KR20240051162A - 부작용이 감소된 항-cecam6 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 CEACAM6에 결합하고 CEACAM6-매개 면역억제를 완화시킬 수 있는 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 치료하는 동안 부작용을 감소시킨다. 본 발명은 추가로 상기 항체를 암호화하는 단리된 핵산 및 이를 포함하는 벡터, 상기 항체를 발현하는 단리된 세포, 상기 항체의 생산 방법 및 상기 항체를 포함하는 약학적 조성물 및 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 항체는 암을 치료하는데 사용될 수 있고, CEACAM6의 발현과 연관된 다른 장애 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항체는 암을 치료하는데 사용될 수 있고, CEACAM6의 발현과 연관된 다른 장애 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 인간 CEACAM6에 결합하고 CEACAM6-매개 면역억제를 완화시킬 수 있는 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 치료하는 동안 부작용을 감소시킨다. 본 발명은 추가로 상기 항체를 암호화하는 단리된 핵산 및 이를 포함하는 벡터, 상기 항체를 발현하는 단리된 세포, 상기 항체의 생산 방법 및 상기 항체를 포함하는 약학적 조성물 및 키트를 제공한다. 본 발명에 따른 항체는 암을 치료하는데 사용될 수 있고, CEACAM6의 발현과 연관된 다른 장애 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
여러 암 유형은 암 면역치료의 효능을 제한하는, T 세포의 이펙터 기능을 차단하는 능력을 가지고 있다. 그러나 면역 체크포인트 분자의 항체 차단은 면역 세포를 재활성화하기 위한 임상적으로 검증된 접근법이다. 가장 두드러진 예는 세포 예정사 단백질 1(programmed cell death protein 1)/예정사 리간드 1(programmed death ligand 1)(PD-1/PD-L1) 축의 차단이다. 여러 약물이 이 축을 표적화하여 승인되었거나 또는 현재 임상 개발 중이며 흑색종, 신장 세포 암종, 및 폐암과 같은 질환에서 인상적인 임상 반응이 보고되었다. 이러한 접근법의 성공에도 불구하고, 환자그룹은 PD-1/PD-L1 저해제에 반응하지 않거나 이에 대한 내성이 발생하므로, 새로운 면역요법 해결책이 필요하다.
CEACAM6(carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule 6, CD66c, 비-특이적 교차-반응 항원, NCA, 또는 NCA 50/90이라고도 알려져 있음)는 암 면역요법에 있어 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이다. 인간에서, CEACAM6는 여러 암 유형의 세포에서 발현된다. 막 국소 CEACAM6 발현의 가장 높은 유병률은 폐, 결장, 췌장, 및 위의 선암종에서 발견되며, 이는 종양 진행(tumor progression) 및 불리한 임상 결과와 상관관계가 있는 것으로 확인되었다. 또한, 종양 침윤 골수성 세포, 특히 과립구 및, 그보다 덜한 정도로, 대식세포는 높은 수준의 CEACAM6을 발현한다. 정상적인 조건에서, CEACAM6는 혈액 내 골수성 세포에서 발현되며, 폐와 장의 과립구, 상주 골수성 세포, 및 상피 세포에서 가장 높은 수준으로 발현된다. CEACAM6 이종상동체(orthologs)는 인간 및 비인간 영장류에 존재하지만, 설치류에는 알려져 있는 이종상동체가 없다.
단일클론항체(mAb)에 의한 CEACAM6의 차단 또는 작은 간섭 리보핵산(small interfering ribonucleic acid)(siRNA)을 통한 침묵(silencing)이 다발성 골수종뿐만 아니라 기타 고형암으로부터 유래된 악성 형질 세포에 대한 T-세포 활성을 회복시킨다는 것이 입증되었다(Witzens-Harig et al., Blood 2013 May 30; 121(22):4493-503; WO 2016/150899 A2). 이는 악성 세포의 표면에 발현되는, CEACAM6가 CD8-양성 T세포에 의해 매개되는 항종양 반응의 조절에 역할을 한다는 것을 시사하며, 이는 CEACAM6이 고형암에서 면역억제 요인으로 활동한다는 사실과 일치한다.
여러 항-CEACAM6 항체가 존재한다. 이들 중 대부분이 비-인간 시약 항체이고, 이들 중 다수가 다클론성(polyclonal)이다. 인간 CEACAM6에 대한 특이성 및 선택성뿐만 아니라 원숭이 CEACAM6에 대한 교차-반응성은 대부분의 경우 개시되거나 알려져 있지 않다. CEACAM6에 대한 치료 항체는 또한 당업계에 알려져있다. 일부는 인간 CEACAM6에 대해 선택적이지 않다 (예를 들어, 이뮤노메딕스(Immunomedics)의 MN-3, 네오제닉스(Neogenix)의 Neo201/h16C3; 둘 다 인간 CEACAM5에 추가로 결합한다). 단일 도메인 항체 2A3 및 이의 융합 변이체(WO 2012/040824 A1 and Niu et al., J Control Release. 2012 Jul 10;161(1):18-24)는 원숭이 CEACAM6에 대한 선택성 및 교차-반응성과 관련하여 특성화되지 않는다.
쥐 항체 9A6(murine antibody 9A6)(Genovac/Aldevron)은 CEACAM6의 면역억제 활성을 조절할 수 있는 것으로 서술된 최초의 항체였다(Witzens-Harig et al., Blood 2013 May 30;121(22):4493-503). 9A6는 CEACAM6의 면역억제 활성을 저해하여, 시험관 내 T 세포에 의한 사이토카인(cytokine) 분비 및 생체 내 항-종양 효능 향상을 유발한다(Khandelwal et al., Poster Abstract 61, Meeting Abstract from 22nd Annual International Cancer Immunotherapy Symposium October 6-8, 2014, New York City, USA). 쥐 항체 9A6은 원숭이 CEACAM6에 대해 교차-반응성을 나타내지 않는다(WO 2016/150899 A2). 또한, 이러한 쥐의 특성은 인간에서의 직접적인 치료 적용을 불가능하게 한다.
WO 2016/150899 A2는 인간 암 환자에서 치료적으로 적용될 수 있는 CEACAM6의 면역억제 활성을 완화시키는, 치료적 용도에 유용한, 다양한 인간 항-CEACAM6 항체를 개시한다. 이들 항체는 인간 및 필리핀 원숭이(Macaca fascicularis) CEACAM6(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6, CD66c, 비특이적 교차-반응 항원, NCA, NCA-50/90)에 특이적이며, 밀접하게 관련된 인간 CEACAM1, 인간 CEACAM3, 및 인간 CEACAM5와 유의미하게 교차-반응하지 않는다. WO 2016/150899 A2에 개시된 항-CECAM6 항체 TPP-3310은 이들 항체의 바람직한 구현예이다.
항-CEACAM6 항체와 다른 면역치료 접근법의 병용 치료는 WO 2020/099230 A1 (항-PD1 및 항-PD-L1 항체와 병용) 및 WO 2020/126808 A1 (항-TIM3 항체와 병용)에 개시되었다.
많은 치료적으로 적용된 항체의 임상 효능은 현재 환자의 하위 집합(subsets)에서만 달성되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 항체 이소타입 형식(isotype format)의 선택은 개선된 환자 결과를 향한 중요한 단계를 나타낸다(Vukovic et al., Clin Exp Immunol. 2021 Mar; 203(3):351-365). 천연 항체 이소타입의 이펙터 기능 또는 반감기를 조절하기 위해 다수의 Fc-엔지니어링 옵션(Fc-engineering options)이 존재한다(Wang et al., Protein Cell. 2018 Jan; 9(1):63-73).
예를 들어, CDC 이펙터 기능을 향상시키는 다중 돌연변이의 변이체가 서술되어 있다. 유사하게, ADCC 및 ADCP와 같은 FcγR-의존성 이펙터 기능을 향상시키는 다수의 돌연변이가 알려져 있다. 이러한 향상은 아미노산 돌연변이뿐만 아니라 글리코엔지니어링(glycoengineering)에 의해서도 발생할 수 있다. 두드러진 예는 FcγRIIIa에 대한 더 강한 결합과 상관관계가 있으며 이에 따라 NK 세포에 의해 ADCC가 향상된 항체의 어푸코실레이션(afucosylation)이다.
mAb가 세포 표면 수용체에 결합하고 수용체-리간드 상호작용(즉, 길항제)을 방지하기 위한 경우, 예를 들어 표적을 발현하는 정상 세포의 세포 사멸을 방지하거나 또는 원치 않는 사이토카인 분비를 방지하기 위해 이펙터 기능을 감소시키거나 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 4개의 인간 IgG 하위클래스(subclass)는 각각 면역 이펙터 기능을 유도하는 다른 능력을 갖는 것으로 인식되어져 있다. 예를 들어, IgG1 및 IgG3는 IgG2 및 IgG4보다 훨씬 효과적으로 보체를 모집할 수 있는 반면, IgG2 및 IgG4는 ADCC를 유도하는 능력이 매우 제한적이다. Fc 엔지니어링의 예는 인간 IgG4 변이체 L235E 또는 F234A/L235A 및 인간 IgG1 변이체 L234A/L235A를 포함한다("LALA"; Xu et al., Cell Immunol 2000 Feb 25;200(1):16-26). 이펙터 기능을 감소시키기 위해 의도되는 또 다른 초기 접근법은 N297A, N297Q 및 N297G와 같은 돌연변이로 N297의 글리코실화 부위를 돌연변이시키는 것이었다("aglycosylation"; Bolt et al., Eur J Immunol. 1993 Feb;23(2):403-11; Tao and Morrison, J Immunol. 1989 Oct 15;143(8):2595-601; Walker et al., Biochem J. 1989 Apr 15;259(2):347-53; Leabman et al., MAbs Nov-Dec 2013;5(6):896-903). 또 다른 변형은 승인된 항-C5 치료 에쿨리주맙(eculizumab)에 의해 예시된 바와 같이 이펙터 기능을 감소시키기 위한 교차-하위 클래스(cross-subclass) 접근법이며, 이는 IgG2에서 CH1 및 힌지 영역(hinger region)을 운반하지만 IgG4로부터 CH2 및 CH3를 운반한다. 다른 예로는 인간 IgG1에서의 L234F/L235E/P331S(“FES”; Oganesyan et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2008 Jun;64(Pt 6):700-4), 인간 IgG1에서의 P329G/L234A/L235A(“PG-LALA”; Schlothauer et al., Protein Eng Des Sel 2016 Oct;29(10):457-466), “IgG1sigma”(L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, Tam et al., Antibodies (Basel) 2017 Sep 1;6(3):12), 및 “IgG1-NNAS” (S298N/T299A/Y300S, Zhou et al., MAbs Jan-Dec 2020;12(1):1814583)을 포함한다.
또한, FcγR-함유 항원-양성 세포에서 예를 들어, FcγRIIb 또는 FcγRIIa에 대한 향상된 결합을 통해 항원 및 FcγR의 공동-결합을 증가시키는 돌연변이가 서술 되어있다.
마지막으로, Fc와 FcRn의 상호작용을 다루면 생체 내에서 항체의 반감기를 조절할 수 있다. 예를 들어, H435A에 의한 상호작용을 폐지하면 항체가 FcRn 재활용에 의한 리소좀 분해로부터 더 이상 보호되지 않기 때문에 반감기가 매우 짧아진다. 대조적으로, "YTE"(M252Y/S254T/T256E) 및 동등한 돌연변이는 인간뿐만 아니라 전임상 종 모두에서 엔도솜(endosomes)에서 보다 효율적인 재활용을 통해 반감기를 유의미하게 연장하는 것으로 나타났다.
임상시험에서 암 환자에 대한 항-CEACAM6 항체 TPP-3310(WO 2016/150899 A2에 개시)의 치료 가능성을 연구하기 위해, 유리한 전임상 안전성 프로파일(profile)을 기반으로 이펙터 기능이 감소된 인간 IgG2 형식(format)이 선택되었다. 매우 예기치 않게, 부작용으로서 호중구 감소증이 저용량의 TPP-3310으로 치료된 암 환자에서 발생하였다(실시예 2 참조).
따라서 치료 용도를 위해 적절한 항체는, 인간 CEACAM6에 결합하고 CEACAM6-매개 면역억제를 완화시킬 수 있으며, 상기 항체는 치료 동안 감소된 부작용을 갖는 것이 매우 바람직하다.
본 출원에서 나타난 바와 같이, 호중구는 실제로 놀랍게도 전혈 분석에서 TPP-3310에 의해 활성화될 수 있으며, 적어도 부분적으로 임상결과를 요약한다(실시예 3 참조). 그러나 이러한 활성화는 사전 자극, 에피토프(epitope) 및 항체 이소타입의 매우 정교한 결합 의존성을 필요로 한다. 더욱이, 효과는 Fc 의존적이며 FcγR가 관여된다. Fc 부분에 대한 엄격한 의존성뿐만 아니라 FcγRII의 관여조차도 오히려 인간 IgG1을 매우 강력한 분자로 암시하기 때문에 이것은 완전히 예측할 수 없다.
이전의 교시와는 대조적으로, 발명자들은 TPP-3310(인간 IgG2)의 경우 실제로 이소타입을 인간 IgG1로 변경하면 전혈 분석에서 호중구 활성화가 완전히 방지된다는 사실을 발견하였다. 더 침묵하는 것으로 간주되는 인간 IgG2 이소타입은 실제로 호중구 활성화 효과를 발휘할 수 있는 분자이다(실시예 3 참조).
반면에, 인간 IgG1 형식은 FcγR과의 강한 상호작용과 ADCC, ADCP 및 CDC 활성과 같은 강력하고 원치 않는 이펙터 잠재력 때문에 치료 항체 형식(format)으로 사용하는 것을 불가능하게 한다.
발명의 항체는 FcγR 상호작용이 없는 IgG1-기반 조작 형식(아글리코실화와 병용된 L234A L235A, 바람직하게는 N297A)을 포함하며 따라서 이펙터 기능이 불가능함과 동시에 사전 자극 조건 하에서 혈액 내 호중구의 활성화를 수행할 수 없는 요구 사항을 충족한다.
따라서, 항-CEACAM6 IgG1-기반 조작 항체(TPP-21518)를 가진 암 환자에 대한 치료 개입에서 부작용인 호중구감소증을 피할 수 있다.
전술한 목적 및 다른 목적은 본 발명의 교시에 의해 달성된다.
본 발명의 제1 양태: 항-CECAM6 항체
제1 양태에서, 본 발명은 Fc 영역의 CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에 부착된 글리칸(glycan)이 결여된 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수(EU index of Kabat)에 따라 번호가 매겨진, 적어도 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서, 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하며, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진, 아미노산 치환 N297A, N297G, 또는 N297Q를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하며, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수(EU index of Kabat)에 따라 번호가 매겨진, 아미노산 치환 N297A, N297G, 또는 N297Q 및 적어도 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하며, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진, 적어도 아미노산 치환 N297A, L234A, 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하며, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진, 아미노산 치환 N297A, L234A, 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급된 항-CECAM6 항체는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 CEACAM6 결합을 위해 경쟁한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급된 항-CECAM6 항체는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 H-CDR1, 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 H-CDR2, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 H-CDR3, 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 L-CDR1, 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 L-CDR2, 및 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 L-CDR3을 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급된 항-CECAM6 항체는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급된 항-CECAM6 항체는 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC), 및 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함한다.
특정 구현예에서 본 발명은 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC), 및 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공한다.
본 발명의 추가적 양태
추가 양태에서 본 발명은 제1 양태의 항-CECAM6 항체를 암호화하는 핵산, 및 상기 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
추가 양태에서 본 발명은 제1 양태의 항-CECAM6 항체를 발현하는 단리된 세포를 제공한다. 바람직한 구현예에서 이 세포는 원핵 또는 진핵세포이다.
추가 양태에서 본 발명은 제1 양태의 항-CECAM6 항체를 생산하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 특히 암 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 제1 양태의 항-CECAM6 항체를 제공한다. 이 양태의 특정 구현예에서, 제1 양태의 항-CECAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원하지 않는 CEACAM6의 존재와 관련된 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
추가 양태에서 본 발명은 암의 치료에 있어서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 제1 양태의 항-CEACAM6 항체를 제공한다. 특정 구현예에서 항-PD-1 항체는 니볼루맙(nivolumab), 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 또는 더발루맙(durvalumab)이다. 본 양태의 특정 구현예에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 제1 양태의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료하는 방법이 제공되며, 바람직하게 항-PD-1 항체는 니볼루맙(nivolumab), 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 또는 더발루맙(durvalumab)이다.
추가 양태에서 본 발명은 암의 치료에 있어서 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 제1 양태의 항-CEACAM6 항체를 제공한다. 특정 구현예에서 항-TIM-3 항체는 코볼리맙(cobolimab), MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390이다. 본 양태의 특정 구현예에서 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 제1 양태의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 제공되며, 바람직하게 항-TIM-3 항체는 코볼리맙(cobolimab), MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390이다.
추가 양태에서 본 발명은 제1 양태의 항-CECAM6 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
도 1: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서의 TNF-알파 혈장(TNF-alpha plasma) 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 평균값과 표준 편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 내 TNF-alpha 농도 [pg/mL]
도 2: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서의 IL-6 혈장(IL-6 plasma) 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 평균값과 표준 편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 중 IL-6 농도 [pg/mL]
도 3: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서의 IL-10 혈장(IL-10 plasma) 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 평균값과 표준 편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 중 IL-10 농도 [pg/mL]
도 4: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO)의 혈장 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 전처리 대비 상대값은 백분율 평균값과 표준편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 내 MPO의 농도 [% vs 0h 전처리 수준]
도 5. 선택된 시점에서 30 mg TPP-3310으로 치료받은 환자의 호중구 수. < 0.5/nL의 값은 CTCAE 기준에 따라 심각한 호중구 수 감소로 간주된다.
N/A: 샘플을 채취하지 않음. X축: 주입 후 시간. 1: 사전 투여(pre-dose); 2: 24시간; 3: 48시간; 4: 7일; 5: 14일; 6: 21일; Y축: 호중구 수/nL
도 6: 항-CEACAM6 항체 TPP-3310(인간 IgG2 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체(흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y-axis: pg/ml MPO.
도 7: 항-CEACAM6 항체 TPP-5468(인간 IgG1 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체(흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 8: 항-CEACAM6 항체 9A6 TPP-3470(인간 IgG2 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 (흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 9: 항-CEACAM6 항체 Neo201 TPP-1173(인간 IgG1 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 (흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 10: 항-CEACAM6 항체 Neo201 TPP-3688(인간 IgG2 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 (흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 11: 항-CEACAM6 항체 Fab 단편 APP-1574(인간 IgG1에서 유래)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 단편(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 12: 항-CEACAM6 항체 F(ab)2 단편 APP-6036(인간 IgG1에서 유래)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 단편(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 13: 항-CEACAM6 항체 F(ab)2 단편 APP-60849(인간 IgG2에서 유래)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 단편(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 14: 항-CEACAM 6 항체 TPP-3310(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 TPP-1238(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 또는 이의 이소타입 대조군 항체 TPP-1238을 첨가하기 전에, AT10과 일치하는 비-결합 F(ab)2 단편을 1.4 μM 농도로 첨가하였다.
도 15: 항-CEACAM 6 항체 TPP-3310(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 TPP-1238(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 또는 이의 이소타입 대조군 항체 TPP-1238을 첨가하기 전에, 차단 항-CD32 항체 F(ab)2 단편 AT10을 1.4 μM 농도로 첨가하였다. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 16: 표시된 항-CEACAM6 항체 TPP-21518(인간 IgG1-LALAaglyco)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체(흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 17: 항-CEACAM6 항체[TPP-3310(인간 IgG2); TPP-21518(인간 IgG1-LALAaglyco); TPP-5468(인간 IgG1); TPP-1745(9A6 인간 IgG1); TPP-1173(Neo201 인간 IgG1)] 및 이들의 상응하는 이소타입 대조군[TPP-1238(인간 IgG2); TPP-21501(인간 IgG1-LALAaglyco); TPP-754(인간 IgG1)]가 존재하는 상태에서 2시간 동안 공동 배양한 후 유세포 분석을 통해 측정한 M2c 대식세포에 의해 표지된 호중구의 식균율(Percent phagocytosis). 마우스 항-huCD47은 식균 작용에 대한 양성 대조군으로 포함된다. X축: 1 μM, 100 nM, 10 nM 및 1 nM 농도에서 각각의 단백질 식별자를 갖는 시험 항목(article). "-" = 항체 미첨가; CD47 = 마우스 항-huCD47; mIgG1 = 마우스 항-huCD47에 대한 비결합 이소타입 대조군; Y축: CFSE 표지된 호중구의 탐식(engulfment)으로부터 CFSE 양성인 살아있는, CD206-APC 양성 M2c 대식세포의 백분율.
