ES2945745T3

ES2945745T3 - Métodos de tratamiento de cánceres con anticuerpos anti-PD-1

Info

Publication number: ES2945745T3
Application number: ES18704101T
Authority: ES
Inventors: David Jenkins; Haley A Laken; Ellie Im; Allene Diaz; Sharon Lu
Original assignee: Tesaro Inc
Current assignee: Tesaro Inc
Priority date: 2017-01-09
Filing date: 2018-01-09
Publication date: 2023-07-06
Anticipated expiration: 2038-01-09
Also published as: US20230111418A1; PL3565844T3; IL267804B2; MX2019008207A; TWI767976B; ZA201904316B; JP7110206B6; JP2020504141A; EP3565844B8; JP7110206B2; HUE061842T2; US11407830B2; BR112019014187A2; CA3049440A1; KR102606252B1; SG10201913075RA; AU2018206481A1; CN110382545A; EP4219563A3; FI3565844T3

Abstract

La presente invención proporciona métodos para administrar ciertos agentes de unión a PD-1 a pacientes que tienen cáncer. También se proporcionan explícitamente regímenes de dosificación para composiciones que comprenden un agente de unión a PD-1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento de cánceres con anticuerpos anti-PD-1

Antecedentes

El cáncer es un grave problema de salud pública, esperándose aproximadamente 600.920 muertes por cáncer en los Estados Unidos de América solo en 2017 según la Sociedad Americana contra el Cáncer, Cancer Facts & Figures 2017 (https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html). Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de terapias eficaces para tratar a los pacientes con cáncer.

Sumario

La presente invención engloba el reconocimiento de que ciertos regímenes de dosificación para agentes de anticuerpos anti-PD-1 que son capaces de inhibir la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) son útiles para tratar trastornos tales como el cáncer.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina G4 (IgG4) anti-muerte programada 1 (PD-1) para usar en el tratamiento de cánceres en un ser humano, en donde el anticuerpo se debe administrar en una primera dosis de 500 mg una vez cada 3 semanas (Q3W) durante 4 ciclos, seguido de una segunda dosis de 1000 mg una vez cada 6 semanas (Q6W); en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 3 y una cadena ligera de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 4.

Otras realizaciones de la invención se describen a continuación o se definen en las reivindicaciones subordinadas.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos incluidos en el presente documento, que están compuestos por las siguientes figuras, tienen solo fines ilustrativos y no limitativos.

La Figura 1 muestra una representación gráfica del perfil de concentración media lineal logarítmica frente al tiempo después de la administración de una dosis única de un anticuerpo anti-PD-1. Los puntos representan una dosis de 1 mg/kg, los cuadrados representan una dosis de 3 mg/kg y los triángulos representan una dosis de 10 mg/kg. El eje x indica el tiempo desde la administración (en horas) y el eje y indica la concentración sérica del anticuerpo anti-PD-1 en ng/ml. Las barras de error representan ± la desviación típica.

Las Figuras 2A-2B muestran representaciones gráficas del perfil de concentración media lineal logarítmica frente al tiempo después de la administración de una dosis única de un anticuerpo anti-PD-1 a diferentes dosis. (A) Los puntos representan una dosis de 1 mg/kg, los cuadrados representan una dosis de 3 mg/kg y los triángulos representan una dosis de 10 mg/kg. (B) Los puntos representan una dosis de 500 mg y los cuadrados representan una dosis de 1000 mg. Los ejes x indican el tiempo desde la administración (en horas) y los ejes y indican la concentración sérica del anticuerpo anti-PD-1 en μg/ml. Las barras de error representan ± la desviación típica. La Figura 3 muestra una representación gráfica de la relación entre la dosis y la exposición de un anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo. Como modelo para la exposición se utilizó el valor de AUC0-336h(h*μg/ml) y se observó que aumentaba linealmente con la dosis de anticuerpo anti-PD-1.

La Figura 4 muestra una representación gráfica de la relación entre el aclaramiento y el peso corporal. No se observó que el peso corporal fuera una covariante significativa para el aclaramiento de un anticuerpo anti-PD-1. Las Figuras 5A-5B representan los resultados de los ensayos de ocupación de receptores para dosis de 1, 3 y 10 mg/kg. El panel A representa el % de ocupación de receptores PD-1 en células CD3+. El panel B representa la relación de estimulación de IL-2.

Las Figuras 6A-6D representan los resultados de los ensayos de ocupación de receptores para dosis de 500 mg Q3W y 1000 mg Q6W. Los paneles A y C representan el % de ocupación de receptores PD-1 en células CD3+. Los paneles B y D representan la relación de estimulación de IL-2.

Las Figuras 7A-7B representan un resumen de respuestas al tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1. El panel A de la Figura 7 representa un diagrama de carriles de natación y el panel B muestra un diagrama de araña de respuestas al tratamiento con el agente de unión a PD-1 ilustrativo, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1.

La Figura 8 representa el porcentaje de ocupación de receptores PD-1 por un anticuerpo anti-PD-1 medido en células T CD3+ circulantes por citometría de flujo antes de la primera y segunda dosis de 500 mg y nuevamente al final del tratamiento.

Descripción detallada de determinadas realizaciones

Definiciones

Aproximadamente: El término "aproximadamente", cuando se usa en el presente documento en referencia a un valor, se refiere a un valor que es similar, en contexto con el valor referido. En general, los expertos en la materia, familiarizados con el contexto, apreciarán el grado de variación relevante que engloba "aproximadamente" en ese contexto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "aproximadamente" puede abarcar un intervalo de valores dentro del 25 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos del valor referido.

Administración: Como se utiliza en el presente documento, el término "administración" se refiere típicamente a la administración de una composición a un sujeto o sistema para lograr la liberación de un agente que está, o está incluido en, la composición. Los expertos en la materia conocerán una diversidad de vías que pueden, en las circunstancias apropiadas, utilizarse para la administración a un sujeto, por ejemplo, un ser humano. Los ejemplos de las vías de administración incluyen la administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), transdérmica (es decir, tópica), transmucosa y rectal. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración puede ser ocular, oral, parenteral, tópica, etc. En realizaciones, la administración es parenteral (p. ej., administración intravenosa). En realizaciones, la administración intravenosa es infusión intravenosa. En algunas realizaciones particulares, la administración puede ser bronquial (p. ej., por instilación bronquial), bucal, dérmica (que puede ser o comprender, por ejemplo, una o más de las siguientes administraciones: tópica en la dermis, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), entérica, intraarterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de un órgano específico (por ejemplo, intrahepática), mucosa, nasal, oral, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, traqueal (p. ej., por instilación intratraqueal), vaginal, vítrea, etc. La administración puede implicar solo una dosis única. En algunas realizaciones, la administración puede implicar la aplicación de un número fijo de dosis. En algunas realizaciones, la administración puede implicar una dosificación intermitente (p. ej., una pluralidad de dosis separadas en el tiempo) y/o periódica (p. ej., dosis individuales separadas por un período de tiempo común). La administración puede implicar una dosificación continua (p. ej., perfusión) durante al menos un período de tiempo seleccionado.

Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.

Para la administración por inhalación, los compuestos se suministran en forma de una pulverización de aerosol desde un recipiente o dispensador a presión que contiene un propulsor adecuado, p. ej., un gas, tal como dióxido de carbono o un nebulizador.

La administración sistémica también puede realizarse por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa puede realizarse mediante el uso de pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.

Los compuestos también pueden prepararse en forma de supositorios (p. ej., con bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para suministro rectal.

Afinidad: Como se conoce en la técnica, la "afinidad" es una medida de la firmeza con la que un ligando particular se une a su compañero de unión. Las afinidades se pueden medir de distintas maneras. En algunas realizaciones, la afinidad se mide mediante un ensayo cuantitativo. En algunas de estas realizaciones, la concentración del compañero de unión se puede fijar para que sea superior a la concentración del ligando para imitar las condiciones fisiológicas. Como alternativa o adicionalmente, en algunas realizaciones, se puede variar la concentración del compañero de unión y/o la concentración del ligando. En algunas de estas realizaciones, la afinidad se puede comparar con una referencia en condiciones comparables (p. ej., concentraciones).

Anticuerpo: Como se utiliza en el presente documento, el término "anticuerpo" se refiere a un polipéptido que incluye elementos de secuencia de inmunoglobulina canónicos suficientes para conferir unión específica a un antígeno diana particular. Como se conoce en la técnica, los anticuerpos intactos, tal como se producen en la naturaleza, son agentes tetraméricos de aproximadamente 150 kD que comprenden dos polipéptidos de cadena pesada idénticos (de aproximadamente 50 kD cada uno) y dos polipéptidos de cadena ligera idénticos (de aproximadamente 25 kD cada uno) que se asocian entre sí en lo que comúnmente se conoce como una estructura en "forma de Y". Cada cadena pesada comprende al menos cuatro dominios (cada uno de aproximadamente 110 aminoácidos de longitud): un dominio variable amino-terminal (VH) (ubicado en las puntas de la estructura en Y), seguidos de tres dominios constantes: CH1, CH2 y el CH3 carboxi-terminal (ubicado en la base del tallo de la estructura en Y). Una región corta, conocida como región de "transición", conecta las regiones variable y constante de la cadena pesada. La "bisagra" conecta los dominios CH2 y CH3 con el resto del anticuerpo. Dos enlaces disulfuro en esta región de bisagra conectan los dos polipéptidos de cadena pesada entre sí en un anticuerpo intacto. Cada cadena ligera comprende dos dominios: un dominio variable amino-terminal (VL), seguido de un dominio constante carboxi-terminal (CL), separados entre sí por otra región de "transición". Los expertos en la materia están muy familiarizados con la estructura de los anticuerpos y los elementos de la secuencia, reconocen regiones "variables" y "constantes" en secuencias proporcionadas y comprenden que puede haber cierta flexibilidad en la definición de un "límite" entre dichos dominios, de modo que diferentes presentaciones de la misma secuencia de cadena de anticuerpo pueden, por ejemplo, indicar dicho límite en una ubicación que está desplazada uno o unos pocos restos con respecto a una presentación diferente de la misma secuencia de cadena de anticuerpo. Los tetrámeros de anticuerpos intactos comprenden dos dímeros de cadena pesada-cadena ligera en los que las cadenas pesada y ligera están unidas entre sí por un solo enlace disulfuro; otros dos enlaces disulfuro conectan las regiones de bisagra de cadena pesada entre sí, de modo que los dímeros se conectan entre sí y se forma el tetrámero. Los anticuerpos producidos de forma natural también están glucosilados, normalmente en el dominio CH2. Cada dominio en un anticuerpo natural tiene una estructura caracterizada por un "pliegue de inmunoglobulina" formado por dos láminas beta (p. ej., láminas de 3, 4 o 5 cadenas) empaquetadas entre sí formando un barril beta antiparalelo comprimido. Cada dominio variable contiene tres bucles hipervariables conocidos como "regiones determinantes de la complementariedad" (CDR1, CDR2 y CDR3) y cuatro regiones "marco" invariables en cierto modo (FR1, FR2, FR3 y FR4). Cuando los anticuerpos naturales se pliegan, las regiones FR forman las láminas beta que proporcionan el marco estructural para los dominios, y las regiones del bucle CDR de las cadenas pesada y ligera se unen en un espacio tridimensional para que creen un único sitio de unión al antígeno hipervariable ubicado en la punta de la estructura en Y. La región Fc de los anticuerpos de origen natural se une a elementos del sistema del complemento y también a los receptores de las células efectoras, incluyendo, por ejemplo, células efectoras que median la citotoxicidad. Como se conoce en la técnica, la afinidad y/u otros atributos de unión de las regiones Fc por los receptores Fc se pueden modular mediante glicosilación u otra modificación. En algunas realizaciones, los anticuerpos producidos y/o utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen dominios Fc glucosilados, incluyendo dominios Fc con tal glicosilación modificada o diseñada por ingeniería genética. Para los fines de la presente invención, en ciertas realizaciones, cualquier polipéptido o complejo de polipéptidos que incluya suficientes secuencias de dominio de inmunoglobulina como las que se encuentran en los anticuerpos naturales se puede denominar y/o usar como un "anticuerpo", tanto si dicho polipéptido se produce de forma natural (p. ej., se ha generado por un organismo que reacciona a un antígeno) como si se produce mediante ingeniería genética recombinante, síntesis química u otro sistema o metodología artificial. Un anticuerpo puede ser policlonal. Un anticuerpo para usar en el tratamiento de cánceres de la invención es monoclonal. Un anticuerpo puede tener secuencias de regiones constantes que son características de anticuerpos de ratón, de conejo, de primate o de ser humano. Los elementos de la secuencia del anticuerpo pueden estar humanizados, primatizados, pueden ser quiméricos, etc., como se conoce en la técnica. Un anticuerpo para usar en el tratamiento de cánceres de la invención está humanizado. Por otra parte, el término "anticuerpo", como se utiliza en el presente documento, se puede referir en realizaciones apropiadas (a menos que se indique lo contrario o quede claro por el contexto) a cualquiera de las construcciones o formatos desarrollados o conocidos en la técnica para utilizar características estructurales y funcionales de anticuerpos en una presentación alternativa. Por ejemplo, un anticuerpo puede estar en un formato seleccionado de, pero no de forme limitativa, anticuerpos IgA, IgG, IgE o IgM intactos; anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos (p. ej., Zybodies®, etc); fragmentos de anticuerpo tales como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')₂, fragmentos Fd', fragmentos Fd y CDR aisladas o conjuntos de las mismas; Fv monocatenarios; fusiones de polipéptido-Fc; anticuerpos de dominio único (p. ej., anticuerpos de dominio único de tiburón, tal como IgNAR o fragmentos del mismo); anticuerpos de camélidos; anticuerpos enmascarados (p. ej., Probodies®); productos inmunofarmacéuticos modulares pequeños ("SMIP™"); diacuerpos monocatenarios o en tándem (TandAb®); VHH; Anticalins®; minicuerpos Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetición de anquirina o DARPINs®; Avimers®; DART; anticuerpos tipo TCR; Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; microproteínas; Fynomers®, Centyrins®; y KALBITOR®. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede carecer de una modificación covalente (p. ej., unión de un glicano) que tendría si se produjera de forma natural. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede contener una modificación covalente (p. ej., unión de un glicano, una carga útil [p. ej., una fracción detectable, una fracción terapéutica, una fracción catalítica, etc.], u otro grupo colgante [p. ej., polietilenglicol, etc.].

Los anticuerpos incluyen fragmentos de anticuerpos. Los anticuerpos también incluyen, pero no de forma limitativa, dAb (anticuerpos de dominio) quiméricos, policlonales o monoclonales, monocatenarios, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2, scFv y bibliotecas de expresión de Fab. Un anticuerpo puede ser un anticuerpo completo, o inmunoglobulina, o un fragmento de anticuerpo.

Agente de anticuerpo: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "agente de anticuerpo" se refiere a un agente que se une específicamente a un antígeno particular. El término puede abarcar cualquier polipéptido o complejo polipeptídico que incluya elementos estructurales de inmunoglobulina suficientes para conferir una unión específica. Los ejemplos de agentes de anticuerpos incluyen, pero no de forma limitativa, anticuerpos monoclonales o anticuerpos policlonales. Un agente de anticuerpo puede incluir una o más secuencias de regiones constantes que son características de anticuerpos de ratón, conejo, primate o ser humano. Un agente de anticuerpo puede incluir uno o más elementos de secuencia que están humanizados, primatizados, son quiméricos, etc., como se conoce en la técnica. La expresión "agente de anticuerpo" se utiliza para referirse a una o más de las construcciones o formatos desarrollados o conocidos en la técnica para utilizar las características estructurales y funcionales del anticuerpo en una presentación alternativa. Por ejemplo, un agente de anticuerpo puede estar en un formato seleccionado de, pero no de forme limitativa, anticuerpos IgA, IgG, IgE o IgM intactos; anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos (p. ej., Zybodies®, etc); fragmentos de anticuerpo tales como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')₂, fragmentos Fd', fragmentos Fd y CDR aisladas o conjuntos de las mismas; Fv monocatenarios; fusiones de polipéptido-Fc; anticuerpos de dominio único (p. ej., anticuerpos de dominio único de tiburón, tal como IgNAR o fragmentos del mismo); anticuerpos de camélidos; anticuerpos enmascarados (p. ej., Probodies®); productos inmunofarmacéuticos modulares pequeños ("SMIP™"); diacuerpos monocatenarios o en tándem (TandAb®); VHH; Anticalins®; minicuerpos Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetición de anquirina o DARPINs®; Avimers®; DART; anticuerpos tipo t CR; Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; microproteínas; Fynomers®, Centyrins®; y KALBITOR®. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede carecer de una modificación covalente (p. ej., unión de un glicano) que tendría si se produjera de forma natural. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede contener una modificación covalente (p. ej., unión de un glicano, una carga útil [p. ej., una fracción detectable, una fracción terapéutica, una fracción catalítica, etc.], u otro grupo colgante [p. ej., polietilenglicol, etc.]. Un agente de anticuerpo es o comprende un polipéptido cuya secuencia de aminoácidos incluye uno o más elementos estructurales reconocidos por los expertos en la materia como una región determinante de la complementariedad (CDR); un agente de anticuerpo es o comprende un polipéptido cuya secuencia de aminoácidos incluye al menos una CDR (p. ej., al menos una c Dr de cadena pesada y/o al menos una CDR de cadena ligera) que es sustancialmente idéntica a la que se encuentra en un anticuerpo de referencia. Una CDR incluida puede ser sustancialmente idéntica a una CDR de referencia en el sentido de que es idéntica en secuencia o contiene entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos en comparación con la CDR de referencia. Una CDR incluida puede ser sustancialmente idéntica a una CDR de referencia en el sentido de que muestra al menos el 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la CDR de referencia. Una CDR incluida puede ser sustancialmente idéntica a una CDR de referencia en el sentido de que muestra al menos el 96 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la CDR de referencia. Una CDR incluida puede ser sustancialmente idéntica a una CDR de referencia en el sentido de que se ha eliminado, añadido o sustituido al menos un aminoácido dentro de la CDR incluida, en comparación con la CDR de referencia, pero la CDR incluida tiene una secuencia de aminoácidos que por lo demás es idéntica a la de la CDR de referencia. Una CDR incluida puede ser sustancialmente idéntica a una CDR de referencia en el sentido de que se han eliminado, añadido o sustituido 1-5 aminoácidos dentro de la CDR incluida, en comparación con la CDR de referencia, pero la CDR incluida tiene una secuencia de aminoácidos que por lo demás es idéntica a la de la CDR de referencia. Una CDR incluida puede ser sustancialmente idéntica a una CDR de referencia en el sentido de que se ha sustituido al menos un aminoácido dentro de la CDR incluida, en comparación con la CDR de referencia, pero la CDR incluida tiene una secuencia de aminoácidos que por lo demás es idéntica a la de la CDR de referencia. Un agente de anticuerpo es o comprende un polipéptido cuya secuencia de aminoácidos incluye elementos estructurales reconocidos por los expertos en la materia como un dominio variable de inmunoglobulina. Un agente de anticuerpo es una proteína polipeptídica que tiene un dominio de unión que es homólogo o en gran medida homólogo a un dominio de unión a inmunoglobulina.

