TWI841209B

TWI841209B - 用抗tim-3抗體治療癌症之方法

Info

Publication number: TWI841209B
Application number: TW112102836A
Authority: TW
Inventors: 狄米崔包黎夫; 安德魯Ｒ佛格森; 克莉絲汀安妮麥伊恆; 王晶
Original assignee: 美商提薩羅有限公司
Priority date: 2017-01-09
Filing date: 2018-01-09
Publication date: 2024-05-01
Also published as: AU2018205401A1; CA3049536A1; IL267803A; US20190322746A1; US11926665B2; TWI793094B; SG10201913083SA; MX2019008208A; BR112019014169A2; MA47206A; TW202319068A; EP3565594A1; CN110382000A; TW201831196A; US20240301057A1; JP2020503364A; WO2018129553A1; JP7472190B2; KR102671283B1; JP2022087185A

Abstract

本發明提供向患有癌症之患者投與某些TIM-3結合劑的方法。亦明確提供用於包含TIM-3結合劑之組成物的給藥方案。

Description

用抗TIM-3抗體治療癌症之方法

癌症為嚴重公共衛生問題，其中在美國，根據《美國癌症協會，癌症事實與附圖2017 (American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2017)》(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html)，僅在2017年，預期約600,920人死於癌症。因此，持續需要治療癌症患者之有效療法。

本發明涵蓋以下認知：用於能夠抑制T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3 (TIM-3)信號傳導之藥劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)的某些給藥方案適用於治療諸如癌症之病症。

在一些具體例中，本案揭示內容提供治療諸如癌症之病症的方法，其包括根據可在至少一些患者中達成臨床益處之給藥方案投與遞送特定TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)之組成物。

在具體例中，TIM-3抑制劑為TIM-3結合劑。在具體例中，TIM-3結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，TIM-3結合劑為抗體藥劑(亦即，抗TIM-3抗體藥劑)。

在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含具有選自SEQ ID NO: 21、22及23之一或多個CDR序列的重鏈可變區及/或具有選自SEQ ID NO: 24、25及26之一或多個CDR序列的輕鏈可變區。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含具有選自SEQ ID NO: 21、22及23之兩個或三個CDR序列的重鏈可變區及/或選自SEQ ID NO: 24、25及26之兩個或三個CDR序列的輕鏈可變區。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含具有SEQ ID NO: 21、22及23之三個CDR序列的重鏈可變區及/或具有SEQ ID NO: 24、25及26之三個CDR序列的輕鏈可變區。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含具有SEQ ID NO: 21、22及23之三個CDR序列的重鏈可變區及具有SEQ ID NO: 24、25及26之三個CDR序列的輕鏈可變區。

在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之免疫球蛋白重鏈可變域。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈多肽。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 4具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈多肽。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在對T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)抑制有反應之個體中治療病症的方法，其包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制TIM-3信號傳導之藥劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在對T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)抑制有反應之個體中增加T細胞活化或T細胞效應功能的方法，其包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制TIM-3信號傳導之藥劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在對T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)抑制有反應之個體中減小腫瘤或抑制腫瘤細胞生長的方法，其包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制TIM-3信號傳導之藥劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在對T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)抑制有反應之個體中誘導免疫反應的方法，其包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制TIM-3信號傳導之藥劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在對T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)抑制有反應之個體中增強免疫反應或增加免疫細胞活性的方法，其包含投與治療學上有效劑量的能夠抑制TIM-3信號傳導之藥劑。在具體例中，免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在一些具體例中，本案揭示內容提供治療癌症之方法，其包含向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3 (TIM-3)。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在一些具體例中，本案揭示內容提供治療癌症之方法，其包含以一定投藥時間間隔向需要治療之患者投與呈治療學上有效劑量的抗T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3 (TIM-3)抗體持續足以達成臨床益處之時段。在具體例中，抗TIM-3抗體包含有包含具有SEQ ID NO: 21、22或23序列之三個CDR的重鏈；及/或包含具有SED ID NO: 24、25或26序列之三個CDR的輕鏈。在具體例中，抗TIM-3抗體包含有包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在具體例中，抗TIM-3抗體包含有包含SEQ ID NO: 3之重鏈多肽及包含SEQ ID NO: 4之輕鏈多肽。在具體例中，治療學上有效劑量為約1、3或10 mg/kg抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約100-1500 mg 抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量；約200 mg均一劑量；約300 mg均一劑量；約400 mg均一劑量；約500 mg均一劑量；約600 mg均一劑量；約700 mg均一劑量；約800 mg均一劑量；約900 mg均一劑量；約1000 mg均一劑量；約1100 mg均一劑量；約1200 mg均一劑量；約1300 mg均一劑量；約1400 mg均一劑量；或約1500 mg均一劑量之抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約10 mg/kg抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量之抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量之抗TIM-3抗體。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg均一劑量之抗TIM-3抗體。

在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1 mg/kg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約3 mg/kg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約5 mg/kg TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約100 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約200 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約300 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約400 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約500 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約600 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約700 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約800 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約900 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1000 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1100 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1200 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1300 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1400 mg TIM-3抑制劑。在本文所描述之任一方法中，治療學上有效劑量為約1500 mg TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在具體例中，TIM-3抑制劑以一週一次(Q1W)、每2週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)或每6週一次(Q6W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，投與TIM-3抑制劑持續至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20週或長於20週之時段。在具體例中，TIM-3抑制劑以一週一次(Q1W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑以每2週一次(Q2W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑以每三週一次(Q3W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑以每4週一次(Q4W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑以每5週一次(Q5W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑以每6週一次(Q6W)之投藥時間間隔(或治療週期)進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑在治療週期第一天或在治療週期第一天起1、2或3天內進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在具體例中，本文所描述之TIM-3抑制劑根據展現在一些患者中達成臨床益處之給藥方案進行投與(例如，根據如由醫師所決定之方案，包括給藥修改)。在具體例中，投與本文所描述之TIM-3抑制劑直至治療由於例如疾病進展或不利反應或如由醫師所決定而中斷為止。在具體例中，臨床益處為穩定疾病(「SD」)、部分反應(「PR」)及/或完全反應(「CR」)。在具體例中，臨床益處為穩定疾病(「SD」)。在具體例中，臨床益處為部分反應(「PR」)。在具體例中，臨床益處為完全反應(「CR」)。在具體例中，PR或CR根據實體腫瘤反應評估基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST)來確定。在具體例中，投與TIM-3抑制劑持續更長時段以維持臨床益處。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在具體例中，TIM-3抑制劑以約100 mg、約300 mg或約1200 mg之劑量向個體定期進行投與。在具體例中，TIM-3抑制劑以約100 mg之劑量向個體定期進行投與(例如，每三週一次(Q3W)及/或持續2、3、4、5、6或多於6個週期)。在具體例中，TIM-3抑制劑以約300 mg之劑量向個體定期進行投與(例如，每三週一次(Q3W)及/或持續2、3、4、5、6或多於6個週期)。在具體例中，TIM-3抑制劑以約1200 mg之劑量向個體定期進行投與(例如，每三週一次(Q3W)及/或持續2、3、4、5、6或多於6個週期)。在具體例中，TIM-3抑制劑為本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑。

在具體例中，已向個體另外投與或將向其投與另一種治療劑，以使得該個體接受TIM-3抑制劑(例如本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑)及另一種治療劑(例如，一種、兩種、三種、四種或多於四種其他治療劑)。

在具體例中，已向個體另外投與或將向其投與免疫檢查點抑制劑，以使得該個體接受TIM-3抑制劑(例如本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑)及免疫檢查點抑制劑。亦即，可向個體投與與至少一種免疫檢查點抑制劑組合之TIM-3抑制劑。

在具體例中，檢查點抑制劑為能夠抑制以下中之任一者的藥劑：PD-1 (例如，經由抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2療法抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG (例如LAG-3)、CEACAM (例如CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM (TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR (例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF-1R。在具體例中，檢查點抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，檢查點抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制程序性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)、T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)或群落刺激因子1受體(CSF1R)的藥劑。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1結合劑為納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、TSR-042、PDR-001、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1或PD-L2結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1或PD-L2結合劑，為德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子(millamolecule)，或其衍生物。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)以約500 mg或1000 mg之劑量向個體定期進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)以約500 mg或1000 mg之劑量向個體定期進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)以約500 mg之劑量向個體定期進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每3週一次向個體進行投與。在具體例中，投與PD-1抑制劑(例如TSR-042)持續2、3、4、5、6或多於6個週期。在具體例中，投與PD-1抑制劑(例如TSR-042)持續4個週期。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)以約1000 mg之劑量向個體定期進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每6週一次向個體進行投與。在具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期，繼而每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如，直至治療中斷為止)。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，CTLA-4抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，CTLA-4抑制劑為小分子。在具體例中，CTLA-4抑制劑為CTLA-4結合劑。在具體例中，CTLA-4抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy)、AGEN1884或曲美單抗(tremelimumab)。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為LAG-3抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，LAG-3抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，LAG-3抑制劑為小分子。在具體例中，LAG-3抑制劑為LAG-3結合劑。在具體例中，LAG-3抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，LAG-3抑制劑為IMP321、BMS-986016、GSK2831781、Novartis LAG525或WO 2016/126858、WO 2017/019894或WO 2015/138920中所描述之LAG-3抑制劑，該等專利中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，TIGIT抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，TIGIT抑制劑為小分子。在具體例中，TIGIT抑制劑為TIGIT結合劑。在具體例中，TIGIT抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，TIGIT抑制劑為MTIG7192A、BMS-986207或OMP-31M32。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為IDO抑制劑。在具體例中，IDO抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，IDO抑制劑為小分子。在具體例中，IDO抑制劑為IDO結合劑。在具體例中，IDO抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為CSF1R抑制劑。在具體例中，CSF1R抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，CSF1R抑制劑為小分子。在具體例中，CSF1R抑制劑為CSF1R結合劑。在具體例中，CSF1R抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。

在具體例中，一種方法包含與該等免疫檢查點抑制劑中之至少兩者一起投與TIM-3抑制劑(例如本文所描述之任何抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，一種方法包含投與第三檢查點抑制劑。在具體例中，一種方法包含與PD-1抑制劑及LAG-3抑制劑一起投與TIM-3抑制劑，以使得個體接受全部三者。在具體例中，一種方法包含與PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑及CTLA-4抑制劑一起投與TIM-3抑制劑，以使得個體接受全部四者。

在具體例中，已向個體另外投與或將向其投與抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之藥劑，以使得該個體接受用TIM-3抑制劑及PARP抑制劑進行之治療。

在具體例中，PARP抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，PARP抑制劑係選自由以下組成之群：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞或維利帕尼。在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼(例如尼拉帕尼游離鹼、甲苯磺酸尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼單水合物，或其任何組合)。

在具體例中，向個體另外投與或將向其投與一或多種免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑及/或LAG-3抑制劑)，以使得該個體接受用TIM-3抑制劑、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)及該一或多種免疫檢查點抑制劑進行之治療。在具體例中，向個體投與TIM-3抑制劑、PD-1抑制劑(例如TSR-042)及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，向個體投與TIM-3抑制劑、PD-1抑制劑(例如TSR-042)、LAG-3抑制劑及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。

在具體例中，患者患有之病症為T細胞功能異常病症。

在具體例中，患者患有之病症為癌症。

在具體例中，癌症與高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden；TMB)相關聯。

在具體例中，癌症為微衛星體穩定的(microsatellite stable；MSS)。

在具體例中，癌症由微衛星體不穩定性表徵。

在具體例中，癌症具有高微衛星體不穩定狀態(MSI-H)。

在具體例中，癌症具有低微衛星體不穩定狀態(MSI-L)。

在具體例中，癌症與高TMB及MSI-H相關聯。

在具體例中，癌症與高TMB及MSI-L或MSS相關聯。在具體例中，癌症與高TMB及MSI-L相關聯。在具體例中，癌症與高TMB及MSS相關聯。

在具體例中，癌症具有缺陷性DNA錯配修復系統。

在具體例中，癌症在DNA錯配修復基因中具有缺陷。

在具體例中，癌症為超突變性癌症。

在具體例中，癌症具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)。

在具體例中，癌症包含聚合酶δ (POLD)中之突變。

在具體例中，癌症包含聚合酶ε (POLE)中之突變。

在具體例中，癌症為腺癌、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌、睪丸癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、軟組織肉瘤(例如平滑肌肉瘤)、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、肉瘤、神經膠母細胞瘤、血液癌症、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma；HL)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、CNS腫瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、胚胎性橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)。在具體例中，癌症為MSS或MSI-L，由微衛星體不穩定性表徵，為MSI-H，具有高TMB，具有高TMB且為MSS或MSI-L，具有高TMB且為MSI-H，具有缺陷性DNA錯配修復系統，在DNA錯配修復基因中具有缺陷，為超突變性癌症，為HRD癌症，包含聚合酶δ (POLD)中之突變或包含聚合酶ε (POLE)中之突變。

在具體例中，癌症具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)。在具體例中，癌症為急性骨髓性白血病。在具體例中，癌症為急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，癌症為非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，癌症為何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，癌症為神經母細胞瘤。在具體例中，癌症為CNS腫瘤。在具體例中，癌症為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)。在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤。在具體例中，癌症為胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，癌症為骨肉瘤。在具體例中，癌症為威爾姆氏腫瘤。在具體例中，癌症為軟組織肉瘤(例如平滑肌肉瘤)。

在一些具體例中，患者患有癌症，諸如：非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌、頭頸癌、三陰性乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌。在一些具體例中，患者患有具有微衛星體不穩定性之癌症。在一些具體例中，認為微衛星體不穩定性較高，其中該不穩定性顯著高於在對照細胞中所觀測到之不穩定性(例如MSI-H狀態)。在一些具體例中，患者患有實體腫瘤。在一些具體例中，患者患有晚期實體腫瘤。在一些具體例中，患者患有晚期實體腫瘤，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌、頭頸癌、三陰性乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌。在一些具體例中，患者患有具有微衛星體不穩定性之晚期實體腫瘤。

在一些具體例中，患者患有血液癌症。在一些具體例中，患者患有血液癌症，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、何杰金氏淋巴瘤(「HL」)、非何杰金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)或多發性骨髓瘤(「MM」)。在一些具體例中，患者患有具有微衛星體不穩定性之血液癌症。

在一些具體例中，患者患有特徵在於PD-1及/或PD-L1表現之癌症在一些具體例中，癌症具有較高PD-1及/或PD-L1表現(例如，藉由高PD-1及/或高PD-L1表現)。在一些具體例中，特徵在於PD-1及/或PD-L1表現之癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌；肛門與生殖器區鱗狀細胞癌，包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌；或食道鱗狀細胞癌)。在某一些具體例中，特徵在於PD-1及/或PD-L1表現之癌症為肛門癌、輸卵管癌、卵巢癌或肺癌。

在一些具體例中，患者患有頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌。

在具體例中，癌症為晚期癌症。在具體例中，癌症為轉移癌。在具體例中，癌症為MSI-H癌症。在具體例中，癌症為MSS癌症。在具體例中，癌症為POLE突變型癌症。在具體例中，癌症為POLD突變型癌症。在具體例中，癌症為高TMB癌症。在具體例中，癌症與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤為晚期的。在具體例中，實體腫瘤為轉移性實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤為MSI-H實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤為MSS實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤為POLE突變型實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤為POLD突變型實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤為高TMB實體腫瘤。在具體例中，實體腫瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為非子宮內膜癌(例如非子宮內膜實體腫瘤)。在具體例中，非子宮內膜癌為晚期癌症。在具體例中，非子宮內膜癌為轉移癌。在具體例中，非子宮內膜癌為MSI-H癌症。在具體例中，非子宮內膜癌為MSS癌症。在具體例中，非子宮內膜癌為POLE突變型癌症。在具體例中，非子宮內膜癌為實體腫瘤(例如MSS實體腫瘤、MSI-H實體腫瘤、POLD突變型實體腫瘤或POLE突變型實體腫瘤)。在具體例中，非子宮內膜癌為高TMB癌症。在具體例中，非子宮內膜癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為子宮內膜癌(例如實體腫瘤)。在具體例中，子宮內膜癌為晚期癌症。在具體例中，子宮內膜癌為轉移癌。在具體例中，子宮內膜癌為MSI-H子宮內膜癌。在具體例中，子宮內膜癌為MSS子宮內膜癌。在具體例中，子宮內膜癌為POLE突變型子宮內膜癌。在具體例中，子宮內膜癌為POLD突變型子宮內膜癌。在具體例中，子宮內膜癌為高TMB子宮內膜癌。在具體例中，子宮內膜癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為肺癌(例如實體腫瘤)。在具體例中，肺癌為晚期肺癌。在具體例中，肺癌為轉移性肺癌。在具體例中，肺癌為肺鱗狀細胞癌。在具體例中，肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在具體例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在具體例中，肺癌為ALK易位型肺癌(例如，具有已知ALK易位之肺癌)。在具體例中，肺癌為EGFR突變型肺癌(例如，具有已知EGFR突變之肺癌)。在具體例中，肺癌為MSI-H肺癌。在具體例中，肺癌為MSS肺癌。在具體例中，肺癌為POLE突變型肺癌。在具體例中，肺癌為POLD突變型肺癌。在具體例中，肺癌為高TMB肺癌。在具體例中，肺癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為結腸直腸(CRC)癌(例如實體腫瘤)。在具體例中，結腸直腸癌為晚期結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為轉移性結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為MSI-H結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為POLE突變型結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為POLD突變型結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為高TMB結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為晚期黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為轉移性黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為MSI-H黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為MSS黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為POLE突變型黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為POLD突變型黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為高TMB黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。在具體例中，肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為晚期癌症。在具體例中，肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為轉移癌。在具體例中，肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為MSI-H。在具體例中，肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)為MSS。在具體例中，肺癌為POLE突變型癌症。在具體例中，肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為晚期卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為轉移性卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為MSI-H卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為MSS卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為POLE突變型卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為POLD突變型卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為高TMB卵巢癌。在具體例中，卵巢癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。在具體例中，卵巢癌為漿液細胞卵巢癌。在具體例中，卵巢癌為透明細胞卵巢癌。

在具體例中，癌症為輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為晚期輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為轉移性輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為MSI-H輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為MSS輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為POLE突變型輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為POLD突變型輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為高TMB輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。在具體例中，輸卵管癌為漿液細胞輸卵管癌。在具體例中，輸卵管癌為透明細胞輸卵管癌。

在具體例中，癌症為原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為晚期原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為轉移性原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為MSI-H原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為MSS原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為POLE突變型原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為POLD突變型原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為高TMB原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。在具體例中，原發性腹膜癌為漿液細胞原發性腹膜癌。在具體例中，原發性腹膜癌為透明細胞原發性腹膜癌。