도 2: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서의 IL-6 혈장(IL-6 plasma) 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 평균값과 표준 편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 중 IL-6 농도 [pg/mL]
도 3: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서의 IL-10 혈장(IL-10 plasma) 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 평균값과 표준 편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 중 IL-10 농도 [pg/mL]
도 4: 암 환자에게 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주입 시작 후 다른 시점에서 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO)의 혈장 수준. 투여량 코호트(dose cohort)당 3명의 환자에 1시간 동안 임상 제형의 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 30 mg의 TPP-3310을 주입하였다. 전처리 대비 상대값은 백분율 평균값과 표준편차가 주어진다. X축: 주입 시작 후 시간(시간); Y축: 혈장 내 MPO의 농도 [% vs 0h 전처리 수준]
도 5. 선택된 시점에서 30 mg TPP-3310으로 치료받은 환자의 호중구 수. < 0.5/nL의 값은 CTCAE 기준에 따라 심각한 호중구 수 감소로 간주된다.
N/A: 샘플을 채취하지 않음. X축: 주입 후 시간. 1: 사전 투여(pre-dose); 2: 24시간; 3: 48시간; 4: 7일; 5: 14일; 6: 21일; Y축: 호중구 수/nL
도 6: 항-CEACAM6 항체 TPP-3310(인간 IgG2 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체(흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y-axis: pg/ml MPO.
도 7: 항-CEACAM6 항체 TPP-5468(인간 IgG1 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체(흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 8: 항-CEACAM6 항체 9A6 TPP-3470(인간 IgG2 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 (흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 9: 항-CEACAM6 항체 Neo201 TPP-1173(인간 IgG1 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 (흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 10: 항-CEACAM6 항체 Neo201 TPP-3688(인간 IgG2 형식)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 (흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 11: 항-CEACAM6 항체 Fab 단편 APP-1574(인간 IgG1에서 유래)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 단편(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 12: 항-CEACAM6 항체 F(ab)2 단편 APP-6036(인간 IgG1에서 유래)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 단편(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 13: 항-CEACAM6 항체 F(ab)2 단편 APP-60849(인간 IgG2에서 유래)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 단편(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 14: 항-CEACAM 6 항체 TPP-3310(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 TPP-1238(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 또는 이의 이소타입 대조군 항체 TPP-1238을 첨가하기 전에, AT10과 일치하는 비-결합 F(ab)2 단편을 1.4 μM 농도로 첨가하였다.
도 15: 항-CEACAM 6 항체 TPP-3310(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체 TPP-1238(흰색 열)을 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. 항-CEACAM6 항체 TPP-3310 또는 이의 이소타입 대조군 항체 TPP-1238을 첨가하기 전에, 차단 항-CD32 항체 F(ab)2 단편 AT10을 1.4 μM 농도로 첨가하였다. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 16: 표시된 항-CEACAM6 항체 TPP-21518(인간 IgG1-LALAaglyco)(검은색 열) 및 차선의 fMLP 자극이 있는(+fMLP) 및 없는(w/o fMLP) 상응하는 이소타입 대조군 항체(흰색 열)를 사용한 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)(MPO) 방출. X축: 항체 농도 [μM]; Y축: pg/ml MPO.
도 17: 항-CEACAM6 항체[TPP-3310(인간 IgG2); TPP-21518(인간 IgG1-LALAaglyco); TPP-5468(인간 IgG1); TPP-1745(9A6 인간 IgG1); TPP-1173(Neo201 인간 IgG1)] 및 이들의 상응하는 이소타입 대조군[TPP-1238(인간 IgG2); TPP-21501(인간 IgG1-LALAaglyco); TPP-754(인간 IgG1)]가 존재하는 상태에서 2시간 동안 공동 배양한 후 유세포 분석을 통해 측정한 M2c 대식세포에 의해 표지된 호중구의 식균율(Percent phagocytosis). 마우스 항-huCD47은 식균 작용에 대한 양성 대조군으로 포함된다. X축: 1 μM, 100 nM, 10 nM 및 1 nM 농도에서 각각의 단백질 식별자를 갖는 시험 항목(article). "-" = 항체 미첨가; CD47 = 마우스 항-huCD47; mIgG1 = 마우스 항-huCD47에 대한 비결합 이소타입 대조군; Y축: CFSE 표지된 호중구의 탐식(engulfment)으로부터 CFSE 양성인 살아있는, CD206-APC 양성 M2c 대식세포의 백분율.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 다음 참조문헌들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 기술 중 하나로, 본 발명에서 사용되는 많은 용어들의 일반적인 정의를 제공할 수 있으며, 그러한 정의가 당업계에서 통상적으로 이해되는 의미와 일치하는 한 참조 및 사용될 수 있다. 이러한 참조는 Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed., 1988); Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology(1991); 및 Lackie et al., The Dictionary of Cell & Molecular Biology(3d ed. 1999); 및, Cellular and Molecular Immunology, Eds. Abbas, Lichtman and Pober, 2nd Edition, W.B. Saunders Company를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당업계에서 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 본 명세서에서 사용되는 용어들의 정의를 제공하는 당업계 통상의 기술자가 이용할 수 있는 임의의 추가적인 기술 자원이 참고될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 다음과 같은 용어를 추가로 정의한다. 추가적인 용어들은 설명의 다른 곳에서 정의된다. 본 명세서에서 그리고 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수의 형태 "a" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "유전자(a gene)"에 대한 참조는 하나 이상의 유전자에 대한 참조이며, 당업자에게 알려진 그의 동등물(equivalents) 등을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 “포함하다” 또는 “포함하는”은 “포함하나, 이에 제한되지 않음”을 의미한다. 용어는 임의의 진술된 특징, 요소, 정수, 단계 또는 구성요소의 존재를 지정하지만, 하나 이상의 다른 특징, 요소, 정수, 단계, 구성요소 또는 그들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않도록 개방형으로 의도된다. 따라서 "포함하는"이라는 용어는 "구성된" 및 "필수적으로 구성된"이라는 보다 제한적인 용어를 포함한다. 일 구현예에서 "포함하는"이라는 용어는 출원 전반에 걸쳐 그리고 특히 청구범위 내에서 사용되는 "구성된"이라는 용어로 대체될 수 있다.
이러한 맥락에서, "약" 또는 "대략적으로"라는 용어는 주어진 값 또는 범위의 80% 내지 120% 이내, 대안적으로 95% 내지 105% 이내를 포함하는 90% 내지 110%를 의미한다.
본 명세서에서 "폴리펩티드" 및 "단백질"이라는 용어는 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에도 적용된다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 폴리펩티드 서열은 또한 암묵적으로 그의 보존적으로 변형된 변이체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "ADCC" 또는 "항체 의존적 세포-매개 세포독성"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 용해를 유발하는 세포-매개 반응을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포-매개 식균작용은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 식균작용을 일으키는 세포-매개 반응을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "항체"라는 용어는 면역글로불린 분자(immunoglobulin molecules)를 지칭하도록 의도된다. 항체는 4개의 폴리펩티드 사슬, 2개의 중(H) 사슬(약 50-70 kDa) 및 2개의 경(L) 사슬(약 25 kDa)을 포함할 수 있으며, 이들은 일반적으로 이황화 결합에 의해 상호 연결된다. 특정 구현예에서, 항체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성된다. 각 사슬의 아미노 말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 "가변" 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역은 본 명세서에서 VH로 약칭되고, 경쇄 가변 영역은 본 명세서에서 VL로 약칭된다. 각 사슬의 카르복실-말단 부분은 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 정의한다. 중쇄 불변 영역은 예를 들어 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(framework regions)(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재된 상보성 결정 영역(CDR)(complementarity determining region)이라 불리는 초가변성(hypervariability) 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL은 일반적으로 3개의 CDR 및 최대 4개의 FR로 구성되며, 예를 들어, FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단까지 배열된다.
면역글로불린의 IgG 하위클래스에는 중쇄에 여러 면역글로불린 도메인(immunoglobulin domain)이 있다. 본 명세서에서 "면역글로불린(Ig) 도메인"은 별개의 3차 구조를 갖는 면역글로불린 영역을 의미한다. 본 발명에서 관심있는 것은 불변 중쇄(CH) 도메인 및 힌지(hinge) 도메인을 포함하는 중쇄 도메인이다. IgG 항체의 맥락에서, IgG 이소타입은 각각 3개의 CH 영역을 갖는다. 따라서 IgG 맥락에서 "CH" 도메인은 다음과 같다: "CH1"은 카바트에서와 같이 EU 지수에 따른 위치 118-220을 의미한다. "CH2"는 카바트에서와 같이 EU 지수에 따른 위치 237-340을 의미하고, "CH3"은 카바트에서와 같이 EU 지수에 따른 위치 341-447을 의미한다.
본 명세서에서 "Fc 영역"이라는 용어는 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. IgG1의 Fc 영역은 IgG1 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 용어는 천연(native) 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 IgG1 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230으로부터 중쇄의 카르복실 말단까지 연장된다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 라이신(Lys447)은 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다. 본 명세서에 달리 특정되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 번호 부여는 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에 서술된 바와 같이 EU 지수라고도 불리는 EU 번호 부여 시스템에 따른다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" (CDR; 예를 들어, CDR1, CDR2, 및 CDR3)이란 항원 결합에 필요한 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 의미한다. 각 가변 도메인은 일반적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 식별되는 3개의 CDR 영역을 갖는다. 각각의 상보성 결정 영역은 카바트에 의해 정의된 “상보성 결정 영역(complementarity determining region)”으로부터의 아미노산 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 23-36(L1), 52-58(L2) 및 91-101(L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 잔기 31-35(H1), 50-65(H2) 및 98-110(H3); (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) 및/또는 “초가변 루프(hypervariable loop)”로부터의 이들의 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3)(Chothia and Lesk; J Mol Biol 196: 901-917(1987))를 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 상보성 결정 영역은 카바트에 따라 정의된 CDR 영역 및 초가변 루프(hypervariable loop) 모두로부터의 아미노산을 포함할 수 있다. “프레임워크”(“Framework”) 또는 FR 잔기는 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
면역글로불린은 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 다른 부류로 배정될 수 있다. 중쇄는 뮤(μ), 델타(Δ), 감마(γ), 알파(α), 및 엡실론(ε)으로 분류되며, 항체의 이소타입은 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체는 IgG 항체이다. 이들 중 일부는 하위클래스 또는 이소타입, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더 나눌 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체는 IgG1이다. 다른 이소타입들은 다른 이펙터 기능을 가질 수 있다. 인간 경쇄는 카파(K) 및 람다(λ) 경쇄로 분류된다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 중쇄는 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역도 포함한다. 일반적으로, Fundamental Immunology, Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))을 참조한다.
본 명세서에서 항체/면역글로불린의 "기능적 단편" 또는 "항원-결합 항체 단편"은 항원-결합 영역을 보유하는 항체/면역글로불린(예를 들어, IgG의 가변 영역)의 단편으로 정의된다. 항체의 "항원-결합 영역"은 일반적으로 항체의 하나 이상의 초가변 영역(들), 예를 들어, CDR1, -2 및/또는 -3 영역에서 발견된다; 그러나, 가변 "framework" 영역은 또한 CDR에 스캐폴드(scaffold)를 제공함으로써, 항원 결합에서 중요한 역할을 할 수 있다. 바람직하게, "항원-결합 영역"은 적어도 가변 경쇄(VL) 사슬의 아미노산 잔기 4 내지 103 및 가변 중쇄(VH) 사슬의 아미노산 잔기 5 내지 109를 포함하고, 보다 바람직하게는 VL의 아미노산 잔기 3 내지 107 및 VH의 아미노산 잔기 4 내지 111을 포함하며, 특히 바람직한 것은 완전한 VL 및 VH 사슬(VL의 아미노산 위치 1 내지 109 및 VH의 아미노산 위치 1 내지 113; WO 97/08320에 따른 번호 부여)이다.
"기능성 단편" 또는 "항원-결합 항체 단편"의 비제한적인 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 도메인 항체(dAb), 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일 사슬 항체(scFv), 단일 사슬 항체 단편, 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies), 미니바디(minibodies), 선형 항체(Zapata et al., Protein Eng.,8 (10)):1057-1062(1995); 킬레이트 재조합 항체(chelating recombinant antibodies), 트리바디(tribodies) 또는 비바디(bibodies), 인트라바디(intrabodies), 나노바디(nanobodies), 소형 모듈러 면역 의약품(small modular immunopharmaceuticals)(SMIPs), 항원-결합-도메인 면역글로불린 융합 단백질, 캐머라이즈드 항체(camelized antibody), VHH 포함 항체, 또는 뮤테인(muteins) 또는 이의 유도체(derivatives), 및 항체가 원하는 생물학적 활성을 유지하는 한, CDR 서열과 같은 폴리펩티드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩티드; 및 항체 단편으로부터 형성된 이중- 및 삼중-특이적 항체와 같은 다중특이적 항체(C.A.K Borrebaeck, editor(1995) Antibody Engineering(Breakthroughs in Molecular Biology), Oxford University Press;R. Kontermann & S. Duebel, editors(2001) Antibody Engineering(Springer Laboratory Manual), Springer Verlag)를 포함한다. “이중특이적(bispecific)” 또는 “이중기능성(bifunctional)” 항체 이외의 항체는 각각의 결합 부위가 동일한 것으로 이해된다. F(ab')2 또는 Fab는 CH1 및 CL 도메인 사이에서 발생하는 분자간 이황화 상호작용을 최소화하거나 또는 완전히 제거하도록 조작될 수 있다. 항체의 파파인 소화(papain digestion)는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 “Fab”단편이라고 하는 두 개의 동일한 항원-결합 단편과 쉽게 결정화되는 이의 능력을 반영하는 이름의 잔류 “Fc” 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 “Fv” 단편을 갖는 F(ab')2 단편을 생산한다. “Fv” 단편은 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 단단하며, 비공유 결합으로 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 이러한 형태에서는 각 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면에 항원 결합 부위를 정의한다. 종합적으로, 6개의 CDR은 항체에 대한 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)이라도 항원을 인식하고 결합하는 능력이 있다.
“단일 사슬 Fv” 또는 “sFv” 또는 “scFv” 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이러한 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다.
바람직하게, Fv 폴리펩티드는 Fv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성하는 것을 가능하게 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커(polypeptide linker)를 더 포함한다. Fv에 대한 검토는 Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp.269-315(1994)를 참조한다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫번째 불변 도메인(CH1)을 포함한다. Fab 단편은 항체 힌지(hinge) 영역으로부터 하나 이상의 시스테인(cysteine) 잔기를 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복실 말단에 몇 개의 잔기의 추가로 인해 Fab' 단편과 다르다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기가 유리 티올기(thiol group)를 함유하는 Fab'에 대한 본 명세서에서의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인 잔기를 갖는 Fab' 단편의 쌍으로 생성되었다.
“뮤테인(mutein)” 또는 “변이체”는 상호교환적으로 사용되어질 수 있으며 뮤테인(mutein) 또는 변이체가 원하는 결합 친화성 또는 생물학적 활성을 유지한다면, 가변 영역 또는 가변 영역에 동등한 부분에 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 의미한다. 본 발명에서 고려되는 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 변이체는 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 결합 활성이 유지되는 분자이다.
본 명세서에서 "키메라 항체" 또는 이의 항원 결합 단편이 하나로서 정의되며, 여기서 가변 도메인은 비-인간 기원으로부터 유래되고 일부 또는 모든 불변 도메인은 인간 기원으로부터 유래된다.
"인간화 항체"는 쥐와 같은 비-인간 종에서 유래한 CDR 영역을 포함하며, 예를 들어, 임의의 필요한 프레임워크 백-돌연변이(framework back-mutations)와 함께 인간 서열-유래 V 영역에 이식되어 있다. 따라서, 대부분의 경우, 인간화 항체는 수용체의 초가변 영역으로부터의 잔기를 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 생쥐(mouse), 쥐(rat), 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종(공여체 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체하는 인간 면역글로불린(수용체 항체)이다. 예를 들어, 본 명세서에서 각각 참고로 포함된 미국 특허 제5,225,539호; 5,585,089호; 5,693,761호; 5,693,762호; 5,859,205호를 참조한다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 치환된다(예를 들어, 본 명세서에서 각각 참고로 포함된 미국 특허 제5,585,089호; 5,693,761호; 5,693,762호 참조). 또한, 인간화 항체는 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개선하기 위해(예를 들어, 원하는 친화도를 얻기 위해) 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나 및 일반적으로 2개의, 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 영역은 비-인간 면역글로불린에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 면역글로불린 서열에 상응한다. 인간화 항체는 선택적으로 또한 일반적으로 인간 면역글로불린의 것인, 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부를 포함할 것이다. 더 자세한 내용은 각각 본 명세서에서 참고로 포함된 Jones et al., Nature 331:522-25(1986); Riechmann et al., Nature 332:323-27(1988); 및 Presta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2:593-96(1992)을 참조한다..
"인간 항체" 또는 "완전 인간 항체"는 인간 유래 CDR, 즉 인간 기원 CDR로 구성된다. 완전 인간 항체는 IMGT 데이터베이스(www.imgt.org)를 기반으로 결정된 가장 가까운 인간 생식선 참고와 비교하여 낮은 수의 생식선 편차를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 완전 인간 항체는 가장 가까운 인간 생식선 참고와 비교하여 CDR에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개까지 생식선 편차를 포함할 수 있다. 완전 인간 항체는 세포 농축(cell enrichment) 또는 불멸화 단계와 병용된 복제 기술에 의해 인간 유래 B 세포로부터 개발될 수 있다. 그러나, 대부분의 완전 인간 항체는, 인간 IgG 유전자좌에 대해 형질전환된 면역화된 마우스로부터 또는 파지 디스플레이(phage display)에 의해 정교하게 조합된 라이브러리(libraries)로부터 단리된다(Br
ggemann M., Osborn M.J., Ma B., Hayre J., Avis S., Lundstrom B. and Buelow R., Human Antibody Production in Transgenic Animals, Arch Immunol Ther Exp(Warsz.) 63(2015), 101-108; Carter P.J., Potent antibody therapeutics by design, Nat Rev Immunol 6(2006), 343-357; Frenzel A., Schirrmann T. and Hust M., Phage display-derived human antibodies in clinical development and therapy, MAbs 8(2016), 1177-1194; Nelson A.L., Dhimolea E. and Reichert J.M., Development trends for human monoclonal antibody therapeutics, Nat Rev Drug Discov 9(2010), 767-774.).