Unión: Se entenderá que el término "unión", como se utiliza en el presente documento, se refiere normalmente a una asociación no covalente entre dos o más entidades. La unión "directa" implica el contacto físico entre entidades o fracciones; la unión indirecta implica la interacción física mediante el contacto físico con una o más entidades intermedias. La unión entre dos o más entidades se puede evaluar típicamente en cualquiera de una diversidad de contextos, incluso cuando las entidades o fracciones que interactúan se estudian de forma aislada o en el contexto de sistemas más complejos (p. ej., mientras están asociados covalentemente o de otro modo con una entidad de portador y/o en un sistema biológico o célula). En algunas realizaciones, la "unión" se refiere a interacciones no covalentes del tipo que se produce entre una molécula de inmunoglobulina y un antígeno para el que es específica la inmunoglobulina. La potencia o afinidad de las interacciones de unión inmunológica pueden expresarse en términos de la constante de disociación (Kd) de la interacción, en donde una Kd más pequeña representa una mayor afinidad. Las propiedades de unión inmunológica de los polipéptidos seleccionados pueden cuantificarse usando métodos bien conocidos en la técnica. Uno de dichos métodos implica medir las tasas de formación y disociación de complejos de sitio de unión al antígeno/antígeno, en donde dichas tasas dependen de las concentraciones de los compañeros de unión del complejo, la afinidad de la interacción y los parámetros geométricos que influyen de igual manera en la tasa en ambas direcciones. Por tanto, tanto la "constante de asociación" (Kon) como la constante de disociación" (Koff) pueden determinarse mediante el cálculo de las concentraciones y las tasas de asociación y disociación reales. (Véase, Nature 361: 186-87 (1993)). La relación Koff/Kon permite la anulación de todos los parámetros no relacionados con la afinidad, y es igual a la constante de disociación Kd. (Véase, en general, Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473).

Agente de unión: En general, la expresión "agente de unión" se usa en el presente documento para referirse a cualquier entidad que se une a una diana de interés como se describe en el presente documento. Un agente de unión de interés es aquel que se une específicamente con su diana en el sentido de que distingue su diana de otros compañeros de unión posibles en un contexto de interacción particular. En general, un agente aglutinante puede ser o comprender una entidad de cualquier clase química (p. ej., polímero, no polímero, molécula pequeña, polipéptido, carbohidrato, lípido, ácido nucleico, etc.). Un agente de unión puede ser una sola entidad química. Un agente aglutinante puede ser un complejo de dos o más entidades químicas discretas asociadas entre sí en condiciones relevantes mediante interacciones no covalentes. Por ejemplo, los expertos en la materia apreciarán que un agente de unión puede comprender un resto de unión "genérico" (p. ej., uno de biotina/avidina/estreptavidina y/o un anticuerpo específico de clase) y un resto de unión "específico" (p. ej., un anticuerpo o aptámeros con una diana molecular particular) que se une al compañero de unión de la fracción de unión genérica. Este enfoque puede permitir el ensamblaje modular de múltiples agentes de unión a través del enlace de diferentes fracciones de unión específicas con el mismo compañero de fracción de unión genérica. Los agentes de unión pueden ser o comprender polipéptidos (incluyendo, p. ej., anticuerpos o fragmentos de anticuerpo). Los agentes de unión pueden ser o comprender moléculas pequeñas. Los agentes de unión pueden ser o comprender ácidos nucleicos. Los agentes de unión pueden ser aptámeros. Los agentes de unión pueden ser polímeros. Los agentes de unión pueden ser no poliméricos en el sentido de que carecen de fracciones poliméricas. Los agentes de unión pueden ser o comprender carbohidratos. Los agentes de unión pueden ser o comprender lectinas. Los agentes de unión pueden ser o comprender peptidomiméticos. Los agentes de unión pueden ser o comprender proteínas de armazón. Los agentes de unión pueden ser o comprender mimeótopos. Los agentes de unión pueden ser o comprender ácidos nucleicos, tales como ADN o ARN.

Cáncer: Las expresiones "cáncer", "neoplasia maligna", "neoplasia", "tumor" y "carcinoma", se utilizan en el presente documento para hacer referencia a células que presentan un crecimiento relativamente anormal, descontrolado y/o autónomo, de manera que presentan un fenotipo de crecimiento aberrante caracterizado por una pérdida significativa de control de la proliferación celular. En algunas realizaciones, un tumor puede ser o comprender células precancerosas (p. ej., benignas), malignas, premetastásicas, metastásicas y/o no metastásicas. La presente divulgación identifica específicamente ciertos cánceres para los que sus enseñanzas pueden ser particularmente relevantes. En algunas realizaciones, un cáncer relevante puede caracterizarse por un tumor sólido (p. ej., un tumor sólido metastásico o un tumor sólido avanzado). En algunas realizaciones, un cáncer relevante se puede caracterizar por un tumor hematológico. En general, los ejemplos de diferentes tipos de cánceres conocidos en la técnica incluyen, por ejemplo, cánceres hematopoyéticos, incluidas leucemias, linfomas (de Hodgkin y no Hodgkin), mielomas y trastornos mieloproliferativos; sarcomas, melanomas, adenomas, carcinomas de tejidos sólidos, carcinomas de células escamosas de la boca, garganta, laringe y pulmón, cáncer de hígado, cánceres genitourinarios tales como el de próstata, cuello uterino, vejiga, útero y endometrio y carcinomas de células renales, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales y cánceres del sistema nervioso, lesiones benignas tales como papilomas y similares.

Portador: como se utiliza en el presente documento, se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra una composición. En algunas realizaciones ilustrativas, los portadores pueden incluir líquidos estériles, tales como, por ejemplo, agua y aceites, incluidos aceites procedentes del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. En algunas realizaciones, los portadores son o incluyen uno o más componentes sólidos. En algunas realizaciones, el portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede lograrse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. Puede lograrse la absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Terapia combinada: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "terapia combinada" se refiere a una intervención clínica en la que un sujeto se expone simultáneamente a dos o más regímenes terapéuticos (p. ej., dos o más agentes terapéuticos). En algunas realizaciones, los dos o más regímenes terapéuticos se pueden administrar de manera simultánea. En algunas realizaciones, los dos o más regímenes terapéuticos se pueden administrar secuencialmente (p. ej., un primer régimen se administra antes de la administración de cualquier dosis de un segundo régimen). En algunas realizaciones, los dos o más regímenes terapéuticos se administran en regímenes de dosificación superpuestos. En algunas realizaciones, la administración de terapia combinada puede implicar la administración de uno o más agentes o modalidades terapéuticas a un sujeto que recibe el o los otros agentes o modalidad. En algunas realizaciones, la terapia combinada no requiere necesariamente que los agentes individuales se administren juntos en una sola composición (o incluso necesariamente al mismo tiempo). En algunas realizaciones, dos o más agentes terapéuticos o modalidades de una terapia combinada se administran a un sujeto por separado, p. ej., en composiciones separadas, a través de vías de administración separadas (p. ej., un agente por vía oral y otro agente por vía intravenosa) y/o en diferentes momentos. En algunas realizaciones, dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse juntos en una composición de combinación, o incluso en un compuesto de combinación (p. ej., como parte de un único complejo químico o entidad covalente), a través de la misma vía de administración, y/o al mismo tiempo.

Respuesta completa: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "respuesta completa" o "RC" se usa para hacer referencia a la desaparición de todas o sustancialmente todas las lesiones diana. En algunas realizaciones, la RC se refiere a aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de disminución en la suma de los diámetros de las lesiones diana (es decir, pérdida de lesiones), tomando como referencia la suma de los diámetros en el punto de referencia. En algunas realizaciones, la RC indica que permanece menos de aproximadamente el 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos del diámetro total de la lesión después del tratamiento. Las pautas RECIST identifican métodos ilustrativos para evaluar la respuesta completa. Véase, p. ej., E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

Forma farmacéutica o forma farmacéutica unitaria: Los expertos en la materia apreciarán que la expresión "forma farmacéutica" puede usarse para referirse a una unidad físicamente discreta de un agente activo (p. ej., un agente terapéutico o de diagnóstico) para la administración a un sujeto. Normalmente, cada una de estas unidades contiene una cantidad predeterminada de agente activo. En algunas realizaciones, dicha cantidad es una cantidad de dosificación unitaria (o una fracción completa de la misma) apropiada para la administración de acuerdo con un régimen de dosificación que, según se ha determinado, se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra a una población relevante (es decir, con un régimen de dosificación terapéutico). Los expertos habituales en la materia apreciarán que la cantidad total de una composición o agente terapéutico administrado a un sujeto particular está determinada por uno o más médicos responsables y puede implicar la administración de múltiples formas de dosificación.

Régimen de dosificación o régimen: Los expertos en la materia apreciarán que el término "régimen" puede usarse para referirse a un conjunto de dosis unitarias (típicamente más de una) que se administran individualmente a un sujeto, típicamente separadas por periodos de tiempo. En algunas realizaciones, un agente terapéutico dado tiene un régimen de dosificación recomendado, que puede implicar una o más dosis. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una pluralidad de dosis, cada una de las cuales está separada en el tiempo de otras dosis. En algunas realizaciones, las dosis individuales están separadas entre sí por un período de tiempo de la misma duración; en algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una pluralidad de dosis y al menos dos períodos de tiempo diferentes que separan las dosis individuales. En algunas realizaciones, todas las dosis dentro de un régimen de dosificación son de la misma cantidad de dosis unitaria. En algunas realizaciones, diferentes dosis dentro de un régimen de dosificación son de diferentes cantidades. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una primera dosis en una cantidad de primera dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis diferente de la cantidad de la primera dosis. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una primera dosis en una cantidad de primera dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis igual a la cantidad de la primera dosis. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra en una población relevante (es decir, es un régimen de dosificación terapéutico). En algunas realizaciones, un régimen comprende al menos una dosis, en donde la dosis comprende una dosis unitaria de un agente terapéutico (p. ej., un agente de unión a PD-1). En algunas realizaciones, un régimen comprende al menos una dosis, en donde la dosis comprende dos o más dosis unitarias de un agente terapéutico. Por ejemplo, una dosis de 500 mg se puede administrar como una sola dosis unitaria de 500 mg o como dos dosis unitarias de 250 mg. En algunas realizaciones, un régimen se correlaciona con o produce un resultado deseado o beneficioso cuando se administra en una población relevante (es decir, es un régimen terapéutico).

Cociente de riesgos instantáneos: Como se utiliza en el presente documento, un "cociente de riesgos instantáneos" es la expresión del riesgo o posibilidad de que se produzcan eventos en el brazo de tratamiento como una proporción de los eventos que se producen en el brazo de control. Los cocientes de riesgos instantáneos pueden determinarse mediante el modelo de Cox, un método de regresión para datos de supervivencia, que proporciona una estimación del cociente de riesgos instantáneos y su intervalo de confianza. El cociente de riesgos instantáneos es una estimación de la relación del cociente de riesgos instantáneos en el grupo tratado frente al grupo de control. El cociente de riesgos instantáneos es la probabilidad de que si el evento en cuestión aún no se ha producido, se producirá en el próximo intervalo de tiempo, dividido por la longitud de ese intervalo. Una suposición de la regresión de riesgos proporcionales es que el cociente de riesgos instantáneos es constante a lo largo del tiempo.

Homología: Como se utiliza en el presente documento, el término "homología" se refiere a la relación global entre moléculas poliméricas, p. ej., entre moléculas de ácido nucleico (p. ej., moléculas de ADN y/o moléculas de ARN) y/o entre moléculas polipeptídicas. En algunas realizaciones, se considera que las moléculas poliméricas son "homólogas" entre sí si sus secuencias son al menos un 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % idénticas. En algunas realizaciones, se considera que las moléculas poliméricas son "homólogas" entre sí si sus secuencias son al menos un 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % similares (p. ej., al contener restos con propiedades químicas relacionadas en las posiciones correspondientes). Por ejemplo, como es bien conocido por los expertos en la materia, ciertos aminoácidos se clasifican típicamente como similares entre sí al ser aminoácidos "hidrófobos" o "hidrófilos", y/o al tener cadenas laterales "polares" o "no polares". La sustitución de un aminoácido por otro del mismo tipo con frecuencia puede considerarse una sustitución "homóloga".

Como entenderán los expertos en la materia, se dispone de una diversidad de algoritmos que permiten la comparación de secuencias con el fin de determinar su grado de homología, que incluyen permitir huecos de la longitud diseñada en una secuencia con respecto a otra cuando se considera qué restos "corresponden" uno con otro en diferentes secuencias. El cálculo del porcentaje de homología entre dos secuencias de ácido nucleico, por ejemplo, puede realizarse alineando las dos secuencias con fines de comparación óptima (p. ej., pueden introducirse huecos en una o ambas de las secuencias de ácido nucleico primera y segunda para un alineamiento óptimo y pueden descartarse secuencias no correspondientes con fines comparativos). En ciertas realizaciones, la longitud de una secuencia alineada con fines comparativos es al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o básicamente el 100 % de la longitud de la secuencia de referencia. Después se comparan los nucleótidos en las posiciones de nucleótidos correspondientes. Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo nucleótido que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición; cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por un nucleótido similar al de la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son similares en esa posición. El porcentaje de homología entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas y similares compartidas por las secuencias, teniendo en cuenta el número de huecos, y la longitud de cada hueco, que es necesario introducir para un alineamiento óptimo de las dos secuencias. Los algoritmos representativos y programas informáticos útiles en la determinación del porcentaje de homología entre las dos secuencias de nucleótidos incluyen, por ejemplo, el algoritmo de Meyers y Miller (CABIOS, 1989, 4:11-17), que se ha incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0) utilizando una tabla de restos de ponderación PAM120, una penalización por longitud de hueco de 12 y una penalización por hueco de 4. El porcentaje de homología entre dos secuencias de nucleótidos puede determinarse, como alternativa, por ejemplo, utilizando el programa GAP en el paquete informático GCG utilizando una matriz NWSgapdna.CMP.

K ^d : como se utiliza en el presente documento, se refiere a la constante de disociación de un agente de unión (p. ej., un anticuerpo o componente de unión del mismo) de un complejo con su compañero de unión (p. ej., el epítopo al que se une el anticuerpo o componente de unión del mismo).

Koff: como se utiliza en el presente documento, se refiere a la constante de velocidad de disociación de un agente de unión (p. ej., un anticuerpo o componente de unión del mismo) de un complejo con su compañero de unión (p. ej., el epítopo al que se une el anticuerpo o componente de unión del mismo).

kon: como se utiliza en el presente documento, se refiere a la constante de velocidad de asociación de un agente de unión (p. ej., un anticuerpo o componente de unión del mismo) con su compañero de unión (p. ej., el epítopo al que se une el anticuerpo o el componente de unión del mismo).

Niraparib: Como se utiliza en el presente documento, el término "niraparib" incluye cualquiera de los compuestos de base libre ((3S)-3-[4-{7-(amino-carbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina), una forma de sal, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina (p. ej., tosilato de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina), o una forma solvatada o hidratada del mismo (p. ej., tosilato de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina monohidrato). En algunas realizaciones, dichas formas pueden denominarse individualmente "base libre de niraparib", "tosilato de niraparib" y "tosilato de niraparib monohidrato", respectivamente. A menos que se especifique otra cosa, el término "niraparib" incluye todas las formas del compuesto (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina.

Paciente o sujeto: Como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a cualquier organismo al que se le pueda administrar el compuesto o los compuestos descritos en el presente documento, p. ej., con fines experimentales, de diagnóstico, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales. El término "animal" se refiere a cualquier miembro del reino animal. "Animal" puede referirse a seres humanos, en cualquier fase de desarrollo. "Animal" puede referirse a animales no humanos, en cualquier fase de desarrollo. El animal no humano puede ser un mamífero (p. ej., un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, ganado bovino, un primate y/o un cerdo). Los animales incluyen, pero no de forma limitativa, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, insectos y/o gusanos. Un animal puede ser un animal transgénico, un animal modificado por ingeniería genética y/o un clon. Los animales son, p. ej., mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y humanos; insectos; gusanos; etc. En la presente invención el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, un sujeto puede padecer y/o ser susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección (p. ej., cáncer).

Como se utiliza en el presente documento, una "población de pacientes" o "población de sujetos" se refiere a una pluralidad de pacientes o sujetos.

Respuesta parcial: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "respuesta parcial" ("RP") se refiere a una disminución en la progresión del tumor en un sujeto como indica una disminución en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros en el punto de referencia. En algunas realizaciones, la RP se refiere a una reducción de al menos el 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros en el punto de referencia. Las pautas RECIST identifican métodos ilustrativos para evaluar la respuesta parcial. Véase, p. ej., E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECⁱS^tguideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

Composición farmacéutica: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición en la que un agente activo (p. ej., un agente de unión a PD-1) se formula junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el agente activo está presente en una cantidad de dosis unitaria apropiada para la administración en un régimen terapéutico que muestra una probabilidad estadísticamente significativa de lograr un efecto terapéutico predeterminado cuando se administra a una población relevante. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica puede estar especialmente formulada para su administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, p. ej., los dirigidos a la absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural en forma de, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o un parche de liberación controlada o pulverización aplicada a la piel, los pulmones o la cavidad oral; por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, en forma de un óvulo vaginal, crema o espuma; por vía sublingual; por vía ocular; por vía transdérmica; o por vía nasal, pulmonar y en otras superficies mucosas. En algunas realizaciones, un agente activo (p. ej., un agente de unión a PD-1) se formula para administración parenteral.

Farmacéuticamente aceptable: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" aplicada al portador, diluyente o excipiente utilizado para formular una composición como se divulga en el presente documento significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros principios de la composición y no perjudicial para el receptor de la misma.

Supervivencia sin progresión: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "supervivencia sin progresión" significa el período de tiempo durante el cual sobrevive un sujeto que tiene una enfermedad (p. ej., cáncer), sin un empeoramiento significativo del estado patológico. La supervivencia sin progresión puede evaluarse como un período de tiempo en el que no hay progresión del crecimiento tumoral y/o en donde no se determina que el estado patológico de un paciente sea una enfermedad progresiva. En algunas realizaciones, la supervivencia sin progresión de un sujeto que tiene cáncer se evalúa evaluando el tamaño del tumor (lesión), el número de tumores (lesiones) y/o la metástasis.

Progresión o enfermedad progresiva: El término "progresión" del crecimiento tumoral o "enfermedad progresiva" ("EP") como se utiliza en el presente documento en referencia al estado del cáncer indica un aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana (tumores). En algunas realizaciones, la progresión del crecimiento tumoral se refiere a un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma del punto de referencia si esta es la más pequeña del estudio). En algunas realizaciones, además de un aumento relativo del 20 %, la suma de los diámetros de las lesiones diana también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. La aparición de una o más lesiones nuevas también puede tenerse en cuenta en la determinación de la progresión del crecimiento tumoral. También puede determinarse la progresión a los efectos de determinar la supervivencia sin progresión si se cumple al menos uno de los siguientes criterios: 1) la evaluación del tumor por CT/^mR ⁱmuestra inequívocamente enfermedad progresiva según los criterios RECIST 1.1 o irRECIST; o 2) pruebas diagnósticas adicionales (p. ej., histología/citología, técnicas de ultrasonido, endoscopia, tomografía por emisión de positrones) identifican nuevas lesiones o determinan que las lesiones existentes reúnen los requisitos para calificarse como enfermedad progresiva inequívoca Y progresión de CA-125 de acuerdo con los criterios del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (véase Rustin et al., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423); 3) signos y síntomas clínicos definitivos de EP no relacionados con causas no malignas o iatrogénicas ([i] dolor intratable relacionado con el cáncer; [ii] obstrucción intestinal maligna/empeoramiento de la disfunción; o [iii] empeoramiento sintomático inequívoco de ascitis o derrame pleural) Y progresión de CA-125 según los criterios del GCIG.

Tumor sólido: Como se utiliza en el presente documento, la expresión "tumor sólido" se refiere a una masa de tejido anómala que habitualmente no contiene quistes o áreas líquidas. En algunas realizaciones, un tumor sólido puede ser benigno; en algunas realizaciones, un tumor sólido puede ser maligno. Los expertos en la materia apreciarán que los diferentes tipos de tumores sólidos normalmente se denominan según el tipo de células que los forman. Son ejemplos de tumores sólidos carcinomas, linfomas y sarcomas. En algunas realizaciones, los tumores sólidos pueden ser o comprender tumores suprarrenales, del conducto biliar, de vejiga, hueso, cerebro, mama, cuello uterino, colon, endometrio, esófago, ojo, vesícula biliar, tracto gastrointestinal, riñón, laringe, hígado, pulmón, cavidad nasal, nasofaringe, cavidad oral, ovario, pene, hipófisis, próstata, retina, glándula salival, piel, intestino delgado, estómago, testículos, timo, tiroides, útero, vagina y/o vulva.

