JPH0441472A - グアニジノ安息香酸エステル誘導体 - Google Patents
グアニジノ安息香酸エステル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
主粟上夏■且公団
本発明は、膵炎およびそれに付随する膝疾患、血液凝固
の亢進等の予防・治療に有効なグアニジノ安息香酸エス
テル及びその薬理上許容される塩に関するものである。
の亢進等の予防・治療に有効なグアニジノ安息香酸エス
テル及びその薬理上許容される塩に関するものである。
従来至伎歪
膵炎の発生機序は、現在必ずしも明確に把握されていな
いが、肝炎及び膵炎に起因するDIC等の膵炎に随伴す
る諸症状の予防・治療薬として、従来よりセリンプロテ
アーゼ類の阻害剤が有効であるといわれている。その阻
害剤としては、例えば、グアニジノ安息香酸誘導体(A
)、 (B)。
いが、肝炎及び膵炎に起因するDIC等の膵炎に随伴す
る諸症状の予防・治療薬として、従来よりセリンプロテ
アーゼ類の阻害剤が有効であるといわれている。その阻
害剤としては、例えば、グアニジノ安息香酸誘導体(A
)、 (B)。
(C)等が知られている(特開昭51−70743号、
特開昭62−103058号、特開昭62−15525
3号公報等)。
特開昭62−103058号、特開昭62−15525
3号公報等)。
化合物(A)
しかしながら、これらの阻害剤は、活性等について必ら
ずしも満足されるものでなく、より優れた治療効果を有
する薬剤の開発が望まれている。
ずしも満足されるものでなく、より優れた治療効果を有
する薬剤の開発が望まれている。
占 7′ た の
本発明者等は、長年に亘り一連のグアニジノ安息香酸エ
ステル誘導体の合成を行い、これら化合物の薬理作用を
検討した。その結果グアニジノ安息香酸フェニルエステ
ル誘導体のフェノール部位に特異な置換基を導入した化
合物が、強い抗トリプシン、抗トロンビン等のセリンプ
ロテアーゼ阻害作用を有し、膵炎及び肝炎に随伴する諸
症状のすぐれた予防、治療剤であることを見出し、本発
明を完成するに至った。
ステル誘導体の合成を行い、これら化合物の薬理作用を
検討した。その結果グアニジノ安息香酸フェニルエステ
ル誘導体のフェノール部位に特異な置換基を導入した化
合物が、強い抗トリプシン、抗トロンビン等のセリンプ
ロテアーゼ阻害作用を有し、膵炎及び肝炎に随伴する諸
症状のすぐれた予防、治療剤であることを見出し、本発
明を完成するに至った。
本発明のグアニジノ安息香酸エステル誘導体は、−船蔵
%式%()
上記式中、
R1及びR2は、同−又は異なって、水素原子、C3〜
C4アルキル基、ハロゲン原子又は01〜C,アルコキ
シ基を示すか、または、R1及びR2は一緒になって、
03〜C,アルキレン基を示し、 R3は、式 〔式中、Aは、01〜C6アルキレン基を示し、Xは、
単結合又は式−○−、−3−、−CH2−もしく又は異
なって、水素原子、C,〜C,アルキル基又は置換され
たC2〜C4アルキル基(該置換基は、CI〜C4アル
コキシ又はアリール基を示す。)を示すか、または、R
4及びR5は、それらと結合している窒素原子と一緒に
なって、5乃至6員環状のへテロシクリル基を示す。〕
を有する基又は X−R’ (I[[) (式中、Xは、前述したものと同意義を示し、Rhは、
5乃至6員環状アミノ基を示す。)を示す。
C4アルキル基、ハロゲン原子又は01〜C,アルコキ
シ基を示すか、または、R1及びR2は一緒になって、
03〜C,アルキレン基を示し、 R3は、式 〔式中、Aは、01〜C6アルキレン基を示し、Xは、
単結合又は式−○−、−3−、−CH2−もしく又は異
なって、水素原子、C,〜C,アルキル基又は置換され
たC2〜C4アルキル基(該置換基は、CI〜C4アル
コキシ又はアリール基を示す。)を示すか、または、R
4及びR5は、それらと結合している窒素原子と一緒に
なって、5乃至6員環状のへテロシクリル基を示す。〕
を有する基又は X−R’ (I[[) (式中、Xは、前述したものと同意義を示し、Rhは、
5乃至6員環状アミノ基を示す。)を示す。
F?i、 RZ等のC5〜C4アルキル基は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、S
−ブチル、L−ブチル基であり得、好適には、メチル、
エチル、プロピル基である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、S
−ブチル、L−ブチル基であり得、好適には、メチル、
エチル、プロピル基である。
R1,RZ等の又tまR4,R5に含まれるC3〜C4
アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
オキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基で
あり得、好適には、メトキシ、エトキシ基である。
アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
オキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基で
あり得、好適には、メトキシ、エトキシ基である。
R1,R2等のハロゲン原子は、例えば、弗素、塩素、
臭素、沃素原子であり、好適には、弗素、塩素原子であ
る。
臭素、沃素原子であり、好適には、弗素、塩素原子であ
る。
R1及びR2が一緒になって示すCユ〜C6アルキレン
基は、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、CH。
基は、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、CH。
メチル−トリメチレン(−CHCH2CH2−) 、ペ
ンタメチレン、メチル−ペンタメチレン基であり得、好
適には、トリメチレン、テトラメチレン基である。
ンタメチレン、メチル−ペンタメチレン基であり得、好
適には、トリメチレン、テトラメチレン基である。
Aの01〜C6アルキレン基は、例えば、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基であり得、好適には
、C,−C,アルキレン基であり、さらに好適には、エ
チレン、トリメチレン基である。
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基であり得、好適には
、C,−C,アルキレン基であり、さらに好適には、エ
チレン、トリメチレン基である。
R4及びR5のCI”−Cbアルキル基は、例えば、前
述のC8〜C,アルキル、ペンチル、ヘキシル基であり
得、好適には、01〜C4アルキル基であり、さらに好
適には、01〜C3アルキル基である。
述のC8〜C,アルキル、ペンチル、ヘキシル基であり
得、好適には、01〜C4アルキル基であり、さらに好
適には、01〜C3アルキル基である。
R4及びR5の置換されたC0〜C4アルキル基のアル
キル部分は、前述したC I”” Caアルキル基であ
り得、好適には、C1〜C,アルキル基である。
キル部分は、前述したC I”” Caアルキル基であ
り得、好適には、C1〜C,アルキル基である。
R4及びR5に含まれるアリール基は、例えば、フェニ
ル、ナフチル基であり得、好適には、フェニル基である
。また、アリール環上には、1乃至3個の置換基を有し
てもよく、それらの置換基は、例工ば、水酸基、C,−
Caアルキル基、ハロゲン原子、CI”’−C4アルコ
キシ基であり得、好適には、水酸基、Cl−04アルキ
ル基又はC,−C2アルコキシ基であり、さらに好適に
は水酸基、01〜C2アルキル基、01〜C2アルコキ
シ基である。
ル、ナフチル基であり得、好適には、フェニル基である
。また、アリール環上には、1乃至3個の置換基を有し
てもよく、それらの置換基は、例工ば、水酸基、C,−
Caアルキル基、ハロゲン原子、CI”’−C4アルコ
キシ基であり得、好適には、水酸基、Cl−04アルキ
ル基又はC,−C2アルコキシ基であり、さらに好適に
は水酸基、01〜C2アルキル基、01〜C2アルコキ
シ基である。
R4及びR5が、それらと結合している窒素原子と一緒
になって示す5乃至6員環状のへテロシクリル基は、R
4及びR5が結合している窒素原子の他に、窒素原子、
酸素原子又は硫黄原子を有してもよいヘテロシクリ基で
あり得、例えば、ピロリジニン、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ基をあげることができ
る。また、環上には、置換基を有してもよく、それらは
、例えば、01〜C4アルキル、アリール、(c r
−c aアルキル)−アリール 、C2〜C2脂肪族ア
シノ嵯(アセチル、プロピオニル、ブチリル、バリレリ
基等)であり得、好適には、CI〜C4アルキル、フェ
ニル、ベンジル、アセチル、プロピオニル基であり、さ
らに好適には、C,−C2のアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル基である。
になって示す5乃至6員環状のへテロシクリル基は、R
4及びR5が結合している窒素原子の他に、窒素原子、
酸素原子又は硫黄原子を有してもよいヘテロシクリ基で
あり得、例えば、ピロリジニン、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ基をあげることができ
る。また、環上には、置換基を有してもよく、それらは
、例えば、01〜C4アルキル、アリール、(c r
−c aアルキル)−アリール 、C2〜C2脂肪族ア
シノ嵯(アセチル、プロピオニル、ブチリル、バリレリ
基等)であり得、好適には、CI〜C4アルキル、フェ
ニル、ベンジル、アセチル、プロピオニル基であり、さ
らに好適には、C,−C2のアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル基である。
R6の5乃至6員環状アミノ基は、例えば、ピロリジニ
ル、ピペリジニル基であり得る。又、環上には置換基を
有してもよく、それらは、例え番よ、01〜C4アルキ
ル基であり得、好適には、メチル、エチル基であり得、
特に好適には、メチル基である。
ル、ピペリジニル基であり得る。又、環上には置換基を
有してもよく、それらは、例え番よ、01〜C4アルキ
ル基であり得、好適には、メチル、エチル基であり得、
特に好適には、メチル基である。
又、式(n)及び(I[[)において、好適な以下のも
のをあげることができる。
のをあげることができる。
NHC3H5、N)ICaHq 、 NHCsHz
。
。
NHC,H,,1
N)l”10CH,。
NHaOC21(5゜
しR3
さらに好適には、次のものをあげることができる。
薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩のような鉱酸塩;酢酸塩、安息香酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩;メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸
Lp−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等の
酸付加塩をあげることができる。
、リン酸塩のような鉱酸塩;酢酸塩、安息香酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩;メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸
Lp−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等の
酸付加塩をあげることができる。
前記−船蔵(I)において、好適には、(1) R’
及びR2が、同−又は異なって、水素原子、C。
及びR2が、同−又は異なって、水素原子、C。
〜C、アルキル基又はメトキシ基である化合物、(2)
R’及びR2が一緒になって示す基が、エチレン又
はトリメチレン基である化合物、 (3)AがCI”Caアルキレン基(特に、メチレン又
はトリメチレン基)である化合物、 (4) R’及びR5が、同−又は異なって、水素原
子、C1〜C4アルキル基(特に、メチル又はエチル基
)、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジル基
、ヒドロキシベンジル基、4−ヒドロキシ−35−ジー
L−ブチルベンジル基である化合物、(5) R’、
R’及びそれらと結合している窒素原子が−緒になっ
て示す基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、4−
メチルピペラジノ、4−エチルピペラジノ、4−フェニ
ルピペラジノ、4−ベンジルピペラジノ、4−アセチル
ピペラジノ基(特にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、4−メチルピペラジノ、4−エチルピペラジノ、4
−アセチルピペラジノ基)である化合物、 (6) R6がピロリジニル、N−メチルピロリジニ
ル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、2,2.
6.6−テトラメチルピペリジン−4−イル、1,2,
2,6゜6−ペンタメチル−ピペリジンー4−イル基で
ある化合物 をあげることができる。
R’及びR2が一緒になって示す基が、エチレン又
はトリメチレン基である化合物、 (3)AがCI”Caアルキレン基(特に、メチレン又
はトリメチレン基)である化合物、 (4) R’及びR5が、同−又は異なって、水素原
子、C1〜C4アルキル基(特に、メチル又はエチル基
)、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジル基
、ヒドロキシベンジル基、4−ヒドロキシ−35−ジー
L−ブチルベンジル基である化合物、(5) R’、
R’及びそれらと結合している窒素原子が−緒になっ
て示す基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、4−
メチルピペラジノ、4−エチルピペラジノ、4−フェニ
ルピペラジノ、4−ベンジルピペラジノ、4−アセチル
ピペラジノ基(特にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、4−メチルピペラジノ、4−エチルピペラジノ、4
−アセチルピペラジノ基)である化合物、 (6) R6がピロリジニル、N−メチルピロリジニ
ル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、2,2.
6.6−テトラメチルピペリジン−4−イル、1,2,
2,6゜6−ペンタメチル−ピペリジンー4−イル基で
ある化合物 をあげることができる。
前記−船蔵(1)において、さらに好適には、例えば
(7) R1が水素原子、メチル基、エチル基又はメ
トキシ基である化合物、 (a) R2が水素原子、メチル基、エチル基又はメ
トキシ基である化合物、 (9) R4及びR6が同−又は異なって、メチル基
、エチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、4−ヒド
ロキシベンジル基、3,5−ジーt−7”チル−4−ヒ
ドロキシベンジル基である化合物、 00)Xが式−COZ−又は−5−(特に−CO□−)
を存する基である化合物、 θD R4とR7及びそれらが結合する窒素原子が一
緒になって示す基がピロリジノ基、ピペラジノ基、モル
ホリノ基、N−メチルピペラジノ基、又は、N−エチル
ピペラジノ基である化合物。
トキシ基である化合物、 (a) R2が水素原子、メチル基、エチル基又はメ
トキシ基である化合物、 (9) R4及びR6が同−又は異なって、メチル基
、エチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、4−ヒド
ロキシベンジル基、3,5−ジーt−7”チル−4−ヒ
ドロキシベンジル基である化合物、 00)Xが式−COZ−又は−5−(特に−CO□−)
を存する基である化合物、 θD R4とR7及びそれらが結合する窒素原子が一
緒になって示す基がピロリジノ基、ピペラジノ基、モル
ホリノ基、N−メチルピペラジノ基、又は、N−エチル
ピペラジノ基である化合物。
02) R6がピロリジニル基、ピペリジニルL 2
,26.6−テトラメチルピペリジン−4−イル基、ま
たはC2,2,6,6−ベンタメチルピベリジンー4−
イル基である化合物 をあげることができる。
,26.6−テトラメチルピペリジン−4−イル基、ま
たはC2,2,6,6−ベンタメチルピベリジンー4−
イル基である化合物 をあげることができる。
さらに以下に具体的な化合物を例示する。
H
2−C)1. 〃
2−OCI(、〃
2−CHI、 〃
2−F 〃
2−CH36−CH3
2,3−(C1,)。
H
COz−(CHz) zN (CHz) z−CO□−
(CHz) tNHt COt−(CHz) zNHcH3 S−(CHz) 2N (CH3) zO−(CHz)
KN(CH:l) tCO2−(CH2) 2N (
CHz) zCO□−(CHz) 3N(CH3) !
