TW201831200A - 用抗pd-1抗體治療癌症之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供向患有癌症之患者投與某些PD-1結合劑的方法。亦明確提供用於包含PD-1結合劑之組成物的給藥方案。
Description
本發明提供向患有癌症之患者投與某些PD-1結合劑的方法。亦明確提供用於包含PD-1結合劑之組成物的給藥方案。
癌症為嚴重公共衛生問題,其中在美國,根據《美國癌症協會,癌症事實與附圖2017 (American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2017)》(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all- cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html),僅在2017年,預期約600,920人死於癌症。因此,持續需要治療癌症患者之有效療法。
本發明涵蓋以下認知:用於能夠抑制抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)之藥劑(例如PD-1結合劑)的某些給藥方案適用於治療諸如癌症之病症。
在具體例中,PD-1抑制劑為PD-1結合劑。在具體例中,PD-1結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,PD-1結合劑為抗體藥劑(亦即,抗PD-1抗體藥劑)。
在具體例中,PD-1結合劑為抗PD-1抗體。在具體例中,PD-1結合劑包含具有與SEQ ID NO: 9、10或11具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之一或多個CDR序列的重鏈可變區 。在具體例中,PD-1結合劑包含具有與SEQ ID NO: 9、10或11具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之兩個或三個CDR序列的重鏈可變區 。
在具體例中,PD-1結合劑包含具有與SEQ ID NO: 12、13及14具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之一或多個CDR序列的輕鏈可變區 。在具體例中,PD-1結合劑包含具有與SEQ ID NO: 12、13及14具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區 。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一或多個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一或多個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之兩個或多於兩個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之兩個或多於兩個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有擁有SEQ ID NO: 9、10及11序列之三個CDR的重鏈可變區及/或具有擁有SEQ ID NO: 12、13及14序列之三個CDR的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有擁有SEQ ID NO: 9、10及11序列之三個CDR的重鏈可變區及具有擁有SEQ ID NO: 12、13及14序列之三個CDR的輕鏈可變區。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域 。在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 1具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域 。在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 7具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域 。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 2具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域 。在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 8具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域 。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈 。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含有包含與SEQ ID NO: 4具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈 。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
PD-1結合劑可為此項技術中已知之任何PD-1結合劑。在一些具體例中,PD-1結合劑為納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾維路單抗(avelumab)、TSR-042、PDR-001、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514 (MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK 104或GLS-010,或WO2014/179664中所揭示之任一PD-1抗體。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)結合PD-1之抗原決定基,阻斷PD-1與其推定配位體中之任一或多者的結合。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)結合PD-1之抗原決定基,阻斷PD-1與其推定配位體中之兩者或多於兩者的結合。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)結合PD-1蛋白質之抗原決定基,阻斷PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。本案揭示內容之PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)可包含任何適合之類別的重鏈恆定區(Fc
)。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)包含基於野生型IgG1、IgG2或IgG4抗體或其變體之重鏈恆定區。
本案揭示內容提供在個體中治療病症之方法,其包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑。在具體例中,治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。在具體例中,PD-1抑制劑為本文所描述之任何PD-1結合劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)。
本案揭示內容提供在個體中增加T細胞活化或T細胞效應功能之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑。在具體例中,治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。在具體例中,PD-1抑制劑為本文所描述之任何PD-1結合劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)。
本案揭示內容提供在個體中減小腫瘤或抑制腫瘤細胞生長之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑。在具體例中,治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。在具體例中,PD-1抑制劑為本文所描述之任何PD-1結合劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)。
本案揭示內容提供在個體中誘導免疫反應之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑。在具體例中,治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。在具體例中,PD-1抑制劑為本文所描述之任何PD-1結合劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)。
本案揭示內容提供在個體中增強免疫反應或增加免疫細胞活性之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑。在具體例中,免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中,免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中,免疫反應為B細胞反應。在具體例中,治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。在具體例中,PD-1抑制劑為本文所描述之任何PD-1結合劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)。
本案揭示內容提供治療癌症之方法,其包括投與遞送特定PD-1結合劑之組成物。在具體例中,PD-1結合劑以約1、3或10 mg/kg之量進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約100-2000 mg (例如約100 mg;約200 mg;約300 mg;約400 mg;約500 mg;約600 mg;約700 mg;約800 mg;約900 mg;約1000 mg;約1100 mg;約1200 mg;約1300 mg;約1400 mg;約1500 mg;約1600 mg;約1700 mg;約1800 mg;約1900 mg;或約2000 mg)之量進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約1 mg/kg之量進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約3 mg/kg之量進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約10 mg/kg之量進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約500 mg之量進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約1000 mg之量進行投與。在具體例中,PD-1抑制劑為本文所描述之任何PD-1結合劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)。
本案揭示內容提供治療癌症之方法,其包含以一定投藥時間間隔向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續足以達成臨床益處之時段。在具體例中,抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。在具體例中,抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在具體例中,抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈多肽及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈多肽。在具體例中,治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。
本案揭示內容提供治療癌症之方法,其包含以第一時間間隔向需要治療之患者投與呈第一劑量之抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續第一時段;及以第二時間間隔向該患者投與呈第二劑量之該抗PD-1抗體持續第二時段。在具體例中,抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。在具體例中,抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在具體例中,抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈多肽及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈多肽。在具體例中,劑量為:約1、3或10 mg/kg。在具體例中,劑量為約100-2000 mg均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;或約2000 mg均一劑量)。在具體例中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中,劑量為約3 mg/kg。在具體例中,劑量為約10 mg/kg。在具體例中,治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中,治療學上有效劑量為約1000 mg。在具體例中,第一劑量及第二劑量不同。在具體例中,第一劑量為約500 mg且第二劑量為約1000 mg。在具體例中,第一時間間隔及第二時間間隔不同。在具體例中,第一時間間隔為每三週一次且第二時間間隔為每六週一次。在具體例中,抗PD-1抗體每三週一次以500 mg之第一劑量進行投與持續2-6個給藥週期之第一時段(例如前3、4或5個給藥週期),且每六週一次以1000 mg之第二劑量進行投與直至療法中斷(例如由於疾病進展)為止。
在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1 mg/kg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約3 mg/kg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約10 mg/kg PD-1結合劑。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約100 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約200 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約300 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約400 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約500 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約600 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約700 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約800 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約900 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1000 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1100 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1200 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1300 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1400 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1500 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1600 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1700 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1800 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約1900 mg PD-1結合劑。在本文所描述之任一方法中,治療學上有效劑量為約2000 mg PD-1結合劑。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。
在具體例中,PD-1結合劑以一週一次(Q1W)、每2週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)或每6週一次(Q6W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以一週一次(Q1W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以每2週一次(Q2W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以每三週一次(Q3W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以每4週一次(Q4W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以每5週一次(Q5W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以每6週一次(Q6W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中,投與PD-1結合劑持續至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20週或長於20週之時段。在具體例中,PD-1結合劑在治療週期第一天或在治療週期第一天起1、2或3天內進行投與。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。
在具體例中,本文所描述之PD-1結合劑根據展現在一些患者中達成臨床益處之給藥方案進行投與(例如,根據如由醫師所決定之方案,包括給藥修改)。在具體例中,投與本文所描述之PD-1結合劑直至治療由於例如疾病進展或不利反應或如由醫師所決定而中斷為止。在具體例中,臨床益處為穩定疾病(「SD」)、部分反應(「PR」)及/或完全反應(「CR」)。在具體例中,臨床益處為穩定疾病(「SD」)。在具體例中,臨床益處為部分反應(「PR」)。在具體例中,臨床益處為完全反應(「CR」)。在具體例中,PR或CR根據實體腫瘤反應評估基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors;RECIST)來確定。在具體例中,投與PD-1結合劑持續更長時段以維持臨床益處。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。
在具體例中,PD-1結合劑以約500 mg或約1000 mg之劑量向個體定期進行投與。在具體例中,PD-1結合劑以約500 mg之劑量向個體定期進行投與(例如,每三週一次(Q3W)及/或持續2、3、4、5、6或多於6個週期)。在具體例中,PD-1結合劑以約1000 mg之劑量向個體定期進行投與(例如,每三週一次(Q3W)及/或持續2、3、4、5、6或多於6個週期)。在具體例中,PD-1結合劑根據每三週一次(Q3W)以約500 mg之劑量向個體進行投與持續4個週期。在具體例中,PD-1結合劑根據每六週一次(Q3W)以約1000 mg之劑量向個體進行投與。在具體例中,PD-1結合劑每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期,繼而每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如,直至治療中斷為止)。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。
在具體例中,已向個體另外投與或將向其投與另一種治療劑,以使得該個體接受PD-1結合劑及另一種治療劑(例如,一種、兩種、三種、四種或多於四種其他治療劑)。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。
在具體例中,已向個體另外投與或將向其投與免疫檢查點抑制劑,以使得該個體接受PD-1結合劑及免疫檢查點抑制劑。亦即,可向個體投與與至少一種免疫檢查點抑制劑組合之PD-1結合劑。在具體例中,PD-1結合劑為本文所描述之任何抗PD-1抗體。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為能夠抑制以下中之任一者的藥劑:PD-1 (例如,經由抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2療法抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG (例如LAG-3)、CEACAM (例如CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM (TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR (例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF-1R。在具體例中,檢查點抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,檢查點抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為抑制T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)、T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)或群落刺激因子1受體(CSF1R)的藥劑。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為TIM-3抑制劑。在具體例中,TIM-3抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或結合劑。在具體例中,TIM-3抑制劑為TIM-3結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,TIM-3抑制劑為WO 2016/161270中所描述之TIM-3抑制劑,該專利以全文引用之方式併入本文中。在具體例中,TIM-3抑制劑為TSR-022。舉例而言,TIM-3抑制劑(例如TSR-022)可以約1、3或10 mg/kg (例如約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg)之劑量或介於約100-1500 mg之間的均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;或約1500 mg均一劑量)進行投與。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,CTLA-4抑制劑為小分子。在具體例中,CTLA-4抑制劑為CTLA-4結合劑。在具體例中,CTLA-4抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy)、AGEN1884或曲美單抗(tremelimumab)。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為LAG-3抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,LAG-3抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,LAG-3抑制劑為小分子。在具體例中,LAG-3抑制劑為LAG-3結合劑。在具體例中,LAG-3抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,LAG-3抑制劑為IMP321、BMS-986016、GSK2831781、Novartis LAG525或WO 2016/126858、WO 2017/019894或WO 2015/138920中所描述之LAG-3抑制劑,該等專利中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,TIGIT抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,TIGIT抑制劑為小分子。在具體例中,TIGIT抑制劑為TIGIT結合劑。在具體例中,TIGIT抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,TIGIT抑制劑為MTIG7192A、BMS-986207或OMP-31M32。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為IDO抑制劑。在具體例中,IDO抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,IDO抑制劑為小分子。在具體例中,IDO抑制劑為IDO結合劑。在具體例中,IDO抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為CSF1R抑制劑。在具體例中,CSF1R抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,CSF1R抑制劑為小分子。在具體例中,CSF1R抑制劑為CSF1R結合劑。在具體例中,CSF1R抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中,已向個體另外投與或將向其投與抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之藥劑,以使得該個體接受用PD-1結合劑及PARP抑制劑進行之治療。
在具體例中,PARP抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,PARP抑制劑係選自由以下組成之群:ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在具體例中,PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞或維利帕尼。在具體例中,PARP抑制劑為尼拉帕尼(例如尼拉帕尼游離鹼、甲苯磺酸尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼單水合物,或其任何組合)。
在具體例中,向個體另外投與或將向其投與一或多種免疫檢查點抑制劑(例如TIM-3抑制劑及/或LAG-3抑制劑),以使得該個體接受用PD-1結合劑、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)及該一或多種免疫檢查點抑制劑進行之治療。在具體例中,向個體投與PD-1結合劑、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)及TIM-3抑制劑。在具體例中,向個體投與PD-1結合劑、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)及LAG-3抑制劑。在具體例中,向個體投與PD-1結合劑、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)、TIM-3抑制劑及LAG-3抑制劑。
在具體例中,本文所描述之治療劑(例如PD-1結合劑、免疫檢查點抑制劑或PARP抑制劑)根據展現在一些患者中達成臨床益處之給藥方案進行投與(例如,根據如由醫師所決定之方案,包括給藥修改)。
在一些具體例中,臨床益處為完全反應(「CR」)、部分反應(「PR」)或穩定疾病(「SD」)。在一些具體例中,臨床益處對應於至少SD。在一些具體例中,臨床益處對應於至少PR。在一些具體例中,臨床益處對應於CR。在一些具體例中,至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少5%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少5%之患者達成SD。在一些具體例中,至少5%之患者達成至少PR。在一些具體例中,至少5%之患者達成CR。在一些具體例中,至少10%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少10%之患者達成SD。在一些具體例中,至少10%之患者達成至少PR。在一些具體例中,至少20%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少20%之患者達成SD。
在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據實體腫瘤反應評估基準(RECIST)來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南(第1.1版)來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據免疫相關RECIST (irRECIST)指南來確定。在一些具體例中,腫瘤反應可藉由irRECIST或RECIST 1.1版來加以評定。在一些具體例中,腫瘤反應可藉由irRECIST及RECIST第1.1版兩者來加以評定。當在本文中使用時,術語「RECIST指南」可互換地指RECIST 1.0、RECIST 1.1或ir RECIST。
在具體例中,患者患有之病症為T細胞功能異常病症。
在具體例中,患者患有之病症為癌症。
在具體例中,癌症與高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden;TMB)相關聯。
在具體例中,癌症為微衛星體穩定的(microsatellite stable;MSS)。
在具體例中,癌症由微衛星體不穩定性表徵。
在具體例中,癌症具有高微衛星體不穩定狀態(MSI-H)。
在具體例中,癌症具有低微衛星體不穩定狀態(MSI-L)。
在具體例中,癌症與高TMB及MSI-H相關聯。
在具體例中,癌症與高TMB及MSI-L或MSS相關聯。在具體例中,癌症與高TMB及MSI-L相關聯。在具體例中,癌症與高TMB及MSS相關聯。
在具體例中,癌症具有缺陷性DNA錯配修復系統。
在具體例中,癌症在DNA錯配修復基因中具有缺陷。
在具體例中,癌症為超突變性癌症。
在具體例中,癌症具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)。
在具體例中,癌症包含聚合酶δ (polymerase delta;POLD)中之突變。
在具體例中,癌症包含聚合酶ε (polymerase epsilon;POLE)中之突變。
在具體例中,癌症為腺癌、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌、睪丸癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、軟組織肉瘤(例如平滑肌肉瘤)、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、肉瘤、神經膠母細胞瘤、血液癌症、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、CNS腫瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胚胎性橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。在具體例中,癌症為MSS或MSI-L,由微衛星體不穩定性表徵,為MSI-H,具有高TMB,具有高TMB且為MSS或MSI-L,具有高TMB且為MSI-H,具有缺陷性DNA錯配修復系統,在DNA錯配修復基因中具有缺陷,為超突變性癌症,為HRD癌症,包含聚合酶δ (POLD)中之突變或包含聚合酶ε (POLE)中之突變。
在具體例中,癌症具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)。在具體例中,癌症為急性骨髓性白血病。在具體例中,癌症為急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,癌症為非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,癌症為何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,癌症為神經母細胞瘤。在具體例中,癌症為CNS腫瘤。在具體例中,癌症為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)。在具體例中,癌症為尤文氏肉瘤。在具體例中,癌症為胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,癌症為骨肉瘤。在具體例中,癌症為威爾姆氏腫瘤。在具體例中,癌症為軟組織肉瘤(例如平滑肌肉瘤)。
在一些具體例中,患者患有癌症,諸如頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在某些具體例中,患者患有肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌或肺癌。在某些具體例中,患者患有肛門癌。在某些具體例中,患者患有輸卵管癌。在某些具體例中,患者患有卵巢癌。在某些具體例中,患者患有肺癌。
在一些具體例中,患者患有具有微衛星體不穩定性之癌症。在一些具體例中,認為微衛星體不穩定性較高,其中該不穩定性顯著高於在對照細胞中所觀測到之不穩定性(例如MSI-H狀態)。在一些具體例中,微衛星體不穩定性為MSI-低。在一些具體例中,微衛星體不穩定性為微衛星體穩定的(例如MSS狀態)。在一些具體例中,具有微衛星體不穩定性之癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在某些具體例中,具有微衛星體不穩定性之癌症為肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌或肺癌。在某些具體例中,患者患有具有微衛星體不穩定性之子宮內膜癌。在一些具體例中,患者患有微衛星體穩定(MSS)之子宮內膜癌。
在一些具體例中,患者患有特徵在於PD-1及/或PD-L1表現之癌症 在一些具體例中,癌症具有較高PD-1及/或PD-L1表現(例如,藉由高PD-1及/或高PD-L1表現)。在一些具體例中,特徵在於PD-1及/或PD-L1表現之癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在某一些具體例中,特徵在於PD-1及/或PD-L1表現之癌症為肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌或肺癌。