在具體例中，癌症為急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病為晚期急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病轉移性急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病為MSI-H急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病為MSS急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病為POLE突變型急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病為POLD突變型急性淋巴母細胞性白血病。在具體例中，急性淋巴母細胞性白血病與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為急性骨髓性白血病(「AML」)。在具體例中，急性骨髓性白血病為晚期急性骨髓性白血病。在具體例中，急性骨髓性白血病為轉移性急性骨髓性白血病。在具體例中，急性骨髓性白血病為MSI-H急性骨髓性白血病。在具體例中，急性骨髓性白血病為MSS急性骨髓性白血病。在具體例中，急性骨髓性白血病為POLE突變型急性骨髓性白血病。在具體例中，急性骨髓性白血病為POLD突變型急性骨髓性白血病。在具體例中，急性骨髓性白血病與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤為晚期非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤為轉移性非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤為MSI-H非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤為MSS非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤為POLE突變型非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤為POLD突變型非何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，非何杰金氏淋巴瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為何杰金氏淋巴瘤(HL)。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤為晚期何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤為轉移性何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤為MSI-H何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤為MSS何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤為POLE突變型何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤為POLD突變型何杰金氏淋巴瘤。在具體例中，何杰金氏淋巴瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為神經母細胞瘤(NB)。在具體例中，神經母細胞瘤為晚期神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為轉移性神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為MSI-H神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為MSS神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為POLE突變型神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為POLD突變型神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤為高TMB神經母細胞瘤。在具體例中，神經母細胞瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤為晚期的。在具體例中，CNS腫瘤為轉移性CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤為MSI-H CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤為MSS CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤為POLE突變型CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤為POLD突變型CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤為高TMB CNS腫瘤。在具體例中，CNS腫瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)。在具體例中，DIPG為晚期DIPG。在具體例中，DIPG為轉移性DIPG。在具體例中，DIPG為MSI-H DIPG。在具體例中，DIPG為MSS DIPG。在具體例中，DIPG為POLE突變型DIPG。在具體例中，DIPG為POLD突變型DIPG。在具體例中，DIPG為高TMB DIPG。在具體例中，DIPG與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為晚期尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為轉移性尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為MSI-H尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為MSS尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為POLE突變型尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為POLD突變型尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤為高TMB尤文氏肉瘤。在具體例中，尤文氏肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為胚胎性橫紋肌肉瘤(ERS)。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為晚期胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為轉移性胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為MSI-H胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為MSS胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為POLE突變型胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為POLD突變型胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤為高TMB胚胎性橫紋肌肉瘤。在具體例中，胚胎性橫紋肌肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為骨肉瘤(OS)。在具體例中，骨肉瘤為晚期骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為轉移性骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為MSI-H骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為MSS骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為POLE突變型骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為POLD突變型骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤為高TMB骨肉瘤。在具體例中，骨肉瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，癌症為威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為晚期威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為轉移性威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為MSI-H威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為MSS威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為POLE突變型威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為POLD突變型威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤為高TMB威爾姆斯腫瘤。在具體例中，威爾姆斯腫瘤與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯。

在具體例中，個體先前已用一或多種不同癌症治療型式(例如，手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。

在具體例中，個體先前已用一種不同癌症治療型式(例如，手術放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中，個體先前已用兩種或多於兩種不同癌症治療型式(例如，手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中，個體先前已用細胞毒性療法加以治療。在具體例中，個體先前已用化學療法加以治療。在具體例中，個體先前已用兩種不同癌症治療型式(例如，手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。在具體例中，個體先前已用三種不同癌症治療型式(例如，手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)加以治療。

在本文所描述之方法的具體例中，一種方法另外包含投與手術、放射線療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或抗炎藥中之一或多者。在具體例中，一種方法另外包含投與化學療法。

在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。舉例而言，已接受兩種路線之癌症治療的患者可標識為2L癌症患者(例如2L NSCLC患者)。在具體例中，患者已接受兩種路線或多於兩種路線之癌症治療(例如2L+癌症患者，諸如2L+子宮內膜癌患者)。在具體例中，患者先前尚未用抗PD-1療法加以治療。在具體例中，患者先前接受至少一種路線之癌症治療(例如，患者先前接受至少一種路線或至少兩種路線之癌症治療)。在具體例中，患者先前接受至少一種路線之轉移癌治療(例如，患者先前接受一種或兩種路線之轉移癌治療)。

在具體例中，個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。

在具體例中，個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。

在具體例中，本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。

在具體例中，個體包含耗竭之免疫細胞(例如，本身為耗竭之T細胞的耗竭之免疫細胞)。

在本文所描述之方法的具體例中，個體為動物(例如哺乳動物)。在具體例中，個體為人類。在具體例中，個體為非人類哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)。因此，本文所描述之方法可適用於人類治療及獸醫學中。

在具體例中，TIM-3抑制劑靜脈內(例如藉由靜脈內輸注)進行投與。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症的方法，該方法包含投與遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物。

在一些具體例中，患者先前尚未用癌症治療型式加以治療。

在一些具體例中，患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。在一些具體例中，患者先前已用放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。在一些具體例中，患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。

在一些具體例中，遞送TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)之組成物以1、3或10 mg/kg之劑量進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每兩週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每三週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每四週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。

在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物處於介於約100 mg至約1500 mg (例如約100 mg至1500 mg)範圍內之固定劑量下。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物處於介於約100 mg至約300 mg、約300 mg至約1,000 mg或約1000 mg至約1200 mg範圍內之固定劑量下。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每兩週(Q2W)固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每三週(Q3W)固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每四週(Q4W)固定劑量之方案進行投與。在具體例中，抗TIM-3抗體以一週一次(Q1W)、每2週一次(Q2W)、每3週一次(S3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)或每6週一次(Q6W)之投藥時間間隔進行投與。在具體例中，投與抗TIM-3抗體持續至少2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之時段。在具體例中，劑量以單藥療法之形式進行投與(例如，Q2W或Q3W投與1200 mg治療有效量之抗TIM-3抗體)或劑量與一或多種其他療法組合投與。舉例而言，100 mg或300 mg抗TIM-3抗體可根據本文所描述之方案與抗PD-1抗體組合投與(例如，Q3W投與500 mg抗PD-1抗體持續四個治療週期，繼而Q6W投與1000 mg抗PD-1抗體直至治療中斷(例如由於疾病進展)為止)。

在一些具體例中，組成物以靜脈內進行投與。在一些具體例中，組成物藉由靜脈內輸注進行投與。

在一些具體例中，臨床益處為完全反應(「CR」)、部分反應(「PR」)或穩定疾病(「SD」)。在一些具體例中，臨床益處對應於至少SD。在一些具體例中，臨床益處對應於至少PR。在一些具體例中，臨床益處對應於CR。在一些具體例中，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之患者達成臨床益處。在一些具體例中，至少5%之患者達成臨床益處。在一些具體例中，至少5%之患者達成SD。在一些具體例中，至少5%之患者達成至少PR。在一些具體例中，至少5%之患者達成CR。在一些具體例中，至少20%之患者達成臨床益處。在一些具體例中，至少20%之患者達成SD。

在一些具體例中，臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據實體腫瘤反應評估基準(RECIST)來確定。在一些具體例中，臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南來確定。在一些具體例中，臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南(第1.1版)來確定。在一些具體例中，臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據免疫相關RECIST (irRECIST)指南來確定。在一些具體例中，腫瘤反應可藉由irRECIST或RECIST 1.1版來加以評定。在一些具體例中，腫瘤反應可藉由irRECIST及RECIST第1.1版兩者來加以評定。當在本文中使用時，術語「RECIST指南」可互換地指RECIST 1.0、RECIST 1.1或ir RECIST。

在一些具體例中，患者正接受或將接受與抗TIM-3抗體藥劑組合之額外療法。在一些具體例中，額外療法為放射線療法、化學療法或免疫療法。在一些具體例中，額外療法包括用遞送PD-1抑制劑(例如PD-1結合劑)及/或LAG-3結合劑之組成物進行的治療。在一些具體例中，額外PD-1抑制劑為納武單抗、派立珠單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、TSR-042、PDR-001、緹勒珠單抗(BGB-A317)、測米匹單抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514 (MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK 104、GLS-010、PD-1VR或PD-1FL，或WO2014/179664中所揭示之任一PD-1抗體。在一些具體例中，額外療法為PARP抑制劑。在一些具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞及維利帕尼。在一些具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症之方法，該方法包含投與一或多種遞送抗TIM-3抗體藥劑與PD-1結合劑之組合的組成物。在一些具體例中，患者或患者群體接受包含投與抗TIM-3抗體藥劑及PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)之組合療法。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。

在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 17之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 18之免疫球蛋白輕鏈可變域(「PD-1VR」)。在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 13之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 14之免疫球蛋白輕鏈(「PD1-FL」)。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑(例如抗TIM-3抗體)以約1、3或10 mg/kg之劑量進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每兩週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每三週約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每四週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑處於介於約100 mg至1,500 mg範圍內之固定劑量下。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑處於介於約300 mg至約1,000 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約1200 mg或約1000 mg至約1500 mg範圍內之固定劑量下。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每兩週(Q2W)固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每三週(Q3W)固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每四週(Q4W)固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，治療學上有效劑量為約100至約1500 mg之抗TIM-3抗體劑量，諸如約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200 mg之劑量。在具體例中，治療學上有效劑量為約100 mg (例如Q2W或Q3W投與)。在具體例中，治療學上有效劑量為約300 mg (例如Q2W或Q3W投與)。在具體例中，治療學上有效劑量為約1200 mg (例如Q2W或Q3W投與)。在具體例中，抗TIM-3抗體以一週一次(Q1W)、每2週一次(Q2W)、每3週一次(S3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)或每6週一次(Q6W)之投藥時間間隔進行投與。在具體例中，投與抗TIM-3抗體持續至少2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之時段。在具體例中，劑量以單藥療法之形式進行投與(例如，Q2W或Q3W投與1200 mg治療有效量之抗TIM-3抗體)或劑量與一或多種其他療法組合投與。舉例而言，100 mg或300 mg抗TIM-3抗體可根據本文所描述之方案與抗PD-1抗體組合投與(例如，Q3W投與500 mg抗PD-1抗體持續四個治療週期，繼而Q6W投與1000 mg抗PD-1抗體直至治療中斷(例如由於疾病進展)為止)。

在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)以0.1、1、3、10或20 mg/kg之劑量進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每兩週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每三週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每四週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)處於500 mg之劑量下。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每兩週500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每三週500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每四週500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每三週500 mg之劑量持續至少一個治療週期(例如持續至少一個、兩個、三個或四個治療週期)，繼而投藥的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每三週1000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每四週1000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每五週1000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每六週1000 mg之劑量的方案進行投與。在具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每三週500 mg之劑量持續四個治療週期，繼而每六週投與1000 mg之劑量直至治療中斷(例如由於疾病進展)為止的方案進行投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑以約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200 mg之劑量或以約1-10 mg/kg之劑量(例如，約1、約3或約10 mg/kg之劑量) Q2W或Q3W投與。在具體例中，抗TIM-3抗體以約100 mg之劑量Q2W或Q3W投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑以約300 mg之劑量Q2W或Q3W投與。

在具體例中，PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3、4或5個週期，繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如，每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約900 mg均一劑量。在具體例中，治療學上有效劑量之藥劑(例如抗TIM-3抗體)每三週一次進行投與。

在具體例中，PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續3個週期，繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如，每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約900 mg均一劑量。在具體例中，治療學上有效劑量之藥劑(例如抗TIM-3抗體)每三週一次進行投與。

在具體例中，PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續4個週期，繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如，每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約900 mg均一劑量。在具體例中，治療學上有效劑量之藥劑(例如抗TIM-3抗體)每三週一次進行投與。

在具體例中，PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)每3週一次以約500 mg之第一劑量進行投與持續5個週期，繼而每6週或長於6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與(例如，每6週一次以約1000 mg之第二劑量進行投與)。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約100 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約300 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約500 mg均一劑量。在具體例中，藥劑(例如抗TIM-3抗體)之治療學上有效劑量為約900 mg均一劑量。在具體例中，治療學上有效劑量之藥劑(例如抗TIM-3抗體)每三週一次進行投與。

在一些具體例中，本案揭示內容提供包含抗TIM-3抗體藥劑之組成物，其用於在所選癌症患者群體中治療癌症。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。

在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有腫瘤。在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有實體腫瘤。在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者患有晚期實體腫瘤。在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者患有轉移性實體腫瘤。在一些具體例中，患者患有MSI-H實體腫瘤。在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有癌症，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、頭頸癌、三陰性乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌。

在具體例中，患者患有肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)。在具體例中，患者患有黑色素瘤。

在一些具體例中，患者患有與DNA聚合酶ε (DNA polymerase epsilon；POLE)或DNA聚合酶δ (DNA polymerase delta；POLD)突變相關聯之癌症。在一些具體例中，POLE或POLD突變處於核酸外切酶結構域中。在一些具體例中，POLE或POLD突變為生殖系突變。在一些具體例中，POLE或POLD突變為偶發性突變。在一些具體例中，本文所描述之方法另外包含首先鑑別患有具有POLE或POLD突變之癌症之患者的步驟。在一些具體例中，POLE或POLD突變使用定序來加以鑑別。

在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有具有微衛星體不穩定性之癌症。在一些具體例中，認為微衛星體不穩定性較高，其中該不穩定性顯著高於在對照細胞中所觀測到之不穩定性(例如MSI-H狀態)。在一些具體例中，微衛星體不穩定性為MSI-低(MSI-L)。在一些具體例中，微衛星體不穩定性為微衛星體穩定的(例如MSS狀態)。在一些具體例中，患者患有具有微衛星體不穩定性之晚期實體腫瘤。

在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有血液癌症。在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有血液癌症，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、何杰金氏淋巴瘤(「HL」)、非何杰金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)或多發性骨髓瘤(「MM」)。在一些具體例中，癌症患者群體中之患者各自患有具有微衛星體不穩定性之血液癌症。

在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前已用放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。

在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前尚未用一或多種不同癌症治療型式加以治療。

在一些具體例中，本案揭示內容提供一種用於在所選癌症患者群體中治療癌症之組合療法，其中該組合療法包含投與抗TIM-3抗體藥劑及PD-1結合劑。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2017年1月9日提交之美國臨時申請案第62/444,354號及2017年11月6日提交之美國臨時申請案第62/582,272號的權益，該等申請案中之每一者均以全文引用之方式併入。

序列表本說明書參考作為命名為「TSR-002 SEQ LIST_ST25」之ASCII.txt文件以電子形式提供的序列表，該文件生成於2018年1月8日且大小為39,647位元組。定義

約： 當在本文中參考一個值使用時，術語「約」係指對於所參考之值而言類似的值。一般而言，在熟悉上下文的情況下，熟悉本技藝者應瞭解由該上下文中之「約」所涵蓋的相關變化程度。舉例而言，在一些具體例中，術語「約」可涵蓋處於所參考之值任一方向上25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或小於1%內的一系列值。

投藥：如本文所用，術語「投藥/投與(administration)」通常係指向個體或系統投與組成物以達成本身為該組成物或包括於該組成物中之藥劑的遞送。一般熟悉本技藝者將意識到可在適當環境中用於向個體，例如人類投與之多種途徑。投藥途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、透皮(亦即局部)、經黏膜及經直腸投與。舉例而言，在一些具體例中，投藥可為經眼、經口、非經腸、局部等。在具體例中，投藥為非經腸(例如靜脈內投與)。在具體例中，靜脈內投與為靜脈內輸注。在一些特定具體例中，投藥可為經支氣管(例如藉由支氣管滴注)、頰內、經皮(其可為或包含例如真皮、皮內、皮間、透皮等局部中之一或多者)、經腸、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、心室內、具體器官內(例如肝內)、黏膜、經鼻、經口、經直腸、皮下、舌下、局部、經氣管(例如藉由氣管內滴注)、經陰道、經玻璃體等。在一些具體例中，投藥可涉及僅單次給藥。在一些具體例中，投藥可涉及施用固定給藥次數。在一些具體例中，投藥可涉及間歇性給藥(例如在時間上分開之複數次給藥)及/或週期性給藥(例如由共同時間段分開之個別給藥)。在一些具體例中，投藥可涉及連續給藥(例如灌注)持續至少所選時間段。

用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉加以調節。非經腸製備物可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。

對於藉由吸入頭與，化合物以氣溶膠噴霧之形式自含有適合之推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器、或霧化器遞送。

全身性投藥亦可為藉由經黏膜或透皮方式進行。對於經黏膜或透皮投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於透皮投與，如此項技術中一般已知的，將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。

化合物亦可以用於經直腸遞送之栓劑(例如，具有習知栓劑基質，諸如可可豆油及其他甘油酯)或保留灌腸劑形式製備。

親和力：如此項技術中已知，「親和力」為特定配位體與其搭配物結合之緊密性的量度。親和力可以不同方式進行量測。在一些具體例中，親和力藉由定量分析進行量測。在一些此類具體例中，結合搭配物濃度可固定為超過配位體濃度以模擬生理條件。替代或額外地，在一些具體例中，結合搭配物濃度及/或配位體濃度可變化。在一些此類具體例中，親和力可在可比條件(例如濃度)下與參考物進行比較。

抗體：如本文所用，術語「抗體」係指包括足以賦予與特定靶抗原之特異性結合的典型免疫球蛋白序列元件的多肽。如此項技術中已知，天然產生之完整抗體為大致150 kD之四聚藥劑，其包含彼此締合為常稱為「Y形」結構之結構的兩個相同重鏈多肽(各自約50 kD)及兩個相同輕鏈多肽(各自約25 kD)。各重鏈包含至少四個結構域(各自約110個胺基酸長)，一個胺基端可變(VH)域(位於Y結構尖端處)，繼而三個恆定域：CH1、CH2及羧基端CH3 (位於Y主幹之鹼基處)。稱為「開關」之短區連接重鏈可變區及恆定區。「鉸鏈」將CH2及CH3結構域連接至抗體其餘部分。此鉸鏈區中之兩個二硫鍵將完整抗體中之兩個重鏈多肽彼此連接。各輕鏈包含兩個結構域，一個胺基端可變(VL)域，繼而一個羧基端恆定(CL)域，其彼此由另一個「開關」分開。熟悉本技藝者充分熟悉抗體結構及序列元件，識別所提供序列中之「可變」區及「恆定」區，且理解，在此類結構域之間「邊界」的界定中可能存在一些彈性以使得相同抗體鏈序列之不同呈現可例如指示相對於該相同抗體鏈序列之不同呈現而移位一個或幾個殘基之位置處的此類邊界。完整抗體四聚體包含兩個重鏈-輕鏈二聚體，其中該等重鏈及輕鏈藉由單個二硫鍵彼此連接，另外兩個二硫鍵將重鏈鉸鏈區彼此連接，以使得二聚體彼此連接且形成四聚體。天然產生之抗體亦經糖基化，通常在CH2結構域上經糖基化。天然抗體中各結構域之結構的特徵在於由兩個β薄片(例如，3、4或5股薄片)相對於彼此堆積為壓縮反平行β桶而形成的「免疫球蛋白摺疊」。各可變域含有三個稱為「互補決定區」(CDR1、CDR2及CDR3)之高變環及四個在某種程度上恆定之「構架」區(FR1、FR2、FR3及FR4)。當天然抗體摺疊時，FR區形成為結構域提供結構構架之β薄片，且使來自重鏈及輕鏈之CDR環區在三維空間中結合在一起以使得其產生位於Y結構尖端處之單個高變抗原結合位點。天然存在之抗體的Fc區結合於補體系統之元件，且亦結合於效應細胞，包括例如介導細胞毒性之效應細胞上的受體。如此項技術中已知，Fc區對Fc受體之親和力及/或其他結合特質可經由糖基化或其他修飾來加以調節。在一些具體例中，根據本發明產生及/或利用之抗體包括經糖基化之Fc結構域，包括具有經修飾或工程改造之此類糖基化的Fc結構域。出於本發明之目的，在某些具體例中，包括如天然抗體中所發現之足夠免疫球蛋白結構域序列的任何多肽或多肽複合物可稱為及/或用作「抗體」，不論此類多肽是天然產生(例如藉由生物體對抗原之反應而生成)還是藉由重組工程改造、化學合成或其他人工系統或方法產生。在一些具體例中，抗體為多株抗體；在一些具體例中，抗體為單株抗體。在一些具體例中，抗體具有小鼠兔、靈長類動物或人類抗體所特有之恆定區序列。在一些具體例中，如此項技術中已知，抗體序列元件為人源化、靈長類化、嵌合等。此外，在適當具體例中(除非另外陳述或自上下文明確得知)，如本文所用之術語「抗體」可指此項技術已知或研發的用於在替代性呈現中利用抗體結構及功能特徵之構築體或形式中的任一者。舉例而言，具體例，根據本發明利用之抗體呈選自但不限於以下之形式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗體；雙特異性或多特異性抗體(例如Zybodies®等)；抗體片段，諸如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段及分離之CDR或其組；單鏈Fv；多肽-Fc融合物；單結構域抗體(例如鯊魚單結構域抗體，諸如IgNAR或其片段)；卵形抗體(cameloid antibody)；掩蔽抗體(例如Probodies®)；小型模塊免疫藥物( Small Modular Immuno Pharmaceuticals；「SMIPs ^TM」)；單鏈或串聯雙功能抗體(TandAb®)；VHH；Anticalins®；Nanobodies®微型抗體；BiTE®；錨蛋白重複蛋白質或DARPINs®；Avimers®；DART；TCR樣抗體；Adnectins®；Affilins®；Trans-bodies®；Affibodies®；TrimerX®；微型蛋白質；Fynomers®、Centyrins®；及KALBITOR®。在一些具體例中，抗體可缺少在其天然產生的情況下將具有之共價修飾(例如附接聚糖)。在一些具體例中，抗體可含有共價修飾(例如附接聚糖、有效負載物[例如可偵測部分、治療部分、催化部分等]或其他側基[例如聚乙二醇等]。