완전 인간 항체를 생성하기 위한 여러 기술이 이용 가능하다(cf. WO2008/112640 A3). 캠브리지 항체 기술(CAT) 및 Dyax는 면역화된 인간으로부터 단리된 말초 B 세포로부터 항체 cDNA 서열을 수득하고, 특정 특이성의 인간 가변 영역 서열의 식별을 위한 파지 디스플레이 라이브러리(phage display libraries)를 고안하였다. 간략히 설명하자면, 항체 가변 영역 서열은 M13 박테리오파지의 Gene III 또는 Gene VIII 구조와 융합된다. 이러한 항체 가변 영역 서열은 각각의 서열을 운반하는 파지의 말단에서 Fab 또는 단일 사슬 Fv(scFv) 구조로 발현된다. 다른 수준의 항원 결합 조건(stringencies)을 사용하는 패닝 프로세스(panning process)의 라운드를 통해, 관심 항원에 특이적인 Fab 또는 scFv 구조를 발현하는 파지를 선택하고 분리할 수 있다. 선택된 파지의 항체 가변 영역 cDNA 서열은 이후 표준 시퀀싱 절차를 사용하여 설명할 수 있다. 이들 서열은 이후 확립된 항체 조작 기술을 사용하여 원하는 이소타입을 갖는 완전한 항체의 재구성을 위해 사용될 수 있다. 이 방법에 따라 제조된 항체는 완전한 인간 항체(CDR 포함)로 간주된다. 선택된 항체의 면역반응성(항원 결합 친화도 및 특이성)을 개선시키기 위해, 다른 중쇄 및 경쇄의 조합 결합, 중쇄 및 경쇄의 CDR3에서의 결실/첨가/돌연변이(V-J, 및 V-D-J 재조합을 모방하기 위한 것), 및 무작위 돌연변이(체성 과변이를 모방하기 위한 것)를 포함하는 시험관 내 성숙 과정이 도입될 수 있다. 이러한 방법으로 생성된 "완전 인간" 항체의 예로는 항-종양 괴사 인자 α 항체인, 휴미라(아달리무맙)가 있다.
"Human EngineeredTM" 항체는 Studnicka et al., 미국 특허 제5,766,886호에 기재된 방법에 따라 모체 서열을 변경하여 생성된다.
본 발명의 항체는 재조합 항체 유전자 라이브러리로부터 유래될 수 있다. 재조합 인간 항체 유전자의 레퍼토리(repertoires)를 만들기 위한 기술의 개발, 및 사상 박테리오파지의 표면에 암호화된 항체 단편의 전시는 인간 항체를 직접 만들고 선택하기 위한 재조합 수단을 제공하며, 이는 또한 인간화, 키메라, 뮤린 또는 뮤테인 항체에도 적용될 수 있다. 파지 기술에 의해 생산된 항체는 박테리아에서 항원 결합 단편-보통 Fv 또는 Fab 단편-으로서 생산되고 따라서 이펙터 기능이 없다. 이펙터 기능은 두 가지 전략 중 하나에 의해 도입될 수 있다: 단편은 포유동물 세포에서 발현을 위한 완전한 항체 또는 이펙터 기능을 유발할 수 있는 두 번째 결합 부위를 갖는 이중 특이적 항체 단편으로 조작될 수 있다. 일반적으로, 항체의 중쇄 단편(예를 들어, VH-CH1) 및 경쇄 단편(예를 들어, VL-CL)은 PCR에 의해 개별적으로 복제되고, 이어서 특정 항원에 대한 결합을 위해 선택될 수 있는 조합 파지 디스플레이 라이브러리에서 무작위로 재조합된다. Fab 단편은 파지 표면에서 발현되는데, 즉 이를 암호화하는 유전자와 물리적으로 연결된다. 따라서, 항원 결합에 의한 Fab의 선택은 후속적으로 증폭될 수 있는 Fab 암호화 서열을 위해 공동 선택한다. 항원 결합 및 패닝(panning)이라 불리는 절차인, 재증폭의 여러 라운드에 의해 항원에 특이적인 Fab가 농축되고 최종적으로 단리된다.
파지-디스플레이 라이브러리로부터 유래한 인간 항체에 대한 다양한 절차가 서술되어 있다. 이러한 라이브러리는 단일 마스터 프레임워크(single master framework) 상에 구축될 수 있으며, 여기서 다양한 생체 내-형성(즉, 인간 유래) CDR이 Carlsson and Sderlind Exp. Rev. Mol. Diagn. 1 (1), 102-108 (2001), Sderlin et al., Nat. Biotech. 18, 852-856 (2000) 및 미국 특허 제6,989,250호에 의해 서술된 바와 같이 재조합될 수 있다. 대안적으로, 이러한 항체 라이브러리는 합성적으로 생성된 핵산에 의해 암호화되고 in silico로 설계된 아미노산 서열에 기초할 수 있다. 항체 서열의 in silico 설계는, 예를 들어, 인간 서열의 데이터베이스를 분석하고 그로부터 얻어진 데이터를 이용하여 폴리펩티드 서열을 고안함으로써 달성된다. in silico-생성 서열을 설계하고 수득하기 위한 방법은, 예를 들어, Knappik et al., J. Mol. Biol. (2000) 296:57; Krebs et al., J. Immunol. Methods. (2001) 254:67; 및 미국 특허 제6,300,064호에 기재되어 있다. 파지 디스플레이 스크리닝의 검토(예를 들어, Hoet RM et al, Nat Biotechnol 2005;23(3):344-8 참조)를 위해, 잘 확립된 하이브리도마(hybridoma) 기술(예를 들어, Khler and Milstein Nature. 1975 Aug 7;256(5517):495-7 참조), 또는 쥐의 면역화 그 중에서도 hMAb 쥐의 면역화(예를 들어, VelocImmune mouse®)를 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 동종의 항체의 집단으로부터 수득된 항체, 즉 집단을 구성하는 개별 항체가, 예를 들어, 미량으로 존재할 수 있는 자연적으로 발생 가능한 돌연변이를 제외하고 동일한 것을 지칭한다. 따라서, 용어 "단일클론"은 별개의 항체들의 혼합물이 아닌 항체의 특성을 나타낸다. 일반적으로 다른 결정인자(에피토프)에 대해 다른 항체를 포함하는 다클론성 항체(polyclonal antibody) 제제와 대조적으로, 단일클론 항체 제제의 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자를 향하게 된다. 이들의 특이성 외에도, 단일클론 항체 제제는 일반적으로 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. "단일클론"이라는 용어는 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 사용되는 단일 클론항체는, Kohler et al., Nature, 256:495[1975]에 의해 최초로 기재된 하이브리도마(hybridoma) 방법에 의해 만들어질 수 있고 또는 재조합 DNA 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조)에 의해 만들어질 수 있다. "단일 클론항체"는 또한 예를 들어, 재조합, 키메라, 인간화, 인간, Human Engineered™, 또는 항체 단편일 수 있다.
"단리된" 항체는 이를 발현하는 세포의 구성요소로부터 식별되고 분리된 것이다. 세포의 오염된 구성요소는 항체의 진단 또는 치료적 용도를 방해하는 물질이고, 이는 효소, 호르몬, 및 다른 단백질 또는 비단백질 용질을 포함할 수 있다.
"단리된" 핵산은 자연 환경의 구성요소로부터 식별되고 분리된 것이다. 단리된 핵산은 통상적으로 핵산 분자를 포함하는 세포 내에 포함된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체 밖에 또는 그의 자연적인 염색체 위치와 다른 염색체 위치에 존재한다.
“항-항원” 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고 항-CECAM6 항체는 CECAM6에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항체는 관심 항원에 "특이적으로 결합", "특이적으로/특이적인" 또는 "특이적으로 인식"되며, 예를 들어, CEACAM6은 항체가 항원을 발현하는 세포 또는 조직을 표적화하는데 치료제로서 유용하고, 앞서 언급한 항원 표적의 이종상동체 및 변이체(예를 들어, 돌연변이 형태, 스플라이스 변이체(splice variants), 또는 단백질 분해적으로 절단된 형태) 이외의 단백질과 유의미하게 교차 반응하지 않는 충분한 친화도로 항원과 결합하는 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "특이적으로 인식" 또는 "특이적으로 결합"하거나 또는 특정 폴리펩티드 표적 상의 특정 폴리펩티드 또는 에피토프(epitope)에 대해 "특이적으로/특이적인"는, 예를 들어, 항체에 의해, 또는 이들의 항원-결합 단편에 의해, 약 10-4 M 미만, 대안적으로 약 10-5 M 미만, 대안적으로 약 10-7 M 미만, 대안적으로 약 10-8 M 미만, 대안적으로 약 10-9 M 미만, 대안적으로 약 10-10 M 미만, 대안적으로 약 10-11 M 미만, 대안적으로 약 10-12 M 미만의 항원에 대한 1가(monovalent) KD를 갖는 것을 나타낼 수 있다. 항체가 "특이적으로 결합"하는 것은, 항체가 항원 및 하나 이상의 참고된 항원 사이를 구별할 수 있는 경우라면 항원과 “특이적으로/특이적인” 또는 ”특이적으로 인식”하는 것이다. 그 가장 일반적인 형태인, "특이적 결합", "특이적으로 결합"은 “특이적으로/특이적인”이거나 또는 "특이적으로 인식"은 예를 들어, 다음 방법들 중 하나에 따라 결정된 바와 같이, 관심 항원과 관련 없는 항원을 구별하는 항체의 능력을 지칭한다. 이러한 방법은 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)(SPR), 웨스턴 블롯(Western blots), ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-테스트 및 펩티드 스캔(peptide scans)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 표준 ELISA 분석(standard ELISA assay)이 수행될 수 있다. 상기 점수화(scoring)는 표준 발색(예컨대, 홀스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)를 포함하는 2차 항체 및 과산화수소(hydrogen peroxide)를 포함하는 테트라메틸 벤지딘(tetramethyl benzidine))에 의해 수행될 수 있다. 특정 웰(well)에서의 반응은 예를 들어, 450nm에서의 광학 밀도에 의해 점수화된다. 일반적인 배경(=음성 반응)은 0.1 OD일 수 있다; 일반적인 양성 반응은 1 OD일 수 있다. 이는 상기 양성/음성의 차이가 5배, 10배, 50배 이상, 바람직하게는 100배 이상임을 의미한다. 일반적으로, 결합 특이성의 결정은 단일의 참조 항원이 아니라, 분유, BSA, 트랜스페린(transferrin) 등과 같은 약 3 내지 5개의 관련 없는 항원의 세트를 사용하여 수행된다.
"결합 친화도" 또는 "친화도"는 분자의 단일 결합 부위 및 이의 결합 상대 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍(예: 항체와 항원)의 구성체 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화도를 의미한다. 해리 상수 "KD"는 통상적으로 분자(항체 등)와 결합 상대(항원 등) 사이의 친화성, 즉 리간드가 특정 단백질에 얼마나 단단히 결합하는지를 서술하는 데 사용된다. 리간드-단백질 친화도는 두 분자 사이의 비공유 분자간 상호작용에 의해 영향을 받는다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 "KD" 또는 "KD 값"은 Biacore T200 계측기(Biacore T200 instrument)(GE Healthcare Biacore, Inc.)를 사용하여 표면 플라즈몬 공명 검정(surface plasmon resonance assays)을 사용하여 측정하였다. 다른 적절한 장치는 BIACORE T100, BIACORE(R)-2000, BIACORe 4000, BIACORE(R)-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ), 또는 ProteOn XPR36 계측기(ProteOn XPR36 instrument)(Bio-Rad Laboratories, Inc.)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "에피토프"라는 용어는 항체, 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적 결합이 가능한 임의의 단백질 결정인자를 포함한다. 에피토프 결정인자는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화, 또는 이들의 조합물로 구성되며 보통 특이적 3차원 구조적 특징뿐만 아니라 특이적 전하 특징을 갖는다.
참고된 항체와 같이 "동일한 에피토프에 결합하는 항체" 또는 "결합을 위해 경쟁하는 항체" 또는 “경쟁하다”라는 용어는 동일한 에피토프를 위해 경쟁하는 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체)의 맥락에서 사용될 때 참고 항원 결합 단백질(예를 들어, 리간드, 또는 참고 항체)의 공통 항원(예를 들어, CEACAM6 또는 이의 단편)에 대한 특이적 결합을 방지 또는 저해(예를 들어, 감소)하는지 시험된 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 면역학적으로 기능하는 단편)에서 검정에 의해 결정된 항원 결합 단백질들 간의 경쟁을 의미한다. 하나의 항원 결합 단백질이 다른 항원 결합 단백질과 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해 수많은 유형의 경쟁 결합 분석을 사용할 수 있다. 예를 들어, 고체상 직접 또는 간접 방사성 면역 분석(solid phase direct or indirect radioimmunoassay)(RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역 분석(solid phase direct or indirect enzyme immunoassay)(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(sandwich competition assay)(예를 들어, Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253 참조); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(solid phase direct biotin-avidin EIA)(예를 들어, Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619 참조); 고체상 직접 표지 분석(solid phase direct labeled assay), 고체상 직접 표지 샌드위치 분석(solid phase direct labeled sandwich assay)(예를 들어, Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press 참조); I-125 표지를 사용한 고체상 직접 표지 RIA(solid phase direct label RIA using I-125 label)(예를 들어, Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15 참조); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(solid phase direct biotin-avidin EIA)(예를 들어, Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552 참조); 및 직접 표지된 RIA(direct labeled RIA)(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82). 일반적으로, 이러한 분석은 고체 표면에 결합하는 정제된 항원 또는 표지되지 않은 시험 항원 결합 단백질 및 표지된 참고 항원 결합 단백질 중 어느 하나를 함유하는 세포의 사용을 포함한다. 경쟁적 저해는 시험 항원 결합 단백질의 존재하에서 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 보통 시험 항원 결합 단백질은 과량으로 존재한다. 경쟁 검정에 의해 식별된 항원 결합 단백질(경쟁하는 항원 결합 단백질)은 참고 항원 결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질 및 입체 장애가 발생하기 위해 참고 항원 결합 단백질에 의해 결합된 에피토프에 충분히 근접한 인접 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 보통, 경쟁 항원 결합 단백질이 과량 존재하는 경우, 공통 항원에 대한 참고 항원 결합 단백질의 특이적 결합을 적어도 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75% 또는 75% 이상 저해(예를 들면, 감소)시킬 것이다. 일부 경우에, 결합은 적어도 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97% 또는 97% 이상 저해된다.
"성숙 항체"(“maturated antibodies”) 또는 성숙된 Fab 변이체와 같은 “성숙된 항원-결합 단편” 또는 "최적화된" 변이체라는 용어는 표적 단백질의 세포 밖 도메인과 같은 주어진 항원에 대해 더 강한 결합, 즉 증가된 친화도를 갖는 결합을 나타내는 항체 또는 항체 단편의 유도체를 포함한다. 성숙은 이러한 친화도 증가로 이어지는 항체 또는 항체 단편의 6개의 CDR 내에서 소수의 돌연변이를 확인하는 과정이다. 성숙 과정은 항체에 돌연변이를 도입하기 위한 분자 생물학적 방법 및 개선된 결합제를 식별하기 위한 스크리닝의 조합이다.
참고 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열에 대한 "백분율(%) 서열 동일성"은 각각 서열을 정렬하고, 필요한 경우, 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해 갭(gap)을 도입한 후, 참고 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열에서, 각각 핵산 또는 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서, 각각 핵산 또는 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 간주되지 않는다. 바람직한 것은 갭이 없는 정렬이다. 백분율 아미노산 서열 동일성 결정의 목적을 위한 정렬은 당업계의 다양한 방식으로, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성할 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘(algorithms)을 포함하는, 서열 정렬을 위한 적당한 파라미터(parameters)를 결정할 수 있다.
"서열 상동성"은 동일하거나 보존적 아미노산 치환을 나타내는 아미노산의 백분율을 나타낸다.
“길항성” 항체(“antagonistic” antibody) 또는 “차단” 항체(“blocking” antibody)는 결합하는 항원의 생물학적 활성을 유의미하게 저해(부분적으로 또는 완전히)하는 항체이다. 특정 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 항체 또는 항원-결합 단편은 CEACAM6 차단 항체 또는 항원-결합 단편이다.
"항체 결합체"는 약물-이 경우 항체 결합체는 "항체-약물 결합체"("ADC")로 지칭된다- 및 펩티드 또는 단백질과 같은 고분자량 분자를 포함하는 하나 이상의 분자에 결합하는 항체로 지칭된다.
아미노산은 본 명세서에서 통상적으로 알려진 3개의 문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학적 명명법 위원회(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)에서 권장하는 1개의 문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 뉴클레오티드는, 마찬가지로, 이들의 통상적으로 용인된 단일-문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.
벡터(vector)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이와 결합된 다른 핵산을 전파할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이 용어는 자가-복제 핵산 구조의 벡터뿐만 아니라 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터를 포함한다. 특정 벡터들은 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "발현 벡터"라고 지칭된다.
"숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 이러한 세포의 자손을 포함하여 적어도 하나의 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 계대수에 관계없이 최초로 형질전환/형질감염/형질도입된 세포와 그로부터 유래한 자손을 포함하는 “형질전환체” 및 “형질전환된 세포”, “형질감염체” 및 “형질감염된 세포” 및 “형질도입된 세포”를 포함한다. 자손은 모세포와 핵산 함량이 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝 또는 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료적으로 유효한 양"이라는 문구는 원하는 치료 요법에 따라 투여될 때, 질환 증상의 일부 또는 전부를 완화하거나 질환에 대한 소인을 감소시키는 것을 포함하는, 원하는 치료적 또는 예방적 효과 또는 반응을 이끌어내기 위해 적당한 양의 치료적 또는 예방적 항체를 지칭하는 것을 의미한다.
용어 "약학 제형"/"약학 조성물"이란, 그 안에 포함된 유효 성분의 생물학적 활성이 효과적일 수 있도록 하는 형태, 및 제형이 투여될 대상체에 허용될 수 없을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 포함하지 않는 제제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "CEACAM6"은 "CD66c"(Cluster of Differentiation 66c), 또는 비-특이적 교차반응 항원, 또는 NCA, 또는 NCA-50/90으로도 알려진 “암배아 항원 관련 세포 접착 분자 6(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6)”로 지정된다. CEACAM6는 세포-세포 접착에 포함된 글리코실포스파티딜이노시톨(glycosylphosphatidylinositol)(GPI)-연결 세포 표면 단백질이다. 본 명세서에서 사용되는 용어인 "CEACAM6"은 인간 CEACAM6(hCEACAM6), 변이체, 이소형(isoform) 및 hCEACAM6의 종 상동체(orthologs)를 포함한다. 인간 CEACAM6 (hCEACAM6)에 대한 참고 서열은 수탁번호 P40199.3의 UniProtKB/Swiss-Prot 데이터베이스 및 참고 서열: NP_002474.4의 NCBI로부터 이용 가능하다. 인간 CEACAM6의 성숙한 세포 밖 영역은 서열번호 75의 35-320 위치의 아미노산으로 구성된다. 인간 CEACAM6의 도메인 1(N 도메인, N-말단 도메인 1로도 알려져 있음)은 서열번호 75의 35-142 위치의 아미노산으로 구성된다.
“항-CEACAM6 항체” 및 "CEACAM6에 결합하는 항체"라는 용어는 인간 CEACAM6에 충분한 친화도를 가지고 결합할 수 있어 CEACAM6를 표적화함에 있어 진단 및/또는 치료제로서 유용한 항체를 지칭한다. 일 구현예에서, 관련되지 않은 비-CEACAM6 단백질에 대한 항 CEACAM6 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 표준 ELISA 절차에 의해 측정된 CEACAM6에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만이다. 특정 구현예에서, CEACAM6에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM(예를 들어, 10-8 M 또는 그 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 결합 활성(EC50)을 갖는다. 특정 구현예에서, 항-CEACAM6 항체는 다른 종의 CEACAM6 사이에 보존된 CEACAM6의 에피토프에 결합한다.
“예정사-1(PD-1)”("Programmed Death-1(PD-1)")은 CD28 계열(CD28 family)에 속하는 면역저해 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체 내에서 이전에 활성화된 T 세포에서 주로 발현되며 두 개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), 변이체, 이소형, 및 hPD-1의 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 GenBank 수탁번호 U64863에서 찾을 수 있다.
“예정사 리간드-1(PD-L1)”(“Programmed Death Ligand-1(PD-L1)”)은 PD-1에 결합할 때 T 세포의 활성화 및 사이토카인 분비를 하향 조절하는 PD-1(다른 하나는 PD-L2)에 대한 두 개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPDL1), 변이체, 이소형, 및 hPD-L1의 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 GenBank 수탁번호 Q9NZQ7에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "TIM-3"은 “T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3”(HAVCAR2라고도 알려져 있음)을 TIM-계열의 구성원으로 지정한다. TIM-3는 세포 표면의 막횡단 단백질이다. 내성에 포함되는 활성화 유도 저해제 분자로 서술되었으며 T 세포 소진을 유도하는 것으로 나타났다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "TIM-3"은 인간 TIM-3(hTIM-3), 변이체, 이소형 및 hTIM-3의 종 상동체, 및 hTIM-3과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 인간 TIM-3에 대한 참고 서열은 수탁번호 UniProtKB Q8TDQ0(HAVR2_HUMAN)으로 UniProtKB/Swiss-Prot 데이터베이스에서 및 NCBI 참고 서열: NP_116171.3으로 NCBI 데이터베이스에서 이용할 수 있다.
