”１０ＣＨ，。

ＮＨａＯＣ２１（５゜しＲ３さらに好適には、次のものをあげることができる。

薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩のような鉱酸塩；酢酸塩、安息香酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸
Ｌｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等の
酸付加塩をあげることができる。

前記−船蔵（Ｉ）において、好適には、（１）　　Ｒ’
及びＲ２が、同−又は異なって、水素原子、Ｃ。

〜Ｃ、アルキル基又はメトキシ基である化合物、（２）
　　Ｒ’及びＲ２が一緒になって示す基が、エチレン又
はトリメチレン基である化合物、（３）ＡがＣＩ”Ｃａアルキレン基（特に、メチレン又
はトリメチレン基）である化合物、（４）　　Ｒ’及びＲ５が、同−又は異なって、水素原
子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（特に、メチル又はエチル基
）、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジル基
、ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシ−３５−ジー
Ｌ−ブチルベンジル基である化合物、（５）　　Ｒ’、
　Ｒ’及びそれらと結合している窒素原子が−緒になっ
て示す基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−
メチルピペラジノ、４−エチルピペラジノ、４−フェニ
ルピペラジノ、４−ベンジルピペラジノ、４−アセチル
ピペラジノ基（特にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、４−メチルピペラジノ、４−エチルピペラジノ、４
−アセチルピペラジノ基）である化合物、（６）　　Ｒ６がピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニ
ル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２，２．
６．６−テトラメチルピペリジン−４−イル、１，２，
２，６゜６−ペンタメチル−ピペリジンー４−イル基で
ある化合物をあげることができる。

前記−船蔵（１）において、さらに好適には、例えば（７）　　Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基又はメ
トキシ基である化合物、（ａ）　　Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基又はメ
トキシ基である化合物、（９）　　Ｒ４及びＲ６が同−又は異なって、メチル基
、エチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、４−ヒド
ロキシベンジル基、３，５−ジーｔ−７”チル−４−ヒ
ドロキシベンジル基である化合物、００）Ｘが式−ＣＯＺ−又は−５−（特に−ＣＯ□−）
を存する基である化合物、 θＤ　　Ｒ４とＲ７及びそれらが結合する窒素原子が一
緒になって示す基がピロリジノ基、ピペラジノ基、モル
ホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、又は、Ｎ−エチル
ピペラジノ基である化合物。

０２）　　Ｒ６がピロリジニル基、ピペリジニルＬ　２
，２６．６−テトラメチルピペリジン−４−イル基、ま
たはＣ２，２，６，６−ベンタメチルピベリジンー４−
イル基である化合物をあげることができる。

さらに以下に具体的な化合物を例示する。

Ｈ２−Ｃ）１．　　　〃２−ＯＣＩ（、〃２−ＣＨＩ、　　〃２−Ｆ　　　　〃２−ＣＨ３６−ＣＨ３２，３−（Ｃ１，）。

ＨＣＯｚ−（ＣＨｚ）　ｚＮ　（ＣＨｚ）　ｚ−ＣＯ□−
（ＣＨｚ）　ｔＮＨｔＣＯｔ−（ＣＨｚ）　ｚＮＨｃＨ３Ｓ−（ＣＨｚ）　２Ｎ　（ＣＨ３）　ｚＯ−（ＣＨｚ）
　ＫＮ（ＣＨ：ｌ）　ｔＣＯ２−（ＣＨ２）　２Ｎ　（
ＣＨｚ）　ｚＣＯ□−（ＣＨｚ）　３Ｎ（ＣＨ３）　！
Ｓ−（ＣＨｚ）　Ｊ　（Ｃ）＋３）　ｚＨ２−ＣＨ：ｔ　　　　〃Ｈ〃２．３〜（ＣＨ２）３Ｈ２−Ｃｌｈ　　　　〃２．３−（ｃ１４− Ｈ０−（ＣＬ）３Ｎ（ＣＨ３）！ −ＣＯ□−（ＣＬ）　：ｌＮ１（Ｃ）Ｉ：ＩＣＯ□−（
ＣＨＩ）　Ｊ（Ｃ１ｉ３）　３−〇〇□−（ＣＩ（ｚ）
　４Ｎ）ＩＣＨ３ＣＯ□−（ｃｏｚ）　４Ｎ　（ＣＨＤ
、５−（ＣＨｚ）４Ｎ（ＣＨ３）３０−　（ＣＨｚ）　４Ｎ（ＣＦ１３）　ｚＣＯｚ−（Ｃ
Ｈｚ）ｚＮ（ＣＨｘ）ｚＣＯ□−（Ｃ８ｚ）　ｓＮ　（ＣＨｉ）　ｚＯ−（ＣＨ
２）ＳＮ（Ｃ）＋３）ＺＳ−（ＣＩ（ｚ）ｓＮ（ＣＨｚ）ｚＣＯｚ−（ＣＨｚ）　６Ｎ（ＣＨ３）ＺＯ−（ＣＨｚ）
Ｊ（ＣＨ３）ｚＳ−（ＣＩ（Ｚ）６Ｎ（Ｃ）Ｉい２ＣＯ２−（ＣＨ２）　ｚＮ）ｌｃｚＨｓＣＯ□−（ＣＨ
Ｉ）　ｚＮ（ＣＨ：＋）　（ＣｚＨｓ）ＣＯｚ−（ＣＬ
）Ｊ（ＣｚＨｓ）ｚＨＣ０ｚ−（Ｃ）Ｉｔ）Ｊ（ＣｚＨｓｈ３−ＣＨ３〃（ＣＨ２）４−　　　　　　　　　　　〃ＨＳ−（ＣＨ
ｚ）　ｚＮ　（ＣｚＨｓ）　ｔＩＯ−（ＣＨｚ）　２Ｎ
（Ｃ２Ｈ５）　ｔＩＯ−（ＣＨｚ）　２Ｎ　（Ｃ２Ｈ５
）　（ＣＪｔ）〃Ｃ０ｚ−（ＣＨｚ）　３ＮＨ（ＣＺ）
Ｉｓ）ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　Ｃ０ｚ−（ＣＨｚ）　
：ａＮ　（ＣＪｓ）　ｔ２−ＣＩ（、〃〃２−ＱＣ）Ｉｔ　　　〃” ２−ＣＡＮ　　　　　　　　　　　ＮＨ〃Ｏ−（ＣＨ２）　ｓＮ　（ＣＪｓ）　ｔ〃〃Ｓ−（
ＣＨｚ）　３Ｎ（ＣＪｓ）　＊”　　　　”　　　　Ｃ
ｏｔ−（ＣＨｚ）ａＮ（ＣｚＨｓ）ｚ２−Ｃ１ｈ　　　
Ｎ　　　　　　　　　　　〃２−　ｐ　　　　　／／　
　　　　　　　　　　ｌｌＨ／１０−　（Ｃ１（ｚ）　
４Ｎ（Ｃ２Ｈ５）　ｚｕ　　　　〃−５−（ＣＨｚ）Ｊ
（Ｃｚ）Ｉｓ）ｚ〃Ｃ０ｚ−（Ｃ）ｌｚ）　５Ｎ（Ｃｚ
Ｈｓ）　ｚ−ＣＨ３２，３ −５−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ８：１）（Ｃ４Ｈ９）０−　
（ＣＨｚ）　ｚＮ（ＣＨｚ）　（Ｃ４）１９）ＣＯ□−
（ＣＨｚ）　ＺＮ）ＩＣ５ＨＩ　１ＣＯｚ−（ＣＨｚ）
Ｊ（ＣＨ３）ＣｓＨｚＯ−（ＣＦＩｚ）ｚＮ（Ｃ８：＋
）ＣｓＨｚＣＯｚ４Ｃ）Ｉｚ）ｚＮ（ＣＨ：＋）ＣＪ＋
３ＣＯ２−（Ｃ１，）ｚＮＨ／−＼ゾＯＣＨ：１−Ｃｏ
、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ）Ｉｆｆ）−’＝−＼、１０Ｃ
Ｈ：ＩＣ０ｚ−（ＣＨｔ）　ｘＮ　（ＣＨユ）／＼ヅ０
ＣＨ３−ＣＯ□−（ＣＨｚ）　ｚＮ　（ＣｚＨｓ）−＼
−ｚＯｃＨ＋Ｃｏ２−（ＣＨ２）ＺＮ（ＣＨ３）　／−
＼ｚＯＣｚＨｓＳ−（ＣＨｚ）ｚＮ（ＣＨ：＋）／−＼
ノＯＣＨ１−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨＩ）　／＼ヅ０
ＣＨｉ−ＣＯＺ−（ＣＨ２）２Ｎ）Ｉ（Ｃ：ＩＩ？）Ｃ
Ｏｚ−（ＣＨｚ）　ｚＮ　（Ｃ３Ｈ７）　２−ＣＯ□−
（ＣＨｚ）ｚＮ（ＣＪ７）−−（ｉ−ＣＪ、）ＣＯ□−（ＣＨ２）２Ｎ　（Ｃ２Ｈ７）　２−５−（Ｃ
Ｈｚ）ｚＮ（Ｃ３Ｈ１）ｚＯ−（ＣＨｚ）　ｚＮ　（Ｃ３Ｆ１７）　ｚＣＯ２−（
Ｃ）ｌｚ）　Ｊ（ＣＪ７）２−ＣＯ□−（ＣＨｚ）　ａ
Ｎ　（ＣＪｔ）　ｚ−ＣＯ□−（ＣＨｚ）ｉＮＨ（ｉ−
ＣＪ７）ＣＯ□−（ＣＨｚ）ｚＮ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）ｚ−
ＣＯ□−（Ｃ）ｌｚ）　５Ｎ（ｉ−Ｃ：＋Ｈｙ）　ｔＣ
Ｏ□−（ＣＨｚ）　ａＮ（ｉ−ＣユＨ７）２−ＣＯ□−
（ＣＨｚ）　ｚＮ（ｉ−Ｃｄｂ）　ｔＳ−（ＣＨＩ）　
ｚＮ　（ｉ−ＣａＨｔ）　ｚＯ−（ＣＨｚ）ｚＮ（ｉ−
ＣＪ７）ｚＣＯ□−（ＣＨｚ）２ＮＨＣ４８９ −ＣＯ□−（ＣＨｚ）　ｚＮ（ＣＨ：＋）　（Ｃ４１（
’９）２−Ｃ１ −Ｆ −ＣＨ３Ｃ）１３４ｌ −ｃｏ□−〇ＮＨ −ｃｏ□−〇ＮＣ山 −ＣＨｆｆ（阻）Ｒ’　　Ｒ２前記−船蔵（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従って容易に製造することができる。