Estabilización o enfermedad estable: Como se utiliza en el presente documento, "estabilización" del crecimiento tumoral o una "enfermedad estable" ("EE") no se refiere ni a una reducción suficiente para reunir los requisitos para calificarse de RP ni a un aumento suficiente para reunir los requisitos para calificarse de EP. En algunas realizaciones, la estabilización se refiere a menos del 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 % o 5 % de cambio (aumento o disminución) en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros en el punto de referencia. Las pautas RECIST identifican métodos ilustrativos para evaluar la estabilización del crecimiento tumoral o una enfermedad estable. Véase, p. ej., E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

Cantidad terapéuticamente eficaz: Como se utiliza en el presente documento, significa una cantidad que produce el efecto deseado para el que se administra. En algunas realizaciones, la expresión se refiere a una cantidad que es suficiente, cuando se administra a una población que padece o es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección de acuerdo con un régimen de dosificación terapéutico, para tratar la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que reduce la incidencia y/o la gravedad y/o retrasa la aparición de, uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección. Los expertos en la materia apreciarán que la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" no requiere en realidad que se consiga un tratamiento satisfactorio en un individuo particular. Más bien, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser aquella cantidad que proporciona una respuesta farmacológica deseada particular en un número significativo de sujetos cuando se administra a pacientes que necesitan dicho tratamiento. En algunas realizaciones, la referencia a una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una referencia a una cantidad medida en uno o más tejidos (p. ej., un tejido afectado por la enfermedad, trastorno o afección) o líquidos específicos (p. ej., sangre, saliva, suero, sudor, lágrimas, orina, etc.). Los expertos en la materia apreciarán que, en algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente o terapia particular puede formularse y/o administrarse en una sola dosis. En algunas realizaciones, se puede formular y/o administrar un agente terapéuticamente eficaz en una pluralidad de dosis, por ejemplo, como parte de un régimen de dosificación.

Tratamiento: Como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" (también "tratar" o "que trata") se refiere a cualquier administración de una terapia que, parcial o completamente, alivia, mejora, mitiga, inhibe, retrasa la aparición de, reduce la gravedad y/o reduce la incidencia de uno o más síntomas, características y/o causas de una enfermedad, trastorno y/o afección particular. En algunas realizaciones, dicho tratamiento puede ser de un sujeto que no presenta signos de la enfermedad, trastorno y/o afección relevante y/o de un sujeto que presenta solo signos precoces de la enfermedad, trastorno y/o afección. Como alternativa o adicionalmente, dicho tratamiento puede ser de un sujeto que presenta uno o más signos establecidos de la enfermedad, trastorno y/o afección relevante. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto al que se le ha diagnosticado el padecimiento de la enfermedad, trastorno y/o afección relevante. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto que se sabe que tiene uno o más factores de susceptibilidad que están estadísticamente correlacionados con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, trastorno y/o afección relevante.

Métodos de tratamiento, incluidos métodos para tratar cánceres

En el presente documento se describen métodos para tratar trastornos en un sujeto (p. ej., trastornos que se benefician de la administración de una terapia anti-PD-1). Por ejemplo, un agente de terapia anti-PD-1 descrito en el presente documento se administra, p. ej., como monoterapia o en terapia combinada, durante un período suficiente para lograr un beneficio clínico o de acuerdo con un régimen determinado por un médico (p. ej., una terapia anti-PD-1 se administra en las cantidades de dosificación y el número de ciclos de tratamiento determinados por un médico).

Los métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar trastornos disfuncionales de células T (p. ej., cáncer). Los métodos descritos en el presente documento son útiles para reducir tumores o inhibir el crecimiento de células tumorales en un sujeto.

Los métodos descritos en el presente documento son útiles para aumentar la activación de las células T o la función efectora de las células T en un sujeto.

Los métodos descritos en el presente documento son útiles para inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto.

Los métodos descritos en el presente documento son útiles para potenciar una respuesta inmunitaria o aumentar la actividad de una célula inmunitaria en un sujeto.

Los métodos de la invención se pueden usar para tratar cualquier tipo de enfermedad infecciosa (es decir, una enfermedad o trastorno causado por una bacteria, un virus, un hongo o un parásito). Los ejemplos de enfermedades infecciosas que pueden tratarse por el método de la invención incluyen, pero no de forma limitativa, enfermedades causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus sincitial respiratorio (VSR), el virus de la gripe, el virus del dengue, el virus de la hepatitis B (VHB, o el virus de la hepatitis C (VHC)). Cuando el método de la invención trata una enfermedad infecciosa, se puede administrar un agente de anticuerpo anti-TIM-3 en combinación con al menos un agente antibacteriano o al menos un agente antiviral. En este sentido, el agente antibacteriano puede ser cualquier antibiótico adecuado conocido en la técnica. El agente antiviral puede ser cualquier vacuna de cualquier tipo adecuado que se dirija específicamente a un virus particular (p. ej., vacunas vivas atenuadas, vacunas de subunidad, vacunas de vectores recombinantes y terapias antivirales de molécula pequeña (p. ej., inhibidores de la replicación viral y análogos de nucleósidos).

Los métodos de la invención se pueden usar para tratar cualquier tipo de enfermedad autoinmunitaria (es decir, como una enfermedad o trastorno causado por una actividad excesiva del sistema inmunitario en la que el cuerpo ataca y daña sus propios tejidos), tal como las descritas en, por ejemplo, MacKay I.R. y Rose N.R., eds., The Autoimmune Diseases, Quinta Edición, Academic Press, Waltham, MA (2014). Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias que pueden tratarse por el método de la invención incluyen, pero no de forma limitativa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo 1, artritis reumatoide, esclerodermia, enfermedad de Crohn, psoriasis, lupus eritematoso sistémico (SLE) y colitis ulcerosa. Cuando el método de la invención trata una enfermedad autoinmunitaria, se puede utilizar un agente de anticuerpo anti-TIM-3 en combinación con un agente antiinflamatorio incluyendo, por ejemplo, corticosteroides (p. ej., prednisona y fluticasona) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (p. ej., aspirina, ibuprofeno y naproxeno).

La proteína PD-1 se expresa de manera anómala en una diversidad de cánceres (véase, p. ej., Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); y Flies et. al, Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011)), y la expresión de PD-L1 en algunos pacientes con carcinoma de células renales se correlaciona con la agresividad del tumor. Los métodos de la invención se pueden usar para tratar cualquier tipo de cáncer conocido en la técnica.

En realizaciones, un cáncer que es adenocarcinoma, adenocarcinoma del pulmón, leucemia mieloide aguda ("AML"), leucemia linfoblástica aguda ("ALL"), carcinoma corticosuprarrenal, cáncer anal, cáncer de apéndice, leucemia derivada de células B, linfoma derivado de células B, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (p. ej., cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de la(s) trompa(s) de Falopio, cáncer de testículo, cáncer cerebral, cáncer de cuello uterino, coriocarcinoma, leucemia mielógena crónica, tumor del SNC, adenocarcinoma de colon, cáncer de colon, cáncer colorrectal, glioma pontino difuso intrínseco (DIPG), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), rabdomiosarcoma embrionario (ERMS), cáncer de endometrio, cáncer epitelial, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, linfoma folicular ("FL"), cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer gastrointestinal, glioma, cáncer de cabeza y cuello, un cáncer hematológico, cáncer hepatocelular, linfoma de Hodgkin/linfoma primario de células B del mediastino, cáncer de riñón, cáncer de células claras de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, leucemia monocítica, mieloma múltiple, mieloma, un tumor del SNC de origen neuroblástico, linfoma no Hodgkin (NHL), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, carcinoma de ovario, cáncer de páncreas, cáncer peritoneal, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, linfoma de Hodgkin clásico (CHL) recidivante o refractario, carcinoma de células renales, cáncer rectal, cáncer de glándulas salivales (p. ej., un tumor de glándula salival), sarcoma, cáncer de piel, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas de la región anogenital (p. ej., carcinoma de células escamosas del ano, pene, cuello uterino, vagina o vulva), carcinoma de células escamosas del esófago, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCHNC), carcinoma de células escamosas del pulmón, cáncer de estómago, leucemia derivada de células T, linfoma derivado de células T, cáncer de timo, un timoma, cáncer de tiroides, melanoma uveal, carcinoma de células uroteliales, cáncer de útero, cáncer endometrial uterino, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva o tumor de Wilms.

En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer de pulmón (p. ej., un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)), un cáncer renal, un cáncer de vejiga, un melanoma, carcinoma de células de Merkel (véase, p. ej., Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011), un cáncer de cuello uterino, un cáncer de vagina, un cáncer de vulva, un cáncer de útero, un cáncer de endometrio, un cáncer de ovario, un cáncer de trompas de Falopio, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un tumor de glándula salival, un timoma, un carcinoma corticosuprarrenal, un cáncer de esófago, un cáncer gástrico, un cáncer colorrectal, un cáncer de apéndice, un carcinoma de células uroteliales o un carcinoma de células escamosas (p. ej., del pulmón; de la región anogenital incluyendo el ano, pene, cuello uterino, vagina o vulva; o del esófago). En algunas realizaciones, un cáncer para el tratamiento en el contexto de la presente divulgación es un melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de vesícula biliar, cáncer de laringe, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer de estómago, cáncer de glándula salival, cáncer de próstata, cáncer de páncreas o carcinoma de células de Merkel.

En algunas realizaciones, un paciente o población de pacientes tiene un cáncer hematológico. En algunas realizaciones, el paciente tiene un cáncer hematológico tal como linfoma difuso de células B grandes ("DLBCL"), linfoma de Hodgkin ("HL"), linfoma no Hodgkin ("NHL"), linfoma folicular ("FL"), leucemia mieloide aguda ("AML"), leucemia linfoblástica aguda ("ALL") o mieloma múltiple ("MM"). En realizaciones, un cáncer es un cáncer de origen sanguíneo tal como leucemia linfoblástica aguda ("ALL"), leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia mieloblástica aguda ("AML"), leucemia promielocítica aguda ("APL"), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia aguda no diferenciada, leucemia mielocítica crónica ("CML"), leucemia linfocítica crónica ("CLL"), leucemia de células pilosas y mieloma múltiple; leucemias agudas y crónicas tales como leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas.

En realizaciones, el cáncer es un linfoma tal como la enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de las cadenas pesadas y policitemia vera.

En realizaciones, el cáncer es un carcinoma de células escamosas. En realizaciones, el cáncer es carcinoma de células escamosas del pulmón. En realizaciones, el cáncer es carcinoma de células escamosas del esófago. En realizaciones, el cáncer es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).

En realizaciones, el cáncer es carcinoma de células escamosas de la región anogenital (p. ej., del ano, pene, cuello uterino, vagina o vulva).

En realizaciones, el cáncer es un cáncer de vejiga, cáncer de mama (p. ej., cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de la(s) trompa(s) de Falopio, colangiocarcinoma, adenocarcinoma de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer gástrico, cáncer de células claras de riñón, cáncer de pulmón (p. ej., adenocarcinoma de pulmón o cáncer de células escamosas de pulmón), mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer peritoneal, cáncer de próstata, cáncer de endometrio uterino o melanoma uveal. En realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal. En realizaciones, el cáncer es cáncer de mama (p. ej., TNBC). En realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón no microcítico). En realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata.

En realizaciones, el cáncer es un cáncer del SNC o del cerebro tal como neuroblastoma (NB), glioma, glioma pontino difuso intrínseco (DIPG), astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, schwanoma vestibular, adenoma, tumor cerebral metastásico, meningioma, tumor espinal o meduloblastoma. En realizaciones, el cáncer es un tumor del SNC.

En algunas realizaciones, un paciente o población de pacientes tiene un tumor sólido. En realizaciones, el cáncer es un tumor sólido tal como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer oral, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, carcinoma epitelial, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma (NB) o retinoblastoma. En algunas realizaciones, el tumor es un tumor sólido en estadio avanzado. En algunas realizaciones, el tumor es un tumor sólido metastásico. En algunas realizaciones, el paciente tiene un tumor sólido MSI-H.

En algunas realizaciones, un paciente o población de pacientes a tratar tiene o es susceptible a cánceres, tales como un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer de pulmón (p. ej., un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)), un cáncer renal, un cáncer de vejiga, un melanoma, carcinoma de células de Merkel, un cáncer de cuello uterino, un cáncer de vagina, un cáncer de vulva, un cáncer de útero, un cáncer de endometrio, un cáncer de ovario, un cáncer de trompas de Falopio, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un tumor de glándula salival, un timoma, un carcinoma corticosuprarrenal, un cáncer de esófago, un cáncer gástrico, un cáncer colorrectal, un cáncer de apéndice, un carcinoma de células uroteliales o un carcinoma de células escamosas (p. ej., del pulmón; de la región anogenital incluyendo el ano, pene, cuello uterino, vagina o vulva; o del esófago). En algunas realizaciones, un paciente o población de pacientes a tratar tiene o es susceptible al cáncer de pulmón (p. ej., NSCLC), cáncer renal, melanoma, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal o cáncer de endometrio (p. ej., cáncer de endometrio MSS o cáncer de endometrio MSI-H).

En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer ginecológico (es decir, un cáncer del sistema reproductor femenino tal como cáncer de ovario, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de cuello uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer de útero o cáncer peritoneal primario, o cáncer de mama). En algunas realizaciones, los cánceres del sistema reproductor femenino incluyen, pero no de forma limitativa, cáncer de ovario, cáncer de la(s) trompa(s) de Falopio, cáncer peritoneal y cáncer de mama.

En realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario (p. ej., cáncer de ovario de células claras o seroso). En realizaciones, el cáncer es cáncer de trompas de Falopio (p. ej., cáncer de trompas de Falopio de células claras o serosas). En realizaciones, el cáncer es cáncer peritoneal primario (p. ej., cáncer peritoneal primario de células claras o serosas).

En algunas realizaciones, el cáncer de ovario es un carcinoma epitelial. Los carcinomas epiteliales constituyen del 85 % al 90 % de los cánceres de ovario. Aunque históricamente se consideraba que comenzaban en la superficie del ovario, las nuevas evidencias sugieren que al menos algo del cáncer de ovario comienza en células especiales de una parte de la trompa de Falopio. Las trompas de Falopio son pequeños conductos que conectan los ovarios de una mujer con su útero y que forman parte del sistema reproductor de la mujer. En un sistema reproductor femenino normal, hay dos trompas de Falopio, estando ubicada cada una de ellas a un lado del útero. Las células cancerosas que comienzan en la trompa de Falopio pueden desplazarse a la superficie del ovario en una etapa temprana. La expresión "cáncer de ovario" se usa a menudo para describir los cánceres epiteliales que comienzan en el ovario, en la trompa de Falopio y procedentes del revestimiento de la cavidad abdominal, denominado peritoneo. En algunas realizaciones, el cáncer es o comprende un tumor de células germinales. Los tumores de células germinales son un tipo de cáncer de ovario que se desarrolla en las células productoras de óvulos de los ovarios. En algunas realizaciones, el cáncer es o comprende un tumor del estroma. Los tumores del estroma se desarrollan en las células de tejido conjuntivo que mantienen unidos los ovarios, que algunas veces es el tejido que produce las hormonas femeninas llamadas estrógenos. En algunas realizaciones, el cáncer es o comprende un tumor de células de la granulosa. Los tumores de células de la granulosa pueden secretar estrógenos provocando un sangrado vaginal inusual en el momento del diagnóstico. En algunas realizaciones, el cáncer ginecológico está asociado con una deficiencia de reparación de recombinación homóloga/deficiencia de reparación homóloga ("HRD") y/o una o más mutaciones BRCA1/2. En algunas realizaciones, el cáncer ginecológico es sensible al platino. En algunas realizaciones, el cáncer ginecológico ha respondido a una terapia basada en platino. En algunas realizaciones, el cáncer ginecológico ha desarrollado resistencia a una terapia basada en platino. En algunas realizaciones, el cáncer ginecológico ha mostrado en algún momento una respuesta parcial o completa a una terapia basada en platino (p. ej., una respuesta parcial o completa a la última terapia basada en platino o a la penúltima terapia basada en platino). En algunas realizaciones, el cáncer ginecológico ahora es resistente a la terapia basada en platino.

En realizaciones, el cáncer es un cáncer de mama. Por lo general, el cáncer de mama comienza en las células de las glándulas productoras de leche, que se conocen como lobulillos, o en los conductos. Con menos frecuencia, el cáncer de mama puede comenzar en tejidos del estroma. Estos incluyen los tejidos conjuntivos grasos y fibrosos de la mama. Con el tiempo, las células de cáncer de mama pueden invadir los tejidos cercanos, tales como los ganglios linfáticos de las axilas o los pulmones, en un proceso conocido como metástasis. El estadio de un cáncer de mama, el tamaño del tumor y su tasa de crecimiento son factores que determinan el tipo de tratamiento que se ofrece. Las opciones de tratamiento incluyen cirugía para extirpar el tumor, tratamiento farmacológico que incluye quimioterapia y terapia hormonal, radioterapia e inmunoterapia. El pronóstico y la tasa de supervivencia varían ampliamente; las tasas relativas de supervivencia a cinco años varían del 98 % al 23 % según el tipo de cáncer de mama que se presente. El cáncer de mama es el segundo cáncer más común en el mundo con aproximadamente 1,7 millones de casos nuevos en 2012 y la quinta causa más común de muerte por cáncer, con aproximadamente 521.000 muertes. De estos casos, aproximadamente el 15 % son triple negativos, que no expresan el receptor de estrógenos, el receptor de progesterona (PR) o HER2. En algunas realizaciones, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) se caracteriza por células de cáncer de mama que son negativas para la expresión del receptor de estrógenos (<1 % de las células), negativas para la expresión del receptor de progesterona (<1 % de las células) y negativas para HER2.

En realizaciones, el cáncer es cáncer de mama positivo para ER, cáncer de mama negativo para ER, cáncer de mama positivo para PR, cáncer de mama negativo para PR, cáncer de mama positivo para HER2, cáncer de mama negativo para HER2, cáncer de mama positivo para BRCA1/2, cáncer negativo para BRCA1/2 o cáncer de mama triple negativo (TNBC). En realizaciones, el cáncer es el cáncer de mama triple negativo (TNBC).

En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama avanzado. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de mama en estadio II, estadio III o estadio IV. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de mama en estadio IV. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama triple negativo.

En algunas realizaciones, una paciente o una población de pacientes a tratar tiene o es susceptible de padecer cáncer de endometrio ("EC"). El carcinoma de endometrio es el cáncer más común del tracto genital femenino y representa de 10 a 20 casos por 100.000 personas-año. El número anual de nuevos casos de cáncer de endometrio (EC) se estima en aproximadamente 325.000 en todo el mundo. Además, el EC es el cáncer más común en mujeres posmenopáusicas. Aproximadamente el 53 % de los casos de cáncer de endometrio se producen en países desarrollados. En 2015, se diagnosticaron aproximadamente 55.000 casos de EC en los Estados Unidos y actualmente no hay terapias dirigidas aprobadas para su uso en el EC. Existe la necesidad de agentes y regímenes que mejoren la supervivencia para EC avanzado y recurrente en entornos de 1L y 2L. Se pronostica que aproximadamente 10.170 personas morirán por EC en los Estados Unidos en 2016. La forma histológica más frecuente es el adenocarcinoma endometrioide, que representa aproximadamente el 75-80 % de los casos diagnosticados. Otras formas histológicas incluyen el adenocarcinoma seroso papilar uterino (menos del 10 %), de células claras, 4 %, mucinoso, 1 %, escamoso, menos del 1 %, y mixto, aproximadamente el 10 %.

