BR112019014169A2

BR112019014169A2 - Métodos de tratamento de câncer com anticorpos anti-tim-3

Info

Publication number: BR112019014169A2
Application number: BR112019014169-3A
Authority: BR
Inventors: Bobilev Dmitri; R. Ferguson Andrew; Anne Mceachern Kristen; Wang Jing
Original assignee: Tesaro, Inc.
Priority date: 2017-01-09
Filing date: 2018-01-09
Publication date: 2020-02-11
Also published as: KR20190098263A; TW201831196A; MX2019008208A; IL267803A; TWI841209B; TWI793094B; CA3049536A1; US20190322746A1; TW202319068A; KR102671283B1; JP2020503364A; WO2018129553A1; AU2018205401A1; JP2022087185A; US20240301057A1; US11926665B2; EP3565594A1; MA47206A; CN110382000A; SG10201913083SA

Abstract

a presente invenção fornece métodos de administração de determinados agentes de ligação a tim-3 a pacientes com câncer. também são explicitamente fornecidos regimes de dosagem para composições compreendendo um agente de ligação a tim-3.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “MÉTODOS DE

TRATAMENTO DE CÂNCER COM ANTICORPOS ANTI-TIM-3” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. n. 62/444,354, depositado em 9 de janeiro de 2017, e o Pedido Provisório U.S. n. 62/582,272, depositado em 6 de novembro de 2017, cada um dos quais é incorporado por referência em sua totalidade.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIA [0002] O presente relatório descritivo faz referência a uma Listagem de Sequência fornecida em formato eletrônico como um arquivo ASCII.txt chamado “TSR-002 SEQ LIST_ST25” que foi gerado em 8 de janeiro de 2018 e possui 39.647 bytes de tamanho.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] O câncer é um grave problema de saúde pública, com cerca de 600.920 pessoas nos Estados Unidos da América, que devem morrer de câncer apenas em 2017, segundo a American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2017(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-factsfigures/cancer-facts-figures-2017.html). Em conformidade, continua a haver necessidade de terapias eficazes para tratar pacientes com câncer.

SUMÁRIO [0004] A presente invenção engloba um reconhecimento de que certos regimes de dose para agentes que são capazes de inibir sinalização de Imunoglobulina de Células T e Domínio-3 de Mucina (TIM-3) (por exemplo, agentes de anticorpo anti-TIM-3) são úteis para tratar distúrbios, tal como câncer.

[0005] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratar distúrbios, tal como câncer, que inclui administrar composições que distribuem inibidores de TIM-3 em particular (por exemplo, agentes de anticorpo anti-TIM-3), de acordo com os regimes de dosagem que

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2/172 podem alcançar benefício clínico em pelo menos alguns pacientes.

[0006] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de ligação de TIM-3. Em uma modalidade, um agente de ligação a TIM-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de ligação de TIM-3 é um agente de anticorpo (ou seja, um agente de anticorpo anti-TIM-3).

[0007] Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma ou mais sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 21, 22 e 23 e/ou uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 24, 25 e 26. Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada com duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 21,22 e 23 e/ou região variável de cadeia leve com duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 24, 25 e 26. Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada com três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 21, 22 e 23 e/ou uma região variável de cadeia leve com três sequências de CDRs das SEQ ID NOs: 24, 25 e 26. Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada com três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 21, 22 e 23 e uma região variável de cadeia leve compreendendo três sequências de CDR das SEQ ID NOs: 24, 25 e 26.

[0008] Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos tem pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7. Nas modalidades, um agente de anticorpo antiTIM-3 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja

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3/172 sequência de aminoácidos tem pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

[0009] Em algumas modalidades, um agente anticorpo de ligação a TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:3. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo de ligação a TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 3 e/ou uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

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4/172 [0010] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos de tratamento de um distúrbio em um sujeito que responde à inibição da imunoglobulina de células T e da proteína de mucina 3 (TIM-3), compreendendo a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente capaz de inibir a sinalização de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 - 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0011] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para aumentar a ativação de células T ou função efetora de células T em um sujeito que responde à inibição da imunoglobulina de células T e da proteína de mucina 3 (TIM-3), compreendendo a administração de uma dose

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5/172 terapeuticamente eficaz de um agente capaz de inibir a sinalização de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 - 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0012] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para reduzir tumores ou inibir o crescimento de células tumorais em um sujeito que é responsive à inibição de Imunoglobulina de Células T e Proteína de Mucina 3 (TIM-3) compreendendo administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de TIM-3. Nas modalidades,

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6/172 uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 - 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg de um inibidor de

TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0013] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para induzir uma resposta imune em um sujeito que responde à inibição da imunoglobulina de células T e da proteína de mucina 3 (TIM-3), compreendendo a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente capaz de inibir a sinalização de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg de um inibidor de TIM-3.

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Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 - 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0014] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para potencializar uma resposta imune ou aumentar a atividade de uma célula imune em um sujeito que responde à inibição da imunoglobulina de células T e da proteína de mucina 3 (TIM-3), compreendendo a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente capaz de inibir a sinalização de TIM-3. Nas modalidades, uma resposta imune é uma resposta imune humoral ou mediada por célula. Nas modalidades, uma resposta imune é uma resposta de

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8/172 células T CD4 ou CD8. Nas modalidades, uma resposta imune é uma resposta de células B. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 - 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de

100 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de

500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de

1200 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0015] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer que compreendem administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma Imunoglobulina de células T e Domínio-3 de mucina (TIM-3) a uma dose terapeuticamente eficaz. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg de um inibidor de

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TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0016] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer que compreendem administrar, a um paciente em necessidade de tratamento, um anticorpo anti-domínio-3 de mucina e imunoglobulina de célula T (TIM-3) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração de um período suficiente para alcançar benefício clínico. Nas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende três CDRs que têm as sequências de SEQ ID NOs: 21,

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10/172 ou 23; e/ou uma cadeia leve compreendendo três CDRs que têm sequências das SED ID NOs: 24, 25 ou 26. Nas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina que compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO: 8. Nas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a SEQ ID NO: 3 e um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 4. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 - 1500 mg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg de um anticorpo anti-TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, uma dose

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11/172 terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg de um anticorpo anti-TIM-3.

[0017] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 5 mg/kg de um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0018] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg de um inibidor de TIM-3. Em qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 200 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 300 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 400 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 500 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 600 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 700 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 900 mg de qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose

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12/172 terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 1100 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 1200 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 1300 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 1400 mg de qualquer um dos métodos descritos neste terapeuticamente eficaz é de cerca de 1500 mg de modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Em documento, uma dose um inibidor de TIM-3. Nas [0019] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez por semana (Q1W), uma vez a cada 2 semanas (Q2W), uma vez a cada 3 semanas (Q3W), uma vez a cada 4 semanas (Q4W), uma vez a cada 5 semanas (Q5W) ou uma vez a cada 6 semanas (Q6W). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado por um período de pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 semanas ou mais. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez por semana (Q1W). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 2 semanas (Q2W). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada três semanas (Q3W). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 4 semanas (Q4W). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma

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13/172 vez a cada 5 semanas (Q5W). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 6 semanas (Q6W).

[0020] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz de cerca de 100 mg, 300 mg, 500 mg ou 900 mg) é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 3 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz de cerca de 100 mg é administrada em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 3 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz de cerca de 300 mg é administrada em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 3 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz de cerca de 500 mg é administrada em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 3 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz de cerca de 900 mg é administrada em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 3 semanas.

[0021] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado no primeiro dia de um ciclo de tratamento ou dentro de 1, 2 ou 3 dias do primeiro dia de um ciclo de tratamento. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0022] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 descrito neste documento é administrado de acordo com a dosagem aos regimes de dosagem demonstrados para alcançar um benefício clínico em alguns pacientes (por exemplo, de acordo com um regime, conforme determinado por um médico, incluindo modificações de dosagem). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 descrito neste documento é administrado até que o tratamento seja descontinuado devido a, por exemplo, progressão de doença ou uma reação adversa ou conforme determinado por um médico. Nas modalidades, um benefício clínico é uma doença estável (SD), uma resposta parcial (PR) e/ou

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14/172 uma resposta completa (CR). Nas modalidades, um benefício clínico é uma doença estável (SD). Nas modalidades, um benefício clínico é uma resposta parcial (PR). Nas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR). Nas modalidades, PR ou CR é determinada de acordo com os Critérios de Avaliação de Respostas em Tumores Sólidos (RECIST). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado por um período mais longo para manter o benefício clínico. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0023] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 100 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 1200 mg. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 100 mg (por exemplo, uma vez a cada três semanas (Q3W) e/ou por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 300 mg (por exemplo, uma vez a cada três semanas (Q3W) e/ou por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 1200 mg (por exemplo, uma vez a cada três semanas (Q3W) e/ou por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento.

[0024] Nas modalidades, um agente terapêutico foi adicionalmente administrado ou será adicionalmente administrado a um sujeito, de tal modo que o sujeito receba um inibidor de TIM-3 (por exemplo, qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento)n e um agente terapêutico adicional (por exemplo, um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais).

[0025] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imune foi adicionalmente administrado ou será adicionalmente administrado a um sujeito, de tal modo que o sujeito receba um inibidor de TIM-3 (por exemplo, qualquer

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15/172 agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento) e um inibidor de checkpoint imune. Isto é, um inibidor de TIM-3 em combinação com pelo menos um inibidor de checkpoint imune pode ser administrado a um sujeito.

[0026] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é um agente capaz de inibir qualquer um dos seguintes: PD-1 (por exemplo, inibição via terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAGs (por exemplo, LAG-3), CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 ou CD270), KIR, A2aR, MHC de classe I, MHC de classe II, GALS, adenosina, TGFR (por exemplo, beta TGFR), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO ou CSF-1R. Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[0027] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um agente que inibe a sinalização da proteína de morte programada-1 (PD-1), proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3), imunoglobulina de célula T e domínio ITIM (TIGIT), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), ou receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R).

[0028] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imune é um inibidor de PD-1. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação de PD-1 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno destes). Em modalidades, um agente de ligação de PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, TSR-042, PDR-001, tislelizumab (BGB-A317), cemiplimab (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI308, camrelizumab (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, AMP-514 / MEDI0680, AGEN-2034, CS1001, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, LZM009, KNPetição 870190077286, de 09/08/2019, pág. 18/193

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035, AB122, genolimzumab (CBT-501), AK 104, ou GLS-010, ou derivados destes. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação de PD-L1 ou PD-L2 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-L1 ou PD-L2 que é durvalumab, atezolizumab, avelumab, BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, ou millamolecule de PD-L1 , ou derivados destes. Nas modalidades, o inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR042) é administrado ao sujeito periodicamente a uma dose de cerca de 500 mg ou 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado ao sujeito periodicamente a uma dose de cerca de 500 mg ou 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado ao sujeito periodicamente a uma dose de cerca de 500 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado ao sujeito uma vez a cada 3 semanas. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado por 4 ciclos. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado ao sujeito periodicamente a uma dose de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado ao sujeito uma vez a cada 6 semanas. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas (por exemplo, até que o tratamento seja interrompido).

[0029] Em modalidades, um inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal,

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17/172 ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um agente de ligação a CTLA-4. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é ipilimunab (Yervoy), AGEN1884 ou tremelimumab.

[0030] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em algumas modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é um agente de ligação de LAG-3. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é um IMP321, BMS-986016, GSK2831781, Novartis LAG525 ou um inibidor de LAG-3 descrito em WO 2016/126858,WO 2017/019894 ou WO 2015/138920, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0031] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é um agente de ligação de TIGIT. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é MTIG7192A, BMS-986207 ou OMP-31M32.

[0032] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um

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18/172 inibidor de IDO. Em modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de IDO é um agente de ligação de IDO. Em modalidades, um inibidor de IDO é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[0033] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CSF1R. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é um agente de ligação de CSF1R. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[0034] Nas modalidades, um método compreende administrar um inibidor de TIM-3 (por exemplo, qualquer agente de anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento) com pelo menos dois dos inibidores de checkpoint imunológicos. Em modalidades, um método compreende administrar um terceiro inibidor de checkpoint. Em modalidades, um método compreende administrar um inibidor de TIM-3 com um inibidor de PD-1 e um inibidor de LAG-3, de modo que o sujeito receba todos os três. Em modalidades, um método compreende administrar um inibidor de TIM-3 com um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um inibidor de CTLA-4, de modo que o sujeito receba todos os quatro.

[0035] Em modalidades, um agente que inibe polimerase poli (ADPribose) (PARP) foi adicionalmente administrado ou será administrado a um sujeito, de modo que o sujeito receba tratamento com um inibidor de TIM-3 e um inibidor de PARP.

[0036] Nas modalidades, um inibidor de PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um

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19/172 carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de PARP é selecionado dentre o grupo que consiste em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib, IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparib, NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib, ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib, SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib, veliparib, WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol, e sais ou derivados destes. Nas modalidades, um inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib ou veliparib. Nas modalidades, um inibidor de PARP é niraparib (por exemplo, base livre de niraparib, tosilato de niraparib ou monoidrato de tosilato de niraparib ou qualquer combinação destes).

[0037] Em modalidades, um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos (por exemplo, um inibidor de PD-1 e/ou um inibidor de LAG-3) são adicionalmente administrados ou serão administrados a um sujeito, de modo que o sujeito receba tratamento com um inibidor de TIM-3, um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) e um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos. Em modalidades, um inibidor de TIM-3, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) e um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) são administrados a um sujeito. Em modalidades, um inibidor de TIM-3, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR042), um inibidor de LAG-3 e um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) são administrados a um sujeito.

[0038] Nas modalidades, um paciente tem um distúrbio que é um distúrbio disfuncional de células T.

[0039] Nas modalidades, um paciente tem um distúrbio que é câncer.

[0040] Nas modalidades, um câncer está associado a uma alta carga de mutação tumoral (TMB).

[0041] Nas modalidades, um câncer é de microssatélites estáveis (MSS).

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20/172 [0042] Nas modalidades, um câncer é caracterizado por instabilidade de microssatélites.

[0043] Nas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélite de alta instabilidade (MSI-H).

[0044] Nas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélite de baixa instabilidade (MSI-L).

[0045] Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSI-H.

[0046] Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSI-L ou MSS. Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSIH. Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSI-L ou MSS.

[0047] Nas modalidades, um câncer que tem um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso.

[0048] Nas modalidades, um câncer tem um defeito no gene de reparo de incompatibilidade de DNA.

[0049] Nas modalidades, um câncer é um câncer hipermutado.

[0050] Nas modalidades, um câncer tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0051] Nas modalidades, um câncer compreende uma mutação na polimerase delta (POLD).

[0052] Nas modalidades, um câncer compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

[0053] Nas modalidades, um câncer é adenocarcinoma, câncer do endométrio, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer das trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), sarcoma de tecido mole (por exemplo, leiomiossarcoma), melanoma, carcinoma de

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21/172 células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de célula de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin(HL)/linfoma de células B mediastinais primárias, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma nãoHodgkin, neuroblastoma, um tumor do SNC, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma, ou tumor de Wilms. Nas modalidades, um câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSI-H, tem alta TMB, tem alta TMB e é MSS ou MSI-L, tem alta TMB e é MSI-H, tem um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso, tem um defeito em um gene de reparo de incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD, compreende uma mutação na polimerase delta (POLD), ou compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

[0054] Nas modalidades, um câncer é um câncer do endométrio (por exemplo, câncer do endométrio MSI-H ou MSS/MSI-L). Nas modalidades, um câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD (por exemplo, um câncer não endometrial MSI-H compreendendo uma mutação em POLE e POLD). Nas modalidades, um câncer é câncer de mama (câncer de mama triplo-negativo (TNBC)). Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas). Nas modalidades, um câncer é melanoma. Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células

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22/172 escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, ou carcinoma de células escamosas da vulva.

[0055] Nas modalidades, um câncer tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer é leucemia mieloide aguda. Nas modalidades, um câncer é leucemia linfoblástica aguda. Nas modalidades, um câncer é linfoma não Hodgkin. Nas modalidades, um câncer é linfoma de Hodgkin. Nas modalidades, um câncer é neuroblastoma. Nas modalidades, um câncer é um tumor de SNC. Nas modalidades, um câncer é glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Nas modalidades, um câncer é sarcoma de Ewing. Nas modalidades, um câncer é rabdomiossarcoma embrionário. Nas modalidades, um câncer é osteossarcoma. Nas modalidades, um câncer é tumor de Wilms. Nas modalidades, um câncer é sarcoma de tecidos moles [0056] Em algumas modalidades, um paciente tem câncer, tais como: um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo-negativo, um câncer ovariano ou um câncer endometrial. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer com instabilidade de microssatélite. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é considerada alta, em que a instabilidade é significantemente mais alta do que a observada em uma célula controle (por exemplo, status de MSI-H). Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido de estágio avançado. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido de estágio avançado, tal como: um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo

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23/172 negativo, um câncer ovariano ou um câncer endometrial. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido de estágio avançado com instabilidade de microssatélite.

[0057] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou mieloma múltiplo (“MM”). Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer hematológico com instabilidade de microssatélite.

[0058] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer caracterizado pela expressão de PD-1 e/ou PD-L1. Em algumas modalidades, um câncer tem alta expressão de PD-1 e/ou PD-L1 (por exemplo, por alta expressão de PD-1 e/ou alta expressão de PD-L1). Em algumas modalidades, um câncer caracterizado pela expressão de PD-1 e / ou PD-L1 é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer ovariano, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um câncer caracterizado pela expressão de PD-1 e/ou PD-L1 é um câncer anal, um câncer das trompas de falópio, um câncer ovariano ou um câncer de pulmão.

[0059] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer de cabeça

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24/172 e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer ovariano, um câncer de trompas de falópio, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas.

[0060] Nas modalidades, um câncer é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer é um câncer MSI-H. Nas modalidades, um câncer é um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer é um câncer mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer é um câncer mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer é um câncer de alta TMB. Nas modalidades, um câncer está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0061] Nas modalidades, um câncer é um tumor sólido. Nas modalidades, um tumor sólido é avançado. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido metastático. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido MSI-H. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido MSS. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido mutante para POLE. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido mutante para POLD. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido de alta TMB. Nas modalidades, um tumor sólido está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0062] Nas modalidades, um câncer é um câncer não endometrial (por exemplo, tumor sólido não endometrial). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer MSI-H. Nas modalidades, um câncer não endometrial é

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25/172 um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido MSS, um tumor sólido MSI-H, um tumor sólido mutante para POLD ou um tumor sólido mutante para POLE). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer de alta TMB. Nas modalidades, um câncer não endometrial está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0063] Nas modalidades, um câncer é um câncer não endometrial (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial MSI-H. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial MSS. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial de alta TMB. Nas modalidades, um câncer endometrial está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0064] Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão avançado. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão metastático. Nas modalidades, um câncer de pulmão é carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão translocado por ALK (por exemplo, câncer de pulmão com uma translocação de ALK conhecida). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante EGFR (por exemplo, um câncer de pulmão com uma mutação de EGFR conhecida).

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Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão MSI-H. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão MSS. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de alta TMB. Nas modalidades, um câncer de pulmão está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0065] Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal avançado. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal metastático. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSI-H. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSS. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal de alta TMB. Nas modalidades, um câncer colorretal está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0066] Nas modalidades, um câncer é um melanoma. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma avançado. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma metastático. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSI-H. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSS. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLE. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLD. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma de alta TMB. Nas modalidades, um melanoma está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0067] Nas modalidades, um câncer é o carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero,

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27/172 vagina ou vulva). Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é um câncer avançado. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é um câncer metastático. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é MSI-H. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é MSS. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer mutante para POLE. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (“HRD”).

[0068] Nas modalidades, um câncer é um câncer ovariano. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano avançado. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano metastático. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano MSI-H. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano MSS. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano de alta TMB. Nas modalidades, um câncer ovariano está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano de células serosas. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano de células claras.

[0069] Nas modalidades, um câncer é um câncer de trompa de Falópio. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio avançado. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio metastático. Nas modalidades, um câncer de

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28/172 trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio MSI-H. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio MSS. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio de alta TMB. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio de células serosas. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio de células claras.

[0070] Nas modalidades, um câncer é um câncer peritoneal primário. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário avançado. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário metastático. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário MSI-H. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário MSS. Nas modalidades, um câncer peritoneal é um câncer peritoneal primário mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário de alta TMB. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário de células serosas. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário de células claras.

[0071] Nas modalidades, um câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL). Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda avançada. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia

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29/172 linfoblástica aguda metastática. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda MSI-H. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda MSS. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda mutante para POLE. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda mutante para POLD. Nas modalidades, uma leucemia linfoblástica aguda está associada à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0072] Nas modalidades, um câncer é leucemia mieloide aguda (AML). Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda avançada. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda metastática. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda MSI-H. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda MSS. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda mutante para POLE. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda mutante para POLD. Nas modalidades, uma leucemia mieloide aguda está associada à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0073] Nas modalidades, um câncer é linfoma não Hodgkin (NHL). Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin avançado. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin metastático. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin MSI-H. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin MSS. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin mutante para POLE. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin mutante para POLD. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin está associada à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0074] Nas modalidades, um câncer é linfoma de Hodgkin (HL). Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin avançado. Nas

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30/172 modalidades, linfoma de

Hodgkin linfoma de Hodgkin metastático.

Nas modalidades, linfoma de

Hodgkin linfoma de Hodgkin de MSI-H.

Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin de MSS.

Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin mutante para POLE. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin mutante para POLD. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0075] Nas modalidades, um câncer é um neuroblastoma (NB). Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma avançado.

Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma metastático.

Nas modalidades, neuroblastoma é um neuroblastoma MSI-H. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma MSS. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma mutante para POLE. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma mutante para POLD. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma de alta TMB. Nas modalidades, um neuroblastoma está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0076] Nas modalidades, um câncer é um tumor de SNC. Nas modalidades, um tumor de SNC é avançado. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC metastático. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC MSI-H. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC MSS. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC mutante para POLE. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC mutante para POLD. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC de alta TMB.

Nas modalidades, um tumor de SNC está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0077] Nas modalidades, um câncer é glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Nas modalidades, um DIPG é um DIPG avançado. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG metastático. Nas modalidades, DIPG é um DIPG MSI-H.

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Nas modalidades, um DIPG é um DIPG MSS. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG mutante para POLE. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG mutante para POLD. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG de alta TMB. Nas modalidades, um DIPG está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0078] Nas modalidades, um câncer é sarcoma de Ewing. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing avançado. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing metastático. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing MSI-H. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing MSS. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing mutante para POLE. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing mutante para POLD. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing de alta TMB. Nas modalidades, sarcoma de Ewing está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0079] Nas modalidades, um câncer é rabdomiossarcoma embrionário (ERS). Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário avançado. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário metastático. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário MSI-H. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário MSS. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário mutante para POLE. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário mutante para POLD. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário de alta TMB. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

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32/172 [0080] Nas modalidades, um câncer é um osteossarcoma (OS). Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma avançado. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma metastático. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma MSI-H. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma MSS. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma mutante para POLE. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma mutante para POLD. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma de alta TMB. Nas modalidades, um osteossarcoma está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0081] Nas modalidades, um câncer é um sarcoma de tecidos moles. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles avançado. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles metastático. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles MSI-H. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles MSS. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles mutante para POLE. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles mutante para POLD. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles de alta TMB. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (HRD). Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é leiomiossarcoma.

[0082]	Nas	modalidades,	um	câncer	é	tumor	de Wilms.	Nas
modalidades,	tumor	de Wilms é	um	tumor	de	Wilms	avançado.	Nas
modalidades,	tumor	de Wilms é	um	tumor	de	Wilms	metastático.	Nas

modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms MSI-H. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms MSS. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms mutante para POLE. Nas modalidades, tumor de Wilms é

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33/172 um tumor de Wilms mutante para POLD. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms de alta TMB. Nas modalidades, um tumor de Wilms está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (HRD).

[0083] Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia).

[0084] Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com duas ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma terapia citotóxica. Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com quimioterapia. Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com duas modalidades de tratamento de câncer diferentes (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com três modalidades de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia).

[0085] Nas modalidades de métodos descritos neste documento, um método compreende ainda a administração de um ou mais dentre cirurgia, uma radioterapia, uma quimioterapia, uma imunoterapia, um agente antiangiogênico ou um anti-inflamatório. Nas modalidades, um método compreende adicionalmente administrar uma quimioterapia.

[0086] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina). Por exemplo, um paciente que recebeu duas linhas de tratamento contra o câncer pode ser

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34/172 identificado como um paciente com câncer 2L (por exemplo, um paciente com NSCLC de 2L). Nas modalidades, um paciente recebeu duas linhas ou mais linhas de tratamento de câncer (por exemplo, um paciente com câncer de 2L +, como um paciente com câncer endometrial de 2L+). Nas modalidades, um paciente não foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1. Nas modalidades, um paciente recebeu previamente pelo menos uma linha de tratamento de câncer (por exemplo, um paciente recebeu anteriormente pelo menos uma linha ou pelo menos duas linhas de tratamento de câncer). Nas modalidades, um paciente recebeu previamente pelo menos uma linha de tratamento para o câncer metastático (por exemplo, um paciente recebeu previamente uma ou duas linhas de tratamento para o câncer metastático).