抗體包括抗體片段。抗體亦包括但不限於多株、單株、嵌合結構域抗體(domain antibody；dAb )、單鏈、F _ab、F _ab’、F _(ab’)2片段、scFv及F _ab表現庫。抗體可為完整抗體或免疫球蛋白或抗體片段。

抗體藥劑 ：如本文所用，術語「抗體藥劑」係指特異性結合於特定抗原之藥劑。在一些具體例中，術語涵蓋包括足以賦予特異性結合之免疫球蛋白結構元件的任何多肽或多肽複合物。例示性抗體藥劑包括但不限於單株抗體或多株抗體。在一些具體例中，抗體藥劑可包括小鼠、兔、靈長類動物或人類抗體所特有之一或多個恆定區序列。在一些具體例中，抗體藥劑可包括如此項技術中已知的一或多種人源化、靈長類化、嵌合等之序列元件。在許多具體例中，術語「抗體藥劑」用於指此項技術已知或研發的用於在替代性呈現中利用抗體結構及功能特徵之構築體或形式中的任一者。舉例而言，具體例，根據本發明利用之抗體藥劑呈選自，但不限於以下之形式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗體；雙特異性或多特異性抗體(例如Zybodies®等)；抗體片段，諸如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段及分離之CDR或其組；單鏈Fv；多肽-Fc融合物；單結構域抗體(例如鯊魚單結構域抗體，諸如IgNAR或其片段)；卵形抗體(cameloid antibody)；掩蔽抗體(例如Probodies®)；小型模塊免疫藥物( Small Modular Immuno Pharmaceuticals；「SMIPs ^TM」)；單鏈或串聯雙功能抗體(TandAb®)；VHH；Anticalins®；Nanobodies®微型抗體；BiTE®；錨蛋白重複蛋白質或DARPINs®；Avimers®；DART；TCR樣抗體；Adnectins®；Affilins®；Trans-bodies®；Affibodies®；TrimerX®；微型蛋白質；Fynomers®、Centyrins®；及KALBITOR®。在一些具體例中，抗體可缺少在其天然產生的情況下將具有之共價修飾(例如附接聚糖)。在一些具體例中，抗體可含有共價修飾(例如附接聚糖、有效負載物[例如可偵測部分、治療部分、催化部分等]或其他側基[例如聚乙二醇等]。在許多具體例中，抗體藥劑為或包含胺基酸序列包括一或多個由熟悉本技藝者識別為互補決定區(CDR)之結構元件的多肽；在一些具體例中，抗體藥劑為或包含胺基酸序列包括與參考抗體中所發現之CDR實質上相同之至少一個CDR (例如至少一個重鏈CDR及/或至少一個輕鏈CDR)的多肽。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為如與參考CDR相比，所包括之CDR在序列上相同或含有介於1-5個之間的胺基酸取代。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為所包括之CDR展示出與參考CDR之至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為所包括之CDR展示出與參考CDR之至少96%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為如與參考CDR相比，所包括之CDR內的至少一個胺基酸缺失、添加或經取代，但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR之胺基酸序列相同。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為如與參考CDR相比，所包括之CDR內的1-5個胺基酸缺失、添加或經取代，但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR相同。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為如與參考CDR相比，所包括之CDR內的至少一個胺基酸經取代，但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR之胺基酸序列相同。在一些具體例中，所包括之CDR與參考CDR實質上相同，因為如與參考CDR相比，所包括之CDR內的1-5個胺基酸缺失、添加或經取代，但所包括之CDR的胺基酸序列在其他方面與參考CDR相同。在一些具體例中，抗體藥劑為或包含胺基酸序列包括由熟悉本技藝者識別為免疫球蛋白可變域之結構元件的多肽。在一些具體例中，抗體藥劑為具有與免疫球蛋白結合域同源或基本上同源之結合域的多肽蛋白質。

結合：應理解，如本文所用，術語「結合」通常係指在兩個或多於兩個實體之間或之中的非共價締合。「直接」結合涉及實體或部分之間的物理接觸；間接結合涉及藉助於與一或多個中間實體物理接觸之物理相互作用。在兩個或多於兩個實體之間的結合可以通常在多種情形中之任一者下加以評定，包括其中在分離下或在較複雜系統之情形下(例如在共價或以其他方式與載劑實體締合時及/或在生物學系統或細胞中)研究相互作用之實體或部分。在一些具體例中，「結合」係指在免疫球蛋白分子與該免疫球蛋白對其具有特異性之抗原之間發生的非共價相互作用類型。免疫結合相互作用之強度或親和力可根據相互作用之解離常數(K _d)表述，其中較小K _d表示較大親和力。所選多肽之免疫結合特性可使用此項技術中熟知之方法定量。一種此類方法需要量測抗原結合位點/抗原複合物形成及解離之速率，其中彼等速率視複合搭配物之濃度、相互作用之親和力及同等影響兩個方向上速率之幾何參數而定。因此，「締合速率常數」(K _on)及「解離速率常數」(K _off)可藉由計算濃度及締合與解離之實際速率來確定。(參見 Nature 361:186-87 (1993))。K _off/K _on之比率使得能夠抵消與親和力不相關之所有參數，且等於解離常數K _d。(一般參見Davies等人 (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473)。

結合劑：一般而言，術語「結合劑」在本文中用以指如本文所描述結合於所關注靶標的任何實體。在許多具體例中，所關注之結合劑為與其靶標特異性結合之結合劑，因為該結合劑在特定相互作用情形下將其靶標與其他潛在結合搭配物相區別。一般而言，結合劑可為或包含任何化學類別之實體(例如聚合物、非聚合物、小分子、多肽、碳水化合物、脂質、核酸等)。在一些具體例中，結合劑為單個化學實體。在一些具體例中，結合劑為兩個或多於兩個不連續化學實體在相關條件下藉由非共價相互作用彼此締合之複合物。舉例而言，熟悉本技藝者應瞭解，在一些具體例中，結合劑可包含「通用」結合部分(例如生物素/抗生物素蛋白/抗生蛋白鏈菌素中之一者及/或類別特異性抗體)及連接於該通用結合部分之搭配物的「特異性」結合部分(例如具有特定分子靶標之抗體或適體)。在一些具體例中，此類方法可准許經由不同特異性結合部分與同一通用結合部分搭配物之連接而進行的多結合劑模塊化組裝。在一些具體例中，結合劑為或包含多肽(包括例如抗體或抗體片段)。在一些具體例中，結合劑為或包含小分子。在一些具體例中，結合劑為或包含核酸。在一些具體例中，結合劑為適體。在一些具體例中，結合劑為聚合物；在一些具體例中，結合劑不為聚合物。在一些具體例中，結合劑為非聚合的，因為其缺少聚合性部分。在一些具體例中，結合劑為或包含碳水化合物。在一些具體例中，結合劑為或包含凝集素。在一些具體例中，結合劑為或包含肽模擬物。在一些具體例中，結合劑為或包含骨架蛋白質。在一些具體例中，結合劑為或包含模擬抗原決定基(mimeotope)。在一些具體例中，結合劑為或包含核酸，諸如DNA或RNA。

癌症：術語「癌症」、「惡性病」、「贅瘤」、「腫瘤」及「癌瘤」在本文中用以指以下細胞：其展現相對異常、不受控制及/或自發之生長，以使得其展現特徵在於對細胞增殖之控制顯著喪失的異常生長表型。在一些具體例中，腫瘤可為或包含癌變前(例如良性)、惡性、轉移前、轉移性及/或非轉移性細胞。本案揭示內容具體鑑別其教示內容可能特定相關之某些癌症。在一些具體例中，相關癌症之特徵可在於實體腫瘤。在一些具體例中，相關癌症之特徵可在於血液腫瘤。一般而言，此項技術中已知的不同類型癌症之實例包括例如造血癌症，包括白血病、淋巴瘤(何杰金氏及非何杰金氏)、骨髓瘤及骨髓增生病症；肉瘤；黑色素瘤；腺瘤；實體組織癌瘤；口腔、咽喉、喉部及肺之鱗狀細胞癌；肝癌；生殖泌尿癌症，諸如前列腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮癌及子宮內膜癌及腎細胞癌；骨癌；胰臟癌；皮膚癌；皮膚或眼內黑色素瘤；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；頭頸癌；乳癌；胃腸癌及神經系統癌；良性病灶，諸如乳頭狀瘤；及其類似癌症。

載劑： 如本文所用，係指與組成物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些例示性具體例中，載劑可包括無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。在一些具體例中，載劑為或包括一或多種固體組分。在一些具體例中，載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合之混合物。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物活動之防止可藉由各種抗細菌及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，在組成物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在該組成物中包括延遲吸收之藥劑，例如單硬脂酸鋁及明膠來實現。

組合療法 ：如本文所用，術語「組合療法」係指其中個體同時暴露於兩種或多於兩種治療方案(例如兩種或多於兩種治療劑)中之臨床干預。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療方案可同時進行投與。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療方案可依序進行投與( 例如，投與第一方案，隨後投與任何劑量之第二方案)。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療方案以重疊給藥方案形式進行投與。在一些具體例中，投與組合療法可涉及將一或多種治療劑或型式投與給接受其他藥劑或型式之個體。在一些具體例中，組合療法不一定要求個別藥劑以單一組成物形式在一起(或甚至有必要同時)進行投與。在一些具體例中，組合療法之兩種或多於兩種治療劑或型式分開地向個體進行投與，例如，以單獨組成物形式，經由單獨投藥途徑(例如一種藥劑經口投與且另一種藥劑靜脈內投與)及/或在不同時間點進行投與。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療劑可以組合組成物形式在一起進行投與，或甚至以組合化合物形式(例如，作為單一化學複合物或共價實體之部分)，經由同一投藥途徑及/或同時進行投與。

完全反應：如本文所用，術語「完全反應」或「CR」用於意謂所有或實質上所有靶病灶消失。在一些具體例中，CR係指在將初始時間直徑總和視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和減小(亦即病灶減輕)約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些具體例中，CR指示小於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或小於1%之總病灶直徑在治療之後殘留。用於評估完全反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見例如E.A. Eisenhauer等人，「新實體腫瘤反應評估基準：RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」, Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)。

劑型 或單位劑型：熟悉本技藝者應瞭解，術語「劑型」可用於指用於向個體投與的活性劑(例如治療劑或診斷劑)之物理上不連續單位。通常，各此類單位含有預定量之活性劑。在一些具體例中，此類量為適合於根據已確定當向相關群體投與時與所期望或有益結果相關之給藥方案(亦即根據治療給藥方案)投與之單位劑量(或其整個部分)。一般熟悉本技藝者瞭解，向特定個體投與之治療組成物或治療劑之總量由一或多名主治醫師確定且可涉及投與多個劑型。

給藥方案或方案：熟悉本技藝者應瞭解，術語「方案」可用於指個別地向個體投與，通常由時間段分開投與一組單位劑量(通常超過一個)。在一些具體例中，給定治療劑具有推薦給藥方案，其可涉及一或多次給藥。在一些具體例中，給藥方案包含複數次給藥，該等給藥中之每一者均在時間上與其他給藥分開。在一些具體例中，個別給藥彼此分開相同長度之時間段；在一些具體例中，給藥方案包含複數次給藥及分開個別給藥之至少兩種不同時間段。在一些具體例中，給藥方案內之所有給藥均具有相同單位給藥量。在一些具體例中，給藥方案內之不同給藥具有不同之量。在一些具體例中，給藥方案包含以第一給藥量進行第一次給藥，繼而以不同於第一給藥量之第二給藥量進行一或多次額外給藥。在一些具體例中，給藥方案包含以第一給藥量進行第一次給藥，繼而以與第一給藥量相同之第二給藥量進行一或多次額外給藥。在一些具體例中，給藥方案在跨越相關群體投與時與所期望或有益結果相關(亦即為治療給藥方案)。在一些具體例中，方案包含至少一次給藥，其中該給藥包含一個單位劑量之治療劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在一些具體例中，方案包含至少一次給藥，其中該給藥包含兩個或多於兩個單位劑量之治療劑。舉例而言500 mg之劑量可以單個500 mg單位劑量形式或以兩個250 mg單位劑量形式投與。在一些具體例中，方案在跨越相關群體投與時與所期望或有益結果相關(亦即為治療方案)。

危險比率：如本文所用，「危險比率」為在治療組中發生事件之危險或機率相對於在對照組中發生事件之比率的表述。危險比率可藉由Cox模型來確定，其為一種用於存活率資料之回歸方法，提供危險比率及其置信區間之估算值。風險比率為治療組中風險率對比對照組中風險率之比率的估算值。風險率為若所討論之事件尚未發生，則其將在下一時間間隔發生之概率除以該時間間隔之長度。比例危險回歸假設為危險比率隨時間恆定。

同源性：如本文所用，術語「同源性」係指聚合性分子之間，例如核酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。在一些具體例中，若聚合性分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同，則將其視為彼此「同源」。在一些具體例中，若聚合性分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%類似(例如，在對應位置處含有具有相關化學特性之殘基)，則將其視為彼此「同源」。舉例而言，如一般熟悉本技藝者所熟知，某些胺基酸通常彼此類似地分類為「疏水性」或「親水性」胺基酸及/或分類為具有「極性」或「非極性」側鏈。將一種胺基酸取代為另一種相同類型之胺基酸可常常視為「同源」取代。

如熟悉本技藝者應理解，可獲得多種准許比較序列以便確定其同源性程度之演算法，包括藉由當考慮不同序列中之哪個殘基彼此「對應」時，准許在一個序列中相對於另一個序列存在指定長度之空隙。舉例而言，兩個核酸序列之同源性百分比的計算可藉由出於最佳比較目的比對該兩個序列來進行(例如，可將間隙引入第一及第二核酸序列中之一者或兩者中以便最佳比對且出於比較目的可忽略非對應序列)。在某些具體例中，出於比較目的比對之序列長度為參考序列長度之至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或實質上100%。隨後比較對應核苷酸位置處之核苷酸。當第一序列中之一個位置由與第二序列中對應位置相同之核苷酸佔據時，則分子在該位置處相同；當第一序列中之一個位置由與第二序列中對應位置類似之核苷酸佔據時，則分子在該位置處類似。在考慮到為了兩個序列之最佳比對而需要引入之間隙數目及各間隙長度的情況下，該兩個序列之間的同源性百分比與該等序列共有的相同及類似位置之數目有關。適用於確定兩個核苷酸序列之間同源性百分比的代表性演算法及電腦程式包括例如Meyers及Miller之演算法(CABIOS, 1989, 4: 11-17)，其已使用PAM120權重殘基表、空隙長度罰分為12及空隙罰分為4而併入ALIGN程序(2.0版)中。替代地，兩個核苷酸序列之間的同源性百分比可例如使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣確定

K _D _：如本文所用，係指結合劑(例如抗體或其結合組件)自其與其搭配物(例如抗體或其結合組件結合之抗原決定基)之複合物解離的常數。

K _off _：如本文所用，係指用於使結合劑(例如抗體或其結合組件)自其與其搭配物(例如抗體或其結合組件結合之抗原決定基)之複合物解離的解離速率常數。

K _on _：如本文所用，係指用於使結合劑(例如抗體或其結合組件)與其搭配物(例如抗體或其結合組件結合之抗原決定基)締合的締合速率常數。

患者或個體：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指例如出於實驗、診斷、預防及/或治療目的而根據本發明向其投與所提供之化合物或本文所描述之化合物的任何生物體。典型個體包括動物。術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些具體例中，「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些具體例中，「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在某些具體例中，非人類動物為哺乳動物(例如，嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些具體例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類、昆蟲及/或蠕蟲。在一些具體例中，動物可為轉殖基因動物、經基因工程改造之動物及/或殖株。在具體例中，動物為哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類；昆蟲；蠕蟲；等。在一個較佳具體例中，個體為人類。在一些具體例中，個體可能罹患及/或易患疾病、病症及/或病況(例如癌症)。如本文所用，「患者群體」或「個體群體」係指複數名患者或個體。

部分反應：如本文所用，術語「部分反應」(「PR」)係指腫瘤進展在個體中減低，如由在將初始時間直徑總和視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和減小所指示。在一些具體例中，PR係指在將初始時間直徑總和視為參考的情況下，直徑總和或靶病灶減小至少30%。用於評估部分反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見例如E.A. Eisenhauer等人，「新實體腫瘤反應評估基準：RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」, Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)。

醫藥組成物：如本文所用，術語「醫藥組成物」係指其中活性劑(例如抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑)與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起之組成物。在一些具體例中，活性劑以適合於投與之單位給藥量存在於治療方案中，該治療方案在向相關群體投與時展示出統計學上顯著的達成預定治療作用之概率。在一些具體例中，醫藥組成物可專門調配為用於以固體或液體形式投與，包括適宜於以下之彼等醫藥組成物：經口投與，例如灌劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如靶向頰內、舌下及全身吸收之彼等錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒、用於向舌施用之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射以例如無菌溶液或懸浮液或緩釋調配物形式投與；局部施用，例如以施用至皮膚、肺或口腔之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧形式施用；陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳膏或泡沫形式；舌下；經眼；透皮；或經鼻、經肺及向其他黏膜表面。在一些較佳具體例中，活性劑(例如抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑)調配為用於非經腸投與。

醫藥學上可接受：如本文所用，應用於用於調配如本文所揭示之組成物的載劑、稀釋劑或賦形劑的術語「醫藥學上可接受」意謂該載劑、稀釋劑或賦形劑必須與組成物之其他成分相容且對其接受者無害。

無進展存活期：如本文所用，術語「無進展存活期」意謂患有疾病(例如癌症)之個體存活而無疾病病狀顯著惡化的時間段。無進展存活期可評定為其中不存在腫瘤生長進展及/或其中患者之疾病狀態未判定為進行性疾病的時間段。在一些具體例中，患有癌症之個體的無進展存活期藉由評估腫瘤(病灶)大小、腫瘤(病灶)數目及/或癌轉移來加以評定。

進展或進行性疾病：如本文參考癌症狀態所用，術語腫瘤生長「進展」或「進行性疾病」(「PD」)指示靶病灶(腫瘤)之直徑總和增加。在一些具體例中，腫瘤生長進展係指在將研究之最小總和(若初始時間總和為研究之最小總和，則此包括該初始時間總和)視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和至少增加20%。在一些具體例中，除相對增加20%以外，靶病灶之直徑總和必須亦展現絕對增加至少5 mm。一或多個新病灶之出現亦可成為判定腫瘤生長進展之因素。出於確定無進展存活期之目的的進展亦可在符合以下基準中之至少一者的情況下加以確定：1)根據RECIST 1.1或irRECIST基準，藉由CT/MRI之腫瘤評定明確地展示出進行性疾病；或2)根據婦科癌症國際協作組(Gynecologic Cancer Intergroup；GCIG)基準，額外診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內窺鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)鑑別出新病灶或判定現有病灶符合明確進行性疾病及CA-125進展(參見Rustin等人，Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423，其全文併入本文中)；3)根據GCIG基準，與非惡性或醫原性原因無關的決定性PD臨床徵象及症狀([i]難處理之癌症相關疼痛；[ii]惡性腸梗阻/功能異常惡化；或[iii]腹水或肋膜積液之明確症狀性惡化)及CA-125進展。

