WO2021167177A1 - 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트에 관한 것으로서, 구체적으로는 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액 내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트에 관한 것으로서, 구체적으로는 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트에 관한 것이다.
동반진단(Companion Diagnosis)은 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 진단 기법이다. 암세포와 정상세포에 대해 모두 작용하여 부작용이 큰 기존 대부분의 항암제의 단점을 극복하기 위해 특정 표적 단백질을 선택적으로 공격하도록 하는 표적 항암제, 억제되어 있던 인체의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 사멸시키는 면역 항암제 등이 개발되었다.
그러나 표적 항암제는 같은 종류의 암이라도 특정 표적 단백질을 가지는 암환자에게만 효과를 보이기 때문에 이러한 표적 단백질을 가진 환자를 선별하지 않으면 치료 효율이 매우 낮다. 또한, 표적 항암제는 세포 사멸보다 세포 성장과 증식 억제에 의존하기 때문에 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 투여로 인한 내성 발생 가능성이 높다. 따라서, 항암제의 표적에 대한 분석을 통해 약물을 투여 하기전 약물에 효과를 보이는 환자군을 선별하는 것이 필요하다.
면역 항암제는 면역체계의 특이성(specificity), 기억능력(memory), 적응력(adaptiveness)을 증강시킴으로써 항암효과를 나타낸다. 즉 인체의 면역 시스템을 이용하여 정확하게 암세포만 공격해 부작용이 적고 면역 시스템의 기억능력과 적응력을 이용하기 때문에 면역 항암제에 효과가 있는 환자는 지속적인 항암효과를 볼 수 있다. 그러나 면역 항암제도 마찬가지로 같은 종류의 암이라도 특정 환자에 따라 항암 효과의 정도 다르기 때문에 면역 항암제를 통한 환자의 치료 반응성을 미리 예측하기 위한 동반진단이 필요하다.
특정 약물 치료에 효과를 보이는 환자군을 선별하기 위하여 동반진단용 바이오마커가 이용되는데, 여기서 동반진단용 바이오마커란 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 지표로서 단백질, DNA, RNA, 대사 물질 등을 포함할 수 있다. 즉 특정 질병이나 암의 경우 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미한다.
한편, 제약회사의 신약 개발 비용 절감과 표적 항암제에 대한 수요가 증가함에 따라 동반진단의 세계 시장은 2013~2019년 사이에 매년 18%씩 성장하여 2019년에 그 규모가 약 58억 달러에 이를 것으로 추정되고 있다.
예를 들어, 다국적 제약사 중 하나인 Roche는 최초의 유방암 표적 항암제인 "Herceptin"과 이에 대한 동반진단키트인 "Herceptest"를 개발한 Genentech를 인수하여 동반진단 기반의 항암제 치료를 시작하게 되었다.
동반진단키트는 DAKO, HercepTest 와 같은 면역조직화학검사를 통해 특정 단백질의 과발현을 확인하는 방법, Ventana Medical Systems, INFORM HER-2/NEU 와 같은 특정 유전자의 유전자 증폭을 DNA probe를 이용한 FISH 또는 CISH 검사를 통해 확인하는 방법, 그리고 Roche Diagnostics, cobas EGFR mutation test 와 같은 q-PCR 등 유전체학적 기법을 이용하여 바이오 마커 유전자의 돌연변이 여부를 검사하여 확인하는 방법 등이 있다.
한편, 면역 항암제에는 수동 면역치료와 능동 면역치료로 구분할 수 있는데, 수동 면역치료에는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 면역 세포 치료제(immune cell therapy), 치료용 항체(therapeutic antibody) 등이 있다. 면역 관문 억제제는 T 세포 억제에 관여하는 면역 관문 단백질(immune checkpoint protein)의 활성화를 차단하여 T 세포을 활성화시켜 암세포를 공격하는 약제로서 CTLA-4, PD-1, PD-L1 면역 관문 억제제 등이 있다.