２−ＯＣＲ。

−ＣＨ５０−（ＣＨｚ）　２Ｎ（ＣＨｓ）　ｔ（ＣＨｚ）ＪＨよ（ＣＨｚ）　１Ｎ（ＣＨユ）２（ＣＨｚ）Ｊ（ＣＪｓ）ｚ（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ。

（ＣＨ２）　５Ｎ（ＣＨ２）　Ｚ（ＣＨｚ）　ｂＮ　（Ｃ３Ｈ？）　ｚｌ（６（ＩＶ）（Ｖ）Ｒ′ （Ｖｌ）ｌ上記式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、前述したものと同意
義を示し、Ｒは、アミノ基の保護基（ｔ−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基等）を示す。

第１工程は、−船蔵（Ｖｌ）を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、弐（ＩＶ）を有するカルボン酸
誘導体と弐（Ｖ）を有するフェノール誘導体を縮合させ
ることによって達成される。本反応は、好適には、不活
性溶剤中、縮合剤の存在下に行われる。

使用される縮合剤としては、通常アミド類、エステル類
の合成に用いられるものなら特に限定されず、例えば、
Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾ
ールのような活性イミド合成剤、ジフェニルホスホリル
アジド、シアノリン酸ジエチルのようなリン酸誘導体を
あげることができるが、好適には、カルボジイミド類で
ある。又、カルボジイミド類は、反応時間を短縮し、収
率を向上させるために、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性エス
テル化剤、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリと
併用することができ、特に好適な併用は、Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピ
リジンである。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、１
．２−ジクロルエタンの、ようなハロゲン化炭化水素類
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリ
ルのようなニトリル類、　　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２ピ
ロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水
；又はそれらの混合溶剤をあげることができるが、好適
にはハロゲン化炭索類（ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等）；エーテル類（テトラヒドロフラン等）；又はア
ミド類（Ｎ、Ｎジメチルアセタミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等）である。

反応温度は、通常０°Ｃ乃至１００°Ｃ（好適には、１
０°Ｃ乃至８０°Ｃ）であり、反応に要する時間は、反
応温度等によって異なるが、１時間乃至４８時間（好適
には、４時間乃至２４時間）である。

本反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物
から採取することができる。例えば、不溶物が存在する
場合は適宜濾別して、溶剤を留去すること又は水を加え
て水不溶性有機溶剤で抽出することによって目的物を得
ることができる。さらに、所望により、常法、例えば、
再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により精
製することもできる。

本発明の原料化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は、公知である
か、公知の方法又は相当するアミン、アルコール等を用
いて、参考例１〜５の方法に従って容易に製造される。

第２工程は、化合物（Ｖｌ）のアミノ基の保護基を除去
して、目的化合物（１）を製造する工程で、本反応は、
保護基の種類によって異なる。

保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、不
活性溶剤中、化合物（ＩＶ）を酸と処理することにより
、反応が行われる。

使用される酸としては、゛例えば、塩酸、硫酸、硝酸の
よ・うな鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
Ｐ−）ルエンスルホン酸のような有機酸、トリフルオロ
ボロンのようなルイス酸をあげることができるが、好適
には、塩酸、硫酸のような鉱酸、トリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸である。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に限
定されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのよ
うな炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル
のようなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類をあげることができるが
、好適には、エステル類（特に酢酸エチル）、エーテル
類（特にジオキサン、テトラヒドロフラン）である。

反応温度は、−５°Ｃ乃至１００°Ｃ（好適には、＝５
℃乃至８０″Ｃ）であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好
適には、３０分乃至２４時間）である。

アミノ保護基がアラルキルオキシカルボニル基である場
合には、不活性溶剤中、触媒の存在下、化合物（ＩＶ）
を水素と反応させることにより、反応が行われる。

使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム黒、酸化白金であり、好適には、パラジウム−炭素
、パラジウム黒である。

使用される水素圧は、例えば、常圧乃至１０気圧である
。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
限定されず、例えば、メタノール、エタノールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなア
ミド類、水又はこれらの混合溶媒をあげることができる
が、好適には、アルコール類（特にエタノール）、アル
コール類（特にエタノール）−水の混合溶媒である。

反応温度は、通常室温付近であり、反応に要する時間は
、１時間乃至１０時間である。

以上の各反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、反応混合物
から口取すること；反応混合物を適宜中和し、不溶物が
存在する場合には決別した後、溶剤を留去すること；又
はさらに不活性有機溶剤を加えて結晶化させ口取するこ
とによって得ることができる。さらに、必要に応じて、
常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等に
よって精製することもできる。

本発明の化合物（１）は常法に従って酸で処理すること
により薬理上許容し得る塩に変換することができる。例
えば、第２工程で塩酸を使用すれば、塩酸塩を得ること
ができ、化合物ＣＩ　）又はその塩酸塩等を水に溶解さ
せ、重曹水を加えて、生じた沈澱を炉取すれば、炭酸塩
を得ることができ、さらに炭酸塩を不活性有機溶剤（例
えばアルコール、エーテル等）中で必要量の酸、例えば
塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸等で処理することにより、所望の酸付加塩を得ること
ができる。

また−船蔵（Ｉ）で示された化合物の塩を塩基性の樹脂
、例えばダウエックス１（ＯＨ−型）、ジエチルアミノ
エチル（ＤＥＡＥ）セファデックスＡ−２５等で脱酸し
、遊離の塩基とした後、所望の酸、例えば塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などで処理
することによりそれらの塩を製造することもできる。