實體腫瘤：如本文所用，術語「實體腫瘤」係指通常不含有胞囊或液體區域之異常組織塊。在一些具體例中，實體腫瘤可為良性；在一些具體例中，實體腫瘤可為惡性。熟悉本技藝者應瞭解，不同類型之實體腫瘤通常針對形成其之細胞類型進行命名。實體腫瘤之實例為癌瘤、淋巴瘤及肉瘤。在一些具體例中，實體腫瘤可為或包含腎上腺、膽管、膀胱、骨骼、腦、乳房、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、眼睛、膽囊、胃腸道、腎臟、喉部、肝臟、肺、鼻腔、鼻咽、口腔、卵巢、陰莖、垂體、前列腺、視網膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、子宮、陰道及/或外陰腫瘤。

穩定或穩定疾病：如本文所用，腫瘤生長「穩定」或「穩定疾病」(「SD」)係指既不縮小至足以符合PR亦不增加至足以符合PD。在一些具體例中，穩定係指在將初始時間直徑總和視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和的變化(增加或減小)小於30%、25%、20%、15%、10%或5%。用於評估腫瘤生長穩定或穩定疾病之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見例如E.A. Eisenhauer等人，「新實體腫瘤反應評估基準：RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」, Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)。

治療有效量：如本文所用，意謂產生投與所期望之效果的量。在一些具體例中，該術語係指當根據治療給藥方案向罹患或易患疾病、病症及/或病況之群體投與時足以治療該疾病、病症及/或病況的量。在一些具體例中，治療有效量為降低疾病、病症及/或病況之一或多種症狀之發生率及/或嚴重程度，及/或延遲其發作的量。一般熟悉本技藝者應瞭解，術語「 治療有效量」實際上不需要在特定個體中達成成功治療。確切而言，治療有效量可為當向需要此類治療之患者投與時在相當大數目之個體中提供特定所期望之藥理學反應的該量。在一些具體例中，提及治療有效量可為提及如在一或多種具體組織(例如受疾病、病症或病況影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液等)中量測之量。一般熟悉本技藝者應瞭解，在一些具體例中，治療有效量之特定藥劑或療法可在單次給藥中調配及/或投與。在一些具體例中，治療有效之藥劑可在複數次給藥中，例如作為給藥方案之一部分調配及/或投與。

治療：如本文所用，術語「治療」(treatment、treat或treating)係指任意投與部分或完全地緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病況之一或多種症狀、特徵及/或原因，延遲其發作，降低其嚴重程度，及/或降低其發生率的療法。在一些具體例中，此類治療可為對不展現相關疾病、病症及/或病況之徵象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或病況之早期徵象的個體進行的治療。替代或額外地，此類治療可為對展現相關疾病、病症及/或病況之一或多種確立徵象的個體進行的治療。在一些具體例中，治療可為對已診斷為罹患相關疾病、病症及/或病況之個體進行的治療。在一些具體例中，治療可為對已知具有一或多種在統計學上與相關疾病、病症及/或病況發展風險增加相關的易感性因素之個體進行的治療。 治療方法，包括治療癌症之方法

本文描述在個體中治療病症(例如受益於投與抗TIM-3療法之病症)的方法。舉例而言，本文所描述之抗TIM-3療法可例如以單藥療法或組合療法形式進行投與持續足以達成臨床益處之時段或根據如由醫師所決定之方案進行投與(例如，抗TIM-3療法以由醫師所決定之劑量及治療週期數目進行投與)。

在具體例中，本文所描述之方法適用於在個體中增加T細胞活化或T細胞效應功能。

在具體例中，本文所描述之方法適用於在個體中誘導免疫反應。

在具體例中，本文所描述之方法適用於在個體中增強免疫反應或增加免疫細胞活性。

本發明方法可用於治療任何類型之感染性疾病(亦即由細菌、病毒、真菌或寄生蟲引起之疾病或病症)。可藉由本發明方法治療之感染性疾病的實例包括但不限於由人類免疫缺陷病毒(HIV)、呼吸道融合性病毒(RSV)、流感病毒、登革熱病毒、B型肝炎病毒(HBV或C型肝炎病毒(HCV))引起之疾病。當本發明方法治療感染性疾病時，抗TIM-3抗體藥劑可與至少一種抗細菌劑或至少一種抗病毒劑組合投與。在此方面，抗細菌劑可為此項技術中已知的任何適合之抗生素。抗病毒劑可為任何特異性靶向特定病毒之任何適合類型的疫苗(例如減毒活疫苗、次單位疫苗、重組載體疫苗及小分子抗病毒療法(例如病毒複製抑制劑及核苷類似物)。

本發明方法可用於治療任何類型之自體免疫疾病(亦即，如由免疫系統過度活動引起之身體攻擊且損害其自身組織的疾病或病症)，諸如MacKay I.R.及Rose N.R.編, The Autoimmune Diseases,第五版, Academic Press, Waltham, MA (2014)中所描述之彼等自體免疫疾病。可藉由本發明方法治療之自體免疫疾病的實例包括但不限於多發性硬化症、1型糖尿病、類風濕性關節炎、硬皮病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)及潰瘍性結腸炎。當本發明方法治療自體免疫疾病時，抗TIM-3抗體藥劑可與抗炎劑組合使用，包括例如皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone)及氟替卡松(fluticasone))及非類固醇抗炎藥(NSAID) (例如阿司匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen))。

在具體例中，本文所描述之方法適用於治療T細胞功能異常病症(例如癌症)。

在具體例中，本文所描述之方法適用於在個體中減小腫瘤或抑制腫瘤細胞生長。

本發明方法可用於治療此項技術中已知的任何類型之癌症。

在具體例中，癌症為腺癌、肺腺癌、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、B細胞源性白血病、B細胞源性淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、睪丸癌、大腦癌、子宮頸癌、絨膜癌、慢性骨髓性白血病、CNS腫瘤、結腸腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、胚胎性橫紋肌肉瘤(ERMS)、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、神經膠質瘤、頭頸癌、血液癌症、肝細胞癌、何杰金氏淋巴瘤(HL)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、腎癌、腎透明細胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、單核球性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞源性CNS腫瘤(例如神經母細胞瘤(NB))、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、胰臟癌、腹膜癌、原發性腹膜癌、前列腺癌、復發性或難治性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)、腎細胞癌、直腸癌、唾液腺癌(例如唾液腺腫瘤)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCHNC)、肺鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞源性白血病、T細胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或威爾姆斯腫瘤。

在其他具體例中，癌症為頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(參見例如Bhatia等人，Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌；肛門與生殖器區鱗狀細胞癌，包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌；或食道鱗狀細胞癌)。在一些具體例中，用於在本案揭示內容之情形下治療的癌症為黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、膽囊癌、喉癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰臟癌或梅克爾細胞癌。

在具體例中，癌症為淋巴瘤，諸如何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鏈疾病及真性紅血球增多症。

在具體例中，癌症為鱗狀細胞癌。在具體例中，癌症為肺鱗狀細胞癌。在具體例中，癌症為食道鱗狀細胞癌。在具體例中，癌症為肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。在具體例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。

在具體例中，癌症為膀胱癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、膽管癌、結腸腺癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、腎透明細胞癌、肺癌(例如肺腺癌或肺鱗狀細胞癌)、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌、子宮內膜癌或葡萄膜黑色素瘤。在具體例中，癌症為卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌。在具體例中，癌症為乳癌(例如TNBC)。在具體例中，癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)。在具體例中，癌症為前列腺癌。

在具體例中，癌症為CNS或腦癌，諸如神經母細胞瘤(NB)、神經膠質瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、毛細胞型星形細胞瘤、星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、前庭神經鞘瘤、腺瘤、轉移性腦腫瘤、腦膜瘤、脊椎腫瘤或神經管母細胞瘤。在具體例中，癌症為CNS腫瘤。

在其他具體例中癌症為黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、膽囊癌、喉癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰臟癌或梅克爾細胞癌(參見例如Bhatia等人，Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011))。

在一些具體例中，患者或患者群體患有血液癌症。在一些具體例中，患者患有血液癌症，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、何杰金氏淋巴瘤(「HL」)、非何杰金氏淋巴瘤(「NHL」)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、急性骨髓性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)或多發性骨髓瘤(「MM」)。在具體例中，癌症為血源性癌症，諸如急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(「AML」)、急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、急性前髓細胞性白血病(「APL」)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病性白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(「CML」)、慢性淋巴細胞性白血病(「CLL」)、毛細胞白血病及多發性骨髓瘤；急性及慢性白血病，諸如淋巴母細胞性、骨髓性、淋巴細胞性及骨髓細胞性白血病。

在一些具體例中，患者或患者群體患有實體腫瘤。在具體例中，癌症為實體腫瘤，諸如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精細胞癌、胚胎性瘤、威爾姆斯腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤(NB)或視網膜母細胞瘤。在一些具體例中，腫瘤為晚期實體腫瘤。在一些具體例中，腫瘤為轉移性實體腫瘤。在一些具體例中，患者患有MSI-H實體腫瘤。

在一些具體例中，待藉由本發明之方法治療的患者或患者群體患有或易患癌症，諸如頭頸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳癌、前列腺癌、唾液腺腫瘤、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌、尿道上皮細胞癌或鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌；肛門與生殖器區鱗狀細胞癌，包括肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌；或食道鱗狀細胞癌)。在一些具體例中，待藉由本發明之方法治療的患者或患者群體患有或易患肺癌(例如NSCLC)、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌或子宮內膜癌(例如MSS子宮內膜癌或MSI-H子宮內膜癌)。

在一些具體例中，待藉由本發明之方法治療的患者或患者群體患有或易患非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、頭頸癌、三陰性乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌。在一些具體例中，患者患有晚期實體腫瘤，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌、腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、頭頸癌、三陰性乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌。在一些具體例中，患者患有具有微衛星體不穩定性之晚期實體腫瘤。

在一些具體例中，癌症為婦科癌症(亦即，女性生殖系統之癌症，諸如卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌或原發性腹膜癌，或乳癌)。在一些具體例中，女性生殖系統之癌症包括但不限於卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌及乳癌。

在具體例中，癌症為卵巢癌(例如漿液性或透明細胞卵巢癌)。在具體例中，癌症為輸卵管癌(例如漿液性或透明細胞輸卵管癌)。在具體例中，癌症為原發性腹膜癌(例如漿液性或透明細胞原發性腹膜癌)。

在一些具體例中，卵巢癌為上皮癌。上皮癌構成卵巢癌之85%至90%。雖然歷史上認為在卵巢表面上開始，但新證據表明至少一些卵巢癌在輸卵管一部分中之特殊細胞中開始。輸卵管為將女性卵巢連接至她子宮的小導管，其為女性生殖系統之一部分。在正常女性生殖系統中，存在兩個輸卵管，一個位於子宮之各側。在輸卵管中開始之癌細胞可能在早期到達卵巢表面。術語『卵巢癌』常用於描述在卵巢中、在輸卵管中及自稱為腹膜之腹腔內壁開始的上皮癌。在一些具體例中，癌症為或包含生殖細胞腫瘤。生殖細胞腫瘤為在卵巢之產生卵子之細胞中發展的一種類型之卵巢癌。在一些具體例中，癌症為或包含基質腫瘤。基質腫瘤在將卵巢固定在一起之結締組織細胞中發展，該組織有時為製造稱為雌激素之女性激素的組織。在一些具體例中，癌症為或包含粒層細胞腫瘤。粒層細胞腫瘤可分泌雌激素，在診斷時導致反常陰道出血。在一些具體例中，婦科癌症與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)及/或BRCA1/2突變相關聯。在一些具體例中，婦科癌症為鉑敏感的。在一些具體例中，婦科癌症已對基於鉑之療法有反應。在一些具體例中，婦科癌症已發展出對基於鉑之療法的抗性。在一些具體例中，婦科癌症曾經展示出對基於鉑之療法的部分或完全反應(例如，對最後一次基於鉑之療法或對倒數第二次基於鉑療法的部分或完全反應)。在一些具體例中，婦科癌症現在對基於鉑之療法具有抗性。

在具體例中，癌症為乳癌。通常乳癌在稱為小葉之產乳腺體的細胞中開始，或在導管中開始。較不常見之乳癌可在基質組織中開始。此等組織包括乳房之脂肪及纖維結締組織。乳癌細胞可隨時間在稱為癌轉移之過程中侵入鄰近組織，諸如手臂下方淋巴結或肺。乳癌之分期、腫瘤之大小及其生長速率均為決定所提供治療之類型的因素。治療選項包括移除腫瘤之手術、包括化學療法及激素療法之藥物治療、放射療法及免疫療法。預後及存活率廣泛變化；視所發生乳癌之類型而定，五年相對存活率在98%至23%範圍內變化。乳癌為全球第二大常見癌症，其中在2012年有大致170萬新病例，且為第五大常見癌症死亡原因，其中大致521,000人死亡。在此等病例中，大致15%為三陰性，其不表現雌激素受體、孕酮受體(PR)或HER2。在一些具體例中，三陰性乳癌(TNBC)表徵為雌激素受體表現陰性(＜1%細胞)、孕酮受體表現陰性(＜1%細胞)且HER2陰性之乳癌細胞。

在具體例中，癌症為ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、PR陽性乳癌、PR陰性乳癌、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌、BRCA1/2陽性乳癌、BRCA1/2陰性癌症或三陰性乳癌(TNBC)。在具體例中，癌症為三陰性乳癌(TNBC)。在一些具體例中，乳癌為轉移性乳癌。在一些具體例中，乳癌為晚期乳癌。在一些具體例中，癌症為II期、III期或IV期乳癌。在一些具體例中，癌症為IV期乳癌。在一些具體例中，乳癌為三陰性乳癌。

在一些具體例中，待藉由本案揭示內容之方法治療的患者或患者群體患有或易患子宮內膜癌(「EC」)。子宮內膜癌為女性生殖道最常見之癌症佔每年每100,000人10-20人。世界範圍每年子宮內膜癌(EC)新病例之數目估算為約32.5萬。另外，EC為在停經後女性中最常發生之癌症。約53%之子宮內膜癌病例發生在發達國家中。在2015年，在美國診斷出大致55,000例EC，並且目前無批准用於EC之靶向療法。需要改善1L及2L設定下之晚期及復發性EC之存活率的藥劑及方案。在2016年，預測在美國中大致10,170人死於EC。最常見組織學形式為子宮內膜樣腺癌，代表約75%-80%之診斷病例。其他組織學形式包括子宮乳頭狀漿液性(少於10%)、透明細胞4%、黏液性1%、鱗狀少於1%及混合約10%。

自病原性觀點，EC屬於兩種不同類型，所謂的I型及II型。I型腫瘤為低級別且雌激素相關之子宮內膜樣癌瘤(EEC)，而II型為非子宮內膜樣(NEEC)(主要漿液性及透明細胞) 癌瘤。世界衛生組織最近已更新EC之病理性分類，識別出九種不同EC亞型，但EEC及漿液性癌(SC)佔絕大部分病例。EEC為雌激素相關癌瘤，其在圍絕經期患者中發生，且在此之前為前驅病灶(子宮內膜增生/子宮內膜樣上皮內贅瘤形成)。在顯微鏡下，低級別EEC (EEC 1-2)含有管狀腺體，在某種程度上類似於增生性子宮內膜，其中架構複雜且具有腺體融合及篩狀圖案。高級別EEC展示出實心生長圖案。相比之下，SC在不存在高雌激素症之停經後患者中發生。在顯微鏡下，SC展示出較厚、纖維化或水腫之乳頭，伴隨腫瘤細胞顯著分層、細胞出芽及具有大嗜伊紅血球性細胞質之退行性細胞。絕大部分EEC為低級別腫瘤(1級及2級)，且當其受限於子宮時與良好預後相關聯。3級別EEC (EEC3)為侵襲性腫瘤，其中淋巴結癌轉移出現率增加。SC極具侵襲性，與雌激素刺激無關，主要出現在老年女性中。EEC 3及SC視為高級別腫瘤。SC及EEC3已使用來自1988年至2001年之監測、流行病學與最終結果(surveillance, epidemiology and End Results；SEER)程式資料來加以比較。其分別代表10%及15%之EC，但分別佔癌症死亡之39%及27%。子宮內膜癌亦可分為四個分子子組：(1)超級突變性/POLE突變型；(2)超突變性MSI+ (例如MSI-H或MSI-L)；(3)複製數較低/微衛星體穩定(MSS)；及(4)複製數較高/漿液樣。大致28%之病例為MSI-高。(Murali, Lancet Oncol.(2014)。在一些具體例中，患者具有2L子宮內膜癌之錯配修復缺陷子組。在具體例中，子宮內膜癌為轉移性子宮內膜癌。在具體例中，患者患有MSS子宮內膜癌。在具體例中，患者患有MSI-H子宮內膜癌。

在具體例中，癌症為肺癌。在具體例中，肺癌為肺鱗狀細胞癌。在具體例中，肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在具體例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，諸如鱗狀NSCLC。在具體例中，肺癌為ALK易位型肺癌(例如ALK易位型NSCLC)。在具體例中，癌症為鑑別有ALK易位之NSCLC。在具體例中，肺癌為EGFR突變型肺癌(例如EGFR突變型NSCLC)。在具體例中，癌症為鑑別有EGFR突變之NSCLC。

在具體例中，癌症為結腸直腸(CRC)癌(例如實體腫瘤)。在具體例中，結腸直腸癌為晚期結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為轉移性結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為MSI-H結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為POLE突變型結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為POLD突變型結腸直腸癌。在具體例中，結腸直腸癌為高TMB結腸直腸癌。

在具體例中，癌症為黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為晚期黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為轉移性黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為MSI-H黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為MSS黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為POLE突變型黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為POLD突變型黑色素瘤。在具體例中，黑色素瘤為高TMB黑色素瘤。

在具體例中，癌症為晚期癌症。

在具體例中，癌症為轉移癌。

在具體例中，癌症為復發性癌症(例如復發性婦科癌症，諸如復發性上皮卵巢癌、復發性輸卵管癌、復發性原發性腹膜癌或復發性子宮內膜癌)。

可用本文所描述之方法治療的癌症包括與高腫瘤突變負荷(TMB)相關聯之癌症、微衛星體穩定(MSS)之癌症、由微衛星體不穩定性表徵之癌症、具有高微衛星體不穩定狀態(MSI-H)癌症具有低微衛星體不穩定性狀態(MSI-L)之癌症、與高TMB及MSI-H相關聯之癌症(例如與高TMB及MSI-L或MSS相關聯之癌症)、具有缺陷性DNA錯配修復系統之癌症、在DNA錯配修復基因中具有缺陷之癌症、超突變性癌症、具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)之癌症、包含聚合酶δ (POLD)中之突變的癌症及包含聚合酶ε (POLE)中之突變的癌症。

在一些具體例中，待治療之腫瘤由微衛星體不穩定性表徵。在一些具體例中，腫瘤之特徵在於微衛星體不穩定性高狀態(MSI-H)。微衛星體不穩定性(「MSI」)為或包含某些細胞(諸如腫瘤細胞)之DNA中的變化，其中微衛星體(短DNA重複序列)之重複數目與該DNA自其遺傳之DNA中所含有的重複數目不同。約15%之偶發性結腸直腸癌(CRC)在微衛星體(MS)序列之長度中具有廣泛改變，稱為微衛星體不穩定性(MSI) (Boland及Goel, 2010)。偶發性MSI CRC腫瘤顯示獨特臨床病理學特徵，包括近似二倍體核型、在老年群體及在女性中較高出現率及較好預後(de la Chapelle及Hampel, 2010；Popat等人，2005)。MSI亦存在於其他腫瘤中，諸如子宮之子宮內膜癌(EC)中，子宮內膜癌為最常見婦科惡性病(Duggan等人，1994)。原先研發用以篩選遺傳性基因病症(Lynch氏症)之相同參考文獻Bethesda小組(Umar等人，2004)目前應用於測試CRC及EC之MSI。然而，由CRC基因組中之MSI時常靶向的基因在EC基因組中很少具有DNA複製滑動(slippage)事件(Gurin等人，1999)。