PD-1 면역 관문 억제제는 2세대 면역 항암제로서 머크사가 개발한 펨브롤리주맙(Pembrolizumab, 키트루다(KEYTRUDA
®))과 오노약품공업과 BMS사가 개발한 니볼루맙(Nivolumab, 옵디보(OPDIVO
®))이 2014년 미 FDA에서 승인되었고, 제넨텍/로슈가 개발한 PD-L1 면역 관문 억제제인 아테졸리주맙(Atezolizumab, 티센트릭(Tecentriq
®))이 2016년 미 FDA에서 승인되었다.
PD-1을 매개로 하는 림프구 음성 조절(PD-1과 PD-L1 및 PD-L2 리간드 사이의 상호작용)을 차단하는 인간형 항 PD-1 단일클론 항체 또는 인간형 항 PD-L1 단일클론 항체로 면역력을 증강시켜 암세포를 이물질로 인식해 이를 제거하는 작용기전을 가지고 있다.
펨브롤리주맙은 악성흑색종(Malignant Melanoma), 비소세포성폐암(Non-Small Cell Lung Cancer), 두경부편평세포함(Head And Neck Squamous Cell Cancer), 전형적 호지킨림프종(Hodgkin Lymphoma), 요로상피암(Urothelial Carcinoma), 불일치 복구결함(Deficient Mismatch Repair, dMMR) 또는 고빈도 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability-High, MSI-High)을 보이는 모든 고형암, 그리고 위와 위식도접합부 선암(Adenocarcinoma)의 치료에서 FDA 승인을 받았고, 니볼루맙은 다양한 진행성암에 대한 임상연구에서 임상적인 이득을 보여주어 최근 흑색종, 비소세포폐암, 신장암 등에서 약제로 승인받아 널리 쓰이고 있다.
나아가, 펨브롤리주맙이 특정 환자에게 면역 항암제로서 항암 효과를 효율적으로 나타내는지 여부를 판단하기 위해 쓰이는 동반진단 검사법으로 위와 위식도접합무 선암 조직을 채취하여 분석하는 "PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test"이 있다. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test는 면역조직화학염색(Immunohistochemistry, IHC) 방법의 하나로 DAKO사의 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 제품을 사용하여 생검된 암세포의 PD-L1 발현율을 관찰하여 펨브롤리주맙의 치료에 적합한 환자군을 선별하는데 사용하는 검사법이다. 마찬가지로, 니볼루맙에 관한 동반진단 검사법으로 “VENTANA PD-L1(SP263) Assay 검사”, “PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test”등이 있다.
다만, 이러한 기존의 동반진단 검사는 환자의 종양 일부 조직(405 μm)을 떼어내 PD-L1 발현을 측정하는데, 환자의 조직 샘플링에 따라 PD-L1 발현 정도가 달라질 수 있고 분석 결과를 얻는데 3주 이상의 시간이 소요될 뿐만 아니라, 면역 항암제에 효과를 보이는 환자군을 선별하는 정확성도 다소 떨어진다는 문제점이 존재한다.
이에 따라 본 발명자들은 이러한 동반진단 검사의 기술적 한계를 극복하기 위하여 조직에서의 측정뿐만 아니라 혈액 상의 단백체 분석으로 통하여 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단 키트를 개발하였다.
상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액 내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 선별하는 정확도가 높은 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트를 제공하는 것을 두 번째 목적으로 한다.
나아가, 본 발명은 보다 정확하게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 적합한 환자군을 판별할 수 있는 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트를 제공하는 것을 세 번째 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) 면역 관문 억제제 및 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 한다.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함할 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양은 단백질 질량 분석, 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정될 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소할 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가할 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소할 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가할 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 100 내지 110 μg/mL의 범위 이내일 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액, 혈청, 혈장 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에서 추출된 것일 수 있다.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액에서 추출된 것일 수 있다.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 조직에서 추출된 것일 수 있다.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 단백질을 더 포함할 수 있다.