〔発明の効果〕

本発明の前記−船蔵（Ｉ）を有する化合物は、ＤＩＣ（
汎種性血管内血液凝固症候群）等の諸症状の予防、治療
薬としてきわめて有用である。

基質としてトシル−し−アルギニン　メチルエステルを
用い、酵素プラスミンに対しては１００ｍＭホウ酸緩衝
液（ｐＨ８゜５）を、トロンビンに対しては２０ｍＭリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を、トリプシンに対してはカ
ルシウムイオン（１０ｍＭ）を含むトリス緩衝液（ｐＨ
８，１）をそれぞれ使用した。

試験化合物を適宜、希釈して緩衝液に加え、３７°Ｃで
ブレインキュベーションした後、酵素溶液を加え再びブ
レインキュベーションし、基質を終濃度１０ｍＭとなる
ように加えて、３７°Ｃで３０分間反応させた。反応の
停止は酢酸を加えて行い、酵素活性はヒュメルの方法（
Ｈｕｍｍｅｌ　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｃａｎ。

Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　３Ｌ、
　１３９３　　　（１９５９）　）に準じて波長２４７
ｎｍの吸光度測定によって行った。酵素阻害活性は以下
の計算式より求めた。

そして、各薬物のＩＣ５゜値を最小２乗法により求めた
結果を表に示す。

上記の試験例１からも明らかなように、本発明の化合物
は、膵炎及び膵炎に随伴する諸症状に関わるトリプシン
、トロンビン、プラスミン等のセリンプロテアーゼ族の
酵素を強く阻害し、慢性および急性の膵炎の予防、治療
剤として有用であり、また膵炎に伴う諸症状の改善にも
有用である。

本発明の化合物およびその薬理上許容される塩類を膵炎
および、それに随伴する諸症状の予防、治療薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈側等と混合し、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、患者の状態、年令、投与方法等によっ
て異なるが、例えば経口投与の場合には１回当り１０〜
１０００■（好ましくは１０〜５００■）を、静脈内投
与の場合には１〜５００■（好ましくは５〜３００■）
を１回　乃至３回症状に応じて投与することが望ましい
。以下に実施例及び参考例を示し本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるもの
ではない。

実施例１アミノエ　キシ　フェニルエステル・２ＨＭＲスペクト
ル（６０Ｍ）Ｉｚ、ＣＤ　Ｃ１３）δ＋　ｐｐｍ；１．
２６（９Ｈ，ｓ）　、　１．３２（９Ｂ、　ｓ）　、　
２．３２（６Ｈ，ｓ）　、　２．７２（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　４．０８　（２）１　、　ｔ、
　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ）　、　７．１７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９
．０Ｈｚ）　、　７．２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０
Ｈｚ）　。

８．２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．
３８　（２Ｈ，ｂｓ）４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ）安息香酸１０５０■と４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェノール５００■を塩化メチレン
５０ｍ１に加え室温で攪拌した。これに４−ジメチルア
ミノピリジン３５■とジシクロヘキシルカルボジイミド
６８３■を順次加え、室温で４８時間攪拌した。不溶物
を炉去後炉液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（流出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）を用いて精製して、表記化合物９７８．６■を無色
固体として得た。

実施例１（１）で得た４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ）安息香酸　４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニルエステル７９８．６■を４規定塩化水
素−ジオキサン溶液２Ｑ＋＋ｆ！＆こ溶解し、室温で、
−夜装置した。

生じた沈澱を炉取し、ジオキサンで洗滌後、乾燥して、
表記化合物５６１．８■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ
ｐｐｍ　；２．８２（３Ｈ，ｓ）　、　２．９０　（３
８，ｓ）　、　３．５４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）
　、　４．４１（２８，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　７．
１５（４Ｈ，ｂｓ）　、　７．４１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）　。

７．９３（６）１．ｂｓ）、８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９．０）１ｚ）元素分析値　Ｃ＋　ｓ）ｈ□Ｎ４０２・
２１（ＣＩ！、として計算値（χ）：　Ｃ，５２，０６
；）１，５．８２；Ｎ、１３．４９；　Ｃｆ、　１７．
０７実験値（χ）：　Ｃ，５１，６８；）１，５．８７
；Ｎ、１３．１４：　ｃｚ、　１６．８１実施例２チルエステル′Ｊ′− −（流出溶媒：塩化メチレン／メタノール−２０／１）
で精製して、表記化合物１０７４．２■を無色固体とし
て得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　：ｌ）
δｐｐｍ；１．２８（９Ｈ，ｓ）　、　１．３３（９１
（、ｓ）　、２．３０（６Ｈ，ｓ）　、２．７０（２１
（、ｔＪ＝６Ｈｚ）　、　３．８５　（３Ｈ，ｓ）、４
．４４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　７．２５　
（ＬＨ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

７．７６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび２Ｈｚ）、８
．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

９．３９（２Ｈ，ｂｓ）４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸７５４■、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸　
２−ジメチルアミノエチルエステルを用い実施例１（１
）と同様にして、室温で２４時間反応させ、後処理をし
、カラムクロマトグラフィ４−（［４−（ジーも一ブト
キシカルボニルグアニジノ）ベンゾイル〕オキシ〕−３
−メトキシ安息香酸　２−ジメチルアミノエチルエステ
ル１０００■に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液１００
ｎ＋ｆｆｉを加え室温で一夜攪拌した。減圧下に溶剤を
留去し、残渣を水１００ｍｊ２に溶解した。

この溶液に重曹水溶液を攪拌下に加え、目的物を沈澱さ
せた。生じた白色粉末を炉取し水洗後、乾燥して表記化
合物５９９．９■を得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｈ＋Ｄ
ｚｏ）δｐｐｍ：２．２４　（６Ｈ，ｓ）　、　２．６
４　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　３．８３　
（３８，ｓ）　。

４−３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９９（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、７．５５〜７．８（２Ｈ，ａ＋）、７．
９４（２８，ｄ。

Ｊ＝９．０）１ｚ）元素分析値；Ｃ２゜Ｈ２４Ｎ４０Ｓ・ＨｚＣＯｚとして
計算（Ｉ！（χ）：　Ｃ，５４，５４；　Ｈ，５，６７
；　Ｎ、１２．１２実験値（χ）：　Ｃ，５４，２８；
　Ｈ，５，６６；　Ｎ、１２．１０実施例３敢塩一ブトキシカルポニルグアニジノ）安息香酸７５９■、
４−（（２−ジメチルアミノエチル）チオ〕フェノール
３９５■、ジシクロへキシルカルボジイミド４１２■お
よび少量の４−ジメチルアミノ塩化メチレン／メタノー
ル＝４０／１）を用いて精製して、表記化合物４４２．
３■を無色固体として得た。

：：ＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３＞δｐ
ｐｍ　；１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）
、２．２４（６Ｈ，ｓ）、２．３〜２．８（２Ｈ，ｍ）
、２．８〜３．２（２Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

７．２７　（２８，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．
４３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．２０
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．３５　（２
Ｈ，ｂｓ）実施例１（１）と同様の方法に従って４−（
ジーを実施例１（２）の方法に従って実施例３（１）で
得た４−（ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ）安
息香酸　４−（（２−ジメチルアミノエチル）チオ］フ
ェニルエステル３４０．７■を４規定塩化水素−ジオキ
サン溶液で保護基を除去した後、精製して表記化合物２
０２．２■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ、）
δｐｐｍ　；２．７５（６Ｌｓ）　、２．９〜３．７（
４Ｈ，ｎ＋）　、７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ
）　、　７．３５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　
、　７．４９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