在具體例中,癌症為晚期癌症。在具體例中,癌症為轉移癌。在具體例中,癌症為MSI-H癌症。在具體例中,癌症為MSS癌症。在具體例中,癌症為POLE突變型癌症。在具體例中,癌症為POLD突變型癌症。在具體例中,癌症為高TMB癌症。在具體例中,癌症與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤為晚期的。在具體例中,實體腫瘤為轉移性實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤為MSI-H實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤為MSS實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤為POLE突變型實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤為POLD突變型實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤為高TMB實體腫瘤。在具體例中,實體腫瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為非子宮內膜癌(例如非子宮內膜實體腫瘤)。在具體例中,非子宮內膜癌為晚期癌症。在具體例中,非子宮內膜癌為轉移癌。在具體例中,非子宮內膜癌為MSI-H癌症。在具體例中,非子宮內膜癌為MSS癌症。在具體例中,非子宮內膜癌為POLE突變型癌症。在具體例中,非子宮內膜癌為實體腫瘤(例如MSS實體腫瘤、MSI-H實體腫瘤、POLD突變型實體腫瘤或POLE突變型實體腫瘤)。在具體例中,非子宮內膜癌為高TMB癌症。在具體例中,非子宮內膜癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為子宮內膜癌(例如實體腫瘤)。在具體例中,子宮內膜癌為晚期癌症。在具體例中,子宮內膜癌為轉移癌。在具體例中,子宮內膜癌為MSI-H子宮內膜癌。在具體例中,子宮內膜癌為MSS子宮內膜癌。在具體例中,子宮內膜癌為POLE突變型子宮內膜癌。在具體例中,子宮內膜癌為POLD突變型子宮內膜癌。在具體例中,子宮內膜癌為高TMB子宮內膜癌。在具體例中,子宮內膜癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為肺癌(例如實體腫瘤)。在具體例中,肺癌為晚期肺癌。在具體例中,肺癌為轉移性肺癌。在具體例中,肺癌為肺鱗狀細胞癌。在具體例中,肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在具體例中,肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在具體例中,肺癌為ALK易位型肺癌(例如,具有已知ALK易位之肺癌)。在具體例中,肺癌為EGFR突變型肺癌(例如,具有已知EGFR突變之肺癌)。在具體例中,肺癌為MSI-H肺癌。在具體例中,肺癌為MSS肺癌。在具體例中,肺癌為POLE突變型肺癌。在具體例中,肺癌為POLD突變型肺癌。在具體例中,肺癌為高TMB肺癌。在具體例中,肺癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為結腸直腸(CRC)癌(例如實體腫瘤)。在具體例中,結腸直腸癌為晚期結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為轉移性結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為MSI-H結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為POLE突變型結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為POLD突變型結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為高TMB結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為晚期黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為轉移性黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為MSI-H黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為MSS黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為POLE突變型黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為POLD突變型黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為高TMB黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。在具體例中,肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為晚期癌症。在具體例中,肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為轉移癌。在具體例中,肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為MSI-H。在具體例中,肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為MSS。在具體例中,肺癌為POLE突變型癌症。在具體例中,肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為晚期卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為轉移性卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為MSI-H卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為MSS卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為POLE突變型卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為POLD突變型卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為高TMB卵巢癌。在具體例中,卵巢癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。在具體例中,卵巢癌為漿液細胞卵巢癌。在具體例中,卵巢癌為透明細胞卵巢癌。
在具體例中,癌症為輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為晚期輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為轉移性輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為MSI-H輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為MSS輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為POLE突變型輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為POLD突變型輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為高TMB輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。在具體例中,輸卵管癌為漿液細胞輸卵管癌。在具體例中,輸卵管癌為透明細胞輸卵管癌。
在具體例中,癌症為原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為晚期原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為轉移性原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為MSI-H原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為MSS原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為POLE突變型原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為POLD突變型原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為高TMB原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。在具體例中,原發性腹膜癌為漿液細胞原發性腹膜癌。在具體例中,原發性腹膜癌為透明細胞原發性腹膜癌。
在具體例中,癌症為急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病為晚期急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病轉移性急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病為MSI-H急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病為MSS急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病為POLE突變型急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病為POLD突變型急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中,急性淋巴母細胞性白血病與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為急性骨髓性白血病(「AML」)。在具體例中,急性骨髓性白血病為晚期急性骨髓性白血病。在具體例中,急性骨髓性白血病為轉移性急性骨髓性白血病。在具體例中,急性骨髓性白血病為MSI-H急性骨髓性白血病。在具體例中,急性骨髓性白血病為MSS急性骨髓性白血病。在具體例中,急性骨髓性白血病為POLE突變型急性骨髓性白血病。在具體例中,急性骨髓性白血病為POLD突變型急性骨髓性白血病。在具體例中,急性骨髓性白血病與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤為晚期非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤為轉移性非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤為MSI-H非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤為MSS非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤為POLE突變型非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤為POLD突變型非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,非何杰金氏淋巴瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為何杰金氏淋巴瘤(HL)。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤為晚期何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤為轉移性何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤為MSI-H何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤為MSS何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤為POLE突變型何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤為POLD突變型何杰金氏淋巴瘤。在具體例中,何杰金氏淋巴瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為神經母細胞瘤(NB)。在具體例中,神經母細胞瘤為晚期神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤為轉移性神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤為MSI-H神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤為MSS神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤為POLE突變型神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤為POLD突變型神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤為高TMB神經母細胞瘤。在具體例中,神經母細胞瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤為晚期的。在具體例中,CNS腫瘤為轉移性CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤為MSI-H CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤為MSS CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤為POLE突變型CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤為POLD突變型CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤為高TMB CNS腫瘤。在具體例中,CNS腫瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)。在具體例中,DIPG為晚期DIPG。在具體例中,DIPG為轉移性DIPG。在具體例中,DIPG為MSI-H DIPG。在具體例中,DIPG為MSS DIPG。在具體例中,DIPG為POLE突變型DIPG。在具體例中,DIPG為POLD突變型DIPG。在具體例中,DIPG為高TMB DIPG。在具體例中,DIPG與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為晚期尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為轉移性尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為MSI-H尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為MSS尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為POLE突變型尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為POLD突變型尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤為高TMB尤文氏肉瘤。在具體例中,尤文氏肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為胚胎性橫紋肌肉瘤(ERS)。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為晚期胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為轉移性胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為MSI-H胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為MSS胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為POLE突變型胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為POLD突變型胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤為高TMB胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中,胚胎性橫紋肌肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為骨肉瘤(OS)。在具體例中,骨肉瘤為晚期骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤為轉移性骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤為MSI-H骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤為MSS骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤為POLE突變型骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤為POLD突變型骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤為高TMB骨肉瘤。在具體例中,骨肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,癌症為威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為晚期威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為轉移性威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為MSI-H威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為MSS威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為POLE突變型威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為POLD突變型威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤為高TMB威爾姆斯腫瘤。在具體例中,威爾姆斯腫瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。
在具體例中,個體先前已用一或多種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用一種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用兩種或多於兩種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用細胞毒性療法加以治療。在具體例中,個體先前已用化學療法加以治療。在具體例中,個體先前已用兩種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用三種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。
在本文所描述之方法的具體例中,一種方法另外包含投與手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或抗炎藥中之一或多者。在具體例中,一種方法另外包含投與化學療法。
在具體例中,個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。
在具體例中,個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。
在具體例中,本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。
在具體例中,個體包含耗竭之免疫細胞(例如,本身為耗竭之T細胞的耗竭之免疫細胞)。
在本文所描述之方法的具體例中,個體為動物(例如哺乳動物)。在具體例中,個體為人類。在具體例中,個體為非人類哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)。因此,本文所描述之方法可適用於人類治療及獸醫學中。
在具體例中,PD-1結合劑(例如任何抗PD-1抗體)靜脈內(例如藉由靜脈內輸注)進行投與。
在一些具體例中,本案揭示內容亦提供治療癌症之方法,其包含以一定投藥時間間隔向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續足以達成臨床益處之時段。在具體例中,抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。在具體例中,重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1且輕鏈可變域包含SEQ ID NO: 2。在具體例中,重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8。在具體例中,重鏈可變區包含SEQ ID NO: 3且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4。
在一些具體例中,本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症的方法,該方法包含根據展現為達成相關患者群體中之反應率使得不超過50%至80%之患者在治療起始後2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之後展示出進行性疾病的方案投與遞送PD-1結合劑之組成物。在一些具體例中,不超過80%之患者在治療起始後至少10週之後展示出進行性疾病。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症的方法,該方法包含投與遞送PD-1結合劑之組成物,該投與足以達成在單次給予該組成物後1、2、3、4或5天之後的平均PD-1受體佔有率為至少約50%至約90%。在一些具體例中,投與遞送PD-1結合劑之組成物足以達成在單次給予該組成物後3天之後的平均PD-1受體佔有率為至少85%。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症的方法,該方法包含投與遞送PD-1結合劑之組成物,該投與足以達成在單次給予該PD-1結合劑後3天之後之功能性PD-1受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症的方法,該方法包含投與遞送PD-1結合劑之組成物,該投與足以達成在單次給予該PD-1結合劑後歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天;在一些具體例中歷經約29天) 之平均PD-1受體佔有率為至少75%。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症的方法,該方法包含投與遞送PD-1結合劑之組成物,該投與足以達成在單次給予該PD-1結合劑後歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天;在一些具體例中歷經約29天)之功能性PD-1受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,用於使用用於遞送PD-1結合劑之組成物進行治療的患者患有腫瘤。在一些具體例中,患者患有實體腫瘤。在一些具體例中,患者患有晚期實體腫瘤。在一些具體例中,患者患有轉移性實體腫瘤。
在一些具體例中,患者患有頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌。
在一些具體例中,患者患有晚期癌症,包括晚期頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在一些具體例中,患者患有晚期肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌或肺癌。在一些具體例中,患者患有晚期癌症,諸如晚期子宮內膜癌、三陰性乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌或肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。
在一些具體例中,患者患有與DNA聚合酶ε (DNA polymerase epsilon;POLE)或DNA聚合酶δ (DNA polymerase delta;POLD)突變相關聯之癌症。在一些具體例中,POLE或POLD突變處於核酸外切酶結構域中。在一些具體例中,POLE或POLD突變為生殖系突變。在一些具體例中,POLE或POLD突變為偶發性突變。在一些具體例中,本文所描述之方法另外包含首先鑑別患有具有POLE或POLD突變之癌症之患者的步驟。在一些具體例中,POLE或POLD突變使用定序來加以鑑別。
在一些具體例中,患者患有具有微衛星體不穩定性(例如MSI-H狀態)之癌症。在一些具體例中,微衛星體不穩定性為MSI-低。在一些具體例中,微衛星體不穩定性為微衛星體穩定的(例如MSS狀態)。在一些具體例中,患者患有子宮內膜癌。在一些具體例中,患者患有具有微衛星體不穩定性之子宮內膜癌。在一些具體例中,患者患有具有微衛星體不穩定性之晚期癌症。在一些具體例中,具有微衛星體不穩定性之晚期癌症為子宮內膜癌、三陰性乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌或肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。在一些具體例中,患者患有實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤或轉移性實體腫瘤)。在一些具體例中,患者患有MSI-H實體腫瘤。
在一些具體例中,患者患有血液癌症。在一些具體例中,患者患有血液癌症,諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、何杰金氏淋巴瘤(「HL」)、非何杰金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)或多發性骨髓瘤(「MM」)。在一些具體例中,患者患有具有微衛星體不穩定性之血液癌症。
在一些具體例中,患者先前尚未用癌症治療型式加以治療。
在一些具體例中,患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。在一些具體例中,患者先前已用手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。在一些具體例中,患者先前已用手術加以治療。在一些具體例中,患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。在一些此類具體例中,鉑藥劑係選自順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)或賽特鉑(satraplatin)。在一些具體例中,患者患有已對鉑誘導療法有反應之癌症。在一些具體例中,癌症為在治療開始時具有鉑敏感性。在一些具體例中,癌症在治療開始之前對最新的基於鉑之化學療法方案有反應。在一些具體例中,對最新的基於鉑之化學療法方案的反應為完全反應。在一些具體例中,對最新的基於鉑之化學療法方案的反應為部分反應。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以遞送1、3或10 mg/kg PD-1結合劑之劑量的量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以遞送介於約100 mg至約2,000 mg PD-1結合劑範圍內之劑量(例如治療學上有效劑量)的量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以範圍介於約100 mg至約1,200 mg內之劑量,諸如本身為約100 mg、約300 mg、約500 mg或約1000 mg之治療學上有效劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以約400 mg、約500 mg、約800 mg及/或約1000 mg PD-1結合劑之劑量進行投與。在一些具體例中,若特定PD-1結合劑之劑量所達成的相關生物學或藥理學效果與使用一特定參考PD-1結合劑(例如特定抗PD-1抗體,諸如特定抗PD-1單株抗體或其他抗PD-1抗體藥劑,包括例如本文例示之抗PD-1抗體)的指示量之劑量所達成者類似,則將其視為「約[該指示量]之劑量」。在一些具體例中,特定PD-1結合劑之此類劑量可描述為「對應於」參考PD-1結合劑之指示量的劑量。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括彼此分開一段時間之複數次個別給藥(例如,如上文所示)的方案進行投與。在一些具體例中,個別給藥可彼此分開兩週、三週、四週、五週、六週或長於六週之時段。在具體例中,抗PD-1抗體以一週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次之投藥時間間隔進行投與。在具體例中,投藥時間間隔為每3週一次。在具體例中,投藥時間間隔為每6週一次。在具體例中,投與抗PD-1抗體持續至少2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之時段。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以400 mg PD-1結合劑之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送400 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送400 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送400 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送400 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以每六週400 mg之劑量進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體以500 mg之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送500 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以600 mg之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送600 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送600 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送600 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送600 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送600 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以700 mg之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送700 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送700 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送700 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每七週遞送700 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每八週遞送700 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以800 mg之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送800 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送800 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送800 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每八週遞送800 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以900 mg之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送900 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送900 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送900 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每七週遞送900 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每八週遞送900 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以1,000 mg之劑量進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每七週遞送1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每八週遞送1,000 mg之劑量的方案進行投與。
在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包含以下週期中之至少一者或由其組成的方案進行投與:每兩週一次單次給藥(例如單次400 mg給藥或單次500 mg給藥)、每三週一次單次給藥、每四週一次單次給藥、每五週一次單次給藥、每六週一次單次給藥等。在一些具體例中,週期包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多於10個單次給藥。在一些具體例中,方案包括複數個週期。在一些具體例中,個別週期可由休息(亦即不給藥)之時段彼此分開。
在具體例中,PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3、4或5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如,每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中,PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如,每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中,PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如,每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中,PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如,每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。
在一些具體例中,劑量投與可藉由投與單個單位劑量組成物(亦即投與包含及/或遞送相關給藥量之單個組成物)來達成。在一些具體例中,劑量投與可藉由投與複數個單個單位劑量組成物來達成。在一些具體例中,劑量投與可藉由投與單個單位劑量組成物之一部分來達成。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前2-6個給藥週期(例如前3、4或5個給藥週期)且隨後每六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑直至疾病進展為止的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前3、4或5個給藥週期且隨後每六週或長於六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑直至疾病進展為止的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前3、4或5個給藥週期且隨後每六週或長於六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑直至疾病進展為止的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之第一及/或第二劑量為約100 mg至約2,000 mg。在一些具體例中,第一劑量及第二劑量相同。在一些具體例中,第一劑量及第二劑量不同。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包含每3週投與500 mg劑量持續3、4或5次給藥,繼而在第三、第四或第五次500 mg給藥之後每六週投與至少一個1000 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中,額外1,000 mg劑量在1000 mg第一劑量之後每六週進行投與,直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包括500 mg Q3W持續4個週期,繼而1000 mg Q6W之給藥方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包含每3週投與300 mg劑量持續3、4或5次給藥,繼而在第三、第四或第五次300 mg給藥之後每六週投與至少一個800 mg或1000 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中,額外800 mg或1,000 mg劑量在800 mg或1000 mg第一劑量之後每六週進行投與,直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包括300 mg Q3W持續4個週期,繼而800 mg或1000 mg Q6W之給藥方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包含每3週投與400 mg劑量持續3、4或5次給藥,繼而在第三、第四或第五次400 mg給藥之後每六週投與至少一個800 mg或1000 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中,額外800 mg或1,000 mg劑量在800 mg或1000 mg第一劑量之後每六週進行投與,直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包括400 mg Q3W持續4個週期,繼而800 mg或1000 mg Q6W之給藥方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包含每3週投與600 mg劑量持續3、4或5次給藥,繼而在第三、第四或第五次600 mg給藥之後每六週投與至少一個800 mg或1000 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中,額外800 mg或1,000 mg劑量在800 mg或1000 mg第一劑量之後每六週進行投與,直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包括600 mg Q3W持續4個週期,繼而800 mg或1000 mg Q6W之給藥方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據展現為達成患者群體中PD-1結合劑之平均Cmax