S−(CHz) J (C)+3) zH 2−CH:t 〃 H〃 2.3〜(CH2)3 H 2−Clh 〃 2.3−(c14− H 0−(CL)3N(CH3)! −CO□−(CL) :lN1(C)I:ICO□−(
CHI) J(C1i3) 3−〇〇□−(CI(z)
4N)ICH3CO□−(coz) 4N (CHD
、5−(CHz)4N(CH3)3 0− (CHz) 4N(CF13) zCOz−(C
Hz)zN(CHx)z CO□−(C8z) sN (CHi) zO−(CH
2)SN(C)+3)Z S−(CI(z)sN(CHz)z COz−(CHz) 6N(CH3)ZO−(CHz)
J(CH3)z S−(CI(Z)6N(C)Iい2 CO2−(CH2) zN)lczHsCO□−(CH
I) zN(CH:+) (CzHs)COz−(CL
)J(CzHs)z HC0z−(C)It)J(CzHsh3−CH3〃 (CH2)4− 〃HS−(CH
z) zN (CzHs) tIO−(CHz) 2N
(C2H5) tIO−(CHz) 2N (C2H5
) (CJt)〃C0z−(CHz) 3NH(CZ)
Is)tt tt C0z−(CHz)
:aN (CJs) t2−CI(、〃〃 2−QC)It 〃” 2−CAN N H〃O−(CH2) sN (CJs) t〃〃S−(
CHz) 3N(CJs) *” ” C
ot−(CHz)aN(CzHs)z2−C1h
N 〃2− p //
llH/10− (C1(z)
4N(C2H5) zu 〃−5−(CHz)J
(Cz)Is)z〃C0z−(C)lz) 5N(Cz
Hs) z−CH3 2,3 −5−(CH2)2N(C8:1)(C4H9)0−
(CHz) zN(CHz) (C4)19)CO□−
(CHz) ZN)IC5HI 1COz−(CHz)
J(CH3)CsHzO−(CFIz)zN(C8:+
)CsHzCOz4C)Iz)zN(CH:+)CJ+
3CO2−(C1,)zNH/−\ゾOCH:1−Co
、−(CH2)2N(C)Iff)−’=−\、10C
H:IC0z−(CHt) xN (CHユ)/\ヅ0
CH3−CO□−(CHz) zN (CzHs)−\
−zOcH+Co2−(CH2)ZN(CH3) /−
\zOCzHsS−(CHz)zN(CH:+)/−\
ノOCH1−O−(CH2)2N(CHI) /\ヅ0
CHi−COZ−(CH2)2N)I(C:II?)C
Oz−(CHz) zN (C3H7) 2−CO□−
(CHz)zN(CJ7)−−(i−CJ、) CO□−(CH2)2N (C2H7) 2−5−(C
Hz)zN(C3H1)z O−(CHz) zN (C3F17) zCO2−(
C)lz) J(CJ7)2−CO□−(CHz) a
N (CJt) z−CO□−(CHz)iNH(i−
CJ7)CO□−(CHz)zN(i−C3H7)z−
CO□−(C)lz) 5N(i−C:+Hy) tC
O□−(CHz) aN(i−CユH7)2−CO□−
(CHz) zN(i−Cdb) tS−(CHI)
zN (i−CaHt) zO−(CHz)zN(i−
CJ7)z CO□−(CHz)2NHC489 −CO□−(CHz) zN(CH:+) (C41(
’9)2−C1 −F −CH3 C)13 4l −co□−〇NH −co□−〇NC山 −CHff (阻) R’ R2 前記−船蔵(I)を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従って容易に製造することができる。
(CHz) tNHt COt−(CHz) zNHcH3 S−(CHz) 2N (CH3) zO−(CHz)
KN(CH:l) tCO2−(CH2) 2N (
CHz) zCO□−(CHz) 3N(CH3) !
S−(CHz) J (C)+3) zH 2−CH:t 〃 H〃 2.3〜(CH2)3 H 2−Clh 〃 2.3−(c14− H 0−(CL)3N(CH3)! −CO□−(CL) :lN1(C)I:ICO□−(
CHI) J(C1i3) 3−〇〇□−(CI(z)
4N)ICH3CO□−(coz) 4N (CHD
、5−(CHz)4N(CH3)3 0− (CHz) 4N(CF13) zCOz−(C
Hz)zN(CHx)z CO□−(C8z) sN (CHi) zO−(CH
2)SN(C)+3)Z S−(CI(z)sN(CHz)z COz−(CHz) 6N(CH3)ZO−(CHz)
J(CH3)z S−(CI(Z)6N(C)Iい2 CO2−(CH2) zN)lczHsCO□−(CH
I) zN(CH:+) (CzHs)COz−(CL
)J(CzHs)z HC0z−(C)It)J(CzHsh3−CH3〃 (CH2)4− 〃HS−(CH
z) zN (CzHs) tIO−(CHz) 2N
(C2H5) tIO−(CHz) 2N (C2H5
) (CJt)〃C0z−(CHz) 3NH(CZ)
Is)tt tt C0z−(CHz)
:aN (CJs) t2−CI(、〃〃 2−QC)It 〃” 2−CAN N H〃O−(CH2) sN (CJs) t〃〃S−(
CHz) 3N(CJs) *” ” C
ot−(CHz)aN(CzHs)z2−C1h
N 〃2− p //
llH/10− (C1(z)
4N(C2H5) zu 〃−5−(CHz)J
(Cz)Is)z〃C0z−(C)lz) 5N(Cz
Hs) z−CH3 2,3 −5−(CH2)2N(C8:1)(C4H9)0−
(CHz) zN(CHz) (C4)19)CO□−
(CHz) ZN)IC5HI 1COz−(CHz)
J(CH3)CsHzO−(CFIz)zN(C8:+
)CsHzCOz4C)Iz)zN(CH:+)CJ+
3CO2−(C1,)zNH/−\ゾOCH:1−Co
、−(CH2)2N(C)Iff)−’=−\、10C
H:IC0z−(CHt) xN (CHユ)/\ヅ0
CH3−CO□−(CHz) zN (CzHs)−\
−zOcH+Co2−(CH2)ZN(CH3) /−
\zOCzHsS−(CHz)zN(CH:+)/−\
ノOCH1−O−(CH2)2N(CHI) /\ヅ0
CHi−COZ−(CH2)2N)I(C:II?)C
Oz−(CHz) zN (C3H7) 2−CO□−
(CHz)zN(CJ7)−−(i−CJ、) CO□−(CH2)2N (C2H7) 2−5−(C
Hz)zN(C3H1)z O−(CHz) zN (C3F17) zCO2−(
C)lz) J(CJ7)2−CO□−(CHz) a
N (CJt) z−CO□−(CHz)iNH(i−
CJ7)CO□−(CHz)zN(i−C3H7)z−
CO□−(C)lz) 5N(i−C:+Hy) tC
O□−(CHz) aN(i−CユH7)2−CO□−
(CHz) zN(i−Cdb) tS−(CHI)
zN (i−CaHt) zO−(CHz)zN(i−
CJ7)z CO□−(CHz)2NHC489 −CO□−(CHz) zN(CH:+) (C41(
’9)2−C1 −F −CH3 C)13 4l −co□−〇NH −co□−〇NC山 −CHff (阻) R’ R2 前記−船蔵(I)を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従って容易に製造することができる。
2−OCR。
−CH5
0−(CHz) 2N(CHs) t
(CHz)JHよ
(CHz) 1N(CHユ)2
(CHz)J(CJs)z
(CH2)4NHCH。
(CH2) 5N(CH2) Z
(CHz) bN (C3H?) z
l(6
(IV)
(V)
R′
(Vl)
l
上記式中、R1,R2及びR3は、前述したものと同意
義を示し、Rは、アミノ基の保護基(t−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基等)を示す。
義を示し、Rは、アミノ基の保護基(t−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基等)を示す。
第1工程は、−船蔵(Vl)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、弐(IV)を有するカルボン酸
誘導体と弐(V)を有するフェノール誘導体を縮合させ
ることによって達成される。本反応は、好適には、不活
性溶剤中、縮合剤の存在下に行われる。
工程で、不活性溶剤中、弐(IV)を有するカルボン酸
誘導体と弐(V)を有するフェノール誘導体を縮合させ
ることによって達成される。本反応は、好適には、不活
性溶剤中、縮合剤の存在下に行われる。
使用される縮合剤としては、通常アミド類、エステル類
の合成に用いられるものなら特に限定されず、例えば、
N、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド、1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾ
ールのような活性イミド合成剤、ジフェニルホスホリル
アジド、シアノリン酸ジエチルのようなリン酸誘導体を
あげることができるが、好適には、カルボジイミド類で
ある。又、カルボジイミド類は、反応時間を短縮し、収
率を向上させるために、N−ヒドロキシコハク酸イミド
、l−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性エス
テル化剤、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、N
−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリと
併用することができ、特に好適な併用は、N、N’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドと4−ジメチルアミノピ
リジンである。
の合成に用いられるものなら特に限定されず、例えば、
N、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド、1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾ
ールのような活性イミド合成剤、ジフェニルホスホリル
アジド、シアノリン酸ジエチルのようなリン酸誘導体を
あげることができるが、好適には、カルボジイミド類で
ある。又、カルボジイミド類は、反応時間を短縮し、収
率を向上させるために、N−ヒドロキシコハク酸イミド
、l−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性エス
テル化剤、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、N
−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリと
併用することができ、特に好適な併用は、N、N’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドと4−ジメチルアミノピ
リジンである。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、1
.2−ジクロルエタンの、ようなハロゲン化炭化水素類
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類;酢酸エチルのようなエステル類;アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン類;アセトニトリ
ルのようなニトリル類、 N、N−ジメチルアセタミ
ド、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2ピ
ロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド
類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;水
;又はそれらの混合溶剤をあげることができるが、好適
にはハロゲン化炭索類(ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等);エーテル類(テトラヒドロフラン等);又はア
ミド類(N、Nジメチルアセタミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等)である。
制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、1
.2−ジクロルエタンの、ようなハロゲン化炭化水素類
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類;酢酸エチルのようなエステル類;アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン類;アセトニトリ
ルのようなニトリル類、 N、N−ジメチルアセタミ
ド、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2ピ
ロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド
類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;水
;又はそれらの混合溶剤をあげることができるが、好適
にはハロゲン化炭索類(ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等);エーテル類(テトラヒドロフラン等);又はア
ミド類(N、Nジメチルアセタミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等)である。
反応温度は、通常0°C乃至100°C(好適には、1
0°C乃至80°C)であり、反応に要する時間は、反
応温度等によって異なるが、1時間乃至48時間(好適
には、4時間乃至24時間)である。
0°C乃至80°C)であり、反応に要する時間は、反
応温度等によって異なるが、1時間乃至48時間(好適
には、4時間乃至24時間)である。
本反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物
から採取することができる。例えば、不溶物が存在する
場合は適宜濾別して、溶剤を留去すること又は水を加え
て水不溶性有機溶剤で抽出することによって目的物を得
ることができる。さらに、所望により、常法、例えば、
再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により精
製することもできる。
から採取することができる。例えば、不溶物が存在する
場合は適宜濾別して、溶剤を留去すること又は水を加え
て水不溶性有機溶剤で抽出することによって目的物を得
ることができる。さらに、所望により、常法、例えば、
再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により精
製することもできる。
本発明の原料化合物(IV)及び(V)は、公知である
か、公知の方法又は相当するアミン、アルコール等を用
いて、参考例1〜5の方法に従って容易に製造される。
か、公知の方法又は相当するアミン、アルコール等を用
いて、参考例1〜5の方法に従って容易に製造される。
第2工程は、化合物(Vl)のアミノ基の保護基を除去
して、目的化合物(1)を製造する工程で、本反応は、
保護基の種類によって異なる。
して、目的化合物(1)を製造する工程で、本反応は、
保護基の種類によって異なる。
保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合には、不
活性溶剤中、化合物(IV)を酸と処理することにより
、反応が行われる。
活性溶剤中、化合物(IV)を酸と処理することにより
、反応が行われる。
使用される酸としては、゛例えば、塩酸、硫酸、硝酸の
よ・うな鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
P−)ルエンスルホン酸のような有機酸、トリフルオロ
ボロンのようなルイス酸をあげることができるが、好適
には、塩酸、硫酸のような鉱酸、トリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸である。
よ・うな鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
P−)ルエンスルホン酸のような有機酸、トリフルオロ
ボロンのようなルイス酸をあげることができるが、好適
には、塩酸、硫酸のような鉱酸、トリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に限
定されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのよ
うな炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル
のようなエステル類;エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類をあげることができるが
、好適には、エステル類(特に酢酸エチル)、エーテル
類(特にジオキサン、テトラヒドロフラン)である。
定されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのよ
うな炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル
のようなエステル類;エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類をあげることができるが
、好適には、エステル類(特に酢酸エチル)、エーテル
類(特にジオキサン、テトラヒドロフラン)である。
反応温度は、−5°C乃至100°C(好適には、=5
℃乃至80″C)であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが、通常、5分間乃至48時間(好
適には、30分乃至24時間)である。
℃乃至80″C)であり、反応に要する時間は、反応温
度等によって異なるが、通常、5分間乃至48時間(好
適には、30分乃至24時間)である。
アミノ保護基がアラルキルオキシカルボニル基である場
合には、不活性溶剤中、触媒の存在下、化合物(IV)
を水素と反応させることにより、反応が行われる。
合には、不活性溶剤中、触媒の存在下、化合物(IV)
を水素と反応させることにより、反応が行われる。
使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム黒、酸化白金であり、好適には、パラジウム−炭素
、パラジウム黒である。
ウム黒、酸化白金であり、好適には、パラジウム−炭素
、パラジウム黒である。
使用される水素圧は、例えば、常圧乃至10気圧である
。
。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に
限定されず、例えば、メタノール、エタノールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、N、N−ジメチルホルムアミドのようなア
ミド類、水又はこれらの混合溶媒をあげることができる
が、好適には、アルコール類(特にエタノール)、アル
コール類(特にエタノール)−水の混合溶媒である。
限定されず、例えば、メタノール、エタノールのような
アルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、N、N−ジメチルホルムアミドのようなア
ミド類、水又はこれらの混合溶媒をあげることができる
が、好適には、アルコール類(特にエタノール)、アル
コール類(特にエタノール)−水の混合溶媒である。
反応温度は、通常室温付近であり、反応に要する時間は
、1時間乃至10時間である。
、1時間乃至10時間である。
以上の各反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、反応混合物
から口取すること;反応混合物を適宜中和し、不溶物が
存在する場合には決別した後、溶剤を留去すること;又
はさらに不活性有機溶剤を加えて結晶化させ口取するこ
とによって得ることができる。さらに、必要に応じて、
常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等に
よって精製することもできる。
混合物から採取することができる。例えば、反応混合物
から口取すること;反応混合物を適宜中和し、不溶物が
存在する場合には決別した後、溶剤を留去すること;又
はさらに不活性有機溶剤を加えて結晶化させ口取するこ
とによって得ることができる。さらに、必要に応じて、
常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等に
よって精製することもできる。
本発明の化合物(1)は常法に従って酸で処理すること
により薬理上許容し得る塩に変換することができる。例
えば、第2工程で塩酸を使用すれば、塩酸塩を得ること
ができ、化合物CI )又はその塩酸塩等を水に溶解さ
せ、重曹水を加えて、生じた沈澱を炉取すれば、炭酸塩
を得ることができ、さらに炭酸塩を不活性有機溶剤(例
えばアルコール、エーテル等)中で必要量の酸、例えば
塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、P−トルエンスルホン
酸等で処理することにより、所望の酸付加塩を得ること
ができる。
により薬理上許容し得る塩に変換することができる。例
えば、第2工程で塩酸を使用すれば、塩酸塩を得ること
ができ、化合物CI )又はその塩酸塩等を水に溶解さ
せ、重曹水を加えて、生じた沈澱を炉取すれば、炭酸塩
を得ることができ、さらに炭酸塩を不活性有機溶剤(例
えばアルコール、エーテル等)中で必要量の酸、例えば
塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、P−トルエンスルホン
酸等で処理することにより、所望の酸付加塩を得ること
ができる。
また−船蔵(I)で示された化合物の塩を塩基性の樹脂
、例えばダウエックス1(OH−型)、ジエチルアミノ
エチル(DEAE)セファデックスA−25等で脱酸し
、遊離の塩基とした後、所望の酸、例えば塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、P−トルエンスルホン酸などで処理
することによりそれらの塩を製造することもできる。
、例えばダウエックス1(OH−型)、ジエチルアミノ
エチル(DEAE)セファデックスA−25等で脱酸し
、遊離の塩基とした後、所望の酸、例えば塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、P−トルエンスルホン酸などで処理
することによりそれらの塩を製造することもできる。
本発明の前記−船蔵(I)を有する化合物は、DIC(
汎種性血管内血液凝固症候群)等の諸症状の予防、治療
薬としてきわめて有用である。
汎種性血管内血液凝固症候群)等の諸症状の予防、治療
薬としてきわめて有用である。
基質としてトシル−し−アルギニン メチルエステルを
用い、酵素プラスミンに対しては100mMホウ酸緩衝
液(pH8゜5)を、トロンビンに対しては20mMリ
ン酸緩衝液(pH7,4)を、トリプシンに対してはカ
ルシウムイオン(10mM)を含むトリス緩衝液(pH
8,1)をそれぞれ使用した。
用い、酵素プラスミンに対しては100mMホウ酸緩衝
液(pH8゜5)を、トロンビンに対しては20mMリ
ン酸緩衝液(pH7,4)を、トリプシンに対してはカ
ルシウムイオン(10mM)を含むトリス緩衝液(pH
8,1)をそれぞれ使用した。
試験化合物を適宜、希釈して緩衝液に加え、37°Cで
ブレインキュベーションした後、酵素溶液を加え再びブ
レインキュベーションし、基質を終濃度10mMとなる
ように加えて、37°Cで30分間反応させた。反応の
停止は酢酸を加えて行い、酵素活性はヒュメルの方法(
Hummel et al、+ Can。
ブレインキュベーションした後、酵素溶液を加え再びブ
レインキュベーションし、基質を終濃度10mMとなる
ように加えて、37°Cで30分間反応させた。反応の
停止は酢酸を加えて行い、酵素活性はヒュメルの方法(
Hummel et al、+ Can。
J、Biochem 、 Physiol、、 3L、
1393 (1959) )に準じて波長247
nmの吸光度測定によって行った。酵素阻害活性は以下
の計算式より求めた。
1393 (1959) )に準じて波長247
nmの吸光度測定によって行った。酵素阻害活性は以下
の計算式より求めた。
そして、各薬物のIC5゜値を最小2乗法により求めた
結果を表に示す。
結果を表に示す。
上記の試験例1からも明らかなように、本発明の化合物
は、膵炎及び膵炎に随伴する諸症状に関わるトリプシン
、トロンビン、プラスミン等のセリンプロテアーゼ族の
酵素を強く阻害し、慢性および急性の膵炎の予防、治療
剤として有用であり、また膵炎に伴う諸症状の改善にも
有用である。
は、膵炎及び膵炎に随伴する諸症状に関わるトリプシン
、トロンビン、プラスミン等のセリンプロテアーゼ族の
酵素を強く阻害し、慢性および急性の膵炎の予防、治療
剤として有用であり、また膵炎に伴う諸症状の改善にも
有用である。
本発明の化合物およびその薬理上許容される塩類を膵炎
および、それに随伴する諸症状の予防、治療薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈側等と混合し、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、患者の状態、年令、投与方法等によっ
て異なるが、例えば経口投与の場合には1回当り10〜
1000■(好ましくは10〜500■)を、静脈内投
与の場合には1〜500■(好ましくは5〜300■)
を1回 乃至3回症状に応じて投与することが望ましい
。以下に実施例及び参考例を示し本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるもの
ではない。
および、それに随伴する諸症状の予防、治療薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈側等と混合し、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、患者の状態、年令、投与方法等によっ
て異なるが、例えば経口投与の場合には1回当り10〜
1000■(好ましくは10〜500■)を、静脈内投
与の場合には1〜500■(好ましくは5〜300■)
を1回 乃至3回症状に応じて投与することが望ましい
。以下に実施例及び参考例を示し本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるもの
ではない。
実施例1
アミノエ キシ フェニルエステル・2HMRスペクト
ル(60M)Iz、CD C13)δ+ ppm;1.