７．８９（６Ｈ，ｂｓ）、８．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
．０Ｈｚ）元素分析値　Ｃ１゜Ｈ２□ＮＪ□Ｓ　・２Ｈ
１・１／２Ｈ，Ｏとして計算値（χ）：　Ｃ，４９，０９；Ｈ，５，７２；Ｎ、
１２．７２；　ｃｚ、　１６．１０゜Ｓ、７．２８実験値（χ）：　Ｃ，４９，０１；Ｈ，６，０８；Ｎ、
１２．６４；　ｃｐ、　１６．２７；Ｓ；７．２０実施例４ノエトキシ　フェニルエスール・／”””４−２−モルホ１ノエトキシ４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸１０８０
■と　４−（２−モルホリノエトキシ）フェノール６３
６■を塩化メチレン５０ｍ１中に加え、室温でジシクロ
へキシルカルボジイミド７０４■を加えて一夜攪拌した
。不溶物を決去し、溶媒を減圧下に留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（流出溶媒−塩化メチレン／
メタノール−２０／１）を用いて精製し、表記化合物７
８３、３■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　：＋）δ
ｐｐｍ　；１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ
）、２．４〜２．７（４Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５〜３．９（４Ｂ、ｍ）、４
．１０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
．０Ｈｚ）　、　７．２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０
Ｈｚ）　、　８．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）　。

９．３８（２Ｈ，ｂｓ）ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジ実施例２（２）と同様な方法で４−（ジーも−ブトキシ
カルボニルグアニジノ）安息香酸　４−（２モルホリノ
エトキシ）フェニルエステル３００■を４規定塩化水素
−ジオキサン溶液中で保護基を除去して、表記化合物１
６２．２■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ
ｚｏ）δＰＩ）ＩＩＩ　；２．３〜２．７（４８，ｍ）
、２．７２（２８，ｔ、ｒ、６．ｏ）ｌｚ）＋３．４〜
３．８（４）１．　ｍ）　、　４．１２　（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．９７　（２Ｈ，ｄ　、　
Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

７．０９　（４Ｍ、　ｂｓ）　、　８．００　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例５ユＵ雁安息香酸１３５０■と４−ヒドロキシ安息香酸４−ジメ
チルアミノブチルエステル７０２■を塩化メチレン５０
ｍ１中、４−ジメチルアミノピリジン３６２■を加えて
溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド８５５■を室
温で加え一夜攪拌した。生じた不溶物を炉去し、炉液を
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（流出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０
／１）を用いて精製し、表記化合物１５７６■を無色固
体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｆ　：Ｉ）
δｐｐｍ　；１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３６（９Ｈ，
ｓ）、１．５〜２．０（４Ｈ，ｍ）、２．２８（６Ｈ，
ｓ）　、　２．４０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）
　、　４．３６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、
　７．３０　（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　
７．３３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

８、１７　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９．０）ｌｚ）　、　
８．２２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．
４０（２Ｈ，ｂｓ）４−（ジーＬ−ブトキシカルボニルグアニジノ）４−８
４−（ジーＬ−ブトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾ
イル〕オキシ〕安息香酸　４ジメチルアミノブチルエス
テル１５００■をジオキサン１０ｍｆに溶解後、室温で
４規定塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍ１を加え一夜静
置した。

溶剤を減圧下に留去後、カラムとしてダイヤイオンＨＰ
＝２０を用い、クロマトグラフィー処理した。溶出溶媒
を順次１０％アセトニトリル水、１５％アセトニトリル
水と変換して目的物を溶出し、減圧濃縮後、乾燥した。

得られた固体をアセトン中で破砕して、炉底後乾燥して
、表記化合物５７３．９■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ　；１
．７〜２．４（４Ｈ，ｍ）、３．１０（６Ｈ，ｓ）、３
．１〜３．６（２Ｈ，ＩＯ）。

４．３〜４．８（２Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９．０Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ。

ｄ　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）元素分析値　ＣＺＩＨ２６Ｎ４０４・２ＨＣ１として計
算値（χ）：　Ｃ，５３，５１；Ｈ，５，９９；Ｎ、１
１．８９；　ｃｐ、　１５．０４；実験値（χ）：　Ｃ
，５３，５８；Ｈ，５，９９；Ｎ、１１．９４；　Ｃｆ
ｆ１．１５．００；実施例６４−　４−グアニジノベンゾイル　オキシジニルエステ
ル・２メ　ンスルホン４−（ジーＬ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸３８０■、４−ヒドロキシ安息香酸２，２゜６．６−
テトラメチル−４−ピペリジニルエステル２７７■およ
び４−ジメチルアミノピリジン１２２■を塩化メチレン
５０ｍ！に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド２
８８■を用い実施例５（１）。

と同様に縮合、処理、精製して表記化合物５９２．６■
を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３）δｐｐ
ｍ　；１．２０（６Ｈ，ｓ）、１．２８（１５Ｈ，ｓ）
、１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．３〜２．３（５Ｈ，ｍ）
、５．１〜５．９（ＩＨ，ｍ）、７．２９（２１，ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３（２８，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

８．２１　（２８，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．
３５（２８，ｂｓ）ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　
ＤＭＳＯ−ｄｂ＋Ｄｚｏ）δｐｐｍ　；１．４８（１２
Ｈ，ｓ）、１．５〜２．４（４８，ｍ）、２．４３（６
）１．ｓ）、５．１〜５．８（ＩＨ，ｍ）、７．４７（
４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，ｄＪ＝
９．０Ｈｚ）、８．２２（２８，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）
実施例７４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸　２，２゜６．６−テ
トラメチル−４−ピペリジニルエステル５５０ｆｆＩｇ
を４規定塩化水素−ジオキサン溶液３０ｍＩ！、に溶解
し室温で一夜静置した。反応液を減圧濃縮、乾燥後、残
渣を水１０ａ＋ｆに溶解し、これに攪拌上重曹水を滴下
して、４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ〕安
息香酸　２，２，６．６−テトラメチル−４−ピペリジ
ニルエステル炭酸塩を沈澱させた。これを炉底、水洗、
乾燥後メタノール２　ｔａｎ中メダメタンスルホン酸１
００■冷下に加えて溶解した。この溶液にエーテルを加
え生じた沈澱を炉底し、表記化合物３０３．７■を無色
粉末として得た。

ジメ　ルアミ　エ　ルエスール・実施例１（Ｉ）と同様の方法で４−ヒドロキシ−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸　２−ジメチ
ルアミノエチルエステル４８４．４■、４−（ジ−ｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸６９８■、ジ
シクロへキシルカルボジイミド４１７ｍｇおよび４−ジ
メチルアミノピリジン２３■を用いて反応、後処理、精
製して表記化合物９９５．５■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）ｌｚ、ＣＤ　Ｃ１ｘ”）δ
ｐｐｍ　；１．２７（９Ｈ，ｓ）、１．３３（９Ｈ，ｓ
）、１．５〜２．０（４Ｈ，ｍ）、２．３１（６８，ｓ
）　、２．５〜２．９（２１（、ｍ）、２．６８（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

２．９〜３．４（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６．０Ｈｚ）、７．１０（ＩＩ（。

ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、
　８．２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　９
．４１　（２Ｈ，ｂｓ）Ｎ　Ｍ　Ｒスヘ’）　トル（６
０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｂ＋Ｄｚｏ）δｐｐｍ；１．
５〜２．０（４Ｈ，ｍ）、２．２１（６Ｈ，ｓ）、２．
４〜２．８（２Ｈ，ｍ）。

２．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８〜３．
３（２Ｈ，ｍ）、４．３２（２Ｈｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、７．０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０）Ｉｚ）、７．１１
（ＩＨｄＪ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、８．０１（２８，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例８ ′自　　　２−モルホ１ノエチルエスール・塩実施例２（２）と同様の方法に従って、実施例７（１）
で得られた４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）　−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸　２−ジメチルアミノ
エチルエステル９９５■を４規定塩化水素−酢酸エチル
溶液で処理後、重曹水で処理し、表記化合物３３９■を
無色粉末として得た。