微衛星體不穩定性由因缺陷性DNA錯配修復(MMR)系統所致的與修復複製失敗相關之誤差引起。此失敗允許在全部基因組中，但尤其在稱為微衛星體之重複DNA區中保留錯配突變，導致突變負荷增加。已展現至少一些特徵在於MSI-H之腫瘤已改善對某些抗PD-1藥劑之反應(Le等人，(2015) N. Engl. J. Med.372(26):2509-2520；Westdorp等人，(2016) Cancer Immunol. Immunother.65(10):1249-1259)。在一些具體例中，癌症之微衛星體不穩定性為高微衛星體不穩定性(例如MSI-H狀態)。在一些具體例中，癌症之微衛星體不穩定狀態為低微衛星體不穩定性(例如MSI-低)。在一些具體例中，癌症之微衛星體不穩定狀態為微衛星體穩定(例如MSS狀態)。在一些具體例中，微衛星體不穩定狀態藉由基於下一代定序(NGS)之分析、基於免疫組織化學(IHC)之分析及/或基於PCR之分析來加以評定。在一些具體例中，微衛星體不穩定性藉由NGS來偵測。在一些具體例中，微衛星體不穩定性藉由IHC來偵測。在一些具體例中，微衛星體不穩定性藉由PCR來偵測。

在具體例中，患者患有MSI-L癌症。

在具體例中，患者患有MSI-H癌症。在一些具體例中，患者患有MSI-H實體腫瘤。在具體例中，MSI-H癌症為MSI-H子宮內膜癌。在具體例中，MSI-H癌症為實體腫瘤。在具體例中，MSI-H癌症為轉移性腫瘤。在具體例中，MSI-H癌症為子宮內膜癌。在具體例中，MSI-H癌症為非子宮內膜癌。在具體例中，MSI-H癌症結腸直腸癌。

在具體例中，患者患有MSS癌症。在具體例中，MSS癌症為MSS子宮內膜癌。

在具體例中，癌症與DNA聚合酶ε (POLE)突變相關聯(亦即，癌症為POLE突變型癌症)。在具體例中，POLE突變為核酸外切酶結構域中之突變。在具體例中，POLE突變為生殖系突變。在具體例中，POLE突變為偶發性突變。在具體例中，MSI癌症亦與POLE突變相關聯。在具體例中，MSS癌症亦與POLE突變相關聯。在具體例中，POLE突變使用定序來加以鑑別。在具體例中，POLE突變型癌症為子宮內膜癌。在具體例中，POLE突變型癌症為結腸癌。在具體例中，POLE突變型癌症為胰臟癌、卵巢癌或小腸癌。

在具體例中，癌症與DNA聚合酶δ (POLD)突變相關聯(亦即，癌症為POLD突變型癌症)。在具體例中，POLD突變為核酸外切酶結構域中之突變。在具體例中，POLD突變為體細胞突變。在具體例中，POLD突變為生殖系突變。在具體例中，POLD突變型癌症使用定序來加以鑑別。在具體例中，POLD突變型癌症為子宮內膜癌。在具體例中，POLD突變型癌症為結腸直腸癌。在具體例中，POLD突變型癌症為腦癌。

在一些具體例中，患者患有錯配修復缺陷癌症。

在具體例中，MMRd癌症為結腸直腸癌。

微衛星體不穩定性可由因缺陷性DNA錯配修復(MMR)系統所致的與修復複製失敗相關之誤差引起。此失敗允許在全部基因組中，但尤其在稱為微衛星體之重複DNA區中保留錯配突變，導致突變負荷增加，其可改善對某些抗PD-1藥劑之反應。 同前文獻。在一些具體例中，MSI-H狀態藉由基於NGS之分析及/或基於PCR之MSI分析來加以評定。在一些具體例中，微衛星體不穩定性藉由下一代定序來偵測。在具體例中，微衛星體不穩定性使用免疫組織化學(IHC)測試來偵測。

在具體例中，癌症(例如MMRd癌症)之特徵在於高腫瘤突變負荷(亦即，癌症為高TMB癌症)。在一些具體例中，癌症與高TMB及MSI-H相關聯。在一些具體例中，癌症與高TMB及MSI-L或MSS相關聯。在一些具體例中，癌症為與高TMB相關聯之子宮內膜癌。在一些相關具體例中，子宮內膜癌與高TMB及MSI-H相關聯。在一些相關具體例中，子宮內膜癌與高TMB及MSI-L或MSS相關聯。在具體例中，高TMB癌症為結腸直腸癌。在具體例中，高TMB癌症為肺癌(例如小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC)，諸如鱗狀NSCLC或非鱗狀NSCLC)。在具體例中，高TMB癌症為黑色素瘤。在具體例中，高TMB癌症為尿道上皮癌。

在具體例中，患者患有腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)表現升高之癌症，亦即，患者患有高TIL癌症。在具體例中，高TIL癌症為乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC)或HER2陽性乳癌)。在具體例中，高TIL癌症為轉移癌(例如轉移性乳癌)。

在具體例中，免疫相關基因表現標記可預測對用於如本文所描述之癌症之抗PD-1療法的反應。舉例而言，包括與IFN-γ信號傳導相關聯之基因的基因小組可適用於鑑別將受益於抗PD-1療法之癌症患者。例示性基因小組描述於Ayers等人， J. Clin. Invest., 127(8):2930-2940, 2017中。在具體例中，癌症患者所患癌症為乳癌(例如TNBC)或卵巢癌。在具體例中，癌症患者所患癌症為膀胱癌、胃癌、膽管癌、食道癌或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在具體例中，癌症患者所患癌症為肛門癌或結腸直腸癌。

在一些具體例中，患者患有表現PD-L1之腫瘤。在一些具體例中，在患者或患者群體中對PD-L1狀態進行評估。在一些具體例中，在用抗PD-1抗體藥劑處理之前、期間或之後，對檔案中或新預處理之活體組織切片中的突變負荷及初始時間基因表現概況進行評估。在一些具體例中，在患者中對TIM-3及/或LAG-3之狀態及/或表現進行評估。

在一些具體例中，患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前已用手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。在一些具體例中，癌症患者群體中之至少一些患者先前已用化學療法(例如基於鉑之化學療法)加以治療。舉例而言，已接受兩種路線之癌症治療的患者可標識為2L癌症患者(例如2L NSCLC患者)。在具體例中，患者已接受兩種路線或多於兩種路線之癌症治療(例如2L+癌症患者，諸如2L+子宮內膜癌患者)。在具體例中，患者先前尚未用抗PD-1療法加以治療。在具體例中，患者先前接受至少一種路線之癌症治療(例如，患者先前接受至少一種路線或至少兩種路線之癌症治療)。在具體例中，患者先前接受至少一種路線之轉移癌治療(例如，患者先前接受一種或兩種路線之轉移癌治療)。在具體例中，個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。在具體例中，個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。在具體例中，本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。 T 細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域 -3 (TIM-3)

蛋白質T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3 (TIM-3)，亦稱為A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2)，為Th1特異性細胞表面蛋白，其調節巨噬細胞活化且增強小鼠之實驗性自體免疫性腦脊髓炎的嚴重程度。TIM-3在多種免疫細胞類型之表面上高度表現，包括例如Th1 IFN-γ+細胞、Th17細胞、自然殺手(NK)細胞、單核球及腫瘤相關樹突狀細胞(DC) (參見例如Clayton等人， J. Immunol., 192(2): 782-791 (2014)；Jones等人， J. Exp. Med., 205: 2763-2779 (2008)；Monney等人， Nature, 415: 536-541 (2002)；Hastings等人， Eur. J. Immunol., 39: 2492-2501 (2009)；Seki等人， Clin. Immunol., 127: 78-88 (2008)；Ju等人， B. J. Hepatol., 52: 322-329 (2010)；Anderson等人， Science, 318: 1141-1143 (2007)；Baitsch等人， PLoS ONE, 7: e30852 (2012)；Ndhlovu等人， Blood, 119: 3734-3743 (2012)。TIM-3亦在多種慢性病毒感染(例如HIV、HCV及HBV)及某些癌症中的「耗竭」或受損之CD8+ T細胞上高度表現(參見例如McMahan等人， J. Clin. Invest., 120(12): 4546-4557 (2010)；Jin等人， Proc Natl Acad Sci USA, 107(33): 14733-14738 (2010)；Golden-Mason等人， J. Virol., 83(18): 9122-9130 (2009)；Jones等人，見上文；Fourcade等人， J. Exp. Med., 207(10): 2175-2186 (2010)；Sakuishi等人， J. Exp. Med., 207(10):2187-2194 (2010)；Zhou等人， Blood, 117(17): 4501-4510 (2011)；Ngiow等人， Cancer Res., 71(10): 3540-3551 (2011))。

TIM-3之推定配體包括磷脂醯絲胺酸(Nakayama等人， Blood, 113: 3821-3830 (2009))、半乳糖凝集素-9 (Zhu等人， Nat. Immunol., 6: 1245-1252 (2005))、高遷移率族蛋白1 (HMGB1) (Chiba等人， Nature Immunology, 13: 832-842 (2012))及癌胚抗原細胞黏附分子1 (CEACAM1) (Huang等人， Nature, 517(7534): 386-90 (2015))。

TIM-3用於調節免疫反應之各個態樣。TIM-3及半乳糖凝集素-9 (Gal-9)之相互作用誘導細胞死亡且活體內阻斷此相互作用加劇自體免疫且消除實驗模型中之耐受性，強烈暗示TIM-3為負調節分子。與其對T細胞之效應相反，TIM-3-Gal-9相互作用藉由促進細胞內病原體之巨噬細胞清除而展現抗微生物效應(參見例如Sakuishi等人， Trends in Immunology, 32(8): 345-349 (2011))。活體內，已展示抑制TIM-3增強實驗性自體免疫性腦脊髓炎之病理學嚴重程度(Monney等人，見上文；及Anderson, A. C.及Anderson, D. E., Curr. Opin. Immunol., 18: 665-669 (2006))。研究亦表明，TIM-3-半乳糖凝集素-9途徑之調節異常可能在諸如多發性硬化症之慢性自體免疫疾病中起作用(Anderson及Anderson, 見上文)。TIM-3藉由利用其特有之結合裂隙結合磷脂醯基絲胺酸來促進凋亡細胞之清除(參見例如DeKruyff等人， J. Immunol., 184(4):1918-1930 (2010))。

諸如經由使用單株抗體抑制TIM-3活性目前作為基於臨床前研究之腫瘤免疫療法處於調查研究中(參見例如Ngiow等人， Cancer Res., 71(21): 1-5 (2011)；Guo等人， Journal of Translational Medicine, 11: 215 (2013)；及Ngiow等人， Cancer Res., 71(21): 6567-6571 (2011))。

本案揭示內容提供用於治療癌症之特定抗體藥劑及與其相關之方法。抗 TIM-3 抗體藥劑

本案揭示內容提供治療癌症之方法，其包括根據可達成臨床益處之方案投與遞送特定抗TIM-3抗體藥劑之組成物。本案揭示內容至少部分地描述抗TIM-3抗體藥劑及與其相關之各種組成物及方法。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域。 SEQ ID NO: 1EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA SEQ ID NO: 7EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSS

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。 SEQ ID NO: 2DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 8DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIK

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有分別包含胺基酸序列GFTFSSYDMS (SEQ ID NO: 21)、TISGGGTYTYYQDSVK (SEQ ID NO: 22)及/或MDY (SEQ ID NO: 23)之可變重鏈互補決定區1、2及/或3 (VH-CDR)。在一些具體例中抗TIM-3抗體藥劑包含有分別包含胺基酸序列RASQSIRRYLN (SEQ ID NO: 24)、GASTLQS (SEQ ID NO: 25)及/或QQSHSAPLT (SEQ ID NO: 26)之可變輕鏈互補決定區1、2及/或3 (VL-CDR)。在一些具體例中，抗TIM-3抗體包含SEQ ID NO: 21、22及23之VH-CDR序列，及SEQ ID NO: 24、25及26之VL-CDR序列。參見表 1。表 1. 重鏈及輕鏈互補決定區 (CDR) 之胺基酸序列

抗體	可變區	CDR1	CDR2	CDR3
抗TIM-3	VH	GFTFSSYDMS (SEQ ID NO: 21)	TISGGGTYTYYQDSVK (SEQ ID NO: 22)	MDY (SEQ ID NO: 23)
抗TIM-3	VL	RASQSIRRYLN (SEQ ID NO: 24)	GASTLQS (SEQ ID NO: 25)	QQSHSAPLT (SEQ ID NO: 26)

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑為單株抗體。本發明之特定抗體以高親和力結合於TIM-3且有效中和TIM-3活性。明確提供特定抗體重鏈多肽(SEQ ID NO: 3)及輕鏈多肽(SEQ ID NO: 4)序列。抗TIM-3抗體重鏈多肽( SEQ ID NO:3) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 抗TIM-3抗體輕鏈多肽( SEQ ID NO:4) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

本案揭示內容提供一種經分離之免疫球蛋白重鏈多肽，其具有如SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列。本案揭示內容另外提供一種經分離之免疫球蛋白重鏈多肽，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列共有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性。在一些具體例中，相對於SEQ ID NO: 3中所示序列之序列差異不在CDR內。在一些具體例中，經分離之免疫球蛋白重鏈多肽包括SEQ ID NO: 3之全部三個CDR。在一些具體例中，免疫球蛋白重鏈多肽包括信號肽。在一些具體例中，包括信號肽之免疫球蛋白重鏈多肽具有如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。具有信號序列之抗TIM-3抗體重鏈多肽( SEQ ID NO: 5) MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白重鏈多肽為或包含IgG4多肽。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白重鏈多肽包含人類IGHG4*01多肽。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白重鏈多肽包含在IgG重鏈區內之一或多個突變。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白重鏈多肽包含在重鏈恆定區中具有一或多個突變之IgG4重鏈恆定區。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白重鏈多肽包含在鉸鏈區中具有一或多個突變之IgG4重鏈恆定區。據設想，在一些具體例中，IgG4鉸鏈區中之突變可防止與其他IgG4分子之半分子交換。在一些具體例中，IgG4之鉸鏈區中的一或多個突變可包括絲胺酸至脯胺酸穩定突變，其防止與其他IgG4分子之半分子交換。在一些具體例中，IgG4之鉸鏈區中的一或多個突變可包括S228P突變。參見例如J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469。

本案揭示內容提供一種經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽，其具有如SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列。本案揭示內容另外提供一種經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列共有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性。在一些具體例中，相對於SEQ ID NO: 4中所示序列之序列差異不在CDR內。在一些具體例中，經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽包括SEQ ID NO: 4之全部三個CDR。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白輕鏈多肽為κ輕鏈。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白輕鏈多肽包含人類IGKC*01多肽。在一些具體例中，免疫球蛋白輕鏈多肽包括信號肽。在一些具體例中，包括信號肽之免疫球蛋白輕鏈多肽具有如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。具有信號序列之抗TIM-3抗體輕鏈多肽( SEQ ID NO: 6) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

在一些具體例中，本案揭示內容提供一種抗TIM-3抗體藥劑，其包含至少一個具有如SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及至少一個具有如SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含兩個免疫球蛋白重鏈，各自具有如SEQ ID NO: 3中所示之胺基酸序列。替代或額外地，在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含兩個免疫球蛋白輕鏈，各自具有如SEQ ID NO: 4中所示之胺基酸序列。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑具有典型抗體形式。

在一些具體例中，所提供之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑經糖基化且一或多個位點。在一些具體例中，聚糖經N-連接至Fc區。在一些具體例中，抗體藥劑在Asn297處(Kabat編號)經糖基化。在一些具體例中，本案揭示內容提供一種組成物，其包含如本文所描述之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑的一或多個糖型。在一些具體例中，所提供之組成物包含複數個以特定絕對及/或相對量存在之此類糖型。在一些具體例中，本案揭示內容提供可實質上不含如本文所描述之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑之一或多個特定糖型的組成物。

在具體例中，TIM-3結合劑為本身為TSR-022之抗TIM-3抗體，其包含人源化單株抗TIM-3抗體，該抗體包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之輕鏈。此抗TIM-3抗體利用人類IGHG4*01重鏈基因及人類IGKC*01κ輕鏈基因作為骨架。另外，在IgG4重鏈之鉸鏈區中典型S228位置處存在單個Ser至Pro點突變，對應於包括信號序列之SEQ ID NO: 5的殘基240。不希望受理論所束縛，設想此點突變用以使抗體重鏈之鉸鏈穩定。

此例示性人源化單株抗TIM-3抗體之額外生物物理學及生物化學表徵亦關於所觀測之二硫鍵及糖基化提供。Lys-C及胰蛋白酶消化肽經充分分離且藉由線上LC-MS分析來偵測。二硫鍵連接藉由將非還原(NR)條件下之總離子層析圖與還原條件下相比較來確認。二硫鍵與對IgG4分子預期之二硫鍵模式一致。預期的鏈間及鏈內二硫鍵中所涉及之殘基列表如下( 表 2 、 3 及 4)。表 2- 具有如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列的例示性抗TIM-3抗體藥劑重鏈的二硫鍵中所涉及之預期殘基

半胱胺酸殘基ID	抗TIM-3 mAb HC殘基(SEQ ID NO: 1中之位置)
I	22
II	96
III	127
IV	140
V	196
VI	219
VII	222
VIII	254
IX	314
X	360
XI	418

表 3- 具有如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列的例示性抗TIM-3抗體藥劑輕鏈的二硫鍵中所涉及之預期殘基

半胱胺酸殘基ID	抗TIM-3 mAb LC殘基(SEQ ID NO: 2中之位置)
I	23
II	88
III	134
IV	194
V	214

表 4. 抗TIM-3抗體之例示性二硫鍵指定

二硫鍵編號	含二硫之肽	HC上之連接位點(SEQ ID NO: 1中之位置)	LC上之連接位點(SEQ ID NO: 2中之位置)
DS1	VTITCR=FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF AVYYCQQSHSAPLTFGGGTK		23 88
DS2	SGTASVVCLLNNFYPR=VYACEVTHQGLSSPVTK		134 194
DS3	SFNRGEC=GPSVFPLAPCSR GEC=GPSVFPLAPCSR	127	214
DS4	LSCAAASGFTFSSYDMSWVR=AEDTA VYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTK	22 97
DS5	STSESTAALGCLVK=TYTCNVDHK STSESTAALGCLVK=TYTCNVDHKPSNTK	140 196
DS6	YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPK=YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPK YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPK=YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK	219 222
DS7	TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK=CK	254 314
DS8	NQVSLTCLVK=WQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQK	360 418

LC：輕鏈；HC：重鏈

此例示性抗TIM-3抗體在成熟蛋白質序列(SEQ ID NO: 1)中各重鏈之CH2結構域的天冬醯胺殘基290處展現佔據的N-糖基化位點。在此位點處表現之N-糖基化為通常在哺乳動物細胞培養物中表現之IgG上觀測到的寡醣物種之混合物，例如，下文所示為來自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中所培養之此例示性抗TIM-3抗體製備物的聚糖物種的相對豐度( 表 5)。表 5- 抗TIM-3抗體結合劑之聚糖分析

物種	豐度(總寡醣之%)	聚糖之描述
G0F	20.1%	核心經海藻糖基化之脫半乳糖雙觸角複合型寡醣
G1F	41.9%	核心經海藻糖基化之單半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
G2F	29.0%	核心經海藻糖基化之半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
G2FS1	3.2%	單唾液酸化之核心經海藻糖基化之半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
G2FS2	1.2%	二唾液酸化之核心經海藻糖基化之半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
M5	0.4%	寡甘露糖苷N-連接型寡醣，Man ₅GlcNAc ₂

PD-1 結合劑

本案揭示內容提供治療癌症之方法，其另外包括根據可達成臨床益處之方案投與遞送特定程序性死亡-1蛋白質(PD-1)結合劑之組成物。本案揭示內容至少部分地描述PD-1-結合劑(例如抗PD-1抗體藥劑)及與其相關之各種組成物及方法。在一些具體例中，PD-1結合劑為單株抗體。