26(9H,s) 、 1.32(9B、 s) 、
2.32(6H,s) 、 2.72(2H,t。
ル(60M)Iz、CD C13)δ+ ppm;1.
26(9H,s) 、 1.32(9B、 s) 、
2.32(6H,s) 、 2.72(2H,t。
J=6.0Hz) 、 4.08 (2)1 、 t、
J=6.0Hz) 、 6.95 (2H,d、 J
=9.0Hz) 、 7.17 (2H,d、 J=9
.0Hz) 、 7.27 (2H,d、 J=9.0
Hz) 。
J=6.0Hz) 、 6.95 (2H,d、 J
=9.0Hz) 、 7.17 (2H,d、 J=9
.0Hz) 、 7.27 (2H,d、 J=9.0
Hz) 。
8.21 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.
38 (2H,bs)4−(ジ−t−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ)安息香酸1050■と4−(2−ジメチ
ルアミノエトキシ)フェノール500■を塩化メチレン
50m1に加え室温で攪拌した。これに4−ジメチルア
ミノピリジン35■とジシクロヘキシルカルボジイミド
683■を順次加え、室温で48時間攪拌した。不溶物
を炉去後炉液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/
1)を用いて精製して、表記化合物978.6■を無色
固体として得た。
38 (2H,bs)4−(ジ−t−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ)安息香酸1050■と4−(2−ジメチ
ルアミノエトキシ)フェノール500■を塩化メチレン
50m1に加え室温で攪拌した。これに4−ジメチルア
ミノピリジン35■とジシクロヘキシルカルボジイミド
683■を順次加え、室温で48時間攪拌した。不溶物
を炉去後炉液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/
1)を用いて精製して、表記化合物978.6■を無色
固体として得た。
実施例1(1)で得た4−(ジ−t−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ)安息香酸 4−(2−ジメチルアミノエ
トキシ)フェニルエステル798.6■を4規定塩化水
素−ジオキサン溶液2Q++f!&こ溶解し、室温で、
−夜装置した。
ルグアニジノ)安息香酸 4−(2−ジメチルアミノエ
トキシ)フェニルエステル798.6■を4規定塩化水
素−ジオキサン溶液2Q++f!&こ溶解し、室温で、
−夜装置した。
生じた沈澱を炉取し、ジオキサンで洗滌後、乾燥して、
表記化合物561.8■を無色粉末として得た。
表記化合物561.8■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−di)δ
ppm ;2.82(3H,s) 、 2.90 (3
8,s) 、 3.54 (2H,t、 J=6Hz)
、 4.41(28,t、 J=6Hz) 、 7.
15(4H,bs) 、 7.41 (2H,d、 J
=9Hz) 。
ppm ;2.82(3H,s) 、 2.90 (3
8,s) 、 3.54 (2H,t、 J=6Hz)
、 4.41(28,t、 J=6Hz) 、 7.
15(4H,bs) 、 7.41 (2H,d、 J
=9Hz) 。
7.93(6)1.bs)、8.15(2H,d、J=
9.0)1z)元素分析値 C+ s)h□N402・
21(CI!、として計算値(χ): C,52,06
;)1,5.82;N、13.49; Cf、 17.
07実験値(χ): C,51,68;)1,5.87
;N、13.14: cz、 16.81実施例2 チルエステル′J′− −(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−20/1)
で精製して、表記化合物1074.2■を無色固体とし
て得た。
9.0)1z)元素分析値 C+ s)h□N402・
21(CI!、として計算値(χ): C,52,06
;)1,5.82;N、13.49; Cf、 17.
07実験値(χ): C,51,68;)1,5.87
;N、13.14: cz、 16.81実施例2 チルエステル′J′− −(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−20/1)
で精製して、表記化合物1074.2■を無色固体とし
て得た。
NMRスペクトル(60MHz、 CD Cl :l)
δppm;1.28(9H,s) 、 1.33(91
(、s) 、2.30(6H,s) 、2.70(21
(、tJ=6Hz) 、 3.85 (3H,s)、4
.44 (2H,t、 J=6Hz) 、 7.25
(LH,dJ=9Hz)、7.30(2H,d、J=9
Hz)、7.73(IH,d、J=2Hz)。
δppm;1.28(9H,s) 、 1.33(91
(、s) 、2.30(6H,s) 、2.70(21
(、tJ=6Hz) 、 3.85 (3H,s)、4
.44 (2H,t、 J=6Hz) 、 7.25
(LH,dJ=9Hz)、7.30(2H,d、J=9
Hz)、7.73(IH,d、J=2Hz)。
7.76(LH,dd、J=9Hzおよび2Hz)、8
.23(2H,d、J=9Hz) 。
.23(2H,d、J=9Hz) 。
9.39(2H,bs)
4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸754■、4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸
2−ジメチルアミノエチルエステルを用い実施例1(1
)と同様にして、室温で24時間反応させ、後処理をし
、カラムクロマトグラフィ4−([4−(ジーも一ブト
キシカルボニルグアニジノ)ベンゾイル〕オキシ〕−3
−メトキシ安息香酸 2−ジメチルアミノエチルエステ
ル1000■に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液100
n+ffiを加え室温で一夜攪拌した。減圧下に溶剤を
留去し、残渣を水100mj2に溶解した。
酸754■、4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸
2−ジメチルアミノエチルエステルを用い実施例1(1
)と同様にして、室温で24時間反応させ、後処理をし
、カラムクロマトグラフィ4−([4−(ジーも一ブト
キシカルボニルグアニジノ)ベンゾイル〕オキシ〕−3
−メトキシ安息香酸 2−ジメチルアミノエチルエステ
ル1000■に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液100
n+ffiを加え室温で一夜攪拌した。減圧下に溶剤を
留去し、残渣を水100mj2に溶解した。
この溶液に重曹水溶液を攪拌下に加え、目的物を沈澱さ
せた。生じた白色粉末を炉取し水洗後、乾燥して表記化
合物599.9■を得た。
せた。生じた白色粉末を炉取し水洗後、乾燥して表記化
合物599.9■を得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−dh+D
zo)δppm:2.24 (6H,s) 、 2.6
4 (2H,t+ J=6.0Hz) 、 3.83
(38,s) 。
zo)δppm:2.24 (6H,s) 、 2.6
4 (2H,t+ J=6.0Hz) 、 3.83
(38,s) 。
4−39(2H,t、J=6.0Hz)、6.99(2
H,d、J=9.0Hz)、7.31(LH,d、J=
9.0Hz)、7.55〜7.8(2H,a+)、7.
94(28,d。
H,d、J=9.0Hz)、7.31(LH,d、J=
9.0Hz)、7.55〜7.8(2H,a+)、7.
94(28,d。
J=9.0)1z)
元素分析値;C2゜H24N40S・HzCOzとして
計算(I!(χ): C,54,54; H,5,67
; N、12.12実験値(χ): C,54,28;
H,5,66; N、12.10実施例3 敢塩 一ブトキシカルポニルグアニジノ)安息香酸759■、
4−((2−ジメチルアミノエチル)チオ〕フェノール
395■、ジシクロへキシルカルボジイミド412■お
よび少量の4−ジメチルアミノ塩化メチレン/メタノー
ル=40/1)を用いて精製して、表記化合物442.
3■を無色固体として得た。
計算(I!(χ): C,54,54; H,5,67
; N、12.12実験値(χ): C,54,28;
H,5,66; N、12.10実施例3 敢塩 一ブトキシカルポニルグアニジノ)安息香酸759■、
4−((2−ジメチルアミノエチル)チオ〕フェノール
395■、ジシクロへキシルカルボジイミド412■お
よび少量の4−ジメチルアミノ塩化メチレン/メタノー
ル=40/1)を用いて精製して、表記化合物442.
3■を無色固体として得た。
::MRスペクトル(60MHz、CD C13>δp
pm ;1.30(9H,s)、1.33(9H,s)
、2.24(6H,s)、2.3〜2.8(2H,m)
、2.8〜3.2(2H,m)、7.17(2H,d、
J=9.0Hz)。
pm ;1.30(9H,s)、1.33(9H,s)
、2.24(6H,s)、2.3〜2.8(2H,m)
、2.8〜3.2(2H,m)、7.17(2H,d、
J=9.0Hz)。
7.27 (28,d、 J=9.0Hz) 、 7.