[0087] Nas modalidades, um sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[0088] Nas modalidades, um sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[0089] Nas modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza um sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[0090] Nas modalidades, um sujeito compreende uma célula imunológica esgotada (por exemplo, uma célula imunológica esgotada que é uma célula T esgotada).

[0091] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento, um sujeito é um animal (por exemplo, um mamífero). Nas modalidades, um sujeito é um humano. Nas modalidades, um sujeito é um mamífero não humano (por exemplo, camundongos, ratos, coelhos ou primatas não humanos). Em conformidade, os métodos descritos neste documento podem ser úteis tanto no tratamento de humanos quanto em medicina veterinária.

[0092] Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é administrado por via intravenosa (por exemplo, por infusão intravenosa).

[0093] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades,

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35/172 métodos para tratar câncer em um paciente em necessidade destes, o método compreendendo administrar uma composição que distribua um agente de anticorpo anti-TIM-3.

[0094] Em algumas modalidades, o paciente não foi previamente tratado com uma modalidade de tratamento de câncer.

[0095] Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Nas modalidades, o paciente foi previamente tratado com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina).

[0096] Em algumas modalidades, uma composição que distribui um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é administrada a uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas.

[0097] Em algumas modalidades, uma composição que fornece um agente anticorpo anti-TIM-3 em uma dose fixa dentro de uma faixa de cerca de 100 mg a cerca de 1500 mg (por exemplo, cerca de 100 mg a 1500 mg). Em algumas modalidades, uma composição que administra um agente antianticorpo TIM-3 em uma dose fixa em uma faixa de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1.000 mg ou cerca de 1000 mg a cerca de 1200 mg. Nas modalidades, a dose fixa é de cerca de 100 mg. Nas

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36/172 modalidades, a dose fixa é de cerca de 300 mg. Nas modalidades, a dose fixa é de cerca de 500 mg. Nas modalidades, a dose fixa é de cerca de 900 mg. Nas modalidades, a dose fixa é de cerca de 1200 mg. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada duas semanas (Q2W). Em algumas modalidades, a composição que administra um agente anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada três semanas (Q3W). Em algumas modalidades, a composição que administra um agente anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada quatro semanas (Q4W). Nas modalidades, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado no intervalo de administração de uma vez por semana (Q1W), uma vez a cada 2 semanas (Q2W), uma vez a cada 3 semanas (S3W), uma vez a cada 4 semanas (Q4W), uma vez a cada 5 semanas (Q5W) ou uma vez a cada 6 semanas (Q6W). Nas modalidades, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado pelo período de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas. Nas modalidades, uma dose é administrada como uma monoterapia (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de 1200 mg de um anticorpo anti-TIM-3 administrado Q2W ou Q3W) ou uma dose é administrada em combinação com uma ou mais outras terapias. Por exemplo, 100 mg, 300 mg, 500 mg ou 900 mg (por exemplo, 100 mg ou 300 mg) de um anticorpo anti-TIM-3 podem ser administrados em combinação com um anticorpo anti-PD-1 de acordo com os regimentos descritos neste documento (por exemplo, 500 mg de um anticorpo anti-PD-1 administrado Q3W durante quatro ciclos de tratamento seguido por administração de 1000 mg do anticorpo anti-PD-1 Q6W até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido à progressão da doença)).

[0098] Em algumas modalidades, a composição é administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, a composição é administrada por infusão intravenosa.

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37/172 [0099] Em algumas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou uma doença estável (SD). Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma CR. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% , 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos pacientes obtêm um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam CR. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam SD.

[00100] Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST. Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST (versão 1.1). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST imunorrelacionadas (irRECIST). Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada ou por irRECIST ou RECIST versão 1.1. Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada tanto por irRECIST quanto por RECIST, versão 1.1. Quando usado neste documento, o termo diretrizes RECIST pode se referir a RECIST 1.0, RECIST 1.1 ou irRECIST intercambiavelmente.

[00101] Em algumas modalidades, o paciente está recebendo ou receberá uma ou mais terapias adicionais em combinação com um agente de

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38/172 anticorpo anti-TIM-3. Em algumas modalidades, a terapia adicional é radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, a terapia adicional inclui o tratamento com uma composição que administra um inibidor de PD-1 (por exemplo, um agente de ligação de PD-1) e/ou um agente de ligação de LAG-3. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 adicional é nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, TSR-042, PDR-001, tislelizumab (BGB-A317), cemiplimab (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012. , BI-754091, IBI-308, camrelizumab (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021 , SHR-1316, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, genolimzumab (CBT-501), FAZ-053, CK-301, AK104, GLS-010, PD-1VR ou PD-1FL, ou qualquer os anticorpos PD-1 divulgados no documento WO2014/179664. Em algumas modalidades, a terapia adicional é um inibidor de PARP. Em algumas modalidades, o inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib e veliparib. Em algumas modalidades, o inibidor de PARP é niraparib.

[00102] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer em um paciente em necessidade deste, o método compreendendo administrar uma ou mais composições que distribuem um agente de anticorpo anti-TIM-3 em combinação com um agente de ligação a PD1. Em algumas modalidades, um paciente ou uma população de pacientes está recebendo uma terapia de combinação que compreende administração de um agente de anticorpo anti-TIM-3 e um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1).

[00103] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias

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39/172 pesadas de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00104] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 17 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 18 (“PD-1VR”). Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 13 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 14 (“PD1-FL”).

[00105] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é administrado em uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a uma dose fixa dentro de uma faixa de cerca de 100 mg a 1.500 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a uma dose fixa dentro de uma faixa de cerca de 300 mg a 1.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1200 mg ou cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a uma dose fixa de cerca de 100, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500

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40/172 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100. mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg ou 1500 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo antiTIM-3 é administrado a uma dose fixa de cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a uma dose fixa de cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo antiTIM-3 é administrado a uma dose fixa de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a uma dose fixa de cerca de 900 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo antiTIM-3 é administrado a uma dose fixa de cerca de 1200 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada duas semanas (Q2W). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada três semanas (Q3W). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada quatro semanas (Q4W).

[00106] Em algumas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose de um anticorpo anti-TIM-3 de cerca de 100 mg a cerca de 1500 mg, tal como uma dose que é cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800. , 900, 1000, 1100, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg ou 1500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg (por exemplo, administrada em Q2W e Q3W). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 300 mg (por exemplo, administrada em Q2W e Q3W). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 500 mg (por exemplo, administrada em Q2W e Q3W). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 900 mg (por exemplo, administrada em Q2W e Q3W). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1200 mg (por exemplo, administrada em Q2W e Q3W). Nas modalidades, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado no intervalo de administração de uma vez por semana (Q1W), uma vez a cada 2 semanas (Q2W), uma vez a cada 3

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41/172 semanas (S3W), uma vez a cada 4 semanas (Q4W), uma vez a cada 5 semanas (Q5W) ou uma vez a cada 6 semanas (Q6W). Nas modalidades, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado pelo período de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas.

[00107] Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 2 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

[00108] Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 300 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 2 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 300 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

[00109] Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 500 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 2 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 500 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

[00110] Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 900 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 2 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 900 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

[00111] Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1200 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 2 semanas. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1200 mg e o agente é administrado em um intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

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42/172 [00112] Nas modalidades, uma dose é administrada como uma monoterapia (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de 1200 mg de um anticorpo anti-TIM-3 administrado Q2W ou Q3W) ou uma dose é administrada em combinação com uma ou mais outras terapias. Por exemplo, 100 mg ou 300 mg de um anticorpo anti-TIM-3 podem ser administrados em combinação com um anticorpo anti-PD-1 de acordo com os regimentos descritos neste documento (por exemplo, 500 mg de um anticorpo anti-PD-1 administrado Q3W durante quatro ciclos de tratamento seguido por administração de 1000 mg do anticorpo anti-PD-1 Q6W até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido à progressão da doença)).

[00113] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 0,1, 1, 3 10 ou 20 mg/kg. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) em uma dose de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 500 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 500 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 500 mg a

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43/172 cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação de PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 500 mg a cada três semanas durante pelo menos um ciclo de tratamento (por um, dois, três ou quatro ciclos de tratamento), seguido de administração. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1000 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 1000 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1000 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 1000 mg a cada seis semanas. Nas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de 500 mg a cada três semanas durante quatro ciclos de tratamento, seguido da administração de uma dose de 1000 mg a cada seis semanas até que o tratamento seja descontinuado (por exemplo, devido à progressão da doença). Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado Q2W ou Q3W em uma dose de cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 ou 1200 mg ou em uma dose que é de cerca de 1-10 mg/kg (por exemplo, uma dose que é de cerca de 1, cerca de 3, ou cerca de 10 mg/kg). Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado Q2W ou Q3W em uma dose que é de cerca de 100 mg. Nas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado Q2W ou Q3W em uma dose que é de cerca de 300 mg.

[00114] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira

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44/172 dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 3, 4 ou 5 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 100 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 300 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo antiTIM-3) é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 900 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é administrada uma vez a cada três semanas.

[00115] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 3 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 100 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 300 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo antiTIM-3) é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 900 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é administrada uma vez a cada três semanas.

[00116] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer

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45/172 anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 4 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 100 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 300 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo antiTIM-3) é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 900 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é administrada uma vez a cada três semanas.

[00117] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 5 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 100 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 300 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo antiTIM-3) é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é uma dose fixa de cerca de 900 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz do agente (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é administrada uma vez a cada três semanas.

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46/172 [00118] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, composições compreendendo um agente de anticorpo anti-TIM-3 para uso no tratamento de câncer em uma população de pacientes com câncer selecionada. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 21,22 ou 23. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia leve compreendendo três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 24, 25 ou 26. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 21, 22 ou 23; e uma cadeia leve compreendendo três CDRs que têm sequências das SED ID NOs: 24, 25 ou 26. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO:7. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO:7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de

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47/172 aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00119] Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um tumor. Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um tumor sólido. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer têm um tumor sólido de estágio avançado. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer têm um tumor sólido metastático. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido MSI-H. Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm um câncer tal como um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo-negativo, um câncer de ovário ou um câncer endometrial.

[00120] Nas modalidades, o paciente tem um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)). Nas modalidades, o paciente tem um melanoma.

[00121] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer associado a uma mutação de POLE (DNA polimerase épsilon) ou POLD (DNA polimerase delta). Em algumas modalidades, a mutação POLE ou POLD está em um domínio de exonuclease. Em algumas modalidades, a mutação POLE ou POLD é uma mutação de linhagem germinativa. Em algumas modalidades, a mutação POLE ou POLD é uma mutação esporádica. Em algumas modalidades, um método descrito neste documento compreende uma etapa de primeiro identificar o paciente que tem o câncer com a mutação POLE ou POLD. Em algumas modalidades, uma mutação POLE ou POLD é identificada usando sequenciamento.

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48/172 [00122] Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer com instabilidade de microssatélite. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é considerada alta, em que a instabilidade é significantemente mais alta do que a observada em uma célula controle (por exemplo, status de MSI-H). Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é MSI-Low (MSI-L). Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é microssatélite estável (por exemplo, status de MSS). Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido de estágio avançado com instabilidade de microssatélite.

[00123] Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer hematológico. Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer hematológico, tal como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou mieloma múltiplo (“MM”). Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer hematológico com instabilidade de microssatélite.

[00124] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Nas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina).

[00125] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer não foram previamente tratados com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes.

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49/172 [00126] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, uma terapia de combinação para uso no tratamento de câncer em uma população de pacientes com câncer selecionada, em que a terapia de combinação compreende administrar um agente de anticorpo anti-TIM-3 e um agente de ligação a PD-1.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [00127] A Figura 1 descreve uma ilustração esquemática, não em escala, do aumento da ativação de células imunes por anti-TIM-3 e anti-PD1.

[00128] As Figuras 2A-2B descrevem resultados a partir de um modelo de esgotamento de células T exemplificativas. (A) Expressão alvo de PD-1 e TIM-3 em células sensíveis (pré-estimuladas) e esgotadas (células pósestimuladas). (B) Quantificação da produção de IFNy em células exauridas (pósestimuladas) tratadas com uma combinação de um agente de anticorpo anti-PD1 e um agente de anticorpo anti-TIM-3, um agente de anticorpo anti-PD-1, um agente de anticorpo anti-TIM-3 e controle de isotipos.

[00129] A Figura 3 descreve os resultados de um estudo de eficácia in vivo de uma combinação de um anticorpo anti-PD-1 exemplificativo (TSR-042) e um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022). No estudo, os camundongos huNOG-EXL transplantados de modo neonatal com células-tronco hematopoiéticas CD34+ foram implantados com células A549 NSCLC e tratados com agentes únicos e combinações de anticorpos anti-PD-1 e anti-TIM-3.

[00130] A Figura 4A refere-se a um estudo de escalonamento de dose para um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022) como monoterapia ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1.

[00131] A Figura 4B refere-se a uma coorte de expansão para avaliar a atividade antitumoral de um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022) como uma monoterapia e em combinação com um anticorpo anti-PD-1 em pacientes com tipos de tumor específicos.

[00132] A Figura 5 descreve as características demográficas dos

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50/172 pacientes e as características de referência dos participantes no estudo de escalonamento de dose.

[00133] A Figura 6A representa os perfis PK médios de um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022) após a primeira dose.

[00134] A Figura 6B descreve a ocupância de TIM-3 em monócitos circulantes, conforme medida por citometria de fluxo a partir de amostras de sangue total coletadas a partir de pacientes tratados com anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022).

[00135] As Figuras 7A-7C descrevem a ocupância do receptor de TIM-3 para um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022) em doses de 1 mg/kg (FIG. 7A), 3 mg/kg (FIG. 7B) e 10 mg/kg (FIG. 7C) administradas uma vez a cada duas semanas (Q2W).

[00136] A Figura 8 descreve os efeitos do tratamento com um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022). A duração do tratamento associado a dosagens específicas é mostrada, e uma resposta parcial é indicada por quadrados pretos e a doença estável é indicada por triângulos pretos.

[00137] A Figura 9 descreve a tomografia cerebral de um paciente com leiomiossarcoma, metastático para o pulmão e rim, e que recebeu três doses de um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022) a 10 mg/kg antes do re-estagiamento da geração de imagens.

[00138] A Figura 10 descreve um estudo de ocupância do receptor de uma dose fixa de 100 mg de um anticorpo anti-TIM-3 (TSR-022) exemplificativo administrado uma vez a cada três semanas (Q3W).

[00139] A Figura 11 descreve um estudo de ocupância de uma dose fixa de 300 mg de um anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo (TSR-022) administrado em combinação com uma dose fixa de 500 mg de um anticorpo anti-PD-1 exemplificativo (TSR-042). Uma segunda dose de TSR-022 foi administrada no dia 22, com a amostra de RO coletada antes da segunda dose.

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51/172 [00140] A Figura 12 é um composto de dados de ocupação média do receptor para doses de um anticorpo anti-TIM-3 exemplar (TSR-022) de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg e doses simples de 100 mg, 300 mg e 1200 mg. A figura mostra a taxa de ocupância (TIM-3 livre:TIM-3 total) medida em uma faixa de dias.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES

Definições [00141] Cerca de: O termo cerca de, quando usado neste documento em referência a um valor, refere-se a um valor que é semelhante, em contexto, ao valor referenciado. Em geral, os versados na técnica, familiarizados com o contexto, irão apreciar o grau relevante de variação englobado por cerca de naquele contexto. Por exemplo, em algumas modalidades, o termo cerca de pode englobar uma faixa de valores que estão dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos em qualquer direção do valor referenciado.

[00142] Administração: Conforme usado neste documento, o termo administração normalmente se refere à administração de uma composição a um sujeito ou sistema para alcançar a distribuição de um agente que é, ou está incluso na composição. Aqueles de competência comum na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um sujeito, por exemplo, um humano. Os exemplos de vias de administração incluem administração parentérica, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, por inalação), transdérmica (isto é, tópica), transmucosa e retal. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parentérica, tópica, etc. Nas modalidades, a administração é parentérica (por exemplo, administração intravenosa). Em modalidades, a administração intravenosa é infusão intravenosa. Em algumas modalidades em particular, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (que

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52/172 pode ser ou compreender, por exemplo, uma ou mais tópicas para a derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), entérica, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vítrea, etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver apenas uma dose única. Em algumas modalidades, a administração pode envolver a aplicação de um número fixo de doses. Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem que é intermitente (por exemplo, uma pluralidade de doses separadas no tempo) e/ou dosagem periódica (por exemplo, doses individuais separadas por um período de tempo comum). Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) durante pelo menos um período de tempo selecionado.

[00143] As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes, tal como ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos de fosfatos e agentes para ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parentérica pode ser embutida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

[00144] Para administração por inalação, os compostos são distribuídos na forma de um aerossol pulverizado a partir de um recipiente ou distribuidor pressurizado que contém um propulsor adequado, por exemplo, um

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53/172 gás tal como o dióxido de carbono, ou um nebulizador.

[00145] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosos ou transdérmicos. Para administração transmucosa ou transdérmica, os penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados de ácidos fusídicos. A administração transmucosa pode ser realizada através do uso de pulverizadores nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes, conforme conhecido na técnica em geral.

[00146] Os compostos também podem ser preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para administração retal.

[00147] Afinidade: Conforme conhecido na técnica, afinidade é uma medida da tensão com um ligante em particular que se liga a seu parceiro. As afinidades podem ser medidas de formas diferentes. Em algumas modalidades, a afinidade é medida por um ensaio quantitativo. Em algumas destas modalidades, a concentração do parceiro de ligação pode ser fixada para estar em excesso da concentração do ligante de modo a imitar as condições fisiológicas. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, a concentração do parceiro de ligação e/ou a concentração de ligantes pode ser variada. Em algumas destas modalidades, a afinidade pode ser comparada a uma referência sob condições comparáveis (por exemplo, concentrações).

[00148] Anticorpo: Conforme usado neste documento, o termo anticorpo refere-se a um polipeptídeo que inclui elementos de sequência de imunoglobulina canônicos suficientes para conferir ligação específica a um antígeno alvo em particular. Conforme é conhecido na técnica, os anticorpos intactos conforme produzidos na natureza são aproximadamente agentes

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54/172 tetramétricos de 150 kD compostos por dois polipeptídeos de cadeia pesada idênticos (cerca de 50 kD cada) e dois polipeptídeos de cadeia leve idênticos (cerca de 25 kD cada) que se associam uns aos outros no que é comumente referido como uma estrutura em formato de Y. Cada cadeia pesada é composta por pelo menos quatro domínios (cada um com cerca de 110 aminoácidos de comprimento) - um domínio variável amino-terminal (VH) (localizado nas extremidades da estrutura Y), seguido de três domínios constantes: CH1, CH2 e o CH3 carbóxi-terminal (localizado na base da haste de Y). Uma região curta, conhecida como switch, conecta a variável de cadeia pesada e as regiões constantes. A dobradiça conecta os domínios CH2 e CH3 ao resto do anticorpo. Duas ligações de dissulfeto nesta região de dobradiça conectam os dois polipeptídeos de cadeia pesada um ao outro em um anticorpo intacto. Cada cadeia leve é composta por dois domínios: um domínio variável amino-terminal (VL), seguido por um domínio constante carbóxi-terminal (CL), separado um do outro por outro switch. Os versados na técnica são bem familiarizados com a estrutura de anticorpo e elementos de sequência, reconhecem regiões variáveis e constantes nas sequências fornecidas e entendem que pode haver alguma flexibilidade na definição de uma fronteira entre tais domínios, de modo que apresentações diferentes da mesma sequência de cadeia de anticorpo podem, por exemplo, indicar tal fronteira em um local que é deslocado um ou alguns resíduos em relação a uma apresentação diferente da mesma sequência de cadeia de anticorpo. Os tetrâmeros de anticorpo intactos são constituídos por dois dímeros de cadeia pesada-cadeia leve, nos quais as cadeias pesada e leve são ligadas uma a outra por uma ligação de dissulfeto simples; duas outras ligações de dissulfeto conectam as regiões de dobradiça de cadeia pesada uma a outra, de modo que os dímeros estejam conectados uns aos outros e o tetrâmero é formado. Os anticorpos produzidos naturalmente também são glicosilados, tipicamente no domínio CH2. Cada domínio em um anticorpo natural tem uma estrutura

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55/172 caracterizada por uma “dobra de imunoglobulina” formada a partir de duas folhas beta (por exemplo, folhas de 3, 4 ou 5 fitas) empacotadas umas contra as outras em um tambor beta antiparalelo comprimido. Cada domínio variável contém três alças hipervariáveis conhecidas como “regiões determinantes de complementaridade” (CDR1, CDR2 e CDR3) e quatro regiões “estruturais” um tanto invariantes (FR1, FR2, FR3 e FR4). Quando os anticorpos naturais se dobram, as regiões FR formam as folhas beta que fornecem a estrutura estrutural para os domínios, e as regiões de alça CDR das cadeias pesada e leve são reunidas no espaço tridimensional para que criem um sítio de ligação ao antigeno hipervariável simples localizado na ponta da estrutura em Y. A região Fc de anticorpos de ocorrência natural se liga a elementos do sistema de complemento e também a receptores nas células efetoras, incluindo, por exemplo, células efetoras que medeiam a citotoxicidade. Conforme é conhecido na técnica, afinidade e/ou outros atributos de ligação de regiões Fc para receptores Fc podem ser modulados através de glicosilação ou outra modificação. Em algumas modalidades, os anticorpos produzidos e/ou usados de acordo com a presente invenção incluem domínios Fc glicosilados, incluindo domínios Fc com tal glicosilação modificada ou manipulada. Para fins da presente invenção, em certas modalidades, qualquer polipeptideo ou complexo de polipeptídeos que inclua sequências de domínio de imunoglobulina suficientes como encontrado em anticorpos naturais pode ser referido e/ou usado como um “anticorpo”, sendo este polipeptideo produzido naturalmente (por exemplo , gerado por um organismo que reage a um antigeno), ou produzido por manipulação recombinante, síntese química ou outro sistema ou metodologia artificial. Em algumas modalidades, um anticorpo é policlonal; em algumas modalidades, um anticorpo é monoclonal. Em algumas modalidades, um anticorpo tem sequências de região constante que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, os elementos de sequência são humanizados, primatizados,

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56/172 quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Além disso, o termo anticorpo, conforme usado neste documento, pode se referir, nas modalidades apropriadas (a menos que indicado em contrário ou claramente a partir do contexto) a quaisquer construtos conhecidos na técnica ou desenvolvidos ou formatos para usar a estrutura do anticorpo e características funcionais na apresentação alternativa. Por exemplo, em algumas modalidades um anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado entre, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi ou multiespecíficos (por exemplo, Zybodies®, etc.); fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou seus conjuntos; Fvs de cadeia simples; fusões de polipeptídeo Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Imunofarmacêuticos Modulares Pequenos (“SMIPs™); diabodies de cadeia simples ou em tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minibodies Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; anticorpos do tipo TCR; Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteínas; Fynomers®; Centyrins®; e KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano) que teria se fosse produzida naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma fração detectável, uma fração terapêutica, uma fração catalítica, etc.] ou outro grupo pendente [por exemplo, polietilenoglicol, etc.].

[00149] Os anticorpos incluem fragmentos de anticorpo. Os anticorpos também incluem, mas não estão limitados a, anticorpo monoclonal policlonal, anticorpo quimérico dAb (domínio de anticorpo), cadeia simples, bibliotecas de expressão Fab, Fab , F(abj 2 , scFvs e F_ab. Um anticorpo pode ser um anticorpo

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57/172 completo, ou imunoglobulina, ou um fragmento de anticorpo.