여기서, 상기 암세포는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암세포일 수 있다.
여기서, 상기 암세포는 폐암, 간암, 위암, 위와 위식도접합부 선암, 피부 흑색종, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암종에 해당하는 암세포일 수 있다.
여기서, 상기 암세포는 폐암 또는 간암에 해당하는 암세포일 수 있다.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제와 동시 또는 순차적으로 병용 투여되는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 키트는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함할 수 있다.
상술한 바에 따른 본 발명의 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액 내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 선별하는 정확도가 높다는 장점이 있다.
나아가, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 보다 정확하게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 적합한 환자군을 판별할 수 있는 효과가 있다.
도 1a 내지 도 1i은 순서대로 보체 C7, HRG, AZGP1, 보체 C5, IGKV4-1, MAN1A, A2M, SPP1 및 HYOU1의 동반진단용 바이오마커 9종에 대해, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측한 동반진단 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 폐암 환자 10명에 대한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 폐암 환자 11명에 대한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 폐암 환자 총 21명에 대한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 경우의 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
본 발명의 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 한다.
본 출원에서 사용하는 용어는 단지 특정한 예시를 설명하기 위하여 사용되는 것이다. 때문에 가령 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수여야만 하는 것이 아닌 한, 복수의 표현을 포함한다. 덧붙여, 본 출원에서 사용되는 “포함하다” 또는 “구비하다”등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 명확히 지칭하기 위하여 사용되는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것의 존재를 예비적으로 배제하고자 사용되는 것이 아님에 유의해야 한다.
한편, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진 것으로 보아야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 정의하지 않는 한, 특정 용어가 과도하게 이상적이거나 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 “동반진단(Companion Diagnosis)”이란 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 진단 기법을 의미한다.
본 명세서에서 “동반진단용 바이오마커”란 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 지표로서 단백질, DNA, RNA, 대사 물질 등을 포함할 수 있다. 즉 특정 질병이나 암의 경우 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미한다.
본 명세서에서 “면역 관문 억제제”란 면역 체크포인트 억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)와 동의어로서, T 세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(Immune Checkpoint Protein)의 활성화를 차단하여 T 세포을 활성화시켜 암세포를 공격하는 약제로서, 본 명세서 상에서는 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 대해 개시하며 상기 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙일 또는 아테졸리주맙 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<동반진단용 바이오마커 조성물>
본 발명자들은 상술한 과제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 하기와 같은 발명을 안출하기에 이르렀다. 본 명세서는 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물을 개시한다.
체내 면역기능은 항원인지와 동시에 이러한 동시자극(Co-Stimulatory) 신호 및 동시억제(Co-Inhibitory) 신호의 조절을 통하여 전체적인 T 세포 기능을 조절한다. 따라서 면역세포들은 암세포에서 일어나는 돌연변이 등의 변화로 인해 발현되는 종양특이항원을 감지하고 암세포를 제거한다. 하지만 암세포는 면역공격을 회피하기 위하여 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 T 세포 면역관용(Immunetolerance) 또는 면역편집(Immuno-Rditing) 등을 통하여 면역회피(Immune Escape)를 하려한다. 이러한 회피 전략의 하나로써 면역 관문의 기능을 변화시켜 T 세포의 기능을 억제하는데, 즉 면역 관문은 암세포 파괴를 방해하는 단백질로서 암은 억제 면역 관문를 활성화시켜 T 세포의 공격을 회피한다.