43 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 8.20
(2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.35 (2
H,bs)実施例1(1)と同様の方法に従って4−(
ジーを実施例1(2)の方法に従って実施例3(1)で
得た4−(ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ)安
息香酸 4−((2−ジメチルアミノエチル)チオ]フ
ェニルエステル340.7■を4規定塩化水素−ジオキ
サン溶液で保護基を除去した後、精製して表記化合物2
02.2■を無色粉末として得た。
43 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 8.20
(2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.35 (2
H,bs)実施例1(1)と同様の方法に従って4−(
ジーを実施例1(2)の方法に従って実施例3(1)で
得た4−(ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ)安
息香酸 4−((2−ジメチルアミノエチル)チオ]フ
ェニルエステル340.7■を4規定塩化水素−ジオキ
サン溶液で保護基を除去した後、精製して表記化合物2
02.2■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−di、)
δppm ;2.75(6Ls) 、2.9〜3.7(
4H,n+) 、7.17(2H,d、J=9.0Hz
) 、 7.35 (2H,d、 J=9.0Hz)
、 7.49 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
δppm ;2.75(6Ls) 、2.9〜3.7(
4H,n+) 、7.17(2H,d、J=9.0Hz
) 、 7.35 (2H,d、 J=9.0Hz)
、 7.49 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
7.89(6H,bs)、8.06(2H,d、J=9
.0Hz)元素分析値 C1゜H2□NJ□S ・2H
1・1/2H,Oとして 計算値(χ): C,49,09;H,5,72;N、
12.72; cz、 16.10゜S、7.28 実験値(χ): C,49,01;H,6,08;N、
12.64; cp、 16.27;S;7.20 実施例4 ノエトキシ フェニルエスール・ /”””4−2−モルホ1ノエトキシ 4−(ジ−t−ブトキシカルボニル)安息香酸1080
■と 4−(2−モルホリノエトキシ)フェノール63
6■を塩化メチレン50m1中に加え、室温でジシクロ
へキシルカルボジイミド704■を加えて一夜攪拌した
。不溶物を決去し、溶媒を減圧下に留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(流出溶媒−塩化メチレン/
メタノール−20/1)を用いて精製し、表記化合物7
83、3■を無色固体として得た。
.0Hz)元素分析値 C1゜H2□NJ□S ・2H
1・1/2H,Oとして 計算値(χ): C,49,09;H,5,72;N、
12.72; cz、 16.10゜S、7.28 実験値(χ): C,49,01;H,6,08;N、
12.64; cp、 16.27;S;7.20 実施例4 ノエトキシ フェニルエスール・ /”””4−2−モルホ1ノエトキシ 4−(ジ−t−ブトキシカルボニル)安息香酸1080
■と 4−(2−モルホリノエトキシ)フェノール63
6■を塩化メチレン50m1中に加え、室温でジシクロ
へキシルカルボジイミド704■を加えて一夜攪拌した
。不溶物を決去し、溶媒を減圧下に留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(流出溶媒−塩化メチレン/
メタノール−20/1)を用いて精製し、表記化合物7
83、3■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD Cl :+)δ
ppm ;1.28(9H,s)、1.35(9H,s
)、2.4〜2.7(4H,m)、2.79(2H,t
、J=6.0Hz)、3.5〜3.9(4B、m)、4
.10(2H,t、J=6.0Hz)、6.92(2H
,d、J=9.0Hz)、7.14(2H,d、J=9
.0Hz) 、 7.24 (2H,d、 J=9.0
Hz) 、 8.20 (2H,d、 J=9.0Hz
) 。
ppm ;1.28(9H,s)、1.35(9H,s
)、2.4〜2.7(4H,m)、2.79(2H,t
、J=6.0Hz)、3.5〜3.9(4B、m)、4
.10(2H,t、J=6.0Hz)、6.92(2H
,d、J=9.0Hz)、7.14(2H,d、J=9
.0Hz) 、 7.24 (2H,d、 J=9.0
Hz) 、 8.20 (2H,d、 J=9.0Hz
) 。
9.38(2H,bs)
ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジ
実施例2(2)と同様な方法で4−(ジーも−ブトキシ
カルボニルグアニジノ)安息香酸 4−(2モルホリノ
エトキシ)フェニルエステル300■を4規定塩化水素
−ジオキサン溶液中で保護基を除去して、表記化合物1
62.2■を無色粉末として得た。
カルボニルグアニジノ)安息香酸 4−(2モルホリノ
エトキシ)フェニルエステル300■を4規定塩化水素
−ジオキサン溶液中で保護基を除去して、表記化合物1
62.2■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−d6+D
zo)δPI)III ;2.3〜2.7(48,m)
、2.72(28,t、r、6.o)lz)+3.4〜
3.8(4)1. m) 、 4.12 (2H,t、
J=6.0Hz) 、 6.97 (2H,d 、
J=9.0Hz) 。
zo)δPI)III ;2.3〜2.7(48,m)
、2.72(28,t、r、6.o)lz)+3.4〜
3.8(4)1. m) 、 4.12 (2H,t、
J=6.0Hz) 、 6.97 (2H,d 、
J=9.0Hz) 。
7.09 (4M、 bs) 、 8.00 (2H,
d、 J=9.0Hz)実施例5 ユU雁 安息香酸1350■と4−ヒドロキシ安息香酸4−ジメ
チルアミノブチルエステル702■を塩化メチレン50
m1中、4−ジメチルアミノピリジン362■を加えて
溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド855■を室
温で加え一夜攪拌した。生じた不溶物を炉去し、炉液を
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20
/1)を用いて精製し、表記化合物1576■を無色固
体として得た。
d、 J=9.0Hz)実施例5 ユU雁 安息香酸1350■と4−ヒドロキシ安息香酸4−ジメ
チルアミノブチルエステル702■を塩化メチレン50
m1中、4−ジメチルアミノピリジン362■を加えて
溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド855■を室
温で加え一夜攪拌した。生じた不溶物を炉去し、炉液を
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20
/1)を用いて精製し、表記化合物1576■を無色固
体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 CD Cf :I)
δppm ;1.28(9H,s)、1.36(9H,
s)、1.5〜2.0(4H,m)、2.28(6H,
s) 、 2.40 (2H,t、 J=6.0Hz)
、 4.36 (2H,t、 J=6.0Hz) 、
7.30 (2B、 d、 J=9.0Hz) 、
7.33 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
δppm ;1.28(9H,s)、1.36(9H,
s)、1.5〜2.0(4H,m)、2.28(6H,
s) 、 2.40 (2H,t、 J=6.0Hz)
、 4.36 (2H,t、 J=6.0Hz) 、
7.30 (2B、 d、 J=9.0Hz) 、
7.33 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
8、17 (2H,d 、 J=9.0)lz) 、
8.22 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.
40(2H,bs) 4−(ジーL−ブトキシカルボニルグアニジノ)4−8
4−(ジーL−ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンゾ
イル〕オキシ〕安息香酸 4ジメチルアミノブチルエス
テル1500■をジオキサン10mfに溶解後、室温で
4規定塩化水素−ジオキサン溶液20m1を加え一夜静
置した。
8.22 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.
40(2H,bs) 4−(ジーL−ブトキシカルボニルグアニジノ)4−8
4−(ジーL−ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンゾ
イル〕オキシ〕安息香酸 4ジメチルアミノブチルエス
テル1500■をジオキサン10mfに溶解後、室温で
4規定塩化水素−ジオキサン溶液20m1を加え一夜静
置した。
溶剤を減圧下に留去後、カラムとしてダイヤイオンHP
=20を用い、クロマトグラフィー処理した。溶出溶媒
を順次10%アセトニトリル水、15%アセトニトリル
水と変換して目的物を溶出し、減圧濃縮後、乾燥した。
=20を用い、クロマトグラフィー処理した。溶出溶媒
を順次10%アセトニトリル水、15%アセトニトリル
水と変換して目的物を溶出し、減圧濃縮後、乾燥した。
得られた固体をアセトン中で破砕して、炉底後乾燥して
、表記化合物573.9■を無色固体として得た。
、表記化合物573.9■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、重水)δppm ;1
.7〜2.4(4H,m)、3.10(6H,s)、3
.1〜3.6(2H,IO)。
.7〜2.4(4H,m)、3.10(6H,s)、3
.1〜3.6(2H,IO)。
4.3〜4.8(2H,m)、7.40(2H,d、J
=9.0Hz)、7.55(2H。
=9.0Hz)、7.55(2H。
d J=9.0Hz)、8.15(2H,d、J=9.
0Hz)、8.24(2H,d、J=9.0Hz) 元素分析値 CZIH26N404・2HC1として計
算値(χ): C,53,51;H,5,99;N、1
1.89; cp、 15.04;実験値(χ): C
,53,58;H,5,99;N、11.94; Cf
f1.15.00;実施例6 4− 4−グアニジノベンゾイル オキシジニルエステ
ル・2メ ンスルホン 4−(ジーL−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸380■、4−ヒドロキシ安息香酸2,2゜6.6−
テトラメチル−4−ピペリジニルエステル277■およ
び4−ジメチルアミノピリジン122■を塩化メチレン
50m!に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド2
88■を用い実施例5(1)。
0Hz)、8.24(2H,d、J=9.0Hz) 元素分析値 CZIH26N404・2HC1として計
算値(χ): C,53,51;H,5,99;N、1
1.89; cp、 15.04;実験値(χ): C
,53,58;H,5,99;N、11.94; Cf
f1.15.00;実施例6 4− 4−グアニジノベンゾイル オキシジニルエステ
ル・2メ ンスルホン 4−(ジーL−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸380■、4−ヒドロキシ安息香酸2,2゜6.6−
テトラメチル−4−ピペリジニルエステル277■およ
び4−ジメチルアミノピリジン122■を塩化メチレン
50m!に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド2
88■を用い実施例5(1)。
と同様に縮合、処理、精製して表記化合物592.6■
を無色固体として得た。
を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD C13)δpp
m ;1.20(6H,s)、1.28(15H,s)
、1.33(9H,s)、1.3〜2.3(5H,m)
、5.1〜5.9(IH,m)、7.29(21,d、
J=9.0Hz)、7.33(28,d、J=9.0H
z)、8.14(2H,d、J=9.0Hz)。
m ;1.20(6H,s)、1.28(15H,s)
、1.33(9H,s)、1.3〜2.3(5H,m)
、5.1〜5.9(IH,m)、7.29(21,d、
J=9.0Hz)、7.33(28,d、J=9.0H
z)、8.14(2H,d、J=9.0Hz)。
8.21 (28,d、 J=9.0Hz) 、 9.
35(28,bs)NMRスペクトル(60MHz、
DMSO−db+Dzo)δppm ;1.48(12
H,s)、1.5〜2.4(48,m)、2.43(6
)1.s)、5.1〜5.8(IH,m)、7.47(
4H,d、J=9.0Hz)、8.11(2H,dJ=
9.0Hz)、8.22(28,d、J=9.0Hz)
実施例7 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸 2,2゜6.6−テ
トラメチル−4−ピペリジニルエステル550ffIg
を4規定塩化水素−ジオキサン溶液30mI!、に溶解
し室温で一夜静置した。反応液を減圧濃縮、乾燥後、残
渣を水10a+fに溶解し、これに攪拌上重曹水を滴下
して、4−((4−グアニジノベンゾイル)オキシ〕安
息香酸 2,2,6.6−テトラメチル−4−ピペリジ
ニルエステル炭酸塩を沈澱させた。これを炉底、水洗、
乾燥後メタノール2 tan中メダメタンスルホン酸1
00■冷下に加えて溶解した。この溶液にエーテルを加
え生じた沈澱を炉底し、表記化合物303.7■を無色
粉末として得た。
35(28,bs)NMRスペクトル(60MHz、
DMSO−db+Dzo)δppm ;1.48(12
H,s)、1.5〜2.4(48,m)、2.43(6
)1.s)、5.1〜5.8(IH,m)、7.47(
4H,d、J=9.0Hz)、8.11(2H,dJ=
9.0Hz)、8.22(28,d、J=9.0Hz)
実施例7 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸 2,2゜6.6−テ
トラメチル−4−ピペリジニルエステル550ffIg
を4規定塩化水素−ジオキサン溶液30mI!、に溶解
し室温で一夜静置した。反応液を減圧濃縮、乾燥後、残
渣を水10a+fに溶解し、これに攪拌上重曹水を滴下
して、4−((4−グアニジノベンゾイル)オキシ〕安
息香酸 2,2,6.6−テトラメチル−4−ピペリジ
ニルエステル炭酸塩を沈澱させた。これを炉底、水洗、
乾燥後メタノール2 tan中メダメタンスルホン酸1
00■冷下に加えて溶解した。この溶液にエーテルを加
え生じた沈澱を炉底し、表記化合物303.7■を無色
粉末として得た。
ジメ ルアミ エ ルエスール・
実施例1(I)と同様の方法で4−ヒドロキシ−5゜6
.7.8−テトラヒドロ−1−ナフトエ酸 2−ジメチ
ルアミノエチルエステル484.4■、4−(ジ−t−
ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸698■、ジ
シクロへキシルカルボジイミド417mgおよび4−ジ
メチルアミノピリジン23■を用いて反応、後処理、精
製して表記化合物995.5■を無色固体として得た。
.7.8−テトラヒドロ−1−ナフトエ酸 2−ジメチ
ルアミノエチルエステル484.4■、4−(ジ−t−
ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸698■、ジ
シクロへキシルカルボジイミド417mgおよび4−ジ
メチルアミノピリジン23■を用いて反応、後処理、精
製して表記化合物995.5■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60M)lz、CD C1x”)δ
ppm ;1.27(9H,s)、1.33(9H,s
)、1.5〜2.0(4H,m)、2.31(68,s
) 、2.5〜2.9(21(、m)、2.68(2H
,t、J=6.0Hz)。
ppm ;1.27(9H,s)、1.33(9H,s
)、1.5〜2.0(4H,m)、2.31(68,s
) 、2.5〜2.9(21(、m)、2.68(2H
,t、J=6.0Hz)。
2.9〜3.4(2H,m)、4.40(2H,t、J
=6.0Hz)、7.10(II(。
=6.0Hz)、7.10(II(。
d、J=8.5Hz)、7.31(2H,d、J=8.
5Hz)、7.83(IH,d、J=8.5Hz) 、
8.24 (2H,d、 J=8.5Hz) 、 9
.41 (2H,bs)N M Rスヘ’) トル(6
0MHz、 DMSO−db+Dzo)δppm;1.
5〜2.0(4H,m)、2.21(6H,s)、2.
4〜2.8(2H,m)。
5Hz)、7.83(IH,d、J=8.5Hz) 、
8.24 (2H,d、 J=8.5Hz) 、 9
.41 (2H,bs)N M Rスヘ’) トル(6
0MHz、 DMSO−db+Dzo)δppm;1.
5〜2.0(4H,m)、2.21(6H,s)、2.
4〜2.8(2H,m)。
2.60(2H,t、J=6.0Hz)、2.8〜3.
3(2H,m)、4.32(2Ht、J=6.0Hz)
、7.02(2H,d、J=9.0)Iz)、7.11
(IHdJ=8.5Hz)、7.72(LH,d、J=
8.5Hz)、8.01(28,d、J=9.0Hz) 実施例8 ′自 2−モルホ1ノエチルエスール・塩 実施例2(2)と同様の方法に従って、実施例7(1)
で得られた4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニル
グアニジノ)ベンゾイル)オキシ) −5,6゜7.8
−テトラヒドロ−1−ナフトエ酸 2−ジメチルアミノ
エチルエステル995■を4規定塩化水素−酢酸エチル
溶液で処理後、重曹水で処理し、表記化合物339■を
無色粉末として得た。
3(2H,m)、4.32(2Ht、J=6.0Hz)
、7.02(2H,d、J=9.0)Iz)、7.11
(IHdJ=8.5Hz)、7.72(LH,d、J=
8.5Hz)、8.01(28,d、J=9.0Hz) 実施例8 ′自 2−モルホ1ノエチルエスール・塩 実施例2(2)と同様の方法に従って、実施例7(1)
で得られた4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニル
グアニジノ)ベンゾイル)オキシ) −5,6゜7.8
−テトラヒドロ−1−ナフトエ酸 2−ジメチルアミノ
エチルエステル995■を4規定塩化水素−酢酸エチル
溶液で処理後、重曹水で処理し、表記化合物339■を
無色粉末として得た。
実施例2(1)の方法に従って4−(ジ−t−ブトキシ
カルボニルグアニジノ)安息香酸634■、4−ヒドロ
キシ安息香酸 2−モルホリノエチルエステル420■
、ジシクロへキシルカルボジイミド36211gを塩化
メチレン70aj!で反応し、同様に後処理して、表記
化合物609.5■を無色固体として得た。
カルボニルグアニジノ)安息香酸634■、4−ヒドロ
キシ安息香酸 2−モルホリノエチルエステル420■
、ジシクロへキシルカルボジイミド36211gを塩化
メチレン70aj!で反応し、同様に後処理して、表記
化合物609.5■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60M)lz、CD C423)δ
ppm ;1.25(9H,s)、1.33(9)1.
s)、2.4〜2.7(41(、m)、2.77(2H
,t、J=6.0Hz)、3.6〜3.9(4B、m)
、4.49(2H,t、J=6.0Hz) 、 7.3
1 (2B、 d 、 J=9.0Hz) 、 7.3
6 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
ppm ;1.25(9H,s)、1.33(9)1.
s)、2.4〜2.7(41(、m)、2.77(2H
,t、J=6.0Hz)、3.6〜3.9(4B、m)
、4.49(2H,t、J=6.0Hz) 、 7.3
1 (2B、 d 、 J=9.0Hz) 、 7.3
6 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
8.18(2H,d、J=9.0Hz)、8.23(2
H,d、J=9.0Hz)、9.40(2H,bs) 3.8(41(、m)、4.41(2H,t、J=6.