実施例２（１）の方法に従って４−（ジ−ｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノ）安息香酸６３４■、４−ヒドロ
キシ安息香酸　２−モルホリノエチルエステル４２０■
、ジシクロへキシルカルボジイミド３６２１１ｇを塩化
メチレン７０ａｊ！で反応し、同様に後処理して、表記
化合物６０９．５■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）ｌｚ、ＣＤ　Ｃ４２３）δ
ｐｐｍ　；１．２５（９Ｈ，ｓ）、１．３３（９）１．
ｓ）、２．４〜２．７（４１（、ｍ）、２．７７（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６〜３．９（４Ｂ、ｍ）
、４．４９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　７．３
１　（２Ｂ、　ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．３
６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２３（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．４０（２Ｈ，ｂｓ）３．８（４１（、ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ）　、７．０２（２）１．ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）
、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９．０Ｈｚ）実施例９ル　エスール・１″　声基、実施例８（１）で得た４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノ）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸
　２−モルホリノエチルエステル５００■を４規定塩化
水素−酢酸エチル溶液を用い実施例２（２）と同様に処
理して、表記化合物２８６．３■を無色粉末として得た
。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ＋Ｄ
ｚＯ）δｐｐｍ　；２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ）、２．
７１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４〜実施例２
（１）の方法に従って４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ）安息香酸７５８■、４−ヒドロキシ安息
香酸〔２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕エステル
４７０■、ジシクロへキシルカルボジイミド−４３３■
を４−ジメチルアミノピリジン少量を用い、塩化メチレ
ン２０ｍ！中で反応後、精製して表記化合物９８３■を
得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３）δｐｐ
ｍ；１．２９（’ｌ、ｓ）、１．３７（９８，ｓ）、１
．３〜１．８（６Ｈ，ｍ）、２．３〜２．７（４）１．
ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４
７（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３０（２８，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　８
．１６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．２
２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．４０（２）１
．ｂｓ）Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例
１０エチルエスール・２　　Ｆ実施例２（２）と同様な方法で、実施例９（１）で得た
４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸　〔２−（ピペリジン
−１−イル）エチル〕エステル５００■を４規定塩化水
素−ジオキサン溶液で処理し、表記化合物６００ｍｇを
無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ＆＋Ｄ２
Ｑ）δｐｐｍ　；１．２〜１．９（６１（、ｍ）、２．
３〜２．７（４１（、ｍ）、２．６６（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、４．３８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ）　、６．９８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）、７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０ル４−（ジーも−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１２２４．２■、３．５−ジメチル−４−ヒドロキシ
安息香酸　２−ジメチルアミノエチルエステル８４２．
２■、４−ジメチルアミノピリジン４０■を塩化メチレ
ン２５ｍ！！中ジシクロヘキシルカルボジイミド８１０
■を用い実施例５（１）と同様に縮合、処理、精製して
表記化合物１．２７３１ｇを無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍｆ（ｚ、Ｃ口Ｃ１ｘ＞６９９
ｍ　；１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、
２．２５（６８，ｓ）、２．３５（６Ｈ。

ｓ）、２．７２（２）１．ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．
４３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

７．３０　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　８
．２５　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　７．
８３（２Ｈ，ｓ）　、　９．４１　（２Ｈ，ｂｓ）８．
２１　（２８，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　９．９０
　（６８，ｂｓ）実施例１１茨ｊ【１３．５−ジメチル−４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸２
−ジメチルアミノエチルエステル１２３９．９■をジオ
キサン１２．４ｍｊ２に溶解し、４規定塩化水素−ジオ
キサン溶液６．２ｍｆを加え、実施例５（２）と同様に
処理、精製して表記化合物６６９■を無色粉末として得
た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ　）６
９９ｍ　；２．２０（６）１．ｓ）、２．８１（３Ｈ，
ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、３．３〜３．９（２Ｈ，
ｍ）、４．４〜４．８（２８，ｍ）、７．４５（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

実施例２（１）の方法に従って４−（ジ−ｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノ）安息香酸５９２■、４−ヒドロ
キシ安息香酸　２−ジエチルアミノエチルエステル３７
０■、ジシクロへキシルカルボジイミド３３８■および
少量の４−ジメチルアミノピリジンを用いて反応後、精
製して表記化合物４５１、３■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨ２，ＣＤ　ＣＩ！、３）６
９９ｍ　＋１．０９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１
．３０（９Ｂ、ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

２．６５（４８，ｑ、　Ｊ＝７．０）ｌｚ）　、　２．
８６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０）１ｚ）　、　４．４１
（２８，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ。

ｄ　　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
．０ｔｔｚ）、８．２０（２Ｂ、ｄ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．３９（２Ｈ，ｂｓ）＾自　　　
２−ジエチルアミノエチルエステル・１１Ｊ１饗実施例２（２）と同様な方法で実施例１１）で得た４−
［（４−（ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ）ベ
ンゾイル〕オキシ〕安息香酸　２−ジエチルアミノエチ
ルエステル３５０■を４規定塩化水素−ジオキサン溶液
で処理して表記化合物１０５、３■を無色粉末として得
た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）１２．［１Ｍ５Ｏ−ｄ６＋
Ｉ）２０）６９９ｍ　；０．９７（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）＋２．５４（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２
．７７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　４．３２
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０）Ｉｚ）　、　７．１０（２
８゜ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）
、８．１３（２８，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例１２４−　４−グアニジノベンゾイル　オキシ４−ジーも一
ブトキシカルボニルグアニジノ安息香酸１５００■、４
−ヒドロキシ安息香酸　２ジエチルアミノエチルエステ
ル９３７■および４−ジメチルアミノピリジン４５３ｍ
ｇを塩化メチレン５０ｍ！にｔ容解し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド合、処理、精製して表記化合物１６００■を無色固体と
して得た。

本化合物のＮＭＲスペクトルは実施例１１（１）に示し
たＮＭＲスペクトルと一致した。

４−　　４−グアニジノベンゾイル　オキシ＾自　　　
２−ジエチルアミノエ　ルエスール・ｍ監４−（［４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ベンゾイル］オキシ〕安息香酸　２ジエチルアミノエ
チルエステル１６００■をジオキサン１０ｍｆｆ１に溶
解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液を用い実施例５
（２）と同様の方法で保護基を除去し、精製して表記化
合物９７４■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ　；１
．４１（６８，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１（４Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
６．０Ｈｚ）　、　４．７５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０
Ｈｚ）　、　７．３０　（２８゜ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）　、　７．４２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　
、　８．１１　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈ２）実施例１３アミノプロポキシ　フェニルエスール・ノ　６自　　　
　４−３−ジメチルアミノプロポ４−（ジーＬーブトキ
シカルボニルグアニジノ）安息香酸７９５■と４−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェノール４０８■を塩
化メチレン２０ｍｉ中、実施例４（１）と同様にしてジ
シクロへキシルカルボジイミド４５４■を用いて縮合し
、後処理後精製して表記化合物９　０　４．　１■を無
色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ，ＣＤ　Ｃｊ！　りδｐ
ｐｍ　；１、２７（９Ｈ，ｓ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）
、１．７　〜２．３（２Ｈ，ｍ）、２．２８（６Ｈ，ｓ
）、２．３〜２．７（２）１，ｍ＞、４．０２（２８，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

６、９４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．
１６（２）１，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．２
８（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．２３（２
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．３９（２Ｈ。

ｂｓ）１　４−　ジーｔ−ブ　キシカルボニルグアニジ４−（
ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸　４
−（３−ジメチルアミンプロポキシ）フェニルエステル
９０４■を実施例２（２）と同様に処理して表記化合物
２　２　４．　６■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（　６０ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ　
ｂ　＋　Ｄ　２０）δｐｐｍ　；１、７〜２．２（２Ｈ
，ｍ）、２．１５（６）１，ｓ）、２．２〜２．６　（
２Ｈ，ｍ）４、００（２Ｈ，　ｔ，Ｊ・６．０）１ｚ）
　、　７．００（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　
７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ）実施例１４アミンエトキシ　フェニルエスール・製して表記化合物５　７　３．　８■を無色固体として
得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）ｌｚ，ＣＤ　ＣＩ！．３）
δｐｐｍ　；１、０４　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．Ｏｌ
ｌｚ）　、　１．３７　（９Ｈ，　ｓ）　、　２．５８
ζ４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７、０Ｈｚ）、２．８０（２８，　ｔ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝Ｅ’
．０１（ｚ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
、７．０８（２）１，ｄ，Ｊ＝９．θＨｚ）　。