處於10 µg/mL至500 µg/mL內的方案進行投與。在一些具體例中,該方案展現為達成患者群體中PD-1結合劑之平均Cmax
為約20 µg/mL、約65 µg/mL或約200 µg/mL。在一些具體例中,該方案展現為達成患者群體中PD-1結合劑之平均Cmax
為約140 µg/mL、約180 µg/mL、約200 µg/mL、約230 µg/mL、約290 µg/mL。在具體例中,投與抗PD-1抗體引起患者中平均Cmax
處於10 µg/mL至500 µg/mL內(例如,患者中平均Cmax
為約20 µg/mL、約65 µg/mL或約200 µg/mL)。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據展現為達成患者群體中PD-1結合劑濃度-時間曲線之平均AUC0-336h
處於2500 h×µg/mL至50000 h×µg/mL內的方案進行投與。在一些具體例中,該方案展現為達成患者群體中PD-1結合劑濃度-時間曲線之平均AUC0-336h
為約3400 h×µg/mL、約11000 h×µg/mL或約36800 h×µg/mL。在具體例中,投與抗PD-1抗體引起患者中平均AUC0-336h
處於2500 h×µg/mL至50000 h×µg/mL內(例如,平均AUC0-336h
為約3400 h×µg/mL、約11000 h×µg/mL或約36800 h×µg/mL)。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據展現為在投藥之後0.5-3小時內達成PD-1結合劑峰值血清濃度的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑之最終半衰期為大致6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18天。在一些具體例中,PD-1結合劑之最終半衰期為大致12天。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)靜脈內進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)藉由靜脈內輸注進行投與。
在一些具體例中,將PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)無菌填充至透明玻璃小瓶中。在一些具體例中,該玻璃小瓶用與氟聚合物層合之氯丁基彈性體塞子塞住且用鋁外封件(overseal)密封。在一些具體例中,將PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)儲存於2℃-8℃下。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)不含防腐劑。
在一些具體例中,患者正接受或將接受與PD-1結合劑組合之額外療法。在一些具體例中,額外療法為手術、放射線療法、化學療法或免疫療法。在一些具體例中,額外療法包括用遞送LAG-3結合劑(例如WO 2016/126858、WO 2017/019894或WO 2015/138920中所描述之任何LAG-3結合劑,該等專利中之每一者均以全文引用之方式併入本文中)及/或TIM-3結合劑(例如WO 2016/161270中所描述之任何TIM-3結合劑)之組成物進行的治療。在具體例中,抗TIM-3療法(例如抗TIM-3抗體)可以約1、3或10 mg/kg;介於約100-1500 mg之間的均一劑量;約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg進行投與。在一些具體例中,額外療法為PARP抑制劑。在一些具體例中,PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞及維利帕尼。
在一些具體例中,本案揭示內容提供一種向患有復發性及/或鉑敏感性癌症之患者投與PD-1結合劑與尼拉帕尼之組合的方法。在一些具體例中,復發性及/或鉑敏感性癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在某些具體例中,復發性及/或鉑敏感性癌症為肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌或肺癌。在某些具體例中,復發性及/或鉑敏感性癌症為子宮內膜癌、三陰性乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺鱗狀細胞癌或肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。
在一些具體例中,尼拉帕尼以5 mg至500 mg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中,尼拉帕尼根據包含每日一次50 mg至500 mg尼拉帕尼之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,每日一次尼拉帕尼之劑量包含100 mg至300 mg。在一些具體例中,每日一次尼拉帕尼之劑量包含100 mg、200 mg或300 mg。在一些具體例中,每日一次尼拉帕尼之劑量經口進行投與。
在一些具體例中,該方法另外包含在達成臨床益處之後減小抗PD-1抗體之治療學上有效劑量及/或延長投藥時間間隔的步驟。
在一些具體例中,本案揭示內容提供治療癌症之,其包含以第一時間間隔向需要治療之患者投與呈第一劑量之抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續第一時段;以第二時間間隔向該患者投與呈第二劑量之該抗PD-1抗體持續第二時段;其中該抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,第一劑量及第二劑量不同。在一些具體例中,第一劑量為500 mg且第二劑量為1000 mg。在具體例中,第一時間間隔及第二時間間隔不同。在具體例中,第一時間間隔為每三週一次且第二時間間隔為每六週一次。在具體例中,抗PD-1抗體每三週一次以第一劑量進行投與持續2-6個給藥週期之第一時段(例如前3、4或5個給藥週期),且每六週一次以第二劑量進行投與直至疾病進展為止。
在一些具體例中,本案揭示內容提供用於在所選癌症患者群體中治療癌症的包含PD-1結合劑之組成物,其中該組成物根據展現為達成臨床益處之方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,臨床益處為完全反應(「CR」)、部分反應(「PR」)或穩定疾病(「SD」)。在一些具體例中,臨床益處對應於至少SD。在一些具體例中,臨床益處對應於至少PR。在一些具體例中,臨床益處對應於CR。在一些具體例中,至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,患者群體中至少5%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,患者群體中至少5%之患者達成SD。在一些具體例中,患者群體中至少5%之患者達成至少PR。在一些具體例中,患者群體中至少5%之患者達成CR。在一些具體例中,患者群體中至少20%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,患者群體中至少20%之患者達成SD。
在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據實體腫瘤反應評估基準(RECIST)來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南(第1.1版)來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據免疫相關RECIST (irRECIST)指南來確定。
在一些具體例中,本案揭示內容提供用於在所選癌症患者群體中治療癌症的包含PD-1結合劑之組成物,其中該組成物根據展現為達成在投與該PD-1結合劑之單次劑量1至5天內的平均PD-1受體佔有率為至少50%至85%的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一個、兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一個、兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,本案揭示內容提供用於在所選癌症患者群體中治療癌症的包含PD-1結合劑之組成物,其中該組成物根據展現為達成歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天;在一些具體例中歷經約29天)之平均PD-1受體佔有率為至少75%的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有腫瘤。在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有實體腫瘤。在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者患有晚期實體腫瘤。在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者患有轉移性實體腫瘤。在一些具體例中,患者患有MSI-H實體腫瘤。在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有癌症,頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在某些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有癌症,諸如肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌或肺癌。在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有具有微衛星體不穩定性(例如MSI-H狀態)之癌症。在一些具體例中,微衛星體不穩定性為MSI-低。在一些具體例中,微衛星體不穩定性為微衛星體穩定的(例如MSS狀態)。在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有子宮內膜癌。在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者患有具有微衛星體不穩定性之子宮內膜癌或微衛星體穩定(MSS)之子宮內膜癌。
在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有血液癌症。在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有血液癌症,諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、何杰金氏淋巴瘤(「HL」)、非何杰金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)或多發性骨髓瘤(「MM」)。在一些具體例中,癌症患者群體中之患者各自患有具有微衛星體不穩定性之血液癌症。
在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者先前已用手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。
在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者先前尚未用一或多種不同癌症治療型式加以治療。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年1月9日提交之美國臨時申請案第62/444,336號、2017年3月27日提交之美國臨時申請案第62/477,423號、2017年4月27日提交之美國臨時申請案第62/491,220號及2017年9月9日提交之美國臨時申請案第62/556,386號的權益,該等申請案中之每一者均以全文引用之方式併入。序列表
本說明書參考作為命名為「TSR-006 SEQ LIST_ST25」之ASCII.txt文件以電子形式提供的序列表,該文件生成於2018年1月8日且大小為14,555位元組。定義
約:
當在本文中參考一個值使用時,術語「約」係指對於所參考之值而言類似的值。一般而言,在熟悉上下文的情況下,熟悉本技藝者應瞭解由該上下文中之「約」所涵蓋的相關變化程度。舉例而言,在一些具體例中,術語「約」可涵蓋處於所參考之值25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或小於1%內的一系列值。
投藥 :
如本文所用,術語「投藥/投與(administration)」通常係指向個體或系統投與組成物以達成本身為該組成物或包括於該組成物中之藥劑的遞送。一般熟悉本技藝者將意識到可在適當環境中用於向個體,例如人類投與之多種途徑。投藥途徑之實例包括非經腸,例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、透皮(亦即局部)、經黏膜及經直腸投與。舉例而言,在一些具體例中,投藥可為經眼、經口、非經腸、局部等。在具體例中,投藥為非經腸(例如靜脈內投與)。在具體例中,靜脈內投與為靜脈內輸注。在一些特定具體例中,投藥可為經支氣管(例如藉由支氣管滴注)、頰內、經皮(其可為或包含例如真皮、皮內、皮間、透皮等局部中之一或多者)、經腸、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、心室內、具體器官內(例如肝內)、黏膜、經鼻、經口、經直腸、皮下、舌下、局部、經氣管(例如藉由氣管內滴注)、經陰道、經玻璃體等。在一些具體例中,投藥可涉及僅單次給藥。在一些具體例中,投藥可涉及施用固定給藥次數。在一些具體例中,投藥可涉及間歇性給藥(例如在時間上分開之複數次給藥)及/或週期性給藥(例如由共同時間段分開之個別給藥)。在一些具體例中,投藥可涉及連續給藥(例如灌注)持續至少所選時間段。
用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分:無菌稀釋劑,諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑;抗細菌劑,諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑,諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,諸如乙二胺四乙酸(EDTA);緩衝劑,諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽;及張力調節劑,諸如氯化鈉或右旋糖。pH可用酸或鹼,諸如鹽酸或氫氧化鈉加以調節。非經腸製備物可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
對於藉由吸入投與,化合物以氣溶膠噴霧之形式自含有適合之推進劑(例如,諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器、或霧化器遞送。
全身性投藥亦可為藉由經黏膜或透皮方式進行。對於經黏膜或透皮投與,在調配物中使用適於
待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的,且對於經黏膜投與,包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於透皮投與,如此項技術中一般已知的,將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
化合物亦可以用於經直腸遞送之栓劑(例如,具有習知栓劑基質,諸如可可豆油及其他甘油酯)或保留灌腸劑形式製備。
親和力
:如此項技術中已知,「親和力」為特定配位體與其搭配物結合之緊密性的量度。親和力可以不同方式進行量測。在一些具體例中,親和力藉由定量分析進行
量測。在一些此類具體例中,結合搭配物濃度可固定為超過配位體濃度以模擬生理條件。替代或額外地,在一些具體例中,結合搭配物濃度及/或配位體濃度可變化。在一些此類具體例中,親和力可在可比條件(例如濃度)下與參考物進行比較。
抗體 :
如本文所用,術語「抗體」係指包括足以賦予與特定靶抗原之特異性結合的典型免疫球蛋白序列元件的多肽。如此項技術中已知,天然產生之完整抗體為大致150
kD之四聚藥劑,其包含彼此締合為常稱為「Y形」結構之結構的兩個相同重鏈多肽(各自約50 kD)及兩個相同輕鏈多肽(各自約25 kD)。各重鏈包含至少四個結構域(各自約110個胺基酸長),一個胺基端可變(VH)域(位於Y結構尖端處),繼而三個恆定域:CH1、CH2及羧基端CH3 (位於Y主幹之鹼基處)。稱為「開關」之短區連接重鏈可變區及恆定區。「鉸鏈」將CH2及CH3結構域連接至抗體其餘部分。此鉸鏈區中之兩個二硫鍵將完整抗體中之兩個重鏈多肽彼此連接。各輕鏈包含兩個結構域,一個胺基端可變(VL)域,繼而一個羧基端恆定(CL)域,其彼此由另一個「開關」分開。熟悉本技藝者充分熟悉抗體結構及序列元件,識別所提供序列中之「可變」區及「恆定」區,且理解,在此類結構域之間「邊界」的界定中可能存在一些彈性以使得相同抗體鏈序列之不同呈現可例如指示相對於該相同抗體鏈序列之不同呈現而移位一個或幾個殘基之位置處的此類邊界。完整抗體四聚體包含兩個重鏈-輕鏈二聚體,其中該等重鏈及輕鏈藉由單個二硫鍵彼此連接,另外兩個二硫鍵將重鏈鉸鏈區彼此連接,以使得二聚體彼此連接且形成四聚體。天然產生之抗體亦經糖基化,通常在CH2結構域上經糖基化。天然抗體中各結構域之結構的特徵在於由兩個β薄片(例如,3、4或5股薄片)相對於彼此堆積為壓縮反平行β桶而形成的「免疫球蛋白摺疊」。各可變域含有三個稱為「互補決定區」(CDR1、CDR2及CDR3)之高變環及四個在某種程度上恆定之「構架」區(FR1、FR2、FR3及FR4)。當天然抗體摺疊時,FR區形成為結構域提供結構構架之β薄片,且使來自重鏈及輕鏈之CDR環區在三維空間中結合在一起以使得其產生位於Y結構尖端處之單個高變抗原結合位點。天然存在之抗體的Fc區結合於補體系統之元件,且亦結合於效應細胞,包括例如介導細胞毒性之效應細胞上的受體。如此項技術中已知,Fc區對Fc受體之親和力及/或其他結合特質可經由糖基化或其他修飾來加以調節。在一些具體例中,根據本發明產生及/或利用之抗體包括經糖基化之Fc結構域,包括具有經修飾或工程改造之此類糖基化的Fc結構域。出於本發明之目的,在某些具體例中,包括如天然抗體中所發現之足夠免疫球蛋白結構域序列的任何多肽或多肽複合物可稱為及/或用作「抗體」,不論此類多肽是天然產生(例如藉由生物體對抗原之反應而生成)還是藉由重組工程改造、化學合成或其他人工系統或方法產生。在一些具體例中,抗體為多株抗體;在一些具體例中,抗體為單株抗體。在一些具體例中,抗體具有小鼠兔、靈長類動物或人類抗體所特有之恆定區序列。在一些具體例中,如此項技術中已知,抗體序列元件為人源化、靈長類化、嵌合等。此外,在適當具體例中(除非另外陳述或自上下文明確得知,否則),如本文所用之術語「抗體」可指此項技術已知或研發的用於在替代性呈現中利用抗體結構及功能特徵之構築體或形式中的任一者。舉例而言,具體例,根據本發明利用之抗體呈選自但不限於以下之形式:完整IgA、IgG、IgE或IgM抗體;雙特異性或多特異性抗體(例如Zybodies®等);抗體片段,諸如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段及分離之CDR或其組;單鏈Fv;多肽-Fc融合物;單結構域抗體(例如鯊魚單結構域抗體,諸如IgNAR或其片段);卵形抗體(cameloid antibody);掩蔽抗體(例如Probodies®);小型模塊免疫藥物(S
mallM
odularI
mmunoP
harmaceuticals;「SMIPsTM
」);單鏈或串聯雙功能抗體(TandAb®);VHH;Anticalins®;Nanobodies®微型抗體;BiTE®;錨蛋白重複蛋白質或DARPINs®;Avimers®;DART;TCR樣抗體;Adnectins®;Affilins®;Trans-bodies®;Affibodies®;TrimerX®;微型蛋白質;Fynomers®、Centyrins®;及KALBITOR®。在一些具體例中,抗體可缺少在其天然產生的情況下將具有之共價修飾(例如附接聚糖)。在一些具體例中,抗體可含有共價修飾(例如附接聚糖、有效負載物[例如可偵測部分、治療部分、催化部分等]或其他側基[例如聚乙二醇等]。
抗體包括抗體片段。抗體亦包括但不限於多株、單株、嵌合結構域抗體(domain antibody;dAb )、單鏈、Fab
、Fab'
、F(ab')2
片段、scFv及Fab
表現庫。抗體可為完整抗體或免疫球蛋白或抗體片段。
抗體藥劑 :
如本文所用,術語
「抗體藥劑」係指特異性結合於特定抗原之藥劑。在一些具體例中,術語涵蓋包括足以賦予特異性結合之免疫球蛋白結構元件的任何多肽或多肽複合物。例示性抗體藥劑包括但不限於單株抗體或多株抗體。在一些具體例中,抗體藥劑可包括小鼠、兔、靈長類動物或人類抗體所特有之一或多個恆定區序列。在一些具體例中,抗體藥劑可包括如此項技術中已知的一或多種人源化、靈長類化、嵌合等之序列元件。在許多具體例中,術語「抗體藥劑」用於指此項技術已知或研發的用於在替代性呈現中利用抗體結構及功能特徵之構築體或形式中的任一者。舉例而言,具體例,根據本發明利用之抗體藥劑呈選自,但不限於以下之形式:完整IgA、IgG、IgE或IgM抗體;雙特異性或多特異性抗體(例如Zybodies®等);抗體片段,諸如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段及分離之CDR或其組;單鏈Fv;多肽-Fc融合物;單結構域抗體(例如鯊魚單結構域抗體,諸如IgNAR或其片段);卵形抗體(cameloid antibody);掩蔽抗體(例如Probodies®);小型模塊免疫藥物(S
mallM
odularI
mmunoP
harmaceuticals;「SMIPsTM
」);單鏈或串聯雙功能抗體(TandAb®);VHH;Anticalins®;Nanobodies®微型抗體;BiTE®;錨蛋白重複蛋白質或DARPINs®;Avimers®;DART;TCR樣抗體;Adnectins®;Affilins®;Trans-bodies®;Affibodies®;TrimerX®;微型蛋白質;Fynomers®、Centyrins®;及KALBITOR®。在一些具體例中,抗體可缺少在其天然產生的情況下將具有之共價修飾(例如附接聚糖)。在一些具體例中,抗體可含有共價修飾(例如附接聚糖、有效負載物[例如可偵測部分、治療部分、催化部分等]或其他側基[例如聚乙二醇等]。在許多具體例中,抗體藥劑為或包含胺基酸序列包括一或多個由熟悉本技藝者識別為互補決定區(CDR)之結構元件的多肽;在一些具體例中,抗體藥劑為或包含胺基酸序列包括與參考抗體中所發現之CDR實質上相同之至少一個CDR (例如至少一個重鏈CDR及/或至少一個輕鏈CDR)的多肽。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為如與參考CDR相比,所包括之CDR在序列上相同或含有介於1-5個之間的胺基酸取代。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為所包括之CDR展示出與參考CDR之至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為所包括之CDR展示出與參考CDR之至少96%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為如與參考CDR相比,所包括之CDR內的至少一個胺基酸缺失、添加或經取代,但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR之胺基酸序列相同。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為如與參考CDR相比,所包括之CDR內的1-5個胺基酸缺失、添加或經取代,但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR相同。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為如與參考CDR相比,所包括之CDR內的至少一個胺基酸經取代,但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR之胺基酸序列相同。在一些具體例中,所包括之CDR與參考CDR實質上相同,因為如與參考CDR相比,所包括之CDR內的1-5個胺基酸缺失、添加或經取代,但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR相同。在一些具體例中,抗體藥劑為或包含胺基酸序列包括由熟悉本技藝者識別為免疫球蛋白可變域之結構元件的多肽。在一些具體例中,抗體藥劑為具有與免疫球蛋白結合域同源或基本上同源之結合域的多肽蛋白質。
結合
:應理解,如本文所用,術語「結合」通常係指在兩個或多於兩個實體之間或之中的非共價締合。「直接」結合涉及實體或部分之間的物理接觸;間接結合涉及藉助於與一或多個中間實體物理接觸之物理相互作用。在兩個或多於兩個實體之間的結合可以通常在多種情形中之任一者下加以評定,包括其中在分離下或在較複雜系統之情形下(例如在共價或以其他方式與載劑實體締合時及/或在生物學系統或細胞中)研究相互作用之實體或部分。在一些具體例中,「結合」係指在免疫球蛋白分子與該免疫球蛋白對其具有特異性之抗原之間發生的非共價相互作用類型。免疫結合相互作用之強度或親和力可根據相互作用之解離常數(Kd
)表述,其中較小Kd
表示較大親和力。所選多肽之免疫結合特性可使用此項技術中熟知之方法定量。一種此類方法需要量測抗原結合位點/抗原複合物形成及解離之速率,其中彼等速率視複合搭配物之濃度、相互作用之親和力及同等影響兩個方向上速率之幾何參數而定。因此,「締合速率常數」(Kon
)及「解離速率常數」(Koff
)可藉由計算濃度及締合與解離之實際速率來確定。(參見
Nature 361:186-87 (1993))。Koff
/Kon
之比率使得能夠抵消與親和力不相關之所有參數,且等於解離常數Kd
。(一般參見Davies等人 (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473)。
結合劑
:一般而言,術語「結合劑」在本文中用以指如本文所描述結合於所關注靶標的任何實體。在許多具體例中,所關注之結合劑為與其靶標特異性結合之結合劑,因為該結合劑在特定相互作用情形下將其靶標與其他潛在結合搭配物相區別
。一般而言,結合劑可為或包含任何化學類別之實體(例如聚合物、非聚合物、小分子、多肽、碳水化合物、脂質、核酸等)。在一些具體例中,結合劑為單個化學實體。在一些具體例中,結合劑為兩個或多於兩個不連續化學實體在相關條件下藉由非共價相互作用彼此締合之複合物。舉例而言,熟悉本技藝者應瞭解,在一些具體例中,結合劑可包含「通用」結合部分(例如生物素/抗生物素蛋白/抗生蛋白鏈菌素中之一者及/或類別特異性抗體)及連接於該通用結合部分之搭配物的「特異性」結合部分(例如具有特定分子靶標之抗體或適體)。在一些具體例中,此類方法可准許經由不同特異性結合部分與同一通用結合部分搭配物之連接而進行的多結合劑模塊化組裝。在一些具體例中,結合劑為或包含多肽(包括例如抗體或抗體片段)。在一些具體例中,結合劑為或包含小分子。在一些具體例中,結合劑為或包含核酸。在一些具體例中,結合劑為適體。在一些具體例中,結合劑為聚合物;在一些具體例中,結合劑不為聚合物。在一些具體例中,結合劑為非聚合的,因為其缺少聚合性部分。在一些具體例中,結合劑為或包含碳水化合物。在一些具體例中,結合劑為或包含凝集素。在一些具體例中,結合劑為或包含肽模擬物。在一些具體例中,結合劑為或包含骨架蛋白質。在一些具體例中,結合劑為或包含模擬抗原決定基(mimeotope)。在一些具體例中,結合劑為或包含核酸,諸如DNA或RNA。
癌症
:術語「癌症」、「惡性病」、「贅瘤」、「腫瘤」及「癌瘤」在本文中用以指以下細胞:其展現相對異常、不受控制及/或自發之生長,以使得其展現特徵在於對細胞增殖之控制顯著喪失的異常生長表型。在一些具體例中,腫瘤可為或包含癌變前(例如良性)、惡性、轉移前、轉移性及/或非轉移性細胞。本案揭示內容具體鑑別其教示內容可能特定相關之某些癌症。在一些具體例中,相關癌症之特徵可在於實體腫瘤(例如轉移性實體腫瘤或晚期實體腫瘤)。在一些具體例中,相關癌症之特徵可在於血液腫瘤。一般而言,此項技術中已知的不同類型癌症之實例包括例如造血癌症,包括白血病、淋巴瘤(何杰金氏及非何杰金氏)、骨髓瘤及骨髓增生病症;肉瘤;黑色素瘤;腺瘤;實體組織癌瘤;口腔、咽喉、喉部及肺之鱗狀細胞癌;肝癌;生殖泌尿癌症,諸如前列腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮癌及子宮內膜癌及腎細胞癌;骨癌;胰臟癌;皮膚癌;皮膚或眼內黑色素瘤;內分泌系統癌;甲狀腺癌;副甲狀腺癌;頭頸癌;乳癌;胃腸癌及神經系統癌;良性病灶,諸如乳頭狀瘤;及其類似癌症。
載劑:
如本文所用,係指與組成物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些例示性具體例中,載劑可包括無菌液體,諸如水及油,包括石油、動物、植物或合成來源之油,諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。在一些具體例中,載劑為或包括一或多種固體組分。在一些具體例中,載劑可為溶劑或分散介質,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體
聚乙二醇及其類似物)及其適合之混合物。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物活動之防止可藉由各種抗細菌及抗真菌劑達成,例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下,在組成物中將較佳包括等張劑,例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在該組成物中包括延遲吸收之藥劑,例如單硬脂酸鋁及明膠來實現。
組合療法 :
如本文所用,術語「組合療法」係指其中個體同時暴露於兩種或多於兩種治療方案
(例如兩種或多於兩種治療劑)中之臨床干預。在一些具體例中,兩種或多於兩種治療方案可同時進行投與。在一些具體例中,兩種或多於兩種治療方案可依序進行投與(例如
,投與第一方案,隨後投與任何劑量之第二方案)。在一些具體例中,兩種或多於兩種治療方案以重疊給藥方案形式進行投與。在一些具體例中,投與組合療法可涉及將一或多種治療劑或型式投與給接受其他藥劑或型式之個體。在一些具體例中,組合療法不一定要求個別藥劑以單一組成物形式在一起(或甚至有必要同時)進行投與。在一些具體例中,組合療法之兩種或多於兩種治療劑或型式分開地向個體進行投與,例如
,以單獨組成物形式,經由單獨投藥途徑(例如一種藥劑經口投與且另一種藥劑靜脈內投與)及/或在不同時間點進行投與。在一些具體例中,兩種或多於兩種治療劑可以組合組成物形式在一起進行投與,或甚至以組合化合物形式(例如,作為單一化學複合物或共價實體之部分),經由同一投藥途徑及/或同時進行投與。
完全反應:
如本文所用,術語「完全反應」或「CR」用於意謂所有或實質上所有靶病灶消失。在一些具體例中,CR係指在將初始時間直徑總和視為參考的情況下,靶病灶之直徑總和減小(亦即病灶減輕)約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些具體例中,CR指示小於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或小於1%之總病灶直徑在治療之後殘留。用於評估完全反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見例如E.A. Eisenhauer等人
, 「新實體腫瘤反應評估基準:RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer
, 45: 228-247 (2009)。
劑型 或單位劑型 :
熟悉本技藝者應瞭解,術語「劑型」可用於指用於向個體投與的活性劑(例如治療劑或診斷劑)之物理上不連續單位。通常,各此類單位含有預定量之活性劑。在一些具體例中,此類量為適合於根據已確定當向相關群體投與時與所期望或有益結果相關之給藥方案(亦即根據治療給藥方案)投與之單位劑量(或其整個部分)。一般熟悉本技藝者瞭解,向特定個體投與之治療組成物或治療劑之總量由一或多名主治醫師確定且可涉及投與多個劑型。
給藥方案或方案:
熟悉本技藝者應瞭解,術語「方案」可用於指個別地向個體投與,通常由時間段分開投與一組單位劑量(通常超過一個)。在一些具體例中,給定治療劑具有推薦給藥方案,其可涉及一或多次給藥。在一些具體例中,給藥方案包含複數次給藥,該等給藥中之每一者均在時間上與其他給藥分開。在一些具體例中,個別給藥彼此分開相同長度之時間段;在一些具體例中,給藥方案包含複數次給藥及分開個別給藥之至少兩種不同時間段。在一些具體例中,給藥方案內之所有給藥均具有相同單位給藥量。在一些具體例中,給藥方案內之不同給藥具有不同之量。在一些具體例中,給藥方案包含以第一給藥量進行第一次給藥,繼而以不同於第一給藥量之第二給藥量進行一或多次額外給藥。在一些具體例中,給藥方案包含以第一給藥量進行第一次給藥,繼而以與第一給藥量相同之第二給藥量進行一或多次額外給藥。在一些具體例中,給藥方案在跨越相關群體投與時與所期望或有益結果相關(亦即為治療給藥方案)。在一些具體例中,方案包含至少一次給藥,其中該給藥包含一個單位劑量之治療劑(例如PD-1結合劑)。在一些具體例中,方案包含至少一次給藥,其中該給藥包含兩個或多於兩個單位劑量之治療劑。舉例而言500 mg之劑量可以單個500 mg單位劑量形式或以兩個250 mg單位劑量形式投與。在一些具體例中,方案在跨越相關群體投與時與所期望或有益結果相關(亦即為治療方案)。
危險比率:
如本文所用,「危險比率」為在治療組中發生事件之危險或機率相對於在對照組中發生事件之比率的表述。危險比率可藉由Cox模型來確定,其為一種用於存活率資料之回歸方法,提供危險比率及其置信區間之估算值。風險比率為治療組中風險率對比對照組中風險率之比率的估算值。風險率為若所討論之事件尚未發生,則其將在下一時間間隔發生之概率除以該時間間隔之長度。比例危險回歸假設為危險比率隨時間恆定。
同源性 :
如本文所用,術語「同源性」係指聚合性分子之間,例如核酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。在一些具體例中,若聚合性分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同,則將其視為彼此「同源」。在一些具體例中,若聚合性分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%類似(例如,在對應位置處含有具有相關化學特性之殘基),則將其視為彼此「同源」。舉例而言,如一般熟悉本技藝者所熟知,某些胺基酸通常彼此類似地分類為「疏水性」或「親水性」胺基酸及/或分類為具有「極性」或「非極性」側鏈。將一種胺基酸取代為另一種相同類型之胺基酸可常常視為「同源」取代。
如熟悉本技藝者應理解,可獲得多種准許比較序列以便確定其同源性程度之演算法,包括藉由當考慮不同序列中之哪個殘基彼此「對應」時,准許在一個序列中相對於另一個序列存在指定長度之空隙。舉例而言,兩個核酸序列之同源性百分比
的計算可藉由出於最佳比較目的比對該兩個序列來進行(例如,可將間隙引入第一及第二核酸序列中之一者或兩者中以便最佳比對且出於比較目的可忽略非對應序列)。在某些具體例中,出於比較目的比對之序列長度為參考序列長度之至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或實質上100%。隨後比較對應核苷酸位置處之核苷酸。當第一序列中之一個位置由與第二序列中對應位置相同之核苷酸佔據時,則分子在該位置處相同;當第一序列中之一個位置由與第二序列中對應位置類似之核苷酸佔據時,則分子在該位置處類似。在考慮到為了兩個序列之最佳比對而需要引入之間隙數目及各間隙長度的情況下,該兩個序列之間的同源性百分比與該等序列共有的相同及類似位置之數目有關。適用於確定兩個核苷酸序列之間同源性百分比的代表性演算法及電腦程式包括例如Meyers及Miller之演算法(CABIOS, 1989, 4: 11-17),其已使用PAM120權重殘基表、空隙長度罰分為12及空隙罰分為4而併入ALIGN程序(2.0版)中。替代地,兩個核苷酸序列之間的同源性百分比可例如使用GCG套裝軟體中之GAP程式,使用NWSgapdna.CMP矩陣確定
KD :
如本文所用,係指結合劑(例如抗體或其結合組件)自其與其搭配物(例如抗體或其結合組件結合之抗原決定基)之複合物解離的常數。
Koff :
如本文所用,係指用於使結合劑(例如抗體或其結合組件)自其與其搭配物(例如抗體或其結合組件結合之抗原決定基)之複合物解離的解離速率常數。
Kon :
如本文所用,係指用於使結合劑(例如抗體或其結合組件)與其搭配物(例如抗體或其結合組件結合之抗原決定基)締合的締合速率常數。
尼拉帕尼( Niraparib ) :
如本文所用,術語「尼拉帕尼」包括以下中之任一者:游離鹼化合物((3S)-3-[