0Hz) 、7.02(2)1.d、J=9.0Hz)
、7.40(2H,d、J=9.0Hz)、7.98(
2H,d、J=9.0Hz)、8.10(2H,d、J
=9.0Hz)実施例9 ル エスール・1″ 声 基、 実施例8(1)で得た4−((4−(ジ−t−ブトキシ
カルボニルグアニジノ)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸
2−モルホリノエチルエステル500■を4規定塩化
水素−酢酸エチル溶液を用い実施例2(2)と同様に処
理して、表記化合物286.3■を無色粉末として得た
。
H,d、J=9.0Hz)、9.40(2H,bs) 3.8(41(、m)、4.41(2H,t、J=6.
0Hz) 、7.02(2)1.d、J=9.0Hz)
、7.40(2H,d、J=9.0Hz)、7.98(
2H,d、J=9.0Hz)、8.10(2H,d、J
=9.0Hz)実施例9 ル エスール・1″ 声 基、 実施例8(1)で得た4−((4−(ジ−t−ブトキシ
カルボニルグアニジノ)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸
2−モルホリノエチルエステル500■を4規定塩化
水素−酢酸エチル溶液を用い実施例2(2)と同様に処
理して、表記化合物286.3■を無色粉末として得た
。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−di+D
zO)δppm ;2.3〜2.7(4H,m)、2.
71(2H,t、J=6.0Hz)、3.4〜実施例2
(1)の方法に従って4−(ジ−t−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ)安息香酸758■、4−ヒドロキシ安息
香酸〔2−(ピペリジン−1−イル)エチル〕エステル
470■、ジシクロへキシルカルボジイミド−433■
を4−ジメチルアミノピリジン少量を用い、塩化メチレ
ン20m!中で反応後、精製して表記化合物983■を
得た。
zO)δppm ;2.3〜2.7(4H,m)、2.
71(2H,t、J=6.0Hz)、3.4〜実施例2
(1)の方法に従って4−(ジ−t−ブトキシカルボニ
ルグアニジノ)安息香酸758■、4−ヒドロキシ安息
香酸〔2−(ピペリジン−1−イル)エチル〕エステル
470■、ジシクロへキシルカルボジイミド−433■
を4−ジメチルアミノピリジン少量を用い、塩化メチレ
ン20m!中で反応後、精製して表記化合物983■を
得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD C13)δpp
m;1.29(’l、s)、1.37(98,s)、1
.3〜1.8(6H,m)、2.3〜2.7(4)1.
m)、2.75(2H,t、J=6.0Hz)、4.4
7(2H,t。
m;1.29(’l、s)、1.37(98,s)、1
.3〜1.8(6H,m)、2.3〜2.7(4)1.
m)、2.75(2H,t、J=6.0Hz)、4.4
7(2H,t。
J=6.0Hz)、7.30(28,d、J=9.0H
z)、7.35(2H,d、J=8.5Hz) 、 8
.16 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 8.2
2(2H,d、 J=8.5Hz)、9.40(2)1
.bs) Hz)、8.05(2H,d、J=9.0Hz)実施例
10 エチルエスール・2 F 実施例2(2)と同様な方法で、実施例9(1)で得た
4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸 〔2−(ピペリジン
−1−イル)エチル〕エステル500■を4規定塩化水
素−ジオキサン溶液で処理し、表記化合物600mgを
無色粉末として得た。
z)、7.35(2H,d、J=8.5Hz) 、 8
.16 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 8.2
2(2H,d、 J=8.5Hz)、9.40(2)1
.bs) Hz)、8.05(2H,d、J=9.0Hz)実施例
10 エチルエスール・2 F 実施例2(2)と同様な方法で、実施例9(1)で得た
4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸 〔2−(ピペリジン
−1−イル)エチル〕エステル500■を4規定塩化水
素−ジオキサン溶液で処理し、表記化合物600mgを
無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MH2,DMSO−d&+D2
Q)δppm ;1.2〜1.9(61(、m)、2.
3〜2.7(41(、m)、2.66(2H。
Q)δppm ;1.2〜1.9(61(、m)、2.
3〜2.7(41(、m)、2.66(2H。
t、J=6.0Hz) 、4.38(2H,t、J=6
.0Hz) 、6.98(2H,d、 J=9.0Hz
)、7.33(2H,d、J=9.0Hz)、7.96
(2H,d、J=9.0ル 4−(ジーも−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸1224.2■、3.5−ジメチル−4−ヒドロキシ
安息香酸 2−ジメチルアミノエチルエステル842.
2■、4−ジメチルアミノピリジン40■を塩化メチレ
ン25m!!中ジシクロヘキシルカルボジイミド810
■を用い実施例5(1)と同様に縮合、処理、精製して
表記化合物1.2731gを無色固体として得た。
.0Hz) 、6.98(2H,d、 J=9.0Hz
)、7.33(2H,d、J=9.0Hz)、7.96
(2H,d、J=9.0ル 4−(ジーも−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸1224.2■、3.5−ジメチル−4−ヒドロキシ
安息香酸 2−ジメチルアミノエチルエステル842.
2■、4−ジメチルアミノピリジン40■を塩化メチレ
ン25m!!中ジシクロヘキシルカルボジイミド810
■を用い実施例5(1)と同様に縮合、処理、精製して
表記化合物1.2731gを無色固体として得た。
NMRスペクトル(60Mf(z、C口C1x>699
m ;1.30(9H,s)、1.40(9H,s)、
2.25(68,s)、2.35(6H。
m ;1.30(9H,s)、1.40(9H,s)、
2.25(68,s)、2.35(6H。
s)、2.72(2)1.t、J=7.0Hz)、4.
43(2H,t、J=7.0Hz)。
43(2H,t、J=7.0Hz)。
7.30 (2H,d 、 J=8.0Hz) 、 8
.25 (2H,d 、 J=8.0Hz) 、 7.
83(2H,s) 、 9.41 (2H,bs)8.
21 (28,d、 J=8.0Hz) 、 9.90
(68,bs)実施例11 茨j【1 3.5−ジメチル−4−((4−(ジ−t−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸2
−ジメチルアミノエチルエステル1239.9■をジオ
キサン12.4mj2に溶解し、4規定塩化水素−ジオ
キサン溶液6.2mfを加え、実施例5(2)と同様に
処理、精製して表記化合物669■を無色粉末として得
た。
.25 (2H,d 、 J=8.0Hz) 、 7.
83(2H,s) 、 9.41 (2H,bs)8.
21 (28,d、 J=8.0Hz) 、 9.90
(68,bs)実施例11 茨j【1 3.5−ジメチル−4−((4−(ジ−t−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸2
−ジメチルアミノエチルエステル1239.9■をジオ
キサン12.4mj2に溶解し、4規定塩化水素−ジオ
キサン溶液6.2mfを加え、実施例5(2)と同様に
処理、精製して表記化合物669■を無色粉末として得
た。
NMRスペクトル(60MHz、DMSO−di )6
99m ;2.20(6)1.s)、2.81(3H,
s)、2.89(3H,s)、3.3〜3.9(2H,
m)、4.4〜4.8(28,m)、7.45(2H,
d、J=8.0Hz)。
99m ;2.20(6)1.s)、2.81(3H,
s)、2.89(3H,s)、3.3〜3.9(2H,
m)、4.4〜4.8(28,m)、7.45(2H,
d、J=8.0Hz)。
実施例2(1)の方法に従って4−(ジ−t−ブトキシ
カルボニルグアニジノ)安息香酸592■、4−ヒドロ
キシ安息香酸 2−ジエチルアミノエチルエステル37
0■、ジシクロへキシルカルボジイミド338■および
少量の4−ジメチルアミノピリジンを用いて反応後、精
製して表記化合物451、3■を無色固体として得た。
カルボニルグアニジノ)安息香酸592■、4−ヒドロ
キシ安息香酸 2−ジエチルアミノエチルエステル37
0■、ジシクロへキシルカルボジイミド338■および
少量の4−ジメチルアミノピリジンを用いて反応後、精
製して表記化合物451、3■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MH2,CD CI!、3)6
99m +1.09(6H,t、J=7.0Hz)、1
.30(9B、s)、1.38(9H,s)。
99m +1.09(6H,t、J=7.0Hz)、1
.30(9B、s)、1.38(9H,s)。
2.65(48,q、 J=7.0)lz) 、 2.
86(2H,t、 J=6.0)1z) 、 4.41
(28,t、J=6.0Hz)、7.29(2H,d、
J=9.0Hz)、7.32(2H。
86(2H,t、 J=6.0)1z) 、 4.41
(28,t、J=6.0Hz)、7.29(2H,d、
J=9.0Hz)、7.32(2H。
d J=9.0Hz)、8.15(2H,d、J=9
.0ttz)、8.20(2B、d。
.0ttz)、8.20(2B、d。
J=9.0Hz)、9.39(2H,bs)^自
2−ジエチルアミノエチルエステル・11J1饗 実施例2(2)と同様な方法で実施例11)で得た4−
[(4−(ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ)ベ
ンゾイル〕オキシ〕安息香酸 2−ジエチルアミノエチ
ルエステル350■を4規定塩化水素−ジオキサン溶液
で処理して表記化合物105、3■を無色粉末として得
た。
2−ジエチルアミノエチルエステル・11J1饗 実施例2(2)と同様な方法で実施例11)で得た4−
[(4−(ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ)ベ
ンゾイル〕オキシ〕安息香酸 2−ジエチルアミノエチ
ルエステル350■を4規定塩化水素−ジオキサン溶液
で処理して表記化合物105、3■を無色粉末として得
た。
NMRスペクトル(60M)12.[1M5O−d6+
I)20)699m ;0.97(6H,t、J=7.
0Hz)+2.54(4H,q、J=7.0Hz)、2
.77(2H,t、 J=6.0Hz) 、 4.32
(2H,t、 J=6.0)Iz) 、 7.10(2
8゜d、J=9.0Hz)、7.38(2H,d、J=
9.0Hz)、8.07(2H,d、J=9.0Hz)
、8.13(28,d、J=9.0Hz)実施例12 4− 4−グアニジノベンゾイル オキシ4−ジーも一
ブトキシカルボニルグアニジノ安息香酸1500■、4
−ヒドロキシ安息香酸 2ジエチルアミノエチルエステ
ル937■および4−ジメチルアミノピリジン453m
gを塩化メチレン50m!にt容解し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド 合、処理、精製して表記化合物1600■を無色固体と
して得た。
I)20)699m ;0.97(6H,t、J=7.
0Hz)+2.54(4H,q、J=7.0Hz)、2
.77(2H,t、 J=6.0Hz) 、 4.32
(2H,t、 J=6.0)Iz) 、 7.10(2
8゜d、J=9.0Hz)、7.38(2H,d、J=
9.0Hz)、8.07(2H,d、J=9.0Hz)
、8.13(28,d、J=9.0Hz)実施例12 4− 4−グアニジノベンゾイル オキシ4−ジーも一
ブトキシカルボニルグアニジノ安息香酸1500■、4
−ヒドロキシ安息香酸 2ジエチルアミノエチルエステ
ル937■および4−ジメチルアミノピリジン453m
gを塩化メチレン50m!にt容解し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド 合、処理、精製して表記化合物1600■を無色固体と
して得た。
本化合物のNMRスペクトルは実施例11(1)に示し
たNMRスペクトルと一致した。
たNMRスペクトルと一致した。
4− 4−グアニジノベンゾイル オキシ^自
2−ジエチルアミノエ ルエスール・m監 4−([4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル]オキシ〕安息香酸 2ジエチルアミノエ
チルエステル1600■をジオキサン10mff1に溶
解し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液を用い実施例5
(2)と同様の方法で保護基を除去し、精製して表記化
合物974■を無色粉末として得た。
2−ジエチルアミノエ ルエスール・m監 4−([4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル]オキシ〕安息香酸 2ジエチルアミノエ
チルエステル1600■をジオキサン10mff1に溶
解し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液を用い実施例5
(2)と同様の方法で保護基を除去し、精製して表記化
合物974■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、重水)δppm ;1
.41(68,t、J=7.0Hz)、3.41(4H
,q、J=7.0Hz)、3.72(2H,t、 J=
6.0Hz) 、 4.75(2H,t、 J=6.0
Hz) 、 7.30 (28゜d、 J=9.0Hz
) 、 7.42 (2H,d、 J=9.0Hz)
、 8.11 (4H,d、 J=9.0H2) 実施例13 アミノプロポキシ フェニルエスール・ノ 6自
4−3−ジメチルアミノプロポ4−(ジーLーブトキ
シカルボニルグアニジノ)安息香酸795■と4−(3
−ジメチルアミノプロポキシ)フェノール408■を塩
化メチレン20mi中、実施例4(1)と同様にしてジ
シクロへキシルカルボジイミド454■を用いて縮合し
、後処理後精製して表記化合物9 0 4. 1■を無
色固体として得た。
.41(68,t、J=7.0Hz)、3.41(4H
,q、J=7.0Hz)、3.72(2H,t、 J=
6.0Hz) 、 4.75(2H,t、 J=6.0
Hz) 、 7.30 (28゜d、 J=9.0Hz
) 、 7.42 (2H,d、 J=9.0Hz)
、 8.11 (4H,d、 J=9.0H2) 実施例13 アミノプロポキシ フェニルエスール・ノ 6自
4−3−ジメチルアミノプロポ4−(ジーLーブトキ
シカルボニルグアニジノ)安息香酸795■と4−(3
−ジメチルアミノプロポキシ)フェノール408■を塩
化メチレン20mi中、実施例4(1)と同様にしてジ
シクロへキシルカルボジイミド454■を用いて縮合し
、後処理後精製して表記化合物9 0 4. 1■を無
色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz,CD Cj! りδp
pm ;1、27(9H,s)、1.32(9H,s)
、1.7 〜2.3(2H,m)、2.28(6H,s
)、2.3〜2.7(2)1,m>、4.02(28,
t,J=6.0Hz)。
pm ;1、27(9H,s)、1.32(9H,s)
、1.7 〜2.3(2H,m)、2.28(6H,s
)、2.3〜2.7(2)1,m>、4.02(28,
t,J=6.0Hz)。
6、94(2H, d, J=9.0Hz) 、 7.