[00150] Agente de anticorpo: Como usado aqui, o termo agente de anticorpo refere-se a um agente que se liga especificamente a um antígeno particular. Em algumas modalidades, o termo abrange qualquer polipeptídeo ou complexo polipeptídico que inclui elementos estruturais de imunoglobulina suficientes para conferir ligação específica. Agentes de anticorpos exemplares incluem, mas não estão limitados a anticorpos monoclonais ou anticorpos policlonais. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo pode incluir uma ou mais sequências de região constante que são características de anticorpos de ratinho, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo pode incluir um ou mais elementos de sequência que são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Em muitas modalidades, o termo agente de anticorpo é utilizado para referir uma ou mais das construções ou formatos conhecidos ou desenvolvidos na técnica para utilizar características estruturais e funcionais de anticorpo em apresentação alternativa. Por exemplo, em algumas modalidades um agente de anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado entre, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi ou multiespecíficos (por exemplo, Zybodies®, etc.); fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou seus conjuntos; Fvs de cadeia simples; fusões de polipeptídeo Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Imunofarmacêuticos Modulares Pequenos (“SMIPs™); diabodies de cadeia simples ou em tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minibodies Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; Anticorpos do tipo TCR ;, Adnectins®; Affilins®; Transbodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteínas; Fynomers®; Centyrins®; e

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KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano) que teria se fosse produzida naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma fração detectável, uma fração terapêutica, uma fração catalítica, etc.] ou outro grupo pendente [por exemplo, polietilenoglicol, etc.]. Em muitas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui um ou mais elementos estruturais reconhecidos pelos versados na técnica como uma região determinante de complementaridade (CDR); Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui pelo menos uma CDR (por exemplo, pelo menos uma CDR de cadeia pesada e/ou pelo menos uma CDR de cadeia leve) que é substancialmente idêntica a encontrada em uma referência anticorpo. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que é idêntica na sequência ou contém entre 1-5 substituições de aminoácidos em comparação com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que mostra pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que apresenta pelo menos 96%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é excluído, adicionado ou substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de outra forma idêntico ao da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente

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59/172 idêntica a uma CDR de referência em que 1-5 aminoácidos dentro da CDR incluída são eliminados, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de outra forma idêntica à CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de outra forma idêntica à da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que 1-5 aminoácidos dentro da CDR incluída são eliminados, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de outra forma idêntica à CDR de referência. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui elementos estruturais reconhecidos pelos versados na técnica como um domínio variável de imunoglobulina. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é uma proteína polipeptídica possuindo um domínio de ligação que é homólogo ou largamente homólogo a um domínio de ligação de imunoglobulina.

[00151] Ligação: Ficará entendido que o termo ligação, usado neste documento, se refere, normalmente, a uma associação não-covalente entre duas ou mais entidades. Ligação direta envolve contato físico entre entidades ou frações; ligação indireta envolve interação física por meio de contato físico com uma ou mais entidades intermediárias. A ligação entre duas ou mais entidades pode ser normalmente avaliada em uma variedade de contextos incluindo se as entidades ou frações de interação são estudadas isoladamente ou no contexto de sistemas mais complexos (por exemplo, enquanto associada covalentemente ou de outro modo com uma entidade carreadora e/ou um sistema biológico ou célula). Em algumas modalidades, ligação se refere a interações não-covalentes dos tipos que ocorrem entre uma molécula de

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60/172 imunoglobulina e um antígeno para o qual a imunoglobulina é específica. A força ou afinidade das interações de ligação imunológica pode ser expressa em termos da constante de dissociação (Kd) da interação, em que uma Kd menor representa maior afinidade. As propriedades de ligação imunológica dos polipeptídeos selecionados podem ser quantificadas usando métodos bem conhecidos na técnica. Tal método implica na medição das taxas de formação e dissociação do complexo sítio de ligação ao antígeno/antígeno, em que essas taxas dependem das concentrações dos parceiros do complexo, da afinidade da interação e dos parâmetros geométricos que influenciam igualmente a taxa em ambas as direções. Assim, a constante da taxa de associação (K_on) e a constante da taxa de dissociação (K_Oft) podem ser determinadas pelo cálculo das concentrações e as taxas de associação e dissociação efetivas. (Vide Nature 361:186-87 (1993)). A razão K_Oft /K_on permite o cancelamento de todos os parâmetros não relacionados à afinidade e é igual à constante de dissociação Kd. (Vide, geralmente, Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473).

[00152] Agente de ligação. Em geral, o termo agente de ligação é usado neste documento para se referir a qualquer entidade que se liga a um alvo de interesse descrito neste documento. Em muitas modalidades, um agente de ligação de interesse é aquele que se liga, especificamente, ao seu alvo, uma vez que ele discrimina seu alvo de outros parceiros de ligação potenciais em um contexto de interação particular. Em geral, o agente de ligação pode ser ou compreender uma entidade de qualquer classe química (por exemplo, polímero, não-polímero, molécula pequena, polipeptídeo, carboidrato, lipídio, ácido nucleico, etc.). Em algumas modalidades, um agente de ligação é uma entidade química única. Em algumas modalidades, um agente de ligação é um complexo de duas ou mais entidades químicas discretas associadas à outra em condições relevantes por interações não-covalentes. Por exemplo, aqueles versados na técnica perceberão que, em algumas modalidades, um agente de ligação pode compreender uma fração de ligação genérica (por exemplo, uma de

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61/172 biotina/avidina/estreptavidina e/ou um anticorpo de classe específica) e uma fração de ligação específica (por exemplo, um anticorpo ou aptâmeros com um alvo molecular particular) que se liga ao parceiro da fração de ligação genérica. Em algumas modalidades, tal abordagem pode permitir a montagem modular de múltiplos agentes de ligação por meio da ligação de diferentes frações de ligação específica com o mesmo parceiro da fração de ligação genérica. Em algumas modalidades, os agentes são ou compreendem polipeptídeos (incluindo, por exemplo, anticorpos ou fragmentos de anticorpo). Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem moléculas pequenas. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem ácidos nucleicos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são aptâmeros. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são polímeros; em algumas modalidades, os agentes de ligação não são polímeros. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são não-poliméricos uma vez que eles carecem de frações poliméricas. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem carboidratos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem lectinas. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem peptidomiméticos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem proteínas em estrutura de andaime. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem mimeótopos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem ácidos nucleicos, como DNA ou RNA.

[00153] Câncer. Os termos câncer, malignidade, neoplasma, tumor e carcinoma são usados neste documento para se referir às células que apresentam crescimento relativamente anormal, descontrolado e/ou autônomo, de modo que elas apresentem um fenótipo de crescimento anômalo caracterizado por uma perda significativa do controle da proliferação celular. Em algumas modalidades, um tumor pode ser ou compreender células que são précancerígenas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas

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62/172 e/ou não-metastáticas. A presente divulgação identifica, especificamente, certos cânceres para os quais seus ensinamentos podem ser particularmente relevantes. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor sólido. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor hematológico. Em geral, os exemplos de diferentes tipos de cânceres conhecidos na técnica incluem, por exemplo, cânceres hematopoiéticos que incluem leucemias, linfomas (de Hodgkin e não-Hodgkin), mielomas e distúrbios mieloproliferativos; sarcomas, melanomas, adenomas, carcinomas de tecido sólido, carcinomas de células escamosas da boca, garganta, laringe e pulmão, câncer de fígado, cânceres genitourinários como câncer de próstata, cervical, de bexiga, uterino e de endométrio e carcinomas de células renais, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de mama, cânceres gastrointestinais e cânceres de sistema nervoso, lesões benignas como papilomas e similares.

[00154] Carreador: neste documento, se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual uma composição é administrada. Em algumas modalidades exemplificativas, os carreadores incluem líquidos estéreis, por exemplo, água e óleos, incluindo óleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Em algumas modalidades, os carreadores são ou incluem um ou mais componentes sólidos. Em algumas modalidades, o carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares) e suas misturas adequadas. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos

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63/172 pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00155] Terapia de combinação: Neste documento, o termo terapia de combinação se refere a uma intervenção clínica na qual um sujeito é simultaneamente exposto a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, um primeiro regime administrado antes da administração de quaisquer doses de um segundo regime). Em algumas modalidades, dois ou mais regimes terapêuticos são administrados em regimes de dosagem sobreposta. Em algumas modalidades, a administração da terapia de combinação pode envolver administração de um ou mais agentes terapêuticos ou modalidades para um sujeito que recebe outro(s) agente(s) ou modalidade. Em algumas modalidades, a terapia de combinação não precisa, necessariamente, que agentes individuais sejam administrados junto com uma composição única (ou mesmo necessariamente ao mesmo tempo). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos ou modalidades de uma terapia de combinação são administrados a um sujeito separadamente, por exemplo, em composições separadas, por meio de vias de administração separadas (por exemplo, um agente por via oral e outro agente por via intravenosa) e/ou em diferentes pontos do tempo. Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados juntos em uma composição de combinação ou mesmo em um composto de combinação (por exemplo, como

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64/172 parte de um complexo químico único ou entidade covalente) pela mesma via de administração e/ou ao mesmo tempo.

[00156] Resposta Completa: Neste documento, o termo resposta completa ou CR é usado para se referir ao desaparecimento de todas ou substancialmente todas as lesões alvo. Em algumas modalidades, a CR se refere a uma diminuição de cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% na soma dos diâmetros das lesões alvo (ou seja, perda de lesões), tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Em algumas modalidades, CR indica que menos de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos do diâmetro total da lesão permanece após o tratamento. Métodos exemplificativos para avaliar a resposta completa são identificados pelas diretrizes RECIST. Vide, por exemplo, E.A. Eisenhauer, et a!., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[00157] Forma de dosagem ou forma de dosagem unitária: Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo forma de dosagem pode ser usado para fazer referência a uma unidade fisicamente discreta de um agente ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou diagnóstico) para administração a um sujeito. Tipicamente, cada unidade contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, essa quantidade é uma quantidade de dosagem unitária (ou uma fração inteira da mesma) apropriada para administração de acordo com um regime de dosagem que se descobriu estar correlacionado com um resultado desejado ou benéfico quando administrado a uma população relevante (isto é, com um regime de dosagem terapêutico). Aqueles de competência comum na técnica apreciam que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrada a um sujeito particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem.

[00158] Regime ou regime de dosagem: Aqueles versados na técnica

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65/172 apreciarão que o termo regime pode ser usado para se referir a um conjunto de doses unitárias (tipicamente mais do que uma) que são administradas individualmente a um sujeito, tipicamente separadas por períodos de tempo. Em algumas modalidades, um determinado agente terapêutico tem um regime de dosagem, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses, cada uma das quais é separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, as doses individuais são separadas umas das outras por um período de tempo com a mesma duração; em algumas modalidades, um regime compreende uma pluralidade de doses, em que pelo menos dois períodos de tempo diferentes separando doses individuais. Em algumas modalidades, todas as doses dentro do regime de dosagem são da mesma quantidade de dose unitária. Em algumas modalidades, doses diferentes dentro de um regime de dosagem são de quantidades diferentes. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose diferente da primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose igual à primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem está correlacionado ao resultado desejado ou benéfico quando administrado em toda a população relevante (ou seja, é um regime de dosagem terapêutico). Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende uma dose unitária de um agente terapêutico (por exemplo, um agente do anticorpo anti-TIM-3). Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende duas ou mais doses unitárias de um agente terapêutico. Por exemplo, uma dose de 500 mg pode ser administrada como uma única dose unitária de 500 mg ou como duas doses unitárias de 250 mg. Em algumas

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66/172 modalidades, um regime é correlacionado com ou resulta em um resultado desejado ou benéfico quando administrado através de uma população relevante (ou seja, é um regime terapêutico).

[00159] Razão de Risco: Neste documento, uma “razão de risco” é a expressão do risco ou chance de eventos ocorrerem no braço de tratamento como uma razão dos eventos que ocorrem no braço de controle. As razões de risco podem ser determinadas pelo modelo de Cox, um método de regressão para dados de sobrevida, que fornece uma estimativa da razão de risco e seu intervalo de confiança. A razão de risco é uma estimativa da razão entre a taxa de risco no grupo tratado versus no grupo controle. A taxa de risco é a probabilidade de que, se o evento em questão ainda não tiver ocorrido, ele ocorrerá no próximo intervalo de tempo, dividido pela duração desse intervalo. Uma suposição de regressão de riscos proporcional é que a razão de risco é constante ao longo do tempo.

[00160] Homologia: Neste documento, o termo homologia se refere uma similaridade geral entre moléculas poliméricas, por exemplo, entre moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA) e/ou entre moléculas polipeptídicas. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas homólogas de outra se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% idênticas. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas homólogas de outra se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% similares (por exemplo, contendo resíduos com propriedades químicas relacionadas em posições correspondentes). Por exemplo, como é bem conhecido pelos versados na técnica, certos aminoácidos são normalmente classificados como similares de outro aminoácidos hidrofóbicos ou hidrofílicos e/ou tendo cadeias laterais polares ou não polares. A substituição de um aminoácido por outro do mesmo

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67/172 tipo pode ser considerada, muitas vezes, uma substituição homóloga.

[00161] Como será entendido pelos versados na técnica, uma variedade de algoritmos está disponível que permite comparação das sequências para determinar seu grau de homologia, inclusive permitindo lacunas de comprimento designado em uma sequência em relação à outra quando são considerados quais resíduos correspondem o outro em sequências diferentes. O cálculo da porcentagem de homologia entre duas sequências de ácido nucleico, por exemplo, pode ser realizado pelo alinhamento de duas sequências para uma comparação ideal (por exemplo, lacunas podem ser introduzidas em um ou ambas primeira e segunda sequências de ácido nucleico para alinhamento ideal e sequências não correspondentes podem ser desconsideradas para comparação). Em certas modalidades, o comprimento de uma sequência alinhada para comparação é pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou substancialmente 100% do comprimento da sequência de referência. Os nucleotídeos nas posições nucleotídicas correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo nucleotídeo que o da posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênticas nessa posição; quando uma posição na primeira sequência é ocupada por um nucleotídeo similar ao da posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são similares nessa posição. A porcentagem de homologia entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas e similares compartilhadas pelas sequências, levando em consideração o número de lacunas e o comprimento de cada lacuna, que precisa ser introduzido para alinhamento ideal das duas sequências. Os algoritmos representativos e programas de computador úteis na determinação da porcentagem de homologia entre duas sequências nucleotídicas incluem, por exemplo, o algoritmo de Meyers e Miller (CABIOS, 1989, 4: 11-17), que foi incorporado ao programa ALIGN (versão 2.0) usando

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68/172 tabela de peso do resíduo PAM120, uma penalidade do comprimento da lacuna de 12 e uma penalidade da lacuna de 4. A porcentagem de homologia entre duas sequências nucleotídicas pode, alternativamente, ser determinada, por exemplo, usando o programa GAP no pacote de software GCG usando uma matriz NWSgapdna.CMP [00162] Kd: neste documento, se refere à constante de dissociação de um agente de ligação (por exemplo um anticorpo ou seu componente de ligação) de um complexo com seu parceiro (por exemplo, o epítopo ao qual o anticorpo ou seu componente de ligação se liga).

[00163] K_Ofí: neste documento, se refere à constante da taxa de dissociação para dissociação de um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo ou seu componente de ligação) de um complexo com seu parceiro (por exemplo, o epítopo ao qual o anticorpo ou seu componente de ligação se liga).

[00164] Kon: neste documento, se refere à constante da taxa de associação para associação de um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo ou seu componente de ligação) com seu parceiro (por exemplo, o epítopo ao qual o anticorpo ou seu componente de ligação se liga).

[00165] Paciente ou sujeito: Neste documento, o termo paciente ou sujeito se refere a qualquer organismo ao qual o composto ou compostos descritos neste documento são administrados de acordo com a presente invenção, por exemplo, para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Os sujeitos típicos incluem animais. O termo animal se refere a qualquer membro do reino animal. Em algumas modalidades, animal se refere a humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento. Em algumas modalidades, animal se refere a animais não-humanos em qualquer estágio de desenvolvimento. Em certas modalidades, o animal não-humano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um camundongo, um rato, um coelho, um macaco, um cachorro, um gato, uma ovelha, gado, um primata e/ou um porco). Em algumas modalidades, os animais incluem, sem limitação, mamíferos, pássaros, répteis,

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69/172 anfíbios, peixe, insetos e/ou vermes. Em algumas modalidades, um animal pode ser um animal transgênico, animal geneticamente manipulado e/ou um clone. Em algumas modalidades, os animais são mamíferos, tais como camundongos, ratos, coelhos, primatas não-humanos e humanos; insetos; vermes; etc. Numa modalidade preferencial, um sujeito é um humano. Em algumas modalidades, um sujeito pode ser sofrer ou ser suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição (por exemplo, câncer). Neste documento, uma população de paciente ou população de sujeitos se refere a pacientes ou sujeitos.

[00166] Resposta Parcial: Neste documento, o termo “resposta parcial” (“PR”) se refere a uma diminuição na progressão do tumor em um sujeito como indicado por uma diminuição na soma dos diâmetros das lesõesalvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Em algumas modalidades, PR refere-se a uma diminuição de pelo menos 30% na soma de diâmetros ou lesões alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Métodos exemplares para avaliar a resposta parcial são identificados pelas diretrizes RECIST. Vide, por exemplo, E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[00167] Composição farmacêutica: Neste documento, o termo composição farmacêutica se refere a uma composição na qual um agente ativo (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a PD-1) é formulado juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o agente ativo está presente numa quantidade de dose unitária adequada para administração num regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de alcançar um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser especialmente formulada para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para administração oral, por exemplo,

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70/172 purgas (soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados à absorção bucal, sublingual e sistêmica, bólus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou formulação de liberação prolongada; aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada ou adesivo de liberação controlada ou spray aplicado na pele, pulmões ou cavidade oral; via intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; via sublingual; via ocular; via transdérmica; ou via nasal, pulmonar e outras superfícies da mucosa. Em algumas modalidades preferenciais, um agente ativo (por exemplo, um agente do anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a PD-1) é formulado para administração parenteral.

[00168] Farmaceuticamente aceitável: Neste documento, o termo farmaceuticamente aceitável aplicado ao carreador, diluente ou excipiente usado para formular uma composição divulgada neste documento significa que o carreador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com outros ingredientes da composição e não prejudicial ao seu recipiente.

[00169] Sobrevida Livre de Progressão: Neste documento, o termo “sobrevida livre de progressão” se refere ao período de tempo durante o qual um sujeito com uma doença (por exemplo, câncer) sobrevive, sem um agravamento significativo do estado da doença. A sobrevida livre de progressão pode ser avaliada como um período de tempo em que não há progressão do crescimento do tumor e/ou em que o status da doença de um paciente não é determinado como sendo uma doença progressiva. Em algumas modalidades, a sobrevida livre de progressão de um sujeito com câncer é avaliada avaliando o tamanho do tumor (lesão), número do tumor (lesão) e/ou metástase.

[00170] Progressão ou Doença Progressiva: O termo progressão do crescimento do tumor ou uma doença progressiva (PD) usado neste documento em referência ao status do câncer, indica um aumento na soma dos

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71/172 diâmetros das lesões alvo (tumores). Em algumas modalidades, a progressão do crescimento do tumor refere-se a um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isto inclui a soma da linha de base se esta for a menor no estudo). Em algumas modalidades, para além de um aumento relativo de 20%, a soma dos diâmetros das lesões alvo também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. A aparição de uma ou mais novas lesões também pode ser considerada na determinação da progressão do crescimento do tumor. A progressão para determinar a sobrevida livre de progressão também pode ser determinada se pelo menos um dos seguintes critérios for atendido: 1) a avaliação tumoral por CT/MRI mostra inequivocamente doença progressiva de acordo com os critérios do RECIST 1.1 ou irRECIST; ou 2) testes diagnósticos adicionais (por exemplo, histologia/citologia, técnicas de ultrassonografia, endoscopia, tomografia por emissão de positrons) identificar novas lesões ou determinar lesões existentes qualificadas para doença progressiva inequívoca E progressão de CA-125- de acordo com os critérios do Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (vide Rustin et al., Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419-423 que é incorporado neste documento na sua totalidade); 3) sinais e sintomas clínicos definitivos de PD não relacionados a causas não malignas ou iatrogênicas ([i] dor intratável relacionada ao câncer; [ii] disfunção intestinal/piora maligna; ou [iii] piora sintomática inequívoca de ascite ou derrame pleural) E CA-125-progressão de acordo com os critérios do GCIG.

[00171] Tumor Sólido: Neste documento, o termo tumor sólido se refere a uma massa anormal de tecido que, normalmente, não contém cistos ou áreas com líquido. Em algumas modalidades, um tumor sólido pode ser benigno; em algumas modalidades, um tumor sólido pode ser maligno. Aqueles versados na técnica apreciarão que diferentes tipos de tumores sólidos são, normalmente, nomeados para o tipo de células que os formam. Exemplos de tumores sólidos são carcinomas, linfomas e sarcomas. Em algumas modalidades, os tumores

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72/172 sólidos podem ser ou compreender tumores adrenais, do duto biliar, de bexiga, ósseo, de mama, de colo do útero, de cólon, de endométrio, de esôfago, ocular, de vesícula biliar, do trato gastrointestinal, dos rins, da laringe, do fígado, do pulmão, da cavidade nasal, da nasofaringe, da cavidade oral, do ovário, do pênis, pituitário, de próstata, de retina, da glândula salivar, da pele, do intestino delgado, do estômago, do testículo, do timo, da tireoide, uterino, vaginal e/ou da vulva.

[00172] Estabilização ou Doença Estável: Neste documento, “estabilização” do crescimento do tumor ou “doença estável” (SD) não se refere ao encolhimento suficiente para se qualificar para a PR nem a um aumento suficiente para se qualificar para a PD. Em algumas modalidades, a estabilização refere-se a uma mudança de menos de 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% (aumento ou diminuição) na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Métodos exemplificativos para avaliar a estabilização do crescimento tumoral ou uma doença estável são identificados pelas diretrizes RECIST. Vide, por exemplo, E.A. Eisenhauer, et a!., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[00173] Quantidade Terapeuticamente Eficaz: Neste documento, se refere a uma quantidade que produz o efeito desejado para o qual é administrado. Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade que é suficiente, quando administrada a uma população que sofre ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição de acordo com um regime de dosagem terapêutica, para tratar a doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que reduz a incidência e/ou gravidade de, e/ou atrasos no início de, um ou mais sintomas da doença, distúrbio e/ou condição. Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo quantidade terapeuticamente eficaz não requer que um tratamento bemsucedido seja conseguido em um indivíduo específico. Pelo contrário, uma

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73/172 quantidade terapeuticamente eficaz pode ser a quantidade que proporciona uma resposta farmacológica particular desejada num número significativo de sujeitos quando administrada a pacientes que necessitam desse tratamento. Em algumas modalidades, a referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade medida em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença, distúrbio ou condição) ou fluidos (por exemplo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas, urina, etc.). Aqueles de competência comum na técnica apreciarão que, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou terapia particular pode ser formulada e/ou administrada numa dose única. Em algumas modalidades, um agente terapeuticamente eficaz pode ser formulado e/ou administrado numa pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime de dosagem.

[00174] Tratamento: Neste documento, o termo tratamento (também tratar ou tratando) refere-se a qualquer administração de uma terapia que alivie, melhore, reviva, iniba, atrase, reduza a gravidade de, e/ou reduza a incidência de um ou mais sintomas, características e/ou causas de uma doença, distúrbio e/ou condição em particular. Em algumas modalidades, esse tratamento pode ser de um sujeito que não exibe sinais da doença, desordem e/ou condição relevante e/ou de um sujeito que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e/ou condição. Alternativamente ou adicionalmente, tal tratamento pode ser de um sujeito que exiba um ou mais sinais estabelecidos da doença, desordem e/ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um sujeito que foi diagnosticado como sofrendo da doença, desordem e/ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um sujeito conhecido por ter um ou mais fatores de susceptibilidade que estão estatisticamente correlacionados com risco aumentado de desenvolvimento da doença, desordem e/ou condição relevante.

Métodos de Tratamento, Incluindo Métodos de Tratamento do Câncer

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74/172 [00175] São descritos neste documento métodos de tratamento de distúrbios em um sujeito (por exemplo, distúrbios que se beneficiam da administração de uma terapia com anti-TIM-3). Por exemplo, uma terapia com ati-TIM-3 descrita neste documento o agente pode ser administrado, por exemplo, como uma monoterapia ou em terapia de combinação, por um período suficiente para conseguir benefício clínico ou de acordo com um regime determinado por um médico (por exemplo, uma terapia com anti-TIM-3 é administrada em quantidades de dosagem e número de ciclos de tratamento determinados por um médico).

[00176] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para aumentar a ativação da célula T ou a função efetora da célula T em um sujeito.

[00177] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para induzir uma resposta imune em um sujeito.

[00178] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para potencializar uma resposta imune ou aumentar a atividade de uma célula imunológica em um sujeito.

[00179] Os métodos inventivos podem ser usados para tratar qualquer tipo de doença infecciosa (ou seja, uma doença ou distúrbio causado por uma bactéria, um vírus, um fungo ou um parasita). Exemplos de doenças infecciosas que podem ser tratadas pelo método inventivo incluem, mas não estão limitadas a, doenças causadas por um vírus da imunodeficiência humana (HIV), um vírus sincicial respiratório (RSV), um vírus da gripe, um vírus da dengue, um vírus da hepatite B (HBV ou um vírus da hepatite C (HCV)). Quando o método inventivo trata uma doença infecciosa, um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado em combinação com pelo menos um agente antibacteriano ou pelo menos um agente antiviral. A este respeito, o agente antibacteriano pode ser qualquer antibiótico adequado conhecido na técnica. O agente antiviral pode ser qualquer vacina de qualquer tipo adequado que visa especificamente um vírus

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75/172 específico (por exemplo, vacinas vivas atenuadas, vacinas de subunidades, vacinas de vetor recombinante e terapias antivirais de moléculas pequenas (por exemplo, inibidores de replicação viral e análogos de nucleosídeos).