표 0: 서열에 대한 간략한 설명
본 발명의 제1 양태: 항-CECAM6 항체
본 발명은 인간 CEACAM6(항-CECAM6 항체)에 결합하고, CEACAM6-매개 면역억제를 완화시킬 수 있는 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 항체는 치료하는 동안 부작용을 감소시킨다.
본 발명에서 특히 흥미로운 것은 상기 항-CEACAM6 항체의 Fc 영역이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "Fc" 또는 "Fc 영역"은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인 CH1을 제외한 항체 중쇄의 불변 영역 및 경우에 따라 힌지(hinge)의 일부를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 따라서 Fc는 마지막 두 불변 영역 면역글로불린 도메인 CH2 및 CH3을 의미한다. Fc 영역의 경계는 다양할 수 있음에도 불구하고, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 카복실 말단에 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 번호 부여는 카바트에서와 같이 EU 지수에 따른다. IgG1 Fc 영역은 IgG1 이소타입의 항체로부터 Fc 영역이다.
제1 양태에서, 본 발명은 Fc 영역의 CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에 부착된 글리칸이 결여된 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 적어도 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함한다. CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에 부착된 글리칸이 결여된 항체는 아글리코실 항체 또는 아글리코 항체라고도 불린다. 보존된 N-결합 글리코실화는 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 N297에서 발생한다.
본 발명의 일 구현예에서, 변형은 중쇄 글리코실화 부위에서 글리코실화를 방지하기 위한 돌연변이를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 아글리코실 항체 또는 항체 유도체는 중쇄 글리코실화 부위의 돌연변이, 즉 카바트 EU 번호 부여를 이용한 N297의 돌연변이에 의해 제조되고 적당한 숙주 세포에서 발현된다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하고, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 N297A, N297G, 또는 N297Q를 포함한다. IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체는, 상기 IgG1 Fc 영역이 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 N297A, N297G, 또는 N297Q를 포함하며, 글리칸이 결여된다는 것을 더 언급 없이, CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에 부착된 글리칸이 결여된 항체이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 아글리코실 항체는 예를 들어 원핵 숙주 세포를 사용하거나 필요한 효소가 결여되도록 변형된 진핵 숙주 세포를 사용함으로써 Asn 잔기에 글리칸을 부착할 수 없는 숙주 세포에서 항체를 발현하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 아글리코실 항체는 N-글리코실화 능력을 갖지 않는 시험관 내 방법에서 항체를 발현하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 아글리코실 항체는 CH2 도메인 연결 글리칸의 제거, 즉 탈글리코실화를 포함하는 방법에 의해 생성된다. 이러한 아글리코실 항체는 종래의 방법에 의해 생성된 후 효소적으로 탈글리코실화될 수 있다. 항체의 효소적 탈글리코실화를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Winkelhake & Nicolson(1976), J Biol Chem. 251(4):1074-80).
발명의 다른 구현예에서, 글리코실화 저해제 튜니카마이신(Nose & Wigzell(1983), Proc Natl Acad Sci USA, 80(21):6632-6)을 사용하여 탈글리코실화를 달성할 수 있다. 즉, 변형은 상기 항체의 Fc 부분의 CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에서 글리코실화의 방지이다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하고, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 N297A, N297G, 또는 N297Q 및 적어도 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하고, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 적어도 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 N297A, L234A, 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 본 발명은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체를 제공하고, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 N297A, L234A, 및 L235A를 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 CEACAM6 결합을 위해 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁한다.
제1 양태의 특정 구현예에 있어서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 H-CDR1, 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 H-CDR2, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 H-CDR3, 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 L-CDR1, 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 L-CDR2, 및 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 L-CDR3을 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 서열번호 64의 중쇄 가변 영역 H-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 65의 중쇄 가변 영역 H-CDR2 아미노산 서열, 서열번호 66의 중쇄 가변 영역 H-CDR3 아미노산 서열, 서열번호 68의 경쇄 가변 영역 L-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 69의 경쇄 가변 영역 L-CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 70의 경쇄 가변 영역 L-CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC), 및 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함한다.
특정 구현예에서 항-CECAM6 항체는 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC), 및 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함한다.
제1 양태의 특정 바람직한 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 단리된 항체이다.
제1 양태의 특정 바람직한 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 단일클론 항체이다.
제1 양태의 특정 바람직한 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 CEACAM6에 결합한다.
제1 양태의 특정 구현예에서 앞서 언급한 항-CECAM6 항체는 서열번호 75의 아미노산 35 내지 142를 포함하는 CEACAM6 도메인 1에 결합한다.
항체 생성
본 발명의 추가적인 양태는 제1 양태의 항체를 생성하는 방법을 제공한다. 어떻게 특정한 결합 특성을 갖는 항체를 제공하는지에 대한 상세한 서술은 WO 2016/150899 A2에 개시되어 있다.
본 발명의 항체는 다수의 건강한 지원자의 항체로부터 단리된 아미노산 서열을 기반으로 예를 들어 n-CoDeR® 기술을 사용하여 완전 인간 CDR이 새로운 항체 분자로 재조합되는 재조합 항체 라이브러리로부터 유래될 수 있다(Carlson & Sderlind, Expert Rev Mol Diagn. 2001 May; 1(1):102-8). 또는 대안적으로 예를 들어 항체 라이브러리가 Hoet RM et al., Nat Biotechnol 2005;23(3):344-8)에 서술된 완전 인간 항체 파지 디스플레이 라이브러리로서 CEACAM6-특이적 항체를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
인간 항체는 항원성 유발에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하기 위해 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 추가로 제조될 수 있다. 이러한 동물은 일반적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하거나, 또는 염색체외에 존재하거나 또는 동물의 염색체 내에 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 포함한다. 예를 들어, 유전적으로 조작된 쥐의 면역화 그 중에서도 hMAb 마우스(예를 들어, VelocImmune 마우스® 또는 XENOMOUSE®)의 면역화를 수행할 수 있다.
추가적으로 하이브리도마 기술을 이용하여 항체를 생성할 수 있고(예를 들어, Khler and Milstein Nature. 1975 Aug 7;256(5517):495-7 참조), 그 결과 예를 들어 키메라 또는 인간화 항체로 전환될 수 있는 쥐(murine), 쥐(mouse), 또는 토끼 항체를 생성할 수 있다. 인간화 항체 및 이를 만드는 방법은 예를 들어, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633(2008)에서 검토되고, 추가로, 예를 들어, Riechmann et al., Nature 332:323-329(1988); Queen et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 86:10029-10033(1989); 미국 특허 제5,821,337호, 제7,527,791호, 제6,982,321호, 및 제7,087,409호; Kashmiri et al., Methods 36:25-34(2005)(특이적 결정 영역(SDR) 접목 서술); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498(1991)("resurfacing" 서술); Dall' Acqua et al., Methods 36:43-60(2005)("FR shuffling" 서술); 및 Osboum et al., Methods 36:61-68(2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260(2000)(FR shuffling에 대한 "유도된 선택" 접근법 서술)에 서술되어 있다.
펩티드 변이체
본 발명의 항체는 본 명세서에서 제공된 특정 펩티드 서열에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명은 또한 이러한 폴리펩티드의 변이체를 구현한다. 본 개시내용 및 종래 이용가능한 기술 및 참고문헌을 참고하여, 숙련된 기술자는 본 명세서에 개시된 항체의 기능적 변이체를 제작, 시험 및 활용할 수 있을 것이며, 동시에 CEACAM6에 결합하는 능력을 갖는 이러한 변이체는 본 발명의 범위에 속한다.
변이체는 예를 들어, 본원에 개시된 펩티드 서열에 대하여, 적어도 하나의 변경된 상보성 결정 영역(CDR)(초-가변) 및/또는 프레임워크(FR)(가변) 도메인/위치를 갖는 항체를 포함할 수 있다.
CDR 또는 FR 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경함으로써, 숙련된 기술자는, 예를 들어, 신규 또는 개선된 특성을 위해, 항원에 대해 선별될 수 있는 돌연변이된 또는 다양화된 항체 서열을 일상적으로 생성할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 제공된 서열로부터 VH 및 VL 서열이 선택되는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 숙련된 기술자는 이를 이용하여 본 발명의 범위 내에 있는 펩티드 변이체를 설계할 수 있다. 변이체는 하나 이상의 CDR 영역 내에서 아미노산을 변경함으로써 제조되는 것이 바람직하다; 변이체는 또한 하나 이상의 변경된 프레임워크 영역을 가질 수 있다. 변경은 프레임워크 영역에서도 만들어질 수 있다. 예를 들어, 펩티드 FR 도메인은 생식선 서열과 비교하여 잔기에 편차가 있는 경우에 변경될 수 있다.
대안적으로, 숙련된 기술자는 예를 들어, Knappik A. et al., JMB 2000, 296:57-86에 의해 서술된 절차를 사용하여, 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 그러한 항체의 동일한 부류의 공지된 서열과 비교함으로써 동일한 분석을 수행할 수 있다.
더욱이, 항체 내의 하나 이상의 아미노산 잔기, 바람직하게는 하나 이상의 CDR 내의 아미노산 잔기를 다양화함으로써 추가적인 최적화를 위한 출발점으로서 하나의 항체를 사용하고, 개선된 특성을 갖는 변이체를 위한 항체 변이체의 결과 모음을 선별함으로써 변이체를 수득할 수 있다. 특히 바람직한 것은 VL 및/또는 VH의 CDR3 내 하나 이상의 아미노산 잔기의 다양화이다. 다양화는 예를 들어, 트리뉴클레오티드 돌연변이 유발(trinucleotide mutagenesis)(TRIM) 기술을 사용하여 DNA 분자의 집합체를 합성함으로써 수행될 수 있다(Virneks B. et al., Nucl. Acids Res. 1994, 22: 5600.). 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들어 변경된 반감기(예를 들어, Fc 부분의 변형 또는 PEG와 같은 추가 분자의 부착), 변경된 결합 친화도 또는 변경된 ADCC 또는 CDC 활성을 유도하는 변형을 포함하나 이에 제한되지 않는 변형/변이를 갖는 분자를 포함한다.
보존적 아미노산 변이체
본 명세서에 서술된 항체 펩티드 서열의 전체 분자 구조를 보존하는 폴리펩티드 변이체가 만들어질 수 있다. 개별 아미노산의 특성을 고려할 때, 일부 합리적인 치환이 숙련된 기술자에 의해 인식될 것이다. 아미노산 치환, 즉 "보존적 치환"은 예를 들어 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 포함된 잔기의 양친매성 본성의 유사성에 기초하여 이루어질 수 있다.
예를 들어, (a) 비극성(소수성) 아미노산은 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌을 포함하고; (b) 극성 중성 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴 및 글루타민을 포함하고; (c) 양전하성(염기성) 아미노산은 아르기닌, 리신, 및 히스티딘을 포함하고; 및 (d) 음전하성(산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 치환은 일반적으로 (a)-(d) 그룹 내에서 이루어질 수 있다. 또한, 글리신과 프롤린은 α-나선을 파괴하는 능력에 기초하여 서로 치환될 수 있다. 유사하게, 알라닌, 시스테인, 류신, 메티오닌, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘 및 리신과 같은 특정 아미노산은 α-나선에서 더 흔하게 발견되는 반면, 발린, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 트레오닌은 β-플리티드 시트(β-pleated sheet)에서 더 흔하게 발견된다. 글리신, 세린, 아스파르트산, 아스파라긴, 및 프롤린은 방향전환에서 흔하게 발견된다. 일부 바람직한 치환은 다음 그룹들 중에서 이루어질 수 있다: (i) S 및 T; (ii) P 및 G; 및 (iii) A, V, L 및 I. 공지된 유전자 코드, 및 재조합 및 합성 DNA 기술을 고려할 때, 숙련된 과학자는 보존적인 아미노산 변이체를 암호화하는 DNA를 쉽게 제조할 수 있다.
항체-약물 접합체(ADC)
발명은 또한 화학요법제 또는 약물, 성장 저해제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 세균, 곰팡이, 식물, 인간 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편)와 같은 하나 이상의 세포독성 제제에 접합된 제1 양태의 항-CEACAM6 항체를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC, 면역접합체)를 제공한다.
일 구현예에서, 면역접합체는 항체가 하나 이상의 약물에 접합된 항체-약물 접합체(ADC)로서, 이는 메이탄시노이드(maytansinoid)(미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호 및 유럽 특허 EP0425235 참조); 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF(monomethylauristatin drug moieties DE and DF)(MMAE 및 MMAF)와 같은 아우리스타틴(auristatin)(미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호, 및 제7,498,298호 참조); 돌라스타틴(dolastatin); 칼리키아미신(calicheamicin) 또는 이의 유도체; 다우노마이신(daunomycin) 또는 독소루비신(doxorubicin)과 같은 안트라사이클린(anthracycline); 메토트렉세이트(methotrexate); 빈데신(vindesine); 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 라로탁셀(larotaxel), 테세탁셀(tesetaxel), 및 오르타탁셀(ortataxel)과 같은 탁산(taxane); 트리코테센(trichothecene); 및 CC1065를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 구현예에서, 면역접합체는 본 명세서에서 서술된 효소 활성 독소(enzymatically active toxin) 또는 이의 단편과 접합하는 항체를 포함하며, 이는 디프테리아 A 사슬(diphteria A chain), 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬(exotoxin A chain)(Pseudomonas aeruginosa 유래), 리신 A 사슬(ricin A chain), 아브린 A 사슬(abrin A chain), 모데신 A 사슬(modeccin A chain), 알파사르신(alphasarcin), 알류라이트 포르디 단백질(Aleurites fordii proteins), 디안틴 단백질(dianthin proteins), 피톨라카 아메리카나 단백질(Phytolaca americana proteins)(P API, P APII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아 저해제(momordica charantia inhibitor), 커신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피시날리스 저해제(sapaonaria officinalis inhibitor), 젤로닌(gelonin), 미토겔린(mitogellin), 레스트릭토신(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin), 및 트리코테센(tricothecenes)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구현예에서, 면역접합체는 방사성접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합되는 본 명세서에 서술된 바와 같은 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성접합체를 생산하기 위해 이용될 수 있다. 예시는 227Th, 225Ac, 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 212Pb 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사선 접합체가 검출을 위해 사용될 때, 이는 신티그래피(scintigraphic) 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들어 Tc99m, 또는 요오드-123(iodine-123), 요오드-131(iodine-131), 인듐-111(indium-111), 불소-19(fluorin-19), 탄소-13(carbon-13), 질소-15(nitrogen-15), 산소-17(oxygen-17), 가돌리늄(gadolinium), 망간(manganese) 또는 철(iron)과 같은 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)(NMR) 이미징을 위한 스핀 라벨(spin label)을 포함할 수 있다.
항체 및 세포독성제(cytotoxic agent)의 결합체는 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio) propionate)(SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카르복실레이트(succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxylate)(SMCC), 이미노티올란(iminothiolane)(IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체(bifunctional derivatives of imidoesters)(예를 들어 디메틸 아디피미데이트 HCl(dimethyl adipimidate HCl)), 활성 에스테르(active esters)(예를 들어 디숙신이미딜 수베레이트(disuccinimidyl suberate)), 알데히드(aldehydes)(예를 들어 글루타르알데히드(glutaraldehyde)), 비스-아지도 화합물(bis-azido compounds)(예를 들어 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민(bis (p-azidobenzoyl) hexanediamine)), 비스-디아조늄 유도체(bis-diazonium derivatives)(예를 들어, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민(bis-(p-diazoniumbenzoyl)-ethylenediamine)), 디이소시아네이트(diisocyanates)(예를 들어 톨루엔 2,6-디이소시아네이트(toluene 2,6-diisocyanate)), 및 비스-활성 불소 화합물(bis-active fluorine compounds)(예를 들어 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠(1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene))과 같은 다양한 이중기능성 단백질 커플링제(bifunctional protein coupling agents)를 사용하여 제조될 수 있다.
링커는 세포에서 세포 독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단 가능한 링커(cleavable linker)"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정성 링커(acid-labile linker), 펩티다아제-민감성 링커(peptidase-sensitive linker), 광 불안정성 링커(photolabile linker), 디메틸 링커(dimethyl linker) 또는 이황화물-함유 링커(disulfide-containing linker)(Chari et al., Cancer Res. 52: 12 7-131 (1992)).
본 명세서에서 면역접합체 또는 ADC는 상업적으로 이용 가능한(예를 들어, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, sulfo-EMCS, sulfo-GMBS, sulfo-KMUS, sulfo-MBS, sulfo-SIAB, sulfo-SMCC, 및 sulfo-SMPB, 및 SVSB(숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)(succinimidyl-(4-vinylsulfone)benzoate)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는, 가교제(cross-linker reagents)로 제조된 접합체를 명시적으로 고려하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가 양태에서 발명은 ADC를 형성하기 위해 앞서 언급한 하나 이상의 세포독성 제제에 접합된 제1 양태의 항-CEACAM6 항체를 제공한다.
발명의 DNA 분자
본 발명은 또한 발명의 항체를 암호화하는 DNA 분자에 관한 것이다. 발현된 항체에 사용된 DNA 서열은 예를 들어 표 0의 TPP-21518 및 서열목록에 제시되어 있다. 이들 서열은 특정 경우에서 포유동물의 발현을 위해 최적화되어 있다. 발명의 DNA 분자는 본 명세서에 개시된 서열에 제한되는 것은 아니며, 이의 변이체도 포함한다. 발명 내의 DNA 변이체는 혼성화에서 그들의 물리적 특성에 따라 참고문헌에 의해 서술될 수 있다. 숙련된 기술자는 DNA가 이중 가닥이기 때문에, 핵산 혼성화 기술을 사용하여, 이의 보체(complement) 및 이의 동등물(equivalents) 또는 상동체(homolog)를 확인하는 데 DNA가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 또한 100% 이하의 상보성으로 혼성화가 발생할 수 있음을 인식할 것이다. 그러나, 적당한 조건 선택이 주어지면, 혼성화 기술은 특정 프로브(probe)에 대한 구조적 관련성에 기초하여 DNA 서열들 간의 구별을 위해 사용될 수 있다. 그러한 조건에 관한 지침은 Sambrook et al., 1989 supra 및 Ausubel et al., 1995(Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Sedman, J.G., Smith, J.A., & Struhl, K. eds.(1995). Current Protocols in Molecular Biology. New York: John Wiley and Sons)를 참조한다.
두 폴리뉴클레오티드 서열 간의 구조적 유사성은 두 서열이 서로 혼성화될 조건하의 “엄격성“(“stringency“)의 함수로 표현될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “엄격성(stringency)“은 조건이 혼성화를 불호(disfavor)하는 정도를 지칭한다. 엄격한 조건은 혼성화를 강력하게 불호하며, 그러한 조건에서는 구조적으로 가장 관련된 분자만이 서로 혼성화될 것이다. 반대로, 엄격하지 않은 조건에서는 구조적으로 낮은 관련성이 제시된 분자의 혼성화를 선호한다. 그러므로, 혼성화 엄격성은 두 핵산 서열의 구조적 관련성과 직접적인 연관이 있다.
혼성화 엄격성은 전체 DNA 농도, 이온 강도, 온도, 프로브(probe) 크기 및 수소 결합을 방해하는 제제의 존재를 포함한 많은 요인의 함수이다. 혼성화를 촉진하는 요인으로는 높은 DNA 농도, 높은 이온 강도, 낮은 온도, 더 긴 프로브 크기 및 수소 결합을 방해하는 제제의 부재가 있다. 혼성화는 일반적으로 두 단계로 수행된다: "결합"(“binding“) 단계 및 "세척"(“washing“) 단계.