4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶);(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶之鹽形式,包括醫藥學上可接受之鹽(例如(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸鹽);或其溶劑化或水合形式(例如(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中,此類形式可分別單獨稱為「尼拉帕尼游離鹼」、「尼拉帕尼甲苯磺酸鹽」及「尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物」。除非另外說明,否則術語「尼拉帕尼」包括化合物(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶之所有形式。
患者或個體:
如本文所用,術語「患者」或「個體」係指例如出於實驗、診斷、預防及/或治療目的而根據本發明向其投與所提供之化合物或本文所描述之化合物的任何生物體。典型個體包括動物。術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些具體例中,「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些具體例中,「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在某些具體例中,非人類動物為哺乳動物(例如,嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些具體例中,動物包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類、昆蟲及/或蠕蟲。在一些具體例中,動物可為轉殖基因動物、經基因工程改造之動物及/或純系。在具體例中,動物為例如哺乳動物,諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類;昆蟲;蠕蟲;等。在一些具體例中,個體為人類。在一些具體例中,個體可能罹患及/或易患疾病、病症及/或病況(例如癌症)。如本文所用,「患者群體」或「個體群體」係指複數名患者或個體。
部分反應:
如本文所用,術語「部分反應」(「PR」)係指腫瘤進展在個體中減低,如由在將初始時間直徑總和視為參考的情況下,靶病灶之直徑總和減小所指示。在一些具體例中,PR係指在將初始時間直徑總和視為參考的情況下,直徑總和或靶病灶減小至少30%。用於評估部分反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見例如E.A. Eisenhauer等人, 「新實體腫瘤反應評估基準:RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer
, 45: 228-247 (2009)。
醫藥組成物:
如本文所用,術語「醫藥組成物」係指其中活性劑(例如PD-1結合劑)與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起的組成物。在一些具體例中,活性劑以適合於投與之單位給藥量存在於治療方案中,該治療方案在向相關群體投與時展示出統計學上顯著的達成預定治療作用之概率。在一些具體例中,醫藥組成物可專門調配為用於以固體或液體形式投與,包括適宜於以下之彼等醫藥組成物:經口投與,例如灌劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如靶向頰內、舌下及全身吸收之彼等錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒、用於向舌施用之糊劑;非經腸投與,例如藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射以例如無菌溶液或懸浮液或緩釋調配物形式投與;局部施用,例如以施用至皮膚、肺或口腔之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧形式施用;陰道內或直腸內,例如以子宮托、乳膏或泡沫形式;舌下;經眼;透皮;或經鼻、經肺及向其他黏膜表面。在一些具體例中,活性劑(例如PD-1結合劑)調配為用於非經腸投與。
醫藥學上可接受:
如本文所用,應用於用於調配如本文所揭示之組成物的載劑、稀釋劑或賦形劑的術語「醫藥學上可接受」意謂該載劑、稀釋劑或賦形劑必須與組成物之其他成分相容且對其接受者無害。
無進展存活期:
如本文所用,術語「無進展存活期」意謂患有疾病(例如癌症)之個體存活而無疾病病狀顯著惡化的時間段。無進展存活期可評定為其中不存在腫瘤生長進展及/或其中患者之疾病狀態未判定為進行性疾病的時間段。在一些具體例中,患有癌症之個體的無進展存活期藉由評估腫瘤(病灶)大小、腫瘤(病灶)數目及/或癌轉移來加以評定。
進展或進行性疾病:
如本文參考癌症狀態所用,術語腫瘤生長「進展」或「進行性疾病」(「PD」)指示靶病灶(腫瘤)之直徑總和增加。在一些具體例中,腫瘤生長進展係指在將研究之最小總和(若初始時間總和為研究之最小總和,則此包括該初始時間總和)視為參考的情況下,靶病灶之直徑總和至少增加20%。在一些具體例中,除相對增加20%以外,靶病灶之直徑總和必須亦展現絕對增加至少5 mm。一或多個新病灶之出現亦可成為判定腫瘤生長進展之因素。出於確定無進展存活期之目的的進展亦可在符合以下基準中之至少一者的情況下加以確定:1)根據RECIST 1.1或irRECIST基準,藉由CT/MRI之腫瘤評定明確地展示出進行性疾病;或2)根據婦科癌症國際協作組(Gynecologic Cancer Intergroup;GCIG)基準,額外診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內窺鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)鑑別出新病灶或判定現有病灶符合明確進行性疾病及CA-125進展(參見Rustin等人, Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423,其全文併入本文中);3)根據GCIG基準,與非惡性或醫原性原因無關的決定性PD臨床徵象及症狀([i]難處理之癌症相關疼痛;[ii]惡性腸梗阻/功能異常惡化;或[iii]腹水或肋膜積液之明確症狀性惡化)及CA-125進展。
實體腫瘤
:如本文所用,術語「實體腫瘤」係指通常不含有胞囊或液體區域之異常組織塊。在一些具體例中,實體腫瘤可為良性;在一些具體例中,實體腫瘤可為惡性。熟悉本技藝者應瞭解,不同類型之實體腫瘤通常針對形成其之細胞類型進行命名。實體腫瘤之實例為癌瘤、淋巴瘤及肉瘤。在一些具體例中,實體腫瘤可為或包含腎上腺、膽管、膀胱、骨骼、腦、乳房、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、眼睛、膽囊、胃腸道、腎臟、喉部、肝臟、肺、鼻腔、鼻咽、口腔、卵巢、陰莖、垂體、前列腺、視網膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、子宮、陰道及/或外陰腫瘤。
穩定或穩定疾病:
如本文所用,腫瘤生長「穩定」或「穩定疾病」(「SD」)係指既不縮小至足以符合PR亦不增加至足以符合PD。在一些具體例中,穩定係指在將初始時間直徑總和視為參考的情況下,靶病灶之直徑總和的變化(增加或減小)小於30%、25%、20%、15%、10%或5%。用於評估腫瘤生長穩定或穩定疾病之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見例如E.A. Eisenhauer等人
, 「新實體腫瘤反應評估基準:RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer
, 45: 228-247 (2009)。
治療有效量:
如本文所用,意謂產生投與所期望之效果的量。在一些具體例中,該術語係指當根據治療給藥方案向罹患或易患疾病、病症及/或病況之群體投與時足以治療該疾病、病症及/或病況的量。在一些具體例中,治療有效量為降低疾病、病症及/或病況之一或多種症狀之發生率及/或嚴重程度,及/或延遲其發作的量。一般熟悉本技藝者應瞭解,術語「治療有效量」實際上不需要在特定個體中達成成功治療。確切而言,治療有效量可為當向需要此類治療之患者投與時在相當大數目之個體中提供特定所期望之藥理學反應的該量。在一些具體例中,提及治療有效量可為提及如在一或多種具體組織(例如受疾病、病症或病況影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液等)中量測之量。一般熟悉本技藝者應瞭解,在一些具體例中,治療有效量之特定藥劑或療法可在單次給藥中調配及/或投與。在一些具體例中,治療有效之藥劑可在複數次給藥中,例如作為給藥方案之一部分調配及/或投與。
治療:
如本文所用,術語「治療」(treatment、treat或treating)係指任意投與部分或完全地緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病況之一或多種症狀、特徵及/或原因,延遲其發作,降低其嚴重程度,及/或降低其發生率的療法。在一些具體例中,此類治療可為對不展現相關疾病、病症及/或病況之徵象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或病況之早期徵象的個體進行的治療。替代或額外地,此類治療可為對展現相關疾病、病症及/或病況之一或多種確立徵象的個體進行的治療。在一些具體例中,治療可為對已診斷為罹患相關疾病、病症及/或病況之個體進行的治療。在一些具體例中,治療可為對已知具有一或多種在統計學上與相關疾病、病症及/或病況發展風險增加相關的易感性因素之個體進行的治療。治療方法,包括治療癌症之方法
本文描述在個體中治療病症(例如受益於投與抗PD-1療法之病症)的方法。舉例而言,本文所描述之抗PD-1療法可例如以單藥療法或組合療法形式進行投與持續足以達成臨床益處之時段或根據如由醫師所決定之方案進行投與(例如,抗PD-1療法以由醫師所決定之劑量及治療週期數目進行投與)。
在具體例中,本文所描述之方法適用於治療T細胞功能異常病症(例如癌症)。在具體例中,本文所描述之方法適用於在個體中減小腫瘤或抑制腫瘤細胞生長。
在具體例中,本文所描述之方法適用於在個體中增加T細胞活化或T細胞效應功能。
在具體例中,本文所描述之方法適用於在個體中誘導免疫反應。
在具體例中,本文所描述之方法適用於在個體中增強免疫反應或增加免疫細胞活性。
本發明方法可用於治療任何類型之感染性疾病(亦即由細菌、病毒、真菌或寄生蟲引起之疾病或病症)。可藉由本發明方法治療之感染性疾病的實例包括但不限於由人類免疫缺陷病毒(HIV)、呼吸道融合性病毒(RSV)、流感病毒、登革熱病毒、B型肝炎病毒(HBV或C型肝炎病毒(HCV))引起之疾病。當本發明方法治療感染性疾病時,抗TIM-3抗體藥劑可與至少一種抗細菌劑或至少一種抗病毒劑組合投與。在此方面,抗細菌劑可為此項技術中已知的任何適合之抗生素。抗病毒劑可為任何特異性靶向特定病毒之任何適合類型的疫苗(例如減毒活疫苗、次單位疫苗、重組載體疫苗及小分子抗病毒療法(例如病毒複製抑制劑及核苷類似物)。
本發明方法可用於治療任何類型之自體免疫疾病(亦即,如由免疫系統過度活動引起之身體攻擊且損害其自身組織的疾病或病症),諸如MacKay I.R.及Rose N.R.編,The Autoimmune Diseases, 第五版
, Academic Press, Waltham, MA (2014)中所描述之彼等自體免疫疾病。可藉由本發明方法治療之自體免疫疾病的實例包括但不限於多發性硬化症、1型糖尿病、類風濕性關節炎、硬皮病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)及潰瘍性結腸炎。當本發明方法治療自體免疫疾病時,抗TIM-3抗體藥劑可與抗炎劑組合使用,包括例如皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone)及氟替卡松(fluticasone))及非類固醇抗炎藥(NSAID) (例如阿司匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen))。
PD-1在各種癌症中異常表現(參見例如Brown等人, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003);及Flies等人, Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011)),且在一些腎細胞癌患者中之PD-L1表現與腫瘤侵襲性相關。本發明方法可用於治療此項技術中已知的任何類型之癌症。
在具體例中,癌症為腺癌、肺腺癌、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、B細胞源性白血病、B細胞源性淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、睪丸癌、大腦癌、子宮頸癌、絨膜癌、慢性骨髓性白血病、CNS腫瘤、結腸腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、胚胎性橫紋肌肉瘤(ERMS)、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、神經膠質瘤、頭頸癌、血液癌症、肝細胞癌、何杰金氏淋巴瘤/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、腎癌、腎透明細胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、單核球性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞源性CNS腫瘤、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、胰臟癌、腹膜癌、原發性腹膜癌、前列腺癌、復發性或難治性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)、腎細胞癌、直腸癌、唾液腺癌(例如唾液腺腫瘤)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCHNC)、肺鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞源性白血病、T細胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或威爾姆斯腫瘤。
在其他具體例中,癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(參見例如Bhatia等人, Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在一些具體例中,用於在本案揭示內容之情形下治療的癌症為黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、膽囊癌、喉癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰臟癌或梅克爾細胞癌。
在一些具體例中,患者或患者群體患有血液癌症。在一些具體例中,患者患有血液癌症,諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、何杰金氏淋巴瘤(「HL」)、非何杰金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)或多發性骨髓瘤(「MM」)。在具體例中,癌症為血源性癌症,諸如急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(「AML」)、急性前髓細胞性白血病(「APL」)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病性白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(「CML」)、慢性淋巴細胞性白血病(「CLL」)、毛細胞白血病及多發性骨髓瘤;急性及慢性白血病,諸如淋巴母細胞性、骨髓性、淋巴細胞性及骨髓細胞性白血病。
在具體例中,癌症為淋巴瘤,諸如何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重鏈疾病及真性紅血球增多症。
在具體例中,癌症為鱗狀細胞癌。在具體例中,癌症為肺鱗狀細胞癌。在具體例中,癌症為食道鱗狀細胞癌。在具體例中,癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
在具體例中,癌症為肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。
在具體例中,癌症為膀胱癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、膽管癌、結腸腺癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、腎透明細胞癌、肺癌(例如肺腺癌或肺鱗狀細胞癌)、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌、子宮內膜癌或葡萄膜黑色素瘤。在具體例中,癌症為卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌。在具體例中,癌症為乳癌(例如TNBC)。在具體例中,癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)。在具體例中,癌症為前列腺癌。
在具體例中,癌症為CNS或腦癌,諸如神經母細胞瘤(NB)、神經膠質瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、毛細胞型星形細胞瘤、星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、前庭神經鞘瘤、腺瘤、轉移性腦腫瘤、腦膜瘤、脊椎腫瘤或神經管母細胞瘤。在具體例中,癌症為CNS腫瘤。
在一些具體例中,患者或患者群體患有實體腫瘤。在具體例中,癌症為實體腫瘤,諸如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精細胞癌、胚胎性瘤、威爾姆斯腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤(NB)或視網膜母細胞瘤。在一些具體例中,腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些具體例中,腫瘤為轉移性實體腫瘤。在一些具體例中,患者患有MSI-H實體腫瘤。
在一些具體例中,待藉由本發明之方法治療的患者或患者群體患有或易患癌症,諸如頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在一些具體例中,待藉由本發明之方法治療的患者或患者群體患有或易患肺癌(例如NSCLC)、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌或子宮內膜癌(例如MSS子宮內膜癌或MSI-H子宮內膜癌)。
在一些具體例中,癌症為婦科癌症(亦即,女性生殖系統之癌症,諸如卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌或原發性腹膜癌,或乳癌)。在一些具體例中,女性生殖系統之癌症包括但不限於卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌及乳癌。
在具體例中,癌症為卵巢癌(例如漿液性或透明細胞卵巢癌)。在具體例中,癌症為輸卵管癌(例如漿液性或透明細胞輸卵管癌)。在具體例中,癌症為原發性腹膜癌(例如漿液性或透明細胞原發性腹膜癌)。
在一些具體例中,卵巢癌為上皮癌。上皮癌構成卵巢癌之85%至90%。雖然歷史上認為在卵巢表面上開始,但新證據表明至少一些卵巢癌在輸卵管一部分中之特殊細胞中開始。輸卵管為將女性卵巢連接至她子宮的小導管,其為女性生殖系統之一部分。在正常女性生殖系統中,存在兩個輸卵管,一個位於子宮之各側。在輸卵管中開始之癌細胞可能在早期到達卵巢表面。術語『卵巢癌』常用於描述在卵巢中、在輸卵管中及自稱為腹膜之腹腔內壁開始的上皮癌。在一些具體例中,癌症為或包含生殖細胞腫瘤。生殖細胞腫瘤為在卵巢之產生卵子之細胞中發展的一種類型之卵巢癌。在一些具體例中,癌症為或包含基質腫瘤。基質腫瘤在將卵巢固定在一起之結締組織細胞中發展,該組織有時為製造稱為雌激素之女性激素的組織。在一些具體例中,癌症為或包含粒層細胞腫瘤。粒層細胞腫瘤可分泌雌激素,在診斷時導致反常陰道出血。在一些具體例中,婦科癌症與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)及/或BRCA1/2突變相關聯。在一些具體例中,婦科癌症為鉑敏感的。在一些具體例中,婦科癌症已對基於鉑之療法有反應。在一些具體例中,婦科癌症已發展出對基於鉑之療法的抗性。在一些具體例中,婦科癌症曾經展示出對基於鉑之療法的部分或完全反應(例如,對最後一次基於鉑之療法或對倒數第二次基於鉑療法的部分或完全反應)。在一些具體例中,婦科癌症現在對基於鉑之療法具有抗性。
在具體例中,癌症為乳癌。通常乳癌在稱為小葉之產乳腺體的細胞中開始,或在導管中開始。較不常見之乳癌可在基質組織中開始。此等組織包括乳房之脂肪及纖維結締組織。乳癌細胞可隨時間在稱為癌轉移之過程中侵入鄰近組織,諸如手臂下方淋巴結或肺。乳癌之分期、腫瘤之大小及其生長速率均為決定所提供治療之類型的因素。治療選項包括移除腫瘤之手術、包括化學療法及激素療法之藥物治療、放射療法及免疫療法。預後及存活率廣泛變化;視所發生乳癌之類型而定,五年相對存活率在98%至23%範圍內變化。乳癌為全球第二大常見癌症,其中在2012年有大致170萬新病例,且為第五大常見癌症死亡原因,其中大致521,000人死亡。在此等病例中,大致15%為三陰性,其不表現雌激素受體、孕酮受體(PR)或HER2。在一些具體例中,三陰性乳癌(TNBC)表徵為雌激素受體表現陰性(<1%細胞)、孕酮受體表現陰性(<1%細胞)且HER2陰性之乳癌細胞。
在具體例中,癌症為ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、PR陽性乳癌、PR陰性乳癌、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌、BRCA1/2陽性乳癌、BRCA1/2陰性癌症或三陰性乳癌(TNBC)。在具體例中,癌症為三陰性乳癌(TNBC)。
在一些具體例中,乳癌為轉移性乳癌。在一些具體例中,乳癌為晚期乳癌。在一些具體例中,癌症為II期、III期或IV期乳癌。在一些具體例中,癌症為IV期乳癌。在一些具體例中,乳癌為三陰性乳癌。
在一些具體例中,待藉由本案揭示內容之方法治療的患者或患者群體患有或易患子宮內膜癌(「EC」)。子宮內膜癌為女性生殖道最常見之癌症占每年每100,000人10-20人。世界範圍每年子宮內膜癌(EC)新病例之數目估算為約32.5萬。另外,EC為在停經後女性中最常發生之癌症。約53%之子宮內膜癌病例發生在發達國家中。在2015年,在美國診斷出大致55,000例EC,並且目前無批准用於EC之靶向療法。需要改善1L及2L設定下之晚期及復發性EC之存活率的藥劑及方案。在2016年,預測在美國中大致10,170人死於EC。最常見組織學形式為子宮內膜樣腺癌,代表約75%-80%之診斷病例。其他組織學形式包括子宮乳頭狀漿液性(少於10%)、透明細胞4%、黏液性1%、鱗狀少於1%及混合約10%。
自病原性觀點,EC屬於兩種不同類型,所謂的I型及II型。I型腫瘤為低級別且雌激素相關之子宮內膜樣癌瘤(EEC),而II型為非子宮內膜樣(NEEC) (主要漿液性及透明細胞) 癌瘤。世界衛生組織最近已更新EC之病理性分類,識別出九種不同EC亞型,但EEC及漿液性癌(SC)佔絕大部分病例。EEC為雌激素相關癌瘤,其在停經過渡期患者中發生,且在此之前為前驅病灶(子宮內膜增生/子宮內膜樣上皮內贅瘤形成)。在顯微鏡下,低級別EEC (EEC 1-2)含有管狀腺體,在某種程度上類似於增生性子宮內膜,其中架構複雜且具有腺體融合及篩狀圖案。高級別EEC展示出實心生長圖案。相比之下,SC在不存在高雌激素症之停經後患者中發生。在顯微鏡下,SC展示出較厚、纖維化或水腫之乳頭,伴隨腫瘤細胞顯著分層、細胞出芽及具有大嗜伊紅血球性細胞質之退行性細胞。絕大部分EEC為低級別腫瘤(1級及2級),且當其受限於子宮時與良好預後相關聯。3級別EEC (EEC3)為侵襲性腫瘤,其中淋巴結癌轉移出現率增加。SC極具侵襲性,與雌激素刺激無關,主要出現在老年女性中。EEC 3及SC視為高級別腫瘤。SC及EEC3已使用來自1988年至2001年之監測、流行病學與最終結果(surveillance, epidemiology and End Results;SEER)程式資料來加以比較。其分別代表10%及15%之EC,但分別佔癌症死亡之39%及27%。
子宮內膜癌亦可分為四個分子子組:(1)超級突變性/POLE突變型;(2)超突變性MSI+ (例如MSI-H或MSI-L);(3)複製數較低/微衛星體穩定(MSS);及(4)複製數較高/漿液樣。大致28%之病例為MSI-高。(Murali,Lancet Oncol.
(2014)。在一些具體例中,患者具有2L子宮內膜癌之錯配修復缺陷子組。
在具體例中,子宮內膜癌為轉移性子宮內膜癌。
在具體例中,患者患有MSS子宮內膜癌。
在具體例中,患者患有MSI-H子宮內膜癌。
在具體例中,癌症為肺癌。在具體例中,肺癌為肺鱗狀細胞癌。在具體例中,肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在具體例中,肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC),諸如鱗狀NSCLC。在具體例中,肺癌為ALK易位型肺癌(例如ALK易位型NSCLC)。在具體例中,肺癌為EGFR突變型肺癌(例如EGFR突變型NSCLC)。
在具體例中,癌症為結腸直腸(CRC)癌(例如實體腫瘤)。在具體例中,結腸直腸癌為晚期結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為轉移性結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為MSI-H結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為POLE突變型結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為POLD突變型結腸直腸癌。在具體例中,結腸直腸癌為高TMB結腸直腸癌。
在具體例中,癌症為黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為晚期黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為轉移性黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為MSI-H黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為MSS黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為POLE突變型黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為POLD突變型黑色素瘤。在具體例中,黑色素瘤為高TMB黑色素瘤。
在具體例中,癌症為晚期癌症。
在具體例中,癌症為轉移癌。
在具體例中,癌症為復發性癌症(例如復發性婦科癌症,諸如復發性上皮卵巢癌、復發性輸卵管癌、復發性原發性腹膜癌或復發性子宮內膜癌)。
可用本文所描述之方法治療的癌症包括與高腫瘤突變負荷(TMB)相關聯之癌症、微衛星體穩定(MSS)之癌症、由微衛星體不穩定性表徵之癌症、具有高微衛星體不穩定狀態(MSI-H)癌症具有低微衛星體不穩定性狀態(MSI-L)之癌症、與高TMB及MSI-H相關聯之癌症(例如與高TMB及MSI-L或MSS相關聯之癌症)、具有缺陷性DNA錯配修復系統之癌症、在DNA錯配修復基因中具有缺陷之癌症、超突變性癌症、具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)之癌症、包含聚合酶δ (POLD)中之突變的癌症及包含聚合酶ε (POLE)中之突變的癌症。
在一些具體例中,待治療之腫瘤由微衛星體不穩定性表徵。在一些具體例中,腫瘤之特徵在於微衛星體不穩定性高狀態(MSI-H)。微衛星體不穩定性(「MSI」)為或包含某些細胞(諸如腫瘤細胞)之DNA中的變化,其中微衛星體(短DNA重複序列)之重複數目與該DNA自其遺傳之DNA中所含有的重複數目不同。約15%之偶發性結腸直腸癌(CRC)在微衛星體(MS)序列之長度中具有廣泛改變,稱為微衛星體不穩定性(MSI) (Boland及Goel, 2010)。偶發性MSI CRC腫瘤顯示獨特臨床病理學特徵,包括近似二倍體核型、在老年群體及在女性中較高出現率及較好預後(de la Chapelle及Hampel, 2010;Popat等人, 2005)。MSI亦存在於其他腫瘤中,諸如子宮之子宮內膜癌(EC)中,子宮內膜癌為最常見婦科惡性病(Duggan等人, 1994)。原先研發用以篩選遺傳性基因病症(Lynch氏症)之相同參考文獻Bethesda小組(Umar等人, 2004)目前應用於測試CRC及EC之MSI。然而,由CRC基因組中之MSI時常靶向的基因在EC基因組中很少具有DNA複製滑動(slippage)事件(Gurin等人, 1999)。
微衛星體不穩定性由因缺陷性DNA錯配修復(MMR)系統所致的與修復複製失敗相關之誤差引起。此失敗允許在全部基因組中,但尤其在稱為微衛星體之重複DNA區中保留錯配突變,導致突變負荷增加。已展現至少一些特徵在於MSI-H之腫瘤已改善對某些抗PD-1藥劑之反應(Le等人, (2015)N. Engl. J. Med.
372(26):2509-2520;Westdorp等人, (2016)Cancer Immunol. Immunother.
65(10):1249-1259)。在一些具體例中,癌症之微衛星體不穩定性為高微衛星體不穩定性(例如MSI-H狀態)。在一些具體例中,癌症之微衛星體不穩定狀態為低微衛星體不穩定性(例如MSI-低)。在一些具體例中,癌症之微衛星體不穩定狀態為微衛星體穩定(例如MSS狀態)。在一些具體例中,微衛星體不穩定狀態藉由基於下一代定序(NGS)之分析、基於免疫組織化學(IHC)之分析及/或基於PCR之分析來加以評定。在一些具體例中,微衛星體不穩定性藉由NGS來偵測。在一些具體例中,微衛星體不穩定性藉由IHC來偵測。在一些具體例中,微衛星體不穩定性藉由PCR來偵測。
在具體例中,患者患有MSI-L癌症。
在具體例中,患者患有MSI-H癌症。在一些具體例中,患者患有MSI-H實體腫瘤。在具體例中,MSI-H癌症為MSI-H子宮內膜癌。在具體例中,MSI-H癌症為實體腫瘤。在具體例中,MSI-H癌症為轉移性腫瘤。在具體例中,MSI-H癌症為子宮內膜癌。在具體例中,MSI-H癌症為非子宮內膜癌。在具體例中,MSI-H癌症結腸直腸癌。
在具體例中,患者患有MSS癌症。在具體例中,MSS癌症為MSS子宮內膜癌。
在具體例中,癌症與DNA聚合酶ε (POLE)突變相關聯(亦即,癌症為POLE突變型癌症)。在具體例中,POLE突變為核酸外切酶結構域中之突變。在具體例中,POLE突變為生殖系突變。在具體例中,POLE突變為偶發性突變。在具體例中,MSI癌症亦與POLE突變相關聯。在具體例中,MSS癌症亦與POLE突變相關聯。在具體例中,POLE突變使用定序來加以鑑別。在具體例中,POLE突變型癌症為子宮內膜癌。在具體例中,POLE突變型癌症為結腸癌。在具體例中,POLE突變型癌症為胰臟癌、卵巢癌或小腸癌。
在具體例中,癌症與DNA聚合酶δ (POLD)突變相關聯(亦即,癌症為POLD突變型癌症)。在具體例中,POLD突變為核酸外切酶結構域中之突變。在具體例中,POLD突變為體細胞突變。在具體例中,POLD突變為生殖系突變。在具體例中,POLD突變型癌症使用定序來加以鑑別。在具體例中,POLD突變型癌症為子宮內膜癌。在具體例中,POLD突變型癌症為結腸直腸癌。在具體例中,POLD突變型癌症為腦癌。
在一些具體例中,患者患有錯配修復缺陷(MMRd)癌症。
在具體例中,MMRd癌症為結腸直腸癌。
微衛星體不穩定性可由因缺陷性DNA錯配修復(MMR)系統所致的與修復複製失敗相關之誤差引起。此失敗允許在全部基因組中,但尤其在稱為微衛星體之重複DNA區中保留錯配突變,導致突變負荷增加,其可改善對某些抗PD-1藥劑之反應。同前文獻。
在一些具體例中,MSI-H狀態藉由基於NGS之分析及/或基於PCR之MSI分析來加以評定。在一些具體例中,微衛星體不穩定性藉由下一代定序來偵測。在具體例中,微衛星體不穩定性使用免疫組織化學(IHC)測試來偵測。
在具體例中,癌症(例如MMRd癌症)之特徵在於高腫瘤突變負荷(亦即,癌症為高TMB癌症)。在一些具體例中,癌症與高TMB及MSI-H相關聯。在一些具體例中,癌症與高TMB及MSI-L或MSS相關聯。在一些具體例中,癌症為與高TMB相關聯之子宮內膜癌。在一些相關具體例中,子宮內膜癌與高TMB及MSI-H相關聯。在一些相關具體例中,子宮內膜癌與高TMB及MSI-L或MSS相關聯。在具體例中,高TMB癌症為結腸直腸癌。在具體例中,高TMB癌症為肺癌(例如小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC),諸如鱗狀NSCLC或非鱗狀NSCLC)。在具體例中,高TMB癌症為黑色素瘤。在具體例中,高TMB癌症為尿道上皮癌。
在具體例中,患者患有腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)表現升高之癌症,亦即,患者患有高TIL癌症。在具體例中,高TIL癌症為乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC)或HER2陽性乳癌)。在具體例中,高TIL癌症為轉移癌(例如轉移性乳癌)。
在具體例中,免疫相關基因表現標記可預測對用於如本文所描述之癌症之抗PD-1療法的反應。舉例而言,包括與IFN-γ信號傳導相關聯之基因的基因小組可適用於鑑別將受益於抗PD-1療法之癌症患者。例示性基因小組描述於Ayers等人,J. Clin. Invest.
, 127(8):2930-2940, 2017中。在具體例中,癌症患者所患癌症為乳癌(例如TNBC)或卵巢癌。在具體例中,癌症患者所患癌症為膀胱癌、胃癌、膽管癌、食道癌或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在具體例中,癌症患者所患癌症為肛門癌或結腸直腸癌。
在一些具體例中,患者患有表現PD-L1之腫瘤。在一些具體例中,在患者或患者群體中對PD-L1狀態進行評估。在一些具體例中,在用抗PD-1抗體藥劑處理之前、期間或之後,對檔案中或新預處理之活體組織切片中的突變負荷及初始時間基因表現概況進行評估。在一些具體例中,在患者中對TIM-3及/或LAG-3之狀態及/或表現進行評估。
在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者先前尚未用一或多種不同癌症治療型式加以治療。
在一些具體例中,個體先前已用一或多種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用兩種或多於兩種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用細胞毒性療法加以治療。在具體例中,個體先前已用化學療法加以治療。在具體例中,個體先前已用兩種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中,個體先前已用三種不同癌症治療型式(例如,手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。
在本文所描述之方法的具體例中,一種方法另外包含投與手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或抗炎藥中之一或多者。在具體例中,一種方法另外包含投與化學療法。
在一些具體例中,癌症患者群體中之至少一些患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。舉例而言,已接受兩種路線之癌症治療的患者可標識為2L癌症患者(例如2L NSCLC患者)。在具體例中,患者已接受兩種路線或多於兩種路線之癌症治療(例如2L+癌症患者,諸如2L+子宮內膜癌患者)。在具體例中,患者先前尚未用抗PD-1療法加以治療。在具體例中,患者先前接受至少一種路線之癌症治療(例如,患者先前接受至少一種路線或至少兩種路線之癌症治療)。在具體例中,患者先前接受至少一種路線之轉移癌治療(例如,患者先前接受一種或兩種路線之轉移癌治療)。
在具體例中,個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。
在具體例中,個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。
在具體例中,本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。
在具體例中,個體包含耗竭之免疫細胞(例如,本身為耗竭之T細胞的耗竭之免疫細胞)。
在本文所描述之方法的具體例中,個體為動物(例如哺乳動物)。在具體例中,個體為人類。在具體例中,個體為非人類哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)。因此,本文所描述之方法可適用於人類治療及獸醫學中。
在具體例中,PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體)靜脈內(例如藉由靜脈內輸注)進行投與。計劃性死亡 1 (PD-1)
計劃性死亡1 (PD-1) (亦稱為計劃性細胞死亡1)為最初藉由經歷細胞凋亡之小鼠T細胞株之消減雜交鑑別的具有268個胺基酸之I型跨膜蛋白(Ishida等人,
EmboJ
., 11: 3887-95 (1992))。PD-1為T細胞調節因子之CD28/CTLA-4家族的成員且在活化的T細胞、B細胞及骨髓譜系細胞上表現(Greenwald等人, Annu. Rev. Immunol.