[00180] Os métodos inventivos podem ser usados para tratar qualquer tipo de doença autoimune (isto é, como doença ou distúrbio causado pela atividade do sistema imunológico em que o corpo ataca e danifica seus próprios tecidos), tais como aqueles descritos, por exemplo, MacKay I.R. e Rosa N.R., eds., The Auto Diseases, Quinta Edição, Academic Press, Waltham, MA (2014). Exemplos de doenças autoimunes que podem ser tratadas pelo método inventivo incluem, mas não estão limitadas a, esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide, escleroderma, doença de Crohn, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e colite ulcerativa. Quando o método inventivo trata uma doença autoimune, um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser usado em combinação com um agente anti-inflamatório incluindo, por exemplo, corticosteroides (por exemplo, prednisona e fluticasona) e drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) (por exemplo, aspirina, ibuprofeno e naproxeno).

[00181] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para tratar distúrbios disfuncionais de célula T (por exemplo, câncer).

[00182] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para reduzir tumores ou inibir o crescimento de células tumorais em um sujeito.

[00183] Os métodos inventivos podem ser usados para tratar qualquer tipo de câncer conhecido na técnica.

[00184] Nas modalidades, um câncer é adenocarcinoma, adenocarcinoma de pulmão, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de apêndice, leucemia derivada de células B, linfoma derivado de células B, câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama

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76/172 triplo negativo (TNBC), câncer das trompas de falópio, câncer dos testículos, câncer cerebral, câncer cervical, coriocarcinoma, leucemia mieloide crônica, tumor do SNC, adenocarcinoma de cólon, câncer de cólon, câncer colorretal, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), rabdomiossarcoma embrionário (ERMS), câncer endometrial, câncer epitelial, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, linfoma folicular (FL), câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, glioma, câncer de cabeça e pescoço, câncer hematológico, câncer hepatocelular, linfoma de Hodgkin (HL)/linfoma mediastinal primário de células B, câncer renal, câncer renal de células claras, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, linfoma, melanoma, carcinoma das células de Merkel, mesotelioma, leucemia monocítica, mieloma múltiplo, mieloma, tumor de SNC derivado neuroblástico (por exemplo, neuroblastoma (NB)), linfoma não-Hodgkin (NHL), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, carcinoma ovariano, câncer pancreático, câncer peritoneal, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, Linfoma de Hodgkin clássico recidivado ou refratário (cHL), carcinoma das células renais, câncer retal, câncer da glândula salivar (por exemplo, um tumor da glândula salivar), sarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), carcinoma de células escamosas do esôfago, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCHNC), carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, leucemia derivada de células T, linfoma derivado de células T, câncer de timo, timoma, câncer de tireoide, melanoma uveal, carcinoma de células uroteliais, câncer uterino, câncer endometrial uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer de vulva ou tumor de Wilms.

[00185] Em outras modalidades, um câncer é um câncer de cabeça e

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77/172 pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células de Merkel (vide, por exemplo, Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011), um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer de vulva, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer de ovário, urn câncer das trompas de falópio, um câncer de mama, um câncer de próstata, urn tumor de glândula salivar, urn timoma, urn carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um câncer para tratamento no contexto da presente divulgação é um melanoma, carcinoma de célula renal, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer da vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer da glândula salivar, câncer de próstata, câncer pancreático ou carcinoma de células de Merkel.

[00186] Nas modalidades, um câncer é um linfoma tal como doença de Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, Mieloma múltiplo, Macroglobulinemia de Waldenstrom, Doença de cadeia pesada e Policitemia vera.

[00187] Nas modalidades, um câncer é um carcinoma de células escamosas. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do esôfago. Nas modalidades, um câncer é o carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva). Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC).

[00188] Nas modalidades, um câncer é câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo (TNBC)), câncer das trompas de falópio, colagiocarcinoma, adenocarcinoma de cólon, câncer

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78/172 endometrial, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, câncer renal de células claras, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma ou câncer de células escamosas de pulmão), mesotelioma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer peritoneal, câncer de próstata, câncer endometrial uterino ou melanoma uveal. Nas modalidades, um câncer é câncer de ovário, câncer das trompas de falópio ou câncer peritoneal. Em certas modalidades, o câncer é câncer de mama (por exemplo, TNBC). Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas). Nas modalidades, um câncer é câncer de próstata.

[00189] Nas modalidades, um câncer é câncer do SNC ou cérebro como neuroblastoma (NB), glioma, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), astrocitoma poliocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, schwannoma vestibular, adenoma, tumor cerebral metastático, meningioma, tumor espinhal ou meduloblastoma. Nas modalidades, um câncer é urn tumor de SNC.

[00190] Em outras modalidades, um câncer é melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de estômago, câncer de glândula salivar, câncer de próstata, câncer pancreático, adenocarcinoma (por exemplo, adenocarcinoma do pulmão) ou carcinoma de células de Merkel (vide, por exemplo, Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6):488-497 (2011)).

[00191] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes tem câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou

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79/172 mieloma múltiplo (“MM”). Nas modalidades, um câncer é um câncer do sangue como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células pilosas e mieloma múltiplo; leucemias aguda e crônica como leucemias linfoblástica, mieloide, linfocítica e mielocítica.

[00192] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes tem um tumor sólido. Nas modalidades, um câncer é um tumor sólido como fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer renal, câncer do pâncreas, câncer ósseo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer oral, câncer nasal, câncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, câncer de testículo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de bexiga, câncer de pulmão, carcinoma epitelial, câncer de pele, melanoma, neutroblastoma (NB) ou retinoblastoma. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido em estágio avançado. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido metastático.

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Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido MSI-H.

[00193] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes que deve ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou está suscetível ao câncer, tal como um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer de ovário, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes que deve ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou está suscetível ao câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer renal, melanoma, câncer cervical, câncer colorretal ou câncer endometrial (por exemplo, câncer endometrial MSS ou câncer endometrial MSI-H).

[00194] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes que deve ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou está suscetível a um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo-negativo, um câncer de ovário ou um câncer endometrial. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido em estágio avançado como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células

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81/172 escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo-negativo, um câncer de ovário ou um câncer endometrial. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido de estágio avançado com instabilidade de microssatélite.

[00195] Em algumas modalidades, um câncer é um câncer ginecológico (ou seja, um câncer do sistema reprodutor feminino como câncer de ovário, câncer das trompas de falópio, câncer cervical, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer de útero, câncer peritoneal primário ou câncer de mama). Em algumas modalidades, os cânceres do sistema reprodutor feminino incluem, sem limitação, câncer de ovário, câncer das trompas de falópio, câncer peritoneal e câncer de mama.

[00196] Nas modalidades, um câncer é câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso ou de células claras). Nas modalidades, um câncer é câncer das trompas de falópio (por exemplo, câncer das trompas de falópio seroso ou de células claras). Nas modalidades, um câncer peritoneal primário (por exemplo, câncer peritoneal primário seroso ou de células claras).

[00197] Nas modalidades, um câncer de ovário é um carcinoma epitelial. Os carcinomas epiteliais constituem 85% a 90% dos cânceres de ovário. Embora historicamente tenha-se considerado que começa na superfície do ovário, novas evidências sugerem que pelo menos alguns casos de câncer de ovário começam em células especiais em uma parte da trompa de Falópio. As trompas de Falópio são pequenos canais que ligam os ovários de uma mulher ao seu útero que fazem parte do sistema reprodutor de uma mulher. Em um sistema reprodutor feminino normal, existem duas trompas de Falópio, uma localizada em cada lado do útero. Células cancerosas que começam na trompa de Falópio podem ir para a superfície do ovário desde o início. O termo câncer de ovário é frequentemente usado para descrever cânceres epiteliais que começam no ovário, nas trompas de Falópio e a partir do revestimento da

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82/172 cavidade abdominal, chamado peritônio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de célula germinativa. Os tumores de célula germinativa são um tipo de câncer de ovário que se desenvolve nas células produtoras de óvulos dos ovários. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor estromal. Os tumores estromais se desenvolvem nas células do tecido conjuntivo que mantém os ovários unidos, o que, às vezes, é o tecido que produz os hormônios femininos chamados de estrogênio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de célula granulosa. Os tumores de células da granulosa podem secretar estrogênio, resultando em sangramento vaginal incomum no momento do diagnóstico. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico está associado a deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD) e/ou mutação(ões)de BRCA1/2. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico é sensível à platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico respondeu a uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico desenvolveu resistência a uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico demonstrou, em certo momento, uma resposta parcial ou completa a uma terapia à base de platina (por exemplo, uma resposta parcial ou completa à última terapia à base de platina ou à penúltima terapia à base de platina). Em algumas modalidades, um câncer ginecológico agora é resistente a uma terapia à base de platina.

[00198] Em certas modalidades, o câncer é um câncer de mama. Normalmente, o câncer de mama começa nas células das glândulas produtoras de leite conhecidas como lóbulos ou nos dutos. O câncer de mama menos comum pode começar nos tecidos estromais. Eles incluem tecidos conjuntivos adiposos e fibrosos da mama. Ao longo do tempo, as células do câncer de mama invadem tecidos vizinhos como linfonodos axilares ou os pulmões em um processo conhecido como metástase. O estágio de um câncer de mama, o tamanho do tumor e a sua velocidade de crescimento são todos fatores que

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83/172 determinam o tipo de tratamento que é oferecido. As opções de tratamento incluem cirurgia para remover o tumor, tratamento com droga que inclui quimioterapia e terapia hormonal, radioterapia e imunoterapia. O prognóstico e a taxa de sobrevida variam amplamente; as taxas de sobrevida relativas de cinco anos variam de 98% a 23% dependendo do tipo de câncer de mama que ocorre. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum no mundo com aproximadamente 1,7 milhões de novos casos em 2012 e a quinta causa de morte por câncer mais comum, com aproximadamente 521.000 mortes. Desses casos, aproximadamente 15% são triplo-negativo, que não expressam o receptor de estrogênio, receptor de progesterone (PR) ou HER2. Em algumas modalidades, o câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é caracterizado como células de câncer de mama negativas para expressão do receptor de estrogênio (<1% de células), negativas para expressão do receptor de progesterona (<1% de células) e HER-2 negativo.

[00199] Nas modalidades, um câncer é câncer de mama positivo para ER, câncer de mama negativo para ER, câncer de mama positivo para PR, câncer de mama negativo para PR, câncer de mama positivo para HER2, câncer de mama negativo para HER2, câncer de mama positivo para BRCA1/2, câncer negativo para BRCA1/2 ou câncer de mama triplo negativo (TNBC). Nas modalidades, um câncer é câncer de mama triplo-negativo (TNBC). Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama avançado. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama em estágio II, estágio III ou estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama em estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama triplo-negativo.

[00200] Em algumas modalidades, um paciente ou uma população de pacientes que devem ser tratados pelos métodos da presente divulgação têm ou estão suscetíveis ao câncer endometrial (EC). O carcinoma de endométrio é ο

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84/172 câncer mais comum do trato genital feminino representando 10-20 por 100.000 pessoas-anos. O número anual de novos casos de câncer endometrial (EC) é estimado em cerca de 325 mil em todo o mundo. Além disso, EC é o câncer de ocorrência mais comum em mulheres pós-menopausa. Cerca de 53% dos casos de câncer endometrial ocorrem em países desenvolvidos. Em 2015, aproximadamente 55.000 casos de EC foram diagnosticados nos EUA e nenhuma terapia direcionada foi atualmente aprovada para uso em EC. Há uma necessidade por agentes e regimes que melhorem a sobrevida para EC avançado e recorrente nas situações 1L e 2L. Previu-se que aproximadamente 10.170 pessoas morreram de EC nos EUA em 2016. A forma histológica mais comum é adenocarcinoma endometrioide, representando cerca de 75-80% dos casos diagnosticados. Outras formas histológicas incluem seroso papilar uterino (menos de 10%), células claras 4%, mucinoso 1%, escamo menos de 1% e combinadas cerca de 10%.

[00201] Do ponto de vista patogenético, o EC tem dois tipos diferentes, os então chamados tipos I e II. Os tumores de tipo I são carcinomas endometrioides de grau baixo e relacionados ao estrogênio (EEC) enquanto o tipo II são não-endometrioides (NEEC) (principalmente carcinomas serosos e de células claras). A Organização Mundial da Saúde atualizou, recentemente, a classificação patológica de EC, reconhecendo nove subtipos diferentes de EC, mas EEC e carcinoma seroso (SC) representam a vasta maioria dos casos. EECs são carcinomas relacionados a estrogênio, que ocorrem em pacientes em perimenopausa e são precedidos por lesões precursoras (hiperplasia endometrial/neoplasia intraepitelial endometrioide). Microscopicamente, EEC de baixo grau (EEC 1-2) contém glândulas tubulares, que são bem parecidas com o endométrio proliferative, com complexidade arquitetônica com fusão das glândulas e padrão cribriforme. EEC de alto grau mostra padrão de crescimento sólido. Em contraste, SC ocorre em pacientes pós-menopausa na ausência de hiperestrogenismo. No microscópico, SC mostra papilas espessas, fibróticas ou

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85/172 edematosas com estratificação proeminente das células tumorais, brotamento celular e células anaplásticas com citoplasmas eosinofílicos grandes. A vasta maioria de EEC são tumores de grau baixo (graus 1 e 2) e são associados ao bom prognóstico quando eles estão restritos ao útero. EEC de grau 3 (EEC3) é um tumor agressivo com aumento da frequência de metástase de linfonodo. SCs muito agressivos, não relacionados ao estímulo de estrogênio, ocorrendo, principalmente, em mulheres mais velhas. EEC 3 e SC são considerados tumores de alto grau. SC e EEC3 foram comparados usando os dados do programa de vigilância, epidemiologia e Resultados Finais (SEER) de 1988 a 2001. Eles representaram 10% e 15% do EC, respectivamente, mas refletiram 39% e 27% de morte por câncer, respectivamente. Os cânceres de endométrio também podem ser classificados em quadro subgrupos moleculares: (1) POLE mutante/ultramutada; (2) MSI+ hipermutado (por exemplo, MSI-H ou MSI-L); (3) baixo número de cópias/estável para microssatélite (MSS); e (4) alto número de cópias/tipo seroso. Aproximadamente 28% dos casos são MSI-alto. (Murali, Lancet Oncol. (2014). Em algumas modalidades, um paciente tem um subconjunto deficiente de reparo de incompatibilidade de câncer endometrial 2L. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial metastático. Nas modalidades, um paciente tem um câncer endometrial MSS. Nas modalidades, um paciente tem um câncer endometrial MSI-H.

[00202] Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC), tal como NSCLC escamoso. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão translocado por ALK (por exemplo, NSCLC translocado por ALK). Nas modalidades, um câncer é NSCLC com uma translocação de ALK. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão com mutação de EGFR (por exemplo, NSCLC com

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86/172 mutação de EGFR). Nas modalidades, um câncer é NSCLC com uma mutação de EGFR.

[00203] Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal avançado. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal metastático. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSI-H. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSS. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal de alta TMB.

[00204] Nas modalidades, um câncer é um melanoma. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma avançado. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma metastático. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSI-H. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSS. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLE. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLD. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma de alta TMB.

[00205] Nas modalidades, um câncer é um câncer avançado.

[00206] Nas modalidades, um câncer é um câncer metastático.

[00207] Nas modalidades, um câncer é um câncer recorrente (por exemplo, um câncer ginecológico recorrente como câncer de ovário recorrente, câncer das trompas de falópio recorrente, câncer peritoneal primário recorrente ou câncer endometrial recorrente).

[00208] os cânceres que podem ser tratados com métodos descritos neste documento incluem cânceres associados a uma carga mutacional tumoral (TMB) alta, cânceres que são estáveis para microssatélite (MSS) cânceres que são caracterizados pela instabilidade para microssatélite, cânceres que têm um alto status de instabilidade para microssatélite (MSI-H), cânceres que têm baixo

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87/172 status de instabilidade para microssatélite (MSI-L), cânceres associados a uma TMB alta e MSI-H (por exemplo, cânceres associados a TMB alta e MSI-L ou MSS) cânceres com sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso, cânceres com um defeito no gene de reparo de incompatibilidade de DNA, cânceres hipermutados, cânceres com deficiência de reparo de recombinação de homólogo/deficiência de reparo de homólogo (HRD), cânceres que compreendem uma mutação na polimerase delta (POLD) e cânceres que compreendem uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

[00209] Em algumas modalidades, um tumor a ser tratado é caracterizado pela instabilidade para microssatélite. Em algumas modalidades, um tumor é caracterizado pelo alto status de instabilidade para microssatélite (MSI-H). A instabilidade do microssatélite (“MSI”) é ou compreende uma mudança que no DNA de certas células (tais como células tumorais) em que o número de repetições de microssatélites (sequências curtas, repetidas de DNA) é diferente do número de repetições contidas no DNA a partir do qual foi herdada. Cerca de 15% dos cânceres colorretais esporádicos (CRC) abrigam alterações generalizadas no comprimento das sequências de microssatélite (MS), conhecido como instabilidade para microssatélite (MSI) (Boland e Goel, 2010). Os tumores MSI CRC esporádicos apresentam características clinicopatológicas únicas incluindo cariótipo próximo ao diploide, maior frequência em populações mais velhas e em mulheres e um melhor prognóstico (de la Chapelle e Hampel, 2010; Popat et al., 2005). MSI também está presente em outros tumores, como câncer endometrial (EC) do útero, a malignidade ginecológica mais comum (Duggan et al., 1994). O mesmo painel Bethesda de referência originalmente desenvolvido para triar um distúrbio genético hereditário (síndrome de Lynch) (Umar et al., 2004) é atualmente aplicado ao teste MSI para CRCs e ECs. No entanto, os genes frequentemente direcionados por MSI em genomas de CRC raramente abrigam eventos de deslizamento (slippage) de DNA em genomas de EC (Gurin et al., 1999).

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88/172 [00210] A instabilidade para microssatélite surge de uma falha em reparar erros associados à replicação devido a um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso (MMR). Essa falha permite a persistência de mutações incompatíveis em todo o genoma, mas especialmente em regiões de DNA repetitivo conhecidas como microssatélites, levando a aumento da carga mutacional. Demonstrou-se que pelo menos alguns tumores caracterizados por MSI-H têm respostas melhoradas a determinados agentes anti-PD-1 (Le et al., (2015) Λ/. Engl. J. Med. 372(26):2509-2520; Westdorp et al., (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10):1249-1259). Em algumas modalidades, um câncer tem uma instabilidade para microssatélite de alta instabilidade para microssatélite (por exemplo, status MSI-H). Em algumas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade para microssatélite de baixa instabilidade para microssatélite (por exemplo, status MSI-Baixa). Em algumas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélite estável (por exemplo, status MSS). Em algumas modalidades, o status de instabilidade de microssatélite é avaliado por um ensaio baseado em sequenciamento de próxima geração (NGS), um ensaio baseado em imunohistoquímica (IHC) e/ou um ensaio baseado em PCR. Em algumas modalidades, a instabilidade do microssatélite é detectada por NGS. Em algumas modalidades, a instabilidade do microssatélite é detectada por IHC. Em algumas modalidades, a instabilidade do microssatélite é detectada por PCR.

[00211] Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSI-L.

[00212] Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSI-H. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido MSI-H. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer endometrial MSI-H. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um tumor sólido. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um tumor metastático. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer endometrial. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer não-endometrial. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer colorretal.

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89/172 [00213] Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer MSS é um câncer endometrial MSS.

[00214] Nas modalidades, um câncer está associado a uma mutação de POLE (DNA polimerase épsilon) (ou seja, um câncer é um câncer com mutação de POLE). Nas modalidades, uma mutação de POLE é uma mutação no domínio de exonuclease. Nas modalidades, a mutação de POLE é uma mutação da linhagem germinativa. Nas modalidades, uma mutação de POLE é uma mutação esporádica. Nas modalidades, um câncer MSI também está associado a uma mutação de POLE. Nas modalidades, um câncer MSS também está associado a uma mutação de POLE. Nas modalidades, uma mutação de POLE é identificada usando sequenciamento. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é um câncer endometrial. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é um câncer de cólon. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é um câncer de pâncreas, câncer de ovário ou câncer do intestino delgado.

[00215] Nas modalidades, um câncer está associado a uma mutação de POLD (DNA polimerase delta) (ou seja, um câncer é um câncer com mutação de POLD). Nas modalidades, uma mutação de POLD é uma mutação no domínio de exonuclease. Nas modalidades, uma mutação de POLD é uma mutação somática. Nas modalidades, uma mutação de POLD é uma mutação da linhagem germinativa. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é identificado usando sequenciamento. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLD é um câncer endometrial. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLD é um câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLD é um câncer de cérebro.

[00216] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer deficiente de reparo incompatível.

[00217] Nas modalidades, um câncer MMRd é um câncer colorretal.

[00218] A instabilidade para microssatélite pode surgir de uma falha

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90/172 em reparar erros associados à replicação devido a um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso (MMR). Essa falha permite a persistência de mutações incompatíveis em todo o genoma, mas especialmente em regiões de DNA repetitivo conhecidas como microssatélites, levando a uma carga mutacional aumentada que pode melhorar respostas a certos agentes anti-PD-1. Id. Em algumas modalidades, o status MSI-H é avaliado por um ensaio baseado em NGS e/ou um ensaio de MSI baseado em PCR. Em algumas modalidades, a instabilidade para microssatélite é detectada pelo sequenciamento da próxima geração. Em algumas modalidades, a instabilidade para microssatélite é detectada usando teste de imunohistoquímica (IHC).

[00219] Nas modalidades, um câncer (por exemplo, um câncer MMRd) é caracterizado por uma alta carga mutacional tumoral (ou seja, um câncer é um câncer com alta TMB). Em algumas modalidades, o câncer está associado a TMB elevado e MSI-H. Em algumas modalidades, o câncer está associado a TMB elevado e MSI-L ou MSS. Em algumas modalidades, o câncer é câncer endometrial associado a TMB elevado. Em algumas modalidades relacionadas, o câncer endometrial está associado a altos TMB e MSI-H. Em algumas modalidades relacionadas, o câncer endometrial está associado a altos TMB e MSI-L ou MSS. Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) ou câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC) tal como NSCLC escamoso ou NSCLC não-escamoso). Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um melanoma. Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um câncer urotelial.

[00220] Nas modalidades, um paciente tem um câncer com expressão elevada de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), ou seja, um paciente tem um câncer com TIL elevado. Nas modalidades, um câncer com TIL elevado é um câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo-negativo (TNBC) ou câncer de mama positivo para HER2). Nas modalidades, um câncer com TIL

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91/172 elevado é um câncer metastático (por exemplo, um câncer de mama metastático).

[00221] Nas modalidades, as assinaturas da expressão gênica imunorrelacionadas podem ser preditivas de uma resposta para uma terapia anti-PD-1 para câncer, conforme descrito neste documento. Por exemplo, um painel gênico que inclui genes associados à sinalização de IFN-γ pode ser útil na identificação de pacientes com câncer que se beneficiariam da terapia com antiPD-1. Painéis gênicos exemplificativos são descritos em Ayers et al. J. Clin. Invest., 127(8):2930-2940, 2017. Nas modalidades, um paciente com câncer tem um câncer que é um câncer de mama (por exemplo, TNBC) ou câncer de ovário. Nas modalidades, um paciente com câncer tem um câncer que é câncer de bexiga, câncer gástrico, câncer biliar, câncer de esôfago ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Nas modalidades, um paciente com câncer tem um câncer que é um câncer anal ou câncer colorretal.

[00222] Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor que expressa PD-L1. Em algumas modalidades, o status de PD-L1 é avaliado em um paciente ou população de paciente. Em algumas modalidades, uma carga mutacional e perfis de expressão gênicos da linha de base em biópsias de arquivo ou de pré-tratamento são avaliados antes, durante e/ou após o tratamento com um agente de anticorpo de anti-PD-1. Em algumas modalidades, o status e/ou expressão de TIM-3 e/ou LAG-3 são avaliados em pacientes.