기능적으로 동등한 DNA 변이체
발명의 범위 내에 있는 또 다른 부류의 DNA 변이체는 이들이 암호화하는 생성물을 참고하여 서술될 수 있다. 이러한 기능적으로 동등한 폴리뉴클레오티드는 유전적 암호의 축퇴성 때문에 동일한 펩티드 서열을 암호화하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에 제공된 DNA 분자의 변이체는 여러 다른 방식으로 제조될 수 있음이 인식된다. 예를 들어, 이들은 완전히 합성된 DNA로서 제조될 수 있다. 올리고뉴클레오티드를 효율적으로 합성하는 방법은 널리 이용 가능하다. Ausubel et al., section 2.11, Supplement 21 (1993)을 참조한다. 중첩된 올리고뉴클레오티드는 Khorana et al., J. Mol. Biol. 72:209-217 (1971)에 의해 최초로 보고된 방식으로 합성 및 조립될 수 있다; 또한 Ausubel et al., supra, Section 8.2를 참조한다. 합성 DNA는 바람직하게 적당한 벡터로의 복제를 용이하게 하기 위해 유전자의 5' 및 3' 말단이 조작된 편리한 제한 부위를 갖도록 설계된다.
표시된 바와 같이, 변이체를 생성하는 방법은 본 명세서에 개시된 DNA 중 하나로 시작하여 위치-지정 돌연변이를 수행하는 것이다. Ausubel et al., supra, chapter 8, Supplement 37 (1997)을 참조한다. 일반적인 방법에서, 표적 DNA는 단일 가닥 DNA 박테리오파지 운반체(single-stranded DNA bacteriophage vehicle) 안으로 복제된다. 단일 가닥 DNA를 분리하고 원하는 뉴클레오티드 변이(들)(nucleotide alteration(s))을 포함하는 올리고뉴클레오티드와 혼성화시킨다. 상보적 가닥이 합성되고, 이중 가닥 파지(double stranded phage)가 숙주에 도입된다. 생성된 자손 중 일부는 원하는 돌연변이를 포함할 것이며, 이는 DNA 시퀀싱을 사용하여 확인할 수 있다. 또한, 자손 파지가 원하는 돌연변이일 가능성을 증가시키는 다양한 방법이 이용 가능하다. 이러한 방법은 당해 분야의 사람들에게 잘 알려져 있으며 이러한 돌연변이를 생성하기 위한 키트가 상업적으로 이용 가능하다.
재조합 DNA 작제물 및 항-CEACAM6 항체의 발현
본 발명은 발명의 항체를 암호화하는 재조합 DNA 작제물을 추가로 제공한다. 본 발명의 이들 재조합 작제물은 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체를 암호화하는 DNA 분자가 삽입된, 플라스미드(plasmid), 파지미드(phagemid), 파지(phage) 또는 바이러스 벡터와 같은 벡터와 연결하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체, 항원 결합 부분, 또는 이의 변이체는 숙주 세포에서 경쇄 및 중쇄 또는 이의 부분을 암호화하는 핵산 서열의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 항체, 항원 결합 부분 또는 이의 변이체를 재조합적으로 발현시키기 위해 숙주 세포는 경쇄 및/또는 중쇄 또는 이의 부분을 암호화하는 DNA 단편을 운반하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염되어 숙주 세포에서 경쇄 및 중쇄가 발현될 수 있다. 표준 재조합 DNA 방법론은 Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds.), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y.,(1989), Ausubel, F. M. et al.(eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates,(1989) 및 미국 특허 제4,816,397호 by Boss et al.에서 서술된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 핵산을 제조 및/또는 수득하고, 이러한 핵산을 재조합 발현 벡터에 통합하고 숙주 세포에 벡터를 도입하는데 사용된다.
또한, 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열은, 예를 들어, 전장 항체 사슬(full-length antibody chains), Fab 단편을 암호화하는 핵산 서열, 또는 scFv로 변환될 수 있다. VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은, 예를 들어, 항체 불변 영역 또는 가요성 링커(flexible linker)를 암호화하는 다른 DNA 단편에 작동 가능하게 연결될 수 있다(2개의 DNA 단편에 의해 암호화된 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame)이 되도록). 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역의 서열은 당업계에 잘 알려져 있으며(예를 들어, Kabat, E. A., el al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조) 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다.
scFv를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 생성하기 위해, VH- 및 VL-암호화 핵산은 가요성 링커를 암호화하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결될 수 있고 VH 및 VL 서열은 VL 및 VH 영역이 가요성 링커에 의해 연결되어, 연속적인 단일-사슬 단백질로 발현될 수 있다(예를 들어, Bird et al.(1988) Science 242:423-426; Huston et al.(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., Nature(1990) 348:552-554 참조).
항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체를 발현시키기 위해 표준 재조합 DNA 발현 방법이 사용될 수 있다(예를 들어, Goeddel; Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990) 참조). 예를 들어, 원하는 폴리펩티드를 암호화하는 DNA는 발현 벡터에 삽입된 다음 적절한 숙주 세포에 형질감염된다. 적절한 숙주 세포는 원핵세포 및 진핵세포이다. 원핵 숙주 세포의 예는 예를 들면, 박테리아이고, 진핵 숙주 세포의 예는 효모, 곤충 및 곤충 세포, 식물 및 식물 세포, 형질전환 동물, 또는 포유동물 세포이다. 일부 구현예에서, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 DNA는 별개의 벡터에 삽입된다. 다른 구현예에서, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 DNA는 동일한 벡터에 삽입된다. 조절 서열의 선택을 포함한 발현 벡터의 설계는 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 및 발현이 항시적인지(constitutive) 또는 유도 가능한지(inducible)와 같은 요인에 의해 영향을 받는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명의 일 구현예는 또한 벡터 또는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포로서, 여기서 숙주 세포는 포유동물 세포와 같은 고등 진핵 숙주 세포, 효모 세포와 같은 하등 진핵 숙주 세포일 수 있으며, 세균 세포와 같은 원핵 세포일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 숙주 세포를 사용하여 항체 및 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로, 숙주 세포를 적절한 조건에서 배양하고 상기 항체를 회수하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 숙주 세포로 이 발명에 따른 항체를 생산하고 이들 항체를 적어도 중량의 95%의 균질성으로 정제하는 것이다.
박테리아 발현
박테리아 사용을 위한 유용한 발현 벡터는 기능적 프로모터와 함께 작동 가능한 판독 단계(reading phase)에서 적절한 번역 개시 및 종결 신호와 함께 원하는 단백질을 암호화하는 DNA 서열을 삽입함으로써 작제된다. 벡터는 벡터의 유지를 보장하기 위해, 바람직한 경우, 숙주 내에서 증폭을 제공하기 위해, 하나 이상의 표현형 선택가능한 마커 및 복제 기점을 포함할 것이다. 형질전환에 적절한 원핵생물 숙주는 대장균(E.coli), 고초균(Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 및 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 및 포도상구균(Staphylococcus)속의 다양한 종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
박테리아 벡터는 예를 들어, 박테리오파지-, 플라스미드- 또는 파지미드-기반일 수 있다. 이들 벡터는 일반적으로 잘 알려진 클로닝 벡터 pBR322(ATCC 37017)의 요소를 포함하는 상업적으로 이용가능한 플라스미드로부터 유래된 선택가능한 마커 및 박테리아의 복제 기점을 포함할 수 있다. 적절한 숙주 균주의 형질전환 및 적당한 세포 밀도로의 숙주 균주의 성장 후, 선택된 프로모터는 적당한 수단(예를 들어, 온도 변화 또는 화학적 유도)에 의해 비-억제/유도되고, 세포는 추가적인 기간 동안 배양된다. 세포는 일반적으로 원심분리에 의해 수확되고, 물리적 또는 화학적 수단에 의해 파괴되며, 생성된 조 추출물은 추가 정제를 위해 보관된다.
박테리아 시스템에서, 다수의 발현 벡터는 발현되는 단백질에 대한 의도되는 용도에 따라 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 생성을 위해 또는 펩티드 라이브러리(peptide libraries)를 선별하기 위해 이러한 단백질이 대량으로 생산되어야 할 경우, 예를 들어, 쉽게 정제되는 높은 수준의 융합 단백질 생산물의 발현을 지시하는 벡터가 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예는 본 발명의 신규 항체를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터이다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는 자연적으로 정제된 생산물, 화학적 합성 절차의 생산물, 및 예를 들어 대장균(E.coli), 고초균(Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 및 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 및 포도상구균(Staphylococcus)속의 다양한 종, 바람직하게는 대장균(E.coli) 세포를 포함하는 원핵생물 숙주로부터의 재조합 기술에 의해 생산된 생산물을 포함한다.
포유동물 발현
포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 거대세포바이러스(cytomegalovirus)(CMV)(예로서 CMV 프로모터/인핸서), 유인원 바이러스 40(Simian Virus 40)(SV40)(예로서 SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스(adenovirus)(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(the adenovirus major late promoter)(AdMLP)) 및 폴리오마(polyoma)로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서와 같은, 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소를 포함한다. 항체의 발현은 항시적이거나(constitutive) 조절될 수 있다(예를 들어, Tet 시스템과 함께 테트라사이클린과 같은 소분자 유도체의 추가 또는 제거에 의해 유도될 수 있다). 바이러스 조절 요소, 및 이의 서열에 대한 추가 서술은, 예를 들어, U.S. 5,168,062 by Stinski, U.S. 4,510,245 by Bell et al. 및 U.S. 4,968,615 by Schaffner et al.을 참조한다. 재조합 발현 벡터는 또한 복제 기점 및 선택가능한 마커를 포함할 수 있다(예를 들어, U.S. 4,399,216, 4,634,665 및 U.S. 5,179,017 참조). 적절한 선택가능한 마커는 벡터가 도입된 숙주 세포에서, G418, 퓨로마이신(puromycin), 하이그로마이신(hygromycin), 블라스티시딘(blasticidin), 제오신/블레오마이신 (zeocin/bleomycin) 또는 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 약물에 대한 내성을 부여하는 유전자 또는 글루타민 합성효소(Glutamine Synthetase)와 같은 영양요구성(auxotrophies)을 이용하는 선택가능한 마커(Bebbington et al., Biotechnology(N Y). 1992 Feb; 10(2):169-75)를 포함한다. 예를 들어, 디하이드로폴레이트 환원효소(dihydrofolate reductase)(DHFR) 유전자는 메토트렉세이트(methotrexate)에 대한 내성을 부여하며, 네오 유전자(neo gene)는 G418에 대한 내성을 부여하며, 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus)의 bsd 유전자는 블라스티시딘(blasticidin)에 대한 내성을 부여하며, 퓨로마이신 N-아세틸-트랜스퍼라제(puromycin N-acetyl-transferase)는 퓨로마이신(puromycin)에 대한 내성을 부여하며, Sh ble 유전자 생산물은 제오신(zeocin)에 대한 내성을 부여하며, 하이그로마이신(hygromycin)에 대한 내성은 대장균 하이그로마이신 내성 유전자(E.coli hygromycin resistance gene)(hyg 또는 hph)에 의해 부여된다. DHFR 또는 글루타민 합성효소(Glutamine Synthetase)와 같은 선택 가능한 마커는 또한 MTX 및 MSX와 함께 증폭 기술에 유용하다.
발현 벡터의 숙주세포로의 형질감염은 전기천공(electroporation), 핵감염(nucleofection), 칼슘-인산염 침전(calcium-phosphate precipitation), 리포감염(lipofection), 폴리에틸레니민(PEI)-기반 형질감염(polyethlylenimine(PEI)-based transfection) 및 DEAE-덱스트란 형질감염(DEAE-dextran transfection)과 같은 폴리케이션 기반 형질감염(polycation-based transfection)과 같은 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체를 발현하기 위한 적절한 포유동물 숙주 세포는 CHO-K1, CHO-S, CHO-K1SV[예를 들어, R. J. Kaufman and P. A. Sharp(1982) Mol. Biol. 159:601-621에 서술된 DHFR 선택가능한 마커; 및 Fan et al., Biotechnol Bioeng. 2012 Apr;109(4):1007-15에서 예시된 다른 녹아웃 세포(knockout cells)와 함께 사용되는, Urlaub and Chasin,(1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220 및 Urlaub et al., Cell. 1983 Jun;33(2):405-12에 서술된 dhfr-CHO 세포를 포함하는], NS0 골수종 세포(NS0 myeloma cells), COS 세포, HEK293 세포, HKB11 세포, BHK21 세포, CAP 세포, EB66 세포, 및 SP2 세포와 같은 중국 햄스터 난소 세포(Chinese Hamster Ovary)(CHO cells)를 포함한다.
발현은 또한 HEK293, HEK293T, HEK293-EBNA, HEK293E, HEK293-6E, HEK293-Freestyle, HKB11, Expi293F, 293EBNALT75, CHO Freestyle, CHO-S, CHO-K1, CHO-K1SV, CHOEBNALT85, CHOS-XE, CHO-3E7 또는 CAP-T 세포(예를 들어 Durocher et al., Nucleic Acids Res. 2002 Jan 15;30(2):E9)와 같은 발현 시스템에서 일시적이거나 반안정적일 수 있다.
일부 구현예에서, 발현 벡터는 발현된 단백질이 숙주 세포가 성장하는 배양 배지 내로 분비되도록 설계된다. 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
정제
발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 변이체는 황산암모늄 또는 에탄올 침전(ammmonium sulfate or ethanol precipitation), 산 추출(acid extraction), 단백질 A 크로마토그래피(Protein A chromatography), 단백질 G 크로마토그래피(Protein G chromatography), 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피(anion or cation exchange chromatography), 포스포-셀룰로오스 크로마토그래피(phospho-cellulose chromatography), 소수성 상호작용 크로마토그래피(hydrophobic interaction chromatography), 친화성 크로마토그래피(affinity chromatography), 수산화인회석 크로마토그래피(hydroxylapatite chromatography) 및 렉틴 크로마토그래피(lectin chromatography)를 포함하나 이에 제한되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양체로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography)("HPLC")는 또한 정제를 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, Colligan, Current Protocols in Immunology, 또는 Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, N.Y.,(1997-2001)를 참고하고, 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10은, 각각 본 명세서에 완전히 참조로 포함된다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는 자연적으로 정제된 생산물, 화학적 합성 절차의 생산물 및 예를 들어, 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유동물 세포를 포함하는 진핵생물 숙주로부터의 재조합 기술에 의해 생산된 생산물을 포함한다. 재조합 생산 절차에 이용되는 숙주에 따라, 본 발명의 항체는 글리코실화될 수 있고 또는 비-글리코실화될 수 있다. 이러한 방법은 Sambrook, supra, Section 17.37-17.42; Ausubel, supra, 챕터 10, 12, 13, 16, 18 및 20과 같은 많은 표준 실험 매뉴얼에 서술되어 있다.
바람직한 구현예에서, 항체는 (1) 예를 들어, Lowry 방법, UV-Vis 분광법(UV-Vis spectoscopy) 또는 SDS-Capillary Gel 전기영동(예를 들어, Caliper LabChip GXII, GX 90 또는 Biorad Bioanalyzer 장치)에 의해 결정된 바와 같이 항체의 중량의 95% 초과로, 더 바람직한 구현예에서 중량의 99% 이상이며, (2) N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는, 바람직하게는, 은 염색을 사용하는 환원 또는 비-환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해 균질성으로 정제된다. 단리된 자연적으로 발생한 항체는 항체의 본래 환경의 적어도 하나의 구성요소가 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내에서 제자리에 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
치료 방법
추가 양태에서, 본 발명은 치료 방법에 관한 것이다.
치료 방법은 발명에 의해 고려되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 변이체의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 이에 따라 "치료적으로 유효한" 양은 독성학적으로 용인될 수 있는 양이지만, 단일 용량으로 또는 다중 용량 요법에 따라, 단독으로 또는 유해 상태의 완화를 유도하는 다른 제제와 병용하여, 대상체의 치료 영역에서 CEACAM6 양성 세포의 증식을 감소시키거나 종양을 발현하는 CEACAM6의 크기를 감소시키기에 충분한 양의 항체 또는 항원 결합 단편의 양으로 정의된다. 대상체는 인간 또는 비인간 동물(예를 들어, 토끼, 쥐(rat), 생쥐(mouse), 개, 원숭이 또는 다른 하등 영장류)일 수 있다.
발명의 일 구현예는 암의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 바람직한 구현예에서 암(cancer)은 종양(tumor)이고 매우 바람직한 구현예에서 암은 고형 종양이다.
발명의 일 구현예는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 것이다.
발명의 일 구현예는 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 것이다. 바람직한 구현예에서 암은 종양이고 매우 바람직한 구현예에서 암은 고형 종양이다.
발명의 항체는 예를 들어, 암 또는 섬유성 질환(fibrotic diseases)과 같은 세포 증식 장애인, 비정상적인 CEACAM6-시그널링(abberrant CEACAM6-signaling)을 갖는 다양한 상황에서 치료 또는 진단 도구로서 사용될 수 있다. 발명의 항체와 함께 치료에 특히 적절한 장애 및 상태는 유방암, 호흡기암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 및 이들의 원격 전이(distant metastases)와 같은 고형 종양이다. 이러한 장애에는 또한 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas) 및 백혈병(leukemias)도 포함한다.
소화관 종양에는 항문암, 결장암, 대장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 침샘암이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
식도암의 예로는 식도세포암(esophageal cell carcinomas) 및 선암(adenocarcinomas)뿐만 아니라 편평세포암(squamous cell carcinomas), 평활근육종(leiomyosarcoma), 악성흑색종(malignant melanoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 및 림프종(lymphoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
위암의 예로는 장형(intestinal type) 및 미만형(diffuse type) 위 선암(gastric adenocarcinoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
췌장암의 예로는 관 선암종(ductal adenocarcinoma), 샘평편 상피암종(adenosquamous carcinomas) 및 췌장 내분비 종양(pancreatic endocrine tumors)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
유방암의 예로는 삼중음성 유방암(triple negative breast cancer), 침습성 유관암(invasive ductal carcinoma), 침윤성 소엽암(invasive lobular carcinoma), 유방 상피내암(ductal carcinoma in situ), 및 소엽 상피내암(lobular carcinoma in situ)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
호흡기 암의 예로는 소세포 및 비-소세포 폐암(small-cell and non-small-cell lung carcinoma), 뿐만 아니라 기관지 선종(bronchial adenoma) 및 흉막폐모세포종(pleuropulmonary blastoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예로는 뇌간 및 시상하부 신경교종(brain stem and hypothalamic glioma), 소뇌 및 뇌 성상세포종(cerebellar and cerebral astrocytoma), 교모세포종(glioblastoma), 수모세포종(medulloblastoma), 상의세포종(ependymoma), 뿐만 아니라 신경 외배엽 및 송과종양(neuroectodermal and pineal tumor)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식기의 종양에는 전립선암(prostate) 및 고환암(testicular)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 여성 생식기의 종양에는 자궁내막암(endometrial), 자궁경부암(cervical), 난소암(ovarian), 질암(vaginal) 및 외음부암(vulvar)뿐만 아니라 자궁의 육종(sarcoma of the uterus)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
난소암의 예로는 장액성 종양(serous tumour), 자궁내막양 종양(endometrioid tumor), 점액성 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 과립막 세포 종양(granulosa cell tumor), 세르톨리-라이디히 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumor) 및 남성화세포종(arrhenoblastoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
자궁경부암의 예로는 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 샘평편상피암종(adenosquamous carcinoma), 소세포암(small cell carcinoma), 신경내분비종양(neuroendocrine tumour), 유리상피세포암(glassy cell carcinoma) 및 융모샘 선암(villoglandular adenocarcinoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양에는 방광암(bladder), 음경암(penile), 신장암(kidney), 신우암(renal pelvis), 요관암(ureter), 요도암(urethral) 및 유전성 및 산발성 유두상 신장암(hereditary and sporadic papillary renal cancers)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
신장암(kidney cancer)의 예로는 신장세포암(renal cell carcinoma), 요로상피세포암(urothelial cell carcinoma), 사구체옆세포종양(juxtaglomerular cell tumor) (레니노마(reninoma)), 혈관근지방종(angiomyolipoma), 신장 호산성종(renal oncocytoma), 집합관 암종(Bellini duct carcinoma), 신장의 투명세포육종(clear-cell sarcoma), 중배엽성 신종(mesoblastic nephroma) 및 윌름스종양(Wilms' tumor)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
방광암의 예로는 전이세포암(transitional cell carcinoma), 편평세포암(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 육종(sarcoma) 및 소세포암이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
안암에는 안구내 흑색종(intraocular melanoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예로는 간세포암(섬유층판 변이체를 포함하거나 포함하지 않는 간세포암), 담관암(간내담관암)(cholangiocarcinoma(intrahepatic bile duct carcinoma)), 및 혼합 간세포담관암(hepatocellular cholangiocarcinoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
피부암에는 편평상피세포암(squamous cell carcinoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 악성흑색종(malignant melanoma), 메르켈세포피부암(Merkel cell skin cancer), 및 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
두경부암(Head-and-neck cancer)에는 두경부의 편평세포암(squamous cell cancer), 후두암(laryngeal), 하인두암(hypopharyngeal), 비인두암(nasopharyngeal), 구인두암(oropharyngeal), 침샘암(salivary gland cancer), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 편평세포암(squamous cell cancer)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
림프종(Lymphoma)에는 에이즈 관련 림프종(AIDS-related lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 및 중추신경계 림프종(lymphoma of the central nervous system)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
육종(Sarcoma)에는 연조직의 육종(sarcoma of the soft tissue), 골육종(osteosarcoma), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 림프육종(lymphosarcoma), 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
백혈병(Leukemia)에는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대장암(colorectal cancer), 비소세포폐암(non-small-cell lung cancer, NSCLC), 소세포폐암(small cell lung cancer, SCLC), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로 이루어진 군으로 구성된 암 질환의 치료 또는 진단을 위한 치료 또는 진단 방법에 적합하다.