, 23: 515-548 (2005);及Sharpe等人, Nat. Immunol.,
8: 239-245 (2007))。PD-1為CD28受體家族之抑制成員,該受體家族亦包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1在活化B細胞、T細胞及骨髓細胞上表現(Agata等人, 見上文;Okazaki等人 (2002)Curr. Opin. Immunol
14:391779-82;Bennett等人 (2003)J Immunol
170:711-8)。
已鑑別PD-1之兩種配位體,亦即PD配位體1 (PD-L1)及PD配位體2 (PD-L2),其均屬於B7蛋白質超家族(Greenwald等人, 見上文)。PD-Ll在多種細胞類型中表現,包括肺、心臟、胸腺、脾臟及腎臟之細胞(參見例如Freeman等人, J. Exp. Med
., 192(7): 1027-1034 (2000);及Yamazaki等人, J. Immunol.
, 169(10): 5538-5545 (2002))。在響應於脂多醣(LPS)及GM-CSF處理之巨噬細胞及樹突狀細胞(DC)上,以及在經由T細胞及B細胞受體信號傳導後之T細胞及B細胞上,PD-L1表現上調。PD-L1亦在多種鼠類腫瘤細胞株中表現(參見例如Iwai等人, Proc. Nat.l Acad. Sci. USA
, 99(9): 12293-12297 (2002);及Blank等人, Cancer Res.
, 64(3): 1140-1145 (2004))。相比之下,PD-L2展現較受限之表現模式且主要由抗原呈現細胞(例如樹突狀細胞及巨噬細胞)及一些腫瘤細胞株表現(參見例如Latchman等人, Nat. Immunol.
, 2(3): 261-238 (2001))。無論在腫瘤細胞、基質或腫瘤微環境內之其他細胞上,腫瘤中之高PD-L1表現與不良臨床預後相關,可能是藉由在腫瘤中抑制效應T細胞及上調調節T細胞(Treg)所致。
PD-1負調節T細胞活化,且此抑制功能與細胞質結構域中基於免疫受體酪胺酸之開關基元(ITSM)有關(參見例如Greenwald等人,
見上文;及Parry等人, Mol. Cell. Biol.
, 25: 9543-9553 (2005))。PD-1缺陷可導致自體免疫。舉例而言,已展示C57BL/6 PD-1基因剔除小鼠罹患狼瘡樣症候群(參見例如Nishimura等人, Immunity
, 11: 141-1151 (1999))。在人類中,PD-1基因中之單核苷酸多形現象與全身性紅斑狼瘡、1型糖尿病、類風濕性關節炎之較高發病率及多發性硬化症之進展相關聯(參見例如Nielsen等人, Tissue Antigens
, 62(6): 492-497 (2003);Bertsias等人, Arthritis Rheum.
, 60(1): 207-218 (2009);Ni 等人, Hum. Genet
., 121(2): 223-232 (2007);Tahoori等人, Clin. Exp. Rheumatol.
, 29(5): 763-767 (2011);及Kroner等人, Ann. Neurol
., 58(1): 50-57 (2005))。異常PD-1表現亦已牽涉於數個病變之T細胞功能障礙,諸如腫瘤免疫逃避及慢性病毒感染(參見例如Barber等人, Nature
, 439: 682-687 (2006);及Sharpe等人,見上文)。
最新研究表明,由PD-1誘導之T細胞抑制亦在抑制抗腫瘤免疫中起作用。舉例而言,PD-L1在多種人類及小鼠腫瘤上表現且PD-1與腫瘤上之PD-L1結合導致T細胞抑制及腫瘤免疫逃避及保護(Dong等人, Nat. Med
., 8: 793-800 (2002))。由腫瘤細胞表現PD-L1已直接與其對活體外抗腫瘤T細胞溶解之抗性相關聯(Dong等人, 見上文
;及Blank等人, Cancer Res
., 64: 1140-1145 (2004))。PD-1基因剔除小鼠對腫瘤攻擊具有抗性(Iwai等人, Int. Immunol
., 17: 133-144 (2005)),且來自PD-1基因剔除小鼠之T細胞在授受性轉移至負載腫瘤小鼠時在腫瘤排斥反應中高度有效(Blank等人,
見上文)。使用單株抗體阻斷PD-1抑制信號可增強小鼠之宿主抗腫瘤免疫性(Iwai等人,
見上文;及Hirano等人, Cancer Res.
, 65: 1089-1096 (2005)),且腫瘤中之高水準PD-L1表現與許多人類癌症類型之不良預後相關聯(Hamanishi等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
104: 3360-335 (2007),Brown 等人, J. Immunol
., 170: 1257-1266 (2003);及Flies等人, Yale Journal of Biology and Medicine
, 84(4): 409-421 (2011))。
鑒於前述內容,已研發用於抑制PD-1活性以治療各種類型之癌症及用於免疫增強(例如以治療感染性疾病)之策略(參見例如Ascierto等人, Clin. Cancer. Res
., 19(5): 1009-1020 (2013))。在此方面,已研發靶向PD-1之單株抗體用於治療癌症(參見例如Weber,Semin. Oncol
., 37(5): 430-4309 (2010);及Tang等人, Current Oncology
Reports, 15(2): 98-104 (2013))。舉例而言,在I期臨床試驗中,尼沃單抗(nivolumab,亦稱為BMS-936558)在非小細胞肺癌、黑色素瘤及腎細胞癌中產生完全或部分反應(參見例如Topalian,New England J. Med.
, 366: 2443-2454 (2012)),且目前處於III期臨床試驗中。MK-3575為針對PD-1之人源化單株抗體,其在I期臨床試驗中已展示出抗腫瘤活性之證據(參見例如Patnaik等人, 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting
, Abstract # 2512)。另外,最新證據表明,靶向PD-1之療法可增強針對諸如HIV之病原體的免疫反應(參見例如Porichis等人, Curr. HIV/AIDS Rep
., 9(1): 81-90 (2012))。然而,儘管取得此等進展,但此等潛在療法在人類中之功效可能有限。PD-1 結合劑
本案揭示內容提供治療癌症之方法,其包括根據可達成臨床益處之方案投與遞送特定計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)結合劑之組成物。本案揭示內容至少部分地描述PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)及與其相關之各種組成物及方法。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)結合PD-1之抗原決定基,阻斷PD-1與其推定配位體中之任一或多者的結合。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)結合PD-1之抗原決定基,阻斷PD-1與其推定配位體中之兩者或多於兩者的結合。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)結合PD-1蛋白質之抗原決定基,阻斷PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。本案揭示內容之PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)可包含任何適合之類別的重鏈恆定區(Fc
)。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)包含基於野生型IgG1、IgG2或IgG4抗體或其變體之重鏈恆定區。在一些具體例中,PD-1結合劑為單株抗體。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一或多個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一或多個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之兩個或多於兩個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之兩個或多於兩個CDR序列的輕鏈可變區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含具有擁有SEQ ID NO: 9、10及11序列之三個CDR的重鏈可變區及/或具有擁有SEQ ID NO: 12、13及14序列之三個CDR的輕鏈可變區。SEQ ID NO: 9
(HCDR1) - SYDMSSEQ ID NO: 10
(HCDR2) - TISGGGSYTYYQDSVKGSEQ ID NO: 11
(HCDR3) - PYYAMDYSEQ ID NO: 12
(LCDR1) - KASQDVGTAVASEQ ID NO: 13
(LCDR2) - WASTLHTSEQ ID NO: 14
(LCDR3) - QHYSSYPWT
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域。SEQ ID NO: 1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASEQ ID NO: 7
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSS
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。SEQ ID NO: 2
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRSEQ ID NO: 8
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIK
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中,PD-1結合劑為或包含免疫球蛋白G4 (IgG4)人源化單株抗體(mAb)。在一些具體例中,PD-1結合劑包含人類IGHG4*01多肽。在一些具體例中,PD-1結合劑包含IgG重鏈區內之一或多個突變。在一些具體例中,PD-1結合劑包含在重鏈恆定區中具有一或多個突變之IgG4重鏈恆定區。在一些具體例中,PD-1結合劑包含在鉸鏈區中具有一或多個突變之IgG4重鏈恆定區。據設想,在一些具體例中,IgG4鉸鏈區中之突變可防止與其他IgG4分子之半分子交換。在一些具體例中,IgG4之鉸鏈區中的一或多個突變可包括絲胺酸至脯胺酸穩定突變,其防止與其他IgG4分子之半分子交換。在一些具體例中,IgG4之鉸鏈區中的一或多個突變可包括S228P突變。參見例如J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469。
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈多肽。SEQ ID NO: 3 -
抗PD-1抗體重鏈多肽(CDR 序列
) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMS
WVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKG
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDY
WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
在一些具體例中,PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈多肽。SEQ ID NO: 4 -
抗PD-1抗體輕鏈多肽(CDR 序列
) DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVA
WYQQKPGKAPKLLIYWASTLHT
GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWT
FGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 3及4描述例示性人源化單株抗PD-1抗體,其利用人類IGHG4*01重鏈基因及人類IGKC*01κ輕鏈基因作為骨架。在IgG4重鏈之鉸鏈區中存在單個Ser至Pro點突變。此突變處於典型S228位置,對應於SEQ ID NO: 3之殘基224 。不希望受理論所束縛,設想此點突變用以使抗體重鏈之鉸鏈穩定。
此例示性人源化單株抗PD-1抗體之生物物理學及生物化學特徵與IgG4分子之預期二硫鍵模式一致。預期的鏈間及鏈內二硫鍵中所涉及之殘基列表如下(表 1 及 2
)。表 1
- 具有如SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列的例示性抗PD-1抗體藥劑重鏈的二硫鍵中所涉及之預期殘基 表 2
- 具有如SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列的例示性抗PD-1抗體藥劑輕鏈的二硫鍵中所涉及之預期殘基
此例示性抗PD-1抗體在成熟蛋白質序列(SEQ ID NO: 3)中各重鏈之CH2結構域的天冬醯胺殘基293處展現佔據的N-糖基化位點。在此位點處表現之N-糖基化為通常在哺乳動物細胞培養物中表現之IgG上觀測到的寡醣物種之混合物,例如,下文所示為來自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中所培養之此例示性抗PD-1抗體製備物的聚糖物種的相對豐度(表 3
)。表 3
- 抗PD-1抗體結合劑之聚糖分析
在一些具體例中,本案揭示內容提供一種抗PD-1抗體藥劑,其包含至少一個具有如SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及至少一個具有如SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。在一些具體例中,抗PD-1抗體藥劑包含兩個免疫球蛋白重鏈,各自具有如SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列。替代或額外地,在一些具體例中,抗PD-1抗體藥劑包含兩個免疫球蛋白輕鏈,各自具有如SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列。在一些具體例中,抗PD-1抗體藥劑具有典型抗體形式。
在一些具體例中,PD-1結合劑為納武單抗、派立珠單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗或WO2014/179664中所揭示之任一抗體。
派立珠單抗為抗PD-1單株抗體(「mAb」) (亦稱為MK-3475、SCH 9000475、Keytruda)。派立珠單抗為免疫球蛋白G4/κ同型人源化mAb。派立珠單抗之機制由mAb與淋巴細胞之PD-1受體結合以阻斷PD-1與由體內其他細胞(包括某些癌症之腫瘤細胞)產生之PD-L1及PD-L2配位體的相互作用組成。
與派立珠單抗類似,納武單抗(亦稱為BMS-936558、Opdivo)首先在2014年由FDA批准用以在適當時治療不能以手術方式移除或在用伊匹單抗及BRAF抑制劑進行治療後已轉移之黑色素瘤。
在一些具體例中,PD-1抗體藥劑如國際專利申請公開案WO2014/179664中所揭示,其全文併入本文中。
在一些具體例中,所提供之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑具有包括一或多個二硫鍵之結構。在一些具體例中,一或多個二硫鍵為或包括在IgG4免疫球蛋白之預期位置處的二硫鍵。
在一些具體例中,PD-1結合劑經糖基化且一或多個位點。如本文所用,「聚糖」為糖蛋白之糖聚合物(部分)組件。術語「聚糖」涵蓋游離聚糖,包括已自糖蛋白裂解或以其他方式釋放之聚糖。在一些具體例中,本案揭示內容提供一種組成物,其包含如本文所描述之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑的一或多個糖型。在一些具體例中,聚糖經N-連接至Fc區。在一些具體例中,PD-1結合劑在Asn297處(Kabat編號)經糖基化。
術語「糖型」在本文中用以指糖蛋白之特定形式。亦即,當糖蛋白包括具有與不同聚糖或聚糖組連接之潛能的特定多肽時,則糖蛋白之各不同形式(亦即在多肽與特定聚糖或聚糖組連接的情況下)稱為「糖型」。在一些具體例中,所提供之組成物包含如本文所描述之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑中之一或多者的複數個糖型。
在一些具體例中,PD-1結合劑以高親和力與人類及食蟹獼猴PD-1結合。在一些具體例中,PD-1結合劑之結合可藉由表面電漿共振(SPR)表徵。在一些具體例中,SPR量測可展現或確認PD-1結合劑與人類及/或食蟹獼猴PD-1 Fc融合物之結合。在一些具體例中,PD-1結合劑以快締合速率、慢解離速率及高親和力結合人類及食蟹獼猴PD-1 (表 4
)。舉例而言,在使用例示性PD-1結合劑的情況下,與人類及食蟹獼猴PD-1之結合動力學類似,其中KD
值之差異小於2倍。另外,例示性PD-1結合劑與在CHO-K1細胞上表現之人類或食蟹獼猴PD-1的結合藉由流式細胞量測術加以評定。測定例示性PD-1結合劑分別以2.0及3.4 nM之EC50
結合於細胞表面人類及食蟹獼猴PD-1。表 4
:如藉由表面電漿共振所測定的PD-1結合劑(包含SEQ ID NO: 1及2)與PD-1之結合及與表現PD-1之CHO細胞的結合
在一些具體例中,PD-1結合劑在阻斷PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用中之拮抗劑活性可使用基於流式細胞量測術之分析來確認或確定,該分析量測表現為小鼠IgG1 Fc融合蛋白質之經標記PD-L1及PD-L2 (PD-L1 mFc或PD-L2 mFc)與表現PD-1之細胞的結合。在一些具體例中,與IgG4同型對照物相比,PD-1結合劑可高效地阻斷PD-1/PD-L1及PD-1/PD-L2結合。
在一些具體例中,PD-1結合劑可有效地中和PD-1活性(例如,可抑制PD-1與PD-L1及PD-L2之結合)。在一些具體例中,PD-1結合劑之功能性拮抗劑活性可在混合淋巴細胞反應(MLR)中確認或確定,該反應在添加PD-1結合劑後展現介白素(IL)-2產生增強。在一些具體例中,MLR分析可使用原代人類CD4+ T細胞作為反應子(responder)且使用人類樹突狀細胞作為刺激子(stimulator)來進行。表現及調配
在一些具體例中,PD-1結合劑自包含一或多種核酸序列之載體表現。在一些具體例中,PD-1結合劑包含由包含SEQ ID NO: 5之核苷酸序列編碼的免疫球蛋白重鏈多肽。SEQ ID NO: 5
-GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT AGT TAC ACC TAC TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC CCT TAC TAT GCT ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA
在一些具體例中,PD-1結合劑包含由包含SEQ ID NO: 6之核苷酸序列編碼的免疫球蛋白輕鏈多肽。SEQ ID NO: 6
- GAC ATC CAG TTG ACC CAG TCT CCA TCC TTC CTG TCT GCA TAT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC AAG GCC AGT CAG GAT GTG GGT ACT GCT GTA GCC TGG TAT CAG CAA AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT TGG GCA TCC ACC CTG CAC ACT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGC GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAA TTC ACT CTC ACA ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT TTT GCA ACT TAT TAC TGT CAG CAT TAT AGC AGC TAT CCG TGG ACG TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA CGG ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT
在一些具體例中,PD-1結合劑自包含一或多種編碼PD-1結合性免疫球蛋白重鏈可變域多肽及/或PD-1結合性免疫球蛋白輕鏈可變域多肽之核酸序列的載體表現。在一些具體例中,PD-1結合劑自包含一或多種編碼PD-1結合性免疫球蛋白重鏈多肽及/或PD-1結合性免疫球蛋白輕鏈多肽之核酸序列的載體表現。載體可為例如質體、游離基因體、黏接質體、病毒載體(例如反轉錄病毒或腺病毒)或噬菌體。適合之載體及載體製備方法為此項技術中所熟知(參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)及Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994))。
在某一具體例中,用於表現PD-1結合劑之載體另外包含提供編碼序列在宿主細胞中之表現的表現控制序列,諸如啟動子、強化子、聚腺苷酸化信號、轉錄終止子、內部核糖體入口位點(IRES)及其類似序列。例示性表現控制序列為此項技術中已知的且描述於例如Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, 第 185卷, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)中。
可將包含編碼本案揭示內容之PD-1結合劑之核酸的載體引入至能夠表現由其編碼之多肽的宿主細胞中,包括任何適合之原核或真核細胞。宿主細胞之一些較佳品質包括容易且可靠生長、生長速率適當快速、具有充分表徵之表現系統及/或容易/高效轉型或轉染。
在一些具體例中,利用哺乳動物細胞。許多適合之哺乳動物宿主細胞為此項技術中已知的,且許多可自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection;ATCC, Manassas, VA)獲得。適合之哺乳動物細胞的實例包括但不限於中國倉鼠卵巢細胞(CHO) (ATCC第CCL61號)、CHO DHFR細胞(Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4216-4220 (1980))、人胚腎(HEK) 293或293T細胞(ATCC第CRL1573號)及3T3細胞(ATCC第CCL92號)。其他適合之哺乳動物細胞株為猴COS-1 (ATCC第CRL1650號)及COS-7細胞株(ATCC第CRL1651號)以及CV-1細胞株(ATCC第CCL70號)。
其他例示性哺乳動物宿主細胞包括靈長類細胞株及嚙齒動物細胞株,包括經轉型之細胞株。正常的二倍體細胞、源於原代組織之活體外培養物的細胞品系以及原代外植體亦為適合的。其他適合之哺乳動物細胞株包括但不限於小鼠神經母細胞瘤N2A細胞、HeLa、小鼠L-929細胞及BHK或HaK倉鼠細胞株,其均可自ATCC獲得。用於選擇適合之哺乳動物宿主細胞的方法及用於細胞之轉型、培養、擴增、篩選及純化的方法為此項技術中已知的。
在一些具體例中,哺乳動物細胞為人類細胞。舉例而言,哺乳動物細胞可為人類淋巴樣細胞株或源於淋巴樣之細胞株,諸如前B淋巴細胞來源之細胞株。人類淋巴細胞株之實例包括但不限於RAMOS (CRL-1596)、Daudi (CCL-213)、EB-3 (CCL-85)、DT40 (CRL-2111)、18-81 (Jack等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 1581-1585 (1988))、Raji細胞(CCL-86)及其衍生物。
在一些具體例中,將PD-1結合劑調配為與醫藥學上可接受之載劑一起調配的含有一種單株抗體或單株抗體組合或其抗原結合部分的醫藥組成物。抗PD-1抗體可單獨或與其他藥物(例如作為佐劑)組合調配。舉例而言,PD-1結合劑可與其他藥劑組合投與用於治療或預防本文所揭示之疾病(例如癌症)。
治療組成物通常必須在製造及儲存條件下無菌且穩定。組成物可調配為溶液、微乳液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。載劑可為溶劑或分散介質,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合之混合物。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況下,在組成物中包括等張劑,例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化鈉可為有用的。可注射組成物之延長吸收可藉由在該組成物中包括延遲吸收之藥劑,例如單硬脂酸鹽及明膠來實現。
無菌可注射溶液可藉由視需要以所需量將活性化合物與上文所列舉之一種成分或成分組合一起併入適當之溶劑中,繼而滅菌微過濾來製備。一般而言,分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉彼等成分中之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。為了易於使用無菌粉末,製備無菌可注射溶液,此類製備方法可包括真空乾燥及冷凍乾燥(凍乾),以自活性成分的預先無菌過濾之溶液產生該活性成分之粉末加任何額外之所期望成分。
在一些具體例中,將治療組成物調配為無菌液體。在一些具體例中,組成物不含可見顆粒。在一些具體例中,組成物在緩衝液(例如檸檬酸鹽緩衝液)中進行調配。在一些具體例中,組成物包含PD-1結合劑及以下中之兩者或多於兩者:檸檬酸鹽、精胺酸、氯化鈉及聚山梨醇酯80。
在一些具體例中,將本案揭示內容之治療組成物(例如PD-1結合劑)無菌填充至透明玻璃小瓶中。在一些具體例中,此類玻璃小瓶用與氟聚合物層合之氯丁基彈性體塞子塞住且用鋁外封件密封。
在一些具體例中,將PD-1結合劑儲存於2℃-8℃下。在一些具體例中,本案揭示內容之藥品不含防腐劑。通用方案
如本文所描述,所提供之方法包含根據達成臨床益處之方案向患者、個體或個體群體投與PD-1結合劑。
所提供之方法可提供各種益處(例如臨床益處)。在具體例中,本文所描述之方法達成臨床益處。在具體例中,臨床益處為穩定疾病(SD)。在具體例中,臨床益處為部分反應(PR)。在具體例中,臨床益處為完全反應(CR)。
在具體例中,對於向患者投與之各療法,組合療法達成臨床益處。舉例而言,組合療法可改善用PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)所獲得之臨床益處。
在具體例中,患者或個體為動物。在具體例中,患者或個體為人類。
在一些具體例中,方案包含至少一次非經腸給予PD-1結合劑。在一些具體例中,方案包含複數次非經腸給藥。
在一些具體例中,非經腸劑量為PD-1結合劑之量,在約5至約5000 mg範圍內(例如,約5 mg、約10 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約2000 mg、約3000 mg、約4000 mg、約5000 mg,或由任何兩個前述值界定之範圍)。在一些具體例中,PD-1結合劑之非經腸劑量為500 mg或1000 mg。
在一些具體例中,劑量呈相對於體重之量。在一些具體例中,PD-1結合劑之非經腸劑量在每公斤動物或人體體重約0.01 mg至100 mg範圍內;然而,低於或高於此例示性範圍之劑量處於本發明之範疇內。每日非經腸劑量可為每公斤總體重約0.01 mg至約50 mg (例如約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg或由任何兩個前述值界定之範圍)。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以約1、3或10 mg/kg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約1 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約3 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約10 mg/kg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以約400 mg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送約400 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約400 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送約400 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以約500 mg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每兩週遞送約500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送約500 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以約800 mg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約800 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送約800 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送約800 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每八週遞送約800 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,遞送PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組成物以約1,000 mg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每四週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每五週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每七週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每八週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每九週遞送約1,000 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週遞送約500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每六週遞送約1000 mg之劑量的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前2-6個給藥週期(例如前3、4或5個給藥週期)且隨後遞送第二劑量之PD-1結合劑持續後續給藥週期直至療法中斷(例如由於疾病進展或不良作用或如由醫師所指導)為止的方案進行投與。在一些具體例中,第一組2-6個給藥週期(例如前3、4或5個給藥週期)之持續時間與後續給藥週期之持續時間不同。在具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前三個給藥週期且隨後每六週或長於六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑持續剩餘給藥週期(例如每六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑持續剩餘給藥週期)的方案進行投與。在具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前四個給藥週期且隨後每六週或長於六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑持續剩餘給藥週期(例如每六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑持續剩餘給藥週期)的方案進行投與。在具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前五個給藥週期且隨後每六週或長於六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑持續剩餘給藥週期(例如每六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑持續剩餘給藥週期)的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前2-6個給藥週期(例如前3、4或5個給藥週期)且隨後每六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑或直至療法中斷(例如由於疾病進展或不良作用或如由醫師所指導)為止的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據每三週一次遞送第一劑量之PD-1結合劑持續前3、4或5個給藥週期(例如前4個給藥週期)且隨後每六週或長於六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑直至療法中斷(例如由於疾病進展或不良作用或如由醫師所指導)為止的方案進行投與。在具體例中,該方法包含每六週一次遞送第二劑量之PD-1結合劑直至療法中斷為止。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之第一及/或第二劑量為約100 mg至約2,000 mg (例如約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg,或約2000 mg)。在一些具體例中,第一劑量及第二劑量相同。在一些具體例中,第一劑量及第二劑量不同。在具體例中,第一劑量為約500 mg PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)。在具體例中,第一劑量為約1000 mg PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包含每3週投與約500 mg劑量持續四次給藥,繼而在第四次給藥約500 mg之後每六週投與至少一個約1000 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中,額外約1,000 mg劑量在約1000 mg第一劑量之後每六週進行投與,直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包括500 mg Q3W持續4個週期,繼而1000 mg Q6W之給藥方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包含每3週投與400 mg劑量持續四次給藥,繼而在第四次給藥400 mg之後每六週投與至少一個800 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中,額外800 mg劑量在800 mg第一劑量之後每六週進行投與,直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD1抗體)根據包括400 mg Q3W持續4個週期,繼而800 mg Q6W之給藥方案進行投與。