이러한 T 세포의 면역반응은 가속기(Accelerator) 역할을 하는 동시자극 수용체와 제동기 역할을 하는 동시억제 수용체 그리고 각각의 수용체와 결합하는 리간드(Ligand)의 상호작용이 시공간적으로 매우 정교하게 작동된다. 한편, T 세포의 PD-1는 암세포의 PD-L1/PD-L2를 통하여 말초조직에서 T 세포 기능을 조절한다. 즉 암세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1이 결합하면 T 세포가 기능을 상실하고 사멸하게 된다. 면역 관문 억제제는 싸이토카인 치료제, 항암백신 등과 같은 기존의 면역 치료제와는 달리 암세포와 T 세포의 결합 부위에 결합하여 면역회피 신호를 차단함으로써 면역학적 시냅스가 형성되지 못하게 하고 이에 따라 면역회피 방해를 받지 않는 T 세포가 암세포를 파괴하는 기전을 가지고 있다. 즉, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체가 PD-L1과 PD-1의 결합부위 사이에 미리 결합하면 면역회피신호가 차단되고, 면역회피 신호를 받지 않은 T 세포는 암세포를 사멸한다.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하는데, 상기 C7은 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단용 바이오마커로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7(Complement component C7)은 바이오마커로서 인체의 항원-항체 면역 반응을 조절하는 역할을 하고, 세포막 공격계(Membrane Attack Complex, MAC)를 형성하여 병원체를 용해 시킨다. 유전자 존재론(Gene ontology) 분류에 따르면 면역 반응 및 용해에 관여하는 단백질로서, 그 유전자 정보는 GeneBank Accession No., Uniprot 등에서 찾을 수 있다. 그러나 상기 보체 C7의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 또는 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor)의 반응성 예측에 관한 직접적인 연관성은 어디에도 개시된 바가 없다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 보체 C7의 단백질 양을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)은 바이오마커로서 인체의 항원-항체 면역 반응을 조절하는 역할을 하며, 유전자 존재론(Gene ontology) 분류에 따르면 면역 반응 및 용해에 관여하는 단백질로서, 그 유전자 정보는 GeneBank Accession No., Uniprot 등에서 찾을 수 있다. 그러나, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성 예측에 관한 직접적인 연관성은 어디에도 개시된 바가 없다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 보체 C7의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다. 나아가, 상기 보체 C7의 단백질 양은 단백체 분석법을 통하여 정성 분석, 정량 분석 또는 정성 분석과 정량 분석을 함께 수행할 수도 있다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다. 나아가, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양은 단백체 분석법을 통하여 정성 분석, 정량 분석 및 정성 분석과 정량 분석을 함께 수행할 수도 있다.
본 명세서에서 "단백질 양"이란 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암 환자에게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 처리하여, 상기 암 환자의 혈액 내 단백질의 존재 여부와 측정 정도를 확인하는 과정을 의미한다. 상기 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles) 또는 압타머(Aptamer)를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있을뿐만 아니라, 해당 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적인 친화력(Affinity)을 가지는 모든 검출 수단을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles) 또는 압타머(Aptamer)를 이용하지 않고 단백질 양 자체를 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 단백질 양 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 질량 분석, 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정 또는 비교 분석하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 보체 C7의 단백질 양을 측정하는 제제는 상기 보체 C7의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자 및 압타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 항체는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미하는데, 본 발명의 목적상 상기 항체는 상기 보체 C7의 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 말하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체를 생성하는 것은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 상기 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 상기 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양을 측정하는 제제는 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자 및 압타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "압타머(Aptamer)"란 단일, 이중 나선의 DNA, RNA 형태로 특정 타깃 단백질과의 3차원적 결합을 통해 단백질의 상호작용을 억제하는 생고분자 물질로서, 다양한 표적분자에 결합하는 특징을 가진다. 전형적으로 압타머는 규정된 2차 및 3차 구조, 예컨대 스템-루프 구조로 접혀지는 15~50 염기 길이의작은 핵산일 수 있다. 압타머는 10
-6, 10
-8, 10
-10, 또는 10
-12 보다 적은 kd로 표적 고발현 단백질 또는 저발현 단백질과 결합하는 것이 바람직하다. 상기 압타머는 매우 고도의 특이성을 가지는 고발현 단백질 또는 저발현 단백질과 결합할 수 있으며, 상기 압타머는 다수의 리보뉴클레오티드 단위, 데옥시리보뉴클레오티드 단위, 또는 두 가지 유형의 뉴클레오티드 잔기의 혼합물로 구성될 수 있다. 또한, 상기 압타머는 하나 이상의 변형된 염기, 당 또는 포스페이트 주쇄 단위를 추가로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 90 내지 120 μg/mL의 범위 이내인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로 100 내지 110 μg/mL의 범위 이내인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 컷오프 값은 측정하는 암 환자의 수에 따라 동반진단 검사를 수행하는 수행자가 임의로 설정할 수 있다. 상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 판단하는 기준이 되는 값으로, 보다 구체적으로 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류하는 기준이 되는 값을 의미한다.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성은 낮은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류할 수 있다.