위에서 언급된 장애는 인간에서 잘 특징지어졌지만, 포유류를 포함한, 다른 동물에서도 유사한 병인(etiology)으로 존재하며, 본 발명의 약학적 조성물을 투여함으로써 치료할 수 있다.
발명의 항체는 공지의 약제와 병용 투여될 수 있으며, 경우에 따라 항체 자체가 변형될 수도 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는 잠재적으로 효능을 더 증가시키기 위해 세포독성제 또는 방사성 동위원소에 접합될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는 단독 약제로서 또는 이들의 병용이 허용될 수 없는 부작용을 유발하지 않는 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 이 병용 요법은 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 단일 약학적 투여 제형으로 투여하는 것뿐만 아니라, 발명의 항체 및 각각의 추가적인 치료제 자체를 개별적 약학적 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체 및 치료제를 환자에게 단일 액체 조성물로 함께 투여하거나, 또는 각 제제를 개별적 투여 제형으로 투여할 수 있다.
개별적 투여 제형이 사용되는 경우, 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 변이체 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 본질적으로 동시에(예를 들어, 동시에) 또는 개별적으로 시차를 두고(예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는 알킬화제(alkylating agents), 항-대사물질(anti-metabolite), 식물-유래 -항종양제, 호르몬 치료제(hormonal therapy agent), 토포이소머라제 저해제(topoisomerase inhibitor), 면역물질(immunological), 항체, 항체 약물, 생물학적 반응 조절제, 항-혈관신생 화합물, 세포 치료제, 및 캄토테신 유도체(camptothecin derivatives), 키나제 저해제(kinase inhibitors), 표적 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 항-종양 약물과 같은 다른 2차 제제 항-종양제와 고정되어 또는 개별적으로 병용하여 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 다음은 본 발명의 항체와 병용하여 사용할 수 있는 2차 제제의 예시 목록을 비-제한적으로 나열한 것이다:
131I-chTNT, 아바렐릭스(abarelix), 아베마시클립(abemaciclib), 아비라테론(abiraterone), 아칼라브루티닙(acalabrutinib), 아클라루비신(aclarubicin), 아달리무맙(adalimumab), 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine), 아파티닙(afatinib), 애플리버셉트(aflibercept), 알데스류킨(aldesleukin), 알렉티닙(alectinib), 알렘투주맙(alemtuzumab), 알렌드론산(alendronic acid), 알리트레티노인(alitretinoin), 알파라딘(alpharadin), 알트레타민(altretamine), 아미포스틴(amifostine), 아미노글루테치마이드(aminoglutethimide), 헥실 아미노레불리네이트(hexyl aminolevulinate), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안세스팀(ancestim), 아네톨 디티올에티온(anethole dithiolethione), 아네투맙 라브탄신(anetumab ravtansine), 안지오텐신 II(angiotensin II), 안티트롬빈 III(antithrombin III), 아팔루타마이드(apalutamide), 아프레피탄트(aprepitant), 아르시투모맙(arcitumomab), 아르글라빈(arglabin), 삼산화 비소(arsenic trioxide), 아스파라기나제(asparaginase), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 악시캅타게네 실로류셀(axicabtagene ciloleucel), 악시티닙(axitinib), 아자시티딘(azacitidine), 바실릭시맙(basiliximab), 벨로테칸(belotecan), 벤다무스틴(bendamustine), 베실레소맙(besilesomab), 벨리노스타트(belinostat), 베바시주맙(bevacizumab), 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또한, 발명의 항체는 자외선, 산화 치료, 열 충격, 표적 및 비표적 방사선 치료, 시코닌(shikonin), 고-정수압(high-hydrostatic pressure), 온콜리틱 바이러스(oncolytic viruses), 및 광역학 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역원성 세포 사멸을 유발하는 방식과 병용될 수 있다.
또한, 발명의 항체는 수니티닙(sunitinib), JAK2 저해제, 안트라사이클린(anthracyclincs), 독소루비신(doxorubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 표적 및 비표적 미세소관-불안정화 약물(예를 들어, 아우리스타틴(auristatins) 및 메이탄시노이드(maytansinoids))를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역원성 세포 사멸을 유발하는 제제와 병용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 방사선 치료 및/또는 외과적 개입과 함께 암 치료에 이용될 수 있다.
나아가, 발명의 항체는 그 자체로 또는 조성물에서, 해당 기술분야에 널리 알려져 있는, 연구 및 진단, 또는 분석 참고 기준 등으로 활용될 수 있다.
추가 양태에서 발명은 약제로서 사용하기 위한, 특히 암 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 제1 양태의 항-CECAM6 항체를 제공한다. 이 양태의 특정 구현예에서 제1 양태의 항-CECAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원하지 않는 CECAM6의 존재와 연관된 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
추가 양태에서 발명은 암의 치료에 있어서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 제1 양태의 항-CEACAM6 항체를 제공한다.
특정 구현예에서 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 더발루맙이다. 이 양태의 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 제1 양태의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 제공되며, 바람직하게 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 더발루맙이다.
특정 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 니볼루맙(nivolumab)이거나 또는 니볼루맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 니볼루맙(상표명 "OPDIVO"; 이전 명칭 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538)은 PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 완전 인간 IgG4(S228P) PD-1 면역 체크포인트 저해제 항체(PD-1 immune checkpoint inhibitor antibody)이다(미국 특허 제8,008,449호). 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 단편은 니볼루맙과 교차 경쟁한다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이거나 또는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 펨브롤리주맙(상표명 "KEYTRUDA", 람브롤리주맙(lambrolizumab), 및 MK-3475으로도 알려져 있음)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대한 인간화 단일 클론 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어, 미국 특허 제8,900,587호에 서술되어 있다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 MEDI0608(이전의 AMP-514)이거나 또는 MEDI0608과 동일한 CDR 영역을 갖는다. MEDI0608은 PD-1 수용체에 대한 단일 클론 항체이다. MEDI0608은, 예를 들어, 미국 특허 제8,609,089,B2호에 서술되어 있다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 BGB-A317이거나 또는 BGB-A317과 동일한 CDR 영역을 갖는다. BGB-A317은 미국 공개번호 2015/0079109에 서술된 인간화 단일 클론 항체이다.
특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 아테졸리주맙(atezolizumab)이거나 또는 아테졸리주맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 아테졸리주맙(상표명 "TECENTRIQ", MPDL3280A, RG7446으로도 알려져 있음)은 미국 특허 제8,217,149호에 서술되어 있다.
다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 아벨루맙(avelumab)이거나 또는 아벨루맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. MSB0010718C로도 알려져 있는 아벨루맙(상표명 "BAVENCIO")은 US 2014/0341917에 서술되어 있다.
다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 더발루맙(durvalumab)이거나 또는 더발루맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 더발루맙(상표명 "IMFINZI", MEDI4736으로도 알려져 있음)은 미국 특허 제8,779,108호 또는 US 2014/0356353호에 서술되어 있다.
다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 BMS-936559이거나 또는 BMS-936559와 동일한 CDR 영역을 갖는다. BMS-936559 (이전의 12A4 또는 MDX-1105)는 PD-1 리간드 PD-L1을 표적으로 하는 완전 인간 IgG4 단일 클론 항체이고 미국 특허 제7,943,743호 또는 WO 2013/173223호에 서술되어 있다.
추가 양태에서, 발명은 암의 치료에 있어서 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 제1 양태의 항-CEACAM6 항체를 제공한다. 특정 구현예에서 항-TIM-3 항체는 코볼리맙(cobolimab), MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390이다. 이 양태의 특정 구현예에서, 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 제1 양태의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 제공되며, 바람직하게 항-TIM-3 항체는 코볼리맙, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390이다.
특정 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 코볼리맙(TSR-022, Tesaro)이거나 또는 코볼리맙과 동일한 CDR 영역을 갖는다. 코볼리맙은 공지된 TIM-3 리간드(HMGB1, 갈렉틴-9(Galectin-9), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(PS)) 중 일부와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 TIM-3 면역 체크포인트 저해제 항체이다. 코볼리맙은, 예를 들어, WO 2016161270 A1 및 WO 2018129553 A1에 서술되어 있다. 코볼리맙은 현재 임상시험 중에 있다; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02817633 및 NCT03680508.
다른 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 MBG-453(Novartis)이거나 또는 MBG-453과 동일한 CDR 영역을 갖는다. MBG-453은 공지된 TIM-3 리간드(HMGB1, 갈렉틴-9(Galectin-9), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(PS)) 중 일부와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 TIM-3 면역 체크포인트 저해제 항체이다. MBG-453은, 예를 들어, WO 2015117002 A1에 서술되어 있다. MBG-453은 CAS No: 2128742-61-8로 등록되어 있다. MBG-453은 현재 임상시험 중에 있다; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02608268 및 NCT03066648.
다른 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 BMS-986258 (Bristol-Myers Squibb, Five Prime)이거나, 또는 BMS-986258과 동일한 CDR 영역을 갖는다. BMS-986258은 공지된 TIM-3 리간드(HMGB1, 갈렉틴-9(Galectin-9), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(PS)) 일부와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 TIM-3 면역 체크포인트 저해제 항체이다. BMS-986258은 현재 임상시험 중에 있다; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03446040. BMS-986258은 예를 들어 WO 2018013818 A2에 서술되어 있다.
다른 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 Sym-023(Symphogen)이거나, 또는 Sym-023과 동일한 CDR 영역을 갖는다. Sym-023은 공지된 TIM-3 리간드(HMGB1, 갈렉틴-9(Galectin-9), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(PS)) 중 일부와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 TIM-3 면역 체크포인트 저해제 항체이다. Sym-023은 현재 임상시험 중에 있다; ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT03489343. Sym-023은, 예를 들어, WO 2017178493 A1에 서술되어 있다.
다른 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 LY-3321367 (Eli Lilly)이거나, 또는 LY-3321367과 동일한 CDR 영역을 갖는다. LY-3321367은 공지된 TIM-3 리간드(HMGB1, 갈렉틴-9(Galectin-9), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(PS)) 중 일부와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 TIM-3 면역 체크포인트 저해제 항체이다. LY-3321367은 현재 임상시험 중에 있다; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03099109. LY-3321367은, 예를 들어, WO 2018039020 A1에 서술되어 있다.
다른 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 INCAGN-2390(Agenus)이거나, 또는 INCAGN-2390과 동일한 CDR 영역을 갖는다.
INCAGN-2390은 공지된 TIM-3 리간드(HMGB1, 갈렉틴-9(Galectin-9), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(PS)) 중 일부와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 TIM-3 면역 체크포인트 저해제 항체이다. INCAGN-2390은 현재 임상시험 중에 있다; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03652077. INCAGN-2390은, 예를 들어, WO 2017205721 A1에 서술되어 있다.
다른 구현예에서 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 R&D Jackson Immunoresearch로부터의 MAB2365, 또는 MAB2365와 동일한 CDR 영역을 갖는다. MAB2365는 rIgG2 항체이다.
진단 방법
추가 양태에서, 본 발명은 진단 방법에 관한 것이다. 항-CEACAM6 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CEACAM6-발현 종양의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 혈청, 및 조직 생검 표본을 포함한 다양한 생물학적 샘플 내에서 CEACAM6 함유 세포 또는 탈락된(shed) CEACAM6의 존재는 항-CEACAM6 항체와 함께 검출될 수 있다. 또한, 항-CEACAM6 항체는 99Tc(또는 다른 동위원소) 접합 항체와 함께 면역섬광조영술(immunoscintigraphy)과 같은 다양한 이미징(imaging) 방법론에 사용될 수 있다. 예를 들어, 111In 접합 항-PSMA 항체를 사용하여 서술된 것과 유사한 이미징 프로토콜(imaging protocol)은 췌장암 또는 난소암을 검출하기 위해 사용될 수 있다(Sodee et al., Clin. Nuc. Med. 21: 759-766, 1997). 사용될 수 있는 다른 검출 방법은 발명의 항체를 적절한 동위원소와 접합시키는 양전자 방출 단층 촬영이다(Herzog et al., J. Nucl. Med. 34:2222-2226, 1993 참조).
약학적 조성물 및 투여
추가 양태에서, 본 발명은 제1 양태의 항-CEACAM6 항체 및 제1 양태의 항-CEACAM6 항체의 투여를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 전술한 임의의 장애를 치료하기 위해, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 치료되는 장애의 유형에 따라 달라질 수 있다. 가능한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하), 폐내 및 비강내, 및, 국소 면역억제 치료를 원하는 경우, 병변내 투여를 포함한다. 또한, 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체는, 예를 들어, 항체의 용량 감소와 함께 펄스 주입(pulse infusion)에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여량은 투여가 부분적으로 단기인지 또는 만성인지에 따라 주사, 가장 바람직하게는 정맥 주사 또는 피하 주사에 의해 주어진다. 투여되는 양은 임상 증상, 개인의 체중, 다른 약물 투여 여부와 같은 다양한 요인에 의해 결정될 것이다. 당업자는 치료해야 할 장애나 상태에 따라 투여 경로가 달라질 것임을 인식할 것이다.
본 발명의 일 구현예는 단독으로 또는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스(dextrose) 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 멸균, 생체 적합성 약학적 담체에 투여될 수 있는 안정화 화합물과 같은 적어도 하나의 다른 제제와 병용하는 제1 양태의 항-CEACAM6 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 변이체를 포함하는 약학적 조성물이다. 추가적인 구현예는 CEACAM6 결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 암과 같은 CEACAM6 관련 질환을 치료하는데 적절한 추가적인 약학적 활성 조성물을 포함하는 약학적 조성물이다. 이들 분자 중 임의의 것은 부형제(들) 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되는 약학적 조성물에서, 환자에게 단독으로, 또는 다른 제제, 약물 또는 호르몬과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 불활성이다.
본 발명은 또한 약학적 조성물의 투여에 관한 것이다. 이러한 투여는 종종 비경구로 이루어진다. 비경구적 전달의 방법은 국소, 동맥 내(종양에 직접), 근육 내, 피하, 골수 내, 경막 내, 심실 내, 정맥 내, 복강 내, 또는 비강 내 투여를 포함한다. 활성 성분 외에도, 이러한 약학적 조성물은 활성 조성물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 제형 및 투여를 위한 기술에 대한 보다 자세한 내용은 Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판(Ed. Maack Publishing Co, Easton, Pa.)에서 확인할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 제형은 활성 조성물의 수용액을 포함한다. 주사를 위해, 발명의 약학적 조성물은 수용액, 바람직하게 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 생리학적으로 양립가능한 완충액에서 제형화될 수 있다. 수용성 주입 현탁액은 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 소르비톨(sorbitol), 또는 덱스트란(dextran)과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 추가적으로, 활성 조성물의 현탁액은 적당한 유성 주입 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 운반체는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트(ethyl oleate) 또는 트리글리세라이드(triglycerides)와 같은 합성 지방산 에스테르(synthetic fatty acid esters), 또는 리포좀(liposomes)을 포함한다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제 또는 제제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산(tartaric acids), 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 산으로 형성될 수 있다. 염은 대응하는 자유 염기 형태인 수용성 또는 다른 양성자성 용매에 더 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에, 바람직한 제제는 사용 전에 완충액과 병용되는 폴리소르베이트(polysorbate)와 같은 추가 물질을 4.5 내지 7.5의 pH 범위에서 선택적으로 포함하는 1 mM - 50 mM 히스티딘 또는 인산염 또는 Tris, 0.1% - 2% 수크로스(sucrose) 및/또는 2% - 7% 만니톨(mannitol)에서 동결건조된 분말일 수 있다.
허용 가능한 담체에서 제형화된 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제조된 후, 이들은 적절한 용기에 넣어질 수 있고 지시된 상태의 치료를 위해 표지 될 수 있다. 항-CEACAM6 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 위해, 그러한 표지는 투여의 양, 빈도 및 방법을 포함할 것이다.
키트
발명은 또한 발명의 전술한 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(packs) 및 키트(kits)에 관한 것이다. 그러한 용기(들)와 연관된 것은 인간 투여를 위한 제품의 제조, 사용 또는 판매를 위한 기관의 승인을 반영한 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지가 있을 수 있다.
발명의 더 바람직한 구현예는 다음과 같다:
1. Fc 영역의 CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에 부착된 글리칸이 결여된 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체로서, 여기서 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진, 적어도 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함하는, 항-CECAM6 항체.
2. 구현예 1에 있어서, IgG1 Fc 영역이 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진, 아미노산 치환 N297A, N297G, 또는 N297Q를 포함하는, 항-CECAM6 항체.
3. IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체로서, 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진, 적어도 아미노산 치환 N297A, L234A, 및 L235A를 포함하는, 항-CECAM6 항체.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역(VH) 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역(VL)을 포함하는 항체와 CEACAM6 결합을 위해 경쟁하는 항-CECAM6 항체.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 H-CDR1,
b. 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 H-CDR2,
c. 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 H-CDR3,
d. 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 L-CDR1,
e. 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 L-CDR2; 및
f. 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 L-CDR3.
6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 64의 중쇄 가변영역 H-CDR1 아미노산 서열,
b. 서열번호 65의 중쇄 가변영역 H-CDR2 아미노산 서열,
c. 서열번호 66의 중쇄 가변영역 H-CDR3 아미노산 서열,
d. 서열번호 68의 경쇄 가변영역 L-CDR1 아미노산 서열,
e. 서열번호 69의 경쇄 가변영역 L-CDR2 아미노산 서열, 및
f. 서열번호 70의 경쇄 가변영역 L-CDR3 아미노산 서열.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
b. 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC); 및
b. 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC).
9. 항-CECAM6 항체로서, 상기 항체는 다음을 포함하는 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC); 및
b. 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC).
10. 다음으로 구성되는 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC); 및
b. 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC).
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 단리된 것인, 항-CECAM6 항체.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 단일 클론 항체인, 항-CECAM6 항체.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 인간 또는 인간화된 것인 항-CECAM6 항체.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 CEACAM6에 특이적으로 결합하는 것인, 항-CECAM6 항체.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 35 내지 142를 포함하는 CEACAM6 도메인 1에 특이적으로 결합하는 것인, 항-CECAM6 항체.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체를 암호화하는 핵산.