治療或預防功效可藉由定期評定所治療患者來加以監測。對於經數天或更長時間之重複投與,視病況而定,可重複治療直至出現所期望之疾病症狀抑制。然而,其他給藥方案可為有用的且在本發明之範疇內。
所期望之劑量可藉由單次快速投與組成物、藉由多次快速投與組成物或藉由連續輸注投與組成物來遞送。
在一些具體例中,PD-1結合劑向已展現對先前療法之反應的患者或個體群體進行投與。在一些具體例中,患者或個體群體已展現對先前癌症療法之反應。
在一些具體例中,PD-1結合劑向尚未展現對先前療法之反應的患者或個體群體進行投與。在一些具體例中,患者或個體群體尚未接受先前癌症療法或尚未展現對先前癌症療法之反應。
在具體例中,個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。在具體例中,個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。在具體例中,本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。
在具體例中,如本文所描述之抗PD-1療法與一或多種額外療法(例如,如本文所描述之療法)組合投與。亦即,個體用抗PD-1療法加以治療,且向個體投與一或多種額外療法以使得該個體接受各療法。
在具體例中,額外療法為手術。在具體例中,額外療法為放射線療法。在具體例中,額外療法為化學療法。在具體例中,額外療法為免疫療法。
在一些具體例中,PD-1結合劑與另一種治療劑,諸如另一種抗體藥劑(例如結合於淋巴細胞活化基因3 (LAG-3)或T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3蛋白質(TIM-3)之抗體藥劑)及/或化學治療劑(例如尼拉帕尼)同時或依序投與。在一些具體例中,PD-1結合劑在投與另一種治療劑之前、期間或之後進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑在投與化學治療劑(例如尼拉帕尼)之前、期間或之後進行投與。
抗PD-1抗體藥劑可單獨或與其他藥物(例如作為佐劑)組合投與。舉例而言,PD-1結合劑可與其他藥劑組合投與用於治療或預防本文所揭示之疾病(例如癌症)。在此方面,PD-1結合劑可與至少一種其他抗癌劑組合使用,包括例如此項技術中已知的任何化學治療劑、電離輻射、小分子抗癌劑、癌症疫苗、生物療法(例如其他單株抗體、殺癌病毒、基因療法及授受性T細胞轉移)及/或手術。
與另一種治療劑同時或依序投與PD-1結合劑在本文中稱為「組合療法」。在組合療法中,PD-1結合劑可在向有需要之個體投與額外治療劑之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑與另一種治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔短於1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不長於24小時或相隔不長於48小時進行投與。PARP 抑制劑
在具體例中,額外療法為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。
在具體例中,PARP抑制劑抑制PARP-1及/或PARP-2。在一些具體例中,藥劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在相關具體例中,藥劑為ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib) (SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib) (ZEJULA) (MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib) (AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib) (RUBRACA) (AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib) (BMN-673)、維利帕尼(veliparib) (ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在一些相關具體例中,藥劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞、維利帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中,藥劑為尼拉帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中,藥劑為奧拉帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中,藥劑為如卡帕瑞或其鹽或衍生物。在某些具體例中,藥劑為塔拉佐帕瑞或其鹽或衍生物。在某些具體例中,藥劑為維利帕尼或其鹽或衍生物。
尼拉帕尼,(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶,為可供口服使用之強效聚(腺苷二磷酸鹽[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1及-2抑制劑。參見WO 2008/084261 (2008年7月17日公開)、WO 2009/087381 (2009年7月16日公開)及PCT/US17/40039 (2017年6月29日提交),該等專利中之每一者的全部內容均以引用之方式併入本文中。尼拉帕尼可根據WO 2008/084261之流程1進行製備。
在一些具體例中,尼拉帕尼可製備為醫藥學上可接受之鹽。熟悉本技藝者應瞭解,此類鹽形式可以溶劑化或水合之多晶型形式存在。在一些具體例中,尼拉帕尼以水合物之形式進行製備。
在某些具體例中,尼拉帕尼以甲苯磺酸鹽之形式進行製備。在一些具體例中,尼拉帕尼以甲苯磺酸鹽單水合物之形式進行製備。尼拉帕尼之甲苯磺酸鹽單水合物的分子結構展示於下文:(1
)。
尼拉帕尼為強效且具選擇性之PARP-1及PARP-2抑制劑,其在控制50%時之抑制濃度(IC50
)分別= 3.8及2.1 nM,且選擇性優於其他PARP家族成員至少100倍。尼拉帕尼在各種細胞株中抑制因藉由添加過氧化氫引起之DNA損傷而刺激的PARP活性,其IC50
及在控制90%時之抑制濃度(IC90
)分別為約4及50 nM。
在具體例中,尼拉帕尼以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如,尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽,諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。在具體例中,尼拉帕尼以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如,尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽,諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。在具體例中,尼拉帕尼以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如,尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽,諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。檢查點抑制劑
在具體例中,額外療法為免疫療法。在具體例中,免疫療法包含投與另一或多種免疫檢查點抑制劑(例如,投與一種、兩種、三種、四種或多於四種其他免疫檢查點抑制劑)。
用於抑制之例示性免疫檢查點靶標包括:PD-1 (例如,經由抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2療法抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG (例如LAG-3)、CEACAM (例如CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM (TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR (例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO及CSF-1R。因此,抑制此等分子中之任一者的藥劑可與本文所描述之抗PD-1療法組合使用。
在具體例中,檢查點抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或結合劑。在具體例中,檢查點抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為抑制TIM-3、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為TIM-3抑制劑。在具體例中,TIM-3抑制劑為TIM-3結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,TIM-3抑制劑為WO 2016/161270中所描述之TIM-3抑制劑,該專利以全文引用之方式併入本文中。在具體例中,TIM-3抑制劑為TSR-022。舉例而言,TIM-3抑制劑(例如TSR-022)可以約1、3或10 mg/kg (例如約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg)之劑量或介於約100-1500 mg之間的均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;或約1500 mg均一劑量)進行投與。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,CTLA-4抑制劑為小分子。在具體例中,CTLA-4抑制劑為CTLA-4結合劑。在具體例中,CTLA-4抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy)、AGEN1884或曲美單抗(tremelimumab)。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為LAG-3抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,LAG-3抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,LAG-3抑制劑為小分子。在具體例中,LAG-3抑制劑為LAG-3結合劑。在具體例中,LAG-3抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,LAG-3抑制劑為IMP321、BMS-986016、GSK2831781、Novartis LAG525或WO 2016/126858、WO 2017/019894或WO 2015/138920中所描述之LAG-3抑制劑,該等專利中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中,TIGIT抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,TIGIT抑制劑為小分子。在具體例中,TIGIT抑制劑為TIGIT結合劑。在具體例中,TIGIT抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中,TIGIT抑制劑為MTIG7192A、BMS-986207或OMP-31M32。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為IDO抑制劑。在具體例中,IDO抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,IDO抑制劑為小分子。在具體例中,IDO抑制劑為IDO結合劑。在具體例中,IDO抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中,免疫檢查點抑制劑為CSF1R抑制劑。在具體例中,CSF1R抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中,CSF1R抑制劑為小分子。在具體例中,CSF1R抑制劑為CSF1R結合劑。在具體例中,CSF1R抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中,檢查點抑制劑(例如TIM-3抑制劑,諸如TSR-022)可以約1、3或10 mg/kg (例如約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg)之劑量或介於約100-1500 mg之間的均一劑量(例如,約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;或約1500 mg均一劑量)進行投與。
在具體例中,抗PD-1藥劑與至少一種額外免疫檢查點抑制劑或至少兩種或至少三種額外檢查點抑制劑組合投與。在具體例中,另外投與PARP抑制劑。
在具體例中,抗PD-1藥劑與TIM-3抑制劑及LAG-3抑制劑組合投與。在具體例中,抗PD-1藥劑與TIM-3抑制劑、LAG-3抑制劑及CTLA-4抑制劑組合投與。
在具體例中,抗PD-1藥劑與LAG-3抑制劑及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)組合投與。在具體例中,抗PD-1藥劑與TIM-3抑制劑、LAG-3抑制劑及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)組合投與。
對於具有生育潛能之女性患者,較佳地,該患者在投與第一劑量之抗PD-1結合劑當天之前72小時內血清驗孕測試呈陰性。亦較佳地,具有生育潛能之女性患者及男性患者同意與其伴侶使用2種恰當避孕方法。在一些具體例中,患者同意自篩查訪問開始直至研究療法最後一次給藥之後150天時使用2種避孕方法。量測腫瘤反應
在一些具體例中,臨床益處為完全反應(「CR」)、部分反應(「PR」)或穩定疾病(「SD」)。在一些具體例中,臨床益處對應於至少SD。在一些具體例中,臨床益處對應於至少PR。在一些具體例中,臨床益處對應於CR。在一些具體例中,至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少5%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少5%之患者達成SD。在一些具體例中,至少5%之患者達成至少PR。在一些具體例中,至少5%之患者達成CR。在一些具體例中,至少20%之患者達成臨床益處。在一些具體例中,至少20%之患者達成SD。
在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據實體腫瘤反應評估基準(RECIST)來確定。在一些具體例中,臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南來確定。
在一些具體例中,腫瘤反應可藉由例如RECIST第1.1版指南進行量測。指南由Eisenhauer等人, 「新實體腫瘤反應評估基準:RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer
, 45: 228-247 (2009)提供,該指南以全文引用之方式併入。在一些具體例中,RECIST指南可充當與疾病狀態相關之所有方案指南的基礎。在一些具體例中,RECIST指南用於評定腫瘤對治療之反應及/或疾病進展之日期。
RECIST指南要求,首先,估算初始時間時之整體腫瘤負荷,其用作用於後續量測之比較子(comparator)。腫瘤可經由使用此項技術中已知之任何成像系統,例如藉由掃描或X射線來進行量測。可量測疾病由存在至少一個可量測病灶定義。在其中主要終點為腫瘤進展(出現進展之時間或固定日期時之進展比例)的研究中,方案必須指定準入是否受限於具有可量測之疾病的彼等患者或僅具有非可量測疾病之患者是否亦符合條件。
當在初始時間時存在多於一個可量測病灶時,應將代表所涉及之所有器官的所有病灶(高達總計最多五個病灶且每器官最多兩個病灶)標識為靶病灶,且將在初始時間時對其進行記錄及量測(此意謂在其中患者僅具有一個或兩個器官位點的情況下,將分別記錄最多兩個及四個病灶)。
靶病灶應基於其大小進行選擇(具有最長直徑之病灶),代表所涉及之所有器官,但另外應為適宜於可再現重複量測之彼等病灶。
淋巴結值得特別提及,此係因為其為即使不由腫瘤涉及但仍可藉由成像可見之正常解剖學結構。界定為可量測且可標識為靶病灶之病理性結節必須滿足藉由CT掃描得到之短軸為P15 mm的基準。僅此等結節之短軸將影響初始時間總和。結節之短軸為通常由放射學家用於判斷結節是否由實體腫瘤涉及的直徑。結節大小通常以獲得影像之平面中的二維形式報導(對於CT掃描,此幾乎始終為軸向平面;對於MRI,採集平面可為軸向、矢狀或冠狀)。此等量測結果中之較小者為短軸。
舉例而言,報導為20 mm·30 mm之腹部結節的短軸為20 mm,且該結節符合惡性可量測結節。在此實例中,20 mm應記錄為結節量測結果。所有其他病理性結節(短軸P10mm但<15 mm之彼等結節)應視為非靶病灶。短軸<10 mm之結節視為非病理性結節且不應對其進行記錄或跟蹤。
將計算所有靶病灶之直徑總和(對於非結節病灶為最長直徑,對於結節病灶為短軸),其報導為初始時間直徑總和。若淋巴結包括於總和中,則如上文所指出,僅將短軸相加至總和中。初始時間直徑總和將用作參考以另外在可量測之疾病維度中表徵任何客觀腫瘤消退。
包括病理性淋巴結之所有其他病灶(或疾病位點)應標識為非靶病灶,且亦應在初始時間時對其進行記錄。量測並非必要的,且此等病灶應跟蹤為『存在』、『不存在』,或在罕見情況下,『明確進展』。另外,有可能將涉及同一器官之多個非靶病灶記錄為病例記錄表上之單個項目(例如『多個增大骨盆淋巴結』或『多個肝臟癌轉移』)。
在一些具體例中,腫瘤反應可藉由例如免疫相關RECIST (irRECIST)指南來進行量測,該指南包括免疫相關反應基準(irRC)。在irRC中,量測可量測病灶,其至少一個維度之最小大小對於非結節病灶為10 mm (藉由CT或MRI掃描得到的最長直徑)且對於結節病灶大於或等於15 mm,或藉由胸部X射線得到最小大小為至少20 mm。
在一些具體例中,免疫相關反應基準包括CR (所有病灶完全消失(不論可量測或不可量測,且無新病灶));PR (腫瘤負荷相對於初始時間降低50%或大於50%);SD (在無PD存在下,不符合CR或PR基準);或PD (腫瘤負荷相對於最低點增加25%或大於25%)。irRECIST之實施方式可見於Bohnsack等人, (2014) ESMO, 摘要4958及Nishino等人, (2013)Clin. Cancer Res.
19(14): 3936-43中。
在一些具體例中,腫瘤反應可藉由irRECIST或RECIST第1.1版來加以評定。在一些具體例中,腫瘤反應可藉由irRECIST及RECIST第1.1版兩者來加以評定。藥物動力學
藥物動力學資料可藉由在此項技術中已知之技術獲得。由於人類個體中藥物代謝之藥物動力學及藥效學參數的固有差異,描述特定組成物之適當藥物動力學及藥效學概況組分可變化。藥物動力學及藥效學概況通常係基於個體組之平均參數的測定結果。個體組包括適合於確定代表性平均值的任何合理數目之個體,例如5個個體、10個個體、16個個體、20個個體、25個個體、30個個體、35個個體或多於35個個體。平均值藉由計算所量測之各參數的所有個體量測值之平均值來確定。
在一些具體例中,患者群體包括一或多個罹患轉移性疾病之個體(「個體群體」)。
在一些具體例中,患者群體包括一或多個罹患或易患癌症之個體。在一些具體例中,癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌;肛門與生殖器區鱗狀細胞癌,包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌;或食道鱗狀細胞癌)。在某些具體例中,癌症為子宮內膜癌、NSCLC、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌)或結腸直腸癌。在一些具體例中,患者群體包括一或多個罹患癌症之個體(例如包含個體或由個體組成)。舉例而言,在一些具體例中,罹患癌症之患者群體可先前已用先前療法,例如放射及/或化學療法加以治療。
在一些具體例中,藥物動力學參數可為適合於描述本發明組成物之任何參數。舉例而言,在一些具體例中,Cmax
為約1 µg/ml;約5 µg/ml、約10 µg/ml、約15 µg/ml、約20 µg/ml、約25 µg/ml、約30 µg/ml、約35 µg/ml、約40 µg/ml、約45 µg/ml、約50 µg/ml、約55 µg/ml、約60 µg/ml、約65 µg/ml、約70 µg/ml、約75 µg/ml、約80 µg/ml、約85 µg/ml、約90 µg/ml、約95 µg/ml、約100 µg/ml、約150 µg/ml、約200 µg/ml、約250 µg/ml、約300 µg/ml,或適合於描述PD-1結合劑之藥物動力學概況的任何其他Cmax
。
在一些具體例中,Tmax
為例如不超過約0.5小時、不超過約1.0小時、不超過約1.5小時、不超過約2.0小時、不超過約2.5小時或不超過約3.0小時,或適合於描述PD-1結合劑之藥物動力學概況的任何其他Tmax
。
一般而言,如本文所描述之AUC為對應於在投與一定劑量之治療劑後歷經所選時間段之被分析物濃度的曲線下面積的量測結果。在一些具體例中,此類時間段在劑量投與時(亦即,在劑量投與之後0小時時)開始且在劑量投與之後延伸持續約2、約6、約12、約36、約48、約72、約168、約336、約514、約682或長於682小時。在一些具體例中,AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至336小時內達成之AUC。
AUC(0-336h)
可為例如約500 µg•hr/mL、約1000 µg•hr/mL、約1500 µg•hr/mL、約2000 µg•hr/mL、約2500 µg•hr/mL、約3000 µg•hr/mL、約3500 µg•hr/mL、約4000 µg•hr/mL、約4500 µg•hr/mL、約5000 µg•hr/mL、約7500 µg•hr/mL、約10,000 µg•hr/mL、約15,000 µg•hr/mL、約20,000 µg•hr/mL、約25,000 µg•hr/mL、約30,000 µg•hr/mL、約35,000 µg•hr/mL、約40,000 µg•hr/mL、約45,000 µg•hr/mL、約50,000 µg•hr/mL、約65,000 µg•hr/mL、約75,000 µg•hr/mL、約90,000 µg•hr/mL,或適合於描述治療劑(例如PD-1結合劑)之藥物動力學概況的任何其他AUC(0-336h)
。在一些具體例中,PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據展現為達成患者群體中PD-1結合劑濃度-時間曲線之平均AUC0-336h
處於2500 h×µg/mL至50000 h×µg/mL內的方案進行投與。在一些具體例中,該方案展現為達成患者群體中PD-1結合劑濃度-時間曲線之平均AUC0-336h
為約3400 h×µg/mL、約11000 h×µg/mL或約36800 h×µg/mL。
在一些具體例中,確定0小時至給藥時段結束時之AUC (AUC(0-τ)
)。在一些具體例中,給藥時段為一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週或十週。在一些具體例中,給藥時段為3週。在一些具體例中,給藥時段為六週。
在一些具體例中,PD-1結合劑根據展現為達成相關患者群體中之反應率使得不超過50%至80%之患者在治療起始後2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之後展示出進行性疾病的方案進行投與。在一些具體例中,不超過80%之患者在治療起始後至少10週之後展示出進行性疾病。
在一些具體例中,PD-1結合劑根據足以達成在單次給予組成物後1、2、3、4或5天之後的平均PD-1受體佔有率為至少50%至90%的方案進行投與。在一些具體例中,投與遞送PD-1結合劑之組成物足以達成在單次給予該組成物後3天之後的平均PD-1受體佔有率為至少85%。
在一些具體例中,PD-1結合劑根據足以達成在單次給予該PD-1結合劑後3天之後之功能性PD-1受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑根據足以達成在單次給予該PD-1結合劑後歷經第一時間段,例如歷經約14天至約60天的平均PD-1受體佔有率為至少75%的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑根據足以達成在單次給予該PD-1結合劑後歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天;在一些具體例中歷經約29天)的平均PD-1受體佔有率為至少75%的方案進行投與。
在一些具體例中,PD-1結合劑根據足以達成在單次給予該PD-1結合劑後歷經第一時間段,例如歷經約14天至約60天之功能性PD-1受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1的方案進行投與。在一些具體例中,PD-1結合劑根據足以達成在單次給予該PD-1結合劑後歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天;在一些具體例中歷經約29天)之功能性PD-1受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1的方案進行投與。實施例
提供以下實施例以進行例示,而非限制所主張之發明。實施例 1. 用於例示性 PD-1 結合劑之給藥方案
此實施例描述在患有腫瘤之患者中評估PD-1結合劑(抗PD-1抗體)的多中心開放標記首次人體1期研究。具體言之,此實施例描述在患者中,且特定言之在患有晚期實體腫瘤或轉移性實體腫瘤之患者中用特定PD-1結合劑進行治療的給藥效果。如本發明研究中所描述之PD-1結合劑包含人源化單株抗PD-1抗體。具體言之,特定PD-1結合劑,其包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。此例示性抗PD-1抗體利用人類IGHG4*01重鏈基因及人類IGKC*01κ輕鏈基因作為骨架。另外,在IgG4之重鏈鉸鏈區中的典型S228位置處存在單個Ser至Pro點突變。
包括患有組織學或細胞學上證實之晚期(不可切除性)或轉移性實體腫瘤且在用可獲得的已知賦予臨床益處之療法治療之後具有疾病進展或不耐受其他已知治療的患者。
此研究包含2個部分:劑量遞增及同期組群擴增。研究之部分1 (劑量遞增)尤其
意欲評估抗PD-1抗體之安全性、PK及PDy概況、耐受性以及抗癌作用。經修改之3+3設計用於每2週(Q2W)以1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg進行劑量遞增。劑量遞增持續至最大投與劑量10 mg/kg Q2W,且未鑑別出MTD。未觀測到DLT。初步安全性發現指示例示性PD-1結合劑安全且具有良好耐受性。
研究之部分2尤其
意欲評估藉由使用經修改之6+6設計來每3週(Q3W)以400 mg或500毫克固定劑量投與及每6週(Q6W)以800 mg或1000 mg投與之抗PD-1抗體組合的安全性及耐受性、PK及PDy概況。此研究之部分2評定在患有諸如以下之某些腫瘤類型的患者中的效果:由MSS腫瘤及MSI-H腫瘤組成之各別同期組群中的子宮內膜癌,三陰性乳癌,卵巢癌,NSCLC,及肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。
測定在患者中以不同劑量投與之PD-1結合劑的藥物動力學參數。如本文所描述,至少18名患者入選研究,其中至少12個個體在劑量限制毒性(dose-limiting toxicity;DLT)評估同期組群中,且至少6個個體在PK/PDy同期組群中。PD-1結合劑之清除率在單次IV輸注後之患者中進行測定。投藥經由30分鐘IV輸注進行。在以1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg之濃度單次給予抗PD-1抗體後的log線性平均血清濃度對比時間各自展示於圖1及圖2之A中。
此抗PD-1抗體治療跨所測試之所有劑量組展現與劑量成比例之PK,參見表 5
。對於1、3及10 mg/kg劑量水準,平均Cmax
分別為大致21、66及224 μg/mL,且平均AUC0-336h
分別為3378、10999及39303 h×μg/mL。對於全部三個治療組,峰值血清濃度之時間的範圍介於0.5-3小時內,其中中值為1.5小時。對於1、3及10 mg/kg劑量組,平均清除率分別為0.201、0.117及0.152 mL/h/kg。最終半衰期之範圍介於大致201至438小時內。此外,如圖3中所示,如由Cmax
及AUC所評定,例示性抗PD-1抗體展現暴露與劑量線性成比例。表 5
:在向患者靜脈內輸注之後的PD-1結合劑(具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區)之治療組的平均藥物動力學參數
在以兩週週期(Q2W)重複給予PD-1結合劑之後,1 mg/kg組中2名患者及3 mg/kg組中2名患者之PK概況在3次給藥之後達到穩態。基於給藥時間間隔結束時之濃度(C谷
)的積聚比率範圍介於1.45至2.93內。
對於固定劑量選擇,使用雙隔室模型來描述所觀測到該等PK資料且預測適當劑量及方案。亦探索體重對PD-1結合劑清除率之作用。發現45 kg至146 kg範圍內之體重並非清除率之重要協變量(參見圖4)。在抗PD-1抗體之血清濃度為及高於2.43 µg/ml的情況下達成充分受體佔有。模型預測500 mg Q3W及1000 mg Q6W在穩態時的C谷
分別為51.1及29.2 μg/mL,且90%置信區間為(13.4,111.1)及(4.1,78.5)。500 mg Q3W及1000 mg Q6W之C谷
的投影平均值及90%下限為約21.0及12.0;其為外周血液細胞充分受體佔有率所需水準的5.5及1.7倍。評定穩定開始時之劑量及方案的資料提供於下表 6
中。表 6
:使用PD-1結合劑(具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區)之不同治療方案的藥物動力學參數
此等資料支持均一給藥,包括以400 mg、500 mg、800 mg及/或1000 mg給藥。
測定在單次劑量投與500 mg及1000 mg之後的PD-1結合劑之清除率。在以500 mg及1000 mg之濃度單次給予抗PD-1抗體後的log線性平均血清濃度對比時間展示於圖2圖B中,且單次給藥藥物動力學總結提供於下表 7
中。500 mg Q3W及1000 mg Q6W之平均最大濃度分別為大致174及322 μg/mL;0至504小時之濃度-時間曲線下面積(AUC0-504h
)及AUC0-1008h
分別為大致36,424及91,376 h×μg/mL。對於兩個治療組,峰值血清濃度之時間的範圍介於0.5至3.0小時內,其中中值分別為1.0及1.5小時。在500 mg給藥之後3週時觀測到的例示性PD-1結合劑之血清濃度與在1000 mg給藥之後6週時觀測到的彼等血清濃度類似。表 7
:在向患者靜脈內輸注之後的PD-1結合劑(具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區)之固定劑量治療組的平均藥物動力學參數 實施例 2. 例示性 PD-1 結合劑之 PD-1 靶標接合
此實施例描述本身為人源化單株抗PD-1抗體之例示性PD-1結合劑與其靶標(例如PD-1受體)接合的能力。具體言之,例示性抗PD-1抗體,其包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。抗PD-1抗體藥劑之靶標接合藉由在用抗PD-1抗體藥劑首次給藥後量測來自患者之外周血液中的PD-1受體佔有率來加以測定。採用兩種分析:第一分析被稱為習知受體佔有率(conventional receptor occupancy;cRO),其提供抗PD-1抗體藥劑與CD3+細胞直接結合之量測結果,且第二分析被稱為功能性受體佔有率(functional receptor occupancy;fRO),其量測在投與抗PD-1抗體藥劑後藉由離體刺激之T細胞進行的IL-2產生。cRO 分析結果
為了在cRO分析中量測直接結合,在初始時間以及在投與抗PD-1抗體藥劑首次劑量後第3天及第15天時自患者分離PBMC。另外,在首次給藥後第22天及第29天時收集某些患者之額外樣品。抗PD-1抗體藥劑在循環CD3+ T細胞上之PD-1受體佔有率藉由流式細胞量測術來加以量測。
在以1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg單次給予抗PD-1抗體藥劑後,在第3天跨所有劑量水準之平均佔有率百分比為約90%。與納武單抗之公開資料(Brahmer等人, 2010)一致,大致80%之平均佔有率在以1 mg/kg單次給藥後前29天中始終維持(表 8
;2016年9月30日資料截止)表 8
:呈1、3及10 mg/kg劑量水準之抗PD-1抗體藥劑在CD3+細胞中的平均PD-1佔有率百分比
對以1、3及10 mg/kg劑量水準給予例示性PD-1結合劑評定之受體佔有率結果亦展示於圖5之A中。
另外,對於500 mg Q3W (n=6)及1000 mg Q6W (n=7)之固定給藥水準,如上文所評定之PD-1受體佔有率分別在三週及六週內維持。500 mg及1000 mg劑量水準之例示性PD-1結合劑的受體佔有率結果分別展示於圖6之A及C中。 fRO分析結果
為了在fRO分析中獲得受體佔有率之功能讀數,在初始時間以及在首次給藥後第3天及第15天時收集全血。另外,在某些患者中,在首次給藥後第22天及第29天時另外收集樣品。抗PD-1抗體藥劑在循環T細胞上之PD-1受體佔有率量測為隨在飽和濃度之抗PD-1抗體藥劑或同型對照存在下用超抗原葡萄球菌腸毒素B (staphylococcal enterotoxin B;SEB)離體刺激後的IL-2產生而變化(Patnaik等人 ,
2015)。在此分析中,IL-2比率為1反映刺激接近最大刺激且反映最大受體佔有率。