반대로, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성은 높은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군으로 분류할 수 있다.
상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 낮은 것을 의미한다. 이 경우 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류할 수 있다.
반대로, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 높은 것을 의미한다. 이 경우 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군으로 분류할 수 있다. 이와 관련하여 구체적인 내용은 하기 {실시예 및 평가}에서 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 50 내지 150 ug/mL의 범위 이내인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 판단하는 기준이 되는 값으로, 보다 구체적으로 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류하는 기준이 되는 값을 의미한다.
여기서, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 낮은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류할 수 있다.
반대로, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 높은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군으로 분류할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액, 혈청, 혈장 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에서 추출된 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 일 효과로서 본 발명은 기존의 조직을 통한 동반진단 뿐만 아니라, 혈액 내 단백체 분석을 통해 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측할 수 있다는 점이 본 발명의 일 특징이라고 할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액에서 추출된 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 암 환자의 혈액을 대상으로 단백체 분석을 통하여 동반진단을 수행함으로써 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 상술한 바와 같이 조직에서 추출된 것일 수 있는데, 이 경우 상기 보체 C7의 단백질 발현 수준은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다. 한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 단백질을 더 포함할 수 있다. 이에 따라 상기 PD-L1 단백질의 발현 수준의 측정과 함께 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암 환자의 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 암세포는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 한다. 즉, 본 발명은 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통해 항암 치료가 가능한 대상 암종이라면 어느 것이든 무방하게 동반진단을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 암세포는 폐암, 간암, 위암, 위와 위식도접합부 선암, 피부 흑색종, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 암세포는 폐암 또는 간암에 해당하는 암세포인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제와 동시 또는 순차적으로 병용 투여되는 것을 특징으로 한다.
<동반진단용 키트>
한편, 본 명세서는 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 하는 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함하는, 동반진단용 키트를 추가로 개시한다. 본 발명에 따른 동반진단용 키트에 있어서, 동반진단용 바이오마커 조성물에 관한 사항은 상술한 <동반진단용 바이오마커 조성물>을 준용한다.
본 발명에 따른 동반진단용 키트는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 동반진단용 키트는 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(Rapid) 키트 및 MRM(Multiple Reaction Monitoring) 키트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 키트인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 때 ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(Rapid) 키트 및 MRM(Multiple Reaction Monitoring) 키트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 키트는 공지의 방법에 의해 수행되는 키트일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 동반진단용 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단 키트일 수 있다. 상기 ELISA 키트는 상기 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles) 또는 압타머(Aptamer)를 포함할 수 있다. 상기 항체는 각 보체의 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 또한 ELISA 키트는 상기 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적으로 결합하는 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles), 압타머(Aptamer) 또는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함 할 수 있다. 그 외 상기 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(Chromophores), 효소(예: 항체와 컨쥬게이트(Conjugate)되는 효소) 및 그의 기질 또는 상기 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
이하, 첨부한 도면 및 실시예들을 참조하여 본 명세서가 청구하는 바에 대하여 더욱 자세히 설명한다. 다만, 본 명세서에서 제시하고 있는 도면 내지 실시예 등은 통상의 기술자에게 의하여 다양한 방식으로 변형되어 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 본 명세서의 기재사항은 본 발명을 특정 개시 형태에 한정되는 것이 아니고 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 균등물 내지 대체물을 포함하고 있는 것으로 보아야 한다. 또한, 첨부된 도면은 본 발명을 통상의 기술자로 하여금 더욱 정확하게 이해할 수 있도록 돕기 위하여 제시되는 것으로서 실제보다 과장되거나 축소되어 도시될 수 있다.