17. 구현예 16의 핵산을 포함하는 벡터.
18. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체를 발현하고 및/또는 구현예 16의 핵산 또는 구현예 17의 벡터를 포함하는, 단리된 세포.
19. 구현예 18에 있어서, 상기 세포는 원핵세포 또는 진핵세포인 단리된 세포.
20. 구현예 18의 세포의 배양 및 항체의 정제를 포함하는 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체를 생산하는 방법.
21. 약제로서 사용하기 위한 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체.
22. 암 치료용 약제로 사용하기 위한 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체.
23. 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체의 용도.
24. 암 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체의 용도.
25. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원하지 않는 CECAM6의 존재 및/또는 막 국소화된 CEACAM6의 높은 유병률과 관련된 암 치료 방법.
26. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CECAM6 항체를 포함하는 약학적 조성물.
27. 암의 치료에 있어서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CEACAM6 항체.
28. 구현예 27에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 더발루맙인 항-CEACAM6 항체.
29. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
30. 구현예 29에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 더발루맙인, 암 치료 방법.
31. 암의 치료에 있어 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CEACAM6 항체.
32. 구현예 31에 있어서, 항-TIM-3 항체가 코볼리맙, MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390인 것인, 항-CEACAM6 항체.
33. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
34. 구현예 32에 있어서, 항-TIM-3 항체가 코볼리맙, MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390인 암 치료 방법.
실시예
본 발명은 이하의 실시예들에 의해 추가로 서술된다. 실시예는 단지 특정 구현예를 참고하여 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 이러한 예시들은, 발명의 특정한 특정 양태를 예시하는 반면, 개시된 발명의 범위를 한정하거나 제한하는 것은 아니다.
모든 실시예는 다른 구체적인 서술이 있는 경우를 제외하고는, 당해 기술분야의 기술자들에게 잘 알려져 있고 통상적인 표준 기술들을 사용하여 수행되었다. 다음 실시예들의 통상적인 분자생물학 기술들은 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989.와 같은 표준 실험 매뉴얼에 서술된 바와 같이 수행될 수 있다.
실시예 1: 항체의 생성 및 항체 서열
사용된 항체 및 참조 화합물의 단백질 서열의 개요는 표 1에 제공된다.
표 1: 본 연구에서 사용된 명칭, 단백질-ID 및 서열번호
9A6 뮤린(murine) IgG1 항체(GM-0509)는 Genovac으로부터 수득하였고 인간 IgG2 또는 인간 IgG1에 키메라화 하였다. 인간 IgG1 또는 인간 IgG2로서 Neo201 단백질 서열의 기초는 US20130189268이다. TPP-3310 CEACAM6-인간 IgG2 단백질 서열의 기초는 WO 2016/150899 A2이다. 모든 항체는 표준 일시적 형질감염 절차를 사용하여 HEK293 세포에서 발현되었고 단백질-A 및 크기 배제 크로마토그래피를 통해 세포 배양 상청액으로부터 정제되었다.
아글리코실화 변이체(Aglycosylated variants)(IgG1aglyco)는 아스파라긴 297(Eu 명명법에 따른 번호; Edelman et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1969 May; 63(1): 78-85; Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Edition. U.S. Department of Health and Human Servieces, Public Health Service, National Institutes of Health, NIH Publication No.91-3242)의 알라닌으로의 돌연변이에 의해 생성되었다. LALA 돌연변이는 L234A/L235A 돌연변이를 지칭하는 반면, LALA아글리코(LALAaglyco)는 삼중 돌연변이 L234A/L235A/N297A이다.
Fab 및 F(ab)2 단백질은 각각 파파인(papain) 및 fabricator 절단에 의한 모체 IgG의 효소적 절단에 의해 생성되었다. 간략히 설명하자면, 제조사의 권장사항에 따라 고정화된 파파인(Thermo Fisher Scientific No.20341)을 Fab 생성에 사용하였다. 절단 후, Fab는 MabSelectSuRe(GE-Healthcare) 및 Superdex 200 16/60을 사용한 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 마찬가지로 F(ab)2 단백질 생성을 위해 FabRICATOR(IdeS)(FragITkit Genovis No.A2-FR2-1000)을 사용하였다. 절단 후, Capture Select Fc 수지(Thermo Scientific)를 사용하여 Fc 단백질을 제거하고 Superdex 200 16/60을 사용하여 F(ab)2 단백질을 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다.
실시예 2: 부작용으로 호중구감소증이 발생하는 TPP-3310을 이용한 임상 연구
2.5, 5, 10 또는 30 mg의 항-CEACAM6 항체 TPP-3310을 투여 받은 4개의 용량 코호트 환자로부터, 개별적으로, EDTA 항-응고 말초 정맥혈 샘플이 치료 전 및 주입 시작 후 다른 시점에서 추출되었다. 인터류킨 6(interleukin 6)(IL-6), 인터류킨 10(interleukin 10)(IL-10) 및 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alpha)(TNF-alpha)의 혈장 수준은 Mesoscale ELISA로 결정하였다. 미엘로퍼옥시다제(Myeloperoxidase)(MPO)는 기존 ELISA로 결정하였다.
도 1, 도 2, 및 도 3과 같이 1-2시간 후에 시작하여 24시간까지 해결된 일시적인 전신 혼합 염증(TNF-alpha, IL-6)/항-염증(IL-10) 반응은 모든 용량 코호트에서 발생하였다. 염증 반응은 강한 환자 간 변동성을 보였다. 용량 의존성은 관찰되지 않았다.
암 환자에 대한 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 정맥 주사 시작 후 다른 시점에서의 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)의 혈장 수준은 도 4에 나타나 있다.
저용량의 TPP-3310으로 치료된 암 환자에서 부작용으로 호중구감소증(도 5)이 발생한 것은 놀랍고 예상치 못한 일이었다.
도 1, 도 2, 및 도 3과 같이, TNF-alpha, IL-6 및 IL-10의 초기 및 일시적 증가가 관찰되었으며 이는 염증성 사례를 나타낸다. 놀랍게도, 호중구로부터의 미엘로퍼옥시다제 방출은 첫 번째 염증성 사건(inflammatory event) 이후 약간의 지연과 함께 관찰될 수 있다(도 4). 이는 임상시험에서 호중구감소증의 발견을 설명할 수 있는 호중구 활성화 및 궁극적인 고갈에 대한 TPP-3310의 해로운 영향을 감지하기 위해 사전 자극(예를 들어, 염증성 사이토카인에 의한)이 필요한지 여부를 면밀히 조사하게 하였다(도 5).
실시예 3: 전혈(whole blood)에서 미엘로퍼옥시다제-방출 분석에 의한 호중구 활성화 평가
CEACAM6는 사람의 호중구에 발현되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 임상시험을 시행하기 전에 말초 인간 전혈에 미치는 TPP-3310의 영향을 분석하였다. 이 분석에서, 상청액으로의 활성화 마커로서 호중구로부터 방출되는 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase, MPO)의 양을 결정하였다. 시험항체(TPP-3310)를 이소타입-일치 비-결합 대조군(isotype-matched non-binding control)(TPP-1238)과 비교하였다. 임상시험에 앞서 현재까지 다양한 공여체에서 효과가 관찰되지 않았다.
임상 연구(특히 호중구감소증 및 MPO 방출)에서 예상치 못한 결과를 요약하기 위해, 전혈 분석에서 다른 자극이 시험관 내에서 이러한 부작용을 모방하는 능력을 시험하였다. 호중구 활성제 fMLP(N-포르밀메티오닌-류실-페닐알라닌(N-Formylmethionine-leucyl-phenylalanine))의 사용은 이 전혈 분석에서 항-CEACAM6 항체 TPP-3310의 해로운 활성화 효과를 나타낼 수 있었기 때문에, 특히 유용한 것으로 입증되었다. 그렇지 않으면 이 효과는 표준 분석 조건에서 선택되지 않을 것이다. 특이한 효과는 매우 재현성이 높았고 다양한 다른 공여체에 대해 일관성이 있었다.
실험 세부사항
항응고된 말초 인간 전혈을 사전 fMLP(N-포르밀메티오닌-류실-페닐알라닌)(N-Formylmethionine-leucyl-phenylalanine) 처리 유무에 관계없이 적정 농도에서 여러 다른 항-CEACAM6 항체 형식 및 상응하는 이소타입 대조군 항체와 함께 배양하였다.
배양 후 항체의 호중구 활성화 능력은 상청액으로 방출되는 미엘로퍼옥시다제의 양을 측정하여 평가하였다.
간략히 설명하자면, 전혈을 최적이 아닌(suboptimal) 농도의 fMLP(0.01 μM; Sigma Aldrich #F3506)의 존재 또는 부재 하에 미세정량판(microtiter plate)의 웰에 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이러한 최적이 아닌 fMLP 농도는 아직 호중구에 의한 MPO의 측정 가능한 방출로 이어지지 않는다. 이어서, 항체를 적정 농도로 첨가한 후, 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 배양 후 세포를 원심분리에 의해 펠렛화(pelleted)하고 상청액을 2차 원심분리를 위해 옮겼다. 그 다음 상청액을 분석 전까지 -20℃에서 보관하였다. 분석은 미엘로퍼옥시다제 인간 인스턴트 ELISA Kit(myeloperoxidase human instant ELISA Kit)(eBiosciences #BMS2038INST)를 사용하여 수행하였다.
도 6에서 알 수 있듯이, 항-CEACAM6 항체 TPP-3310(인간 IgG2 형식)이 호중구 활성화에 미치는 영향은 표준 분석 조건(fMLP 없이)하의 전혈에서 검출될 수 없다. 그러나 사전-자극(하위-활성화 fMLP 농도 추가)을 사용하면 유의미하고 용량 의존적인 호중구 활성화가 관찰될 수 있으며, 이는 다른 인간 공여체에서 재현 가능하다. 따라서 이러한 분석 조건을 사용하면 임상 연구에서 예상치 못한 결과를 다시 시험관 내 분석으로 번역할 수 있다.
이 실험에서 사용된 대조군은, 즉 동일한 가변 서열을 가지지만 인간 IgG1 형식(TPP-5468)으로 재구성된 항-CECAM6 항체를 사용하였다. 놀랍게도, 이 항-CEACAM6 인간 IgG1 형식은 fMLP가 없거나 있는 둘 다에서 호중구 활성화를 전혀 초래하지 않았다(도 7). 이는 인간 IgG1 항체가 Fcγ 수용체 및 보체의 결합을 통해 가장 강력한 이펙터 기능을 매개하는 것으로 알려져 있어, 더 강한 활성화가 예상되었기 때문에 매우 놀라운 일이다.
이소타입과 에피토프의 영향을 추가로 설명하기 위해, 유사하고 다른 에피토프를 가진 관련이 없는 다른 항-CEACAM6 항체를 시험하였다. 항-CEACAM6 항체 9A6 (TPP-3470 인간 IgG2)는 TPP-3310과 중첩되는 에피토프를 인식하고 CEACAM6의 막-원위(membrane-distal) N-말단 D1 도메인에 대한 결합과 경쟁한다 (WO 2016/150899 A2 참조). 대조적으로, Neo201(TPP-1173 인간 IgG1 또는 TPP-3688 인간 IgG2)은 CEACAM6의 D3 도메인 상의 다른 막-근위(membrane-proximal) 에피토프를 인식한다(B 도메인이라고도 알려져 있음; WO 2016/150899 A2 참조).
도 8, 도 9, 및 도 10에서 알 수 있듯이, TPP-3310과 매우 유사한 에피토프를 인식하는, CEACAM6 항체 9A6은, 동일한 호중구 활성화 효과를 발휘할 수 있었다. 대조적으로, 다른 에피토프를 인식하는, 항-CEACAM6 항체 Neo201은, 인간 IgG1 및 인간 IgG2 형식 모두에서 활성화될 수 없었다.
이러한 결과는 강한 에피토프 뿐만 아니라 이소타입 의존성을 내포한다. 앞서 언급한 바와 같이, 항-CEACAM6 TPP-3310 (인간 IgG2) 및 그 인간 IgG1 대응물(counterpart)(TPP-5468)에 대한 효과의 차이는 예상치 못한 것이었다. 따라서, 먼저 항체의 Fc 부분이 역할을 하는지, 그리고 두 번째로 Fcγ 수용체가 관여하고 있는지를 분석하고자 하였다. 이를 위해, 단량체 Fab 단편(APP-1574)을 IgG1(APP-6036) 또는 IgG2(APP-6849)로부터 제조된 F(ab)2 이량체 단편과 함께 시험하였다. 또 다른 일련의 실험에서는, Fcγ 수용체 차단 항체 AT10을 사용하였으며, TPP-3310에 의한 호중구 활성화에 미치는 영향을 확인하였다.
도 11, 도 12, 및 도 13에서 알 수 있듯이, 항-CEACAM6 Fab 단편 APP-1574, F(ab)2 단편 APP-6036 또는 APP-6849 모두 MPO 방출을 매개할 수 없었다. 이는 MPO 방출 및 호중구의 활성화에 인간 IgG2 항체 TPP-3310의 Fc 부분이 관여함을 나타낸다.
다음으로, 항-CEACAM 6 항체 TPP-3310을 첨가하기 전에 1.4 μM 농도의 항-CD32 F(ab')2 항체 AT10(Biozol로부터 수득)을 도입함으로써 FcγR 차단 실험을 수행하였다. 다시, 이소타입 일치 F(ab)2 단편을 대조군으로 사용하였다.
도 14 및 도 15에서 알 수 있듯이, 항-CEACAM6 항체 TPP-3310에 의해 유발된 MPO 방출은 CD32 차단 항체에 의해 저해될 수 있었다. 이는 FcγRII의 결합에 대한 MPO 방출 효과의 의존성을 보여준다.
요약하면, 이러한 MPO 방출 실험은 막 원위 에피토프(TPP-3310 및 TPP-3470)를 인식하는 인간 IgG2 이소타입 형식의 항-CEACAM6 항체가 호중구를 활성화할 수 있지만, 오직 fMLP 사전-자극 샘플에서만 MPO를 방출할 수 있음을 입증하였다. fMLP 사전-자극이 없는 샘플은 TPP-3310 또는 TPP-3470과 함께 배양할 때 MPO 방출로 이어지지 않았다. 가장 주목할 만한 것은, CEACAM6의 막 원위 에피토프가 TPP-3310 또는 TPP-3470과 동일하거나 유사한 것으로 인식되었음에도 불구하고 인간 IgG1(TPP-5468)의 동일한 항체가 아무런 효과를 발휘하지 않았기 때문에 인간 IgG2 형식이 엄격하게 요구되었다는 것이다.
사전-자극된 샘플로부터의 MPO 방출은 이소타입에 관계없이 CEACAM6 분자(Neo201 TPP-1173 인간 IgG1, TPP-3688 인간 IgG2)의 막 근위 에피토프를 더 인식하는 항-CEACAM6 항체에 의해 부여되지 않았다.
사전-자극된 샘플로부터의 MPO 방출은 Fab 또는 (Fab)2와 같은 항체의 Fc 부분이 결여된 항-CEACAM6 형식에 의해 부여되지 않았다(APP-1574, APP-6036, APP-6849). 또한, 항-CEACAM6 항체 TPP3310을 추가하기 전에 차단 항-CD32 F(ab')2 항체 AT10을 도입함으로써 CD32 차단 조건에서 수행된 MPO 방출 실험은 FcγRII의 결합에 대한 MPO 방출 효과의 의존성을 추가로 입증하였다.
결론적으로, 이러한 발견은 전혈에서 호중구의 활성화를 위한 사전-자극, 에피토프 및 이소타입 요구 사항의 매우 정교한 결합 의존성을 내포한다. Fc 부분에 대한 엄격한 의존성뿐만 아니라 FcγRII의 관여조차도 인간 IgG1을 더 강력한 분자로 암시하는 반면, 실제로 이 분석에서는 완전히 비활성이기 때문에 이는 완전히 예측할 수 없다. 대조적으로, 더 침묵하는 것으로 간주되는 인간 IgG2 이소타입은 실제로 호중구 활성화 효과를 발휘할 수 있는 유일한 분자이다.
실시예 4: 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)을 이용한 인간 Fcγ 수용체에 대한 다양한 조작된 항-CEACAM6 항체(engineered anti-CEACAM6 antibodies)의 친화도 측정
Fc-Fcγ 수용체 상호작용의 기여를 분석하기 위해, 상호작용의 친화도(또는 그 부재)는 각각 TPP-3310과 동일한 가변 도메인을 운반하는, 다른 항체 형식에 대해 측정되었다.
다른 조작된 항-CEACAM6 항체의 친화도를 평가하기 위해, 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인간 Fcγ 수용체에 대한 결합 분석을 수행하였다.
결합 분석은 500 mM NaCl이 보충된 분석 버퍼 HBS EP+(buffer HBS EP+)를 사용하여 25°C에서 Biacore T200 기기(Cytiva)에서 수행하였다. Fcγ 수용체는 시리즈 S CM5 센서 칩(Series S CM5 sensor chip)(Cytiva)에 공유 아민으로 결합된 항-펜타 히스-태그 IgGs(anti-penta his-tag IgGs)("His 캡처 키트", Order No. 2895056, Cytiva)를 통해 캡처하였다. 아민 커플링(amine coupling)은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)(EDC), N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide)(NHS) 및 에탄올아민 HCl(ethanolamine HCl), pH 8.5("아민 커플링 키트"(“Amine Coupling Kit”) BR-1000-50, Cytiva)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 수행하였다. 인간 Fcγ 수용체 I(R&D Systems, Order No. 1257-FC), Fcγ 수용체 IIa(R&D Systems, Order No. 1330-CD/F), Fcγ 수용체 IIb/c(R&D Systems, Order No. 1875-CD), Fcγ 수용체 IIIa(R&D Systems, Order No. 4325-FC) 및 Fcγ 수용체 IIIb(R&D Systems, Order No. 1597-FC)를 ~30 RU로 캡처하였다.
항-CEACAM6 조작 항체를 다중 사이클 역학 모드(multi cycle kinetics mode)에서 0.04-25 μM 농도 시리즈의 분석물로 사용하였다. 각 분석물 주입 후 센서 표면을 pH 1.5의 글리신과 함께 재생시켰다. 획득된 센서그램(sensorgrams)은 이중 참고(참고 유동 세포 신호 및 버퍼 주입의 차이)되었으며, 1:1 Langmuir 결합 모델에 맞추어져 Biacore T200 Evaluation 소프트웨어를 사용하여 정상-상태 친화도 데이터를 도출하였다.
항-CEACAM6 항체 TPP-3310(인간 IgG2)과 인간 IgG1으로서 그 대응물을 비교하여 표 2에 나타내었다. 예상대로 인간 IgG1과 다른 FcγR 사이의 상호작용은 더 침묵하는 것으로 간주되는 이소타입 IgG2보다 훨씬 더 강하다. 따라서, 실시예 3의 전혈 MPO 방출 분석 결과는 더욱 이상하다.
표 2: 인간 IgG1 및 인간 IgG2 형식에서의 항-CEACAM6 항체의 정상-상태 친화도 값[M]. 사용된 최고 농도는 16 μM이었다.
TPP-5468과 같은 인간 IgG1 형식이 실시예 3에 예시된 바와 같이 전혈에서 호중구의 활성화와 관련하여 안전하다고 하더라도, IgG1 형식은 FcγR와의 강한 상호 작용 및 따라서 ADCC, ADCP 및 CDC 활성과 같은 강력하고 원치 않는 이펙터 잠재력 때문에 치료 항체에서 사용되지 않는다.
따라서, FcγR 상호작용이 없고 그래서 이펙터 기능이 없는 IgG1-기반 형식이 필요하였다. 이를 위해, 다른 Fc-조작 변이체가 시험되었다: 아글리코실화 항체(aglycosylated antibody)(TPP-10914), "LALA" 돌연변이를 갖는 항체(TPP-19919)뿐만 아니라 LALA 및 아글리코실화 돌연변이의 병용(TPP-21518). 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3: 조작된 항-CEACAM6 항체의 정상-상태 친화도 값[M].