７、１８（２Ｈ　ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．３１（２Ｈ，ｂｓ）４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１１８０■と４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェノール６５４■を塩化メチレン２５ｍｌ！中ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド７７３■を用いて実施例４（１
）と同様に縮合、後処理後、精４−（ジーＬーブトキシ
カルボニルグアニジノ）安息香酸　４−（２−ジエチル
アミノエトキシ）フェニルエステル５５０■実施例２（
２）と同様に処理して表記化合物１７４．９■を無色粉
末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ
ｚｏ）δｐｐｍ　；１、００（６Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、２．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０１（ｚ）、２
．７９（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．００（２
）１，　ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．００（２Ｈ。

ｄ，　Ｊ＝９．ＯＩ（ｚ）　、　７．０２（４Ｈ，　ｂ
ｓ）　、　８．９８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．ＯＦｉｚ
）実施例１５４−グアニジノベンゾイル　オキシイル　エチル　エスール・１２．１　〜３．０（１２Ｈ，ｍ）、４．４４（２）１．
ｔ、Ｊ＝６．０）ｌｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
８．１２（２）１゜ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８
．１８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．３
６　（２Ｈ，ｂｓ）４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
グアニジノ）安息香酸１．６４　ｇと４−ヒドロキシ安
息香酸（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチ
ル〕エステルＩｇを塩化メチレン３０ｍ！中ジシクロヘ
キシルカルボジイミド１．０４ｇを用い実施例４（１）
と同様に縮合した。反応液を同様に処理し、精製して表
記化合物２．１４　ｇを無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ１３）δ
ｐｐｍ　；１．０８（３Ｂ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１
．３０（９Ｈ，ｓ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。

４−１（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸　〔２（４−エチルピ
ペラジン−ニーイル）エチル〕エステル１．５ｇを実施
例２（２）と同様に、４規定塩化水素−ジオキサ溶液２
０ｍｎで保護基を除去して、重曹水で処理して表記化合
物０．５７９　ｇを無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ
２０）δｐｐ”　；１　、００　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
．０Ｈｚ）　、　２．１〜２．９　（１２Ｈ，ｍ）　、
　４．４０　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、７．３６（２）１．ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）　
、　９．００（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９
．１７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例１６４−　４−グアニジノベンゾイル　オキシ　６自　　　
３−ジメチルアミノブロピルエスール・２基ｊ月１一自　　　３−ジメチルアミノブロピルエスール４−（
（４−（ジーし一ブトキシカルボニルグ４−（ジ−ｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸８２６■、４
−ヒドロキシ安息香酸　３ルカルポジイミド５２２■を
用い塩化メチレンｓ。

ｒｒｌｌ中実施例５（Ｉ）と同様に反応後、処理、Ｉｆ
製して表記化合物１０２１．２■を無色固体として得た
。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３）δ
ｐｐｍ　；１．２８（９）１．ｓ）、１．３２（９Ｈ，
ｓ）、１．７〜２．２（２Ｈ，ｍ）、２．２６（６Ｈ、
ｓ）　、　２．４８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０ｆ（ｚ
）　、　４．３９　（２１（、ｔ、　Ｊ＝６．０ｌ（ｚ
）　。

７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４（２
）１．ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１５（２）１．　ｄ
　、　Ｊ＝９．０）ｌｚ）　、　８．１９　（２）１．
　ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．３６　（２Ｈ，ｂ
ｓ）４−　４−グアニジノベンゾイル　オキシｍｅ（、
こ？容解し実施例５（２）と同様に保護基を除去し、精
製して表記化合物４８５．３■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ　；２
．２〜２．７　（２１（、ｍ）　、　３．１０（６１（
、ｓ）　、　３．５２（２１（、ｔ、　Ｊ＝６．０ｌ（
ｚ）　。

４．５５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ）　、　８．２３　（２）１．　ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ）　、　８．３０　（２８，ｄ。

Ｊ・９．０Ｈｚ）実施例１７２６−シメチルー４−　４−グアニジノベン４−（ジ−
ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸８２７■
、２．６−シメチルー４−ヒドロキシ安息香酸　２−ジ
メチルアミノエチルエステル４３０、９■、４−ジメチ
ルアミノピリジン５２５■を塩化メチレン５０＋ａｊ２
に溶解し、実施例５（１）と同様に反応後、後処理、精
製して表記化合物１０７２．４■を無色固体として得た
。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ｘ＞δｐｐ
ｍ　；１．２７　（９８，ｓ）　、　１．３２（９Ｈ，
ｓ）　、　２．２９　（６８，ｓ）　、　２．３５　（
６Ｈ，ｓ）　。

２．６８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０ｆ（ｚ）　、　４
．４５　（２８，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．９
６　（２Ｈ。

ｓ）　、　７．２９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０ｆ（ｚ
）　、　８．２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　
。

９．３７　（２Ｈ，ｂｓ）２．６−シメチルー４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ）ベンゾイル］オキシ〕安息香酸　
２−ジメチルアミノエチルエステル１０７２．４■をジ
オキサン１０ｍ１に溶解し、実施例５（２）と同様にし
て塩化水素−ジオキサン溶液を用いて、保護基を除去し
、同様に精製し表記化合物４３７．９■を無色粉末とし
て得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ；２．
３９　（６Ｈ，ｓ）　、　３．０７　（６Ｈ，ｓ）　、
　３．７２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈ２）　、　４．
８３（２Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、　７．０２
　（２Ｈ，ｓ）　、　７．４８　（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝
９．０Ｈｚ）　。

８．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例１８最塩４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグア４−（
ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）チルアミノピ
リジン２３０ｍｇと共に塩化メチレン２０ｍ１．に溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド５４４■を用い実
施例５（Ｉ）と同様に縮合、処理、精製し表記化合物８
７３■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｊ２３）δｐ
ｐｎ＋；１．０４（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１
．２７（９Ｈ３ｓ）＋１．３２（９Ｈ１ｓ）。

２、７９　（２８，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　２．
６〜３．３　（２［（、ｍ）　、　４．２８　（２Ｎ、
　ｔ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　７．３０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９．０Ｈｚ）　、　７．３３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８
．２１（２８，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）。

９．３８（２Ｈ，ｂｓ）熔解し、実施例５（２）と同様に４規定塩化水素−ジオ
キサン溶液を用いて、保護基を除去して精製して表記化
合物２７６．４■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ　；１
、４６　（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．０）１ｚ）　、　３
．６９　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝６．０）１ｚ）　、　
３．６〜４、１　（２Ｈ，ｍ）　、　４．７４　（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　７．４２　（２Ｂ、　
ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．５０　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．１８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９．０４１ｚ）　。

８．３！（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．ＯＦ、ｚ）実施例１９１Ｊ１１監 −グアニジノベンゾイル　オキシ１４−　４−　ジーし一ブトキシカルボニルグ４−（ジ
−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸９０９
■、４−ヒドロキシ安息香酸　１−エチル−３−ピロリ
ジニルエステル４７０■、４ジメチルアミノピリジン２
４４ｍｇを塩化メチレン２０ａ１１に溶解し、ジシクロ
へキシルカルボジイミド５７７■を用いて実施例５（１
）と同様に縮合、処理、精製して表記化合物１２６０■
を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　：Ｉ）
δｐｐｍ　；１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２９（９Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

１．８〜３．１（８Ｈ，ｍ）、５．２〜５．７（１８，
ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７
．３０　（２８，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．１
５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

８．２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　９．
３８　（２Ｈ，ｂｓ）ニジノ）ベンゾイル〕オキシ）安
息香酸　１−エチル−３−ピロリジニルエステル１２６
０■をジオキサン１０ｍ１に溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液を用い実施例５（２）と同様に保護基を
除去し、精製して、表記化合物３８２．９■を無色粉末
として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ　；１
．４８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２〜４．５
（８Ｈ，ｍ）、５．５〜６．０（１Ｂ、　ｍ）　、　７
．３９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　７．４
９　（２８，ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例２０ニルエスール・　ＩｅＰ４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアアユジ
ノ　ベンツ゛イル　オキシ　６自　　　１２２６ローペ
ン　メチル−４−ピペリジニルエステル４−（ジ−ｔ−
ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香酸１．０８ｇ、
４−ヒドロキシ安息香Ｍ１，２２６ローペンクメチルー
４−ピペリジニルエステル８３０■および４−ジメチル
アミノピリジン３４７■を塩化メチレン２５ｍ！に溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド８２１■を加え、
実施例５（１）と同様に縮合、処理、精製し表記化合物
１３９６■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３）δｐｐ
ｍ　；１、１２（６）１．　ｓ）　、　１．２０（６Ｈ
，ｓ）　、　１．２７（９）１．　ｓ）　、　１．３３
　（９Ｈ，ｓ）　。