在單次給予抗PD-1抗體藥劑後,在第3天跨所有劑量水準達成平均IL-2刺激比率為1。平均IL-2比率為大致1在以1 mg/kg單次給藥後29天時維持(表 9
)。表 9
:1、3及10 mg/kg劑量水準之抗PD-1抗體藥劑之fRO分析中的平均IL-2刺激比率
以1、3及10 mg/kg劑量水準給予例示性PD-1結合劑之IL-2刺激結果亦展示於圖5之B中。另外,500 mg Q3W (n=6)及1000 mg Q6W (n=7)之例示性PD-1結合劑的IL-2刺激分別展示於圖6之B及D中。
受體佔有率及IL-2刺激實驗展現,PD-1抗體藥劑充分結合以所測試所有劑量水準治療之患者的外周中的T細胞上之PD-1。引起充分受體佔有之最低抗PD-1抗體藥劑濃度計算為2.43 μg/mL。此外,資料展現,抗PD-1抗體藥劑與PD-1之結合在以1 mg/kg單次給藥後維持至少29天。此等結果展現單次給予抗PD-1抗體藥劑之功效及穩定性。
此外,對於固定給藥方案(500 mg Q3W及1000 Q6W),觀測到充分受體佔有之平均Cmin
為約2 ug/ml。鑒於藥物動力學資料進行受體佔有率研究揭露500 mg Q3W繼而1000 mg Q6W之PD-1結合劑給藥時程的有利性質。此給藥時程之一個益處為,其所提供之谷值濃度為達成充分外周受體佔有之最低濃度的至少20倍(對500 mg Q3W為40.2 µg/mL,對1000 mg Q6W為43.7 µg/mL)。
抗PD-1抗體之此500 mg Q3W/1000 mg Q6W固定給藥方案的受體佔有率亦已在患有MSS子宮內膜癌、MSI-H子宮內膜癌及NSCLC之患者中加以研究。
為了在RO分析中量測直接結合,在初始時間(第1天給藥前)以及在500 mg Q3W時程第二次給藥之前(第22天給藥前)自患者分離PBMC。 抗PD-1抗體在循環CD3+
T細胞上之PD-1受體佔有率藉由流式細胞量測術使用與先前對納武單抗所報導(Brahmer, JCO 2010)類似之方法來量測。將來自經治療之患者的PBMC與飽和濃度之未經標記人類IgG4 (同型對照)或抗PD-1抗體一起離體預培育。在洗滌及用抗CD3及抗人IgG4染色後,所輸注抗PD-1抗體之PD-1佔有率估算為在用同型對照抗體離體飽和之後用抗人IgG4染色之CD3+
細胞(指示活體內結合)與在抗PD-1抗體飽和之後之彼等染色細胞(指示總可用結合位點)的比率。
來自RO分析之資料展示於圖 8
中,其中患者之數目在圓括號中指示。在此曲線圖中,盒狀圖中心之線指示中值,且盒延伸以指示第25及第75百分位數。條形表示最小值及最大值,且展示達成抗PD-1抗體高佔有率。實施例 3. 用例示性 PD-1 結合劑治療患者
此實施例描述例示性PD-1結合劑在癌症患者,例如患有晚期實體腫瘤之患者中的臨床功效。發現藉由本案揭示內容之給藥方案投與PD-1結合劑對患者賦予臨床益處。如本發明研究中所描述之例示性PD-1結合劑為人源化單株抗PD-1抗體。舉例而言,評估特定PD-1結合劑,其具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。此抗PD-1抗體利用人類IGHG4*01重鏈基因及人類IGKC*01κ輕鏈基因作為骨架。另外,在IgG4之重鏈鉸鏈區中的典型S228位置處存在單個Ser至Pro點突變。
此外,發現在靜脈內輸注之後以所測試之每一劑量投與包含抗PD-1抗體之組成物對患者賦予臨床益處。截至2016年9月評估的患者中之腫瘤反應描述於表 10
中。 表10:投與不同PD-1結合劑給藥方案之患者中的腫瘤反應
「PD」=進行性疾病;「SD」=穩定疾病;「PR」=部分反應;「ND」=未在評定時間測定
迄今為止已測試多種腫瘤類型,包括肛門、直腸、腮腺、卵巢、乳房、輸卵管、子宮內膜、子宮、闌尾、前列腺、肺、子宮頸、食道、腹膜、腎臟及結腸之腫瘤。截至2017年7月,部分1中之19名患者已進行後續掃描,且該19名患者中之2人分類為有反應。此2名患者均達成PR:一名患有卵巢癌之患者的響應持續時間為26週,且在第36週結束治療而無進展,且一名患有小細胞肺癌之患者的治療正在進行中,反應持續時間≥ 31週。五名患者具有穩定疾病,其中兩人繼續治療(輸卵管癌,n=1;卵巢癌,n=1) 治療反應總結於圖7中。圖7中之A描繪泳道圖,且B展示出對例示性PD-1結合劑之治療反應的蛛網曲線圖。
患者亦可每三週(Q3W)接受500 mg抗PD-1抗體持續前四個週期,繼而每6週(Q6W)接受1000 mg持續全部後續週期。在患有MSS子宮內膜癌之患者中研究根據此方案投與之此抗PD-1抗體組成物的效果(表 11
)。患者亦可每三週(Q3W)接受500 mg抗PD-1抗體持續前三個週期,繼而每6週(Q6W)接受1000 mg持續全部後續週期,或患者可每三週(Q3W)接受500 mg抗PD-1抗體持續前五個週期,繼而每6週(Q6W)接受1000 mg持續全部後續週期。表 11. MSS 子宮內膜同期組群 A2 中之腫瘤評定
25名患有晚期/復發性MSS子宮內膜癌之患者用抗PD-1抗體加以治療,且已進行至少一次CT掃描用於腫瘤評定。此等患者為在鉑雙藥療法時或在其之後有進展的患者及已接受不超過兩種路線之復發性或晚期疾病抗癌療法的患者。在達成irPR之六名患者中,已確認一人反應。五名患者保持治療,而一名患者已由於疾病進展而中斷治療。相比於使用諸如阿特珠單抗及派立珠單抗之藥劑的先前結果,使用抗PD-1抗體之此等臨床結果出乎意料。
每三週(Q3W) 500 mg抗PD-1抗體持續前四個週期繼而每6週(Q6W) 1000 mg持續全部後續週期的給藥方案亦可適用於患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者及患有MSI-H癌症(例如MSI-H子宮內膜癌)之患者。其他給藥方案包括每三週(Q3W) 500 mg抗PD-1抗體持續前三個週期,繼而每6週(Q6W) 1000 mg持續全部後續週期,或每三週(Q3W) 500 mg抗PD-1抗體持續前五個週期,繼而每6週(Q6W) 1000 mg持續全部後續週期。
因此,此實施例展現具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區的例示性PD-1結合劑在具有不同癌症類型之患者中展示出令人鼓舞之臨床益處。實施例 4. 用例示性 PD-1 結合劑與尼拉帕尼組合治療卵巢癌
此實施例描述尼拉帕尼與抗PD-1抗體組合在已對鉑誘導療法有反應之晚期卵巢癌患者的一線維持治療中的臨床試驗。例示性PD-1結合劑可為人源化單株抗PD-1抗體。舉例而言,可評估如實施例1中所描述之特定PD-1結合劑,其具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。
可包括患有組織學或細胞學上證實之晚期(不可切除性)或轉移性實體婦科腫瘤(例如卵巢癌)且對鉑化學療法有反應的患者。
具體言之,此研究將評定用例示性PD-1結合劑與尼拉帕尼組合來治療患有晚期復發性卵巢癌之患者的功效。例示性PD-1結合劑可包含具有SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及具有SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區,與尼拉帕尼組合。組合治療可包括每日一次經口投與100-300 mg尼拉帕尼(例如,可在各劑量投藥時服用一至三個100 mg強度之膠囊)。據設想,PD-1結合劑可以200-1000 mg PD-1抗體藥劑之劑量進行投與(例如靜脈內投與)。例示性抗PD-1抗體可以固定劑量進行投與,例如每3週(Q3W)投與400 mg或500 mg,繼而投與且每6週(Q6W)投與800 mg或1000 mg。在一些具體例中,PD-1抗體藥劑以1、3及10 mg/kg之劑量進行投與。治療週期可為14-42天,例如21天、28天等。
經由臨床驗證成像方法進行之實體腫瘤反應評估基準(RECIST)腫瘤評定可在每1至3個週期結束時進行,直至進展為止。
患者將繼續接受其指定治療,直至疾病進展、毒性不可接受、死亡、撤回同意書及/或無法追蹤為止。實施例 5. 用尼拉帕尼治療肺癌
此實施例描述尼拉帕尼單獨的及/或與例示性PD-1抗體藥劑組合用於治療肺癌(例如NSCLC及/或鱗狀細胞癌)之臨床試驗。例示性PD-1結合劑可為人源化單株抗PD-1抗體。舉例而言,可評估如實施例1中所描述之特定PD-1結合劑,其具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。
可包括患有組織學或細胞學上證實之晚期(不可切除性)或轉移性實體肺癌(例如NSCLS及/或鱗狀細胞癌)的患者。在一些具體例中,患者將在用可獲得的已知賦予臨床益處之療法治療之後已具有疾病進展或不耐受其他已知治療。
此研究將評定用尼拉帕尼及/或例示性PD-1結合劑來治療患有晚期肺癌之患者的功效。患有晚期肺癌,例如鱗狀細胞癌或NSCLC之患者可用尼拉帕尼單獨及/或與例示性PD-1結合劑組合加以治療。尼拉帕尼治療可包括每日一次經口投與100-300 mg尼拉帕尼(例如,可在各劑量投藥時服用一至三個100 mg強度之膠囊)。據設想,PD-1結合劑可以200-1000 mg PD-1抗體藥劑之劑量進行投與(例如靜脈內投與)。例示性抗PD-1抗體可以每3週(Q3W)投與400 mg或500 mg固定劑量,繼而投與且每6週(Q6W)投與800 mg或1000 mg來進行投與。在一些具體例中,PD-1抗體藥劑以1、3及10 mg/kg之劑量進行投與。治療週期可為14-42天,例如21天、28天等。
經由臨床驗證成像方法進行之實體腫瘤反應評估基準(RECIST)腫瘤評定可在每1至3個週期結束時進行,直至進展為止。
患者將繼續接受其指定治療,直至疾病進展、毒性不可接受、死亡、撤回同意書及/或無法追蹤為止。實施例 6. 用例示性 PD-1 結合劑與尼拉帕尼組合治療表現 PD-1 之肺癌
此實施例描述例示性PD-1抗體藥劑與尼拉帕尼組合用於治療表現PD-1及/或PD-L1之肺癌(例如NSCLS及/或鱗狀細胞癌),包括認為PD-1或PDL-1水準較高之個體的臨床試驗。例示性PD-1結合劑可為人源化單株抗PD-1抗體。舉例而言,可評估如實施例1中所描述之特定PD-1結合劑,其具有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。用例示性PD-1結合劑與尼拉帕尼組合來組合治療表現PD-1/PD-L1之肺癌的功效可與用PD-1結合劑單獨治療之功效相比較。
可包括患有組織學或細胞學上證實之晚期(不可切除性)或轉移性實體肺癌(例如NSCLS及/或鱗狀細胞癌)的患者。在一些具體例中,患者將在用可獲得的已知賦予臨床益處之療法治療之後已具有疾病進展或不耐受其他已知治療。在一些具體例中,肺癌之特徵在於較高PD-1及/或PD-L1表現量。
此研究將評定用例示性PD-1結合劑與尼拉帕尼組合來治療患有晚期肺癌之患者的功效與用PD-1結合劑單獨在患有表現PD-1/PD-L1之肺癌的患者中進行之治療的功效相比較。患者將包括患有晚期肺癌,例如鱗狀細胞癌或NSCLC之彼等患者。據設想,PD-1結合劑可以200-1000 mg PD-1抗體藥劑之劑量進行投與(例如靜脈內投與)。尼拉帕尼治療可包括每日一次經口投與100-300 mg尼拉帕尼(例如,可在各劑量投藥時服用一至三個100 mg強度之膠囊)。例示性抗PD-1抗體可以每3週(Q3W)投與400 mg或500 mg固定劑量,繼而投與且每6週(Q6W)投與800 mg或1000 mg來進行投與。在一些具體例中,PD-1抗體藥劑以1、3及10 mg/kg之劑量進行投與。治療週期可為14-42天,例如21天、28天等。
經由臨床驗證成像方法進行之實體腫瘤反應評估基準(RECIST)腫瘤評定可在每1至3個週期結束時進行,直至進展為止。
患者將繼續接受其指定治療,直至疾病進展、毒性不可接受、死亡、撤回同意書及/或無法追蹤為止。
已如此描述本發明之至少數個態樣及具體例,應瞭解各種改變、修改及改進將對熟悉本技藝者顯而易見。此類改變、修改及改進意欲為本揭示案之一部分,且意欲在本發明之精神及範疇內。因此,前述描述及圖式僅作為實例且本發明藉由以下申請專利範圍加以進一步詳細描述。 等效物
除非明確相反指示,否則如本文在說明書中及在申請專利範圍中所用之冠詞「一(a/an)」應理解為包含複數個指示物。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見,否則若一個、超過一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關,則在該組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之具體例。本發明亦包括超過一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之具體例。此外,應理解除非另外指示或除非對於一般熟悉本技藝者將顯而易見將產生矛盾或不一致,否則視相同而定,本發明涵蓋其中將來自所列請求項中之一或多者的一或多個限制、要素、條項、描述術語等引入至附屬於同一基礎請求項(或相關時,任何其他請求項)之另一請求項中的所有變化形式、組合及排列。在要素以清單形式(例如以Markush組或類似形式)呈現的情況下,應理解,亦揭示該等要素之各子組,且任何要素可自該組移除。應理解,一般而言,在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素、特徵等的情況下,本發明或本發明之態樣的某些具體例由此類要素、特徵等組成或主要由此類要素、特徵等組成。出於簡化之目的,本文中彼等具體例並未在每種情況下均具體地明確地說明。亦應理解,本發明之任何具體例或態樣可明確自申請專利範圍排除,不論具體排除是否在本說明書中敍述。本文中提及之用以描述發明背景及提供關於其實務之額外細節的出版物、網站及其他參考材料以引用之方式併入本文中。
本文中包括之由以下諸圖構成之圖式僅出於說明之目的而非限制。
圖 1
描繪在單次給藥投與抗PD-1抗體後的log線性平均濃度對比時間概況之圖形表示。圓點表示1 mg/kg之劑量,方形表示3 mg/kg之劑量,且三角形表示10 mg/kg之劑量。x軸指示自投藥開始之時間(以小時為單位),且y軸指示以ng/mL為單位之抗PD-1抗體血清濃度。誤差條表示±標準偏差。
圖 2A-2B
描繪在以不同劑量單次給藥投與抗PD-1抗體後的log線性平均濃度對比時間概況之圖形表示。(A)圓點表示1 mg/kg之劑量,方形表示3 mg/kg之劑量,且三角形表示10 mg/kg之劑量。(B)圓點表示500 mg之劑量,且方形表示1000 mg之劑量。x軸指示自投藥開始之時間(以小時為單位),且y軸指示以µg/mL為單位之抗PD-1抗體血清濃度。誤差條表示±標準偏差。
圖 3
描繪例示性抗PD-1抗體之劑量與暴露關係的圖形表示。AUC0-336hr
(hr×µg/mL)用作暴露用模型,且觀測到其隨抗PD-1抗體劑量線性增加。
圖 4
描繪清除率與體重關係之圖形表示。發現體重並非抗PD-1抗體清除率之重要協變量(covariant)。
圖 5A-5B
描繪對1、3及10 mg/kg劑量進行之受體佔有率分析的結果。圖A描繪CD3+細胞中之PD-1受體佔有率%。圖B描繪IL-2刺激比率。
圖 6A-6D
描繪對500 mg Q3W及1000 mg Q6W劑量進行之受體佔有率分析的結果。圖A及C描繪CD3+細胞中PD-1受體佔有率%。圖B及D描繪IL-2刺激比率。
圖 7A-7B
描繪對抗PD-1抗體之治療反應的總結。圖7中之圖A描繪泳道圖(Swimmer-Lane),且圖B展示出對例示性PD-1結合劑之治療反應的蛛網曲線圖(Spider Plot)。
圖 8
描繪如在第一次及第二次500 mg給藥之前及在治療結束時再次藉由流式細胞量測術對循環CD3+
T細胞所量測,抗PD-1抗體之PD-1受體佔有率百分比。
Claims (210)
- 一種在個體中治療病症之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑,其中,該治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg;介於約100-2000 mg之間的均一劑量;約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;約2000 mg均一劑量;約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg。
- 一種在個體中增加T細胞活化或T細胞效應功能之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑,其中,該治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg;介於約100-2000 mg之間的均一劑量;約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;約2000 mg均一劑量;約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg。
- 一種在個體中減小腫瘤或抑制腫瘤細胞生長之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑,其中,該治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg;介於約100-2000 mg之間的均一劑量;約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;約2000 mg均一劑量;約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg。
- 一種在個體中誘導免疫反應之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑,其中,該治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg;介於約100-2000 mg之間的均一劑量;約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;約2000 mg均一劑量;約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg。
- 一種在個體中增強免疫反應或增加免疫細胞活性之方法,該方法包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導之藥劑,其中,該治療學上有效劑量為:約1、3或10 mg/kg;介於約100-2000 mg之間的均一劑量;約100 mg均一劑量;約200 mg均一劑量;約300 mg均一劑量;約400 mg均一劑量;約500 mg均一劑量;約600 mg均一劑量;約700 mg均一劑量;約800 mg均一劑量;約900 mg均一劑量;約1000 mg均一劑量;約1100 mg均一劑量;約1200 mg均一劑量;約1300 mg均一劑量;約1400 mg均一劑量;約1500 mg均一劑量;約1600 mg均一劑量;約1700 mg均一劑量;約1800 mg均一劑量;約1900 mg均一劑量;約2000 mg均一劑量;約1 mg/kg;約3 mg/kg;或約10 mg/kg。
- 如請求項5之方法,其中,該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。
- 如請求項6之方法,其中,該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。
- 如請求項6之方法,其中,該免疫反應為B細胞反應。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該藥劑以一週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次之投藥時間間隔進行投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,投與該藥劑持續足以達成臨床益處之時段。
- 如請求項10之方法,其中,該臨床益處為穩定疾病(「SD」)、部分反應(「PR」)及/或完全反應(「CR」)。
- 如請求項11之方法,其中,該PR或CR根據實體腫瘤反應評估基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors;RECIST)來確定。
- 如請求項10至12中任一項之方法,其中,投與該藥劑持續更長時段以維持臨床益處。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,投與該藥劑持續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20週或長於20週之時段。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該藥劑以約500 mg或1000 mg之劑量向該個體定期進行投與。
- 如請求項15之方法,其中,該藥劑以約500 mg之劑量向該個體定期進行投與。
- 如請求項15或16之方法,其中,該藥劑每3週一次向該個體進行投與。
- 如請求項15至17中任一項之方法,其中,投與該藥劑持續2、3、4、5、6或多於6個週期。
- 如請求項18之方法,其中,投與該藥劑持續3、4或5個週期。
- 如請求項15之方法,其中,該藥劑以約1000 mg之劑量向該個體定期進行投與。
- 如請求項15或20之方法,其中,該藥劑每6週或長於6週一次向該個體進行投與。
- 如請求項21之方法,其中,該藥劑每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3、4或5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項22之方法,其中,繼續該每6週或長於6週一次1000 mg劑量以維持臨床益處。
- 如請求項22或23之方法,其中,該藥劑每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項22或23之方法,其中,該藥劑每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項22或23之方法,其中,該藥劑每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項22至26中任一項之方法,其中,該第二劑量為每6週一次約1000 mg。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該病症為T細胞功能異常病症。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該病症為癌症。
- 如請求項25之方法,其中,該癌症為: i) 與高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden;TMB)相關聯之癌症; ii) 微衛星體穩定(microsatellite stable;MSS)之癌症, iii) 由微衛星體不穩定性表徵之癌症, iv) 具有高微衛星體不穩定狀態(MSI-H)之癌症, v) 具有低微衛星體不穩定狀態(MSI-L)之癌症, vi) 與高TMB及MSI-H相關聯之癌症, vii) 與高TMB及MSI-L或MSS相關聯之癌症, viii) 具有缺陷性DNA錯配修復系統之癌症, ix) 在DNA錯配修復基因中具有缺陷之癌症, x) 超突變性癌症, xi) 包含聚合酶δ (polymerase delta;POLD)中之突變的癌症, xii) 包含聚合酶ε (polymerase epsilon;POLE)中之突變的癌症, xiii) 具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)之癌症; xiv) 腺癌、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌、睪丸癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門鱗狀細胞癌、陰莖鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、陰道鱗狀細胞癌、外陰鱗狀細胞癌、軟組織肉瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、肉瘤、神經膠母細胞瘤、血液癌症、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma;HL)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、CNS腫瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(diffuse intrinsic pontine glioma;DIPG)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胚胎性橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor),或 xv) xiv)之癌症,其中,該癌症為MSS或MSI-L,由微衛星體不穩定性表徵,為MSI-H,具有高TMB,具有高TMB且為MSS或MSI-L,具有高TMB且為MSI-H,具有缺陷性DNA錯配修復系統,在DNA錯配修復基因中具有缺陷,為超突變性癌症,為HRD癌症,包含聚合酶δ (POLD)中之突變或包含聚合酶ε (POLE)中之突變。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)之癌症。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為急性骨髓性白血病。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為急性淋巴母細胞性白血病。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為非何杰金氏淋巴瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為何杰金氏淋巴瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為神經母細胞瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為CNS腫瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為尤文氏肉瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為胚胎性橫紋肌肉瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為骨肉瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為威爾姆氏腫瘤。
- 如請求項31之方法,其中,該癌症為軟組織肉瘤。
- 如請求項43之方法,其中,該癌症為平滑肌肉瘤。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,已向該個體另外投與或將向其投與免疫檢查點抑制劑,以使得哺乳動物接受該藥劑及該免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項45之方法,其包含投與一種、兩種或三種免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項45或46之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為抑制T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)信號傳導、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4;CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (lymphocyte activation gene-3;LAG-3)、T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(T cell immunoglobulin and ITIM domain;TIGIT)、吲哚胺2,3-二加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase;IDO)或群落刺激因子1受體(colony-stimulating factor 1 receptor;CSF1R)的藥劑。
- 如請求項45至47中任一項之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為TIM-3抑制劑。
- 如請求項48之方法,其中,該TIM-3抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
- 如請求項49之方法,其中,該TIM-3抑制劑為TIM-3結合劑。
- 如請求項50之方法,其中,該TIM-3結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如請求項45至47中任一項之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。
- 如請求項52之方法,其中,該CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
- 如請求項53之方法,其中,該CTLA-4抑制劑為CTLA-4結合劑。
- 如請求項54之方法,其中,該CTLA-4結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如請求項45至47中任一項之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為LAG-3抑制劑。
- 如請求項56之方法,其中,該CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
- 如請求項57之方法,其中,該LAG-3抑制劑為LAG-3結合劑。
- 如請求項58之方法,其中,該LAG-3結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如請求項45至47中任一項之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑。
- 如請求項60之方法,其中,該CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
- 如請求項61之方法,其中,該TIGIT抑制劑為TIGIT結合劑。
- 如請求項62之方法,其中,該TIGIT結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如請求項45至47中任一項之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為IDO抑制劑。
- 如請求項64之方法,其中,該CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
- 如請求項65之方法,其中,該IDO抑制劑為IDO結合劑。
- 如請求項66之方法,其中,該IDO結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如請求項45至47中任一項之方法,其中,該免疫檢查點抑制劑為CSF1R抑制劑。
- 如請求項68之方法,其中,該CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬、毒素或PD-1結合劑。
- 如請求項69之方法,其中,該CSF1R抑制劑為CSF1R結合劑。
- 如請求項70之方法,其中,該CSF1R結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如請求項45至71中任一項之方法,其包含投與該等免疫檢查點抑制劑中之至少兩者。
- 如請求項72之方法,其進一步包含投與第三檢查點抑制劑。
- 如請求項72或73之方法,其中,該個體接受用該藥劑、TIM-3抑制劑及LAG-3抑制劑中之每一者進行的治療,以使得該個體接受全部三者。
- 如請求項74之方法,其進一步包含該個體接受用CTLA-4抑制劑進行之治療,以使得該個體接受全部四者。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,已向該個體另外投與或將向其投與抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase;PARP)之藥劑,以使得該哺乳動物接受兩者。
- 如請求項76之方法,其中,該抑制PARP之藥劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。
- 如請求項76或77之方法,其中,該抑制PARP之藥劑系選自由以下組成之群:ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib) (SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib) (ZEJULA) (MK-4827)、NU 1025、NU1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib) (AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib) (RUBRACA) (AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib) (BMN-673)、維利帕尼(veliparib) (ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。
- 如請求項76至78中任一項之方法,其中,該個體接受用該藥劑、TIM-3抑制劑及抑制PARP之藥劑中之每一者進行的治療,以使得該個體接受全部三者。
- 如請求項79之方法,其進一步包含該個體接受用LAG-3抑制劑進行之治療,以使得該哺乳動物接受全部四者。
- 如請求項76至78中任一項之方法,其中,該個體接受用該藥劑、LAG-3抑制劑及抑制PARP之藥劑中之每一者進行的治療,以使得該個體接受全部三者。
- 如請求項81之方法,其進一步包含該個體接受用TIM-3抑制劑進行之治療,以使得該哺乳動物接受全部四者。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該方法使該個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該個體包含耗竭之免疫細胞。
- 如請求項86之方法,其中,該耗竭之免疫細胞為耗竭之T細胞。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該個體為人類。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該個體先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。
- 如請求項89之方法,其中,該個體先前已用手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。
- 如請求項89或90之方法,其中,該個體先前已用細胞毒性療法加以治療。
- 如請求項89至91中任一項之方法,其中,該個體先前已用化學療法加以治療。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該方法進一步包含投與另一種治療劑或治療。