Desde el punto de vista patogenético, el EC se divide en dos tipos diferentes, los denominados tipos I y II. Los tumores de tipo I son carcinomas endometrioides (EEC) relacionados con estrógenos y de bajo grado, mientras que los de tipo II son carcinomas no endometrioides (NEEC) (principalmente serosos y de células claras). La Organización Mundial de la Salud ha actualizado recientemente la clasificación patológica del EC, reconociendo nueve subtipos diferentes de EC, pero el EEC y el carcinoma seroso (SC) representan la inmensa mayoría de los casos. Los EEC son carcinomas relacionados con los estrógenos, que aparecen en pacientes perimenopáusicas, y van precedidos de lesiones precursoras (hiperplasia endometrial/neoplasia intraepitelial endometrioide). Microscópicamente, el EEC de bajo grado (EEC 1-2) contiene glándulas tubulares, pareciéndose en algo al endometrio proliferativo, con complejidad arquitectónica con fusión de las glándulas y patrón cribiforme. El EEC de alto grado muestra un sólido patrón de crecimiento. Por el contrario, el SC aparece en pacientes posmenopáusicas en ausencia de hiperestrogenismo. En el microscopio, el SC muestra papilas fibróticas o edematosas gruesas con estratificación prominente de células tumorales, gemación celular y células anaplásicas con grandes citoplasmas eosinofílicos. La inmensa mayoría de los EEC son tumores de bajo grado (grados 1 y 2), y se asocian a un buen pronóstico cuando están restringidos al útero. El EEC de grado 3 (EEC3) es un tumor agresivo, con mayor frecuencia de metástasis en los ganglios linfáticos. Los SC son muy agresivos, no están relacionados con la estimulación de estrógenos, y se producen principalmente en mujeres mayores. Los EEC 3 y SC se consideran tumores de alto grado. Los SC y ^eEC3 se han comparado utilizando los datos del programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER) de 1988 a 2001. Representaron el 10 % y el 15 % de los EC respectivamente, pero fueron los responsables del 39 % y el 27 % de las muertes por cáncer, respectivamente.

Los cánceres de endometrio también se pueden clasificar en cuatro subgrupos moleculares: (1) ultramutado/mutante POLE; (2) hipermutado MSI+ (p. ej., MSI-H o MSI-L); (3) número de copias bajo/estabilidad microsatelital (MSS); y (4) número de copias alto/tipo seroso. Aproximadamente el 28 % de los casos tienen alta MSI (inestabilidad microsatelital). (Murali, Lancet Oncol. (2014). En algunas realizaciones, la paciente tiene un subtipo de cáncer de endometrio 2L deficiente en la reparación de desacoplamientos.

En realizaciones, el cáncer de endometrio es cáncer de endometrio metastásico.

En realizaciones, la paciente tiene un cáncer de endometrio MSS.

En realizaciones, la paciente tiene un cáncer de endometrio MSI-H.

En realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón. En realizaciones, el cáncer de pulmón es un carcinoma de células escamosas del pulmón. En realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón microcítico (SCLC). En realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) tal como NSCLC escamoso. En realizaciones, el cáncer de pulmón es un cáncer de pulmón con translocación de ALK (p. ej., NSCLC con translocación de ALK). En realizaciones, el cáncer de pulmón es un cáncer de pulmón con mutación de EGFR (p. ej., NSCLC con mutación de EGFR).

En realizaciones, el cáncer es un cáncer colorrectal (CRC) (p. ej., un tumor sólido). En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal avanzado. En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal metastásico. En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal MSI-H. En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal MSS. En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal con mutación en el gen POLE. En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal con mutación en el gen POLD. En realizaciones, el cáncer colorrectal es un cáncer colorrectal con alta TMB.

En realizaciones, el cáncer es un melanoma. En realizaciones, el melanoma es un melanoma avanzado. En realizaciones, el melanoma es un melanoma metastásico. En realizaciones, el melanoma es un melanoma MSI-H. En realizaciones, el melanoma es un melanoma MSS. En realizaciones, el melanoma es un melanoma mutante en el gen POLE. En realizaciones, el melanoma es un melanoma mutante en el gen POLD. En realizaciones, el melanoma es un melanoma con alta TMB.

En realizaciones, el cáncer es un cáncer avanzado.

En realizaciones, el cáncer es un cáncer metastásico.

En realizaciones, el cáncer es un cáncer recurrente (p. ej., un cáncer ginecológico recurrente tal como el cáncer de ovario epitelial recurrente, cáncer de trompa de Falopio recurrente, cáncer peritoneal primario recurrente o cáncer endometrial recurrente).

Los cánceres que se pueden tratar con los métodos descritos en el presente documento incluyen cánceres asociados con una alta carga de mutación tumoral (TMB), cánceres con estabilidad microsatelital (MSS), cánceres que se caracterizan por inestabilidad microsatelital, cánceres que tienen un alto estado de inestabilidad microsatelital (MSI-H), cánceres que tienen un bajo estado de inestabilidad microsatelital (MSI-L), cánceres asociados con niveles altos de TMB y MSI-H (p. ej., cánceres asociados con niveles altos de TMB y MSI-L o MSS), cánceres que tienen un sistema defectuoso de reparación de desacoplamientos de ADN, cánceres que tienen un defecto en un gen de reparación de desacoplamientos de ADN, cánceres hipermutados, cánceres que tienen deficiencia de reparación de recombinación homóloga/deficiencia de reparación homóloga ("HRD"), cánceres que comprenden una mutación en la polimerasa delta (POLD) y cánceres que comprenden una mutación en la polimerasa épsilon (POLE).

En algunas realizaciones, el tumor a tratar se caracteriza por inestabilidad microsatelital. En algunas realizaciones, el tumor se caracteriza por un estado alto de inestabilidad microsatelital (MSI-H). La inestabilidad microsatelital ("MSI") es o comprende un cambio en el ADN de ciertas células (como las células tumorales) en el que el número de repeticiones de microsatélites (secuencias cortas y repetidas de ADN) es diferente al número de repeticiones que contenía en el ADN del que se heredó. Aproximadamente el 15 % de los cánceres colorrectales (CRC) esporádicos albergan alteraciones generalizadas en la longitud de las secuencias microsatelitales (MS), lo cual se conoce como inestabilidad microsatelital (MSI) (Boland y Goel, 2010). Los tumores CRC esporádicos MSI muestran características clinicopatológicas únicas que incluyen un cariotipo casi diploide, mayor frecuencia en poblaciones de mayor edad y en mujeres, y mejor pronóstico (de la Chapelle y Hampel, 2010; Popat et al., 2005). La MSI también está presente en otros tumores, tales como en el cáncer de endometrio (EC) del útero, la neoplasia maligna ginecológica más común (Duggan et al., 1994). Actualmente se aplica el mismo panel de Bethesda de referencia desarrollado originalmente para detectar un trastorno genético hereditario (síndrome de Lynch) (Umar et al., 2004) para probar la MSI para CRC y EC. Sin embargo, los genes a los que se dirige la MSI con frecuencia en los genomas de CRC rara vez albergan eventos de deslizamiento de ADN en los genomas de EC (Gurin). et al., 1999).

La inestabilidad microsatelital surge de un fallo en la reparación de los errores asociados con la replicación debido a un sistema defectuoso de reparación de desacoplamientos de ADN (MMR). Este fallo permite la persistencia de mutaciones de desacoplamiento en todo el genoma, pero especialmente en regiones de ADN repetitivo conocidas como microsatélites, lo que conduce a un aumento de la carga mutacional. Se ha demostrado que al menos algunos tumores caracterizados por MSI-H tienen respuestas mejoradas a ciertos agentes anti-PD-1 (Le et al., (2015) N. Engl. J. Med. 372(26):2509-2520; Westdorp et al., (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10):1249-1259). En algunas realizaciones, el cáncer tiene un estado de inestabilidad microsatelital de alta inestabilidad microsatelital (p. ej., estado MSI-H). En algunas realizaciones, el cáncer tiene un estado de inestabilidad microsatelital de baja inestabilidad microsatelital (p. ej., MSI-Low). En algunas realizaciones, el cáncer tiene un estado asociado con la inestabilidad microsatelital de estabilidad microsatelital (p. ej., estado MSS). En algunas realizaciones, el estado de inestabilidad microsatelital se evalúa mediante un ensayo basado en secuenciación de última generación (NGS), un ensayo basado en inmunohistoquímica (IHC) y/o un ensayo basado en PCR. En algunas realizaciones, la inestabilidad microsatelital se detecta mediante NGS. En algunas realizaciones, la inestabilidad microsatelital se detecta mediante IHC. En algunas realizaciones, la inestabilidad microsatelital se detecta mediante PCR.

En realizaciones, el paciente tiene un cáncer MSI-L.

En realizaciones, el paciente tiene un cáncer MSI-H. En algunas realizaciones, el paciente tiene un tumor sólido MSI-H. En realizaciones, el cáncer MSI-H es cáncer de endometrio MSI-H. En realizaciones, el cáncer MSI-H es un tumor sólido. En realizaciones, el cáncer MSI-H es un tumor metastásico. En realizaciones, el cáncer MSI-H es cáncer de endometrio. En realizaciones, el cáncer MSI-H es un cáncer no endometrial. En realizaciones, el cáncer MSI-H es cáncer colorrectal.

En realizaciones, el paciente tiene un cáncer MSS. En realizaciones, el cáncer MSS es cáncer de endometrio MSS.

En realizaciones, el cáncer está asociado con una mutación en el gen POLE (ADN polimerasa épsilon) (es decir, el cáncer es un cáncer con mutación POLE). En realizaciones, la mutación en el gen POLE es una mutación en el dominio de exonucleasa. En realizaciones, la mutación en el gen POLE es una mutación de la línea germinal. En realizaciones, la mutación en el gen POLE es una mutación esporádica. En realizaciones, el cáncer MSI también está asociado con una mutación en el gen POLE. En realizaciones, el cáncer MSS también está asociado con una mutación en el gen POLE. En realizaciones, la mutación en el gen POLE se identifica mediante secuenciación. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLE es cáncer de endometrio. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLE es cáncer de colon. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLE es cáncer de páncreas, cáncer de ovario o cáncer de intestino delgado.

En realizaciones, el cáncer está asociado con una mutación en el gen POLD (ADN polimerasa delta) (es decir, el cáncer es un cáncer con mutación en el gen POLD). En realizaciones, la mutación en el gen POLD es una mutación en el dominio exonucleasa. En realizaciones, la mutación en el gen POLD es una mutación somática. En realizaciones, la mutación en el gen POLD es una mutación de la línea germinal. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLD se identifica utilizando secuenciación. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLD es cáncer de endometrio. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLD es cáncer colorrectal. En realizaciones, el cáncer con mutación en el gen POLD es cáncer cerebral.

En algunas realizaciones, el paciente tiene un cáncer deficiente en la reparación de desacoplamientos (MMRd).

En realizaciones, el cáncer MMRd es cáncer colorrectal.

La inestabilidad microsatelital puede surgir de un fallo en la reparación de los errores asociados con la replicación debido a un sistema defectuoso de reparación de desacoplamientos de ADN (MMR). Este fallo permite la persistencia de mutaciones de desacoplamiento en todo el genoma, pero especialmente en regiones de ADN repetitivo conocidas como microsatélites, lo que conduce a un aumento de la carga mutacional que puede mejorar las respuestas a ciertos agentes anti-PD-1. Id. En algunas realizaciones, el estado de MSI-H se evalúa mediante un ensayo basado en NGS y/o un ensayo de MSI basado en PCR. En algunas realizaciones, la inestabilidad microsatelital se detecta mediante secuenciación de última generación. En realizaciones, la inestabilidad microsatelital se detecta utilizando pruebas de inmunohistoquímica (IHC).

En realizaciones, el cáncer (p. ej., un cáncer MMRd) se caracteriza por una alta carga de mutación tumoral (es decir, el cáncer es un cáncer con TMB alta). En algunas realizaciones, el cáncer esta asociado con alta TMB y MSI-H. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con alta TMB y MSI-L o MSS. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de endometrio asociado con alta TMB. En algunas realizaciones relacionadas, el cáncer de endometrio está asociado con alta TMB y MSI-H. En algunas realizaciones relacionadas, el cáncer de endometrio está asociado con alta TMB y MSI-L o MSS. En realizaciones, el cáncer con alta TMB es cáncer colorrectal. En realizaciones, el cáncer con alta TMB es cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón microcítico (SCLC) o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) tal como NSCLC escamoso o NSCLC no escamoso). En realizaciones, el cáncer con alta TMB es melanoma. En realizaciones, el cáncer con alta TMB es cáncer urotelial.

En realizaciones, el paciente tiene un cáncer con expresión elevada de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), es decir, el paciente tiene un cáncer con alto nivel de TIL. En realizaciones, el cáncer con alto nivel de TIL es cáncer de mama (p. ej., cáncer de mama triple negativo (TNBC) o cáncer de mama positivo para HER2). En realizaciones, el cáncer con alto nivel de TIL es un cáncer metastásico (p. ej., un cáncer de mama metastásico).

En realizaciones, las firmas de expresión génica relacionadas con el sistema inmunitario pueden ser predictivas de una respuesta a una terapia anti-PD-1 para el cáncer como se describe en el presente documento. Por ejemplo, un panel de genes que incluya genes asociados con la señalización de IFN-^ypuede ser útil para identificar pacientes con cáncer que se beneficiarían de la terapia anti-PD-1. Se describen paneles de genes ilustrativos en Ayers et al., J. Clin. Invest., 127(8):2930-2940, 2017. En realizaciones, el paciente con cáncer tiene un cáncer que es cáncer de mama (p. ej., TNBC) o cáncer de ovario. En realizaciones, el paciente con cáncer tiene un cáncer que es cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer biliar, cáncer de esófago o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). En realizaciones, el paciente con cáncer tiene un cáncer que es cáncer anal o cáncer colorrectal.

En algunas realizaciones, el paciente tiene un tumor que expresa PD-L1. En algunas realizaciones, se evalúa el estado de PD-L1 en un paciente o población de pacientes. En algunas realizaciones, la carga mutacional y los perfiles de expresión génica en el punto de referencia en biopsias de pretratamiento de archivo o frescas se evalúan antes, durante y/o después del tratamiento con un agente de anticuerpo anti-PD-1. En algunas realizaciones, se evalúa el estado y/o expresión de TIM-3 y/o LAG-3 en los pacientes.

En algunas realizaciones, al menos algunos de los pacientes de la población de pacientes con cáncer no han sido tratados previamente con una o más modalidades diferentes de tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, un paciente se ha tratado previamente con una o más modalidades diferentes de tratamiento del cáncer (p. ej., una o más de cirugía, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia). En realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con dos o más modalidades diferentes de tratamiento del cáncer (p. ej., una o más de cirugía, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia). En realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con una terapia citotóxica. En realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con quimioterapia. En realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con dos modalidades diferentes de tratamiento del cáncer (p. ej., una o más de cirugía, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia). En realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con tres modalidades diferentes de tratamiento del cáncer (p. ej., una o más de cirugía, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia).

En realizaciones, el anticuerpo para usar en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento, puede administrarse con una o más de cirugía, una radioterapia, una quimioterapia, una inmunoterapia, un agente antiangiogénico o un antiinflamatorio. En realizaciones, el anticuerpo para usar en el tratamiento del cáncer puede administrarse con una quimioterapia.

En algunas realizaciones, al menos algunos de los pacientes de la población de pacientes con cáncer han sido tratados previamente con quimioterapia (p. ej., quimioterapia basada en platino). Por ejemplo, un paciente que ha recibido dos líneas de tratamiento contra el cáncer se puede identificar como un paciente con cáncer 2L (p. ej., un paciente con NSCLC 2L). En realizaciones, el paciente ha recibido dos o más líneas de tratamiento contra el cáncer (p. ej., un paciente con cáncer 2L+, tal como un paciente con cáncer de endometrio 2L+). En realizaciones, el paciente no ha sido tratado previamente con una terapia anti-PD-1. En realizaciones, el paciente recibió previamente al menos una línea de tratamiento contra el cáncer (p. ej., el paciente recibió previamente al menos una línea o al menos dos líneas de tratamiento contra el cáncer). En realizaciones, el paciente recibió previamente al menos una línea de tratamiento para el cáncer metastásico (p. ej., el paciente recibió previamente una o dos líneas de tratamiento para el cáncer metastásico).

En realizaciones, el sujeto es resistente al tratamiento con un agente que inhibe PD-1.

En realizaciones, el sujeto es refractario al tratamiento con un agente que inhibe PD-1.

En realizaciones, el método descrito en el presente documento sensibiliza al sujeto al tratamiento con un agente que inhibe PD-1.

En realizaciones, el sujeto comprende una célula inmunitaria debilitada (p. ej., una célula inmunitaria debilitada que es una célula T debilitada).

En realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 para usar en el tratamiento del cáncer debe administrarse por vía intravenosa (p. ej., mediante infusión intravenosa).

Muerte programada 1 (PD-1)

La muerte programada 1 (PD-1) (también conocida como muerte celular programada 1) es una proteína transmembrana de tipo I de 268 aminoácidos identificada originalmente por hibridación sustractiva de una línea de células T de ratón en apoptosis (Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992)). PD-1 es un miembro de la familia de reguladores de células T CD28/CTLA-4 y se expresa en células T activadas, células B y células de linaje mieloide (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515-548 (2005); y Sharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239-245 (2007)). PD-1 es un miembro inhibidor de la familia de receptores CD28, que también incluye CD28, CTLA-4, ICOS y BTLA. PD-1 se expresa en células B activadas, células T y células mieloides (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8).

Se han identificado dos ligandos para PD-1, el ligando 1 de PD (PD-L1) y el ligando 2 de PD (PD-L2), ambos pertenecientes a la superfamilia de proteínas B7 (Greenwald et al, supra). PD-L1 se expresa en una diversidad de tipos de células, incluidas las células del pulmón, corazón, timo, bazo y riñón (véase, p. ej., Freeman et al., J. Exp. Med., 192(7): 1027-1034 (2000); y Yamazaki et al., J. Immunol., 169(10): 5538-5545 (2002)). La expresión de PD-L1 está regulada positivamente en macrófagos y células dendríticas (CD) en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos (LPS) y GM-CSF, y en células T y células B tras la señalización a través de receptores de células T y células B. PD-L1 también se expresa en una diversidad de líneas de células tumorales murinas (véase, p. ej., Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 12293-12297 (2002); y Blank et al., Cancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004)). Por el contrario, PD-L2 exhibe un patrón de expresión más restringido y se expresa principalmente por células presentadoras de antígenos (p. ej., células dendríticas y macrófagos) y algunas líneas de células tumorales (véase, p. ej., Latchman et al., Nat. Immunol., 2(3): 261-238 (2001)). La alta expresión de PD-L1 en tumores, ya sea en la célula tumoral, el estroma u otras células dentro del microentorno tumoral, se correlaciona con un mal pronóstico clínico, presumiblemente al inhibirse las células T efectoras y aumentarse las células T reguladoras (Treg) en el tumor.

PD-1 regula negativamente la activación de las células T, y esta función inhibidora está asociada a un motivo de cambio en el inmunorreceptor basado en tirosina (ITSM) en el dominio citoplasmático (véase, p. ej., Greenwald et al., supra; y Parry et al., Mol. Cell. Biol., 25: 9543-9553 (2005)). La deficiencia de PD-1 puede conducir a una autoinmunidad. Por ejemplo, se ha demostrado que los ratones C57BL/6 con genosupresión de PD-1 desarrollan un síndrome similar al lupus (véase, p. ej., Nishimura et al., Immunity, 11: 141-1151 (1999)). En seres humanos, un polimorfismo mononucleotídico en el gen de PD-1 está asociado con una mayor incidencia de lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo 1, artritis reumatoide y progresión de esclerosis múltiple (véase, p. ej., Nielsen et al., Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al, Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011); y Kroner et al., Ann. Neurol., 58(1): 50 57 (2005)). La expresión anormal de PD-1 también se ha implicado en disfunciones de células T en varias patologías, tales como la evasión inmunitaria de tumores e infecciones víricas crónicas (véase, p. ej., Barber et al., Nature, 439: 682-687 (2006); y Sharpe et al., supra).