在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 17之免疫球蛋白重鏈可變域。 SEQ ID NO: 11EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSA SEQ ID NO: 17EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSS

在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 18之免疫球蛋白輕鏈可變域。 SEQ ID NO: 12DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR SEQ ID NO: 18DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIK

在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 17之免疫球蛋白重鏈可變域及/或胺基酸序列包含SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 18之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中PD-1結合劑為或包含免疫球蛋白G4 (IgG4)人源化單株抗體(mAb)。在一些具體例中，PD-1結合劑包含人類IGHG4*01多肽。在一些具體例中，PD-1結合劑包含IgG重鏈區內之一或多個突變。在一些具體例中，PD-1結合劑包含在重鏈恆定區中具有一或多個突變之IgG4重鏈恆定區。在一些具體例中，PD-1結合劑包含在鉸鏈區中具有一或多個突變之IgG4重鏈恆定區。據設想，在一些具體例中，IgG4鉸鏈區中之突變可防止與其他IgG4分子之半分子交換。在一些具體例中，IgG4之鉸鏈區中的一或多個突變可包括絲胺酸至脯胺酸穩定突變，其防止與其他IgG4分子之半分子交換。在一些具體例中，IgG4之鉸鏈區中的一或多個突變可包括S228P突變。參見例如J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469。

在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 13之免疫球蛋白重鏈多肽。 SEQ ID NO: 13 -抗PD-1抗體重鏈多肽( CDR 序列) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYDMSWVRQAPGKGLEWVS TISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAS PYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

在一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 14之免疫球蛋白輕鏈多肽。 SEQ ID NO: 14 -抗PD-1抗體輕鏈多肽( CDR 序列) DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITC KASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIY WASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC QHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

本案揭示內容提供一種經分離之免疫球蛋白重鏈多肽，其具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列。本案揭示內容另外提供一種經分離之免疫球蛋白重鏈多肽，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列共有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性。在一些具體例中，相對於SEQ ID NO: 13中所示序列之序列差異不在CDR內。在一些具體例中，經分離之免疫球蛋白重鏈多肽包括SEQ ID NO: 13之全部三個CDR。在一些具體例中，免疫球蛋白重鏈多肽包括信號肽。在一些具體例中，包括信號肽之免疫球蛋白重鏈多肽具有如SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列。具有信號序列之抗PD-1抗體重鏈多肽( SEQ ID NO: 15) MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

本案揭示內容提供一種經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽，其具有如SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列。本案揭示內容另外提供一種經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列共有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性。在一些具體例中，相對於SEQ ID NO: 14中所示序列之序列差異不在CDR內。在一些具體例中，經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽包括SEQ ID NO: 14之全部三個CDR。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白輕鏈多肽為κ輕鏈。在一些具體例中，所提供之免疫球蛋白輕鏈多肽包含人類IGKC*01多肽。在一些具體例中，免疫球蛋白輕鏈多肽包括信號肽。在一些具體例中，包括信號肽之免疫球蛋白輕鏈多肽具有如SEQ ID NO: 16中所示之胺基酸序列。具有信號序列之抗PD-1抗體輕鏈多肽( SEQ ID NO:16) MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCDIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO: 13及14描述例示性人源化單株抗PD-1抗體(TSR-042)，其利用人類IGHG4*01重鏈基因及人類IGKC*01κ輕鏈基因作為骨架。在IgG4重鏈之鉸鏈區中存在單個Ser至Pro點突變。此突變處於典型S228位置處。不希望受理論所束縛，設想此點突變用以使抗體重鏈之鉸鏈穩定。

本文提供此例示性人源化單株抗PD-1抗體之額外生物物理學及生物化學特徵，其與對IgG4分子預期之二硫鍵模式一致。預期的鏈間及鏈內二硫鍵中所涉及之殘基列表如下(表6及7)。表 6- 具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列的例示性抗PD-1抗體藥劑重鏈的二硫鍵中所涉及之預期殘基

Edelman ^a後之半胱胺酸殘基ID	抗PD-1 mAb HC殘基(SEQ ID NO: 13中之位置)
I	22
II	96
III	130
IV	143
V	199
VI	222
VII	225
VIII	257
IX	317
X	363
XI	421

表 7- 具有如SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列的例示性抗PD-1抗體藥劑輕鏈的二硫鍵中所涉及之預期殘基

Edelman ^a後之半胱胺酸殘基ID	抗PD-1 mAb LC殘基(SEQ ID NO: 14中之位置)
I	23
II	88
III	134
IV	194
V	214

此例示性抗PD-1抗體在成熟蛋白質序列(SEQ ID NO: 13)中各重鏈之CH2結構域的天冬醯胺殘基293處展現佔據的N-糖基化位點。在此位點處表現之N-糖基化為通常在哺乳動物細胞培養物中表現之IgG上觀測到的寡醣物種之混合物，例如，下文所示為來自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中所培養之此例示性抗PD-1抗體製備物的聚糖物種的相對豐度( 表 8)。表 8- 抗PD-1抗體結合劑之聚糖分析

物種	豐度(總寡醣之%)	聚糖之描述
G0	＜0.1%	未經海藻糖基化之脫半乳糖雙觸角複合型寡醣
G0F	19.5%	核心經海藻糖基化之脫半乳糖雙觸角複合型寡醣
G1	0.1%	未經海藻糖基化之單半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
G1F	45.6%	核心經海藻糖基化之單半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
G2F	27.4%	核心經海藻糖基化之半乳糖基化雙觸角複合型寡醣
M5	0.5%	寡甘露糖苷N-聚糖，Man ₅GlcNAc ₂

在一些具體例中，本案揭示內容提供一種抗PD-1抗體藥劑，其包含至少一個具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及至少一個具有如SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。在一些具體例中，抗PD-1抗體藥劑包含兩個免疫球蛋白重鏈，各自具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列。替代或額外地，在一些具體例中，抗PD-1抗體藥劑包含兩個免疫球蛋白輕鏈，各自具有如SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列。在一些具體例中，抗PD-1抗體藥劑具有典型抗體形式。

在一些具體例中，所提供之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑具有包括一或多個二硫鍵之結構。在一些具體例中，一或多個二硫鍵為或包括在IgG4免疫球蛋白之預期位置處的二硫鍵。

在一些具體例中，PD-1結合劑經糖基化且一或多個位點。如本文所用，「聚糖」為糖蛋白之糖聚合物(部分)組件。術語「聚糖」涵蓋游離聚糖，包括已自糖蛋白裂解或以其他方式釋放之聚糖。在一些具體例中，本案揭示內容提供一種組成物，其包含如本文所描述之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑的一或多個糖型。在一些具體例中，聚糖經N-連接至Fc區。在一些具體例中，PD-1結合劑在Asn297處(Kabat編號)經糖基化。

術語「糖型」在本文中用以指糖蛋白之特定形式。亦即，當糖蛋白包括具有與不同聚糖或聚糖組連接之潛能的特定多肽時，則糖蛋白之各不同形式(亦即在多肽與特定聚糖或聚糖組連接的情況下)稱為「糖型」。在一些具體例中，所提供之組成物包含如本文所描述之重鏈、輕鏈及/或抗體藥劑中之一或多者的複數個糖型。

在一些具體例中，PD-1結合劑在阻斷PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用中之拮抗劑活性可使用基於流式細胞量測術之分析來確認或確定，該分析量測表現為小鼠IgG1 Fc融合蛋白質之經標記PD-L1及PD-L2 (PD-L1 mFc或PD-L2 mFc)與表現PD-1之細胞的結合。在一些具體例中，與IgG4同型對照物相比，PD-1結合劑可高效地阻斷PD-1/PD-L1及PD-1/PD-L2結合。

在一些具體例中，PD-1結合劑可有效地中和PD-1活性(例如，可抑制PD-1與PD-L1及PD-L2之結合)。在一些具體例中，PD-1結合劑之功能性拮抗劑活性可在混合淋巴細胞反應(MLR)中確認或確定，該反應在添加PD-1結合劑後展現介白素(IL)-2產生增強。在一些具體例中，MLR分析可使用原代人類CD4+ T細胞作為反應子(responder)且使用人類樹突狀細胞作為刺激子(stimulator)來進行。 表現及調配

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑自包含一或多種核酸序列之載體表現。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含由包含SEQ ID NO: 9之核苷酸序列編碼的免疫球蛋白重鏈多肽。編碼抗TIM-3抗體重鏈多肽之核苷酸序列( SEQ ID NO: 9) GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAC TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT ACT TAC ACC TAC TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含由包含SEQ ID NO: 10之核苷酸序列編碼的免疫球蛋白輕鏈多肽。編碼抗TIM-3抗體輕鏈多肽之核苷酸序列( SEQ ID NO: 10) GAC ATC CAG ATG ACC CAG TCT CCA TCC TCC CTG TCT GCA TCT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC CGG GCA AGT CAG AGC ATT AGG AGG TAT TTA AAT TGG TAT CAC CAG AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT GGT GCA TCC ACC TTG CAA AGT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGT GGT AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGT CTG CAA CCT GAA GAT TTT GCA GTG TAT TAC TGT CAA CAG AGT CAC AGT GCC CCC CTC ACT TTC GGC GGA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGA ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT

在一些具體例中，PD-1結合劑包含由包含SEQ ID NO: 19之核苷酸序列編碼的免疫球蛋白重鏈多肽。 SEQ ID NO: 19- 編碼PD-1結合劑之免疫球蛋白重鏈多肽的核苷酸序列 GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT AGT TAC ACC TAC TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC CCT TAC TAT GCT ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA

在一些具體例中，PD-1結合劑包含由包含SEQ ID NO: 20之核苷酸序列編碼的免疫球蛋白輕鏈多肽。 SEQ ID NO: 20- 編碼PD-1結合劑之免疫球蛋白輕鏈多肽的核苷酸序列 GAC ATC CAG TTG ACC CAG TCT CCA TCC TTC CTG TCT GCA TAT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC AAG GCC AGT CAG GAT GTG GGT ACT GCT GTA GCC TGG TAT CAG CAA AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT TGG GCA TCC ACC CTG CAC ACT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGC GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAA TTC ACT CTC ACA ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT TTT GCA ACT TAT TAC TGT CAG CAT TAT AGC AGC TAT CCG TGG ACG TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA CGG ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑自包含一或多種編碼免疫球蛋白重鏈可變域多肽及/或免疫球蛋白輕鏈可變域多肽之核酸序列的載體表現。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑自包含一或多種編碼免疫球蛋白重鏈多肽及/或免疫球蛋白輕鏈多肽之核酸序列的載體表現。載體可為例如質體、游離基因體、黏接質體、病毒載體(例如反轉錄病毒或腺病毒)或噬菌體。適合之載體及載體製備方法為此項技術中所熟知(參見例如Sambrook等人，Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)及Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994))。

在一些具體例中，用於表現抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑之載體另外包含提供編碼序列在宿主細胞中之表現的表現控制序列，諸如啟動子、強化子、聚腺苷酸化信號、轉錄終止子、內部核糖體入口位點(IRES)及其類似序列。例示性表現控制序列為此項技術中已知的且描述於例如Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, 第 185卷, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)中。

可將包含編碼本案揭示內容之抗TIM-3抗體藥劑及/或PD-1結合劑之核酸的載體引入至能夠表現由其編碼之多肽的宿主細胞中，包括任何適合之原核或真核細胞。宿主細胞之一些較佳品質包括容易且可靠生長、生長速率適當快速、具有充分表徵之表現系統及/或容易/高效轉型或轉染。

在一些具體例中，利用哺乳動物細胞。許多適合之哺乳動物宿主細胞為此項技術中已知的，且許多可自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC, Manassas, VA)獲得。適合之哺乳動物細胞的實例包括但不限於中國倉鼠卵巢細胞(CHO) (ATCC第CCL61號)、CHO DHFR細胞(Urlaub等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4216-4220 (1980))、人胚腎(HEK) 293或293T細胞(ATCC第CRL1573號)及3T3細胞(ATCC第CCL92號)。其他適合之哺乳動物細胞株為猴COS-1 (ATCC第CRL1650號)及COS-7細胞株(ATCC第CRL1651號)以及CV-1細胞株(ATCC第CCL70號)。

其他例示性哺乳動物宿主細胞包括靈長類細胞株及嚙齒動物細胞株，包括經轉型之細胞株。正常的二倍體細胞、源於原代組織之活體外培養物的細胞品系以及原代外植體亦為適合的。其他適合之哺乳動物細胞株包括但不限於小鼠神經母細胞瘤N2A細胞、HeLa、小鼠L-929細胞及BHK或HaK倉鼠細胞株，其均可自ATCC獲得。用於選擇適合之哺乳動物宿主細胞的方法及用於細胞之轉型、培養、擴增、篩選及純化的方法為此項技術中已知的。

在一些具體例中，哺乳動物細胞為人類細胞。舉例而言，哺乳動物細胞可為人類淋巴樣細胞株或源於淋巴樣之細胞株，諸如前B淋巴細胞來源之細胞株。人類淋巴細胞株之實例包括但不限於RAMOS (CRL-1596)、Daudi (CCL-213)、EB-3 (CCL-85)、DT40 (CRL-2111)、18-81 (Jack等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 1581-1585 (1988))、Raji細胞(CCL-86)及其衍生物。

在一些具體例中，將抗TIM-3抗體藥劑調配為與醫藥學上可接受之載劑一起調配的含有一種單株抗體或單株抗體組合或其抗原結合部分的醫藥組成物。抗TIM-3抗體藥劑可單獨或與其他藥物(例如作為佐劑)組合調配。舉例而言，抗TIM-3抗體藥劑可與其他藥劑組合投與用於治療或預防本文所揭示之疾病(例如癌症)。

治療組成物通常必須在製造及儲存條件下無菌且穩定。組成物可調配為溶液、微乳液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合之混合物。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況下，在組成物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在該組成物中包括延遲吸收之藥劑，例如單硬脂酸鹽及明膠來實現。

無菌可注射溶液可藉由視需要以所需量將活性化合物與上文所列舉之一種成分或成分組合一起併入適當之溶劑中，繼而滅菌微過濾來製備。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉彼等成分中之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。為了易於使用無菌粉末，製備無菌可注射溶液，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥(凍乾)，其自活性成分的預先無菌過濾之溶液產生該活性成分之粉末加任何額外之所期望成分。

在一些具體例中，將治療組成物調配為無菌液體。在一些具體例中，組成物不含可見顆粒。在一些具體例中，組成物在緩衝液中進行調配。在一些具體例中，將抗TIM-3抗體藥劑儲存於2-8℃下。在一些具體例中，本案揭示內容之藥品不含防腐劑。 通用方案

如本文所描述，所提供之方法包含向患者、個體或個體群體(例如根據達成臨床益處之方案)投與抗TIM-3抗體藥劑。

所提供之方法可提供各種益處(例如臨床益處)。在具體例中，本文所描述之方法達成臨床益處。在具體例中，臨床益處為穩定疾病(SD)。在具體例中，臨床益處為部分反應(PR)。在具體例中，臨床益處為完全反應(CR)。

在具體例中，對於向患者投與之各療法，組合療法達成臨床益處。舉例而言，個體可能對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性或個體可能難以用抑制PD-1之藥劑治療。在具體例中，本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。因此，在具體例中，包含投與TIM-3抑制劑(例如本文所描述之任何抗TIM-3抗體)及PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)之組合療法的益處為用PD-1抑制劑(例如本文所描述之任何抗PD-1抗體)達成臨床益處或改善臨床益處。

在具體例中，患者或個體為動物。在具體例中，患者或個體為人類。

在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑投與為非經腸投與。在具體例中，非經腸投與為靜脈內投與。在具體例中，靜脈內投與為靜脈內輸注。

在一些具體例中，方案包含至少一個非經腸劑量之抗TIM-3抗體藥劑。在一些具體例中，方案包含複數次非經腸給藥。

在一些具體例中，非經腸劑量為抗TIM-3抗體藥劑之量，在約5至約5000 mg範圍內(例如，約5 mg、約10 mg、約50 mg、約100 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約2000 mg、約3000 mg、約4000 mg、約5000 mg或由任何兩個前述值界定之範圍)。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑之非經腸劑量為500 mg或1000 mg。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑之非經腸劑量為約100 mg、約300 mg或約1200 mg。

在一些具體例中，劑量呈相對於體重之量。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑之非經腸劑量在每公斤動物或人體體重約0.01 mg至100 mg範圍內；然而，低於或高於此例示性範圍之劑量處於本發明之範疇內。劑量(例如每日非經腸劑量)可為每公斤總體重約0.01 mg至約50 mg (例如約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg或由任何兩個前述值界定之範圍)。

在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物以0.1、1、3或10 mg/kg之劑量向患者進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每兩週0.1、1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每三週0.1、1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每四週0.1、1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。

在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物以約100至約500 mg (例如200至500 mg)之劑量向患者進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每兩週約100至約500 mg (例如200 mg、300 mg、400 mg、500 mg)之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每三週約100至約500 mg (例如200 mg、300 mg、400 mg、500 mg)之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每四週約100至約500 mg (例如200 mg、300 mg、400 mg、500 mg)之劑量的方案進行投與。

在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物以約800至約1500 mg (例如800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg)之劑量向患者進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每四週約800至約1500 mg (例如800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg)之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每六週約800至約1500 mg (例如800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg)之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物根據包括每八週約800至約1500 mg (例如800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg)之劑量的方案進行投與。

在具體例中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1 mg/kg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在具體例中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約3 mg/kg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在具體例中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約10 mg/kg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在具體例中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約100-1500 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每週一次(Q1W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在具體例中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約100 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約200 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約300 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約400 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約500 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約600 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約700 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約800 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約900 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1000 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1100 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1200 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1300 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1400 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

在本文所描述之任一方法中，劑量(例如治療學上有效劑量、由遞送抗TIM-3抗體藥劑之組成物投與的劑量或非經腸劑量)為約1500 mg TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每兩週一次(Q2W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每三週一次(Q3W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每四週一次(Q4W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每五週一次(Q5W)。在具體例中，劑量投與(例如靜脈內投與，諸如靜脈內輸注)為每六週一次(Q6W)。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內投與。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與為靜脈內輸注。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於單藥療法。在具體例中，TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體藥劑)投與係用於組合療法(例如與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042組合)。在具體例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體藥劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為TSR-022。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含有包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈及包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%整體一致性之胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈。

治療或預防功效可藉由定期評定所治療患者來加以監測。對於經數天或更長時間之重複投與，視病況而定，可重複治療直至出現所期望之疾病症狀抑制。然而，其他給藥方案可為有用的且在本發明之範疇內。所期望之劑量可藉由單次快速投與組成物、藉由多次快速投與組成物或藉由連續輸注投與組成物來遞送。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑向已展現對先前療法之反應的患者或個體群體進行投與。在一些具體例中，患者或個體群體已展現對先前癌症療法之反應。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑向尚未展現對先前療法之反應的患者或個體群體進行投與。在一些具體例中，患者或個體群體尚未接受先前癌症療法或尚未展現對先前癌症療法之反應。

在具體例中，個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療具有抗性。在具體例中，個體難以用抑制PD-1之藥劑治療。在具體例中，本文所描述之方法使個體對用抑制PD-1之藥劑進行的治療敏感。

在具體例中，如本文所描述之抗TIM-3抗體與一或多種額外療法(例如，如本文所描述之療法)組合投與。亦即，個體用抗TIM-3抗體藥劑加以治療，或向個體投與一或多種額外療法以使得該個體接受各療法。

在具體例中，額外療法為手術。在具體例中，額外療法為放射線療法。在具體例中，額外療法為化學療法。在具體例中，額外療法為免疫療法。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑以單藥療法之形式進行投與。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑以組合療法之形式進行投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與另一種治療型式(例如，與手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者)組合投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與手術組合投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與放射線療法組合投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與化學療法組合投與。在具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與免疫療法組合投與。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與另一種治療劑，諸如另一種抗體藥劑(例如結合於PD-1之抗體藥劑)及/或化學治療劑(例如尼拉帕尼)同時或依序投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑在投與另一種治療劑之前、期間或之後進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑在投與化學治療劑(例如尼拉帕尼)之前、期間或之後進行投與。