[00223] Em algumas modalidades, um paciente foi previamente tratado com uma ou mais das diferentes modalidades de tratamento de câncer. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com uma ou mais dentre cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina). Por exemplo, um paciente que recebeu duas linhas de tratamento

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92/172 contra o câncer pode ser identificado como um paciente com câncer 2L (por exemplo, um paciente com NSCLC de 2L). Nas modalidades, um paciente recebeu duas linhas ou mais linhas de tratamento de câncer (por exemplo, um paciente com câncer de 2L +, como um paciente com câncer endometrial de 2L+). Nas modalidades, um paciente não foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1. Nas modalidades, um paciente recebeu previamente pelo menos uma linha de tratamento de câncer (por exemplo, um paciente recebeu anteriormente pelo menos uma linha ou pelo menos duas linhas de tratamento de câncer). Nas modalidades, um paciente recebeu previamente pelo menos uma linha de tratamento para o câncer metastático (por exemplo, um paciente recebeu previamente uma ou duas linhas de tratamento para o câncer metastático). Nas modalidades, um sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Nas modalidades, um sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Em modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza o sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

Imunoglobulina de Células T e Domínio 3 da Mucina (TIM-3) [00224] A Imunoglobulina de Célula T de proteína e o Domínio de Mucina-3 (TIM-3), também conhecido como Receptor Celular de Vírus de Hepatite A 2 (HAVCR2), é uma proteína de superfície celular Th1 específica que regula a ativação de macrófagos e aumenta a gravidade de encefalomielite autoimune experimental em camundongos. TIM-3 é altamente expresso na superfície de múltiplos tipos de células imunes, incluindo, por exemplo, células Th1 IFN-Y+, células Th17, células exterminadoras naturais (NK), monócitos e células dendríticas associadas ao tumor (DCs) (ver, por exemplo, Clayton et ai., J. Imunol., 192(2)·. 782-791 (2014); Jones et al., J. Exp. Méd.., 205: 2763-2779 (2008); Monney et al., Nature, 415: 536-541 (2002); Hastings et al., Eur. J. Immunol., 39: 2492-2501 (2009); Seki et al., Clin. Imunol., 127: 78-88 (2008); Ju et al., B. J. Hepatol., 52: 322-329 (2010); Anderson et al., Science, 318: 11411143 (2007); Baitsch et al., PLoS ONE, 7: e30852 (2012); Ndhlovu et ai., Biood,

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119: 3734-3743 (2012). TIM-3 também é altamente expresso em células T CD8+ esgotadas ou prejudicadas em uma variedade de infecções virais crônicas (por exemplo, HIV, HCV e HBV) e em certos tipos de câncer (ver, por exemplo, McMahan et al., J. Clin. Invest.., /20(12): 4546-4557 (2010); Jin et al., Proc Natl Acad Sei EUA, /07(33): 14733-14738 (2010); Golden-Mason et al., J. Virol., 83(18): 9122-9130 (2009); Jones et al., supra; Fourcade et al., J. Exp. Méd.., 207(10): 2175-2186 (2010); Sakuishi et al., J. Exp. Méd.., 207(10):2187-2194 (2010); Zhou et al., Sangue, 117(17): 4501-4510 (2011); Ngiow et al., Câncer Res., 7/(10):3540-3551 (2011)).

[00225] Ligantes putativos para TIM-3 incluem fosfatidilserina (Nakayama et al., Blood, 113: 3821-3830 (2009)), galectina-9 (Zhu et al., Nat. ImunoL, 6: 1245-1252 (2005)), proteína 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1) (Chiba et al., Nature Immunology, 13: 832-842 (2012)) e a molécula 1 de adesão celular carcinoembrionária (CEACAM1) (Huang et al., Nature, 517(7534): 386-90 (2015)).

[00226] TIM-3 funciona para regular vários aspectos da resposta imune. A interação de TIM-3 e galectina-9 (Gal-9) induz a morte celular e o bloqueio in vivo desta interação exacerba a autoimunidade e anula a tolerância em modelos experimentais, sugerindo fortemente que TIM-3 é uma molécula reguladora negativa. Em contraste com seu efeito nas células T, a interação de TIM-3-Gal-9 exibe efeitos antimicrobianos ao promover depuração de macrófagos de patógenos intracelulares (ver, por exemplo, Sakuishi et al., Trens in Immunology, 32(8): 345-349 (2011)). In vivo, a supressão de TIM-3 demonstrou aumentar a gravidade patológica de encefalomielite autoimune experimental (Monney et al., supra; e Anderson, A. C. e Anderson, D. E., Curr. Opin. Immunol., 18: 665-669 (2006)). Estudos também sugerem que a desregulação da via de TIM-3-galectina-9 podería desempenhar um papel em doenças autoimunes crônicas, tais como esclerose múltipla (Anderson e Anderson, supra). TIM-3 promove a depuração de células apoptóticas pela

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94/172 ligação de fosfatidilserina através de sua fenda de ligação única (ver, por exemplo, DeKruyff et al., J. Imunol., /84(4):1918-1930 (2010)).

[00227] A inibição da atividade de TIM-3, tal como através do uso de anticorpos monoclonais, está atualmente sob pesquisa como uma imunoterapia para tumores com base em estudos pré-clínicos (ver, por exemplo, Ngiow et ai., Cancer Res., 7/(21): 1-5 (2011); Guo et al., Journal of Tradational Medicine, 1 /: 215 (2013); e Ngiow et al., Cancer Res., 7/(21):6567-6571 (2011)).

[00228] A presente divulgação fornece agentes de anticorpo e métodos particulares relativos a ele para o tratamento de câncer.

Agentes de anticorpo anti-TIM-3 [00229] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer que incluem a administração de composições que distribuem agentes de anticorpo anti-TIM-3 de acordo com regimes que podem obter benefícios clínicos. A presente divulgação descreve, pelo menos em parte, agentes de anticorpo anti-TIM-3 e diversas composições e métodos relacionados a elas.

[00230] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7.

SEQ ID NO: 1

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLD WVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASM DYWGQGTTVTVSSA

SEQ ID NO: 7

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLD WVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASM DYWGQGTTVTVSS [00231] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

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SEQ ID NO: 2

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYG ASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTK VEIKR

SEQ ID NO: 8

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYG ASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTK VEIK [00232] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

[00233] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região determinante de complementaridade de cadeia pesada variável 1, 2 e/ou 3 (VH-CDR) compreendendo as sequências de aminoácidos GFTFSSYDMS (SEQ ID NO: 21), TISGGGTYTYYQDSVK (SEQ ID NO: 22) e/ou MDY (SEQID NO: 23), respectivamente. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região determinante de complementaridade de cadeia leve variável 1, 2 e/ou 3 (VL-CDR) compreendendo as sequências de aminoácidos RASQSIRRYLN (SEQ ID NO: 24), GASTLQS(SEQ ID NO: 25) e/ou QQSHSAPLT (SEQ ID NO: 26), respectivamente. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 compreende sequências de VH-CDR das SEQ ID NOs: 21, 22 e 23 e sequências de VL-CDR das SEQ ID NOs: 24, 25 e 26. Vide Tabela 1.

Tabela 1. Sequências de Aminoácidos das Regiões Determinantes de Complementaridade de Cadeia Leve e Pesada (CDRs)

Anticorpo

Região variável

CDR1

CDR2

CDR3

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Anti-TIM-3	VH	GFTFSSYDMS (SEQ ID NO: 21)	TISGGGTYTYYQDSVK (SEQ ID NO: 22)	MDY (SEQ ID NO: 23)
Anti-TIM-3	VL	RASQSIRRYLN (SEQ ID NO: 24)	GASTLQS (SEQ ID NO: 25)	QQSHSAPLT (SEQ ID NO: 26)
[00234]	Em algumas modalidad	es, um agente de anticorpo anti-TIM-3

é um anticorpo monoclonal. Os anticorpos específicos da presente invenção se ligam ao TIM-3 com alta afinidade e neutralizam efetivamente a atividade de TIM-3. As sequências polipeptídicas de cadeia pesada do anticorpo (SEQ ID NO:3) e polipeptídicas de cadeia leve (SEQ ID NO:4) são fornecidas explicitamente.

Polipeptídeo de cadeia pesada do anticorpo anti-TIM-3 (SEQ ID NO:3)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLD WVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASM DYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTK VDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

Polipeptídeo de cadeia leve do anticorpo anti-TIM-3 (SEQ ID NO:4)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYG ASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTK VEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC [00235] A presente divulgação fornece um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:3. A presente divulgação fornece ainda um polipeptídeo ou um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina isolado

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97/172 com uma sequência de aminoácidos que compartilha pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade geral com o referido na SEQ ID NO:3. Em algumas modalidades, as diferenças de sequência em relação à sequência mostrada na SEQ ID NO:3 não estão dentro das CDRs. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina isolado inclui todas as três CDRs da SEQ ID NO:3. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina inclui um peptídeo sinal. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina que inclui um peptídeo sinal tem uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:5.

Polipeptídeo de cadeia pesada do anticorpo anti-TIM-3 com uma sequência sinal (SEQ ID NO:5)

MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTF SSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYL QMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [00236] Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina fornecido é ou compreende um polipeptídeo lgG4. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina fornecido compreende um polipeptídeo IGHG4*01 humano. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina fornecido compreende uma ou mais mutações dentro da região da cadeia pesada de IgG. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina fornecido compreende uma região constante da cadeia pesada de lgG4 com

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98/172 uma ou mais mutações na região constante da cadeia pesada. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina fornecido compreende uma região constante de cadeia pesada de lgG4 com uma ou mais mutações na região de dobradiça. Está previsto que, em algumas modalidades, uma mutação na região de dobradiça de lgG4 possa impedir a troca de meia molécula com outras moléculas de lgG4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações na região de dobradiça de lgG4 podem incluir uma mutação estabilizadora de serina para prolina que impede a troca de metade da molécula com outras moléculas de lgG4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações na região de dobradiça de lgG4 podem incluir uma mutação S228P. Ver, por exemplo, J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469.

[00237] A presente divulgação fornece um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:4. A presente divulgação fornece ainda um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos que compartilha pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade global com aquela mostrada na SEQ ID NO:4. Em algumas modalidades, as diferenças de sequência em relação à sequência mostrada na SEQ ID NO:4 não estão dentro das CDRs. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolado inclui todas as três CDRs da SEQ ID NO:4. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina fornecido é uma cadeia leve kappa. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina fornecido compreende um polipeptídeo IGKC*01 humano. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina inclui um peptídeo sinal. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina que inclui um peptídeo sinal tem uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:6.

Polipeptídeo de cadeia leve de anticorpo anti-TIM-3 com uma sequência

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99/172 sinal (SEQ ID N0:6)

MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ SIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPE DFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [00238] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um agente de anticorpo anti-TIM-3 que compreende pelo menos uma cadeia pesada de imunoglobulina com uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO:3 e pelo menos uma cadeia leve de imunoglobulina com uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO:4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO:3. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias leves de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO:4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 tem um formato de anticorpo canônico.

[00239] Em algumas modalidades, uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo fornecidos são glicosilados e um ou mais sítios. Em algumas modalidades, um glicano é N-ligado a uma região Fc. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é glicosilado em Asn297 (numeração de Kabat). Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição que compreende uma ou mais glicoformas de uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, uma composição fornecida compreende uma pluralidade dessas glicoformas, presentes em quantidades absolutas e/ou relativas especificadas. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece composições que podem ser substancialmente isentas de uma ou mais

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100/172 glicoformas particulares de uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo conforme descrito neste documento.

[00240] Nas modalidades, um agente de ligação ao TIM-3 é um anticorpo anti-TIM-3 que é TSR-022, que compreende um anticorpo anti-TIM-3 monoclonal humanizado compreendendo uma cadeia pesada cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO:4. Este anticorpo anti-TIM-3 utiliza um gene de cadeia pesada de IGHG4*01 humana e um gene de cadeia leve kappa de IGKC*01 humana, como andaimes. Além disso, há uma única mutação de ponto de Ser a Pro na região de dobradiça da cadeia pesada de lgG4 na posição S228 canônica, correspondente ao resíduo 240 na SEQ ID NO: 5, que inclui a sequência sinal. Sem desejar estar limitado pela teoria, prevê-se que esta mutação pontual serve para estabilizar a articulação da cadeia pesada do anticorpo.

[00241] A caracterização biofísica e bioquímica adicional deste anticorpo anti-TIM-3 monoclonal humanizado exemplificativo é fornecida também em relação às ligações dissulfeto observadas e glicosilação. Os peptídeos digeridos de Lys-C e tripsina foram bem separados e detectados por análise LC-MS em linha. As ligações de ligação dissulfeto foram confirmadas pela comparação de cromatogramas iônicos totais na condição não reduzida (NR) com a condição reduzida. Ligações dissulfeto são consistentes com o padrão de ligação dissulfeto esperado para uma molécula de Igg4. Os resíduos envolvidos nas ligações dissulfeto esperadas inter e intra-cadeia são tabeladas abaixo (Tabelas 2, 3 e 4).

Tabela 2 - Resíduos esperados envolvidos em ligações dissulfeto de uma cadeia pesada do agente de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativo com uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 1.

ID de resíduo de cisteína	Resíduo de HC de mAb anti-TIM-3 (posição na SEQ ID NO: 1)
1	22

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ID de resíduo de cisteina	Resíduo de HC de mAb anti-TIM-3 (posição na SEQ ID NO: 1)
II	96
III	127
IV	140
V	196
VI	219
VII	222
VIII	254
IX	314
X	360
XI	418

Tabela 3 - Resíduos Esperados Envolvidos em Ligações Dissulfeto de uma Cadeia Leve do Agente de Anticorpo Anti-TIM-3 Exemplar Tendo uma Sequência de Aminoácidos Como Mostrada na SEQ ID NO: 2.

ID de resíduo de cisteina	Resíduo LC de mAb anti-TIM-3 (posição na SEQ ID NO: 2)
I	23
II	88
III	134
IV	194
V	214

Tabela 4. Atribuições de ligação dissulfeto exemplares para um anticorpo anti-TIM-3

Ligação dissulfeto n^e	Peptídeos contendo dissulfeto	Sítio de ligação em HC (posição na SEQ ID NO:1)	Sítio de ligação em LC (posição na SEQ ID NO:2)
DS1	VTITCR=FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF AVYYCQQSHSAPLTFGGGTK		23 88
DS2	SGTASVVCLLNNFYPR=VYACEVTHQGLSSP VTK		134 194
DS3	SFNRGEC=GPSVFPLAPCSR GEC=GPSVFPLAPCSR	127	214
DS4	LSCAAASGFTFSSFSSSWVR=AEDTA VYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTK	22 97
DS5	STSESTAALGCLVK=TYTCNVDHK STSESTAALGCLVK=TYTCNVDHKPSNTK	140 196

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Ligação dissulfeto n^e	Peptídeos contendo dissulfeto	Sítio de ligação em HC (posição na SEQ ID NO:1)	Sítio de ligação em LC (posição na SEQ ID NO:2)
DS6	PPCPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPK=YGPP CPPCPAPEFLGGPSVFLFPPK PPCPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPK=YGPP CPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK	219 222
DS7	TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH NAK=CK	254 314
DS8	NQVSLTCLVK=WQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQK	360 418

LC: cadeia leve; HC: cadeia pesada [00242] Este anticorpo anti-TIM-3 exemplar exibe um sítio de Nglicosilação ocupado no resíduo de asparagina 290 no domínio CH2 de cada cadeia pesada na sequência de proteína madura (SEQ ID NO:1). A Nglicosilação expressa neste sítio é uma mistura de espécies de oligossacarídeos normalmente observada em IgGs expressas em cultura de células de mamífero, por exemplo, mostrada abaixo está a abundância relativa de espécies de glicano a partir de uma preparação deste anticorpo anti-TIM-3 exemplar cultivado em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) (Tabela 5).

Tabela 5 - Análise de Glicano de Um Agente de Ligação a Anticorpo AntiTIM-3

Espécies	Abundância (% do total de oligossacarídeos)	Descrição do Glicano
G0F	20,1%	Núcleo oligossacarídeo do tipo complexo agalactobiantenário fucosilado
G1F	41,9%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário monogalactosilado de núcleo fucosilado
G2F	29,0%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário galactosilado de núcleo fucosilado
G2FS1	3,2%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário galactosilado fucosilado de núcleo monosialilatado
G2FS2	1,2%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário galactosilado fucosilado de núcleo disialilatado
M5	0,4%	Oligossacarídeo Oligomanosídico N-ligado, Homem₅GlcNAc2

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Agentes de Ligação a PD-1 [00243] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer que incluem ainda a administração de composições que distribuem agentes de ligação à proteína de morte celular programada-1 (PD-1) de acordo com regimes que podem obter benefício(s) clínico(s). A presente divulgação descreve, pelo menos em parte, agentes de ligação a PD-1 (por exemplo, agentes de anticorpo anti-PD-1) e diversas composições e métodos relacionados aos mesmos. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 é um anticorpo monoclonal.

[00244] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 17.

SEQ ID NO: 11

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEW VSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYY AM DYWGQGTTVTVSSA

SEQ ID NO: 17

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEW VSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYY AM DYWGQGTTVTVSS [00245] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 18.

SEQ ID NO: 12

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYW ASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTK LEIKR

SEQ ID NO: 18

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYW

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ASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTK LEIK [00246] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 17 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 18. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 é ou compreende um anticorpo monoclonal (mAb) humanizado de imunoglobulina G4 (lgG4). Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um polipeptídeo IGHG4*01 humano. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende uma ou mais mutações dentro da região de cadeia pesada de IgG. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende uma região constante de cadeia pesada de lgG4 tendo uma ou mais mutações na região constante de cadeia pesada. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende uma região constante de cadeia pesada de lgG4 tendo uma ou mais mutações na região de dobradiça. Está previsto que, em algumas modalidades, uma mutação na região de dobradiça de lgG4 possa impedir a troca de meia molécula com outras moléculas de lgG4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações na região de dobradiça de lgG4 podem incluir uma mutação estabilizadora de serina para prolina que impede a troca de metade da molécula com outras moléculas de lgG4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações na região de dobradiça de lgG4 podem incluir uma mutação S228P. Ver, por exemplo, J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469.

[00247] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 13.

SEQ ID NO: 13 - Um polipeptídeo de cadeia pesada anti-PD-1 (sequências de CDR)

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EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEW VSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYY AMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSN TKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFS CSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [00248] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um polipeptideo de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 14.

SEQ ID NO: 14 - Um polipeptideo de cadeia leve de anticorpo anti-PD-1 (sequências de CDR)

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYW ASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTK LEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC [00249] A presente divulgação fornece um polipeptideo de cadeia pesada de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:13. A presente divulgação fornece ainda um polipeptideo de cadeia pesada de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos que compartilha pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade global com aquela mostrada na SEQ ID NO:13. Em algumas modalidades, as diferenças de sequência em relação à sequência mostrada na SEQ ID NO:13 não estão dentro das CDRs. Em algumas modalidades, um polipeptideo de cadeia pesada de imunoglobulina isolado inclui todas as três CDRs da SEQ ID NO:13. Em algumas modalidades,

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106/172 um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina inclui um peptídeo sinal. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina que inclui um peptídeo sinal tem uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:15.

Um polipeptídeo de cadeia pesada de anticorpo anti-PD-1 com uma sequência sinal (SEQ ID NO:15)

MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [00250] A presente divulgação fornece um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:14. A presente divulgação fornece ainda um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolado tendo uma sequência de aminoácidos que compartilha pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade global com aquela mostrada na SEQ ID NO:14. Em algumas modalidades, as diferenças de sequência em relação à sequência mostrada na SEQ ID NO:14 não estão dentro das CDRs. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolado inclui todas as três CDRs da SEQ ID NO:14. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina fornecido é uma cadeia leve kappa. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina fornecido compreende um polipeptídeo IGKC*01 humano. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina inclui um

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107/172 peptídeo sinal. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina que inclui um peptídeo sinal tem uma sequência de aminoácidos conforme mostrado na SEQ ID NO:16.

Um polipeptídeo de cadeia leve de anticorpo anti-PD-1 com uma sequência sinal (SEQ ID NO:16)

MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCDIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQD VGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPED FATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [00251] As SEQ ID NOs: 13 e 14 descrevem um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado exemplar (TSR-042) que utiliza um gene de cadeia pesada IGHG4*01 humano e um gene de cadeia leve kappa IGKC*01 humano, como estruturas de andaime (scaffolds). Há uma mutação de ponto de Ser para Pro única na região de articulação da cadeia pesada de Igg4. Esta mutação está na posição S228 canônica. Sem desejar estar limitado pela teoria, prevê-se que esta mutação pontual serve para estabilizar a articulação da cadeia pesada do anticorpo.

[00252] É fornecida neste documento a caracterização biofísica e bioquímica adicional deste anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado exemplar, que é consistente com o padrão de ligação dissulfeto esperado para uma molécula de lgG4. Os resíduos envolvidos nas ligações dissulfeto inter e intracadeia esperados estão listados nas tabelas abaixo (Tabelas 6 e 7).

Tabela 6 - Resíduos Esperados Envolvidos em Ligações Dissulfeto de uma Cadeia Pesada do Agente de Anticorpo Anti-PD-1 Exemplar Tendo uma Sequência de Aminoácidos Como Mostrada na SEQ ID NO: 13.

ID de resíduo de cisteína após Edelman^um	Resíduo de HC de mAb anti-PD-1 (posição na SEQ ID NO: 13)
1	22
II	96

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ID de resíduo de cisteína após Edelman^um	Resíduo de HC de mAb anti-PD-1 (posição na SEQ ID NO: 13)
III	130
IV	143
V	199
VI	222
VII	225
VIII	257
IX	317
X	363
XI	421

Tabela 7 - Resíduos Esperados Envolvidos em Ligações Dissulfeto de uma Cadeia Leve do Agente de Anticorpo Anti-PD-1 Exemplar Tendo uma Sequência de Aminoácidos Como Mostrada na SEQ ID NO: 14.

ID de resíduo de cisteína após Edelman^um	Resíduo de LC de mAb anti-PD-1 (posição na SEQ ID NO: 14)
I	23
II	88
III	134
IV	194
V	214

[00253] Este anticorpo anti-PD-1 exemplar apresenta um sítio de Nglicosilação ocupado no resíduo de asparagina 293 no domínio CH2 de cada cadeia pesada na sequência de proteína madura (SEQ ID NO:13). A Nglicosilação expressa neste sítio é uma mistura de espécies de oligossacarídeos normalmente observada em IgGs expressas em cultura de células de mamífero, por exemplo, mostrada abaixo está a abundância relativa de espécies de glicano a partir de uma preparação deste anticorpo anti-PD-1 exemplar cultivado em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) (Tabela 8).

Tabela 8 - Análise de Glicano de Um Agente de Ligação a Anticorpo AntiPD-1

Espécies	Abundância (% do total de oligossacarídeos)	Descrição do Glicano
G0	<0,1%	Oligossacarídeo tipo complexo agalactobiantenário não fucosilado

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Espécies	Abundância (% do total de oligossacarídeos)	Descrição do Glicano
G0F	19,5%	Oligossacarídeo tipo complexo agalactobiantenário de núcleo fucosilado
G1	0,1%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário monogalactosilado não fucosilado
G1F	45,6%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário monogalactosilado de núcleo fucosilado
G2F	27,4%	Oligossacarídeo tipo complexo biantenário galactosilado de núcleo fucosilado
M5	0,5%	N-glicano Oligomanosídico, Homem₅GlcNAc2

[00254] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um agente de anticorpo anti-PD-1 que compreende pelo menos uma cadeia pesada de imunoglobulina tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 13 e pelo menos uma cadeia leve de imunoglobulina tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 14. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina tendo, cada uma, uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 13. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 compreende duas cadeias leves de imunoglobulina tendo, cada uma, uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 14. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 possui um formato de anticorpo canônico.

[00255] Em algumas modalidades, uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo fornecidos têm uma estrutura que inclui uma ou mais ligações dissulfeto. Em algumas modalidades, uma ou mais ligações dissulfeto são ou incluem uma ligação dissulfeto na posição esperada para uma imunoglobulina lgG4.

[00256] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 é glicosilado e um ou mais sítios. Como usado aqui, “glicano” é um componente de polímero de açúcar (metade) de uma glicoproteína. O termo glicano

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110/172 abrange glicanos livres, incluindo glicanos que foram clivados ou liberados de outra forma a partir de uma glicoproteína. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição que compreende uma ou mais glicoformas de uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, um glicano é N-ligado a uma região Fc. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 é glicosilado em Asn297 (numeração de Kabat).

[00257] O termo glicoforma é usado neste documento para se referir a uma forma específica de uma glicoproteína. Ou seja, quando uma glicoproteína inclui um polipeptídeo em particular que tem o potencial de ser ligado a diferentes glicanos ou conjuntos de glicanos, então cada versão diferente da glicoproteína (isto é, onde o polipeptídeo está ligado a um glicano específico ou conjunto de glicanos) é referido como glicoforma. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição que compreende uma pluralidade de glicoformas de um ou mais dentre uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo, conforme descrito neste documento.

[00258] Em algumas modalidades, a atividade antagonista de um agente de ligação a PD-1 no bloqueio da interação de PD-1/PD-L1 ou PD-L2 pode ser confirmada ou determinada usando um ensaio baseado em citometria de fluxo que media a ligação de PD-L1 e PD-L2 marcadas expressas como proteínas de fusão Fc de IgG 1 de camundongo (PD-L1 mFc ou PD-L2 mFc) em células expressoras de PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 pode bloquear eficientemente a ligação de PD-1/PD-L1 e PD-1/PD-L2 em comparação a um controle de isotipo lgG4.

[00259] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 pode neutralizar eficientemente a atividade de PD-1 (por exemplo, pode inibir a ligação de PD-1 a PD-L1 e PD-L2). Em algumas modalidades, a atividade antagonista funcional de um agente de ligação a PD-1 pode ser confirmada ou determinada em uma reação linfocítica mista (MLR), demonstrando maior

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111/172 produção de interleucina (IL)-2 mediante adição de um agente de ligação a PD1. Em algumas modalidades, um ensaio de MLR pode ser realizado usando células T CD4+ humanas primárias como respondedores e células dendríticas como estimuladores.