Ciertos estudios recientes demuestran que la supresión de células T inducida por PD-1 también desempeña un papel en la supresión de la inmunidad antitumoral. Por ejemplo, PD-L1 se expresa en una diversidad de tumores humanos y de ratón, y la unión de PD-1 a PD-L1 en tumores da como resultado la supresión de células T y la evasión y protección inmunitaria del tumor (Dong et al., Nat. Med., 8: 793-800 (2002)). La expresión de PD-L1 por células tumorales se ha asociado directamente con su resistencia in vitro a la lisis por células T antitumorales (Dong et al., supra; y Blank et al., Cancer Res., 64: 1140-1145 (2004)). Los ratones con genosupresión de PD-1 son resistentes a exposición tumoral (Iwai et al., Int. Immunol., 17: 133-144 (2005)), y las células T de ratones con genosupresión de PD-1 son muy eficaces en el rechazo de tumores cuando se transfieren adoptivamente a ratones portadores de tumores (Blank et al., supra).

El bloqueo de las señales inhibidoras de PD-1 mediante un anticuerpo monoclonal puede potenciar la inmunidad antitumoral del hospedador en ratones (Iwai et al., supra; y Hirano et al., Cancer Res., 65: 1089-1096 (2005)), y los altos niveles de expresión de PD-L1 en tumores están asociados con un mal pronóstico para muchos tipos de cáncer humano (Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al, J. Immunol., 170: 1257 1266 (2003); y Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84(4): 409-421 (2011)).

En vista de lo anterior, se han desarrollado estrategias para inhibir la actividad de PD-1 para tratar diversos tipos de cáncer y para inmunopotenciación (p. ej., para tratar enfermedades infecciosas) (véase, p. ej., Ascierto et al., Clin. Cancer. Res., 19(5): 1009-1020 (2013)). En este sentido, se han desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 para el tratamiento del cáncer (véase, p. ej., Weber, Semin. Oncol., 37(5): 430-4309 (2010); y Tang et al., Current Oncology Reports, 15(2): 98-104 (2013)). Por ejemplo, nivolumab (también conocido como b Ms -936558) produjo respuestas completas o parciales en el cáncer de pulmón no microcítico, melanoma y cáncer de células renales en un ensayo clínico de Fase I (véase, p. ej., Topalian, New England J. Med., 366: 2443-2454 (2012)), y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de Fase III. MK-3575 es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra PD-1 que ha mostrado evidencia de actividad antitumoral en ensayos clínicos de Fase I (véase, p. ej., Patnaik et al., 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Abstract n.° 2512). Además, la evidencia reciente sugiere que las terapias que se dirigen a PD-1 pueden mejorar las respuestas inmunitarias contra patógenos, tales como el VIH (véase, p. ej., Porichis et al., Curr. HIV/AIDS Rep., 9(1): 81-90 (2012)). A pesar de estos avances, sin embargo, la eficacia de estas terapias potenciales en humanos puede ser limitada.

Agentes de unión a PD-1

La presente divulgación proporciona métodos para tratar cánceres que incluyen la administración de composiciones que suministran agentes de unión a la proteína de muerte programada 1 (PD-1) particulares de acuerdo con regímenes que pueden lograr beneficios clínicos. La presente divulgación describe, al menos en parte, agentes de unión a PD-1 (p. ej., agentes de anticuerpos anti-PD-1) y diversas composiciones y métodos relacionados con los mismos. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un agente de anticuerpo anti-PD-1) puede unirse a un epítopo de PD-1 que bloquea la unión de PD-1 a uno cualquiera o más de sus supuestos ligandos. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un agente de anticuerpo anti-PD-1) puede unirse a un epítopo de PD-1 que bloquea la unión de PD-1 a dos o más de sus supuestos ligandos. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un agente de anticuerpo anti-PD-1) puede unirse a un epítopo de una proteína PD-1 que bloquea la unión de PD-1 a PD-L1 y/o PD-L2. Los agentes de unión a PD-1 (p. ej., agentes de anticuerpos anti-PD-1) de la presente divulgación pueden comprender una región constante de cadena pesada (Fc) de cualquier clase adecuada. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un agente de anticuerpo anti-PD-1) puede comprender una región constante de cadena pesada que está basada en anticuerpos de IgG1, IgG2 o IgG4 de tipo natural, o variantes de los mismos. Un agente de unión a PD-1 puede ser un anticuerpo monoclonal.

Un agente de unión a PD-1 puede comprender una región variable de cadena pesada con una o más secuencias de CDR seleccionadas de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11 y/o una región variable de cadena ligera con una o más secuencias de CDR seleccionadas de las SEQ ID NO: 12, 13 y 14. Un agente de unión a PD-1 puede comprender una región variable de cadena pesada con dos o más secuencias de CDR seleccionadas de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11 y/o una región variable de cadena ligera con dos o más secuencias de CDR seleccionadas de las SEQ ID NO: 12, 13 y 14. Un anticuerpo anti-PD-1 para usar en el tratamiento del cáncer de la invención comprende una región variable de cadena pesada con tres CDR que tienen secuencias de las SEQ ID NO: 9, 10 y 11 y una región variable de cadena ligera con tres CDR que tienen secuencias de las SEQ ID NO: 12, 13 y 14.

SEQ ID NO: 9 (HCDR1) - SYDMS

SEQ ID NO: 10 (HCDR2) - TISGGGSYTYYQDSVKG

SEQ ID NO: 11 (HCDR3) - PYYAMDY

SEQ ID NO: 12 (LCDR1) - KASQDVGTAVA

SEQ ID NO: 13 (LCDR2) - WASTLHT

SEQ ID NO: 14 (LCDR3) - QHYSSYPWT

Un anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 1 o la SEQ ID NO: 7.

SEQ ID NO: 1

SEQ ID NO: 7

Un anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 2 o la SEQ ID NO: 8.

SEQ ID NO: 2

SEQ ID NO: 8

Un anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 1 o la SEQ ID NO: 7 y/o un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 2 o la SEC ID NO: 8. Un anticuerpo anti-PD-1 para usar en el tratamiento del cáncer es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) de inmunoglobulina G4 (IgG4). Un anticuerpo anti-PD-1 comprende un polipéptido IGHG4*01 humano. Un anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más mutaciones dentro de la región de la cadena pesada de IgG. Un anticuerpo anti-PD-1 comprende una región constante de cadena pesada de IgG4 que tiene una o más mutaciones en la región constante de cadena pesada. Un anticuerpo anti-PD-1 comprende una región constante de cadena pesada de IgG4 que tiene una o más mutaciones en la región bisagra. Una mutación en la región bisagra de IgG4 puede impedir el intercambio de media molécula con otras moléculas de IgG4. Dichas una o más mutaciones en la región bisagra de IgG4 pueden incluir una mutación estabilizadora de serina a prolina que impide el intercambio de media molécula con otras moléculas de IgG4. Dichas una o más mutaciones en la región bisagra de IgG4 pueden incluir una mutación S228P. Véase, p. ej., J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469.

En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 comprende un polipéptido de cadena pesada de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 3.

SEC ID NO: 3 - Un polipéptido de cadena pesada de anticuerpo anti-PD-1 (secuencias de CDR1

En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 comprende un polipéptido de cadena ligera de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 4.

SEC ID NO: 4 - Un polipéptido de cadena ligera de anticuerpo anti-PD-1 (secuencias de CDR1

Las SEQ ID NO: 3 y 4 describen un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1 ilustrativo que utiliza un gen de cadena pesada de IGHG4*01 humano y un gen de cadena ligera kappa de IGKC*01 humano, como armazones. Hay una sola mutación puntual de Ser a Pro en la región bisagra de la cadena pesada de IgG4. Esta mutación está en la posición canónica S228, correspondiente al resto 224 en la SEQ ID NO: 3. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se prevé que esta mutación puntual sirva para estabilizar la bisagra de la cadena pesada del anticuerpo.

La caracterización biofísica y bioquímica de este anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1 ilustrativo es consistente con el patrón de enlace disulfuro esperado para una molécula de IgG4. Los restos involucrados en los enlaces disulfuro inter e intracatenarios esperados se presentan en la siguiente tabla. (Tablas 1 y 2).

Tabla 1 - Restos esperados implicados en enlaces disulfuro de una cadena pesada de agente de anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo ue tiene la secuencia de aminoácidos ex uesta en la SEQ ID NO: 3.

Tabla 2 - Restos esperados implicados en enlaces disulfuro de una cadena ligera de agente de anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo ue tiene la secuencia de aminoácidos ex uesta en la SEQ ID NO: 4.

Este anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo presenta un sitio de N-glicosilación ocupado en el resto de asparagina 293 en el dominio CH2 de cada cadena pesada en la secuencia de proteína madura (SEQ ID NO: 3). La N-glicosilación expresada en este sitio es una mezcla de especies de oligosacáridos observadas típicamente en las IgG expresadas en cultivos de células de mamíferos, por ejemplo, a continuación se muestra la abundancia relativa de especies de glicano de una preparación de este anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo cultivado en células de ovario de hámster chino (CHO) (Tabla 3).

T l - An li i li ri n n ni n n i r ni-PD-1

La presente divulgación proporciona un agente de anticuerpo anti-PD-1 que comprende al menos una cadena pesada de inmunoglobulina que tiene una secuencia de aminoácidos como la expuesta en la SEQ ID NO: 3 y al menos una cadena ligera de inmunoglobulina que tiene una secuencia de aminoácidos como la expuesta en la SEQ ID NO: 4. Un agente de anticuerpo anti-PD-1 puede comprender dos cadenas pesadas de inmunoglobulina, teniendo cada una de ellas una secuencia de aminoácidos como la expuesta en la SEQ ID NO: 3. Como alternativa o adicionalmente, un agente de anticuerpo anti-PD-1 puede comprender dos cadenas ligeras de inmunoglobulina, teniendo cada una de ellas una secuencia de aminoácidos como la expuesta en la SEQ ID NO: 4. Un agente de anticuerpo anti-PD-1 puede tener un formato de anticuerpo canónico.

Un agente de unión a PD-1 puede ser nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab o cualquiera de los anticuerpos desvelados en el documento WO2014/179664.

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal ("mAb") anti-PD-1 (también conocido como MK-3475, SCH 9000475, Keytruda). Pembrolizumab es un mAb humanizado de isotipo inmunoglobulina G4/kappa. El mecanismo de pembrolizumab consiste en que el mAb se une al receptor PD-1 de los linfocitos para bloquear la interacción de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2 producidos por otras células del cuerpo, incluidas las células tumorales de ciertos tipos de cáncer.

Al igual que pembrolizumab, nivolumab (también conocido como BMS-936558, Opdivo) fue aprobado por primera vez por la FDA en 2014 para tratar el melanoma que no se puede extirpar quirúrgicamente o que ha hecho metástasis después del tratamiento con ipilimumab y un inhibidor de BRAF, según corresponda.

Un agente de anticuerpo de PD-1 puede ser como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO2014/179664.

Una cadena pesada, cadena ligera y/o agente de anticuerpo proporcionados puede tener una estructura que incluye uno o más enlaces disulfuro. Dichos uno o más enlaces disulfuro pueden ser o incluir un enlace disulfuro en la posición esperada para una inmunoglobulina IgG4.

En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 está glicosilado en uno o más sitios. Como se utiliza en el presente documento, "glicano" es un componente de polímero de azúcar (fracción) de una glicoproteína. El término "glicano" abarca glicanos libres, incluyendo glicanos que se han escindido o liberado de otra forma de una glicoproteína. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición que comprende una o más glicoformas de un anticuerpo anti-PD-1 como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, un glicano está unido a través de N a una región Fc. En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 está glicosilado en Asn297 (numeración de Kabat).

El término "glicoforma" se usa en el presente documento para referirse a una forma particular de una glicoproteína. Es decir, cuando una glicoproteína incluye un polipéptido particular que tiene el potencial de unirse a diferentes glicanos o conjuntos de glicanos, cada versión diferente de la glicoproteína (es decir, cuando el polipéptido se une a un glicano o conjunto de glicanos particular) se denomina "glicoforma". En algunas realizaciones, una composición proporcionada comprende una pluralidad de glicoformas de un anticuerpo anti-PD-1 como se describe en el presente documento.

Un agente de unión a PD-1 puede unirse con alta afinidad a PD-1 humano y de mono cynomolgus. La unión de un agente de unión a PD-1 se puede caracterizar por resonancia de plasmón de superficie (SPR). Las mediciones de SPR pueden demostrar o confirmar la unión de un agente de unión a PD-1 a una fusión de PD-1 Fc humana y/o de mono cynomolgus. Un agente de unión a PD-1 puede unirse a PD-1 humano y cynomolgus con una velocidad de asociación rápida, una velocidad de disociación lenta y alta afinidad (Tabla 4). Por ejemplo, con un agente de unión a PD-1 ilustrativo, la cinética de unión a PD-1 humana y de mono cynomolgus fue similar, con una diferencia de menos de 2 veces en los valores de K^d. Además, la unión de un agente de unión a PD-1 ilustrativo a PD-1 humano o de mono cynomolgus expresado en células CHO-K1 se evaluó mediante citometría de flujo. Se determinó que un agente de unión a PD-1 ilustrativo se unía a PD-1 humana y de mono cynomolgus en la superficie celular con una CE50 de 2,0 y 3,4 nM, respectivamente.

Tabla 4: unión de un agente de unión a PD-1 (que comprende las SEQ ID NO: 1 y 2) a PD-1 determinada por r n n i l m n rfi i ni n l l H x r n PD-1

La actividad antagonista de un agente de unión a PD-1 en el bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 o PD-L2 puede confirmarse o determinarse usando un ensayo basado en citometría de flujo que mide la unión de PD-L1 y PD-L2 marcados expresados como proteínas de fusión IgG1 Fc de ratón (PD-L1 mFc o PD-L2 mFc) a células que expresan PD-1. Un agente de unión a PD-1 puede bloquear eficazmente la unión de PD-1/PD-L1 y PD-1/PD-L2 en comparación con un control de isotipo IgG4.

Un agente de unión a PD-1 puede neutralizar eficazmente la actividad de PD-1 (p. ej., puede inhibir la unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2). La actividad antagonista funcional de un agente de unión a PD-1 puede confirmarse o determinarse en una reacción linfocitaria mixta (MIR) que demuestra una mayor producción de interleucina (IL)-2 tras la adición de un agente de unión a PD-1. Puede llevarse a cabo un ensayo MLR usando células T CD4+ humanas primarias como respondedores y células dendríticas humanas como estimuladores.

Expresión y Formulación

Un agente de unión a PD-1 puede expresarse a partir de un vector que comprende una o más secuencias de ácido nucleico. En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 comprende un polipéptido de cadena pesada de inmunoglobulina que está codificado por una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5.

SEQ ID NO: 5 -

En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 comprende un polipéptido de cadena ligera de inmunoglobulina que está codificado por una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 6.

SEQ ID NO: 6 -

Un agente de unión a PD-1 puede expresarse a partir de un vector que comprende una o más secuencias de ácido nucleico que codifican un polipéptido de dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina de unión a PD-1 y/o un polipéptido de dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina de unión a PD-1. Un agente de unión a PD-1 puede expresarse a partir de un vector que comprende una o más secuencias de ácido nucleico que codifican un polipéptido de cadena pesada de inmunoglobulina de unión a PD-1 y/o un polipéptido de cadena ligera de inmunoglobulina de unión a PD-1. El vector puede ser, por ejemplo, un plásmido, episoma, cósmido, vector viral (p. ej., retroviral o adenoviral), o fago. Los vectores y métodos de preparación de vectores adecuados son bien conocidos en la técnica (véase, p. ej., Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 3a edición, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001) y Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates y John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y. (1994)).

El o los vectores para la expresión de agentes de unión a PD-1 pueden comprender además secuencias de control de la expresión, tales como promotores, potenciadores, señales de poliadenilación, terminadores de la transcripción, sitios internos de entrada al ribosoma (IRES) y similares, que proporcionan la expresión de la secuencia codificante en una célula hospedadora. Se conocen en la técnica secuencias de control de la expresión ilustrativas y se describen en, por ejemplo, Goeddel, "Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990).

El o los vectores que comprenden el o los ácidos nucleicos que codifican los agentes de unión a PD-1 de la presente divulgación pueden introducirse en una célula hospedadora que sea capaz de expresar los polipéptidos codificados, incluyendo cualquier célula procariota o eucariota adecuada. Algunas cualidades preferibles de células hospedadoras incluyen un crecimiento fácil y fiable, una tasa de crecimiento razonablemente rápida, tener sistemas de expresión bien caracterizados y/o transformación o transfección fácil/eficaz.

En algunas realizaciones, se utilizan células de mamífero. En la técnica se conocen varias células hospedadoras de mamíferos adecuadas, y muchas están disponibles en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, Manassas, VA). Los ejemplos de células de mamífero adecuadas incluyen, pero no de forma limitativa, Células de ovario de hámster chino (CHO) (ATCC n.° CCL61), Células CHO DHFR- (Urlaub et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4216 4220 (1980)), células de riñón embrionario humano (HEK) 293 o 293T (ATCC n.° CRL1573) y células 3T3 (ATCC n.° CCL92). Otras líneas celulares de mamífero adecuadas son las líneas celulares de mono COS-1 (ATCC n.° CRL1650) y COS-7 (ATCC n.° CRL1651), así como la línea celular CV-1 (ATCC n.° CCL70).

Otras células hospedadoras de mamífero ilustrativas incluyen líneas celulares de primates y líneas celulares de roedores, incluyendo líneas celulares transformadas. También son adecuadas células diploides normales, cepas celulares derivadas del cultivo in vitro de tejido primario, así como explantes primarios. Otras líneas celulares de mamífero adecuadas incluyen, pero no de forma limitativa, células de neuroblastoma N₂A de ratón, HeLa, células L-929 de ratón y líneas celulares de hámster BHK o HaK, todas ellas disponibles en la ATCC. En la técnica se conocen métodos para seleccionar células hospedadoras de mamífero adecuadas y métodos para la transformación, cultivo, amplificación, cribado y purificación de células.

En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula humana. Por ejemplo, la célula de mamífero puede ser una línea celular linfoide o de origen linfoide humana, tal como una línea celular procedente de linfocitos pre-B. Los ejemplos de líneas de células linfoides humanas incluyen, sin limitación, RAMOS (CRL-1596), Daudi (CCL-213), EB-3 (CCL-85), DT40 (CRL-2111), 18-81 (Jack et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 1581-1585 (1988)), células Raji (CCL-86) y derivados de las mismas.

Un agente de unión a PD-1 puede formularse como una composición farmacéutica, que contienen uno o una combinación de anticuerpos monoclonales, o una o más porciones de unión a antígeno de los mismos, formulados junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Un agente de anticuerpo anti-PD-1 puede formularse solo o en combinación con otros fármacos (p. ej., como un adyuvante). Por ejemplo, un agente de unión a PD-1 se puede administrar en combinación con otros agentes para el tratamiento o la prevención de las enfermedades divulgadas en el presente documento (p. ej., cáncer).

Normalmente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, liposoma u otra estructura ordenada adecuada para una alta concentración de fármaco. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. En muchos casos, puede ser útil incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio en la composición. Se puede lograr absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en un disolvente adecuado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por microfiltración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, estos métodos de preparación pueden incluir el secado al vacío y el secado por congelación (liofilización) para producir un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir una solución del mismo previamente esterilizada por filtración.

Una composición terapéutica puede formularse como un líquido estéril. La composición puede estar libre de partículas visibles. La composición se puede formular en un tampón (p. ej., un tampón de citrato). La composición puede comprender un agente de unión a PD-1 y dos o más de los siguientes: citrato, arginina, cloruro de sodio y polisorbato 80.

Una composición terapéutica de la presente divulgación (p. ej., un agente de unión a PD-1) puede llenarse asépticamente en un vial de vidrio transparente. Dicho vial de vidrio puede taparse con un tapón de elastómero de clorobutilo laminado con fluoropolímero y sellarse con un sello de aluminio.

Un agente de unión a PD-1 se puede conservar a 2-8 °C. Un producto farmacéutico de la presente divulgación puede estar libre de conservantes.

Protocolo general

Como se describe en el presente documento, los métodos proporcionados comprenden administrar un agente de unión a PD-1 a un paciente, un sujeto o una población de sujetos de acuerdo con un régimen que logra un beneficio clínico.