16(2)1, d, J=9.0Hz) 、 7.2
8(2H,d, J=9.0Hz) 、 8.23(2
H, d, J=9.0Hz) 、 7.39(2H。
16(2)1, d, J=9.0Hz) 、 7.2
8(2H,d, J=9.0Hz) 、 8.23(2
H, d, J=9.0Hz) 、 7.39(2H。
bs)
1 4− ジーt−ブ キシカルボニルグアニジ4−(
ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸 4
−(3−ジメチルアミンプロポキシ)フェニルエステル
904■を実施例2(2)と同様に処理して表記化合物
2 2 4. 6■を無色粉末として得た。
ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸 4
−(3−ジメチルアミンプロポキシ)フェニルエステル
904■を実施例2(2)と同様に処理して表記化合物
2 2 4. 6■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル( 60MHz 、 DMSO−d
b + D 20)δppm ;1、7〜2.2(2H
,m)、2.15(6)1,s)、2.2〜2.6 (
2H,m)4、00(2H, t,J・6.0)1z)
、 7.00(2H,d, J=9.0Hz) 、
7.0〜7.2(4H,m)、8.00(2H,d,J
=9.0Hz)実施例14 アミンエトキシ フェニルエスール・ 製して表記化合物5 7 3. 8■を無色固体として
得た。
b + D 20)δppm ;1、7〜2.2(2H
,m)、2.15(6)1,s)、2.2〜2.6 (
2H,m)4、00(2H, t,J・6.0)1z)
、 7.00(2H,d, J=9.0Hz) 、
7.0〜7.2(4H,m)、8.00(2H,d,J
=9.0Hz)実施例14 アミンエトキシ フェニルエスール・ 製して表記化合物5 7 3. 8■を無色固体として
得た。
NMRスペクトル(60M)lz,CD CI!.3)
δppm ;1、04 (6H, t, J=7.Ol
lz) 、 1.37 (9H, s) 、 2.58
ζ4H,q,J=7、0Hz)、2.80(28, t
,J=6.0Hz)、3.97(2H, t,J=E’
.01(z)、6.83(2H,d,J=9.0Hz)
、7.08(2)1,d,J=9.θHz) 。
δppm ;1、04 (6H, t, J=7.Ol
lz) 、 1.37 (9H, s) 、 2.58
ζ4H,q,J=7、0Hz)、2.80(28, t
,J=6.0Hz)、3.97(2H, t,J=E’
.01(z)、6.83(2H,d,J=9.0Hz)
、7.08(2)1,d,J=9.θHz) 。
7、18(2H d,J=9.0Hz)、8.18(2
H,d,J=9.0Hz)、9.31(2H,bs) 4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸1180■と4−(2−ジエチルアミノエトキシ)フ
ェノール654■を塩化メチレン25ml!中ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド773■を用いて実施例4(1
)と同様に縮合、後処理後、精4−(ジーLーブトキシ
カルボニルグアニジノ)安息香酸 4−(2−ジエチル
アミノエトキシ)フェニルエステル550■実施例2(
2)と同様に処理して表記化合物174.9■を無色粉
末として得た。
H,d,J=9.0Hz)、9.31(2H,bs) 4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸1180■と4−(2−ジエチルアミノエトキシ)フ
ェノール654■を塩化メチレン25ml!中ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド773■を用いて実施例4(1
)と同様に縮合、後処理後、精4−(ジーLーブトキシ
カルボニルグアニジノ)安息香酸 4−(2−ジエチル
アミノエトキシ)フェニルエステル550■実施例2(
2)と同様に処理して表記化合物174.9■を無色粉
末として得た。
NMRスペクトル(60MHz, DMSO−d6+D
zo)δppm ;1、00(6H, t,J=7.0
Hz)、2.58(4H,q,J=7.01(z)、2
.79(2H, t,J=6.0Hz)、4.00(2
)1, t,J=6.0Hz)、7.00(2H。
zo)δppm ;1、00(6H, t,J=7.0
Hz)、2.58(4H,q,J=7.01(z)、2
.79(2H, t,J=6.0Hz)、4.00(2
)1, t,J=6.0Hz)、7.00(2H。
d, J=9.OI(z) 、 7.02(4H, b
s) 、 8.98(2H, d, J=9.OFiz
)実施例15 4−グアニジノベンゾイル オキシ イル エチル エスール・1 2.1 〜3.0(12H,m)、4.44(2)1.
t、J=6.0)lz)、7.28(2H,d、J=9
.0Hz)、7.32(2H,d、J=9.0Hz)、
8.12(2)1゜d 、 J=9.0Hz) 、 8
.18 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.3
6 (2H,bs)4−(ジ−t−ブトキシカルボニル
グアニジノ)安息香酸1.64 gと4−ヒドロキシ安
息香酸(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチ
ル〕エステルIgを塩化メチレン30m!中ジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.04gを用い実施例4(1)
と同様に縮合した。反応液を同様に処理し、精製して表
記化合物2.14 gを無色固体として得た。
s) 、 8.98(2H, d, J=9.OFiz
)実施例15 4−グアニジノベンゾイル オキシ イル エチル エスール・1 2.1 〜3.0(12H,m)、4.44(2)1.
t、J=6.0)lz)、7.28(2H,d、J=9
.0Hz)、7.32(2H,d、J=9.0Hz)、
8.12(2)1゜d 、 J=9.0Hz) 、 8
.18 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.3
6 (2H,bs)4−(ジ−t−ブトキシカルボニル
グアニジノ)安息香酸1.64 gと4−ヒドロキシ安
息香酸(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチ
ル〕エステルIgを塩化メチレン30m!中ジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.04gを用い実施例4(1)
と同様に縮合した。反応液を同様に処理し、精製して表
記化合物2.14 gを無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 CD Cl13)δ
ppm ;1.08(3B、t、J=7.0Hz)、1
.30(9H,s)、1.36(9H,s)。
ppm ;1.08(3B、t、J=7.0Hz)、1
.30(9H,s)、1.36(9H,s)。
4−1(4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸 〔2(4−エチルピ
ペラジン−ニーイル)エチル〕エステル1.5gを実施
例2(2)と同様に、4規定塩化水素−ジオキサ溶液2
0mnで保護基を除去して、重曹水で処理して表記化合
物0.579 gを無色粉末として得た。
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸 〔2(4−エチルピ
ペラジン−ニーイル)エチル〕エステル1.5gを実施
例2(2)と同様に、4規定塩化水素−ジオキサ溶液2
0mnで保護基を除去して、重曹水で処理して表記化合
物0.579 gを無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−d、+D
20)δpp” ;1 、00 (3H,t、 J=7
.0Hz) 、 2.1〜2.9 (12H,m) 、
4.40 (2H。
20)δpp” ;1 、00 (3H,t、 J=7
.0Hz) 、 2.1〜2.9 (12H,m) 、
4.40 (2H。
t、J=6.0Hz)、7.17(2H,d、J=9.
0Hz)、7.36(2)1.d、J−9,0Hz)
、 9.00(2H,d、 J=9.0Hz) 、 9
.17 (2H,d、 J=9.0Hz)実施例16 4− 4−グアニジノベンゾイル オキシ 6自
3−ジメチルアミノブロピルエスール・2基j月1 一自 3−ジメチルアミノブロピルエスール4−(
(4−(ジーし一ブトキシカルボニルグ4−(ジ−t−
ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸826■、4
−ヒドロキシ安息香酸 3ルカルポジイミド522■を
用い塩化メチレンs。
0Hz)、7.36(2)1.d、J−9,0Hz)
、 9.00(2H,d、 J=9.0Hz) 、 9
.17 (2H,d、 J=9.0Hz)実施例16 4− 4−グアニジノベンゾイル オキシ 6自
3−ジメチルアミノブロピルエスール・2基j月1 一自 3−ジメチルアミノブロピルエスール4−(
(4−(ジーし一ブトキシカルボニルグ4−(ジ−t−
ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸826■、4
−ヒドロキシ安息香酸 3ルカルポジイミド522■を
用い塩化メチレンs。
rrll中実施例5(I)と同様に反応後、処理、If
製して表記化合物1021.2■を無色固体として得た
。
製して表記化合物1021.2■を無色固体として得た
。
NMRスペクトル(60MHz、 CD Cl 3)δ
ppm ;1.28(9)1.s)、1.32(9H,
s)、1.7〜2.2(2H,m)、2.26(6H、
s) 、 2.48 (2H,t、 J=6.0f(z
) 、 4.39 (21(、t、 J=6.0l(z
) 。
ppm ;1.28(9)1.s)、1.32(9H,
s)、1.7〜2.2(2H,m)、2.26(6H、
s) 、 2.48 (2H,t、 J=6.0f(z
) 、 4.39 (21(、t、 J=6.0l(z
) 。
7.30(2H,d、J=9.0Hz)、7.34(2
)1.d、J=9.0Hz)、8.15(2)1. d
、 J=9.0)lz) 、 8.19 (2)1.
d、 J=9.0Hz) 、 9.36 (2H,b
s)4− 4−グアニジノベンゾイル オキシme(、
こ?容解し実施例5(2)と同様に保護基を除去し、精
製して表記化合物485.3■を無色粉末として得た。
)1.d、J=9.0Hz)、8.15(2)1. d
、 J=9.0)lz) 、 8.19 (2)1.
d、 J=9.0Hz) 、 9.36 (2H,b
s)4− 4−グアニジノベンゾイル オキシme(、
こ?容解し実施例5(2)と同様に保護基を除去し、精
製して表記化合物485.3■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、重水)δppm ;2
.2〜2.7 (21(、m) 、 3.10(61(
、s) 、 3.52(21(、t、 J=6.0l(
z) 。
.2〜2.7 (21(、m) 、 3.10(61(
、s) 、 3.52(21(、t、 J=6.0l(
z) 。
4.55(2H,t、J=6.0Hz)、7.45(2
H,d、J=9.0Hz)、7.56(2H,d、 J
=9.0Hz) 、 8.23 (2)1. d、 J
=9.0Hz) 、 8.30 (28,d。
H,d、J=9.0Hz)、7.56(2H,d、 J
=9.0Hz) 、 8.23 (2)1. d、 J
=9.0Hz) 、 8.30 (28,d。
J・9.0Hz)
実施例17
26−シメチルー4− 4−グアニジノベン4−(ジ−
t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸827■
、2.6−シメチルー4−ヒドロキシ安息香酸 2−ジ
メチルアミノエチルエステル430、9■、4−ジメチ
ルアミノピリジン525■を塩化メチレン50+aj2
に溶解し、実施例5(1)と同様に反応後、後処理、精
製して表記化合物1072.4■を無色固体として得た
。
t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸827■
、2.6−シメチルー4−ヒドロキシ安息香酸 2−ジ
メチルアミノエチルエステル430、9■、4−ジメチ
ルアミノピリジン525■を塩化メチレン50+aj2
に溶解し、実施例5(1)と同様に反応後、後処理、精
製して表記化合物1072.4■を無色固体として得た
。
NMRスペクトル(60MHz、CD C1x>δpp
m ;1.27 (98,s) 、 1.32(9H,
s) 、 2.29 (68,s) 、 2.35 (
6H,s) 。
m ;1.27 (98,s) 、 1.32(9H,
s) 、 2.29 (68,s) 、 2.35 (
6H,s) 。
2.68 (2H,t、 J=6.0f(z) 、 4
.45 (28,t、 J=6.0Hz) 、 6.9
6 (2H。
.45 (28,t、 J=6.0Hz) 、 6.9
6 (2H。
s) 、 7.29 (2H,d、 J=9.0f(z
) 、 8.21 (2H,d、 J=9.0Hz)
。
) 、 8.21 (2H,d、 J=9.0Hz)
。
9.37 (2H,bs)
2.6−シメチルー4−((4−(ジ−t−ブトキシカ
ルボニルグアニジノ)ベンゾイル]オキシ〕安息香酸
2−ジメチルアミノエチルエステル1072.4■をジ
オキサン10m1に溶解し、実施例5(2)と同様にし
て塩化水素−ジオキサン溶液を用いて、保護基を除去し
、同様に精製し表記化合物437.9■を無色粉末とし
て得た。
ルボニルグアニジノ)ベンゾイル]オキシ〕安息香酸
2−ジメチルアミノエチルエステル1072.4■をジ
オキサン10m1に溶解し、実施例5(2)と同様にし
て塩化水素−ジオキサン溶液を用いて、保護基を除去し
、同様に精製し表記化合物437.9■を無色粉末とし
て得た。
NMRスペクトル(60MHz、重水)δppm;2.
39 (6H,s) 、 3.07 (6H,s) 、
3.72(2H,t、 J=5.5H2) 、 4.
83(2B、 t、 J=5.5Hz) 、 7.02
(2H,s) 、 7.48 (2B、 d、 J=
9.0Hz) 。
39 (6H,s) 、 3.07 (6H,s) 、
3.72(2H,t、 J=5.5H2) 、 4.
83(2B、 t、 J=5.5Hz) 、 7.02
(2H,s) 、 7.48 (2B、 d、 J=
9.0Hz) 。
8.20 (2H,d、 J=9.0Hz)実施例18
最塩
4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグア4−(
ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)チルアミノピ
リジン230mgと共に塩化メチレン20m1.に溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド544■を用い実
施例5(I)と同様に縮合、処理、精製し表記化合物8
73■を無色固体として得た。
ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)チルアミノピ
リジン230mgと共に塩化メチレン20m1.に溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド544■を用い実
施例5(I)と同様に縮合、処理、精製し表記化合物8
73■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD Cj23)δp
pn+;1.04(12H,d、J=7.0Hz)、1
.27(9H3s)+1.32(9H1s)。
pn+;1.04(12H,d、J=7.0Hz)、1
.27(9H3s)+1.32(9H1s)。
2、79 (28,t、 J=7.0Hz) 、 2.
6〜3.3 (2[(、m) 、 4.28 (2N、
t。
6〜3.3 (2[(、m) 、 4.28 (2N、
t。
J=7.0Hz) 、 7.30 (2H,d、 J=
9.0Hz) 、 7.33 (2H,d、 J=9.
0Hz)、8.17(2H,d、J=9.0Hz)、8
.21(28,d、J−9,0Hz)。
9.0Hz) 、 7.33 (2H,d、 J=9.
0Hz)、8.17(2H,d、J=9.0Hz)、8
.21(28,d、J−9,0Hz)。
9.38(2H,bs)
熔解し、実施例5(2)と同様に4規定塩化水素−ジオ
キサン溶液を用いて、保護基を除去して精製して表記化
合物276.4■を無色粉末として得た。
キサン溶液を用いて、保護基を除去して精製して表記化
合物276.4■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、重水)δppm ;1
、46 (12H,d、 J=7.0)1z) 、 3
.69 (2)1. t、 J=6.0)1z) 、
3.6〜4、1 (2H,m) 、 4.74 (2H
,t、 J=6.0Hz) 、 7.42 (2B、
d、 J=9.0Hz) 、 7.50 (2H,d、
J=9.0Hz) 、 8.18 (2H,d、 J
=9.041z) 。
、46 (12H,d、 J=7.0)1z) 、 3
.69 (2)1. t、 J=6.0)1z) 、
3.6〜4、1 (2H,m) 、 4.74 (2H
,t、 J=6.0Hz) 、 7.42 (2B、
d、 J=9.0Hz) 、 7.50 (2H,d、
J=9.0Hz) 、 8.18 (2H,d、 J
=9.041z) 。
8.3!(2H,d、J=9.OF、z)実施例19
1J11監
−グアニジノベンゾイル オキシ
14− 4− ジーし一ブトキシカルボニルグ4−(ジ
−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸909
■、4−ヒドロキシ安息香酸 1−エチル−3−ピロリ
ジニルエステル470■、4ジメチルアミノピリジン2
44mgを塩化メチレン20a11に溶解し、ジシクロ
へキシルカルボジイミド577■を用いて実施例5(1
)と同様に縮合、処理、精製して表記化合物1260■
を無色固体として得た。
−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸909
■、4−ヒドロキシ安息香酸 1−エチル−3−ピロリ
ジニルエステル470■、4ジメチルアミノピリジン2
44mgを塩化メチレン20a11に溶解し、ジシクロ
へキシルカルボジイミド577■を用いて実施例5(1
)と同様に縮合、処理、精製して表記化合物1260■
を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 CD Cl :I)
δppm ;1.28(3H,t、J=7.0Hz)、
1.29(9H,s)、1.38(9H,s)。
δppm ;1.28(3H,t、J=7.0Hz)、
1.29(9H,s)、1.38(9H,s)。
1.8〜3.1(8H,m)、5.2〜5.7(18,
m)、7.27(2H,d、J=9.0Hz) 、 7
.30 (28,d、 J=9.0Hz) 、 8.1
5 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
m)、7.27(2H,d、J=9.0Hz) 、 7
.30 (28,d、 J=9.0Hz) 、 8.1
5 (2H,d、 J=9.0Hz) 。
8.21 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 9.