Expressão e Formulação [00260] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a PD-1 são expressos a partir de um vetor compreendendo uma ou mais sequências de ácido nucleico.

[00261] Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina que é codificado por uma sequência nucleotídica que compreende a SEQ ID NO: 9.

Sequência nucleotídica codificante do polipeptídeo de cadeia pesada do anticorpo anti-TIM-3 (SEQ ID NO: 9)

GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAC TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT ACT TAC ACC TAG TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC

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CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAG GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA [00262] Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina que é codificado por uma sequência nucleotídica que compreende a SEQ ID NO: 10.

Sequência nucleotídica codificante do polipeptídeo de cadeia leve do anticorpo anti-TIM-3 (SEQ ID NO: 10)

GAC ATC CAG ATG ACC CAG TCT CCA TCC TCC CTG TCT GCA TCT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC CGG GCA AGT CAG AGC ATT AGG AGG TAT TTA AAT TGG TAT CAC CAG AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT GGT GCA TCC ACC TTG CAA AGT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGT GGT AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGT CTG CAA CCT GAA GAT TTT GCA GTG TAT TAC TGT CAA CAG AGT CAC AGT GCC CCC CTC ACT TTC GGC GGA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGA ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG

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GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAG AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAG GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT [00263] Em algumas modalidades, o agente de ligação a PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina que é codificado por uma sequência nucleotídica que compreende a SEQ ID NO: 19.

SEQ ID NO: 19 - Sequência nucleotídica codificante de um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina de um agente de ligação a PD-1

GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT AGT TAC ACC TAG TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC CCT TAC TAT GCT ATG GAC TAG TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAG GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT

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GCC AAG ACA AAG COG OGG GAG GAG GAG TTC AAC AGO ACG TAG CGT GTG GTC AGO GTC CTO ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAG AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAG ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAG CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAG AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAG AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAG ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA [00264] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina que é codificado por uma sequência nucleotídica que compreende a SEQ ID NO: 20.

SEQ ID NO: 20 - Sequência nucleotídica codificante de um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina de um agente de ligação a PD-1

GAC ATC CAG TTG ACC CAG TCT CCA TCC TTC CTG TCT GCA TAT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC AAG GCC AGT CAG GAT GTG GGT ACT GCT GTA GCC TGG TAT CAG CAA AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT TGG GCA TCC ACC CTG CAC ACT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGC GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAA TTC ACT CTC ACA ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT TTT GCA ACT TAT TAG TGT CAG CAT TAT AGC AGC TAT CCG TGG ACG TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA CGG ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC

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GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT [00265] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a PD-1 são expressos a partir de um vetor que compreende uma ou mais sequências de ácido nucleico que codificam um polipeptídeo de domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e/ou um polipeptídeo de domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a PD-1 são expressão a partir de um vetor que compreende uma ou mais sequências de ácido nucleico que codificam um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina e/ou um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina. O vetor pode ser, por exemplo, um plasmídeo, epissoma, cosmídeo, vetor viral (por exemplo, retroviral ou adenoviral) ou fago. Vetores e métodos de preparação de vetor adequados são bem conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Sambrook et ai., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 3- edição, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), e Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates e John Wiley & Sons, Nova York, N.Y. (1994)).

[00266] Em algumas modalidades, o(s) vetor(es) para expressão de um agente de anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a PD-1 compreende ainda sequências de controle de expressão, tais como promotores, potenciadores, sinais de poliadenilação, terminadores de transcrição, sítios internos de entrada do ribossoma (IRES), e similares, que fornecem a expressão da sequência codificante em uma célula hospedeira. As sequências de controle de expressão exemplares são conhecidas na técnica e descritas, por exemplo, em Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990).

[00267] O(s) vetor(es) que compreende(m) o(s) ácido(s) nucleico(s) que codifica(m) um agente de anticorpo anti-TIM-3 e/ou um agente de ligação a

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PD-1 da presente divulgação pode(m) ser introduzido(s) em uma célula hospedeira que seja capaz de expressar os polipeptídeos codificados por meio deste(s), incluindo qualquer célula procariótica ou eucariótica. Algumas qualidades preferenciais de células hospedeiras incluem crescimento fácil e seguro, uma taxa de crescimento razoavelmente rápida, tendo sistemas de expressão bem caracterizados e/ou facilidade eficiência de transformação ou transfecção.

[00268] Em algumas modalidades, são utilizadas células de mamífero. Várias células hospedeiras de mamífero adequadas são conhecidas na técnica e muitas estão disponíveis na American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Exemplos de células de mamíferos adequadas incluem, mas não se limitam a, células de ovário de hamster chinês (CHO) (ATCC n^Q CCL61), células CHO DHFR (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 97: 4216-4220 (1980)), células 293 ou 293T de rim embrionário humano (HEK) (ATCC n^QCRL1573) e células 3T3 (ATCC n^Q CCL92). Outras linhagens celulares de mamíferos adequadas são as linhagens celulares de macaco COS-1 (ATCC No. CRL1650) e COS-7 (ATCC n^Q CRL1651), bem como a linhagem celular CV-1 (ATCC n^Q CCL70).

[00269] Outras células hospedeiras de mamíferos exemplares incluem linhagens celulares de primatas e linhagens celulares de roedor, incluindo linhagens celulares transformadas. Células diploides normais, estirpes celulares derivadas de cultura in vitro de tecido primário, bem como explantes primários, são também adequadas. Outras linhas celulares de mamíferos adequadas incluem, mas não se limitam a, células N2A de neuroblastoma de camundongo, HeLa, células L-929 de camundongo e linhagens celulares de hamster BHK ou HaK, todas disponíveis a partir da ATCC. Os métodos para selecionar células hospedeiras de mamífero adequadas e métodos para transformação, cultura, amplificação, triagem e purificação de células são conhecidos na técnica.

[00270] Em algumas modalidades, a célula de mamífero é uma célula

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117/172 humana. Por exemplo, a célula de mamífero pode ser uma linhagem celular derivada de linfoide ou linfoide humana, tal como uma linhagem celular de origem de linfócitos pré-B. Exemplos de linhagens celulares linfoides humanas incluem, sem limitação, células RAMOS (CRL-1596), Daudi (CCL-213), EB-3 (CCL-85), DT40 (CRL-2111), 18-81 (Jack et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85: 1581-1585 (1988)), Raji (CCL-86), e seus derivados.

[00271] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é formulado como uma composição farmacêutica, contendo um ou uma combinação de anticorpos monoclonais, ou porções de ligação a antígeno destes, formulados com um carreador farmaceuticamente aceitável. Um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser formulado sozinho ou em combinação com outras drogas (por exemplo, como um adjuvante). Por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado em combinação com outros agentes para o tratamento ou prevenção das doenças divulgadas neste documento (por exemplo, câncer).

[00272] As composições terapêuticas normalmente devem ser estéreis e estáveis em condições da fabricação e armazenamento. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossoma, ou outra estrutura determinada adequada para aumentar a concentração da droga. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido, e similares) e suas misturas adequadas. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, como manitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.

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118/172 [00273] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela incorporação do composto ativo na quantidade necessária em um solvente adequado com um ou com uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por microfiltração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados acima. A facilidade de pós estéreis é a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais da preparação são secagem a vácuo e secagem por congelamento (liofilização) que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.

[00274] Em algumas modalidades, uma composição terapêutica é formulada como um líquido estéril. Em algumas modalidades, a composição é livre de partículas visíveis. Em algumas modalidades, a composição é formulada em um tampão. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é armazenado a 2-8 ^QC. Em algumas modalidades, um produto de droga da presente divulgação é livre de conservantes.

Protocolo Geral [00275] Como descrito neste documento, os métodos fornecidos compreendem a administração de um agente de anticorpo anti-TIM-3 a um paciente, um sujeito, ou uma população de sujeitos (por exemplo, de acordo com um regime que alcance um benefício clínico).

[00276] Os métodos fornecidos podem fornecer vários benefícios (por exemplo, um benefício clínico). Em modalidades, um método descrito neste documento alcança um benefício clínico. Em modalidades, um benefício clínico é uma doença estável (SD). Em modalidades, um benefício clínico é uma resposta parcial (PR). Em modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR).

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119/172 [00277] Em modalidades, uma terapia de combinação atinge um benefício clínico para cada terapia administrada a um paciente. Por exemplo, um sujeito pode ser resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1 ou um sujeito pode ser refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Em modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza o sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Portanto, em modalidades, um benefício de uma terapia de combinação compreendendo a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-TIM-3 descrito neste documento) e um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é a obtenção de um benefício clínico com um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) ou a melhora de um benefício clínico.

[00278] Em modalidades, um paciente ou sujeito é um animal. Em modalidades, um paciente ou sujeito é um humano.

[00279] Em modalidades, a administração de um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administração parentérica. Em modalidades, a administração parentérica é administração intravenosa. Em modalidades, a administração intravenosa é infusão intravenosa.

[00280] Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos uma dose parentérica de um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de doses parentéricas.

[00281] Em algumas modalidades, a dose parentérica é uma quantidade de um agente de anticorpo TIM-3 dentro da faixa de cerca de 5 a cerca de 5000 mg (por exemplo, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 3000 mg, cerca de 4000 mg, cerca de 5000 mg, ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores anteriores). Em algumas modalidades, a

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120/172 dose parentérica de um agente de anticorpo anti-TIM-3 é de 500 mg ou 1000 mg. Em algumas modalidades, a dose parentérica de um agente de anticorpo anti-TIM-3 é de cerca de 100 mg, cerca de 300 mg, ou cerca de 1200 mg.

[00282] Em algumas modalidades, a dose é em uma quantidade relativa ao peso corporal. Em algumas modalidades, a dose parentérica de um agente de anticorpo TIM-3 está dentro de uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal animal ou humano; no entanto, doses abaixo ou acima deste intervalo exemplar estão dentro do escopo da invenção. A dose (por exemplo, uma dose parentérica diária) pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal total (por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg kg, cerca de 12 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores anteriores).

[00283] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada a um paciente uma dose de 0,1, 1, 3 ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 0,1, 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, a composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 0,1, 1, 3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, a composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 0,1, 1,3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas.

[00284] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada a um paciente a uma dose de cerca de 100 a cerca de 500 mg (por exemplo, 200 a 500 mg). Em algumas modalidades, a composição que distribui um agente de anticorpo anti-TIM-3 é

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121/172 administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 100 a cerca de 500 mg (por exemplo, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg) a cada duas semanas. Em algumas modalidades, a composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 100 a cerca de 500 mg (por exemplo, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg) a cada três semanas. Em algumas modalidades, a composição que distribui um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 100 a cerca de 500 mg (por exemplo, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg) a cada quatro semanas.

[00285] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada a um paciente a uma dose de cerca de 800 a cerca de 1500 mg (por exemplo, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg). Em algumas modalidades, a composição que distribui um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 800 a cerca de 1500 mg (por exemplo, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg) a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, a composição que distribui um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 800 a cerca de 1500 mg (por exemplo, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg) a cada seis semanas. Em algumas modalidades, a composição que distribui um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 800 a cerca de 1500 mg (por exemplo, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg) a cada oito semanas.

[00286] Em modalidades, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parentérica) é de cerca de 1 mg/kg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti

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TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM3. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00287] Em modalidades, uma dose (por exemplo, uma dose

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123/172 terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parentérica) é de cerca de 3 mg/kg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo antiTIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de

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90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00288] Em modalidades, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parentérica) é de cerca de 10 mg/kg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo antiTIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo

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125/172 menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00289] Em modalidades, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parentérica) é de cerca de 100 - 1500 mg/kg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez por semana (Q1W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do

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126/172 checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00290] Em modalidades, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parentérica) é de cerca de 100 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo antiTIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente

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127/172 de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00291] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 200 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por

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128/172 exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00292] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 300 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas

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129/172 (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00293] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 400 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como

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130/172 infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00294] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 500 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de

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131/172 uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00295] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 600 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo,

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132/172 um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00296] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma

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133/172 dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 700 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de

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134/172 aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00297] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 800 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma

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135/172 sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00298] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 900 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um

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136/172 inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00299] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 1000 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por

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137/172 exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00300] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 1100 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo

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138/172 anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00301] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 1200 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis

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139/172 semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00302] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 1300 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração

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140/172 intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00303] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 1400 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a

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141/172 administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00304] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz, uma dose administrada por uma composição que entrega um agente de anticorpo anti-TIM-3 ou uma dose parenteral) é de cerca de 1500 mg de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é

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142/172 uma vez a cada duas semanas (Q2W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada três semanas (Q3W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada cinco semanas (Q5W). Em modalidades, a administração de uma dose (por exemplo, administração intravenosa, tal como infusão intravenosa) é uma vez a cada seis semanas (Q6W). Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é infusão intravenosa. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para monoterapia. Em modalidades, a administração de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3) é para terapia de combinação (por exemplo, em combinação com um inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042). Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de anticorpo anti-TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM3 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98 % ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade total com SEQ ID NO: 4.

[00305] A eficácia terapêutica ou profilática pode ser monitorada pela avaliação periódica dos pacientes tratados. Para administrações repetidas durante vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento pode ser

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143/172 repetido até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas da doença. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis e estão dentro do escopo da invenção. A dosagem desejada pode ser aplicada por uma única administração em bólus da composição, por múltiplas administrações em bólus da composição, ou pela administração de infusão contínua da composição.

[00306] Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a um paciente ou população de sujeitos que exibiu resposta a terapia anterior. Em algumas modalidades, o paciente ou a população de sujeitos exibiu resposta a terapia contra o câncer anterior.

[00307] Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado a um paciente ou população de sujeitos que não exibiu resposta a terapia anterior. Em algumas modalidades, o paciente ou a população de sujeitos não recebeu ou não exibiu resposta a terapia contra o câncer anterior.

[00308] Nas modalidades, um sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Nas modalidades, um sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Em modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza o sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[00309] Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3, como descrito neste documento, é administrado em combinação com uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, terapias como descritas neste documento). Ou seja, um sujeito é tratado com um agente de anticorpo anti-TIM-3 e uma ou mais terapias adicionais são administradas a um sujeito de tal modo que o sujeito receba cada terapia.

[00310] Em modalidades, uma terapia adicional é cirurgia. Em modalidades, uma terapia adicional é radioterapia. Em modalidades, uma terapia adicional é quimioterapia. Em modalidades, uma terapia adicional é imunoterapia.

[00311] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3

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144/172 é administrado como uma monoterapia.

[00312] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado em terapia de combinação. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado em combinação com outra modalidade de tratamento (por exemplo, com uma ou mais dentre cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Em modalidades, um agente de anticorpo antiTIM-3 é administrado em combinação com cirurgia. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado em combinação com radioterapia. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado em combinação com quimioterapia. Em modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado em combinação com imunoterapia.

[00313] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um agente terapêutico adicional, como, por exemplo, outro agente de anticorpo (por exemplo, um agente de anticorpo que se liga a PD-1) e/ou agente quimioterápico (por exemplo, niraparib). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado antes, durante ou após a administração de um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado antes, durante ou após a administração de um agente quimioterápico (por exemplo, niraparib).

[00314] Um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado sozinho ou em combinação com outras drogas (por exemplo, como um adjuvante). Por exemplo, o agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado em combinação com outros agentes para o tratamento ou prevenção das doenças divulgadas neste documento (por exemplo, câncer). Neste respeito, por exemplo, um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser usado em combinação com pelo menos um outro agente anticâncer incluindo, por exemplo, qualquer agente quimioterápico conhecido na técnica, radiação de ionização, agentes anticâncer de moléculas pequenas, vacinas contra o câncer,

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145/172 terapias biológicas (por exemplo, outros anticorpos monoclonais, vírus exterminadores de câncer, terapia gênica e transferência adotiva de células T) e/ou cirurgia.

[00315] A administração de um anticorpo anti-TIM-3 simultaneamente ou sequencialmente com um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente quimioterápico) é denominada “terapia combinada”. Em terapia combinada, o agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequentemente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração do agente terapêutico adicional a um sujeito em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo antiTIM-3 e um agente terapêutico adicional são administrados com 1 minuto de intervalo, 10 minutos de intervalo, 30 minutos de intervalo, menos de 1 hora de intervalo, 1 hora a 2 horas de intervalo, 2 horas a 3 horas de intervalo, 3 horas a horas de intervalo, 4 horas a 5 horas de intervalo, 5 a 6 horas de intervalo, 6 a 7 horas de intervalo, 7 a 8 horas de intervalo, 8 a 9 horas de intervalo, 9 horas a 10 horas de intervalo, 10 horas a 11 horas de intervalo, 11 horas a 12 horas de intervalo, com um intervalo máximo de 24 horas ou com um intervalo máximo de 48 horas.

Inibidores de PARP [00316] Em modalidades, uma terapia adicional é um inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).

[00317] Em modalidades, um inibidor de PARP inibe PARP-1 e/ou PARP-2. Em algumas modalidades, o agente é uma molécula pequena, um

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146/172 ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades relacionadas, o agente é ABT767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado de anticorpo monoclonal B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (ABT-888), WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol, e sais ou derivados destes. Em algumas modalidades relacionadas, um agente é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, ou sais ou derivados dos mesmos. Em certas modalidades, um agente é niraparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é olaparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é rucaparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é talazoparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é veliparib ou um sal ou derivado do mesmo.

[00318] Niraparib, (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il}fenil]piperidina, é um inibidor de polimerase poli(adenosina difosfato [ADP]ribose) (PARP)-1 e -2 potente e oralmente disponível. Vide WO 2008/084261 (publicado 17 de julho de 2008), WO 2009/087381 (publicado em 16 de julho de 2009) e PCT/US17/40039 (depositado em 29 de junho de 2017), a totalidade de cada um dos quais é incorporada neste documento por referência. O niraparib pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 do documento WO 2008/084261.

[00319] Em algumas modalidades, niraparib pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um versado na técnica irá apreciar que tais formas de sal podem existir como formas polimórficas solvatadas ou hidratadas. Em algumas modalidades, niriparib pode ser preparado na forma de um hidrato.

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147/172 [00320] Em certas modalidades, niriparib é preparado na forma de um sal tosilato. Em algumas modalidades, niriparib é preparado na forma de um tosilato monoidratado. A estrutura molecular do sal de tosilato monoidratado de niraparib é mostrada abaixo:

^CH3 (1).

[00321] O niraparib é um inibidor potente e seletivo de PARP-1 e PARP-2 com concentração inibitória a 50% do controle (IC50) = 3,8 e 2,1 nM, respectivamente, e é pelo menos 100 vezes seletivo em relação aos outros membros da família PARP. O nirabibib inibe a atividade de PARP, estimulada como resultado de danos no DNA causados pela adição de peróxido de hidrogênio, em várias linhagens celulares com IC50 e concentração inibitória a 90% do controle (IC90) de cerca de 4 e 50 nM, respectivamente.

[00322] Em modalidades, 0 niraparib é administrado numa dose equivalente a cerca de 100 mg de base livre de niraparib (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável de niraparib, tal como tosilato monoidratado de niraparib, é administrado numa dose equivalente a cerca de 100 mg de base livre de niraparib). Em modalidades, 0 niraparib é administrado numa dose equivalente a cerca de 200 mg de base livre de niraparib (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável de niraparib, tal como tosilato monoidratado de niraparib, é administrado numa dose equivalente a cerca de 200 mg de base livre de niraparib. Em modalidades, niraparib, é administrado numa dose equivalente a cerca de 300 mg de base livre de niraparib (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável de niraparib tal como tosilato monoidratado de niraparib é administrado numa dose equivalente a cerca de 300 mg de base livre de niraparib).

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Inibidores do Checkpoint [00323] Em modalidades, uma terapia adicional é uma imunoterapia. Em modalidades, uma imunoterapia compreende a administração de um ou mais inibidores do checkpoint imunológico (por exemplo, administração de um, dois, três, quatro ou mais inibidores do checkpoint imunológico).

[00324] Alvos do checkpoint imunológico exemplares para inibição incluem: PD-1 (por exemplo, inibição via terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAGs (por exemplo, LAG-3), CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 ou CD270), KIR, A2aR, MHC de classe I, MHC de classe II, GALS, adenosina, TGFR (por exemplo, beta TGFR), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO e CSF-1R. Assim, os agentes que inibem qualquer uma destas moléculas podem ser utilizados em combinação com uma terapia anti-TIM-3 descrita neste documento.

[00325] Em modalidades, um inibidor do checkpoint imunológico é um agente que inibe PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, IDO ou CSF1R.

[00326] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imune é um inibidor de PD-1. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação de PD-1 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno destes). Nas modalidades, um inibidor de PD1 é um agente de ligação de PD-L1 ou PD-L2 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em modalidades, um inibidor de PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, TSR-042, PDR-001, tislelizumab (BGB-A317), cemiplimab (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012. , BI-754091, IBI-308, camrelizumab (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021 , SHR-1316, PF06801591, LZM009, KN-035, AB122, genolimzumab (CBT-501), FAZ-053, CK

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301, AK 104, ou GLS-010, ou qualquer os anticorpos PD-1 divulgados em WO2014/179664. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é TSR-042. Em algumas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca de 500 mg a cada 3 semanas por quatro doses, seguido de administração de pelo menos uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas após a quarta dose de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, doses adicionais de cerca de 1.000 mg são administradas a cada seis semanas após a primeira dose de cerca de 1000 mg, até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades particulares, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 500 mg durante 4 ciclos Q3W seguidos por 1000 mg Q6W.

[00327] Em modalidades, um inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste). Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um agente de ligação a CTLA-4. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste. Em modalidades, um inibidor de CTLA-4 é ipilimunab (Yervoy), AGEN1884 ou tremelimumab.

[00328] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste). Em algumas modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é um agente de ligação de LAG-3. Em

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150/172 modalidades, um inibidor de LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Em modalidades, um inibidor de LAG-3 é um IMP321, BMS-986016, GSK2831781, Novartis LAG525 ou um inibidor de LAG-3 descrito em WO 2016/126858,WO 2017/019894 ou WO 2015/138920, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[00329] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é um agente de ligação de TIGIT. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Em modalidades, um inibidor de TIGIT é MTIG7192A, BMS-986207 ou OMP-31M32.

[00330] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de IDO. Em modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de IDO é um agente de ligação de IDO. Em modalidades, um inibidor de IDO é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[00331] Em modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CSF1R. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é um agente de ligação de CSF1R. Em modalidades, um inibidor de CSF1R é um

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151/172 anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[00332] Em modalidades, um método compreende administrar um inibidor de TIM-3 com pelo menos dois dos inibidores do checkpoint imunológico. Em modalidades, um método compreende administrar um terceiro inibidor de checkpoint. Em modalidades, um método compreende administrar um inibidor de TIM-3 com um inibidor de PD-1 e um inibidor de LAG-3, de modo que o sujeito receba todos os três. Em modalidades, um método compreende administrar um inibidor de TIM-3 com um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um inibidor de CTLA-4, de modo que o sujeito receba todos os quatro.

[00333] Em modalidades, um agente que inibe polimerase poli (ADPribose) (PARP) foi adicionalmente administrado ou será administrado a um sujeito, de modo que o sujeito receba tratamento com um inibidor de TIM-3 e um inibidor de PARP.

[00334] Em modalidades, um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos (por exemplo, um inibidor de PD-1 e/ou um inibidor de LAG-3) são adicionalmente administrados ou serão administrados a um sujeito, de modo que o sujeito receba tratamento com um inibidor de TIM-3, um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) e um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos. Em modalidades, um inibidor de TIM-3, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042) e um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) são administrados a um sujeito. Em modalidades, um inibidor de TIM-3, um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR042), um inibidor de LAG-3 e um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) são administrados a um sujeito.

[00335] Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, é preferível que o paciente obtenha um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da data de administração da primeira dose de um agente de anticorpo anti-TIM-3. Também é preferível que pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino

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152/172 concordem em usar 2 métodos adequados de contracepção com o parceiro. Em algumas modalidades, um paciente concorda em usar 2 métodos contraceptives, a partir da visita de triagem até 150 dias após a última dose da terapia do estudo.

[00336] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer em um paciente em necessidade deste, o método compreendendo administrar uma ou mais composições que distribuem um agente de anticorpo anti-TIM-3 em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, um agente de ligação a PD-1, tal como um anticorpo anti-PD-1). A Figura 1 fornece um esquema exemplificative da combinação de anticorpos antiTIM-3 e anti-PD-1 de modo a aumentar a eficiência antitumoral. Em algumas modalidades, um paciente ou uma população de pacientes recebe uma terapia de combinação que compreende administração de um agente de anticorpo antiTIM-3 e um agente de ligação a PD-1. Em algumas modalidades, o agente de ligação a PD-1 é nivolumab ou pembrolizumab. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação de PD-1 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno destes). Em modalidades, um agente de ligação de PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, TSR042, PDR-001, tislelizumab (BGB-A317), cemiplimab (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, camrelizumab (HR-301210), BCD100, JS-001, CX-072, AMP-514 / MEDI-0680, AGEN-2034, CS1001, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, genolimzumab (CBT-501), AK 104, ou GLS-010, ou derivados destes. Nas modalidades, um inibidor de PD1 é um agente de ligação de PD-L1 ou PD-L2 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-L1 ou PD-L2 que é durvalumab, atezolizumab, avelumab, BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, ou millamolecule de PD-L1 , ou derivados destes.