Los métodos proporcionados pueden proporcionar varios beneficios (p. ej., un beneficio clínico). Un método descrito en el presente documento puede lograr un beneficio clínico. Un beneficio clínico puede ser la enfermedad estable (EE). Un beneficio clínico puede ser una respuesta parcial (RP). Un beneficio clínico puede ser una respuesta completa (RC).

El régimen puede comprender al menos una dosis parenteral de un agente de unión a PD-1. El régimen puede comprender una pluralidad de dosis parenterales.

La dosis parenteral puede ser una cantidad de un agente de unión a PD-1 dentro de un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 5000 mg (p. ej., de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 5000 mg, o un intervalo definido por dos valores anteriores cualesquiera). En particular, la dosis parenteral de un agente de unión a PD-1 puede ser de 500 mg o 1000 mg.

La dosis puede estar en una cantidad relativa al peso corporal. La dosis parenteral de un agente de unión a PD-1 puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal humano; sin embargo, se contemplan dosis por encima o por debajo de este intervalo ilustrativo. La dosis parenteral diaria puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal total (p. ej., de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, o un intervalo definido por dos cualesquiera de los valores anteriores).

Una composición que suministra un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse a un paciente en una dosis de aproximadamente 500 mg. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 500 mg cada dos semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 500 mg cada tres semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 500 mg cada cuatro semanas.

Una composición que suministra un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse a un paciente en una dosis de aproximadamente 1.000 mg. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada tres semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada cuatro semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada cinco semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada seis semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada siete semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada ocho semanas. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una dosis de aproximadamente 1.000 mg cada nueve semanas.

Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una primera dosis de agente de unión a PD-1 durante los primeros 2 a 6 ciclos de dosificación (p. ej., los primeros 3, 4 o 5 ciclos de dosificación), y después suministre una segunda dosis de un agente de unión a PD-1 para los ciclos de dosificación posteriores hasta que se interrumpa la terapia (p. ej. debido a la progresión de la enfermedad o a un efecto adverso o indicado por un médico). La duración del primer conjunto de 2 a 6 ciclos de dosificación (p. ej., los primeros 3, 4 o 5 ciclos de dosificación) puede ser diferente de la duración de los ciclos de dosificación posteriores. Un anticuerpo anti-PD-1 para usar en el tratamiento de cánceres de la invención debe administrarse de acuerdo con un régimen que suministre una primera dosis de anticuerpo anti-PD-1 una vez cada tres semanas durante los primeros cuatro ciclos de dosificación, y luego suministre una segunda dosis de un anticuerpo anti-PD-1 una vez cada seis semanas para los ciclos de dosificación restantes. Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que suministre una primera dosis de un agente de unión a PD-1 una vez cada tres semanas durante los primeros 3, 4 o 5 ciclos de dosificación (p. ej., los primeros 4 ciclos de dosificación), y después suministre una segunda dosis de un agente de unión a PD-1 una vez cada seis semanas o más hasta que se interrumpa la terapia (p. ej., debido a la progresión de la enfermedad o un efecto adverso o indicado por un médico). El método puede comprender el suministro de una segunda dosis del agente de unión a PD-1 una vez cada seis semanas hasta que se interrumpa la terapia.

Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que comprende la administración de una dosis de aproximadamente 500 mg cada 3 semanas durante cuatro dosis, seguidas de la administración de al menos una dosis de aproximadamente 1000 mg cada seis semanas después de la cuarta dosis de aproximadamente 500 mg. Se pueden administrar dosis adicionales de aproximadamente 1000 mg cada seis semanas después de la primera dosis de aproximadamente 1000 mg hasta que no se logre ningún beneficio clínico adicional. Un anticuerpo anti-PD1 para usar en el tratamiento de cánceres de la invención se administra según un régimen de dosificación que incluye 500 mg durante 4 ciclos Q3W seguido de 1000 mg Q6W.

La eficacia terapéutica o profiláctica puede controlarse mediante la evaluación periódica de los pacientes tratados. Para administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la afección, el tratamiento puede repetirse hasta que se produzca una supresión deseada de los síntomas de enfermedad.

La dosis deseada se puede administrar mediante una sola administración en embolada de la composición, mediante múltiples administraciones en embolada de la composición, o mediante la administración de infusión continua de la composición.

Un agente de unión a PD-1 se puede administrar a un paciente o a una población de sujetos que hayan mostrado respuesta a una terapia previa. El paciente o la población de sujetos puede haber mostrado una respuesta a una terapia previa contra el cáncer.

Un agente de unión a PD-1 se puede administrar a un paciente o a una población de sujetos que no hayan mostrado respuesta a una terapia previa. El paciente o la población de sujetos puede no haber recibido o mostrado una respuesta a una terapia previa contra el cáncer.

Una terapia anti-PD-1 como se describe en el presente documento se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales (p. ej., terapias como se describen en el presente documento). Es decir, un sujeto puede tratarse con una terapia anti-PD-1 y al sujeto se le puede administrar una o más terapias adicionales de manera que el sujeto reciba cada terapia.

En realizaciones, una terapia adicional es la cirugía. En realizaciones, una terapia adicional es la radioterapia. En realizaciones, una terapia adicional es la quimioterapia. En realizaciones, una terapia adicional es la inmunoterapia.

Un agente de unión a PD-1 puede administrarse simultánea o secuencialmente con un agente terapéutico adicional, tal como, por ejemplo, otro agente de anticuerpo (p. ej., un agente de anticuerpo que se une al gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3) o al dominio de inmunoglobulina de células T y la proteína del dominio 3 de mucina (TIM-3)) y/o un agente quimioterapéutico (p. ej., niraparib). Un agente de unión a PD-1 se puede administrar antes, durante o después de la administración de un agente terapéutico adicional. Un agente de unión a PD-1 se puede administrar antes, durante o después de la administración de un agente quimioterapéutico (p. ej., niraparib).

Un agente de anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse solo o en combinación con otros fármacos (p. ej., como un adyuvante). Por ejemplo, el agente de unión a PD-1 se puede administrar en combinación con otros agentes para el tratamiento o la prevención de las enfermedades divulgadas en el presente documento (p. ej., cáncer). En este sentido, el agente de unión a PD-1 se puede usar en combinación con al menos otro agente anticanceroso incluyendo, por ejemplo, cualquier agente quimioterapéutico conocido en la técnica, radiación ionizante, agentes anticancerosos de molécula pequeña, vacunas contra el cáncer, terapias biológicas (p. ej., otros anticuerpos monoclonales, virus que destruyen el cáncer, terapia génica y transferencia adoptiva de células T) y/o cirugía.

La administración de un agente de unión a PD-1 simultánea o secuencialmente con un agente terapéutico adicional se denomina en el presente documento "terapia combinada". En la terapia combinada, un agente de unión a PD-1 puede administrarse antes de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), de manera concomitante con, o después de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración del otro agente terapéutico a un sujeto que lo necesite. Un agente de unión a PD-1 y un agente terapéutico adicional pueden administrarse con 1 minuto de diferencia, 10 minutos de diferencia, 30 minutos de diferencia, menos de 1 hora de diferencia, de 1 hora a 2 horas de diferencia, de 2 horas a 3 horas de diferencia, de 3 horas a 4 horas de diferencia, de 4 horas a 5 horas de diferencia, de 5 horas a 6 horas de diferencia, de 6 horas a 7 horas de diferencia, de 7 horas a 8 horas de diferencia, de 8 horas a 9 horas de diferencia, de 9 horas a 10 horas de diferencia, de 10 horas a 11 horas de diferencia, de 11 horas a 12 horas de diferencia, con no más de 24 horas de diferencia o con no más de 48 horas de diferencia.

Inhibidores de PARP

En realizaciones, una terapia adicional es un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

En realizaciones, un inhibidor de PARP inhibe PARP-1 y/o PARP-2. En algunas realizaciones, el agente es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal o una toxina. En realizaciones relacionadas, el agente es AbT-767, AZD 2461 , BGB-290, BGP 15, c Ep 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado de anticuerpo monoclonal B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO₂231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (AbT-888), WW46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol y sus sales o derivados. En algunas realizaciones relacionadas, un agente es niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, o sales o derivados de los mismos. En ciertas realizaciones, un agente es niraparib o una sal o derivado del mismo. En ciertas realizaciones, un agente es olaparib o una sal o derivado del mismo. En ciertas realizaciones, un agente es rucaparib o una sal o derivado del mismo. En ciertas realizaciones, un agente es talazoparib o una sal o derivado del mismo. En ciertas realizaciones, un agente es veliparib o una sal o derivado del mismo.

El niraparib, (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina, es un potente inhibidor de la poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP)-1 y -2 disponible para la vía oral. Véase el documento w O 2008/084261 (publicado el 17 de julio de 2008 ), WO 2009/087381 (publicado el 16 de julio de 2009) y PCT/US17/40039 (presentado el 29 de junio de 2017). El niraparib se puede preparar según el esquema 1 del documento WO 2008/084261.

En algunas realizaciones, el niraparib se puede preparar como una sal farmacéuticamente aceptable. Un experto en la materia apreciará que tales formas de sal pueden existir como formas polimórficas hidratadas o solvatadas. En algunas realizaciones, el niraparib se prepara en forma de un hidrato.

En ciertas realizaciones, el niraparib se prepara en forma de una sal tosilato. En algunas realizaciones, el niraparib se prepara en forma de un tosilato monohidratado. A continuación se muestra la estructura molecular de la sal monohidratada de tosilato de niraparib:

El niraparib es un inhibidor potente y selectivo de PARP-1 y PARP-2 con una concentración inhibitoria del 50 % de control (CI50) = 3,8 y 2,1 nM, respectivamente, y es al menos 100 veces más selectivo que otros miembros de la familia PARP. El niraparib inhibe la actividad de PAR^p, estimulada como resultado de un daño en el ADN causado por la adición de peróxido de hidrógeno, en varias líneas celulares con una CI50 y una concentración inhibitoria del 90 % de control (CI90) de aproximadamente 4 y 50 nM, respectivamente.

En realizaciones, el niraparib se administra a una dosis equivalente a aproximadamente 100 mg de base libre de niraparib (p. ej., una sal farmacéuticamente aceptable de niraparib tal como el tosilato de niraparib monohidratado se administra a una dosis equivalente a aproximadamente 100 mg de base libre de niraparib). En realizaciones, el niraparib se administra a una dosis equivalente a aproximadamente 200 mg de base libre de niraparib (p. ej., una sal farmacéuticamente aceptable de niraparib tal como el tosilato de niraparib monohidratado se administra a una dosis equivalente a aproximadamente 200 mg de base libre de niraparib. En realizaciones, el niraparib se administra a una dosis equivalente a aproximadamente 300 mg de base libre de niraparib (p. ej., una sal farmacéuticamente aceptable de niraparib tal como el tosilato de niraparib monohidratado se administra a una dosis equivalente a aproximadamente 300 mg de base libre de niraparib).

Inhibidores de puntos de control

En realizaciones, una terapia adicional es una inmunoterapia. En realizaciones, una inmunoterapia comprende la administración de uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales (p. ej., la administración de uno, dos, tres, cuatro o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales).

Las dianas de puntos de control inmunitarios ilustrativas para la inhibición incluyen: PD-1 (p. ej., inhibición a través de terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAG (p. ej., LAG-3), CEACAM (p. ej., CEACAM-1, -3 y/o -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 o CD270), KIR, A2aR, MHC de clase I, MHC de clase II, GALS, adenosina, TGFR (p. ej., TGFR beta), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO y CSF-1R. Por consiguiente, pueden usarse en combinación con una terapia anti-PD-1 descrita en el presente documento agentes que inhiban cualquiera de estas moléculas.

En realizaciones, un inhibidor de puntos de control es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal, una toxina o un agente de unión. En realizaciones, un inhibidor de puntos de control es un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

En realizaciones, un inhibidor de puntos de control inmunitarios es un agente que inhibe TIM-3, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, IDO o CSF1R.

En realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de TIM-3. En realizaciones, el inhibidor de TIM-3 es un agente de unión a TIM-3 (p. ej., un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo). En realizaciones, el inhibidor de TIM-3 es un inhibidor de TIM-3 descrito en el documento WO 2016/161270. En realizaciones, el inhibidor de TIM-3 es TSR-022. Por ejemplo, el inhibidor de TIM-3 (p. ej., TSR-022) se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1,3 o 10 mg/kg (p. ej., aproximadamente 1 mg/kg; aproximadamente 3 mg/kg; o aproximadamente 10 mg/kg) o una dosis plana entre aproximadamente 100 - 1500 mg (p. ej., una dosis plana de aproximadamente 100 mg; una dosis plana de aproximadamente 200 mg; una dosis plana de aproximadamente 300 mg; una dosis plana de aproximadamente 400 mg; una dosis plana de aproximadamente 500 mg; una dosis plana de aproximadamente 600 mg; una dosis plana de aproximadamente 700 mg; una dosis plana de aproximadamente 800 mg; una dosis plana de aproximadamente 900 mg; una dosis plana de aproximadamente 1000 mg; una dosis plana de aproximadamente 1100 mg; una dosis plana de aproximadamente 1200 mg; una dosis plana de aproximadamente 1300 mg; una dosis plana de aproximadamente 1400 mg; o una dosis plana de aproximadamente 1500 mg).

En realizaciones, un inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de CTLA-4 (p. ej., un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo). En realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal o una toxina. En realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es una molécula pequeña. En realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es un agente de unión a CTLA-4. En realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy), AGEN1884 o tremelimumab.

En realizaciones, un inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de LAG-3 (p. ej., un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo). En realizaciones, el inhibidor de LAG-3 es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal o una toxina. En realizaciones, el inhibidor de ^lAG-3 es una molécula pequeña. En realizaciones, el inhibidor de LAG-3 es un agente de unión a LAG-3. En realizaciones, el inhibidor de LAG-3 es un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En realizaciones, el inhibidor de LAG-3 es un inhibidor de IMP321, BMS-986016, GSK₂831781, LAG525 de Novartis o LAG-3 descrito en los documentos WO 2016/126858, WO 2017/019894 o WO 2015/138920.

En realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de TIGIT (p. ej., un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo). En realizaciones, el inhibidor de TIGIT es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal o una toxina. En realizaciones, el inhibidor de TIGIT es una molécula pequeña. En realizaciones, el inhibidor de TIGIT es un agente de unión a TIGIT. En realizaciones, el inhibidor de TIGIT es un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En realizaciones, el inhibidor de TIGIT es MTIG7192A, BMS-986207 u OMP-31M32.

En realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de IDO. En realizaciones, el inhibidor de IDO es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal o una toxina. En realizaciones, el inhibidor de IDO es una molécula pequeña. En realizaciones, el inhibidor de IDO es un agente de unión a IDO. En realizaciones, el inhibidor de IDO es un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

En realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitarios es un inhibidor de CSF1R. En realizaciones, el inhibidor de CSF1R es una molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido (p. ej., un anticuerpo), un carbohidrato, un lípido, un metal o una toxina. En realizaciones, el inhibidor de CSF1R es una molécula pequeña. En realizaciones, el inhibidor de CSF1R es un agente de unión a CSF1R. En realizaciones, el inhibidor de CSF1R es un anticuerpo, un conjugado de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

En realizaciones, un inhibidor de puntos de control (p. ej., un inhibidor de TIM-3 tal como TSR-022) se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1, 3 o 10 mg/kg (p. ej., aproximadamente 1 mg/kg; aproximadamente 3 mg/kg; o aproximadamente 10 mg/kg) o una dosis plana entre aproximadamente 100 - 1500 mg (p. ej., una dosis plana de aproximadamente 100 mg; una dosis plana de aproximadamente 200 mg; una dosis plana de aproximadamente 300 mg; una dosis plana de aproximadamente 400 mg; una dosis plana de aproximadamente 500 mg; una dosis plana de aproximadamente 600 mg; una dosis plana de aproximadamente 700 mg; una dosis plana de aproximadamente 800 mg; una dosis plana de aproximadamente 900 mg; una dosis plana de aproximadamente 1000 mg; una dosis plana de aproximadamente 1100 mg; una dosis plana de aproximadamente 1200 mg; una dosis plana de aproximadamente 1300 mg; una dosis plana de aproximadamente 1400 mg; o una dosis plana de aproximadamente 1500 mg).

Un agente anti-PD-1 se puede administrar en combinación con al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario adicional o al menos dos o al menos tres inhibidores de puntos de control adicionales. Puede administrarse además un inhibidor de PARP.

Un agente anti-PD-1 se puede administrar en combinación con un inhibidor de TIM-3 y un inhibidor de LAG-3. Un agente anti-PD-1 se puede administrar en combinación con un inhibidor de TIM-3, un inhibidor de LAG-3 y un inhibidor de CTLA-4.

Un agente anti-PD-1 se puede administrar en combinación con un inhibidor de LAG-3 y un inhibidor de PARP (p. ej., niraparib). Un agente anti-PD-1 se puede administrar en combinación con un inhibidor de TIM-3, un inhibidor de LAG-3 y un inhibidor de PARP (p. ej., niraparib).

Para pacientes de sexo femenino en edad fértil, es preferible que la paciente tenga una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la fecha de administración de la primera dosis de un agente de unión anti-PD-1. También es preferible que las pacientes de sexo femenino en edad fértil y los pacientes de sexo masculino acuerden usar 2 métodos anticonceptivos adecuados con su pareja. El paciente puede aceptar usar 2 métodos anticonceptivos desde la visita de selección hasta 150 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Medición de la respuesta tumoral

En algunas realizaciones, el beneficio clínico es una respuesta completa ("RC"), una respuesta parcial ("RP") o una enfermedad estable ("EE"). En algunas realizaciones, el beneficio clínico corresponde al menos a EE. En algunas realizaciones, el beneficio clínico corresponde al menos a una RP. En algunas realizaciones, el beneficio clínico corresponde a una RC. En algunas realizaciones, al menos el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 % de los pacientes logran un beneficio clínico. En algunas realizaciones, al menos el 5 % de los pacientes logran un beneficio clínico. En algunas realizaciones, al menos el 5 % de los pacientes logran la EE. En algunas realizaciones, al menos el 5 % de los pacientes logran al menos una RP. En algunas realizaciones, al menos el 5 % de los pacientes logran una RC. En algunas realizaciones, al menos el 20 % de los pacientes logran un beneficio clínico. En algunas realizaciones, al menos el 20 % de los pacientes logran la EE.

En algunas realizaciones, el beneficio clínico (p. ej., EE, PR y/o CR) se determina de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). En algunas realizaciones, el beneficio clínico (p. ej., la EE, RP y/o RC) se determina de acuerdo con las pautas RECIST.

En algunas realizaciones, la respuesta tumoral se puede medir por, por ejemplo, las pautas RECIST v 1.1. Las pautas se proporcionan por E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, Las pautas RECIST pueden servir como base para todas las pautas de protocolo relacionadas con el estado patológico. En algunas realizaciones, Las pautas RECIST se utilizan para evaluar la respuesta del tumor al tratamiento y/o la fecha de progresión de la enfermedad.

Las pautas RECIST exigen, en primer lugar, la estimación de la carga tumoral general en el punto de referencia, que se utiliza como comparador para mediciones posteriores. Los tumores se pueden medir mediante el uso de cualquier sistema de obtención de imágenes conocido en la técnica, por ejemplo, por una tomografía computarizada o una radiografía. La enfermedad medible se define por la presencia de al menos una lesión medible. En los estudios en los que el criterio principal de valoración es la progresión del tumor (ya sea el tiempo hasta la progresión o la proporción con la progresión en una fecha fija), el protocolo debe especificar si la entrada está restringida a los que tienen enfermedad medible o si también son elegibles los pacientes que solo tienen enfermedad no medible.

Cuando en el punto de referencia está presente más de una lesión medible, todas las lesiones hasta un máximo de cinco lesiones en total (y un máximo de dos lesiones por órgano) representativas de todos los órganos afectados deben identificarse como lesiones diana y se registrarán y medirán en el punto de referencia (esto significa que en los casos en que los pacientes tienen solo uno o dos sitios de órganos afectados, se registrará un máximo de dos y cuatro lesiones respectivamente).