- 如請求項93之方法,其中,該方法進一步包含投與手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或抗炎藥中之一或多者。
- 如請求項94之方法,其中,該方法進一步包含投與化學療法。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該藥劑為PD-1結合劑。
- 如請求項96之方法,其中,該PD-1結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該PD-1結合劑為抗體。
- 如請求項98之方法,其中,該抗體包含具有與SEQ ID NO: 9、10或11具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之一或多個CDR序列的重鏈可變區。
- 如請求項99之方法,其中,該抗體包含具有SEQ ID NO: 9、10或11之兩個或三個CDR序列的重鏈可變區。
- 如請求項98至100中任一項之方法,其中,該抗體包含具有與SEQ ID NO: 12、13及14具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之一或多個CDR序列的輕鏈可變區。
- 如請求項101之方法,其中,該抗體包含具有SEQ ID NO: 12、13及14之兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。
- 如請求項98之方法,其中,該抗體包含具有選自SEQ ID NO: 9、10及11之一或多個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 12、13及14之一或多個CDR序列的輕鏈可變區。
- 如請求項103之方法,其中,該抗體包含具有擁有SEQ ID NO: 9、10及11序列之三個CDR的重鏈可變區及/或具有擁有SEQ ID NO: 12、13及14序列之三個CDR的輕鏈可變區。
- 如請求項98之方法,其中,該抗體包含有包含與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域。
- 如請求項98或105之方法,其中,該抗體包含有包含與SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域。
- 如請求項98之方法,其中,該抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。
- 如請求項98之方法,其中,該抗體包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈。
- 如請求項98或108之方法,其中,該抗體包含有包含與SEQ ID NO: 4具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。
- 如請求項98之方法,其中,該抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。
- 如請求項98至110中任一項之方法,其中,該抗體以約500 mg及/或約1000 mg之量進行投與。
- 如請求項111之方法,其中,該抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3、4或5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項112之方法,其中,該抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項112之方法,其中,該抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項112之方法,其中,該抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項112至115中任一項之方法,其中,該第二劑量為每6週約1000 mg。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中,該藥劑靜脈內進行投與。
- 如請求項117之方法,其中,該藥劑藉由靜脈內輸注進行投與。
- 一種治療癌症之方法,該方法包含: 以一定投藥時間間隔向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續足以達成臨床益處之時段, 其中,該抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。
- 一種治療癌症之方法,該方法包含: 以一定投藥時間間隔向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續足以達成臨床益處之時段, 其中,該抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。
- 一種治療癌症之方法,該方法包含: 以一定投藥時間間隔向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續足以達成臨床益處之時段, 其中,該抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈多肽及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈多肽。
- 如請求項119至121中任一項之方法,其中,該臨床益處為穩定疾病(「SD」)、部分反應(「PR」)及/或完全反應(「CR」)。
- 如請求項122之方法,其中,該臨床益處為SD。
- 如請求項122之方法,其中,該臨床益處為該PR。
- 如請求項122之方法,其中,該臨床益處為該CR。
- 如請求項124或125中任一項之方法,其中,該PR或CR根據實體腫瘤反應評估基準(RECIST)來確定。
- 如請求項119至126中任一項之方法,其中,該患者患有與DNA聚合酶ε (DNA polymerase epsilon;POLE)或DNA聚合酶δ (DNA polymerase delta;POLD)突變相關聯之癌症。
- 如請求項127之方法,其中,該POLE或POLD突變處於核酸外切酶結構域中。
- 如請求項127或128之方法,其中,該POLE或POLD突變為生殖系突變。
- 如請求項127或128之方法,其中,該POLE或POLD突變為偶發性突變。
- 如請求項127至130中任一項之方法,其中,該方法進一步包含首先鑑別患有具有POLE或POLD突變之癌症之患者的步驟。
- 如請求項131之方法,其中,該POLE或POLD突變使用定序來加以鑑別。
- 如請求項119至132中任一項之方法,其中,該患者患有具有微衛星體不穩定性之癌症。
- 如請求項133之方法,其中,該患者患有MSI-H癌症。
- 如請求項133之方法,其中,該患者患有MSI-L癌症。
- 如請求項119至132中任一項之方法,其中,該患者患有微衛星體穩定(MSS)之癌症。
- 如請求項119至132中任一項之方法,其中,該患者患有具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)之癌症。
- 如請求項119至137中任一項之方法,其中,該患者患有實體腫瘤。
- 如請求項138之方法,其中,該患者患有晚期實體腫瘤。
- 如請求項138之方法,其中,該患者患有轉移性實體腫瘤。
- 如請求項119至140中任一項之方法,其中,該患者患有頭頸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌、鱗狀細胞癌、軟細胞癌、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、CNS腫瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤(ERS)、骨肉瘤或威爾姆氏腫瘤。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有子宮內膜癌。
- 如請求項142之方法,其中,該患者患有具有微衛星體不穩定性之子宮內膜癌。
- 如請求項143之方法,其中,該患者患有MSI-H子宮內膜癌。
- 如請求項142之方法,其中,該患者患有具有微衛星體穩定性(MSS)之子宮內膜癌。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有肺癌。
- 如請求項146之方法,其中,該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有鱗狀細胞癌。
- 如請求項148之方法,其中,該鱗狀細胞癌為肛門鱗狀細胞癌、陰莖鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、陰道鱗狀細胞癌或外陰鱗狀細胞癌。
- 如請求項141之方法,其中該患者患有乳癌。
- 如請求項150之方法,其中,該患者患有三陰性乳癌(TNBC)。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有卵巢癌。
- 如請求項152之方法,其中,該卵巢癌為漿液性卵巢癌或透明細胞卵巢癌。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有輸卵管癌。
- 如請求項154之方法,其中,該患者患有漿液性或透明細胞輸卵管癌。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有原發性腹膜癌。
- 如請求項156之方法,其中,該患者患有漿液性或透明細胞原發性腹膜癌。
- 如請求項141之方法,其中,該患者患有軟組織肉瘤。
- 如請求項158之方法,其中,該患者患有平滑肌肉瘤。
- 如請求項119至137中任一項之方法,其中,該患者患有血液癌症。
- 如請求項160之方法,其中,該血液癌症為DLBCL、HL、NHL、FL、AML、ALL或MM。
- 如請求項119至161中任一項之方法,其中,該患者先前尚未用癌症治療型式加以治療。
- 如請求項119至161中任一項之方法,其中,該患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。
- 如請求項163之方法,其中,該一或多種不同癌症治療型式包含手術、放射線療法、化學療法或免疫療法。
- 如請求項119至164中任一項之方法,其中,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2。
- 如請求項119至164中任一項之方法,其中,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8。
- 如請求項119至164中任一項之方法,其中,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 3且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4。
- 如請求項119至167中任一項之方法,其中,該治療學上有效劑量為1、3或10 mg/kg。
- 如請求項119至167中任一項之方法,其中,該治療學上有效劑量為範圍介於約100 mg至約2,000 mg內之均一劑量。
- 如請求項169之方法,其中,該治療學上有效劑量為範圍介於約100 mg至約1,200 mg內之均一劑量。
- 如請求項169或170之方法,其中,該治療學上有效劑量為約100 mg。
- 如請求項169或170之方法,其中,該治療學上有效劑量為約300 mg。
- 如請求項169或170之方法,其中,該治療學上有效劑量為約500 mg。
- 如請求項169或170之方法,其中,該治療學上有效劑量為約1000 mg。
- 如請求項119至174中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體以一週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次之投藥時間間隔進行投與。
- 如請求項175之方法,其包含每3週一次之投藥時間間隔。
- 如請求項175或176之方法,其包含每6週一次之投藥時間間隔。
- 如請求項119至177中任一項之方法,其中,投與該抗PD-1抗體持續至少2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之時段。
- 如請求項119至167中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3、4或5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項179之方法,其中,該抗PD-1抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項179之方法,其中,該抗PD-1抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項179之方法,其中,該抗PD-1抗體每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續5個週期,繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與。
- 如請求項179至182中任一項之方法,其中,該第二劑量為每6週一次約1000 mg。
- 如119至183中任一項之方法,其中,投與該抗PD-1抗體引起患者中平均Cmax 處於10 µg/mL至500 µg/mL內。
- 如請求項184之方法,其中,該平均Cmax 在患者中為約20 µg/mL、約65 µg/mL或約200 µg/mL。
- 如請求項119至185中任一項之方法,其中,投與該抗PD-1抗體引起患者中平均AUC0-336h 處於2500 h×µg/mL至50000 h×µg/mL內。
- 如請求項186之方法,其中,該平均AUC0-336h 為約3400 h×µg/mL、約11000 h×µg/mL或約36800 h×µg/mL。
- 如請求項119至187中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體係以靜脈內進行投與。
- 如請求項188之方法,其中,該抗PD-1抗體藉由靜脈內輸注進行投與。
- 如請求項119至189中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體與額外療法結合投與。
- 如請求項190之方法,其中,該額外療法為手術、放射線療法、化學療法或免疫療法。
- 如請求項191之方法,其中,該額外療法包含用抗LAG-3抗體及/或抗TIM-3抗體進行之治療。
- 如請求項191之方法,其中,該額外療法包含用PARP抑制劑進行之治療。
- 如請求項193之方法,其中,該PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞及/或維利帕尼。
- 如請求項194之方法,其中,該PARP抑制劑為尼拉帕尼。
- 如請求項119至195中任一項之方法,其中,該方法進一步包含在達成該臨床益處之後調節該抗PD-1抗體之該治療學上有效劑量及/或該投藥時間間隔的步驟。
- 一種治療癌症之方法,該方法包含 以第一時間間隔向需要治療之患者投與呈第一劑量之抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體持續第一時段; 以第二時間間隔向該患者投與呈第二劑量之該抗PD-1抗體持續第二時段; 其中,該抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、10及11之CDR序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12、13及14之CDR序列的輕鏈可變區。
- 如請求項197之方法,其中,該第一劑量及該第二劑量不同。
- 如請求項198之方法,其中,該第一劑量為500 mg且該第二劑量為1000 mg。
- 如請求項197至199中任一項之方法,其中,該第一時間間隔及該第二時間間隔不同。
- 如請求項200之方法,其中,該第一時間間隔為每三週一次且該第二時間間隔為每六週或長於六週一次。
- 如請求項199至201中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體每三週一次以500 mg之第一劑量進行投與持續2-6個給藥週期之第一時段,且每六週一次以1000 mg之第二劑量進行投與直至疾病進展為止。
- 一種治療卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之方法,該方法包含: 向需要治療之患者投與抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體,及 投與尼拉帕尼。
- 如請求項203之方法,其中該癌症為卵巢癌。
- 一種治療肺癌之方法,該方法包含: 向需要治療之患者投與抗計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)抗體,及 投與尼拉帕尼。
- 如請求項205之方法,其中該肺癌為NSCLC或鱗狀細胞癌。
- 如請求項205或206之方法,其中,該肺癌之特徵在於PD-1及/或PD-L1表現。
- 如請求項197至207中任一項之方法,其中,該癌症為晚期癌症。
- 如請求項197至208中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。
- 如請求項197至208中任一項之方法,其中,該抗PD-1抗體包含有包含SEQ ID NO: 3之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 4之輕鏈可變區。
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CA3163564A1 (en) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | Xiaokun SHEN | A drug combination for treating tumors and its application |
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US20210395366A1 (en) * | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
WO2022025482A1 (ko) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | 재단법인 아산사회복지재단 | 스트렙토니그린 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 및 치료용 조성물 |
WO2023076668A1 (en) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Compositions and methods for treatment of cancer |
WO2023153763A1 (ko) * | 2022-02-08 | 2023-08-17 | 고려대학교 산학협력단 | C-met의 에피토프 및 hif1alpha의 에피토프를 포함하는 암 백신 및 이의 용도 |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
DE69128037T2 (de) | 1990-11-13 | 1998-05-07 | Immunex Corp | Bifunktionelle wählbare fusionsgene |
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US5814618A (en) | 1993-06-14 | 1998-09-29 | Basf Aktiengesellschaft | Methods for regulating gene expression |
US5464758A (en) | 1993-06-14 | 1995-11-07 | Gossen; Manfred | Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters |
WO2001014557A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
AU2001271731A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor |
FR2814642B1 (fr) | 2000-10-03 | 2005-07-01 | Ass Pour Le Dev De La Rech En | Souris transgenique pour la recombinaison ciblee mediee par la cre-er modifiee |
AU2002224037A1 (en) | 2000-11-15 | 2002-05-27 | Tasuku Honjo | Pd-1-lacking mouse and use thereof |
MXPA03008959A (es) | 2001-04-02 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Pd-1, un receptor para b7-4 y sus usos. |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
JP4249013B2 (ja) | 2001-07-31 | 2009-04-02 | 佑 本庶 | Pd−1に対し特異性を有する物質 |
EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
EP2243493A1 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiative composition |
MXPA05006828A (es) | 2002-12-23 | 2005-09-08 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra pd-1, y sus usos. |
EP2270051B1 (en) | 2003-01-23 | 2019-05-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibody specific for human PD-1 and CD3 |
SI2161336T1 (sl) | 2005-05-09 | 2013-11-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Humana monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka ob uporabi anti-PD-1 protiteles samih ali v kombinaciji z drugimi imunoterapevtiki |
NZ564243A (en) | 2005-06-08 | 2011-03-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods and compositions for the treatment of persistent infections by inhibiting the programmed cell death 1 (PD-1) pathway |
WO2006138739A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Tolerx, Inc. | Ilt3 binding molecules and uses therefor |
US8216996B2 (en) | 2006-03-03 | 2012-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule |
KR20150002879A (ko) * | 2006-10-02 | 2015-01-07 | 에이씨 이뮨 에스.에이. | 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체 |
CN101663323A (zh) | 2006-12-27 | 2010-03-03 | 埃默里大学 | 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法 |
SI2805945T1 (sl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
WO2008103475A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Anaptysbio, Inc. | Somatic hypermutation systems |
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EP2535354B1 (en) | 2007-06-18 | 2017-01-11 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US20120269806A1 (en) | 2007-08-21 | 2012-10-25 | The General Hospital Corporation | Methods of inducing tolerance |
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US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
JP5945096B2 (ja) | 2008-07-04 | 2016-07-05 | 小野薬品工業株式会社 | 抗ヒトpd−1抗体の癌に対する治療効果を最適化するための判定マーカーの使用 |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
ES2545609T3 (es) | 2008-08-25 | 2015-09-14 | Amplimmune, Inc. | Composiciones de antagonistas de PD-1 y métodos de uso |
US8927697B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-01-06 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
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KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
CA2744449C (en) | 2008-11-28 | 2019-01-29 | Emory University | Methods for the treatment of infections and tumors |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
KR101898739B1 (ko) * | 2009-11-04 | 2018-09-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 조작된 항-tslp 항체 |
DK2519543T3 (en) | 2009-12-29 | 2016-09-26 | Emergent Product Dev Seattle | HETERODIMER BINDING PROTEINS AND USE THEREOF |
CA2790134A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Valorisation-Recherche, Limited Partnership | Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication |
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AU2011227335B2 (en) * | 2010-03-17 | 2014-11-06 | Abbott Research B.V. | Anti-nerve growth factor (NGF) antibody compositions |
US20130035472A1 (en) | 2010-03-17 | 2013-02-07 | Anaptysbio, Inc. | Method of producing transcripts using cryptic splice sites |
US9163087B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-10-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
CA2805564A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Stefan Jenewein | Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein |
US20130217656A1 (en) | 2010-08-12 | 2013-08-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc | Methods and compositions for diagnosing and treating lupus |
US20130310266A1 (en) | 2010-09-03 | 2013-11-21 | Immport Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions For The Diagnosis And Treatment Of Cancer and Autoimmune Disorders |
CN103261217B (zh) | 2010-11-11 | 2017-04-26 | 港大科桥有限公司 | 可溶性 pd‑1变体、融合构建体及其用途 |
DK2686020T3 (en) | 2011-03-17 | 2017-05-01 | Univ Birmingham | REDIRECTED IMMUNTERY |
KR102031020B1 (ko) | 2011-03-31 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료 |
CN107519486B (zh) | 2011-06-24 | 2021-06-11 | 台北荣民总医院 | 于感染性与恶性疾病的治疗中提升免疫反应的方法 |
EP2742953B1 (en) | 2011-08-11 | 2021-09-22 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for autoimmune diseases comprising pd-1 agonist |
GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
WO2013169693A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
US20150079192A1 (en) | 2012-05-21 | 2015-03-19 | Marv Enterprises, LLC | Treatment of cancer by manipulating the immune system |
WO2013174997A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of refractory haematological malignancies |
AU2013267267B2 (en) | 2012-05-31 | 2017-10-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using PD-L1 axis binding antagonists and VEGF antagonists |
DK2992017T3 (da) | 2013-05-02 | 2021-01-25 | Anaptysbio Inc | Antistoffer rettet mod programmeret død-1 (pd-1) |
PT3081576T (pt) | 2013-12-12 | 2019-10-15 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticorpo pd-1, fragmento de ligação ao antigénio do mesmo e aplicação médica do mesmo |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
WO2015134605A1 (en) * | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
CR20160425A (es) | 2014-03-14 | 2017-05-26 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpos que se unen a lag-3 y usos de las mismas |
CN107172880B (zh) | 2014-03-24 | 2021-09-28 | 癌症研究技术有限公司 | 含有修饰IgG2结构域的引起激动或拮抗特性的修饰抗体及其用途 |
RU2735958C2 (ru) | 2014-06-19 | 2020-11-11 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Животные, отличные от человека, имеющие гуманизированный ген 1 запрограммированной гибели клеток |
DK3177644T3 (da) | 2014-08-05 | 2021-01-11 | MabQuest SA | Immunologiske reagenser, som binder til PD-1 |
WO2016029073A2 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd137 antibody |
US20170209574A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
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