抗TIM-3抗體藥劑可單獨或與其他藥物(例如作為佐劑)組合投與。舉例而言，抗TIM-3抗體藥劑可與其他藥劑組合投與用於治療或預防本文所揭示之疾病(例如癌症)。在此方面，抗TIM-3抗體藥劑可與至少一種其他抗癌劑組合使用，包括例如此項技術中已知的任何化學治療劑、電離輻射、小分子抗癌劑、癌症疫苗、生物療法(例如其他單株抗體、殺癌病毒、基因療法及授受性T細胞轉移)及/或手術。

與另一種治療劑同時或依序投與抗TIM-3抗體藥劑在本文中稱為「組合療法」。在組合療法中，抗TIM-3抗體藥劑可在向有需要之個體投與額外治療劑之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑與另一種治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔短於1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不長於24小時或相隔不長於48小時進行投與。 PARP 抑制劑

在具體例中，額外療法為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。

在具體例中，PARP抑制劑抑制PARP-1及/或PARP-2。在一些具體例中，藥劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在相關具體例中，藥劑為ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib) (SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib) (ZEJULA) (MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib) (AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib) (RUBRACA) (AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib) (BMN-673)、維利帕尼(veliparib) (ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在一些相關具體例中，藥劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞、維利帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為尼拉帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為奧拉帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為如卡帕瑞或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為塔拉佐帕瑞或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為維利帕尼或其鹽或衍生物。

尼拉帕尼，(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶，為可供口服使用之強效聚(腺苷二磷酸鹽[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1及-2抑制劑。參見WO 2008/084261 (2008年7月17日公開)、WO 2009/087381 (2009年7月16日公開)及PCT/US17/40039 (2017年6月29日提交)，該等專利中之每一者的全部內容均以引用之方式併入本文中。尼拉帕尼可根據WO 2008/084261之流程1進行製備。

在一些具體例中，尼拉帕尼可製備為醫藥學上可接受之鹽。熟悉本技藝者應瞭解，此類鹽形式可以溶劑化或水合之多晶型形式存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以水合物之形式進行製備。

在某些具體例中，尼拉帕尼以甲苯磺酸鹽之形式進行製備。在一些具體例中，尼拉帕尼以甲苯磺酸鹽單水合物之形式進行製備。尼拉帕尼之甲苯磺酸鹽單水合物的分子結構展示於下文： ( 1)。

尼拉帕尼為強效且具選擇性之PARP-1及PARP-2抑制劑，其在控制50%時之抑制濃度(IC ₅₀)分別= 3.8及2.1 nM，且選擇性優於其他PARP家族成員至少100倍。尼拉帕尼在各種細胞株中抑制因藉由添加過氧化氫引起之DNA損傷而刺激的PARP活性，其IC ₅₀及在控制90%時之抑制濃度(IC ₉₀)分別為約4及50 nM。

在具體例中，尼拉帕尼以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。在具體例中，尼拉帕尼以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。在具體例中，尼拉帕尼以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。 檢查點抑制劑

在具體例中，額外療法為免疫療法。在具體例中，免疫療法包含投與另一或多種免疫檢查點抑制劑(例如，投與一種、兩種、三種、四種或多於四種其他免疫檢查點抑制劑)。

用於抑制之例示性免疫檢查點靶標包括：PD-1 (例如，經由抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2療法抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG (例如LAG-3)、CEACAM (例如CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM (TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR (例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO及CSF1R。因此，抑制此等分子中之任一者的藥劑可與本文所描述之抗TIM-3療法組合使用。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、IDO或CSF1R之藥劑。

在具體例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1或PD-L2結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1抑制劑為納武單抗、派立珠單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗、TSR-042、PDR-001、緹勒珠單抗(BGB-A317)、測米匹單抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514 (MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK 104或GLS-010，或WO2014/179664中所揭示之任一PD-1抗體。在具體例中，PD-1抑制劑為TSR-042。在一些具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)根據包含每3週投與約500 mg劑量持續四次給藥，繼而在第四次給藥約500 mg之後每六週投與至少一個約1000 mg劑量的方案進行投與。在一些具體例中，額外約1,000 mg劑量在約1000 mg第一劑量之後每六週進行投與，直至不達成其他臨床益處為止。在一些特定具體例中，PD-1抑制劑(例如TSR-042)根據包括500 mg Q3W持續4個週期，繼而1000 mg Q6W之給藥方案進行投與。

在具體例中，一種方法包含與該等免疫檢查點抑制劑中之至少兩者一起投與TIM-3抑制劑。在具體例中，一種方法包含投與第三檢查點抑制劑。在具體例中，一種方法包含與PD-1抑制劑及LAG-3抑制劑一起投與TIM-3抑制劑，以使得個體接受全部三者。在具體例中，一種方法包含與PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑及CTLA-4抑制劑一起投與TIM-3抑制劑，以使得個體接受全部四者。

對於具有生育潛能之女性患者，較佳地，該患者在投與第一劑量之抗TIM-3抗體藥劑當天之前72小時內血清驗孕測試呈陰性。亦較佳地，具有生育潛能之女性患者及男性患者同意與其伴侶使用2種恰當避孕方法。在一些具體例中，患者同意自篩查訪問開始直至研究療法最後一次給藥之後150天時使用2種避孕方法。

在一些具體例中，本案揭示內容提供在有需要之患者中治療癌症之方法，該方法包含投與一或多種遞送抗TIM-3抗體藥劑與PD-1抑制劑(例如PD-1結合劑，諸如抗PD-1抗體)之組合的組成物。圖 1提供組合抗TIM-3及抗PD-1抗體以便增強抗腫瘤效率之例示性示意圖。在一些具體例中，患者或患者群體接受包含投與抗TIM-3抗體藥劑及PD-1結合劑之組合療法。在一些具體例中，PD-1結合劑為納武單抗或派立珠單抗。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1結合劑為納武單抗、派立珠單抗、TSR-042、PDR-001、緹勒珠單抗(BGB-A317)、測米匹單抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、AMP-514/MEDI-0680、AGEN-2034、CS1001、TSR-042、Sym-021、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(CBT-501)、AK 104或GLS-010，或其衍生物。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1或PD-L2結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1或PD-L2結合劑，為德瓦魯單抗、阿特珠單抗、艾維路單抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子，或其衍生物。

在一些具體例中，患者或患者群體接受包含投與抗TIM-3抗體藥劑之組合療法，該抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之免疫球蛋白輕鏈可變域。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之免疫球蛋白輕鏈。

在一些具體例中，患者或患者群體接受包含投與PD-1結合劑之組合療法，該PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 17之免疫球蛋白重鏈可變域及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 18之免疫球蛋白輕鏈可變域。在包含組合之一些具體例中，PD-1結合劑包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 13之免疫球蛋白重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 14之免疫球蛋白輕鏈。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑(例如抗TIM-3抗體)以0.1、1、3或10 mg/kg之劑量進行投與在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每兩週0.1、1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每三週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每四週1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑處於介於200 mg至1,500 mg範圍內之固定劑量下。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑處於介於300 mg至1,000 mg範圍內之固定劑量下。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每兩週固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每三週固定劑量之方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體藥劑根據包括每四週固定劑量之方案進行投與。

在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)以約1、3或10 mg/kg之劑量進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每兩週約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每三週約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體)根據包括每四週約1、3或10 mg/kg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)處於約500 mg之劑量下。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每兩週約500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每三週約500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每四週約500 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每六週約1000 mg之劑量的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每三週(Q3W)約500 mg之第一劑量持續前2-6個(例如，前2、3、4、5或6個)給藥週期及每六週(Q6W)約1000 mg之第二劑量直至治療中斷(例如由於疾病進展、不良作用，或如由醫師所決定)為止的方案進行投與。在一些具體例中，PD-1結合劑(例如抗PD-1抗體，諸如TSR-042)根據包括每三週(Q3W)約500 mg之第一劑量持續前四個給藥週期及每六週(Q6W)約1000 mg之第二劑量直至治療中斷(例如由於疾病進展、不良作用，或如由醫師所決定)為止的方案進行投與。在具體例中，PD-1結合劑為抗PD-1抗體。在具體例中，PD-1結合劑為TSR-042。

在某些方法中，抗TIM-3抗體藥劑可在向有需要之個體投與PD-1結合劑之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)進行投與。 量測腫瘤反應

在一些具體例中，臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據實體腫瘤反應評估基準(RECIST)來確定。在一些具體例中，臨床益處(例如SD、PR及/或CR)根據RECIST指南來確定。

在一些具體例中，腫瘤反應可藉由例如RECIST第1.1版指南進行量測。指南由Eisenhauer等人，「新實體腫瘤反應評估基準：RECIST指南修訂版(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline) (第1.1版)」, Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)提供，該指南以全文引用之方式併入。指南要求，首先，估算初始時間時之整體腫瘤負荷，其用作用於後續量測之比較子(comparator)。腫瘤可經由使用此項技術中已知之任何成像系統，例如藉由掃描或X射線來進行量測。可量測疾病由存在至少一個可量測病灶定義。在其中主要終點為腫瘤進展(出現進展之時間或固定日期時之進展比例)的研究中，方案必須指定准入是否受限於具有可量測之疾病的彼等患者或僅具有非可量測疾病之患者是否亦符合條件。

當在初始時間時存在多於一個可量測病灶時，應將代表所涉及之所有器官的所有病灶(高達總計最多五個病灶且每器官最多兩個病灶)標識為靶病灶，且將在初始時間時對其進行記錄及量測(此意謂在其中患者僅具有一個或兩個器官位點的情況下，將分別記錄最多兩個及四個病灶)。

靶病灶應基於其大小進行選擇(具有最長直徑之病灶)，代表所涉及之所有器官，但另外應為適宜於可再現重複量測之彼等病灶。

淋巴結值得特別提及，此係因為其為即使不由腫瘤涉及但仍可藉由成像可見之正常解剖學結構。界定為可量測且可標識為靶病灶之病理性結節必須滿足藉由CT掃描得到之短軸為P15mm的基準。僅此等結節之短軸將影響初始時間總和。結節之短軸為通常由放射學家用於判斷結節是否由實體腫瘤涉及的直徑。結節大小通常以獲得影像之平面中的二維形式報導(對於CT掃描，此幾乎始終為軸向平面；對於MRI，採集平面可為軸向、矢狀或冠狀)。此等量測結果中之較小者為短軸。

舉例而言，報導為20 mm·30 mm之腹部結節的短軸為20 mm，且該結節符合惡性可量測結節。在此實例中，20 mm應記錄為結節量測結果。所有其他病理性結節(短軸P10mm但＜15 mm之彼等結節)應視為非靶病灶。短軸＜10 mm之結節視為非病理性結節且不應對其進行記錄或跟隨。

將計算所有靶病灶之直徑總和(對於非結節病灶為最長直徑，對於結節病灶為短軸)，其報導為初始時間直徑總和。若淋巴結包括於總和中，則如上文所指出，僅將短軸相加至總和中。初始時間直徑總和將用作參考以另外在可量測之疾病維度中表徵任何客觀腫瘤消退。

包括病理性淋巴結之所有其他病灶(或疾病位點)應標識為非靶病灶，且亦應在初始時間時對其進行記錄。量測並非必要的，且此等病灶應為如下『存在』、『不存在』，或在罕見情況下，『明確進展』。另外，有可能將涉及同一器官之多個非靶病灶記錄為病例記錄表上之單個項目(例如『多個增大骨盆淋巴結』或『多個肝臟癌轉移』)。

在一些具體例中，腫瘤反應可藉由例如免疫相關RECIST (irRECIST)指南來進行量測，該指南包括免疫相關反應基準(irRC)。在irRC中，量測可量測病灶，其至少一個維度之最小大小對於非結節病灶為10 mm (藉由CT或MRI掃描得到的最長直徑)且對於結節病灶大於或等於15 mm，或藉由胸部X射線得到最小大小為至少20 mm。

在一些具體例中，免疫相關反應基準包括CR (所有病灶完全消失(不論可量測或不可量測，且無新病灶))；PR (腫瘤負荷相對於初始時間降低50%或大於50%)；SD (在無PD存在下，不符合CR或PR基準)；或PD (腫瘤負荷相對於最低點增加25%或大於25%)。irRECIST之實施方式可見於Bohnsack等人，(2014) ESMO, 摘要4958及Nishino等人，(2013) Clin. Cancer Res.19(14): 3936-43中。

在一些具體例中，腫瘤反應可藉由irRECIST或RECIST第1.1版來加以評定。在一些具體例中，腫瘤反應可藉由irRECIST及RECIST第1.1版兩者來加以評定。 藥物動力學

藥物動力學資料可藉由在此項技術中已知之技術獲得。由於人類個體中藥物代謝之藥物動力學及藥效學參數的固有差異，描述特定組成物之適當藥物動力學及藥效學概況組分可變化。藥物動力學及藥效學概況通常係基於個體組之平均參數的測定結果。個體組包括適合於確定代表性平均值的任何合理數目之個體，例如5個個體、10個個體、16個個體、20個個體、25個個體、30個個體、35個個體或多於35個個體。平均值藉由計算所量測之各參數的所有個體量測值之平均值來確定。

在一些具體例中，患者群體包括一或多個罹患轉移性疾病之個體(「個體群體」)。

在一些具體例中，患者群體包括一或多個罹患或易患癌症之個體。在一些此類具體例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌腎癌、黑色素瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、肛門與生殖器區鱗狀細胞癌(例如肛門、陰莖、子宮頸、陰道或外陰之鱗狀細胞癌)、頭頸癌、三陰性乳癌、卵巢癌或子宮內膜癌。在具體例中，癌症為實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤、轉移性實體腫瘤、MSS實體腫瘤、MSI-H實體腫瘤或POLE突變型實體腫瘤)。在具體例中，癌症為黑色素瘤(例如晚期黑色素瘤、轉移性黑色素瘤、MSS黑色素瘤、MSI-H黑色素瘤或POLE突變型黑色素瘤)。在具體例中，癌症為肺癌，諸如NSCLC (例如晚期NSCLC、轉移性NSCLC、MSI-H NSCLC、MSS NSCLC、POLE突變型NSCLC、EGFR突變型NSCLC或ALK易位型NSCLC)。在具體例中，癌症為結腸直腸癌(例如晚期結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、MSS結腸直腸癌、MSI-H結腸直腸癌或POLE突變型結腸直腸癌)。在一些具體例中，患者群體包括一或多個罹患癌症之個體(例如包含個體或由個體組成)。舉例而言，在一些具體例中，罹患癌症之患者群體可先前已用先前療法，例如放射及/或化學療法加以治療。

在一些具體例中，藥物動力學參數可為適合於描述本發明組成物之任何參數。

在一些具體例中，藥物動力學參數可為適合於描述本發明組成物之任何參數。舉例而言，在一些具體例中，C _max為約1 µg/ml；約5 µg/ml、約10 µg/ml、約15 µg/ml、約20 µg/ml、約25 µg/ml、約30 µg/ml、約35 µg/ml、約40 µg/ml、約45 µg/ml、約50 µg/ml、約55 µg/ml、約60 µg/ml、約65 µg/ml、約70 µg/ml、約75 µg/ml、約80 µg/ml、約85 µg/ml、約90 µg/ml、約95 µg/ml、約100 µg/ml、約150 µg/ml、約200 µg/ml、約250 µg/ml、約300 µg/ml，或適合於描述抗TIM-3抗體之藥物動力學概況的任何其他C _max。

在一些具體例中，T _max為例如不超過約0.5小時、不超過約1.0小時、不超過約1.5小時、不超過約2.0小時、不超過約2.5小時或不超過約3.0小時，適合於描述抗TIM-3抗體之藥物動力學概況的任何其他T _max。

一般而言，如本文所描述之AUC為對應於在投與一定劑量之治療劑後歷經所選時間段之被分析物濃度的曲線下面積的量測結果。在一些具體例中，此類時間段在劑量投與時(亦即，在劑量投與之後0小時時)開始且在劑量投與之後延伸持續約2、約6、約12、約36、約48、約72、約168、約336、約514、約682或長於682小時。在一些具體例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至336小時內達成之AUC。

AUC _(0-336h)可為例如約500 µg•hr/mL、約1000 µg•hr/mL、約1500 µg•hr/mL、約2000 µg•hr/mL、約2500 µg•hr/mL、約3000 µg•hr/mL、約3500 µg•hr/mL、約4000 µg•hr/mL、約4500 µg•hr/mL、約5000 µg•hr/mL、約7500 µg•hr/mL、約10,000 µg•hr/mL、約15,000 µg•hr/mL、約20,000 µg•hr/mL、約25,000 µg•hr/mL、約30,000 µg•hr/mL、約35,000 µg•hr/mL、約40,000 µg•hr/mL、約45,000 µg•hr/mL、約50,000 µg•hr/mL、約65,000 µg•hr/mL、約75,000 µg•hr/mL、約90,000 µg•hr/mL，或適合於描述治療劑(例如抗TIM-3抗體)之藥物動力學概況的任何其他AUC _(0-336h)。在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據展現為達成患者群體中抗TIM-3抗體濃度-時間曲線之平均AUC _0-336h處於2500 h×µg/mL至50000 h×µg/mL內的方案進行投與。

在一些具體例中，確定0小時至給藥時段結束時之AUC (AUC _(0-τ))。在一些具體例中，給藥時段為一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週或十週。在一些具體例中，給藥時段為2週。在一些具體例中，給藥時段為3週。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據展現為達成相關患者群體中之反應率使得不超過50%至80%之患者在治療起始後2、4、6、8、10、12、14、16、18或20週之後展示出進行性疾病的方案進行投與。在一些具體例中，不超過80%之患者在治療起始後至少10週之後展示出進行性疾病。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據足以達成在單次給予組成物後1、2、3、4或5天之後的平均TIM-3受體佔有率為至少50%至90%的方案進行投與。在一些具體例中，投與遞送抗TIM-3抗體之組成物足以達成在單次給予組成物後3天之後的平均TIM-3受體佔有率為至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或至少90%。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據足以達成在單次給予TIM-3結合劑後3天之後之功能性TIM-3受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1的方案進行投與。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據足以達成在單次給予抗TIM-3抗體後歷經第一時間段，例如歷經約14天至約60天的平均TIM-3受體佔有率為至少75%的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據足以達成在單次給予抗TIM-3抗體後歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天；在一些具體例中歷經約29天)的平均TIM-3受體佔有率為至少75%的方案進行投與。

在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據足以達成在單次給予抗TIM-3抗體後歷經第一時間段，例如歷經約14天至約60天之功能性TIM-3受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1的方案進行投與。在一些具體例中，抗TIM-3抗體根據足以達成在單次給予抗TIM-3抗體後歷經第一時間段(例如歷經約15天至約60天；在一些具體例中歷經約29天)之功能性TIM-3受體佔有率分析中的平均刺激比率為至少1的方案進行投與。 實施例

提供以下實施例以進行例示，而非限制所主張之發明。 實施例 1 . 對小鼠模型系統中之 TIM-3 及 PD-1 的組合阻斷

研究TIM-3及PD-1抑制在小鼠T細胞耗竭分析中之作用(Burkhart等人 Int Immunol. 1999; 11:1625-1634)。在此系統中，用經超促效劑改變之肽配位體活體外刺激小鼠CD4+ T細胞受體轉殖基因T細胞產生耗竭表型，其特徵在於PD-1及TIM-3之表現增加( 圖 2A)。如圖 2B中所示，在增強此系統中IFNγ之產生方面，抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合比任一單獨藥劑更有效。 實施例 2 . TSR-042 及 TSR-022 組合之活體內功效研究