38 (2H,bs)ニジノ)ベンゾイル〕オキシ)安
息香酸 1−エチル−3−ピロリジニルエステル126
0■をジオキサン10m1に溶解し、4規定塩化水素−
ジオキサン溶液を用い実施例5(2)と同様に保護基を
除去し、精製して、表記化合物382.9■を無色粉末
として得た。
38 (2H,bs)ニジノ)ベンゾイル〕オキシ)安
息香酸 1−エチル−3−ピロリジニルエステル126
0■をジオキサン10m1に溶解し、4規定塩化水素−
ジオキサン溶液を用い実施例5(2)と同様に保護基を
除去し、精製して、表記化合物382.9■を無色粉末
として得た。
NMRスペクトル(60MHz、重水)δppm ;1
.48(3H,t、J=7.0Hz)、2.2〜4.5
(8H,m)、5.5〜6.0(1B、 m) 、 7
.39 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 7.4
9 (28,d 、 J=9.0Hz) 。
.48(3H,t、J=7.0Hz)、2.2〜4.5
(8H,m)、5.5〜6.0(1B、 m) 、 7
.39 (2H,d、 J=9.0Hz) 、 7.4
9 (28,d 、 J=9.0Hz) 。
8.19(2H,d、J=9.0Hz)、8.25(2
H,d、J=9.0Hz)実施例20 ニルエスール・ IeP 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアアユジ
ノ ベンツ゛イル オキシ 6自 1226ローペ
ン メチル−4−ピペリジニルエステル4−(ジ−t−
ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸1.08g、
4−ヒドロキシ安息香M1,226ローペンクメチルー
4−ピペリジニルエステル830■および4−ジメチル
アミノピリジン347■を塩化メチレン25m!に溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド821■を加え、
実施例5(1)と同様に縮合、処理、精製し表記化合物
1396■を無色固体として得た。
H,d、J=9.0Hz)実施例20 ニルエスール・ IeP 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアアユジ
ノ ベンツ゛イル オキシ 6自 1226ローペ
ン メチル−4−ピペリジニルエステル4−(ジ−t−
ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸1.08g、
4−ヒドロキシ安息香M1,226ローペンクメチルー
4−ピペリジニルエステル830■および4−ジメチル
アミノピリジン347■を塩化メチレン25m!に溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド821■を加え、
実施例5(1)と同様に縮合、処理、精製し表記化合物
1396■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD C13)δpp
m ;1、12(6)1. s) 、 1.20(6H
,s) 、 1.27(9)1. s) 、 1.33
(9H,s) 。
m ;1、12(6)1. s) 、 1.20(6H
,s) 、 1.27(9)1. s) 、 1.33
(9H,s) 。
1.3〜2.1(4H,m)、2.28(38,s)、
5.0〜5.6(IH,m)。
5.0〜5.6(IH,m)。
7.31(2H,d、J=9.ol(z)、7.35(
2H,d、J=9.0Hz)、8.18(2)1. d
、 J=9.0Hz) 、 8.25 (2)1. d
、 J=9.01(z) 、 9.40 (2)1.
bs)■を4規定塩化水素−ジオキサン溶液を用し)、
実Jfj例2(2)と同様に処理して表記化合物633
.3 mgを無色固体として得た。
2H,d、J=9.0Hz)、8.18(2)1. d
、 J=9.0Hz) 、 8.25 (2)1. d
、 J=9.01(z) 、 9.40 (2)1.
bs)■を4規定塩化水素−ジオキサン溶液を用し)、
実Jfj例2(2)と同様に処理して表記化合物633
.3 mgを無色固体として得た。
NMRスペクトル(60M)lz、 DMSO−d6+
Dzo)δppm ;1.09(6H,s)、1.13
(6H,s)、1.4−2.1(4H,m)、2.20
(3)1 、 s) 、 7.09 (2H,d、 J
=9.0Hz) 、 ?、36 (2H、d、 J =
9.0)lz)8.03 (2H、d、 J=9.0.
Hz) 、 8.07 (2B 、 d 、 J=9.
0Hz)実施例21 エチル エステル・2声 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ヘンゾイル〕オキシ〕安息香酸 1,2,2.6゜6
−ベンタメチルー4−ピペリジニルエステル1396N
−ベンジル−N−メチルアミノ エ ル ニスーテJと 4−(ジーt−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸1200 mg、4−ヒドロキシ安息香酸〔2(N−
ベンジル−N−メチルアミノ〕エチル〕エステル900
■、4−ジメチルアミノピリジン385■を塩化メチレ
ン90m2に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド
780■を用い、実施例5(1)と同様に縮合、処理、
精製して表記化合物1990■を得た。
Dzo)δppm ;1.09(6H,s)、1.13
(6H,s)、1.4−2.1(4H,m)、2.20
(3)1 、 s) 、 7.09 (2H,d、 J
=9.0Hz) 、 ?、36 (2H、d、 J =
9.0)lz)8.03 (2H、d、 J=9.0.
Hz) 、 8.07 (2B 、 d 、 J=9.
0Hz)実施例21 エチル エステル・2声 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ヘンゾイル〕オキシ〕安息香酸 1,2,2.6゜6
−ベンタメチルー4−ピペリジニルエステル1396N
−ベンジル−N−メチルアミノ エ ル ニスーテJと 4−(ジーt−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸1200 mg、4−ヒドロキシ安息香酸〔2(N−
ベンジル−N−メチルアミノ〕エチル〕エステル900
■、4−ジメチルアミノピリジン385■を塩化メチレ
ン90m2に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド
780■を用い、実施例5(1)と同様に縮合、処理、
精製して表記化合物1990■を得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD Cl 3)δp
pm ;1.30(91(、s) 、 1.35(98
,s) 、 2.31 (3B、 s) 、 2−75
(2H,t。
pm ;1.30(91(、s) 、 1.35(98
,s) 、 2.31 (3B、 s) 、 2−75
(2H,t。
J=6.0Hz) 、 3.56 (2B、 s) 、
4.41 (28,t、 J=6.0Hz) 、 7
.0〜7.5 (9H,m) 、 8.10 (2H,
d、 J=9.0Hz) 、 8.16 (2H,d、
J=9.0Hz)、9.33(2H,bs) NMRスペクトル(60Mt(z、 DMSO−d6+
D20)δpl”R;2.78(31(、s) 、 3
.52(2H,t、 J=5.0Hz) 、 4.39
(2FI、 s) 。
4.41 (28,t、 J=6.0Hz) 、 7
.0〜7.5 (9H,m) 、 8.10 (2H,
d、 J=9.0Hz) 、 8.16 (2H,d、
J=9.0Hz)、9.33(2H,bs) NMRスペクトル(60Mt(z、 DMSO−d6+
D20)δpl”R;2.78(31(、s) 、 3
.52(2H,t、 J=5.0Hz) 、 4.39
(2FI、 s) 。
5.68(2H,t、J=5.0Hz)、7.1〜7.
8(9H,m)、8.14(2H。
8(9H,m)、8.14(2H。
d、 J=9.0Hz) 、 8.21 (2H,d、
J=8.0Hz)実施例22 ミノ エチル エスール・2 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸892.9■をジオキ
サン10mfに溶解し、4規定塩化水素ジオキサン溶液
を用い実施例5(2)と同様にして表記化合物330m
gを無色粉末として得た。
J=8.0Hz)実施例22 ミノ エチル エスール・2 4−((4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸892.9■をジオキ
サン10mfに溶解し、4規定塩化水素ジオキサン溶液
を用い実施例5(2)と同様にして表記化合物330m
gを無色粉末として得た。
4−(ジーも一ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸244mg、4−ヒドロキシ安息香酸C2−CN−(
3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)メ
チル−N−メチルアミノ〕エチル〕エステル222■及
び4−ジメチルアミノピリジン159■を塩化メチレン
5 mj2中ジクジシクロヘキシルカルボジイミド15
5■い、実施例5(1)と同様に縮合、後処理、精製し
て表記化合物」52■を得た。
酸244mg、4−ヒドロキシ安息香酸C2−CN−(
3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)メ
チル−N−メチルアミノ〕エチル〕エステル222■及
び4−ジメチルアミノピリジン159■を塩化メチレン
5 mj2中ジクジシクロヘキシルカルボジイミド15
5■い、実施例5(1)と同様に縮合、後処理、精製し
て表記化合物」52■を得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD C12:l)δ
ppm ;1.26(188,s)、1.28(9H,
s)、1.36(9H,s)、2.32(38゜s)
、 2.79 (2H,t、 J=6.0H2) 、
3.5Q(2)1. S) 、 4.46 (2H,t
J=6.0Hz) 、 7.09 (2H,s) 、
?、27 (28,d、 J=9.0H2) 、 7.
30(2H,d、 J=9.0)1z) 、 8.13
(2)!、 d 、 J=9.0Hz) 、 8.2
0 (2F、、 (! 。
ppm ;1.26(188,s)、1.28(9H,
s)、1.36(9H,s)、2.32(38゜s)
、 2.79 (2H,t、 J=6.0H2) 、
3.5Q(2)1. S) 、 4.46 (2H,t
J=6.0Hz) 、 7.09 (2H,s) 、
?、27 (28,d、 J=9.0H2) 、 7.
30(2H,d、 J=9.0)1z) 、 8.13
(2)!、 d 、 J=9.0Hz) 、 8.2
0 (2F、、 (! 。
J=9.0)1z)、9.39(2)1.bs)[N−
(,3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル
)メチル−N−メチルアミノ]エチル]エステル152
■をジオキサン5 meに?容解し、4規定塩化水素−
ジオキサン溶液5山尼を室温で加え、−夜装置した。溶
媒を減圧下に除去し、残渣にエーテルを加えて、すりつ
ぶし、粉状固体i得7′:5 これを炉底し、乾燥
して表記化合物120、5■を無色粉末として得た。
(,3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル
)メチル−N−メチルアミノ]エチル]エステル152
■をジオキサン5 meに?容解し、4規定塩化水素−
ジオキサン溶液5山尼を室温で加え、−夜装置した。溶
媒を減圧下に除去し、残渣にエーテルを加えて、すりつ
ぶし、粉状固体i得7′:5 これを炉底し、乾燥
して表記化合物120、5■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−66)δ
ppm ;1.42(18H,s)、2.80(3H,
s)、3.3〜3.6(2H,m)、4.30(2H,
bs) 、 4.5〜4.9 (2)1. m) 、
7.04 (IH,s) 、 7.35 (2H。
ppm ;1.42(18H,s)、2.80(3H,
s)、3.3〜3.6(2H,m)、4.30(2H,
bs) 、 4.5〜4.9 (2)1. m) 、
7.04 (IH,s) 、 7.35 (2H。
s)、7.41(2H,d、J=9.0Hz)、7.4
2(2H,d、J=9.0Hz)7.90(6)1.b
s) 8.19(4H,d、J=9.0Hz)実施例2
3 11■【1 4−([4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸〔24− 4− ジー
L−ブ キシカルボニル4−(ジ−t−ブトキシカルボ
ニルグアニジノ)安息香酸620■、4−ヒドロキシ安
息香酸 2−ジメチルアミノエチルエステル380■、
4ジメチルアミノピリジン22.2 mgを塩化メチレ
ン11.4mfに溶解し、室温攪拌下、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド374.7■を用いて実施例5(1)
と同様に反応し、後処理、精製して表記化合物883、
5■を無色固体として得た。
2(2H,d、J=9.0Hz)7.90(6)1.b
s) 8.19(4H,d、J=9.0Hz)実施例2
3 11■【1 4−([4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ
)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸〔24− 4− ジー
L−ブ キシカルボニル4−(ジ−t−ブトキシカルボ
ニルグアニジノ)安息香酸620■、4−ヒドロキシ安
息香酸 2−ジメチルアミノエチルエステル380■、
4ジメチルアミノピリジン22.2 mgを塩化メチレ
ン11.4mfに溶解し、室温攪拌下、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド374.7■を用いて実施例5(1)
と同様に反応し、後処理、精製して表記化合物883、
5■を無色固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−di)δ
ppm:1.29(9)1.s) 、 1.35(9B
、s) 、2.22(6B、s) 、2.65(2B。
ppm:1.29(9)1.s) 、 1.35(9B
、s) 、2.22(6B、s) 、2.65(2B。
t、J=7.0Hz)、4.39(2H,t、J=7.