Las lesiones diana se deben seleccionar en función de su tamaño (lesiones con el diámetro más largo), deben ser representativas de todos los órganos afectados, pero además deben ser las que se prestan a mediciones repetidas reproducibles.

Los ganglios linfáticos merecen una mención especial ya que son estructuras anatómicas normales que pueden ser visibles mediante imágenes incluso si no están afectadas por el tumor. Los ganglios patológicos que se definen como medióles y pueden identificarse como lesiones diana deben cumplir el criterio de un eje corto de P15 mm por tomografía computarizada. Solo el eje corto de estos ganglios contribuirá a la suma del punto de referencia. El eje corto del ganglio es el diámetro que normalmente usan los radiólogos para juzgar si un ganglio está afectado por un tumor sólido. El tamaño del ganglio normalmente se informa como dos dimensiones en el plano en el que se obtiene la imagen (en el caso de la tomografía computarizada, este es casi siempre el plano axial; en el caso de la resonancia magnética (MRI), el plano de adquisición puede ser axial, sagital o coronal). La menor de estas medidas es el eje corto.

Por ejemplo, un ganglio abdominal del que se informa que tiene de 20 mm a 30 mm, tiene un eje corto de 20 mm y se califica como un ganglio medible maligno. En este ejemplo, la medida del ganglio debe registrarse como 20 mm. Todos los demás ganglios patológicos (aquellos con eje corto P10 mm, pero < 15 mm) deben considerarse lesiones no diana. Los ganglios que tienen un eje corto < 10 mm se consideran no patológicos y no deben registrarse ni recibir seguimiento.

Una suma de los diámetros (el más largo para las lesiones no ganglionares, el eje corto para las lesiones ganglionares) para todas las lesiones diana se calcula y se informa como la suma de los diámetros en el punto de referencia. Si los ganglios linfáticos deben incluirse en la suma, entonces, como se indica anteriormente,

solo se añade a la suma el eje corto. Como referencia para caracterizar adicionalmente cualquier regresión tumoral objetiva en la dimensión medible de la enfermedad, se utilizarán los diámetros de la suma en el punto de referencia.

Todas las demás lesiones (o sitios de enfermedad) incluyendo los ganglios linfáticos patológicos deben identificarse como lesiones no diana y también deben registrarse en el punto de referencia. No se requieren mediciones y estas lesiones deben seguirse como "presentes", "ausentes" o, en casos raros, "progresión inequívoca". Además, es posible registrar múltiples lesiones no diana que afectan al mismo órgano como un solo elemento en el formulario de registro de casos (p. ej., "múltiples ganglios linfáticos pélvicos agrandados" o "múltiples metástasis hepáticas").

En algunas realizaciones, la respuesta tumoral se puede medir por, por ejemplo, las pautas RECIST relacionadas con la inmunidad (irRECIST), que incluyen criterios de respuesta relacionados con la inmunidad (irRC). En irRC, se miden lesiones medibles que tienen al menos una dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm (en el diámetro más largo por tomografía computarizada o resonancia magnética) para lesiones no ganglionares y mayor o igual a 15 mm para lesiones ganglionares, o al menos 20 mm por radiografía de tórax.

En algunas realizaciones, los criterios de respuesta relacionada con la Inmunidad incluyen RC (desaparición completa de todas las lesiones (medibles o no, y sin lesiones nuevas)); PR (disminución de la carga tumoral en un 50 % o más con respecto al punto de referencia); EE (no cumple los criterios para RC o RP en ausencia de PD); o EP (un aumento en la carga tumoral del 25 % o más con respecto al nadir). Se puede encontrar una descripción detallada de irRECIST en Bohnsack et al., (2014) ESMO, ABSTRACT 4958 y Nishino et al., (2013) Clin. Cancer Res. 19(14): 3936-43.

En algunas realizaciones, la respuesta tumoral se puede evaluar mediante irRECIST o RECIST versión 1.1. En algunas realizaciones, la respuesta tumoral se puede evaluar tanto con irRECIST como con RECIST versión 1.1.

Farmacocinética

Los datos farmacocinéticos se pueden obtener mediante técnicas conocidas en este campo. Debido a la variación intrínseca en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del metabolismo de fármacos en sujetos humanos, los componentes del perfil farmacocinético y farmacodinámico apropiados que describen una composición particular pueden variar. Normalmente, los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos pueden basarse en la determinación de los parámetros medios de un grupo de sujetos. El grupo de sujetos incluye cualquier número razonable de sujetos adecuados para determinar una media representativa, por ejemplo, 5 sujetos, 10 sujetos, 16 sujetos, 20 sujetos, 25 sujetos, 30 sujetos, 35 sujetos o más. La media se determina calculando el promedio de todas las mediciones de los sujetos para cada parámetro medido.

En algunas realizaciones, una población de pacientes incluye uno o más sujetos ("una población de sujetos") que padecen enfermedad metastásica.

En algunas realizaciones, una población de pacientes incluye uno o más sujetos que padecen cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer de pulmón (p. ej., un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)), un cáncer renal, un cáncer de vejiga, un melanoma, carcinoma de células de Merkel, un cáncer de cuello uterino, un cáncer de vagina, un cáncer de vulva, un cáncer de útero, un cáncer de endometrio, un cáncer de ovario, un cáncer de trompas de Falopio, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un tumor de glándula salival, un timoma, un carcinoma corticosuprarrenal, un cáncer de esófago, un cáncer gástrico, un cáncer colorrectal, un cáncer de apéndice, un carcinoma de células uroteliales o un carcinoma de células escamosas (p. ej., del pulmón; de la región anogenital incluyendo el ano, pene, cuello uterino, vagina o vulva; o del esófago). En algunas realizaciones determinadas, el cáncer es cáncer de endometrio, NSCLC, cáncer renal, melanoma, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células escamosas (p. ej., de pulmón) o cáncer colorrectal. Una población de pacientes que padecen cáncer puede haber sido tratada previamente con una terapia previa, por ejemplo, radiación y/o quimioterapia.

El o los parámetros farmacocinéticos pueden ser cualquier parámetro adecuado para describir la presente composición. Por ejemplo, la Cmáx puede ser de aproximadamente 1 μg/ml; aproximadamente 5 μg/ml, aproximadamente 10 μg/ml, aproximadamente 15 μg/ml, aproximadamente 20 μg/ml, aproximadamente 25 μg/ml, aproximadamente 30 μg/ml, aproximadamente 35 μg/ml, aproximadamente 40 μg/ml, aproximadamente 45 μg/ml, aproximadamente 50 μg/ml, aproximadamente 55 μg/ml, aproximadamente 60 μg/ml, aproximadamente 65 μg/ml, aproximadamente 70 μg/ml, aproximadamente 75 μg/ml, aproximadamente 80 μg/ml, aproximadamente 85 μg/ml, aproximadamente 90 μg/ml, aproximadamente 95 μg/ml, aproximadamente 100 μg/ml, aproximadamente 150 μg/ml, aproximadamente 200 μg/ml, aproximadamente 250 μg/ml, aproximadamente 300 μg/ml, o cualquier otro valor de Cmáx apropiado para describir un perfil farmacocinético de un agente de unión a PD-1.

El Tmáx puede ser, por ejemplo, no mayor de aproximadamente 0,5 horas, no mayor de aproximadamente 1,0 horas, no mayor de aproximadamente 1,5 horas, no mayor de aproximadamente 2,0 horas, no mayor de aproximadamente 2,5 horas o no mayor de aproximadamente 3,0 horas, o cualquier otro valor de T máx apropiado para describir un perfil farmacocinético de un agente de unión a PD-1.

En general, el AUC como se describe en el presente documento es la medida del área bajo la curva que corresponde a la concentración de un analito durante un período de tiempo seleccionado después de la administración de una dosis de un agente terapéutico. Dicho período de tiempo comienza en la administración de la dosis (es decir, 0 horas después de la administración de la dosis) y se extiende durante aproximadamente 2, aproximadamente 6, aproximadamente 12, aproximadamente 36, aproximadamente 48, aproximadamente 72, aproximadamente 168, aproximadamente 336, aproximadamente 514, aproximadamente 682 o más horas después de la administración de la dosis. El valor de AUC puede ser el alcanzado desde 0 horas hasta 336 horas después de la administración de una dosis descrita en el presente documento.

El valor de AUC(0-336h) puede ser, por ejemplo, aproximadamente 500 μg^h/ml, aproximadamente 1000 μg^h/ml, aproximadamente 1500 μg^h/ml, aproximadamente 2000 μg^h/ml, aproximadamente 2500 μg^h/ml, aproximadamente 3000 μg^h/ml, aproximadamente 3500 μg^h/ml, aproximadamente 4000 μg^h/ml, aproximadamente 4500 μg^h/ml, aproximadamente 5000 μg^h/ml, aproximadamente 7500 μg^h/ml, aproximadamente 10.000 μg^h/ml, aproximadamente 15.000 μg^h/ml, aproximadamente 20.000 μg^h/ml, aproximadamente 25.000 μg^h/ml, aproximadamente 30.000 μg^h/ml, aproximadamente 35.000 μg^h/ml, aproximadamente 40.000 μg^h/ml, aproximadamente 45.000 μg^h/ml, aproximadamente 50.000 μg^h/ml, aproximadamente 65.000 μg^h/ml, aproximadamente 75.000 μg^h/ml, aproximadamente 90.000 μg^h/ml, o cualquier otro valor de AUC(0-336h) apropiado para describir un perfil farmacocinético de un agente terapéutico (p. ej., un agente de unión a PD-1). Un agente de unión a PD-1 (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1) puede administrarse según un régimen que se haya demostrado que logra un valor promedio de AUC0-336h de la curva de concentración-tiempo del agente de unión a PD-1 en una población de pacientes que está entre 2500 h*μg/ml y 50000 h*μg/ml. Puede demostrarse que el régimen logra un valor promedio de AUC0 -336h de la curva de concentración-tiempo del agente de unión a PD-1 en una población de pacientes que es de aproximadamente 3400 h*μg/ml, aproximadamente 11000 h*μg/ml o aproximadamente 36800 h*μg/ml.

Puede determinarse el AUC desde las 0 horas hasta el final del período de dosificación (AUC(0-Tau)). El período de dosificación puede ser de 3 semanas. El período de dosificación puede ser de seis semanas.

Un agente de unión a PD-1 puede administrarse según un régimen que ha demostrado lograr una tasa de respuesta en una población de pacientes relevante de modo que no más del 50 % al 80 % de los pacientes muestren enfermedad progresiva después de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 semanas, después del inicio del tratamiento. Un agente de unión a PD-1 puede administrarse según un régimen que ha demostrado que logra una tasa de respuesta en una población de pacientes relevante de modo que no más del 80 % de los pacientes muestren enfermedad progresiva después de al menos 10 semanas, después del inicio del tratamiento.

Un agente de unión a PD-1 puede administrarse de acuerdo con un régimen que sea suficiente para lograr una ocupación promedio del receptor PD-1 de al menos un 50 % a un 90 % después de 1, 2, 3, 4 o 5 días, después de una sola dosis de la composición. La administración de una composición que suministre un agente de unión a PD-1 puede ser suficiente para lograr una ocupación promedio del receptor PD-1 de al menos un 85 % después de 3 días, después de una sola dosis de la composición.

Un agente de unión a PD-1 puede administrarse según un régimen suficiente para lograr una relación de estimulación promedio de al menos 1 en un ensayo de ocupación funcional del receptor PD-1 después de 3 días después de una sola dosis del agente de unión a PD-1.

Un agente de unión a PD-1 puede administrarse según un régimen suficiente para lograr una ocupación promedio del receptor PD-1 de al menos un 75 % durante un primer período de tiempo, p. ej., de aproximadamente 14 días a aproximadamente 60 días, después de una sola dosis del agente de unión a PD-1. Un agente de unión a PD-1 puede administrarse de acuerdo con un régimen suficiente para lograr una ocupación promedio del receptor PD-1 de al menos el 75 % durante el primer período de tiempo (p. ej., de aproximadamente 15 días a aproximadamente 60 días; en particular aproximadamente 29 días), después de una sola dosis del agente de unión a PD-1.

Un agente de unión a PD-1 puede administrarse según un régimen suficiente para lograr una relación de estimulación promedio de al menos 1 en un ensayo de ocupación funcional del receptor PD-1 durante un primer período de tiempo, p. ej., de aproximadamente 14 días a aproximadamente 60 días, después de una sola dosis del agente de unión a PD-1. Un agente de unión a PD-1 puede administrarse según un régimen suficiente para lograr una relación de estimulación promedio de al menos 1 en un ensayo de ocupación funcional del receptor PD-1 durante el primer período de tiempo (p. ej., de aproximadamente 15 días a aproximadamente 60 días; en particular aproximadamente 29 días), después de una sola dosis del agente de unión a PD-1.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar, pero no limitar la invención reivindicada.

Ejemplo 1. Regímenes de dosificación para un agente de unión a PD-1 ilustrativo

Este ejemplo describe un primer estudio de fase 1 en humanos, multicéntrico, abierto, que evalúa un agente de unión a PD-1 (un anticuerpo anti-PD-1), en pacientes con tumores. Específicamente, este ejemplo describe los efectos de la dosificación del tratamiento con un agente de unión a PD-1 particular en pacientes y, en particular, en pacientes con tumores sólidos avanzados o tumores sólidos metastásicos. Un agente de unión a PD-1 como se describe en el presente estudio comprende un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. Específicamente, un agente de unión a PD-1 particular que comprende una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14. Este anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo utiliza un gen de cadena pesada IGHG4*01 humano y un gen de cadena ligera kappa IGKC*01 humano, como armazones. Además, hay una única mutación puntual de Ser a Pro en la región bisagra de la cadena pesada de IgG4 en la posición canónica S228.

Se incluyeron pacientes con tumor sólido avanzado (irresecable) o metastásico probado histológica o citológicamente y que tuvieron progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico o pacientes que no toleraron otros tratamientos conocidos.

Este estudio comprende 2 partes: aumento escalonado de la dosis y expansión de cohortes. La Parte 1 del estudio (aumento escalonado de la dosis) tiene como objetivo, entre otras cosas, evaluar la seguridad, perfil PK y PDy, tolerabilidad y efecto anticanceroso del anticuerpo anti-PD-1. Se usó un diseño 3+3 modificado para aumentar la dosis de forma escalonada a 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg cada 2 semanas (Q2W). El aumento de la dosis continuó hasta una dosis máxima administrada de 10 mg/kg Q2W y no se identificó una MTD (dosis máxima tolerada). No se observaron DLT (toxicidades limitantes de la dosis). Los hallazgos de seguridad preliminares indican que el agente de unión a PD-1 ilustrativo es seguro y se tolera bien.

La Parte 2 del estudio tiene como objetivo, entre otras cosas, evaluar la seguridad y la tolerabilidad, el perfil PK y PDy del anticuerpo anti-PD-1 a dosis fijas de 400 mg o 500 mg administrados cada 3 semanas (Q3W) y 800 mg o 1000 mg administrados cada 6 semanas (Q6W) utilizando un diseño 6+6 modificado. La Parte 2 de este estudio evalúa los efectos en pacientes que tienen ciertos tipos de tumores, tales como: cáncer de endometrio en cohortes separadas que consisten en tumores MSS y tumores MSI-H, cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario, NSCLC y carcinoma de células escamosas de la región anogenital (p. ej., carcinoma de células escamosas del ano, pene, cuello uterino, vagina o vulva).

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de un agente de unión a PD-1 en pacientes a los que se les administraron diferentes dosis. Como se describe en el presente documento, en el estudio se inscribieron al menos 18 pacientes, con al menos 12 sujetos en las cohortes de evaluación de toxicidad limitante de la dosis (DLT) y al menos 6 sujetos en las cohortes PK/PDy. El aclaramiento de un agente de unión a PD-1 se determinó en pacientes después de una única infusión IV. La administración se realizó a través de una infusión IV de 30 minutos. En la Figura 1 y la Figura 2, panel A, se muestran las concentraciones séricas medias lineales logarítmicas frente al tiempo después de una dosis única de anticuerpo anti-PD-1 a concentraciones de 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg.

Este tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 mostró una PK proporcional a la dosis en todos los grupos de dosis probados, véase la Tabla 5. La Cmáx media fue de aproximadamente 21, 66 y 224 μg/ml y el valor medio de AUC0-336h fue de aproximadamente 3378, 10999 y 39303 h*μg/ml para niveles de dosis de 1, 3 y 10 mg/kg, respectivamente. El tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima varió de 0,5 a 3 horas para los tres grupos de tratamiento con una mediana de 1,5 horas. Los aclaramientos medios fueron 0,201, 0,117 y 0,152 ml/h/kg para los grupos de dosis de 1, 3 y 10 mg/kg, respectivamente. La vida media terminal varió de aproximadamente 201 a 438 horas. Por otra parte, como se muestra en la Figura 3, un anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo una exposición, evaluada por Cmáx y AUC, que era linealmente proporcional a la dosis.

Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos medios para grupos de tratamiento de agente de unión a PD-1 (con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14) después de la infusión intravenosa a los acientes.

Después de dosis repetidas de un agente de unión a PD-1 en ciclos de dos semanas (Q2W), los perfiles PK de 2 pacientes en el grupo de 1 mg/kg y 2 pacientes en el grupo de 3 mg/kg alcanzaron el estado estacionario después de 3 dosis. La relación de acumulación basada en la concentración al final del intervalo de dosificación (Cvalle) varió de 1,45 a 2,93.

Para la selección de dosis fijas, se utilizó un modelo de dos compartimentos para describir los datos PK observados y predecir la dosis y el régimen adecuados. También se exploró el efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de un agente de unión a PD-1. Se observó que el peso corporal en un intervalo de 45 kg a 146 kg no es una covariante significativa para el aclaramiento (véase la Figura 4). La ocupación total del receptor se logró a concentraciones séricas de anticuerpo anti-PD-1 de 2,43 μg/ml y superiores. Los valores de Cvalle predichos en el modelo en estado estacionario para 500 mg Q3W y 1000 mg Q6W son 51,1 y 29,2 μg/ml con un intervalo de confianza del 90 % de (13,4, 111,1) y (4,1,78,5), respectivamente. La media proyectada y el límite inferior del 90 % de Cvalle a 500 mg Q3W y 1000 mg Q6W son aproximadamente 21,0 y 12,0; 5,5 y 1,7 veces más altos que el nivel requerido para la ocupación total del receptor de las células sanguíneas periféricas. Los datos que evalúan la dosis y los regímenes en el inicio estacionario se proporcionan a continuación en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos para diferentes regímenes de tratamiento con un agente de unión a PD-1 (con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región v ri l n li r m r n n i DR E ID N : 12 1 14.

Estos datos apoyan la dosificación plana, incluso a 400 mg, 500 mg, 800 mg y/o 1000 mg.

Se determinó el aclaramiento de un agente de unión a PD-1 después de la administración de una dosis única de 500 mg y 1000 mg. La concentración sérica media lineal logarítmica frente al tiempo después de una dosis única del anticuerpo anti-PD-1 a concentraciones de 500 mg y 1000 mg se muestra en la Figura 2, panel B, y los resúmenes farmacocinéticos de dosis única se proporcionan en la Tabla 7 proporcionada a continuación. La concentración máxima media fue de aproximadamente 174 y 322 μg/ml para 500 mg Q3W y 1000 mg Q6W, respectivamente; el área media bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 504 horas (AUC0-504h) y AUC0-1008h fue de aproximadamente 36.424 y 91.376 hxjg/ml, respectivamente. El tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima varió de 0,5 a 3,0 horas para los dos grupos de tratamiento, con la mediana en 1.0 y 1.5 horas, respectivamente. Las concentraciones en suero del agente de unión a PD-1 ilustrativo observadas 3 semanas después de la dosis de 500 mg fueron comparables a las observadas 6 semanas después de la dosis de 1000 mg.