{실시예 및 평가}
실시예 1. 보체 C7을 포함하는 동반진단용 바이오마커 9종의 선정
데이터 발굴(Data Mining)을 통해 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함되는 바이오마커 후보 9종을 선별하고, 상기 선별된 바이오마커 후보 9종에 대한 유효성 검증(Validation Stage)을 수행하였다.
이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종(이하, “ining Set”이라 한다)을 준비하였다. 여기서, 상기 혈액 샘플 10 종은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군(Responder)의 혈액 샘플 8 종과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)의 혈액 샘플 2종이었다. 또한, PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군(Responder)의 혈액 샘플 8 종은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)의 혈액 샘플 5종과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)의 혈액 샘플 3종으로 분류하였다.
이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종에 대한 구체적인 정보는 하기 표 1과 같다. 단, 하기 표 1에서 PD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 의미하고, PR은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미하며, SD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미한다. 또한, 하기 표 1에서 M은 남성(Male)을 나타내고, F는 여성(Female)을 나타낸다.
이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하기 위하여, 상기 혈액 샘플 10 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 10종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 선별된 바이오마커 후보 9종에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 바이오마커 후보 9종에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.
이 때 상기 바이오마커 후보 9종별로 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 각각 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 바이오마커 후보 9종의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 바이오마커 후보 9종의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 바이오마커 후보 9종의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실시예 1'이라 한다)하였다.
평가 1. 보체 C7을 포함하는 동반진단용 바이오마커 조성물의 유효성 평가
도 1a 내지 도 1i은 순서대로 보체 C7, HRG, AZGP1, 보체 C5, IGKV4-1, MAN1A, A2M, SPP1 및 HYOU1의 동반진단용 바이오마커 9종에 대해, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측한 동반진단 결과를 그래프로 도시한 것이다.
보다 구체적으로, 도 1a는 바이오마커 C7, 도 1b는 바이오마커 HRG, 도 1c는 바이오마커 AZGP1, 도 1d는 바이오마커 C5, 도 1e는 바이오마커 IGKV4-1, 도 1f는 바이오마커 MAN1A, 도 1g는 바이오마커 A2M, 도 1h는 바이오마커 SPP1, 도 1i는 바이오마커 HYOU1에 대해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측한 동반진단 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 1을 참조하면, 혈액 샘플 10종에 대한 단백질 분석 결과 수일이 지나더라도 바이오마커의 단백질 측정 양이 일정하고, 상기 바이오마커의 단백질 양이 컷오프 값 이상인 경우와 상기 바이오마커의 단백질 양이 컷오프 값 미만인 경우에 일정한 경향성을 나타내는 바이오마커 C7의 동반진단 결과가 가장 우수한 것을 확인할 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물로서 바이오마커 C7을 특정하였고, 나머지 바이오마커인 HRG, AZGP1, C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1는 C7과 함께 조합하여 병용하는 경우에 본 발명에 따른 바이오마커 조성물로서 우수한 동반진단 결과를 나타낼 것으로 추정할 수 있다.
실시예 2. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사
상기 실시예 1의 결과에 따라 폐암 환자의 혈액 샘플 11 종(이하, “Set”이라 한다)을 준비하여, 상기 혈액 샘플 11 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 11종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.