0Hz)、7.45(2)!、d、J=8.0Hz)
、 8.12 (2B、 d、 J=8.0Hz) 、
7.50 (2H,d、 J=8.0)1z) 。
0Hz)、7.45(2)!、d、J=8.0Hz)
、 8.12 (2B、 d、 J=8.0Hz) 、
7.50 (2H,d、 J=8.0)1z) 。
8−20(2Fl、d、J・8.0Hz)、9.11(
2B、bs)アニリノ)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸
2−ジメチルアミノエチルエステル864.1■に4
規定塩化水素−ジオキサン溶液8.7mlを加え、室温
で一夜静置した。溶媒を減圧除去し、残渣に酢酸エチル
を加えて10分間攪拌し生じた粉末を炉底した。これを
酢酸エチルおよびエーテルで洗浄後、乾燥して表記化合
物585.7■を無色粉末として得た。
2B、bs)アニリノ)ベンゾイル〕オキシ〕安息香酸
2−ジメチルアミノエチルエステル864.1■に4
規定塩化水素−ジオキサン溶液8.7mlを加え、室温
で一夜静置した。溶媒を減圧除去し、残渣に酢酸エチル
を加えて10分間攪拌し生じた粉末を炉底した。これを
酢酸エチルおよびエーテルで洗浄後、乾燥して表記化合
物585.7■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−dl、)
δppm;2.79(3H,s)、2.87(3H,s
)、3.2〜3.8(2H,m)、4.5〜4.8 (
2H,m) 、 7.48 (4H,d、 J=8.0
Hz) 、 8.00 (4H,bs) 。
δppm;2.79(3H,s)、2.87(3H,s
)、3.2〜3.8(2H,m)、4.5〜4.8 (
2H,m) 、 7.48 (4H,d、 J=8.0
Hz) 、 8.00 (4H,bs) 。
8.20(2H,d、J=8.0)1z)、8.25(
2H,d、J=8.0Hz)、10.9(IH,s)、
12.1(IH,bs)実施例24 ルアミノ プロピル フェニルエスール・14−((4
−(ジ−t−ブトキシカルボエルグl 4− ジーt−
プ キシカルボニルグアニジ ノ −自 4− 3−ジメチルアミノ ]。
2H,d、J=8.0Hz)、10.9(IH,s)、
12.1(IH,bs)実施例24 ルアミノ プロピル フェニルエスール・14−((4
−(ジ−t−ブトキシカルボエルグl 4− ジーt−
プ キシカルボニルグアニジ ノ −自 4− 3−ジメチルアミノ ]。
4−(ジ−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香
酸121 Bmgと4−((3−ジメチルアミノ)プロ
ピル〕フェノール・9へ耐塩752mgを4−ジメチル
アミノピリジン1180■と共に塩化メチレン100m
fに溶解し、室温撹拌下、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド795■を加えた。これを実施例1(1)と同様に
反応後、後処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー(
流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−10/1)で精
製して表記化合物1520■を固体として得た。
酸121 Bmgと4−((3−ジメチルアミノ)プロ
ピル〕フェノール・9へ耐塩752mgを4−ジメチル
アミノピリジン1180■と共に塩化メチレン100m
fに溶解し、室温撹拌下、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド795■を加えた。これを実施例1(1)と同様に
反応後、後処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー(
流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−10/1)で精
製して表記化合物1520■を固体として得た。
NMRスペクトル(60Ml(z、CD C13)δp
pm ;1.27(9H,s)、1.33(9H,s)
、1.5〜2.1(2H,m)、2.1〜2.9(48
m)、2.25(6H,s)、7.0〜7.4(4H,
m)、7.30(2H,d、J=9.0Hz)、8.2
3(2)1.d、J=9.0Hz)、9.0〜9.8(
2H,bs) 4−グアニジノ6自 4− 3−ジメチルアミノ
プロピル フェニルエスール・LJJ−ルグアニジノ)
安息香酸 4−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]フ
ェニルエステル1520mgをジオキサン5m尼に熔解
後、室温にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液10mf
を加えた。油状の沈澱物が生したが、そのまま4時間室
温で攪拌後減圧下乙こ溶媒を留去した。残渣を少量の水
に溶解後、重曹水溶液を攪拌下に室温で加えた。生じた
白色の沈澱を炉取し、水洗後乾燥して表記化合物515
.4■を無色粉末として得た。
pm ;1.27(9H,s)、1.33(9H,s)
、1.5〜2.1(2H,m)、2.1〜2.9(48
m)、2.25(6H,s)、7.0〜7.4(4H,
m)、7.30(2H,d、J=9.0Hz)、8.2
3(2)1.d、J=9.0Hz)、9.0〜9.8(
2H,bs) 4−グアニジノ6自 4− 3−ジメチルアミノ
プロピル フェニルエスール・LJJ−ルグアニジノ)
安息香酸 4−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]フ
ェニルエステル1520mgをジオキサン5m尼に熔解
後、室温にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液10mf
を加えた。油状の沈澱物が生したが、そのまま4時間室
温で攪拌後減圧下乙こ溶媒を留去した。残渣を少量の水
に溶解後、重曹水溶液を攪拌下に室温で加えた。生じた
白色の沈澱を炉取し、水洗後乾燥して表記化合物515
.4■を無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60M)Iz、 DMSO−db)
δppm ;1.5〜2.0(2)1.m)、2.13
(68,s)、2.0〜3.9(4)1.m)。
δppm ;1.5〜2.0(2)1.m)、2.13
(68,s)、2.0〜3.9(4)1.m)。
6.99(2H,d、 J=8.5Hz) 、 7.0
9(2H,d、 J=8.5Hz) 、 7.29(2
H,d、 J=8.5Hz) 、 7.98(2B、
d、 J=8.5Hz) 。
9(2H,d、 J=8.5Hz) 、 7.29(2
H,d、 J=8.5Hz) 、 7.98(2B、
d、 J=8.5Hz) 。
Pm
4、ヒv中心にNHおよび溶媒中の水の吸収。
参考例1
4−(ジーを
安息香酸
ブトキシカルボニルグアニジノ)
参考例2
4−グアニジノ安息香酸・塩酸塩30gを塩化メチレン
600mj2に懸濁し、トリエチルアミン58m1を加
え攪拌した。この混合物にクロルトリメチルシラン18
.4mjl!を室温でゆっ(り滴下した。滴下完了後、
さらに15分間攪拌した後、ジ−t−ブチルジカーボネ
ート91.2 gを加えた。
600mj2に懸濁し、トリエチルアミン58m1を加
え攪拌した。この混合物にクロルトリメチルシラン18
.4mjl!を室温でゆっ(り滴下した。滴下完了後、
さらに15分間攪拌した後、ジ−t−ブチルジカーボネ
ート91.2 gを加えた。
室温で、8時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル500mj2を加えて水冷攪拌した。これに1規定
塩酸500mfを加え攪拌した。生じた沈澱を炉底し乾
燥して表記化合物30.98 gを得た。
チル500mj2を加えて水冷攪拌した。これに1規定
塩酸500mfを加え攪拌した。生じた沈澱を炉底し乾
燥して表記化合物30.98 gを得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−d6)δ
ppm ;1.26(9H,s)、1.31(9H,s
)、3.0〜5.5(3H,broad)。
ppm ;1.26(9H,s)、1.31(9H,s
)、3.0〜5.5(3H,broad)。
7.33(2H,d、J=9.0Hz)、7.99(2
1(、d、J=9.0Hz)元素分析値 C+5Hzs
NJiとして計算値(χ): C,56,98; H,
6,64; N、11.08実験値(χ): C,56
,59; H,6,68; N、11.12四二m刻塩 p−メトキシ桂皮アルデヒド4.86 gおよびジメチ
ルアミン塩酸塩4.92 gをメタノール1100ta
に溶解し、室温で攪拌下、シアノ水素化はう素ナトリウ
ム1.86 gを加え3時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、残渣に酢酸エチル300mAを加え、重曹水で2
回、食塩水で1回洗い、硫酸マグネシウムで脱水後、減
圧下に溶媒を留去した。
1(、d、J=9.0Hz)元素分析値 C+5Hzs
NJiとして計算値(χ): C,56,98; H,
6,64; N、11.08実験値(χ): C,56
,59; H,6,68; N、11.12四二m刻塩 p−メトキシ桂皮アルデヒド4.86 gおよびジメチ
ルアミン塩酸塩4.92 gをメタノール1100ta
に溶解し、室温で攪拌下、シアノ水素化はう素ナトリウ
ム1.86 gを加え3時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、残渣に酢酸エチル300mAを加え、重曹水で2
回、食塩水で1回洗い、硫酸マグネシウムで脱水後、減
圧下に溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流出溶媒
:塩化メチレン/メタノール=5/1)で溶解し、5%
パラジウム−炭素触媒を用い常温常圧下、水素雰囲気中
ではげしく2時間攪拌した、触媒を炉去し、酢酸エチル
を加え重曹水で2回洗った後、脱水し減圧濃縮して、N
、N−ジメチル3−(4−メトキシフェニル)プロピル
アミン2、12 gを油状物として得た。
:塩化メチレン/メタノール=5/1)で溶解し、5%
パラジウム−炭素触媒を用い常温常圧下、水素雰囲気中
ではげしく2時間攪拌した、触媒を炉去し、酢酸エチル
を加え重曹水で2回洗った後、脱水し減圧濃縮して、N
、N−ジメチル3−(4−メトキシフェニル)プロピル
アミン2、12 gを油状物として得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD C42:l)δ
ppm;1.85(2)1.q、J=6.5Hz)、2
.30(68,s)、2.2〜2.8(4Hm) 、
3.75(3H,s) 、 6.82(2H,d、 J
=9.0)1z) 、 7.11 (2H,d。
ppm;1.85(2)1.q、J=6.5Hz)、2
.30(68,s)、2.2〜2.8(4Hm) 、
3.75(3H,s) 、 6.82(2H,d、 J
=9.0)1z) 、 7.11 (2H,d。
J・9.0tlz) 。
上記生成物2gを48%臭化水素酸10mj2に溶解し
、100°Cで8時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し乾
燥後、エーテル中で粉砕し、炉底して表記化合物2.4
6 gを固体として得た。
、100°Cで8時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し乾
燥後、エーテル中で粉砕し、炉底して表記化合物2.4
6 gを固体として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−dJδp
pm;2.00(28,q、J=6.5)1z)、2.
4〜3.4(4)1.m)、2.76(3H。
pm;2.00(28,q、J=6.5)1z)、2.
4〜3.4(4)1.m)、2.76(3H。
s) 、 2.85 (3H,s) 、 6.73(2
)1. d、 J=8.0Hz) 、 7.00 (2
H,d 。
)1. d、 J=8.0Hz) 、 7.00 (2
H,d 。
J=8.0Hz)、9.5〜10.3(18,巾広い吸
収)。
収)。
参考例3
4−ベンジルオキシ安息香酸5gを塩化メチレン20m
f!にけん濁し、室温で、攪拌下に五塩化燐4.79
gを加え30分間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃
縮し、乾燥後、再びこれを塩化メチレン50m1に溶解
し、別に用意したジメチルアミノエタノール5.86
gの塩化メチレン 20I11! 溶液を水冷、撹拌
下に加えた。30分後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸
エチルと重曹水を加えて分液処理した。酢酸エチル層を
脱水後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−2071
)で精製し、4−ベンジルオキシ安息香酸 2ジメチル
アミノエチルエステル6、32 gを粘稠な液体として
得た。
f!にけん濁し、室温で、攪拌下に五塩化燐4.79
gを加え30分間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃
縮し、乾燥後、再びこれを塩化メチレン50m1に溶解
し、別に用意したジメチルアミノエタノール5.86
gの塩化メチレン 20I11! 溶液を水冷、撹拌
下に加えた。30分後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸
エチルと重曹水を加えて分液処理した。酢酸エチル層を
脱水後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−2071
)で精製し、4−ベンジルオキシ安息香酸 2ジメチル
アミノエチルエステル6、32 gを粘稠な液体として
得た。
これをエタノール50mj!に?8解し、5%パラジウ
ム−炭素を触媒に、水素雰囲気下、常温、常圧で2時間
攪拌して保護基を除去した。触媒を決NMRスペクトル
(60MHz、CD Cl 3)δppm ;2.40
(6H,s) 、 2.79 (2H,t、 J=5
.5Hz) 、 4.41 (28,t、 J=5.5
Hz) 、 6.50 (28,d、 J=9.0Hz
) 、 7.01 (LH,bs) 、 7.64(2
H,d、J=9.0Hz)。
ム−炭素を触媒に、水素雰囲気下、常温、常圧で2時間
攪拌して保護基を除去した。触媒を決NMRスペクトル
(60MHz、CD Cl 3)δppm ;2.40
(6H,s) 、 2.79 (2H,t、 J=5
.5Hz) 、 4.41 (28,t、 J=5.5
Hz) 、 6.50 (28,d、 J=9.0Hz
) 、 7.01 (LH,bs) 、 7.64(2
H,d、J=9.0Hz)。
参考例4
4−2−ジメチルアミノエトキシ フェノール
ヒドロキノンモノベンジルエーテル4gをメチルエチル
ケトン40mfに溶解し、2−ジメチルアミノエチルク
ロリド塩酸塩2.9g、無水炭酸カリウム2.8g、
少量の4−ジメチルアミノピリジン及α−18−ク
ラウン−6を加え、10時間、加熱還流した。反応混合
物を冷却後、酢酸エチル250+++j!を加え食塩水
で2回洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
流出溶媒;塩化メチレン/メタノール=20/1 )で
精製し、無色結晶4.56 gを得た。これをエタノー
ル100m!に溶解し、5%パラジウム−炭素を触媒と
して、水素下5時間、室温で攪拌した。触媒を炉去し、
減圧濃縮後、乾燥し、ヘキサン中で粉砕後、炉底して表
記化合物2.73 gを無色粉末として得た。
ケトン40mfに溶解し、2−ジメチルアミノエチルク
ロリド塩酸塩2.9g、無水炭酸カリウム2.8g、
少量の4−ジメチルアミノピリジン及α−18−ク
ラウン−6を加え、10時間、加熱還流した。反応混合
物を冷却後、酢酸エチル250+++j!を加え食塩水
で2回洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
流出溶媒;塩化メチレン/メタノール=20/1 )で
精製し、無色結晶4.56 gを得た。これをエタノー
ル100m!に溶解し、5%パラジウム−炭素を触媒と
して、水素下5時間、室温で攪拌した。触媒を炉去し、
減圧濃縮後、乾燥し、ヘキサン中で粉砕後、炉底して表
記化合物2.73 gを無色粉末として得た。
NMRスペクトル(60MHz、 DMSO−di)δ
ppm ;2.60(6H,s)、3.12(2H,t
、J=6.0Hz)、4.13(2Fl、 t、J=6
.0Hz) 、5.5〜8.0(18,巾広い吸収)、
6.76(4H,s)。
ppm ;2.60(6H,s)、3.12(2H,t
、J=6.0Hz)、4.13(2Fl、 t、J=6
.0Hz) 、5.5〜8.0(18,巾広い吸収)、
6.76(4H,s)。
参考例5
4− 2−ジメチルアミノエチル チオ フェノ −ル
4−ヒドロキシチオフェノール2.5 gPL71..
2−ジアミン5 n/2を加えて50°Cで2時間攪拌
した。
2−ジアミン5 n/2を加えて50°Cで2時間攪拌
した。
反応混合物を食塩水中に注入し、酢酸エチル25011
112、で抽出した。抽出液をさらに、重曹水で2回洗
浄後、脱水し減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−15
/l)で精製し表記化合物2688gを無色固体として
得た。
112、で抽出した。抽出液をさらに、重曹水で2回洗
浄後、脱水し減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(流出溶媒:塩化メチレン/メタノール−15
/l)で精製し表記化合物2688gを無色固体として
得た。
NMRスペクトル(60MHz、CD3COCDx)
δppm ;2.21(6)1.s)、2.3〜2.
7(2H,m)、2.75〜3.15(28m)6.2
〜7.2(IH,巾広い吸収)、6.78(2Hd J
=8.5)1z)、7.29(2H,d、J=8.5H
z)。
δppm ;2.21(6)1.s)、2.3〜2.
7(2H,m)、2.75〜3.15(28m)6.2
〜7.2(IH,巾広い吸収)、6.78(2Hd J
=8.5)1z)、7.29(2H,d、J=8.5H
z)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1及びR^2は、同一又は異なって、水素
原子、C_1〜C_4アルキル基、ハロゲン原子又はC
_1〜C_4アルコキシ基を示すか、または、R^1及
びR^2は一緒になって、C_3〜C_6アルキレン基
を示し、R^3は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、Aは、C_1〜C_6アルキレン基を示し、X
は、単結合又は式−O−、−S−、−CH_2−もしく
▲数式、化学式、表等があります▼を有する基を示し、
R^4及びR^5は、同一又は異なって、水素原子、C
_1〜C_6アルキル基又は置換されたC_1〜C_4
アルキル基(該置換基は、C_1〜C_4アルコキシ又
はアリール基を示す。)を示すか、または、R^4及び
R^5は、それらと結合している窒素原子と一緒になっ
て、5乃至6員環状のヘテロシクリル基を示す。〕を有
する基又は 式 −X−R^6(III) (式中、Xは、前述したものと同意義を示し、R^6は
、5乃至6員環状アミノ基を示す。)を示す。]を有す
るグアニジノ安息香酸エステル誘導体及びその薬理上許
容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2146589A JPH0441472A (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2146589A JPH0441472A (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0441472A true JPH0441472A (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=15411133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2146589A Pending JPH0441472A (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0441472A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023271A1 (fr) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Sankyo Company, Limited | Composition contenant un derive de diarylalcane en tant que principe actif destinee au traitement ou a la prevention de pancreatite |
WO2003045306A3 (en) * | 2001-11-13 | 2003-09-04 | Emisphere Tech Inc | Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents |
-
1990
- 1990-06-05 JP JP2146589A patent/JPH0441472A/ja active Pending
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