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos medios para grupos de tratamiento con dosis fijas de agente de unión a PD-1 (con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14) después de la

Ejemplo 2. Acoplamiento con la diana PD-1 de un agente de unión a PD-1 ilustrativo

Este ejemplo describe la capacidad de un agente de unión a PD-1 ilustrativo que es un anticuerpo anti-PD-1 monoclonal humanizado para unirse a su diana (p. ej., el receptor PD-1). Específicamente, un anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14. El acoplamiento con la diana de un agente de anticuerpo anti-PD-1 se determinó midiendo la ocupación del receptor PD-1 en sangre periférica de pacientes después de una primera dosis con un agente de anticuerpo anti-PD-1. Se están empleando dos ensayos: el primer ensayo, denominado ocupación del receptor convencional (cRO), proporciona una medida de la unión directa del agente de anticuerpo anti-PD-1 a células CD3+ y el segundo ensayo, denominado ocupación funcional del receptor (fRO), mide la producción de IL-2 por células T estimuladas ex-vivo después de la administración del agente de anticuerpo anti-PD-1.

Resultados del ensayo cRO

Para medir la unión directa en el ensayo cRO, se aislaron PBMC de pacientes en el punto de referencia, así como en los días 3 y 15 después de la administración de una primera dosis de agente de anticuerpo anti-PD-1. Además, se recogieron muestras adicionales de ciertos pacientes los días 22 y 29 después de la primera dosis. La ocupación del receptor PD-1 por un agente de anticuerpo anti-PD-1 en las células T CD3+ circulantes se midió mediante citometría de flujo.

Después de una dosis única del agente de anticuerpo anti-PD-1 a 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg, el porcentaje medio de ocupación en el día 3 en todos los niveles de dosis es de aproximadamente un 90 %. De acuerdo con los datos publicados para nivolumab (Brahmer et al., 2010), se mantiene una ocupación media de aproximadamente el 80 % durante los primeros 29 días después de una dosis única de 1 mg/kg (Tabla 8; corte de datos el 30 de septiembre de 2016)

Tabla 8: Porcentaje medio de ocupación de PD-1 para el agente de anticuerpo anti-PD-1 en células CD3+ a niveles de dosis de 1 3 10 m /k

En la Figura 5, panel A, también se muestran los resultados de la ocupación del receptor evaluada para la dosificación a niveles de dosis de 1, 3 y 10 mg/kg del agente de unión a PD-1 ilustrativo.

Además, la ocupación del receptor PD-1 como se evaluó anteriormente, se mantuvo durante tres y seis semanas para niveles de dosificación fijos de 500 mg Q3W (n=6) y 1000 mg Q6W (n=7), respectivamente. En la Figura 6, paneles A y C, se muestran los resultados de la ocupación del receptor del agente de unión a PD-1 ilustrativo a niveles de dosis de 500 mg y 1000 mg, respectivamente.

Resultados del ensayo fRO

Para obtener una lectura funcional de la ocupación del receptor en el ensayo fRO, se recogió sangre entera en el punto de referencia del estudio así como en los días 3 y 15 después de la primera dosis. Además, en ciertos pacientes, se recogieron muestras adicionales los días 22 y 29 después de la primera dosis. La ocupación del receptor PD-1 por el agente de anticuerpo anti-PD-1 en las células T circulantes se midió en función de la producción de IL-2 después de la estimulación ex-vivo con el superantígeno estafilocócico enterotoxina B (SEB) en presencia de concentraciones saturantes de agente de anticuerpo anti-PD-1 o control de isotipo (Patnaik et al., 2015). En este ensayo, una relación de IL-2 de 1 refleja una estimulación cercana a la estimulación máxima y refleja la ocupación máxima del receptor.

Después de una dosis única del agente de anticuerpo anti-PD-1, se logra una relación de estimulación de IL-2 media de 1 en el día 3 en todos los niveles de dosis. Se mantiene una relación media de IL-2 de aproximadamente 1 a los 29 días después de una dosis única de 1 mg/kg (Tabla 9).

Tabla 9: Relación media de estimulación de IL-2 en el ensayo fRO a niveles de dosis de 1, 3 y 10 mg/kg del agente de anticuer o anti-PD-1

En la Figura 5, panel B, también se muestran los resultados de estimulación de IL-2 para la dosificación a niveles de dosis de 1, 3 y 10 mg/kg del agente de unión a PD-1 ilustrativo. Además, en la Figura 6, paneles B y D, se muestra la estimulación de IL-2 del agente de unión a PD-1 ilustrativo a 500 mg Q3W (n = 6) y 1000 mg Q6W (n = 7), respectivamente.

Los experimentos de ocupación del receptor y estimulación de IL-2 demuestran que el agente de anticuerpo PD-1 se une completamente a PD-1 en las células T periféricas de los pacientes tratados con todos los niveles de dosis probados. La concentración más baja de agente de anticuerpo anti-PD-1 que tuvo como resultado la ocupación total del receptor se calculó en 2,43 μg/ml. Por otra parte, los datos demuestran que el anticuerpo anti-PD-1 que se une a PD-1 se mantiene durante al menos 29 días después de una dosis única de 1 mg/kg. Estos resultados demuestran la eficacia y la estabilidad de una sola dosis de un agente de anticuerpo anti-PD-1.

Por otra parte, para los regímenes de dosificación fija (500 mg Q3W y 1000 Q6W), la Cmín media a la que se observó la ocupación total del receptor fue ~2 ug/ml. La consideración de los estudios de ocupación del receptor en vista de los datos farmacocinéticos revela propiedades ventajosas de un programa de dosificación para un agente de unión a PD-1 de 500 mg Q3W seguido de 1000 mg Q6W. Una ventaja de este programa de dosificación es que proporciona concentraciones valle que son al menos 20 veces superiores a la concentración más baja a la que se logra la ocupación completa del receptor periférico (40,2 ug/ml) para 500 mg Q3W y 43,7 μg/ml para 1000 mg Q6W).

La ocupación del receptor (RO) para este régimen de dosis fija de 500 mg Q3W/1000 mg Q6W del anticuerpo anti-PD-1 también se ha estudiado en pacientes con cáncer de endometrio MSS, cáncer de endometrio MSI-H y NSCLC.

Para medir la unión directa en el ensayo RO, se aislaron PBMC de los pacientes en el punto de referencia (día 1, antes de la dosis), así como antes de la segunda dosis (día 22, antes de la dosis) en un programa de 500 mg Q3W. La ocupación del receptor PD-1 por el anticuerpo anti-PD-1 en células T CD3+ circulantes se midió mediante citometría de flujo utilizando un método similar al informado anteriormente para nivolumab (Brahmer, JCO 2010). Se preincubaron ex-vivo PBMC de pacientes tratados con una concentración saturante de IgG4 humana no marcada (control de isotipo) o el anticuerpo anti-PD-1. Después de lavar y teñir con anti-CD3 y anti-IgG4 humana, la ocupación de PD-1 por el anticuerpo anti-PD-1 infundido se estimó como la relación de células CD3+ teñidas con anti-IgG4 humana después de la saturación ex-vivo con anticuerpo de control de isotipo (que indica unión in vivo) con respecto a la situación después de la saturación del anticuerpo anti-PD-1 (que indica el total de sitios de unión disponibles).

Los datos del ensayo RO se muestran en la Figura 8, con el número de pacientes indicado entre paréntesis. En este gráfico, la línea en el centro del diagrama de cajas indica la mediana, indicando la caja que se extiende los percentiles 25 y 75. Las barras representan los valores mínimo y máximo y muestran que se logra una alta ocupación del anticuerpo anti-PD-1.

Ejemplo 3. Tratamiento de pacientes con un agente de unión a PD-1 ilustrativo

Este ejemplo describe la eficacia clínica de un agente de unión a PD-1 ilustrativo en pacientes con cáncer, p. ej., en pacientes con tumores sólidos avanzados. Se observó que la administración de un agente de unión a PD-1 mediante un régimen de dosificación de la presente divulgación confería beneficios clínicos a los pacientes. Un agente de unión a PD-1 ilustrativo como se describe en el presente estudio es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. Por ejemplo, se evalúa un agente de unión a PD-1 particular con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14. Este anticuerpo anti-PD-1 utiliza un gen de cadena pesada IGHG4*01 humano y un gen de cadena ligera kappa IGKC*01 humano, como armazones. Además, hay una única mutación puntual de Ser a Pro en la región bisagra de la cadena pesada de IgG4 en la posición canónica S228.

Por otra parte, se observó que la administración de una composición que comprende el anticuerpo anti-PD-1 después de la infusión intravenosa confiere beneficios clínicos a los pacientes, en cada una de las dosis ensayadas. La respuesta tumoral en pacientes que fueron evaluados hasta septiembre de 2016 se describe en la Tabla 10.

Tabla 10: Respuesta tumoral en pacientes a los que se les administraron diferentes regímenes de dosificación de un a ente de^ unión a PD-1.

"EP" = Enfermedad Progresiva; "EE" = Enfermedad Estable; "PR" = Respuesta Parcial; "ND" = no determinado en el momento de la evaluación

Hasta el momento, se ha probado una amplia diversidad de tipos de tumores, incluidos tumores del ano, recto, glándula parótida, ovarios, mama, trompas de Falopio, endometrio, útero, apéndice, próstata, pulmón, cuello uterino, esófago, peritoneo, riñón y colon. A partir de julio de 2017, 19 pacientes se sometieron a una exploración de seguimiento en la parte 1, y 2 de los 19 pacientes se clasificaron como respondedores. Estos 2 pacientes lograron un RP: un paciente con cáncer de ovario que tuvo una duración de la respuesta de 26 semanas y terminó el tratamiento en la semana 36 sin progresión, y otro paciente con cáncer de pulmón microcítico para quien el tratamiento estaba en curso, con una duración de la respuesta > 31 semanas. Cinco pacientes tuvieron enfermedad estable, continuando el tratamiento dos de ellos (cáncer de trompa de Falopio, n = 1; cáncer de ovario, n = 1). Las respuestas al tratamiento se resumen en la Figura 7. El panel A de la Figura 7 representa un diagrama de carriles de natación y el panel B muestra un diagrama de araña de respuestas al tratamiento con el agente de unión a PD-1 ilustrativo.

Los pacientes también pueden recibir 500 mg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas (Q3W) durante los primeros cuatro ciclos, seguido de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W) para todos los ciclos posteriores. El efecto de una composición de este anticuerpo anti-PD-1 administrado según este régimen se estudió en pacientes con cáncer de endometrio MSS (Tabla 11). Los pacientes también pueden recibir 500 mg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas (Q3W) durante los primeros tres ciclos, seguido de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W) para todos los ciclos posteriores, o los pacientes pueden recibir 500 mg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas (Q3W) durante los primeros cinco ciclos, seguido de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W) para todos los ciclos posteriores.

Tabla 11. Evaluaciones de tumores en la cohorte de endometrio MSS A2

Veinticinco pacientes con cáncer de endometrio MSS avanzado/recurrente fueron tratadas con el anticuerpo anti-PD-1 y se les realizó al menos una tomografía computarizada para la evaluación del tumor. Estas pacientes son pacientes que han progresado durante o después de la terapia doble con platino y pacientes que han recibido no más de dos líneas de terapia contra el cáncer para la enfermedad avanzada o recurrente. De las seis pacientes que lograron irRP, una respuesta ha sido confirmada. Cinco pacientes siguen en tratamiento y una paciente ha interrumpido el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad. Estos resultados clínicos con el anticuerpo anti-PD-1 son sorprendentes en contraste con los resultados previos con agentes como atezolizumab y pembrolizumab.

El régimen de dosificación de 500 mg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas (Q3W) durante los primeros cuatro ciclos, seguido de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W) para todos los ciclos posteriores también puede ser útil para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y pacientes con cánceres MSI-H (p. ej., cáncer de endometrio MSI-H). Otros regímenes de dosificación incluyen 500 mg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas (Q3W) durante los primeros tres ciclos, seguido de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W) para todos los ciclos posteriores, o 500 mg de anticuerpo anti-PD-1 cada tres semanas (Q3W) durante los primeros cinco ciclos, seguido de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W) para todos los ciclos posteriores.

Por consiguiente, este ejemplo demuestra que el agente de unión a PD-1 ilustrativo con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14 muestra beneficios clínicos alentadores en pacientes con diversos tipos de cáncer.

Ejemplo 4. Tratamiento del cáncer de ovario con un agente de unión a PD-1 ilustrativo en combinación con niraparib

Este ejemplo describe un ensayo clínico de niraparib en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 en el tratamiento de mantenimiento de primera línea de pacientes con cáncer de ovario avanzado que han respondido a la terapia de inducción con platino. Un ejemplo de agente de unión a PD-1 puede ser un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. Por ejemplo, puede evaluarse un agente de unión a PD-1 particular con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14 como se describe en el Ejemplo 1.

Se pueden incluir pacientes con tumor ginecológico sólido avanzado (irresecable) o metastásico probado histológica o citológicamente (p. ej., un cáncer de ovario) y que respondieron a la quimioterapia con platino.

Específicamente, este estudio evaluará la eficacia del tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente avanzado con un agente de unión a PD-1 ilustrativo en combinación con niraparib. El agente de unión a PD-1 ilustrativo puede comprender una región variable de cadena pesada con secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera con secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14 en combinación con niraparib. El tratamiento combinado puede incluir la administración de 100-300 mg de niraparib una vez al día por vía oral (p. ej., se pueden tomar de una a tres cápsulas de 100 mg de concentración en cada administración de dosis). Se prevé que el agente de unión a PD-1 se pueda administrar a una dosis de 200-1000 mg de un agente de anticuerpo de PD-1 (p. ej., administración intravenosa). El anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo puede administrarse en dosis fijas, por ejemplo, de 400 mg o 500 mg administrados cada 3 semanas (Q3W), seguido de la administración de 800 mg o 1000 mg administrados cada 6 semanas (Q6W). En algunas realizaciones, un agente de anticuerpo de PD-1 se administra a una dosis de 1, 3 y 10 mg/kg. Los ciclos de tratamiento pueden ser de 14-42 días, p. ej., 21 días, 28 días, etc.

Se puede realizar una evaluación de los tumores por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) mediante métodos de obtención de imágenes clínicamente validados al final de cada 1 a 3 ciclos hasta la progresión.

Los pacientes continuarán recibiendo su tratamiento asignado hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte, retirada del consentimiento y/o pérdida de seguimiento.

Ejemplo 5. Tratamiento del cáncer de pulmón con niraparib

Este ejemplo describe un ensayo clínico de niraparib solo y/o en combinación con un agente de anticuerpo de PD-1 ilustrativo para el tratamiento del cáncer de pulmón (p. ej., NSCLC y/o carcinoma de células escamosas). Un ejemplo de agente de unión a PD-1 puede ser un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. Por ejemplo, puede evaluarse un agente de unión a PD-1 particular con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14 como se describe en el Ejemplo 1.

Pueden incluirse pacientes con cáncer de pulmón sólido avanzado (irresecable) o metastásico comprobado histológica 0 citológicamente (p. ej., NSCLS y/o carcinoma de células escamosas). En algunas realizaciones, el paciente habrá tenido una progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico o es intolerante a otro(s) tratamiento(s) conocido(s).

Este estudio evaluará la eficacia del tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón avanzado con niraparib y/o el agente de unión a PD-1 ilustrativo. Los pacientes con cáncer de pulmón avanzado, por ejemplo, carcinoma de células escamosas o NSCLC pueden tratarse con niraparib solo y/o en combinación con el agente de unión a PD-1 ilustrativo. El tratamiento con niraparib puede incluir la administración de 100-300 mg de niraparib una vez al día por vía oral (p. ej., se pueden tomar de una a tres cápsulas de 100 mg de concentración en cada administración de dosis). Se prevé que el agente de unión a PD-1 se pueda administrar a una dosis de 200-1000 mg de un agente de anticuerpo de PD-1 (p. ej., administración intravenosa). El anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo puede administrarse en dosis fijas de 400 mg o 500 mg administradas cada 3 semanas (Q3W), seguido de la administración de 800 mg o 1000 mg administrados cada 6 semanas (Q6W). Un agente de anticuerpo de PD-1 puede administrarse a una dosis de 1, 3 y 10 mg/kg. Los ciclos de tratamiento pueden ser de 14-42 días, p. ej., 21 días, 28 días, etc.

Ejemplo 6. Tratamiento de cáncer de pulmón que expresa PD-1 con un agente de unión a PD-1 ilustrativo en combinación con niraparib

Este ejemplo describe un ensayo clínico de un agente de anticuerpo de PD-1 ilustrativo en combinación con niraparib para el tratamiento del cáncer de pulmón (p. ej., NSCLC y/o carcinoma de células escamosas) que expresa PD-1 y/o PD-L1, incluyendo sujetos cuyos niveles de PD-1 o PDL-1 se consideran altos. Un ejemplo de agente de unión a PD-1 puede ser un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. Por ejemplo, puede evaluarse un agente de unión a PD-1 particular con una región variable de cadena pesada que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 9, 10 y 11, y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias de CDR de SEQ ID NO: 12, 13 y 14 como se describe en el Ejemplo 1. La eficacia del tratamiento combinado de cáncer de pulmón que expresa PD-1/PD-L1 con el agente de unión a PD-1 ilustrativo en combinación con niraparib puede compararse con la eficacia del tratamiento con el agente de unión a PD-1 solo.

Pueden incluirse pacientes con cáncer de pulmón sólido avanzado (irresecable) o metastásico comprobado histológica 0 citológicamente (p. ej., NSCLC y/o carcinoma de células escamosas). En algunas realizaciones, el paciente habrá tenido una progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico o es intolerante a otro(s) tratamiento(s) conocido(s). En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón se caracteriza por un alto nivel de expresión de PD-1 y/o PD-L1.

Este estudio evaluará la eficacia del tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón avanzado con el agente de unión a PD-1 ilustrativo en combinación con niraparib en comparación con el tratamiento con el agente de unión a PD-1 solo en pacientes con cáncer de pulmón que expresa PD-1/PD-L1. Los pacientes incluirán aquellos con cánceres de pulmón avanzados, por ejemplo, carcinoma de células escamosas o NSCLC. Se prevé que el agente de unión a PD-1 se pueda administrar a una dosis de 200-1000 mg de un agente de anticuerpo de PD-1 (p. ej., administración intravenosa). El tratamiento con niraparib puede incluir la administración de 100-300 mg de niraparib una vez al día por vía oral (p. ej., se pueden tomar de una a tres cápsulas de 100 mg de concentración en cada administración de dosis). El anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo puede administrarse en dosis fijas de 400 mg o 500 mg administradas cada 3 semanas (Q3W), seguido de la administración de 800 mg o 1000 mg administrados cada 6 semanas (Q6W). Un agente de anticuerpo de PD-1 puede administrarse a una dosis de 1, 3 y 10 mg/kg. Los ciclos de tratamiento pueden ser de 14-42 días, p. ej., 21 días, 28 días, etc.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un anticuerpo monoclonal humanizado anti-muerte programada-1 (PD-1) de inmunoglobulina G4 (IgG4) para usar en el tratamiento de cánceres en seres humanos, en donde el anticuerpo se debe administrar en una primera dosis de 500 mg una vez cada 3 semanas (Q3W) durante 4 ciclos, seguido de una segunda dosis de 1000 mg una vez cada 6 semanas (Q6W); en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 3 y una cadena ligera de inmunoglobulina cuya secuencia de aminoácidos comprende la SEQ ID NO: 4.

2. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo se va a administrar por vía intravenosa.

3. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo se va a administrar por infusión intravenosa.

4. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es recurrente o avanzado.

5. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es un tumor sólido.

6. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer tiene un sistema defectuoso de reparación de desacoplamientos o tiene un alto estado de inestabilidad microsatelital (MSI-H).

7. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es cáncer colorrectal.

8. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el cáncer es cáncer de endometrio.

9. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.

10. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ser humano ha sido tratado previamente con una o más modalidades diferentes de tratamiento del cáncer.

11. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de la reivindicación 10, en donde la modalidad de tratamiento del cáncer diferente es una terapia citotóxica.

12. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de la reivindicación 11, en donde la terapia citotóxica es quimioterapia.

13. El anticuerpo anti-PD-1 para el uso de la reivindicación 12, en donde la quimioterapia es una quimioterapia basada en platino.