[00337] Em algumas modalidades, uma população de pacientes ou

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153/172 paciente recebe uma terapia de combinação que compreende a administração de um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreendendo um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00338] Em algumas modalidades, uma população de pacientes ou paciente recebe uma terapia de combinação que compreende a administração de um agente de ligação a PD-1 compreendendo um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 17 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 18. Em algumas modalidades compreendendo combinações, o agente de ligação a PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 13 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 14.

[00339] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) é administrado em uma dose de 0,1, 1,3 ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 0,1 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, a composição que administra um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1,3 ou 10 mg/kg a cada três semanas.

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154/172 [00340] Em algumas modalidades, a composição que administra um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 a uma dose fixa dentro de uma faixa de 200 mg a 1.500 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 a uma dose fixa dentro de uma faixa de 300 mg a 1.000 mg. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-TIM-3 é administrada de acordo com um regime que inclui uma dose fixa a cada quatro semanas.

[00341] Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR-042) é administrado a uma dose de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR-042) a uma dose de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1 tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 500 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR

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042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 500 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 500 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma dose de cerca de 1000 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma primeira dose de cerca de 500 mg a cada três semanas (Q3W) pelos primeiros 2-6 (por exemplo, os primeiros 2, 3, 4, 5 ou 6) ciclos de dosagem, e uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada seis semanas (Q6W) até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido a progressão da doença, efeitos adversos ou conforme determinado por um médico). Em algumas modalidades, um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1, tal como TSR-042) é administrado de acordo com um regime que inclui uma primeira dose de cerca de 500 mg a cada três semanas (Q3W) pelos primeiros quatro ciclos de dosagem e uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada seis semanas (Q6W) até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido a progressão da doença, efeitos adversos ou conforme determinado por um médico). Em modalidades, um agente de ligação a PD-1 é um anticorpo antiPD-1 . Em modalidades, um agente de ligação a PD-1 é TSR-042.

[00342] Em certos métodos, o agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequentemente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72

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156/172 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração do agente de ligação a PD-1 a um sujeito em necessidade do mesmo.

Medindo a Resposta Tumoral [00343] Em algumas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou uma doença estável (SD). Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma CR. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% , 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos pacientes obtêm um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam CR. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam SD.

[00344] Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST.

[00345] Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser medida, por exemplo, pelas diretrizes RECIST v 1.1. As diretrizes são fornecidas por E.A. Eisenhauer, et a!., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009), que é incorporado por referência em sua totalidade. As diretrizes requerem, em primeiro lugar, a estimativa da carga total do tumor na linha de base, que é

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157/172 usada como um comparador para medições subsequentes. Os tumores podem ser medidos através da utilização de qualquer sistema imagiológico conhecido na técnica, por exemplo, por varredura por CT, ou raio X. A doença mensurável é definida pela presença de pelo menos uma lesão mensurável. Em estudos em que o parâmetro primário é a progressão do tumor (tempo até a progressão ou proporção com progressão em uma data fixa), o protocolo deve especificar se a entrada é restrita àqueles com doença mensurável ou se pacientes com doença não mensurável são também elegíveis.

[00346] Quando mais de uma lesão mensurável estiver presente no início, todas as lesões até um máximo de cinco lesões totais (e um máximo de duas lesões por órgão) representativas de todos os órgãos envolvidos devem ser identificadas como lesões alvo e serão registradas e medidas na linha de base (isso significa que nos casos em que os pacientes têm apenas um ou dois órgãos envolvidos, um máximo de duas e quatro lesões, respectivamente, será registrado).

[00347] As lesões-alvo devem ser selecionadas com base em seu tamanho (lesões com diâmetro maior), ser representativas de todos os órgãos envolvidos, mas devem ser aquelas que podem passar por repetidas medições reprodutíveis.

[00348] Os linfonodos merecem menção especial, uma vez que são estruturas anatômicas normais que podem ser visíveis por exames de imagem, mesmo que não estejam envolvidos pelo tumor. Os linfonodos patológicos que são definidos como mensuráveis e podem ser identificados como lesões alvo devem atender ao critério de um eixo curto de P15mm por varredura por CT. Apenas o eixo curto desses nódulos contribuirá para a soma da linha de base. O eixo curto do nódulo é o diâmetro normalmente usado por radiologistas para julgar se um nódulo está envolto por tumor sólido. O tamanho nodal é normalmente relatado como duas dimensões no plano em que a imagem é obtida (para varredura por CT este é quase sempre o plano axial; para MRI, o

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158/172 plano de aquisição pode ser axial, sagital ou coronal). A menor dessas medidas é o eixo curto.

[00349] Por exemplo, um nódulo abdominal que é relatado como tendo 20mm 30mm tem um eixo curto de 20mm e qualifica-se como um nódulo mensurável e maligno. Neste exemplo, 20 mm deve ser registrado como a medição do nódulo. Todos os outros nódulos patológicos (aqueles com eixo curto P10mm mas <15 mm) devem ser considerados lesões não-alvo. Nódulos que têm um eixo curto <10mm são considerados não patológicos e não devem ser registrados ou acompanhados.

[00350] Uma soma dos diâmetros (o mais longo para lesões não nodais, eixo curto para lesões nodais) para todas as lesões alvo será calculada e relatada como os diâmetros de soma da linha de base. Se os linfonodos devem ser incluídos na soma, então, como observado acima, apenas o eixo curto é adicionado à soma. Os diâmetros de soma da linha de base serão usados como referência para caracterizar ainda mais qualquer regressão objetiva do tumor na dimensão mensurável da doença.

[00351] Todas as outras lesões (ou locais da doença), incluindo linfonodos patológicos, devem ser identificadas como lesões não-alvo e também devem ser registradas na linha de base. Não são necessárias medições e essas lesões devem ser acompanhadas como 'presente', 'ausente' ou, em casos raros, 'progressão inequívoca'. Ademais, é possível registrar múltiplas lesões não-alvo envolvendo o mesmo órgão como um único item no formulário de registro do caso (por exemplo, múltiplos linfonodos pélvicos aumentados ou múltiplas metástases hepáticas).

[00352] Em algumas modalidades, a resposta do tumor pode ser medida, por exemplo, pelas diretrizes RECIST (irRECIST) relativas ao sistema imunológico, que incluem os Critérios de Resposta (irRC) relativos ao sistema imunológico. Nos irRC, são medidas lesões mensuráveis que possuem pelo menos uma dimensão com tamanho mínimo de 10 mm (no maior diâmetro por

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TC ou RM) para lesões não nodais e maiores ou iguais a 15 mm para lesões nodais, ou pelo menos 20 mm por radiografia de tórax.

[00353] Em algumas modalidades, os Critérios de Resposta Relativos ao Sistema Imunológico incluem CR (desaparecimento completo de todas as lesões (mensuráveis ou não, e ausência de novas lesões)); PR (diminuição da carga tumoral em 50% ou mais em relação à linha de base); SD (não atende aos critérios para CR ou PR na ausência de PD); ou PD (um aumento na carga tumoral de 25% ou mais em relação ao nadir). A descrição detalhada de irRECIST pode ser encontrada em Bohnsack et al., (2014) ESMO, ABSTRACT 4958 e Nishino et al., (2013) Clin. Cancer Res. 19(14): 3936-43.

[00354] Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada ou por irRECIST ou RECIST versão 1.1. Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada tanto por irRECIST quanto por RECIST, versão 1.1.

Farmacocinética [00355] Os dados farmacocinéticos podem ser obtidos por métodos conhecidos na técnica. Devido à variação inerente nos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos do metabolismo do fármaco em sujeitos humanos, os componentes de perfil farmacocinético e farmacodinâmico apropriado que descrevem uma composição particular podem variar. Tipicamente, os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos são baseados na determinação dos parâmetros médios de um grupo de sujeitos. O grupo de sujeitos inclui qualquer número razoável de sujeitos adequados para determinar uma média representativa, por exemplo, 5 sujeitos, 10 sujeitos, 16 sujeitos, 20 sujeitos, 25 sujeitos, 30 sujeitos, 35 sujeitos, ou mais. A média é determinada pelo cálculo da média de todas as medições do sujeito para cada parâmetro medido.

[00356] Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais sujeitos (“uma população de sujeitos”) sofrendo de doença

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160/172 metastática.

[00357] Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais sujeitos que está sofrendo de ou é suscetível ao câncer. Em algumas tais modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo-negativo, um câncer de ovário ou um câncer endometrial. Em modalidades, um câncer é um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido avançado, um tumor sólido metastático, um tumor sólido MSS, um tumor sólido MSI-H, ou um tumor sólido mutante para POLE). Em modalidades, um câncer é um melanoma (por exemplo, um melanoma avançado, um melanoma metastático, um melanoma MSS, um melanoma MSI-H ou um melanoma mutante para POLE). Em modalidades, um câncer é um câncer de pulmão tal como NSCLC (por exemplo, NSCLC avançado, NSCLC metastático, NSCLC MSI-H, NSCLC MSS, NSCLC mutante para POLE, NSCLC mutante EGFR ou NSCLC translocado em ALK). Em modalidades, um câncer é câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal avançado, câncer colorretal metastático, câncer colorretal MSS, câncer colorretal MSI-H ou câncer colorretal mutante para POLE). Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais sujeitos (por exemplo, compreende ou consiste em sujeitos) sofrendo de câncer. Por exemplo, em algumas modalidades, uma população de pacientes sofrendo de câncer pode ter sido previamente tratada com uma terapia anterior, por exemplo, radiação e/ou quimioterapia.

[00358] Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever a presente composição.

[00359] Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos

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161/172 podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever a presente composição. Por exemplo, em algumas modalidades, o C_max é de cerca de 1 pg/ml; cerca de 5 pg/ml, cerca de 10 pg/ml, cerca de 15 pg/ml, cerca de 20 pg/ml, cerca de 25 pg/ml, cerca de 30 pg/ml, cerca de 35 pg/ml, cerca de40 pg/ml, cerca de 45 pg/ml, cerca de 50 pg/ml, cerca de 55 pg/ml, cerca de60 pg/ml, cerca de 65 pg/ml, cerca de 70 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, cerca de80 pg/ml, cerca de 85 pg/ml, cerca de 90 pg/ml, cerca de 95 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 250 pg/ml, cerca de 300 pg/ml, ou qualquer outro C_max apropriado para descrever um perfil farmacocinético de um anticorpo anti-TIM-3.

[00360] Em algumas modalidades, o T_max é, por exemplo, não superior a cerca de 0,5 horas, não superior a cerca de 1,0 horas, não superior a cerca de 1,5 horas, não superior a cerca de 2,0 horas, não superior a cerca de 2,5 horas ou não superior a cerca de 3,0 horas, ou qualquer outro T_max adequado para descrever um perfil farmacocinético de um anticorpo anti-TIM-3.

[00361] Em geral, AUC como descrita neste documento é a medida da área sob a curva que corresponde à concentração de um analito ao longo de um período de tempo selecionado após a administração de uma dose de um agente terapêutico. Em algumas modalidades, esse período de tempo começa na administração da dose (isto é, 0 horas após a administração da dose) e estendese por cerca de 2, cerca de 6, cerca de 12, cerca de 36, cerca de 48, cerca de 72, cerca de 168, cerca de 336, cerca de 514, cerca de 682, ou mais horas após a administração da dose. Em algumas modalidades, a AUC é aquela atingida de 0 a 336 horas após a administração de uma dose descrita neste documento.

[00362] O AUC(o -336h) pode ser, por exemplo, cerca de 500 pg*hr/mL, cerca de 1000 pg*hr/mL, cerca de 1500 pg*hr/mL, cerca de 2000 pg*hr/mL, cerca de 2500 pg*hr/mL, cerca de 3000 pg*hr/mL, cerca de 3500 pg*hr/mL, cerca de 4000 pg*hr/mL, cerca de 4500 pg*hr/mL, cerca de 5000 pg*hr/mL, cerca de 7500 pg*hr/mL, cerca de 10,000 pg*hr/mL, cerca de 15,000 pg*hr/mL,

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162/172 cerca de 20,000 pg*hr/mL, cerca de 25,000 pg*hr/mL, cerca de 30,000 pg*hr/mL, cerca de 35,000 pg*hr/mL, cerca de 40,000 pg*hr/mL, cerca de 45,000 pg*hr/mL, cerca de 50,000 pg*hr/mL, cerca de 65,000 pg*hr/mL, cerca de 75,000 pg*hr/mL, cerca de 90,000 pg*hr/mL, ou qualquer outro AUC(o-336h) apropriado para descrever um perfil farmacocinético de um agente terapêutico (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) . Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que demonstrou alcançar um AUCo-336h médio da curva de concentração de anticorpos anti-TIM-3 em uma população de pacientes que encontra-se de 2500 h*pg/ml_ a 50000 h*pg/ml_.

[00363] Em algumas modalidades, o AUC de 0 horas ao fim do período de dosagem é determinado (AUC(o-Tau)). Em algumas modalidades, o período de dosagem é uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas ou dez semanas. Em algumas modalidades, o período de dosagem é de 2 semanas. Em algumas modalidades, o período de dosagem é de 3 semanas.

[00364] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma taxa de resposta na população de pacientes relevante de tal forma que não mais que 50% a 80% dos pacientes apresentam doença progressiva após 2, 4, 6 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas após o início do tratamento. Em algumas modalidades, não mais do que 80% dos pacientes mostram doença progressiva após pelo menos 10 semanas após o início do tratamento.

[00365] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que é suficiente para atingir uma ocupação média do receptor TIM-3 de pelo menos 50% a 90% após 1,2, 3, 4 ou 5 dias após uma dose única da composição. Em algumas modalidades, a administração de uma composição que entrega um anticorpo anti-TIM-3 é suficiente para atingir uma ocupação média de receptor TIM-3 de pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%,

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163/172 pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, ou pelo menos 90% após 3 dias após uma dose única da composição.

[00366] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime suficiente para atingir uma razão de estimulação média de pelo menos 1 num ensaio de ocupação do receptor TIM-3 funcional após 3 dias após uma dose única do agente de ligação a TIM-3.

[00367] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que é suficiente para atingir uma ocupação média do receptor TIM-3 de pelo menos 75% ao longo de um primeiro período de tempo, por exemplo, cerca de 14 dias a cerca de 60 dias após uma dose única do anticorpo anti-TIM-3. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime suficiente para alcançar uma ocupação média do receptor TIM-3 de pelo menos 75% ao longo do primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias; em algumas modalidades, cerca de 29 dias) após uma dose única do anticorpo anti-TIM-3.

[00368] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime que é suficiente para alcançar uma razão de estimulação média de pelo menos 1 em um ensaio de ocupação funcional do receptor TIM-3 ao longo de um primeiro período de tempo, por exemplo, cerca de 14 dias a cerca de 60 dias após uma dose única do anticorpo anti-TIM-3. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TIM-3 é administrado de acordo com um regime suficiente para alcançar uma razão de estimulação média de pelo menos 1 em um ensaio de ocupação funcional do receptor TIM-3 ao longo do primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias; em algumas modalidades, cerca de 29 dias) após uma dose única do anticorpo anti-TIM-3.

EXEMPLOS [00369] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não

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164/172 para limitar, a invenção reivindicada.

Exemplo 1. Bloqueio Combinatório de TIM-3 e PD-1 em Sistemas de Modelo de Camundongo [00370] Estudou-se o efeito da inibição de TIM-3 e PD-1 num ensaio de exaustão de células T em camundongo (Burkhart et al. Int Immunol. 1999; 11:1625-1634). Neste sistema, a estimulação in vitro de células T transgênicas receptoras de células T CD4+ de camundongo com um ligante de peptídeo alterado super-agonista conduz a um fenótipo esgotado, caracterizado por expressão aumentada de PD-1 e TIM-3 (Figura 2A). Como mostrado na Figura 2B, a combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-TIM-3 foi mais efetiva do que qualquer um dos agentes isolados no aumento da produção de IFNy neste sistema.

Exemplo 2. Estudo de eficácia in vivo da combinação de TSR-042 e TSR-022 [00371] Além da avaliação do efeito combinatório do direcionamento de PD-1 e TIM-3 in vitro, a combinação foi testada em um modelo animal de câncer de pulmão. Utilizou-se um modelo de tumor de camundongo humanizado, consistindo em células de câncer de pulmão humanas A549 (5x10⁶células por camundongo) implantadas em camundongos huNOG-EXL. Célulastronco hematopoiéticas CD34+ derivadas de neonatos foram enxertadas no camundongo, e os animais foram tratados com anticorpos monoclonais bloqueadores direcionados a PD-1 (TSR-042) e TIM-3 (TSR-022). Aqui, mostramos que a combinação de anti-PD-1 e anti-TIM-3 tem um efeito antitumoral benéfico quando comparada com qualquer um dos agentes isolados (Figura 3).

Exemplo 3. Regimes de Dosagem para um Agente de Ligação a TIM-3 Exemplar [00372] Este exemplo descreve um estudo de Fase 1, multicêntrico, aberto, de primeira administração em humanos, avaliando um agente de ligação

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165/172 a TIM-3 (um anticorpo anti-TIM-3), em pacientes com tumores. Especificamente, os efeitos de dosagem em pacientes com tumores sólidos avançados tratados com um agente de ligação a TIM-3 particular. Um agente de ligação a TIM-3 (TSR-022) como descrito no presente estudo compreende um anticorpo antiTIM-3 monoclonal humanizado compreendendo uma cadeia pesada cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO:4 foram avaliados. Este anticorpo anti-TIM-3 utiliza um gene de cadeia pesada de IGHG4*01 humana e um gene de cadeia leve kappa de IGKC*01 humana, como andaimes. Além disso, há uma única mutação de ponto de Ser a Pro na região de dobradiça da cadeia pesada de lgG4 na posição S228 canônica.

[00373] Foram incluídos pacientes com tumores sólidos histológica ou citologicamente comprovados como avançados (irressecáveis) ou metastáticos e que sofreram progressão da doença após tratamento com terapias disponíveis que sabidamente conferem benefício clínico, ou que são intolerantes a outro(s) tratamento(s) conhecido(s).

[00374] O estudo compreende várias partes: escalonamento de dose e expansão de coorte. A Parte 1a do estudo (escalonamento de dose) destina-se, inter alia, a avaliar o perfil de segurança, PK e PDy, tolerabilidade e efeito anticâncer do anticorpo anti-TIM-3. Um modelo 3+3 modificado foi usado para escalonamento de dose a 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg e adicionalmente elevado a cada 2 semanas (Q2W) com a dose do anticorpo TIM-3 não excedendo 20 mg/kg. O escalonamento de dose continuou até 1,0 mg/kg Q2W e um MTD ainda não foi identificado. A Parte 1a também pode compreender o teste de uma dose “simples”, ou um número fixo específico de miligramas de anticorpo (em oposição à dosagem baseada em peso, mg/kg). Doses simples podem variar de 200 mg a 1500 mg de anticorpo anti-TIM-3. Parte 1b do estudo (combinação com coortes de escalonamento de dose PD1) destina-se, inter alia, a avaliar o perfil de segurança, PK e PDy, tolerabilidade e

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166/172 efeito anticâncer do anticorpo anti-TIM-3 em combinação com um anticorpo antiPD-1 , em que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado como um escalonamento de dose. A dosagem compreenderá anti-TIM-3 a 1,0 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg ou mais a cada 2 semanas (Q2W) ou a cada 3 semanas (Q3W) com a dose de antiTIM-3 não excedendo o MTD definido na parte 1a do estudo, cada uma em combinação com um anti-PD-1 (exemplos de anticorpos anti-PD-1 são um anticorpo monoclonal humanizado anti-PD-1 compreendendo uma cadeia pesada cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO : 13, e uma cadeia leve cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 14, nivolumab ou pembrolizumab). O anticorpo anti-PD-1 pode ser dosado com uma dose aprovada e programado para um agente comercializado e com base no peso a uma dose de 3 ou 10 mg/kg Q2W ou Q3W, ou numa dose fixa de 500 mg de anticorpo Q2W ou Q3W utilizando-se um modelo 3+3 modificado.

[00375] Os objetivos primários incluem a determinação da segurança e tolerabilidade de TSR-022 pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE v4) e a determinação da dose da fase 2 recomendada (RP2D), e programação para monoterapia e combinação com um anticorpo antiPD-1. Os objetivos secundários incluem: farmacocinética (PK), taxa de resposta global, duração da resposta, taxa de controle da doença, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e imunogenicidade. Os objetivos exploratórios incluem farmacodinâmica.

[00376] A Figura 4A mostra as doses usadas no estudo de escalonamento de dose da Parte 1a para TSR-022 em monoterapia. No estudo de escalonamento de dose, 38 pacientes com câncer avançado foram inscritos até 27 de outubro. Doses de 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg foram administradas aos pacientes.

[00377] Pacientes adultos com tumores sólidos avançados ou metastáticos que tiveram progressão da doença ou tratamento em tolerância após tratamento com terapias disponíveis e com funcionamento dos órgãos

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167/172 adequado e status de desempenho ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] foram tratados. Foi permitido tratamento prévio com inibidores do checkpoint imunológico. Um resumo da demografia dos pacientes é mostrado em na Figura 5 para os 38 pacientes inscritos. No estudo da Parte 1a, havia 21 pacientes do sexo masculino e 17 pacientes do sexo feminino. A média de idade era de 60,1 anos (SD = 13,5), com mediana de 61,0 anos (min = 25; max = 85). O número médio de linhas de tratamento anteriores era de 3,2 (DP = 2,3), com uma mediana de 2,0 (min = 1; max = 10). 10 pacientes tinham um status de desempenho ECOG de 0, e 28 tinham um status de desempenho ECOG de 1. Os locais dos tumores incluíam cólon, pele, ovário, mama, cérebro, cabeça e pescoço, testículos, pleura, pulmão, reto, tireoide, fígado ou esôfago.

[00378] Após os pacientes receberem a primeira dose de TSR-022 em vários níveis (0,03-10 mg/kg), a concentração de TSR-022 em soro foi monitorada por duas semanas e os comportamentos farmacocinéticos (PK) foram caracterizados. A Figura 6A mostra os perfis de concentração sérica versus tempo para todos os grupos de tratamento na Parte 1. TSR-022 demonstrou comportamento de PK linear para as doses estudadas de 0,03-10 mg/kg.

[00379] A Figura 6B mostra a ocupação de TIM-3 em monócitos circulantes, medida por citometria de fluxo a partir de amostras de sangue total coletadas de pacientes tratados com anti-TIM-3. A ocupação do receptor nos monócitos periféricos apresentou correlação com a exposição a TSR-022.

[00380] A ocupação do receptor TIM-3 (RO) por TSR-022 nos monócitos CD14⁺ circulantes foi medida por citometria de fluxo. Resumidamente, amostras de sangue total de pacientes tratados com TSR-022 foram coradas com anti-CD14, um anticorpo anti-TIM-3 não competitivo (indicando TIM-3 total) e um anticorpo anti-TIM-3 competidor (indicando TIM-3 livre ou não ligado). A ocupação de TIM-3 por TSR-022 infundido foi estimada como a razão de TIM-3 livre nas células CD14+ para o TIM-3 total nas células CD14+. Uma diminuição

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168/172 na razão indica um aumento no receptor TIM-3 ligado a TSR-022. Para medir a ligação no ensaio de RO, foi recolhido sangue total de pacientes no início do estudo (Dia 1 pré-dose), 48 horas após a primeira dose (Dia 3) e antes da segunda dose (Dia 15 pré-dose) para o cronograma Q2W. Amostras adicionais foram recolhidas nos Dia 22 e Dia 29 após a primeira dose para um subconjunto de pacientes que não receberam a segunda dose. As amostras para medição de ocupação no cronograma Q3W foram coletadas da seguinte maneira: Dia 1 prédose, Dia 5, Dia 15 e Dia 22. Amostras de doadores saudáveis saturadas com TSR-022 ex vivo (sat), assim como controles sem anticorpos de detecção (Bkgd) foram incluídos como controles.

[00381] As Figuras 7A-7C, respectivamente, mostram estudos de ocupação do receptor do anticorpo anti-TIM-3 (TSR-022) administrados em doses de 1 mg/kg (Fig. 7A), 3 mg/kg (Fig. 7B) e 10 mg/kg (Fig. 7C) a cada duas semanas (Q2W). Todas as amostras foram pré-dose, com ocupação medida após uma dose única no dia 1. A razão de ocupação (TIM-3 livre:TIM-3 total) é determinada em vários momentos (por exemplo, os pontos no tempo podem incluir o dia 1, dia 3, dia 15, dia 22 e dia 29). A ocupação do receptor é máxima no dia 3 através das doses de TSR-022. A 3 mg/kg, a ocupação máxima é mantida até o dia 29, e resultados comparáveis são obtidos para a dose de 10 mg/kg através dos dias com os dados disponíveis.