１．３〜２．１（４Ｈ，ｍ）、２．２８（３８，ｓ）、
５．０〜５．６（ＩＨ，ｍ）。

７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．ｏｌ（ｚ）、７．３５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１８（２）１．　ｄ
、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．２５　（２）１．　ｄ
、　Ｊ＝９．０１（ｚ）　、　９．４０　（２）１．　
ｂｓ）■を４規定塩化水素−ジオキサン溶液を用し）、
実Ｊｆｊ例２（２）と同様に処理して表記化合物６３３
．３　ｍｇを無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６＋
Ｄｚｏ）δｐｐｍ　；１．０９（６Ｈ，ｓ）、１．１３
（６Ｈ，ｓ）、１．４−２．１（４Ｈ，ｍ）、２．２０
（３）１　、　ｓ）　、　７．０９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ）　、　？、３６　（２Ｈ、ｄ、　Ｊ　＝
９．０）ｌｚ）８．０３　（２Ｈ、ｄ、　Ｊ＝９．０．
Ｈｚ）　、　８．０７　（２Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ＝９．
０Ｈｚ）実施例２１エチル　エステル・２声４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ヘンゾイル〕オキシ〕安息香酸　１，２，２．６゜６
−ベンタメチルー４−ピペリジニルエステル１３９６Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　エ　ル　ニスーテＪと４−（ジーｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１２００　ｍｇ、４−ヒドロキシ安息香酸〔２（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕エステル９００
■、４−ジメチルアミノピリジン３８５■を塩化メチレ
ン９０ｍ２に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド
７８０■を用い、実施例５（１）と同様に縮合、処理、
精製して表記化合物１９９０■を得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３）δｐ
ｐｍ　；１．３０（９１（、ｓ）　、　１．３５（９８
，ｓ）　、　２．３１　（３Ｂ、　ｓ）　、　２−７５
（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　３．５６　（２Ｂ、　ｓ）　、
　４．４１　（２８，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　７
．０〜７．５　（９Ｈ，ｍ）　、　８．１０　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．１６　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．３３（２Ｈ，ｂｓ）ＮＭＲスペクトル（６０Ｍｔ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６＋
Ｄ２０）δｐｌ”Ｒ；２．７８（３１（、ｓ）　、　３
．５２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）　、　４．３９
（２ＦＩ、　ｓ）　。

５．６８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１〜７．
８（９Ｈ，ｍ）、８．１４（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．２１　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８．０Ｈｚ）実施例２２ミノ　エチル　エスール・２４−（（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸８９２．９■をジオキ
サン１０ｍｆに溶解し、４規定塩化水素ジオキサン溶液
を用い実施例５（２）と同様にして表記化合物３３０ｍ
ｇを無色粉末として得た。

４−（ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸２４４ｍｇ、４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ２−ＣＮ−（
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メ
チル−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕エステル２２２■及
び４−ジメチルアミノピリジン１５９■を塩化メチレン
５　ｍｊ２中ジクジシクロヘキシルカルボジイミド１５
５■い、実施例５（１）と同様に縮合、後処理、精製し
て表記化合物」５２■を得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１２：ｌ）δ
ｐｐｍ　；１．２６（１８８，ｓ）、１．２８（９Ｈ，
ｓ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．３２（３８゜ｓ）　
、　２．７９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈ２）　、　
３．５Ｑ（２）１．　Ｓ）　、　４．４６　（２Ｈ，ｔ
Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　７．０９　（２Ｈ，ｓ）　、　
？、２７　（２８，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈ２）　、　７．
３０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０）１ｚ）　、　８．１３
　（２）！、　ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　８．２
０　（２Ｆ、、　（！　。

Ｊ＝９．０）１ｚ）、９．３９（２）１．ｂｓ）［Ｎ−
（，３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル
）メチル−Ｎ−メチルアミノ］エチル］エステル１５２
■をジオキサン５　ｍｅに？容解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液５山尼を室温で加え、−夜装置した。溶
媒を減圧下に除去し、残渣にエーテルを加えて、すりつ
ぶし、粉状固体ｉ得７′：５　　　これを炉底し、乾燥
して表記化合物１２０、５■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−６６）δ
ｐｐｍ　；１．４２（１８Ｈ，ｓ）、２．８０（３Ｈ，
ｓ）、３．３〜３．６（２Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，
ｂｓ）　、　４．５〜４．９　（２）１．　ｍ）　、　
７．０４　（ＩＨ，ｓ）　、　７．３５　（２Ｈ。

ｓ）、７．４１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）７．９０（６）１．ｂ
ｓ）　８．１９（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例２
３１１■【１４−（［４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ
）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸〔２４−　４−　ジー
Ｌ−ブ　キシカルボニル４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルグアニジノ）安息香酸６２０■、４−ヒドロキシ安
息香酸　２−ジメチルアミノエチルエステル３８０■、
４ジメチルアミノピリジン２２．２　ｍｇを塩化メチレ
ン１１．４ｍｆに溶解し、室温攪拌下、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド３７４．７■を用いて実施例５（１）
と同様に反応し、後処理、精製して表記化合物８８３、
５■を無色固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ
ｐｐｍ：１．２９（９）１．ｓ）　、　１．３５（９Ｂ
、ｓ）　、２．２２（６Ｂ、ｓ）　、２．６５（２Ｂ。

ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、７．４５（２）！、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　
、　８．１２　（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、
　７．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０）１ｚ）　。

８−２０（２Ｆｌ、ｄ、Ｊ・８．０Ｈｚ）、９．１１（
２Ｂ、ｂｓ）アニリノ）ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸
　２−ジメチルアミノエチルエステル８６４．１■に４
規定塩化水素−ジオキサン溶液８．７ｍｌを加え、室温
で一夜静置した。溶媒を減圧除去し、残渣に酢酸エチル
を加えて１０分間攪拌し生じた粉末を炉底した。これを
酢酸エチルおよびエーテルで洗浄後、乾燥して表記化合
物５８５．７■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｌ、）
δｐｐｍ；２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ
）、３．２〜３．８（２Ｈ，ｍ）、４．５〜４．８　（
２Ｈ，ｍ）　、　７．４８　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０
Ｈｚ）　、　８．００　（４Ｈ，ｂｓ）　。

８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０）１ｚ）、８．２５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１０．９（ＩＨ，ｓ）、
１２．１（ＩＨ，ｂｓ）実施例２４ルアミノ　プロピル　フェニルエスール・１４−（（４
−（ジ−ｔ−ブトキシカルボエルグｌ　４−　ジーｔ−
プキシカルボニルグアニジノ　−自　　　　４−　３−ジメチルアミノ　］。

４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）安息香
酸１２１　Ｂｍｇと４−（（３−ジメチルアミノ）プロ
ピル〕フェノール・９へ耐塩７５２ｍｇを４−ジメチル
アミノピリジン１１８０■と共に塩化メチレン１００ｍ
ｆに溶解し、室温撹拌下、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド７９５■を加えた。これを実施例１（１）と同様に
反応後、後処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー（
流出溶媒：塩化メチレン／メタノール−１０／１）で精
製して表記化合物１５２０■を固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍｌ（ｚ、ＣＤ　Ｃ１３）δｐ
ｐｍ　；１．２７（９Ｈ，ｓ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）
、１．５〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．１〜２．９（４８
ｍ）、２．２５（６Ｈ，ｓ）、７．０〜７．４（４Ｈ，
ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２
３（２）１．ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．０〜９．８（
２Ｈ，ｂｓ）４−グアニジノ６自　　　４−　３−ジメチルアミノ　
プロピル　フェニルエスール・ＬＪＪ−ルグアニジノ）
安息香酸　４−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］フ
ェニルエステル１５２０ｍｇをジオキサン５ｍ尼に熔解
後、室温にて４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｆ
を加えた。油状の沈澱物が生したが、そのまま４時間室
温で攪拌後減圧下乙こ溶媒を留去した。残渣を少量の水
に溶解後、重曹水溶液を攪拌下に室温で加えた。生じた
白色の沈澱を炉取し、水洗後乾燥して表記化合物５１５
．４■を無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）Ｉｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｂ）
δｐｐｍ　；１．５〜２．０（２）１．ｍ）、２．１３
（６８，ｓ）、２．０〜３．９（４）１．ｍ）。