놀랍게도, 표 3에서 알 수 있듯이, TPP-10914("aglyco")뿐만 아니라 TPP-19919("LALA")는 둘 다 여전히 Fcγ 수용체 I에 대한 결합을 보이고 TPP-19919의 경우 추가적으로 Fcγ 수용체 IIIa에 대한 결합 반응을 보인다. "LALA"와 "aglyco N297A" 돌연변이(TPP-21518)의 병용만이 SPR 분석에서 Fcγ 수용체에 대한 결합을 나타내지 않는 완전한 침묵 이소타입(silent isotype)을 유도한다.
실시예 5: 전혈에서 미엘로퍼옥시다제-방출 분석에 의한 호중구 활성화 평가
다음으로, 이러한 변경된 형식이 또한 어떠한 원치 않는 호중구 활성화를 발휘할 수 없음을 확인하기 위해 Fc-조작 침묵 이소타입 항-CEACAM6 항체 TPP-21518를 MPO 분석에서 시험하였다. 실험 설정은 실시예 3에서와 동일하였다.
도 16에서 추론할 수 있는 바와 같이, TPP-21518은 fFMLP 사전-자극 유무에 관계없이 MPO 분석에서 활성화를 유발할 수 없었다.
실시예 6: 다양한 항체 변이체의 ADCP 잠재력 평가
다음으로, 이러한 변경된 형식이 또한 원치 않는 ADCP 활성을 발휘할 수 없어 임상 치료에 사용하기 안전함을 확인하기 위해 Fc-조작된 침묵 이소타입 항-CEACAM6 항체 TPP-21518을 ADCP 분석에서 시험하였다.
유세포 분석-기반 판독값은 1차 대식세포에 의한 CFSE-표지된 호중구의 항체 의존성 세포 식균작용(antibody dependent cell phagocytosis)(ADCP)을 추적하기 위해 사용된다. 호중구는 StemCell EasySep™ Human Neutrophil Isolation Kit(#17957)를 사용하여 새로 채취한 건강한 공여자의 전혈에서 분리되었고 ADCP에 즉시 사용된다. 1차 대식세포 이펙터 세포는 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells)(PBMC)로부터 생성된다. 간략히 설명하자면, CD14+ 단핵구 집단은 Miltenyi(#130-096-537)의 Pan Monocyte Isolation Kit를 사용하여 PBMC로부터 정제되고 M1, M2a 또는 M2c 대식세포를 생성하기 위해 사이토카인 및 LPS의 특정 병용을 사용하여 7-9일 동안 배양하여 분화시켰다.
실험 전에, 호중구를 10 nM fMLP로 30분 동안 전처리하였다. 37℃에서 2시간 동안 항-CEACAM6 항체의 존재 하에 대식세포(~80,000)와 ~1:4의 비율로 공동 배양할때 ~20,000 CFSE-표지된 호중구의 ADCP가 달성된다. 분석은 10% 정상 인간 혈청의 존재 하에 수행된다. 백분율 ADCP는 총 살아있는 대식세포(PI-neg, CD206+)에 대한 CFSE 양성 살아있는 대식세포(PI neg, CD206+, CFSE+)의 유세포 분석 계수로부터 결정된다.
도 17은 변형되지 않은 IgG1(TPP-5468) 및 IgG2 항-CEACAM6(TPP-3310)에 대한 항-CEACAM6의 인간 IgG1-LALAaglyco 버전(TPP-21518)의 침묵된 ADCP 활성에 대한 대표적인 데이터(관련 없는 호중구 및 대식세포 공여체를 사용한 N=4 실험)이다. 비결합 이소타입 대조군 항체와 식균 작용의 부재는 항-CEACAM6 의존적 식균 작용을 나타낸다. "나를 먹지 마세요(do not eat me)" 신호를 차단하는 항-huCD47 양성 대조군 마우스 항체(클론 B6H12)는 대식세포 제제의 식균 활성 및 식균 작용을 위한 호중구의 민감도를 확인한다.
실시예 7: T 세포 효능 분석에서 다양한 항체 변이체의 평가
이러한 변경된 형식이 또한 원치 않는 ADCP 활성을 발휘할 수 없어 임상 치료에 사용하기 안전함을 확인하기 위해 Fc-조작 침묵 이소타입 항-CEACAM6 항체 TPP-21518을 ADCP 분석에서 시험하였다.
다음으로, 이러한 변경된 형식이 여전히 원하는 약리학적 효과를 매개할 수 있어 임상 치료에 사용하기에 적절한지 확인하기 위해 Fc-조작된 침묵 이소타입 항-CEACAM6 항체 TPP-21518을 T 세포 효능 분석에서 시험하였다.
서바이빈 펩타이드 특이 T세포(survivin peptide specific T cells)의 IL2 분비에 대한 항-CEACAM6 항체의 시험관내(In vitro) 약리학적 효능
종양-항원 특이적 T 세포는 Brackertz et al에 서술된 절차에 의해 생성되었다(Brackertz et al., Blood Cancer J. 2011 Mar; 1(3):e1). 간략히 설명하자면, 서바이빈 특이 CD8+ T 세포는 CD8-특이적 자기-활성화 세포 분류를 통해 말초 단핵 세포로부터 단리되었다. 단리된 HLA-A2 CD8+ T 세포는 10g의 서바이빈 에피토프(ELTLGEFLKL)가 로딩된 HLA-A2 수지상 세포와 함께 자극되었다. 자극 후, 증식하는 T 세포를 HLA-A2/서바이빈 멀티머(HLA-A2/survivin multimers)(APC, ProImmune Limited, #F391-4A-E로 표지된 A*02:0 1 39 1 LMLGEFLKL Survivin 96-1 04)로 염색하고, FACS로 분류하고 96-웰 플레이트(96-well plates)에서 희석을 제한함으로써 복제하였다. T 세포 클론 확장은 Brackertz et al., Blood Cancer J. 2011 Mar, 1(3):e1에서 서술된 바와 같이 37°C 및 5% CO2에서 글루타민(glutamine)(Sigma-Aldrich), 10% 인간 혈청(Human AB serum, Valley Biomedical, Inc, #HP1 022), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Life Technologies)와 함께 RPMI-1640 배지 40 ml에서 2 x 106 T 세포 클론 및 5 x 107 조사된 PBMC(30 Gy) 및 1 x 107 조사된(100-150 Gy) LCL로 구성된 배양보조세포를 배양하여 수행하였다. 확장은 14일 동안 50 U/ml IL-2(Proleukin, Novartis, #1003780), 2.5 ng/ml IL-1 5(rhIL-1 5-CF R&D #247_IL-025/CF) 및 30 ng/ml 항-인간 CD3 항체(OKT3 eBiosciences 16-0037-85)가 있는 곳에서 발생하였다. HCC2935 인간 폐 선암종 계통을 37°C 및 5% CO2에서 10% FCS(FBS Superior, Biochrom) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신과 함께 RPMI-1640(Sigma-Aldrich)에서 배양하였다.
시험관 내 CEACAM6의 면역 억제 기능에 대한 항-CEACAM6 항체의 조절 활성을 분석하기 위해, 서바이빈-펩티드 특이적 CD8+ T 세포 클론을 CEACAM6, 폐 선암종 세포주 HCC2935와 함께 공동 배양하였다. IFN-감마 분비를 T 세포 활성에 대한 판독값으로 사용하였다. IFN-감마(IFN-gamma)는 상청액 IFN-감마 ELISA에서 측정하였다. 공동 배양을 위해, 5분 동안 PBS-EDTA를 사용하여 비효소적으로 HCC2936 종양 세포를 분리하였다. 원심분리하고, 세척하고, 계수하였다. 40,000 HCC2936 표적 세포를 IFN-감마 U-96-웰 ELISA 플레이트에 직접 3회 접종하였다. 한편, 서바이빈-펩티드 특이적 T세포를 채취하여, X-Vivo-20으로 세척하고 웰당 80,000개 세포로 접종하였다. EC50을 계산하기 위하여 IgG1 LALAaglyco 항-CEACAM6 항체를 웰에 최종 농도 0.03-7.5 μg/ml로 첨가하였다. 종양 세포, 항-CEACAM6 항체 및 T 세포의 공동 배양체를 37℃에서 24 시간 동안 배양하였다. IFN-감마-ELISA(BD human IFN-감마 ELISA 세트 #5551 42)는 제조사의 지침에 따라 진행되었다. ELISA 플레이트의 광학 밀도를 Tecan Infinite M200 플레이트 판독기로 측정하였다. 항-CEACAM6 항체의 존재 하에 서바이빈-펩타이드 특이적 CD8+ T 세포와 HCC2936 종양 세포의 공동 배양은 이소타입-일치 대조군 항체를 처리한 샘플과 비교하여 T 세포에 의한 IFN-감마 생산의 통계적으로 유의미한 증가를 초래하였다. 이 분석에서 IgG1 LALA aglyco 항-CEACAM6 항체 TPP-21518의 EC50은 0.55 μg/ml였다.
다클론성 종양 침투 T 세포(polyclonal tumor infiltrating T cell)의 IFN감마 분비에 대한 항-CEACAM6 항체의 시험관내(In vitro) 약리학적 효과
췌장암 종양 침윤 림프구 세포주(Pancreatic cancer tumor infiltrating lymphocyte cell lines, TILs)는 수술로부터 얻은 종양 조직의 새로운 1차 배양으로부터 분리되었다. 간략히 설명하자면, 새로운 1차 조직 물질을 작은 조각으로 자르고 2% 인간 혈청 알부민, 2.5 μg/ml Fungizone, 20 μg/ml Gentamycin, 1% 페니실린/스트렙토마이신과 6000 IU/IL-2를 포함하는 X-Vivo-15 배지(Lonza)에서 작은 접시에 10-18일 동안 배양하였다. 그 후, 상청액으로부터의 세포를 수확하고 동결하거나 또는 "급속 확장 프로토콜(rapid expansion protocol)"(REP)에 직접 사용하였다. TIL의 급속 확장을 위해 동결된 TIL을 부드럽게 해동하고 0.6*106 cells/ml로 6000 lU/ml IL-2와 함께 완전 림프구 배지 CLM RPMI-1640(Life Technologies #21875034), 10% 인간 AB 혈청(MILAN Analytica #000083), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Life Technologies #15140122), 1% ml HEPES(Life Technologies #15630056), 0.01% β-머캅토에탄올[stock 50 mM](Life Technologies #31350010)에서 1일 동안 배양하였다. TIL을 수확하고 G-REX-100 플라스크(Wilson Wolf #80500S)안에서 400 ml REP 배지(3000 lU/ml IL-2 및 30 ng/ml OKT-3 항체(eBioscience #16-0037-85)를 포함하는 50% AIM-V 혈청 유리 배지(Gibco #12055091)와 50% CLM을 혼합)에서 3명의 다른 기증자로부터 60 Gy 조사된 피더 PBMC(feeder PBMC)를 사용하여 1:100 비율로 확장되었다. 세포를 배양하고 Jin et al., J Immunother. 2012 Apr;35(3):283-92에 서술된 바와 같이 분할하였다. 14일 후에 세포를 채집하고 스플릿(split)하여 동결시켰다. 공동 배양 세포독성 분석 전에 TIL의 개별 분취물(aliquot)을 부드럽게 해동하고 6000 lU/ml IL-2를 포함하는 CLM에서 2일 동안 0.6 x 106 cells/ml로 배양하고 IL-2가 없는 CLM에서 1일 동안 배양하였다.
공동 배양을 위해, HCC2935 종양 세포를 PBS-EDTA를 사용하여 5분 동안 비효소적으로 분리하고, 원심분리하고, 세척하고, 계수하였다. 25,000 HCC2936 표적 세포를 U-96-웰 ELISA 플레이트에 직접 3회 접종하였다. 한편, TIL 세포를 해동하고, X-Vivo-20으로 세척한 후 웰당 50,000개 세포로 접종하였다. IgG1 LALA aglyco 항-CEACAM6 항체를 종양 세포, 및 T 세포의 공동 배양에 첨가하였다. HLA-독립적인 T세포 매개 종양세포 사멸을 허용하기 위해 이중특이적항체 항-CD3 x 항-EPCAM IgG(0.25 ng/ml)(Marme et al., Int J Cancer. 2002 Sep 10;101 (2):183-9; Salnikov et al., J Cell Mol Med. 2009 Sep 13(9B):4023-33)을 공동배양체에 첨가하였으며, 또한 TIL에 의한 종양세포의 인식을 증가시키기 위해 첨가하였다. 공동 배양체를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. IFN-감마-ELISA(BD 인간 IFN-감마 ELISA 세트 #5551 42)는 제조사의 지침에 따라 진행되었다. ELISA 플레이트의 광학 밀도는 Tecan Infinite M200 플레이트 판독기로 측정하였다. 항-CEACAM6 항체의 존재 하에 TILs CD8+ T 세포와 HCC2936 종양 세포의 공동 배양은 이소타입-일치 대조군 항체로 처리된 샘플과 비교하여 T 세포에 의한 IFN-감마 생산의 통계적으로 유의미한 증가를 초래하였다. 이 분석에서 IgG1 LALAaglyco 항-CEACAM6 항체 TPP-21518의 EC50은 0.5 μg/ml였다.
종양 침윤 CD8+ T 세포를 사용한 종양 세포 사멸 분석에 대한 항-CEACAM6 항체의 시험관 내 약리학적 효과.
HCC2935 종양 세포의 T 세포 매개 세포독성은 임피던스-기반(impedance-based) 세포독성 분석(xCELLigence) 시스템에서 분석되었다. 이 시스템에서 세포독성은 약 100시간(실시간)의 장기간에 걸쳐 직접적이고 연속적으로 측정되었다. 96-웰 E-plate(E-Plate VIEW 96 PET; ACEA Biosciences #ID:H000568)의 하단에는 부착형 종양세포가 미세전극에 부착되어 이러한 전극의 전기 임피던스를 변화시킨다. 이는 무차원 "세포 지수(cell index)"의 증가로서 모니터링 된다. 종양 세포의 부착 후(24시간) 항체 및 T 세포를 웰에 첨가하고, T 세포가 세포독성 활성을 발휘하면, 이는 종양 세포의 용해 및 전극으로부터 분리를 초래한다. 이 분리는 웰의 임피던스를 변화시키며 T 세포 첨가 시점까지 정규화된 "세포 지수"인 "세포 지수" 또는 "정규화된 세포 지수"의 감소로 측정된다. T 세포 단독으로는 전극의 전기 임피던스에 영향을 주지 않으며 따라서 종양 세포의 세포 독성만을 측정한다(Peper et al. J Immunol Methods. 2014 Mar:405: 192-8).
CEACAM6 항체가 췌장암의 환자-유래 TIL 세포의 세포용해 활성에 미치는 영향을 실험하였다. 따라서, CEACAM6 양성 폐암 세포주 HCC2935 10,000개를 96-웰 플레이트에 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 그 후, HLA-독립적인 T 세포 매개 종양세포 사멸을 허용하기 위해 CEACAM6 항체(0.03-7.5 μg/ml) 및 이중특이적항체 항-CD3 x 항-EPCAM IgG(0.25 ng/ml)의 존재 하에 다른 비율로 TIL을 첨가하였다(Marme et al., Int J Cancer. 2002 Sep 10;101(2):183-9; Salnikov et al., J Cell Mol Med. 2009 Sep 13(9B):4023-33). 항-CEACAM6 항체의 존재하에 표적 세포주 HCC2935의 유의미한 세포용해 사멸을 관찰하였다. 추가 실험에서 CEACAM6 항체 TPP-21518의 효과는 용량 의존적이며 100시간 시점에서 0.43 μg/ml의 EC50 값이 측정되었음을 설명할 수 있었다.
모든 실시예는 다른 구체적인 서술이 있는 경우를 제외하고는, 당해 기술분야의 기술자들에게 잘 알려져 있고 통상적인 표준 기술들을 사용하여 수행되었다.
그 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4: 다른 세포 효능 분석 시스템에서 TPP-21518 및 TPP-3310에 대해 얻은 EC50 값 개요
요약하면, 이러한 실험은 발명의 CEACAM6 항체 TPP-21518이 면역억제 수용체 CEACAM6를 효과적으로 차단하고 모델 T 세포뿐만 아니라 CEACAM6 양성 종양 세포에 대한 환자 유래 종양 침윤 림프구의 세포독성 효능을 향상시킬 가능성이 있음을 보여준다. 그러한 의미에서, TPP-21518은 인간 IgG2 대응물 TPP-3310과 유사한 효능을 가지므로 임상 치료에 사용하기에 적합하다.
Claims (34)
- Fc 영역의 CH2 도메인에서 보존된 N-연결 부위에 부착된 글리칸이 결여된 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체로서, 상기 IgG1 Fc 영역이 카바트(Kabat)의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 적어도 아미노산 치환 L234A 및 L235A를 포함하는, 항-CECAM6 항체.
- 제1항에 있어서, IgG1 Fc 영역이 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 아미노산 치환 L297A, L297G, 또는 L297Q를 포함하는, 항-CECAM6 항체.
- IgG1 Fc 영역을 포함하는 항-CECAM6 항체로서, 상기 IgG1 Fc 영역은 카바트의 EU 지수에 따라 번호가 매겨진 적어도 아미노산 치환 N297A, L234A, 및 L235A를 포함하는, 항-CECAM6 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역(VH) 및 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역(VL)을 포함하는 항체와 CEACAM6 결합을 위해 경쟁하는, 항-CECAM6 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 H-CDR1,
b. 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 H-CDR2,
c. 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 H-CDR3,
d. 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 L-CDR1,
e. 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 L-CDR2; 및
f. 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 L-CDR3. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 64의 중쇄 가변영역 H-CDR1 아미노산 서열,
b. 서열번호 65의 중쇄 가변영역 H-CDR2 아미노산 서열,
c. 서열번호 66의 중쇄 가변영역 H-CDR3 아미노산 서열,
d. 서열번호 68의 경쇄 가변영역 L-CDR1 아미노산 서열,
e. 서열번호 69의 경쇄 가변영역 L-CDR2 아미노산 서열, 및
f. 서열번호 70의 경쇄 가변영역 L-CDR3 아미노산 서열. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
b. 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL). - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC); 및
b. 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC). - 항-CECAM6 항체로서, 상기 항체는 다음을 포함하는 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC); 및
b. 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC). - 다음으로 구성되는 항-CECAM6 항체:
a. 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC); 및
b. 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC). - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단리된 것인, 항-CECAM 항체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단일 클론 항체인, 항-CECAM6 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 또는 인간화된 것인, 항-CECAM6 항체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 CEACAM6에 특이적으로 결합하는 것인, 항-CECAM6 항체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 35 내지 142를 포함하는 CEACAM6 도메인 1에 특이적으로 결합하는 것인, 항-CECAM6 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체를 암호화하는 핵산.
- 제16항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체를 발현하고 및/또는 제16항의 핵산 또는 제17항의 벡터를 포함하는, 단리된 세포.
- 제18항에 있어서, 상기 세포는 원핵세포 또는 진핵세포인, 단리된 세포.
- 제18항의 세포의 배양 및 항체의 정제를 포함하는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체를 생산하는 방법.
- 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체.
- 암 치료용 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체.
- 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체의 용도.
- 암 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체의 용도.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 원하지 않는 CECAM6의 존재 및/또는 막 국소화된 CEACAM6의 높은 유병률과 관련된 암 치료 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CECAM6 항체를 포함하는 약학적 조성물.
- 암의 치료에 있어서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CEACAM6 항체.
- 제27항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙(nivolumab), 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이고, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 또는 더발루맙(durvalumab)인 항-CEACAM6 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
- 제29항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙이고, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 더발루맙인, 암 치료 방법.
- 암의 치료에 있어 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CEACAM6 항체.
- 제31항에 있어서, 항-TIM-3 항체는 코볼리맙, MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390인 것인, 항-CEACAM6 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CEACAM6 항체의 유효량을 항-TIM-3 항체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
- 제32항에 있어서, 항-TIM-3 항체가 코볼리맙, MBG-453, BMS-986258, Sym-023, LY-3321367 또는 INCAGN-2390인, 암 치료 방법.
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