[00382] A Figura 8 fornece um resumo das dosagens administradas aos pacientes (0,03-10 mg/kg) e a duração do tratamento durante os estudos da Parte 1 a.

[00383] A melhor resposta observada também foi avaliada em pacientes avaliáveis por eficácia (por exemplo, pacientes que receberam pelo menos duas doses e tiveram pelo menos uma avaliação após o início ou descontinuaram o tratamento devido à progressão clínica antes da avaliação inicial do tumor). Doença estável (5/25 pacientes) e resposta parcial (1/25 pacientes com 10 mg/kg) foram observadas como a melhor resposta em

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169/172 pacientes com câncer retal, tireoidiano, neuroendócrino, de cabeça e pescoço, ou com sarcoma de partes moles.

[00384] A Figura 9 descreve os exames do cérebro do paciente com resposta parcial no nível de 10 pg/mg. O paciente de 42 anos tem leiomiossarcoma que é metastático para pulmão e rim (leiomiossarcoma confirmado por biópsia renal: sítio de splice PTEN, amplificação MYC, mutação ATRX, mutação CD36, perda de RB, perda de p53; baixa carga de mutação). O paciente recebeu 3 doses de TSR-022 a 10mg/kg antes de refazer o exame. Além disso, o paciente recebeu gemcitabina e docetaxel por 5 meses com progressão demonstrada antes de entrar no estudo. Dependendo do exame de confirmação, parece haver uma redução no tumor de 32% à dose de 10 mg/kg, e o tratamento está em andamento.

[00385] A partir dos estudos, a monoterapia com TSR-022 demonstrou ser bem tolerada em vários níveis de dose.

[00386] A parte 2 do estudo destina-se, inter alia, a avaliar o perfil de segurança e tolerabilidade, PK e PDy e o efeito anticâncer do (i) anticorpo antiTIM-3 em doses fixas Q2W ou Q3W ou (ii) anticorpo anti-TIM-3 em doses fixas Q2W ou Q3W em combinação com anticorpos anti-PD-1 em doses baseadas em peso ou simples, como indicado acima. Um anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado de acordo com um regime de 500 mg a cada três semanas (Q3W) para os ciclos de tratamento iniciais (por exemplo, 500 mg administrados Q3W por quatro ciclos de tratamento) seguido de administração de 1000 mg a cada seis semanas (Q6W) até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido a progressão da doença).

[00387] Doses simples de cerca de 100 mg a 1500 mg do anticorpo anti-TIM-3 podem ser administradas em monoterapia ou em terapia de combinação. Por exemplo, uma dose de cerca de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg ou 1500 mg do anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrada

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170/172

Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W ou Q6W como monoterapia ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1 administrado a 500 mg Q3W durante quatro ciclos de tratamento, e então a 1000 mg Q6W até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido à progressão da doença). Em modalidades, uma dose de cerca de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg ou 1500 mg do anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrada Q2W ou Q3W como monoterapia ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1 que é administrado a 500 mg Q3W durante quatro ciclos de tratamento e a 1000 mg Q6W até o tratamento ser descontinuado (por exemplo, devido à progressão da doença). Uma dose de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 500 mg, 800 mg, 1000 mg ou 1200 mg do anticorpo antiTIM-3 pode ser administrada como monoterapia uma vez por semana (Q1W), uma vez a cada duas semanas (Q2W), uma vez a cada três semanas (Q3W), uma vez a cada quatro semanas (Q4W), uma vez a cada cinco semanas (Q5W) ou uma vez a cada três semanas (Q6W). Uma dose de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 500 mg, 800 mg, 1000 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrada como monoterapia uma vez a cada duas semanas (Q2W) ou uma vez a cada três semanas (Q3W).

[00388] Estudos de ocupação do receptor foram feitos com base em uma dose simples de 100 mg do anticorpo anti-TIM-3 administrado uma vez a cada três semanas (Q3W). Todas as amostras foram pré-dose, com ocupação medida após uma dose única no dia 1. Como mostrado na Figura 10, a cobertura de alvo na periferia é alcançada a 100 mg ao longo da duração do intervalo de dosagem. Além disso, a ocupação do receptor a 100 mg Q3W é comparável a 3 mg/kg Q2W (Figura 7B).

[00389] Estudos de ocupação do receptor após a administração de uma dose simples de 300 mg de um anticorpo anti-TIM-3 exemplar (TSR-022) administrado em combinação com uma dose fixa de 500 mg de um anticorpo anti-PD-1 exemplar (TSR-042) também foram conduzidos de acordo com os

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171/172 métodos descritos neste documento, e os dados são mostrados na Figura 11. Uma segunda dose de TSR-022 foi administrada no dia 22, com a amostra de RO recolhida antes da segunda dose. Usando uma dose simples de 300 mg de TSR-022, RO alto pode ser mantido durante o período de tempo medido.

[00390] A Figura 12 é um composto de dados de ocupação média do receptor para doses de um anticorpo anti-TIM-3 exemplar (TSR-022) de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg e doses simples de 100 mg, 300 mg e 1200 mg. A figura mostra que altas taxas de ocupação (TIM-3 livre:TIM-3 total) podem ser alcançadas usando várias doses de TSR-022 conforme medidas ao longo de um período de dias.

[00391] Esses regimes de monoterapia ou combinação serão testados em tipos específicos de tumores, que podem incluir melanoma tratado com antiPD1/ L1, NSCLC tratado com anti-PD1/L1, câncer colorretal, câncer de ovário, carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular e/ou câncer de mama . A Figura 4B fornece uma visão geral do estudo de coorte de expansão da Parte 2.

EQUIVALENTES [00392] Os artigos um e uma, conforme usados neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como incluindo os referentes plurais. As reivindicações ou descrições que incluem ou entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, ou mais de um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes, forem empregados, ou relevantes de outro modo a um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou evidenciado de outra forma pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupos está presente, é empregado, ou de outro modo relevante a um determinado produto ou processo. A invenção também inclui modalidades nas quais mais de um, ou os membros de todo o grupo estejam presentes, sejam empregados, ou de outro modo relevantes para um determinado produto ou processo. Além disso, deve-se entender que a invenção

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172/172 abrange todas as variações, combinações e permutas nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos, etc., de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação dependente da reivindicação de mesma base (ou, quando relevante, qualquer outra reivindicação), salvo indicação em contrário ou a menos que esteja evidente aos versados na técnica de que uma contradição ou inconsistência surgiría. Quando os elementos forem apresentados como listas (por exemplo, em um grupo de Markush ou em formato semelhante), deve-se entender que cada subgrupo dos elementos também serão divulgados, e qualquer(quaisquer) elemento(s) poderá(ão) ser removidos do grupo. Deve-se entender que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referida(os) como compreendendo elementos, características específicas, etc., certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistirão, ou consistirão essencialmente, nesses elementos, características, etc. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificadas em cada caso estabelecido tão extensivamente neste documento. Deve-se entender também que qualquer modalidade ou aspecto da invenção pode ser explicitamente excluído das reivindicações, independentemente de se a exclusão específica for relatada no relatório descritivo. As publicações, websites e outros materiais de referência referidos neste documento para descrever os fundamentos da invenção e para fornecer detalhes adicionais em relação a sua prática estão incorporados por meio deste por referência.

Claims

1. Método de tratamento de um distúrbio em um sujeito que é responsive à inibição da Imunoglobulina de Célula T e Proteína Mucina 3 (TIM3), caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de TIM-3, em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1,3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

2. Método de aumento da ativação de células T ou da função efetora de células T em um sujeito que é responsive à inibição da Imunoglobulina de Célula T e Proteína Mucina 3 (TIM-3), caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de TIM-3, em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1,3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

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3. Método de redução de tumores ou inibição do crescimento de células tumorais em um sujeito que é responsive à inibição da Imunoglobulina de Célula T e Proteína Mucina 3 (TIM-3), caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de TIM-3, em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1,3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

4. Método de indução de uma resposta imune em um sujeito que é responsive à inibição da Imunoglobulina de Célula T e Proteína Mucina 3 (TIM3), caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de TIM-3, em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1,3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

5. Método de intensificação de uma resposta imune ou aumento da

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3/31 atividade de uma célula imunológica em um sujeito que é responsive à inibição da Imunoglobulina de Célula T e Proteína Mucina 3 (TIM-3), caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de TIM-3, em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta imune humoral ou mediada por células.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta de células T CD4 ou CD8.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta de células B.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg.

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12. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 100 mg.

13. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 200 mg.

14. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 300 mg.

15. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 400 mg.

16. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 500 mg.

17. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 600 mg.

18. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 700 mg.

19. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 800 mg.

20. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 900 mg.

21. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa

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5/31 de cerca de 1000 mg.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1100 mg.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1300 mg.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1400 mg.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1500 mg.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado no intervalo de administração de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, ou uma vez a cada 6 semanas.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado no intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg, 300 mg, 500 mg ou 900 mg.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por um período

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6/31 suficiente para atingir um benefício clínico.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é doença estável (SD), uma resposta parcial (PR) e/ou uma resposta completa (CR).

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a PR ou CR é determinada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30-32, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por um período de tempo mais longo para manter o benefício clínico.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado pelo período de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 semanas, ou mais.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio disfuncional de células T.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o câncer é:

i) um câncer associado a uma alta carga de mutação tumoral (TMB);

ii) um câncer que é estável a microssatélites (MSS), iii) um câncer que é caracterizado pela instabilidade de microssatélites,

iv) um câncer que tem um alto status de instabilidade de microssatélites (MSI-H), v) um câncer que tem um baixo status de instabilidade de microssatélites (MSI-L),

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7/31 vi) um câncer associado com alta TMB e MSI-H, vii) um câncer associado com alta TMB e MSI-L ou MSS, viii) um câncer que tem um defeito no sistema de reparo de incompatibilidade de DNA, ix) um câncer que tem um defeito em um gene de reparo de incompatibilidade de DNA,

x) um câncer hipermutado, xi) um câncer que compreende uma mutação na polimerase delta (POLD), xii) um câncer que compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE), xiii) um câncer que tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD);

xiv) adenocarcinoma, câncer do endométrio, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer das trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, carcinoma de células escamosas da vulva, sarcoma de tecido mole, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de célula de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B mediastinais primárias, leucemia

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8/31 mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma não-Hodgkin, neuroblastoma, urn tumor do SNC, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma, ou tumor de Wilms, ou xiii) um câncer de xiv), em que o câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSI-H, tem alta TMB, tem alta TMB e é MSS ou MSI-L, tem alta TMB e é MSI-H, tem um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso, tem um defeito em um gene de reparo de incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD, compreende uma mutação na polimerase delta (POLD), ou compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

38. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer que tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

39. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer do endométrio, opcionalmente câncer endometrial MSI-H ou MSS/MSI-L.

40. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD, opcionalmente um câncer não endometrial MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD.

41. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, opcionalmente câncer de mama triplo negativo (TNBC).

42. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer ovariano, opcionalmente câncer ovariano epitelial.

43. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, opcionalmente câncer de pulmão de não pequenas células.

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44. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.

45. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

46. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, ou carcinoma de células escamosas da vulva.

47. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mieloide aguda.

48. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfoblástica aguda.

49. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não-Hodgkin.

50. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de Hodgkin.

51. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é neuroblastoma.

52. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor do SNC.

53. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é o glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).

54. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é sarcoma de Ewing.

55. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é rabdomiossarcoma embrionário.

56. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é osteossarcoma.

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57. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é tumor de Wilms.

58. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer é sarcoma de tecido mole.

59. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o câncer é leiomiossarcoma.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi administrado ou será administrado ainda com um inibidor de checkpoint imunológico, de modo que o mamífero receba o agente e o inibidor de checkpoint imunológico.

61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um, dois ou três inibidores de checkpoint imunológico.

62. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um agente que inibe a sinalização da proteína de morte programada-1 (PD-1), proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3), imunoglobulina de célula T e domínio ITIM (TIGIT), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), ou receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R).

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de PD-1.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-1.

66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo,

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11/31 ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, PDR-001, tislelizumab (BGB-A317), cemiplimab (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, camrelizumab (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, AMP-514 / MEDI-0680, AGEN-2034, CS1001, TSR-042, Sym-021, PF06801591, LZM009, KN-035, AB122, genolimzumab (CBT-501), AK 104, ou GLS-010, ou derivados destes.

68. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-L1/L2.

69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-L1/L2 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-L1/L2 é durvalumab, atezolizumab, avelumab, BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, ou millamolecule de PD-L1, ou derivados destes.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63-65, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é um anticorpo antiPD-1 que compreende uma cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 13 e uma cadeia leve que compreendendo a SEQ ID NO: 14.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63-71, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado ao sujeito periodicamente em uma dose de cerca de 500 mg ou 1000 mg.

73. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado ao sujeito periodicamente em uma dose de cerca de 500 mg.

74. Método, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado ao sujeito uma vez a cada 3

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12/31 semanas.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado por 2, 3, 4, 5, 6, ou mais ciclos.

76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado por 3, 4, ou 5 ciclos.

77. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado ao sujeito periodicamente em uma dose de cerca de 1000 mg.

78. Método, de acordo com a reivindicação 72 ou 77, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado ao sujeito uma vez a cada 6 semanas ou mais.

79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado ao sujeito uma vez a cada seis semanas.

80. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3, 4 ou 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

81. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3, 4 ou 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas.

82. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

83. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500

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13/31 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

84. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82-74, caracterizado pelo fato de que a segunda dose de 1000 mg é administrada uma vez a cada 6 semanas.

86. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CTLA-4.

87. Método, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CTLA-4 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a CTLA-4.

88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CTLA-4 é um agente de ligação a CTLA-4.

89. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CTLA-4 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

90. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3.

91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o inibidor de LAG-3 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a LAG-3.

92. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o inibidor de LAG-3 é um agente de ligação a LAG-3.

93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato

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14/31 de que o agente de ligação a LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

94. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT.

95. Método, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIGIT é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a TIGIT.

96. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIGIT é um agente de ligação a TIGIT.

97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIGIT é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

98. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de IDO.

99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDO é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a IDO.

100. Método, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDO é uma pequena molécula.

101. Método, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDO é um agente de ligação a IDO, opcionalmente um agente de ligação a IDO que é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

102. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CSF1R.

103. Método, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CSF1R é uma pequena molécula, um ácido nucleico,

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15/31 um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a IDO.

104. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CSF1R é uma pequena molécula.

105. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CSF1R é um agente de ligação a CSF1R, opcionalmente um agente de ligação a CSF1R que é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-105, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos dois dos inibidores de checkpoint imunológico.

107. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um terceiro inibidor de checkpoint.

108. Método, de acordo com a reivindicação 106 ou 107, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe tratamento com cada um dentre o agente, um inibidor de PD-1 e um inibidor de LAG-3, de modo que o sujeito receba todos os três.

109. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o sujeito receber tratamento com um inibidor de CTLA-4, de modo que o sujeito receba todos os quatro.

110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi administrado ou será administrado ainda com um agente que inibe a poli(ADP-ribose) polimerase (PARP).

111. Método, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina.

112. Método, de acordo com a reivindicação 110 ou 111, caracterizado

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16/31 pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado de anticorpo monoclonal B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (ABT-888), WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3d]pirimidin-4-ol, e sais ou derivados destes.

113. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110-112, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe tratamento com cada um dentre o agente, um inibidor de PD-1 e um agente que inibe PARP, de modo que o sujeito receba todos os três.

114. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o sujeito receber tratamento com um inibidor de LAG-3, de modo que o mamífero receba todos os quatro.

115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-114, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do agente é uma dose fixa de cerca de 100 mg.

116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-114, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do agente é uma dose fixa de cerca de 300 mg.

117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-114, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do agente é uma dose fixa de cerca de 500 mg.

118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-114, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do agente é uma dose fixa de cerca de 900 mg.

119. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,

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17/31 caracterizado pelo fato de que o sujeito é resistente ao tratamento com um inibidor de PD-1.

120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito é refratário ao tratamento com um inibidor de PD-1.

121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o método sensibiliza o sujeito ao tratamento com um inibidor de PD-1.

122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito compreende uma célula imunológica esgotada.

123. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo fato de que a célula imunológica esgotada é uma célula T esgotada.

124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito é humano.

125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento diferentes para câncer.

126. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com um ou mais dentre cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

127. Método, de acordo com a reivindicação 125 ou 126, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com uma terapia citotóxica.

128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125-127, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com quimioterapia.

129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de outro agente terapêutico ou tratamento.

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18/31

130. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de um ou mais dentre cirurgia, uma radioterapia, uma quimioterapia, uma imunoterapia, um agente antiangiogênico ou um anti-inflamatório.

131. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de quimioterapia.

132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é um agente de ligação a TIM-3.

133. Método, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

134. Método, de acordo com a reivindicação 133, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é um anticorpo.

135. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo uma ou mais sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 21,22 ou 23.

136. Método, de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo duas ou três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 21, 22 ou 23.

137. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-136, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende uma cadeia leve compreendendo uma ou mais sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 24, 25 ou 26.

138. Método, de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende uma cadeia leve

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19/31 compreendendo duas ou três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 24, 25 ou 26.

139. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo uma ou mais sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 21, 22 ou 23; e/ou uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 24, 25 ou 26.

140. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 21,22 ou 23; e/ou uma cadeia leve compreendendo três CDRs que têm sequências das SED ID NOs: 24, 25 ou 26.

141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7; e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8.

142. Método, de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7; e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8.

143. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-134,

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20/31 caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:3.

144. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-134 e 143, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO:4.

145. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO:3 e um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 4.

146. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-145, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg; ou em uma quantidade que é de cerca de uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg.

147. Método, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é administrado em uma quantidade que é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma

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21/31 dose fixa de cerca de 300 mg, uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; ou uma dose fixa de cerca de 900 mg.

148. Método, de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é administrado uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas.

149. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-148, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é administrado uma vez a cada três semanas.

150. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por via intravenosa.

151. Método, de acordo com a reivindicação 150, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por infusão intravenosa.

152. Método para tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-lmunoglobulina de Célula T e Domínio de Mucina-3 (TIM-3) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 21,22 ou 23; e/ou uma cadeia leve compreendendo três CDRs que têm sequências das SED ID NOs: 24, 25 ou 26.

153. Método para tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-lmunoglobulina de Célula T e Domínio de Mucina-3 (TIM-3) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico,

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22/31 em que o anticorpo anti-TIM-3 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO: 8.

154. Método para tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-lmunoglobulina de Célula T e Domínio de Mucina-3 (TIM-3) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico, em que o anticorpo anti-TIM-3 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 3 e um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 4.

155. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-154, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é doença estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”).

156. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-155, caracterizado pelo fato de que a PR ou CR é determinada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

157. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-157, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer associado a uma mutação de POLE (DNA polimerase épsilon) ou POLD (DNA polimerase delta).

158. Método, de acordo com a reivindicação 157, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD está em um domínio de exonuclease.

159. Método, de acordo com a reivindicação 157 ou 158, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD é uma mutação de linhagem germinativa.

160. Método, de acordo com a reivindicação 157 ou 159, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD é uma mutação esporádica.

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23/31

161. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 157-160, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda uma etapa de identificação, primeiramente, do paciente com câncer com a mutação de POLE ou POLD.

162. Método, de acordo com a reivindicação 161, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD é identificada usando sequenciamento.

163. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-162, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer com instabilidade de microssatélites.

164. Método, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer MSI-H.

165. Método, de acordo com a reivindicação 164, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD, opcionalmente um câncer não endometrial MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD.

166. Método, de acordo com a reivindicação 164, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer MSI-L.

167. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-162, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer de microssatélites estáveis (MSS).

168. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-167, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido.

169. Método, de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido em estágio avançado.

170. Método, de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido metastático.

171. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-170, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer selecionado dentre:

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24/31 de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão, um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de célula de Merkel, um câncer de colo de útero, um câncer vaginal, um câncer de vulva, um câncer de útero, um câncer de endométrio, um câncer ovariano, um câncer das Trompas de Falópio, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de célula urotelial, um carcinoma de células escamosas, um sarcoma de tecido mole, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, um tumor de SNC, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário (ERS), osteossarcoma, ou tumor de Wilms.

172. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-171, caracterizado pelo fato de que o câncer tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

173. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer endometrial.

174. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer endometrial com instabilidade de microssatélites.

175. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer endometrial MSI-H.

176. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer endometrial MSS/MSI-L.

177. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer de mama.

178. Método, de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer de mama triplo negativo (TNBC).

179. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo

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25/31 fato de que o paciente tem câncer ovariano.

180. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o câncer ovariano é câncer ovariano epitelial.

181. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer de pulmão.

182. Método, de acordo com a reivindicação 181, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC).

183. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um melanoma.

184. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer colorretal.

185. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um carcinoma de células escamosas.

186. Método, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o carcinoma de células escamosas é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, ou carcinoma de células escamosas da vulva.

187. Método, de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um sarcoma de tecido mole.

188. Método, de acordo com a reivindicação 187, caracterizado pelo fato de que o paciente tem leiomiossarcoma.

189. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-167, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer hematológico.

190. Método, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é DLBCL, HL, NHL, FL, AML, ALL ou MM.

191. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-190, caracterizado pelo fato de que o paciente não foi anteriormente tratado com

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26/31 uma modalidade de tratamento para câncer.

192. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-190, caracterizado pelo fato de que o paciente foi anteriormente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento diferentes para câncer.

193. Método, de acordo com a reivindicação 192, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais modalidades de tratamento diferentes para câncer compreendem cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

194. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-193, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg.

195. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-193, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg.

196. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg.

197. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa entre cerca de 100 500 mg.

198. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa entre cerca de 1000 - 1500 mg.

199. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo

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27/31 fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 mg.

200. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 200 mg.

201. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 300 mg.

202. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg.

203. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 900 mg.

204. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1000 mg.

205. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1100 mg.

206. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg.

207. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1300 mg.

208. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1400 mg.

209. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1500 mg.

210. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-209, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado no

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28/31 intervalo de administração de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, ou uma vez a cada 6 semanas.

211. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado no intervalo de administração de uma vez a cada 2 semanas.

212. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado no intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas.

213. Método, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que cerca de 100 mg do anticorpo anti-TIM-3 são administrados.

214. Método, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que cerca de 300 mg do anticorpo anti-TIM-3 são administrados.

215. Método, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que cerca de 500 mg do anticorpo anti-TIM-3 são administrados.

216. Método, de acordo com a reivindicação 212, caracterizado pelo fato de que cerca de 900 mg do anticorpo anti-TIM-3 são administrados.

217. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-216, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado pelo período de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas.

218. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-217, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado por via intravenosa.

219. Método, de acordo com a reivindicação 218, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado por infusão intravenosa.

220. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 152-219, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado em conjunto com uma terapia adicional.

221. Método, de acordo com a reivindicação 220, caracterizado pelo

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29/31 fato de que a terapia adicional é cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

222. Método, de acordo com a reivindicação 220, caracterizado pelo fato de que a terapia adicional é o tratamento com um inibidor de PARP.

223. Método, de acordo com a reivindicação 222, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib ou veliparib.

224. Método, de acordo com a reivindicação 220, caracterizado pelo fato de que a terapia adicional compreende tratamento com um anticorpo antiPD-1.

225. Método, de acordo com a reivindicação 224, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é ou compreende TSR-042, nivolumab, pembrolizumab, PD-1VR ou PD-1FL.

226. Método, de acordo com a reivindicação 224 ou 225, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é ou compreende TSR-042.

227. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 224-226, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 13 e uma cadeia leve que compreendendo a SEQ ID NO: 14.

228. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 224-227, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado ao paciente periodicamente em uma dose entre cerca de 100-1000 mg.

229. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado ao paciente periodicamente em uma dose de cerca de 500 mg.

230. Método, de acordo com a reivindicação 229, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado ao paciente uma vez a cada 3 semanas.

231. Método, de acordo com a reivindicação 229 ou 230, caracterizado

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30/31 pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por 2-6 ciclos.

232. Método, de acordo com a reivindicação 231, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por 3 ciclos.

233. Método, de acordo com a reivindicação 231, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por 4 ciclos.

234. Método, de acordo com a reivindicação 231, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por 5 ciclos.

235. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado ao paciente periodicamente em uma dose de cerca de 1000 mg.

236. Método, de acordo com a reivindicação 235, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado ao paciente uma vez a cada 6 semanas ou mais.

237. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3, 4, ou 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

238. Método, de acordo com a reivindicação 237, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

239. Método, de acordo com a reivindicação 237, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

240. Método, de acordo com a reivindicação 237, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

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31/31

241. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 237-240, caracterizado pelo fato de que a segunda dose de 1000 mg é administrada uma vez a cada 6 semanas.

242. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 237-241, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-TIM-3 é uma dose fixa de cerca de 100 mg.

243. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 237-241, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-TIM-3 é uma dose fixa de cerca de 300 mg.

244. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 237-241, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-TIM-3 é uma dose fixa de cerca de 500 mg.

245. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 237-241, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-TIM-3 é uma dose fixa de cerca de 900 mg.

246. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 242-245, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado uma vez a cada três semanas.