６．９９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．０
９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．２９（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．９８（２Ｂ、　
ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　。

Ｐｍ４、ヒｖ中心にＮＨおよび溶媒中の水の吸収。

参考例１４−（ジーを安息香酸ブトキシカルボニルグアニジノ）参考例２４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩３０ｇを塩化メチレン
６００ｍｊ２に懸濁し、トリエチルアミン５８ｍ１を加
え攪拌した。この混合物にクロルトリメチルシラン１８
．４ｍｊｌ！を室温でゆっ（り滴下した。滴下完了後、
さらに１５分間攪拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート９１．２　ｇを加えた。

室温で、８時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル５００ｍｊ２を加えて水冷攪拌した。これに１規定
塩酸５００ｍｆを加え攪拌した。生じた沈澱を炉底し乾
燥して表記化合物３０．９８　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
ｐｐｍ　；１．２６（９Ｈ，ｓ）、１．３１（９Ｈ，ｓ
）、３．０〜５．５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９９（２
１（、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）元素分析値　Ｃ＋５Ｈｚｓ
ＮＪｉとして計算値（χ）：　Ｃ，５６，９８；　Ｈ，
６，６４；　Ｎ、１１．０８実験値（χ）：　Ｃ，５６
，５９；　Ｈ，６，６８；　Ｎ、１１．１２四二ｍ刻塩ｐ−メトキシ桂皮アルデヒド４．８６　ｇおよびジメチ
ルアミン塩酸塩４．９２　ｇをメタノール１１００ｔａ
に溶解し、室温で攪拌下、シアノ水素化はう素ナトリウ
ム１．８６　ｇを加え３時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、残渣に酢酸エチル３００ｍＡを加え、重曹水で２
回、食塩水で１回洗い、硫酸マグネシウムで脱水後、減
圧下に溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒
：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で溶解し、５％
パラジウム−炭素触媒を用い常温常圧下、水素雰囲気中
ではげしく２時間攪拌した、触媒を炉去し、酢酸エチル
を加え重曹水で２回洗った後、脱水し減圧濃縮して、Ｎ
、Ｎ−ジメチル３−（４−メトキシフェニル）プロピル
アミン２、１２　ｇを油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ４２：ｌ）δ
ｐｐｍ；１．８５（２）１．ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２
．３０（６８，ｓ）、２．２〜２．８（４Ｈｍ）　、　
３．７５（３Ｈ，ｓ）　、　６．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９．０）１ｚ）　、　７．１１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ・９．０ｔｌｚ）　。

上記生成物２ｇを４８％臭化水素酸１０ｍｊ２に溶解し
、１００°Ｃで８時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し乾
燥後、エーテル中で粉砕し、炉底して表記化合物２．４
６　ｇを固体として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪδｐ
ｐｍ；２．００（２８，ｑ、Ｊ＝６．５）１ｚ）、２．
４〜３．４（４）１．ｍ）、２．７６（３Ｈ。

ｓ）　、　２．８５　（３Ｈ，ｓ）　、　６．７３（２
）１．　ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　７．００　（２
Ｈ，ｄ　。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．５〜１０．３（１８，巾広い吸
収）。

参考例３４−ベンジルオキシ安息香酸５ｇを塩化メチレン２０ｍ
ｆ！にけん濁し、室温で、攪拌下に五塩化燐４．７９　
ｇを加え３０分間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃
縮し、乾燥後、再びこれを塩化メチレン５０ｍ１に溶解
し、別に用意したジメチルアミノエタノール５．８６　
ｇの塩化メチレン　２０Ｉ１１！　　溶液を水冷、撹拌
下に加えた。３０分後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸
エチルと重曹水を加えて分液処理した。酢酸エチル層を
脱水後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（流出溶媒：塩化メチレン／メタノール−２０７１
）で精製し、４−ベンジルオキシ安息香酸　２ジメチル
アミノエチルエステル６、３２　ｇを粘稠な液体として
得た。

これをエタノール５０ｍｊ！に？８解し、５％パラジウ
ム−炭素を触媒に、水素雰囲気下、常温、常圧で２時間
攪拌して保護基を除去した。触媒を決ＮＭＲスペクトル
（６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３）δｐｐｍ　；２．４０
　（６Ｈ，ｓ）　、　２．７９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５
．５Ｈｚ）　、　４．４１　（２８，ｔ、　Ｊ＝５．５
Ｈｚ）　、　６．５０　（２８，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）　、　７．０１　（ＬＨ，ｂｓ）　、　７．６４（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

参考例４４−２−ジメチルアミノエトキシ　フェノールヒドロキノンモノベンジルエーテル４ｇをメチルエチル
ケトン４０ｍｆに溶解し、２−ジメチルアミノエチルク
ロリド塩酸塩２．９ｇ、無水炭酸カリウム２．８ｇ、　
　　少量の４−ジメチルアミノピリジン及α−１８−ク
ラウン−６を加え、１０時間、加熱還流した。反応混合
物を冷却後、酢酸エチル２５０＋＋＋ｊ！を加え食塩水
で２回洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
流出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝２０／１　）で
精製し、無色結晶４．５６　ｇを得た。これをエタノー
ル１００ｍ！に溶解し、５％パラジウム−炭素を触媒と
して、水素下５時間、室温で攪拌した。触媒を炉去し、
減圧濃縮後、乾燥し、ヘキサン中で粉砕後、炉底して表
記化合物２．７３　ｇを無色粉末として得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ
ｐｐｍ　；２．６０（６Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１３（２Ｆｌ、　ｔ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ）　、５．５〜８．０（１８，巾広い吸収）、
６．７６（４Ｈ，ｓ）。

参考例５４−　２−ジメチルアミノエチル　チオ　フェノ　−ル４−ヒドロキシチオフェノール２．５　ｇＰＬ７１．．
２−ジアミン５　ｎ／２を加えて５０°Ｃで２時間攪拌
した。

反応混合物を食塩水中に注入し、酢酸エチル２５０１１
１１２、で抽出した。抽出液をさらに、重曹水で２回洗
浄後、脱水し減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（流出溶媒：塩化メチレン／メタノール−１５
／ｌ）で精製し表記化合物２６８８ｇを無色固体として
得た。

ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤｘ）　
　δｐｐｍ　；２．２１（６）１．ｓ）、２．３〜２．
７（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜３．１５（２８ｍ）６．２
〜７．２（ＩＨ，巾広い吸収）、６．７８（２Ｈｄ　Ｊ
＝８．５）１ｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって、水素
原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロゲン原子又はＣ
＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基を示すか、または、Ｒ＾１及
びＲ＾２は一緒になって、Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルキレン基
を示し、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ａは、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキレン基を示し、Ｘ
は、単結合又は式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＿２−もしく
▲数式、化学式、表等があります▼を有する基を示し、
Ｒ＾４及びＲ＾５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ
＿１〜Ｃ＿６アルキル基又は置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４
アルキル基（該置換基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ又
はアリール基を示す。）を示すか、または、Ｒ＾４及び
Ｒ＾５は、それらと結合している窒素原子と一緒になっ
て、５乃至６員環状のヘテロシクリル基を示す。〕を有
する基又は式 −Ｘ−Ｒ＾６（III）（式中、Ｘは、前述したものと同意義を示し、Ｒ＾６は
、５乃至６員環状アミノ基を示す。）を示す。］を有す
るグアニジノ安息香酸エステル誘導体及びその薬理上許
容される塩。