除評估活體外靶向PD-1及TIM-3之組合作用以外，在動物肺癌模型中測試該組合。採用人源化小鼠腫瘤模型，其由植入至huNOG-EXL小鼠中之A549人類肺癌細胞(每小鼠5×10 ⁶個細胞)組成。將源於新生時之CD34+造血幹細胞植入至小鼠中，且動物用靶向PD-1 (TSR-042)及TIM-3 (TSR-022)之單株阻斷抗體加以處理。此處，吾人展示出，當與任一單獨藥劑相比時，抗PD-1及抗TIM-3之組合具有有益抗腫瘤作用( 圖 3)。 實施例 3 . 用於例示性 TIM-3 結合劑之給藥方案

此實例描述在患有腫瘤之患者中評估TIM-3結合劑(抗TIM-3抗體)的多中心開放標記首次人體1期研究。具體言之，給藥在用特定TIM-3結合劑治療的患有晚期實體腫瘤之患者中起作用。如本發明研究中所描述之TIM-3結合劑(TSR-022)包含人源化單株抗TIM-3抗體，其包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 3之重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 4之輕鏈，對其進行評估。此抗TIM-3抗體利用人類IGHG4*01重鏈基因及人類IGKC*01κ輕鏈基因作為骨架。另外，在IgG4之重鏈鉸鏈區中的典型S228位置處存在單個Ser至Pro點突變。

包括患有組織學或細胞學上證實之晚期(不可切除性)或轉移性實體腫瘤且在用可獲得的已知賦予臨床益處之療法治療之後具有疾病進展或不耐受其他已知治療的患者。

研究包含若干部分：劑量遞增及同期組群擴增。研究之部分1a (劑量遞增) 尤其意欲評估抗TIM-3抗體之安全性、PK及PDy概況、耐受性以及抗癌作用。經修改之3+3設計用於每2週(Q2W)以0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg及高於10 mg/kg進行劑量遞增，其中TIM-3抗體之劑量不超出20 mg/kg。劑量遞增已持續至1.0 mg/kg Q2W，且尚未鑑別出MTD。部分1a亦可包含測試「均一」劑量或具體固定毫克數之抗體(與基於體重之給藥mg/kg相對)。均一劑量可在200 mg至1500 mg抗TIM-3抗體範圍內。研究之部分1b (與PD1劑量遞增同期組群組合) 尤其意欲評估在投與抗TIM-3抗體作為劑量遞增的情況下，抗TIM-3抗體與抗PD-1抗體之組合的安全性、PK及PDy概況、耐受性以及抗癌作用。給藥將包含每2週(Q2W)或每3週(Q3W) 1.0 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg或高於10 mg/kg之抗TIM-3，其中抗TIM-3之劑量不超出該研究部分1a中所定義之MTD，各自與抗PD-1 (例示性抗PD-1抗體為人源化單株抗PD-1抗體，其包含胺基酸序列包含SEQ ID NO: 13之重鏈及胺基酸序列包含SEQ ID NO: 14之輕鏈，納武單抗或派立珠單抗)組合。抗PD-1抗體可藉由使用經修改之3+3設計，以對市售藥劑批准之劑量及時程及基於體重以3或10 mg/kg Q2W或Q3W之劑量或基於均一劑量以500 mg抗體Q2W或Q3W之劑量進行給予。

主要終點包括藉由不良事件常用術語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE v4)確定TSR-022之安全性及耐受性以及確定單藥療法及與抗PD-1抗體組合之推薦2期劑量(RP2D)及時程。次要終點包括：藥物動力學(PK)、整體反應率、反應持續時間、疾病控制率、無進展存活期、總存活率及免疫原性。探究終點包括藥效動力學。

圖 4A展示在用於TSR-022單藥療法之部分1a劑量遞增研究中所用的劑量。在劑量遞增研究中，截至10月27日，38名患有晚期癌症之患者已入選。向患者投與0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg之劑量。

對在用可獲得之療法治療之後具有疾病進展或治療不耐受且具有恰當器官功能及美國東部腫瘤協作組[Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG]機能狀態的患有晚期或轉移性實體腫瘤之成年患者加以治療。准許用免疫檢查點抑制劑進行先前治療。對於38名入選患者，患者人口統計資料之總結展示於圖 5中。在部分1a研究中，存在21名男性患者及17名女性患者。平均年齡為60.1歲(SD = 13.5)，其中中值為61.0歲(最小值= 25；最大值= 85)。先前治療路線之平均數目為3.2 (SD = 2.3)，其中中值為2.0 (最小值= 1；最大值= 10)。10名患者之ECOG機能狀態為0，且28人之ECOG機能狀態為1。腫瘤位點包括結腸、皮膚、卵巢、乳房、腦、頭頸部、睪丸、胸膜、肺、直腸、甲狀腺、肝臟或食道。

在患者接受各種水準(0.03-10 mg/kg)之第一劑量的TSR-022之後，監測血清中之TSR-022濃度持續兩週，且表徵藥物動力學(PK)行為。圖 6A展示部分1中所有治療組之血清濃度對比時間概況。TSR-022對所研究的0.03-10 mg/kg之劑量展現線性PK行為。

圖 6B展示如藉由流式細胞量測術所量測，自用抗TIM-3治療之患者收集的全血樣品的循環單核球之TIM-3佔有率。展示出外周單核球之受體佔有率與TSR-022暴露相關。

圖 7A-7C分別展示每兩週(Q2W)1 mg/kg ( 圖 7A)、3 mg/kg ( 圖 7B)及10 mg/kg ( 圖 7C)之劑量投與之抗TIM-3抗體的受體佔有率研究。所有樣品為給藥前，其中在第1天單次給藥之後量測佔有率。受體佔有率跨越劑量在第3天最大。在3 mg/kg下，最大佔有率維持至第29天，且經由可獲得之資料對10 mg/kg劑量獲得相當結果。

圖 7提供在部分1a研究期間向患者投與之劑量(0.03-10 mg/kg)及治療持續時間的總結。

亦在功效可評估之患者中評估所觀測到之最佳反應(該等患者例如接受至少兩次給藥，且進行至少一次初始時間後評定或已由於初始時間後腫瘤評定之前臨床進展而中斷治療的患者。在患有直腸癌、甲狀腺癌、神經內分泌癌或頭頸癌或患有軟組織肉瘤之患者中，觀測到穩定疾病(25名患者中之5人)及部分反應(25名患者中之1人，在10 mg/kg下)作為最佳反應。

圖 8描繪在10/mg水準下具有部分反應之患者的腦掃描。患者為42歲，患有轉移至肺及腎臟之平滑肌肉瘤(腎臟活體組織檢查確認平滑肌肉瘤：PTEN剪接位點、MYC擴增、ATRX突變、CD36突變、RB缺失、p53缺失；低突變負荷)。患者在再分期成像之前以10 mg/kg接受3次TSR-022給藥。另外，患者接受吉西他濱及多烯紫杉醇持續5個月，且在進入研究之前展現進展。在等待確認影像期間，在10 mg/kg劑量水準下似乎存在32%腫瘤減小，且治療持續進行。

自研究可得，已展示出TSR-022單藥療法跨越多個劑量水準具有充分耐受性。

研究之部分2 尤其意欲評估(i) Q2W或Q3W固定劑量之抗TIM-3抗體或(ii) Q2W或Q3W固定劑量之抗TIM-3抗體與如上文所指示基於體重之劑量或均一劑量之抗PD-1抗體組合的安全性及耐受性、PK及PDy概況以及抗癌作用。抗PD-1抗體可根據每三週(Q3W) 500 mg持續初始治療週期(例如Q3W投與500 mg持續四個治療週期)，繼而每六週(Q6W)投與1000 mg投藥直至治療中斷(例如由於疾病進展)為止的方案進行投與。

約100 mg至1500 mg均一劑量之抗TIM-3抗體可以單藥療法或以組合療法形式進行投與。舉例而言，約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg或1500 mg之劑量的抗TIM-3抗體可Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W或Q6W以單藥療法形式或與抗PD-1抗體組合進行投與，該抗PD-1抗體以500 mg Q3W投與持續四個治療週期，隨後以1000 mg Q6W投與直至治療中斷(例如由於疾病進展)為止。在具體例中，約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg或1500 mg之劑量的抗TIM-3抗體可Q2W或Q3W以單藥療法形式或與抗PD-1抗體組合進行投與，該抗PD-1抗體以500 mg Q3W投與持續四個治療週期，隨後以1000 mg Q6W投與直至治療中斷(例如由於疾病進展)為止。100 mg、200 mg、300 mg、500 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg劑量之抗TIM-3抗體可每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、每四週一次(Q4W)、每五週一次(Q5W)或每三週一次(Q6W)以單藥療法形式進行投與。100 mg、200 mg、300 mg、500 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg劑量之抗TIM-3抗體可每兩週一次(Q2W)或每三週一次(Q3W)以單藥療法形式進行投與。

受體佔有率研究已基於每三週一次(Q3W)投與100 mg均一劑量之抗TIM-3抗體來進行。所有樣品為給藥前，其中在第1天單次給藥之後量測佔有率。如圖 10中所示，在100 mg下達成目標外周覆蓋度持續給藥時間間隔持續時間。另外，在100 mg Q3W下之受體佔有率與3 mg/kg Q2W ( 圖 7B)類似。

此等單藥療法或組合方案將在具體腫瘤類型中加以測試，該等腫瘤類型可包括經抗PD1/L1治療之黑色素瘤、經抗PD1/L1治療之NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、肝細胞癌及/或乳癌。圖 4B提供部分2擴增同期組群研究之概述。等效物

除非明確相反指示，否則如本文在說明書中及在申請專利範圍中所用之冠詞「一(a及an)」應理解為包含複數個指示物。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則在該組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之具體例。本發明亦包括超過一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之具體例。此外，應理解除非另外指示或除非對於一般熟悉本技藝者將顯而易見將產生矛盾或不一致，否則視相同而定，本發明涵蓋其中將來自所列請求項中之一或多者的一或多個限制、要素、條項、描述術語等引入至附屬於同一基礎請求項(或相關時，任何其他請求項)之另一請求項中的所有變化形式、組合及排列。在要素以清單形式(例如以Markush組或類似形式)呈現的情況下，應理解，亦揭示該等要素之各子組，且任何要素可自該組移除。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素、特徵等的情況下，本發明或本發明之態樣的某些具體例由此類要素、特徵等組成或主要由此類要素、特徵等組成。出於簡化之目的，本文中彼等具體例並未在每種情況下均具體地明確地說明。亦應理解，本發明之任何具體例或態樣可明確自申請專利範圍排除，不論具體排除是否在本說明書中敍述。本文中提及之用以描述發明背景及提供關於其實務之額外細節的出版物、網站及其他參考材料以引用之方式併入本文中。

圖 1描繪抗TIM-3及抗PD1增強免疫細胞活化之不按比例的示意圖。

圖 2A-2B描繪例示性T細胞耗竭模型之結果。 (A) 在反應性(刺激前)細胞及耗竭(刺激後細胞)中的PD-1及TIM-3之目標表現。 (B) 在用抗PD-1抗體藥劑與抗TIM-3抗體藥劑之組合、抗PD-1抗體藥劑、抗TIM-3抗體藥劑及同型對照物處理的耗竭(刺激後)細胞中的IFNγ產生之量化

圖 3描繪對例示性抗PD-1抗體(TSR-042)與例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)抗體之組合進行的 活體內功效研究的結果。在該研究中，對在新生時移植有CD34+造血幹細胞之huNOG-EXL小鼠植入A549 NSCLC細胞，且用抗PD-1及抗TIM-3抗體之單一藥劑及組合進行處理。

圖 4A係關於對例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)作為單藥療法或與抗PD-1抗體組合之劑量遞增研究。

圖 4B係關於評估例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)作為單藥療法及與抗PD-1抗體組合在具有具體腫瘤類型之患者中之抗腫瘤活性的擴增同期組群。

圖 5描述劑量遞增研究中之參與者的患者人口統計資料及初始時間特徵。

圖 6A描繪例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)在第一次給藥之後的平均PK概況。

圖 6B描繪如藉由流式細胞量測術所量測，自用例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)治療之患者收集的全血樣品的循環單核球之TIM-3佔有率。

圖 7A-7C描繪每兩週一次(Q2W)以1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg之劑量投與之例示性抗TIM-3抗體的TIM-3受體佔有率。

圖 8描繪用例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)進行之治療的效果。展示與具體劑量相關聯之治療持續時間，且部分反應由黑色方形標記且穩定疾病由黑色三角形標記。

圖 9描繪患有轉移至肺及腎臟之平滑肌肉瘤且在再分期成像之前以10 mg/kg接受三次例示性抗TIM-3抗體(TSR-022)給藥的患者之腦掃描。

圖 10描繪對每三週一次(Q3W)投與之100 mg均一劑量之例示性抗TIM-3抗體的受體佔有率研究。

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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  459]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Asp Trp Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
              130                 135                 140                 
          Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 
              210                 215                 220                 
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      340                 345                 350         
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
              370                 375                 380                 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 
                      420                 425                 430         
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  236]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Gln Ser Ile Arg Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                      100                 105                 110         
          Ser His Ser Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  1320]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc       60
          tcctgtgcag cagcctctgg attcactttc agtagctatg acatgtcttg ggtccgccag      120
          gctccaggga aggggctgga ctgggtctca accattagtg gtggtggtac ttacacctac      180
          tatcaagaca gtgtgaaggg gcggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg      240
          tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggccg tatattactg tgcgtccatg      300
          gactactggg ggcaagggac cacggtcacc gtctcctcag catccaccaa gggcccatcg      360
          gtcttcccgc tagcaccctg ctccaggagc acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc      420
          ctggtcaagg actacttccc cgaaccagtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc      480
          agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc      540
          gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac      600
          aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca      660
          ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc      720
          aaggacactc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc      780
          caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc      840
          aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc      900
          gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc      960
          ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agagccacag     1020
          gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc     1080
          ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg     1140
          gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac     1200
          agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg caggagggga atgtcttctc atgctccgtg     1260
          atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa     1320
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgcc gggcaagtca gagcattagg aggtatttaa attggtatca ccagaaacca      120
          gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccacct tgcaaagtgg ggtcccatca      180
          aggttcagtg gtagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct      240
          gaagattttg cagtgtatta ctgtcaacag agtcacagtg cccccctcac tttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca      360
          tctgatgagc aattgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat      420
          cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag      480
          gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg      540
          ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc      600
          ctcagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                         642
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala 
                  115         
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>5
          Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
              210                 215                 220                 
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
              450                 455                 460         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  236]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Ala Tyr Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His 
                      100                 105                 110         
          Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  1329]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc       60
          tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgaca tgtcttgggt ccgccaggct      120
          ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attagtggtg gtggtagtta cacctactat      180
          caagacagtg tgaaggggcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gtccccttac      300
          tatgctatgg actactgggg gcaagggacc acggtcaccg tctcctcagc atccaccaag      360
          ggcccatcgg tcttcccgct agcaccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc      420
          ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccagtga cggtgtcgtg gaactcaggc      480
          gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc      540
          ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac      600
          gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc      660
          ccatgcccac catgcccagc acctgagttc ctggggggac catcagtctt cctgttcccc      720
          ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg      780
          gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg      840
          cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc      900
          gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc      960
          aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga     1020
          gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc     1080
          ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat     1140
          gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc     1200
          ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca     1260
          tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct     1320
          ctgggtaaa                                                             1329
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat atgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtatca gcaaaaacca      120
          gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg gcatccaccc tgcacactgg ggtcccatca      180
          aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct      240
          gaagattttg caacttatta ctgtcagcat tatagcagct atccgtggac gtttggccag      300
          gggaccaagc tggagatcaa acggactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca      360
          tctgatgagc aattgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat      420
          cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag      480
          gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg      540
          ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc      600
          ctcagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                         642
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡肽]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡肽]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡肽]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Met Asp Tyr 
          1           
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡肽]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡肽]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡肽]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu Thr 
          1               5

Claims

一種T細胞免疫球蛋白及黏蛋白蛋白質3 (TIM-3)結合劑之用途，其係用以製備用於治療人類癌症之藥物，其中該TIM-3結合劑係抗體、抗體結合物或其抗原結合片段，其中該TIM-3結合劑包含免疫球蛋白重鏈可變域及免疫球蛋白輕鏈可變域，該免疫球蛋白重鏈可變域包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之胺基酸序列，該免疫球蛋白輕鏈可變域包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，且其中該TIM-3結合劑係以約300 mg之劑量每3週一次(Q3W)進行投與，且其中該人類將被投與免疫檢查點抑制劑，該免疫檢查點抑制劑為程序性死亡-1蛋白質(PD-1)抑制劑。
如請求項1之用途，其中該TIM-3結合劑包含具有SEQ ID NO: 21 (HCDR1)、22 (HCDR2)及23 (HCDR3)之三個CDR序列的重鏈可變域，及具有SED ID NO: 24 (LCDR1)、25 (LCDR2)及26 (LCDR3)之三個CDR序列的輕鏈可變域。
如請求項1之用途，其中該TIM-3結合劑為免疫球蛋白G4 (IgG4)人源化單株抗體。
如請求項1之用途，其中該TIM-3結合劑包含免疫球蛋白重鏈及免疫球蛋白輕鏈，該免疫球蛋白重鏈包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列，且該免疫球蛋白輕鏈包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列。
如請求項1之用途，其中該TIM-3結合劑係由靜脈內進行投與。
如請求項1之用途，其中該TIM-3結合劑係藉由靜脈內輸注進行投與。
如請求項1之用途，其中該癌症為實體腫瘤。
如請求項1之用途，其中該癌症為晚期實體腫瘤。
如請求項1之用途，其中該癌症為： i) 與高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden；TMB)相關聯之癌症； ii) 微衛星體穩定(microsatellite stable；MSS)之癌症； iii) 由微衛星體不穩定性表徵之癌症； iv) 具有高微衛星體不穩定狀態(MSI-H)之癌症； v) 具有低微衛星體不穩定狀態(MSI-L)之癌症； vi) 與高TMB及MSI-H相關聯之癌症； vii) 與高TMB及MSI-L或MSS相關聯之癌症； viii) 具有缺陷性DNA錯配修復系統之癌症； ix) 在DNA錯配修復基因中具有缺陷之癌症； x) 超突變性癌症； xi) 包含聚合酶δ (polymerase delta；POLD)中之突變的癌症； xii) 包含聚合酶ε (polymerase epsilon；POLE)中之突變的癌症； xiii) 具有同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(HRD)之癌症； xiv) 腺癌、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌、睪丸癌、原發性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門鱗狀細胞癌、陰莖鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、陰道鱗狀細胞癌、外陰鱗狀細胞癌、軟組織肉瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、肉瘤、神經膠母細胞瘤、血液癌症、CNS腫瘤、擴散型內因性腦橋神經膠質瘤(diffuse intrinsic pontine glioma；DIPG)、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、胚胎性橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)；或 xv) xiv)之癌症，其中該癌症為MSS或MSI-L，由微衛星體不穩定性表徵，為MSI-H，具有高TMB，具有高TMB且為MSS或MSI-L，具有高TMB且為MSI-H，具有缺陷性DNA錯配修復系統，在DNA錯配修復基因中具有缺陷，為超突變性癌症，為HRD癌症，包含聚合酶δ (POLD)中之突變或包含聚合酶ε (POLE)中之突變。
如請求項1之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma；HL)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、非何杰金氏淋巴瘤或神經母細胞瘤。
如請求項1之用途，其中該人類已被投與或將被投與免疫檢查點抑制劑或抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase；PARP)之藥劑。
如請求項1之用途，其中該人類對用PD-1抑制劑進行之治療具有抗性或難以用PD-1抑制劑治療。
如請求項1之用途，其中該人類先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。
如請求項1之用途，其中該人類先前已用手術、放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者加以治療。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 13，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 14。
如請求項15之用途，其中該PD-1抑制劑係將以約500 mg之劑量週期性投與至該人類。
如請求項16之用途，其中該PD-1抑制劑係將以約500 mg之劑量每三周一次投與至該人類。