폐암 환자의 혈액 샘플 11 종에 대한 구체적인 정보는 하기 표 2와 같다. 단, 하기 표 2에서 PD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 의미하고, PR은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미하며, SD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미한다. 또한, 하기 표 2에서 M은 남성(Male)을 나타내고, F는 여성(Female)을 나타낸다.
이 때 상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실시예 2'이라 한다)하였다.
평가 2. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과 분석 및 평가
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 폐암 환자 10명에 대한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다. 도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 폐암 환자 11명에 대한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다. 도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 폐암 환자 총 21명에 대한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
보다 구체적으로, 도 2a는 상기 실시예 1의 Training Set에서 바이오마커 C7을 통한 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이고, 도 2b는 상기 실시예 2의 Validation Set에서 보체 C7을 통한 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이며, 도 2c는 상기 실시예 1의 Training Set에서 바이오마커 C7을 통한 동반진단 검사 결과와 상기 실시예 2의 Validation Set에서 보체 C7을 통한 동반진단 검사 결과를 합한 최종 결과를 나타낸 것이다.
도 2를 참조하면, 상기 실시예 2의 폐암 환자의 혈액 샘플 11종에 대해서도 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양에 따라 컷오프 값을 기준으로 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR) 및 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 정확하게 분류할 수 있는 것을 확인할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7을 포함함으로써, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단에 우수한 효과가 있다고 할 수 있다.
실시예 3. 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사
실시예 1의 이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종(이하, “ining Set”이라 한다)을 준비하였다. 상기 혈액 샘플 10 종에 대한 정보는 실시예 1에서 상술한 바와 같다. 이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하기 위하여, 상기 혈액 샘플 10 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 10종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 바이오마커인 보체 C7과 IGKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1)의 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 바이오마커 보체 C7과 IGKV4-1에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.
이 때 각각의 혈장 10종에서 측정된 보체 C7의 단백질 양을 측정된 IGKV4-1의 단백질 양으로 나누어 상대적인 비율을 각각 구하였다. 상기 상대적인 비율에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR) 및 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실시예 3'이라 한다)하였다.
평가 3. 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 분석 및 평가
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 경우의 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3을 참조하면, 상기 실시예 3의 폐암 환자의 혈액 샘플 10종에 대해서도 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양을 IGKV4-1의 단백질 양으로 나누어 상대적인 비율에 따라 일정한 기준 값에 의하여 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR) 및 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 정확하게 분류할 수 있는 것을 확인할 수 있다. 즉, 실시예 3에 따른 결과는 실시예 1의 상기 표 1에 기재된 혈액 샘플 10 종에 대한 정보와 일치하는 것이다.
즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7을 포함함으로써, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단에 우수한 효과가 있을 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 경우에도 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단에 더 우수한 효과가 있다는 것을 확인할 수 있다.
이와 같은 결과는 상기 보체 C7에 바이오마커 IGKV4-1를 더 포함하는 경우뿐만 아니라, 상기 보체 C7에 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함하는 경우에도 상기 실시예 3과 같은 우수한 동반진단 결과를 나타낼 것이라고 추정할 수 있다. 이는 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1은 바이오마커로서 인체의 항원-항체 면역 반응을 조절하는 역할을 하며, 유전자 존재론(Gene ontology) 분류에 따르면 면역 반응 및 용해에 관여하는 단백질이라는 공통점에서 유추할 수 있다.
실험예 1. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 100 μg/mL인 경우(PD-L1 pharmDx test와 비교)
폐암 환자의 혈액 샘플 27 종을 준비하여, 상기 혈액 샘플 27 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 27종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.
이 때 상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 1'이라 한다)하였다.
실험예 2. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 105 μg/mL인 경우(PD-L1 pharmDx test와 비교)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 105 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 2'이라 한다)하였다.
실험예 3. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 110 μg/mL인 경우(PD-L1 pharmDx test와 비교)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 110 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 3'이라 한다)하였다.
비교실험예 1. “PD-L1 pharmDx test”를 통한 동반진단 검사
PD-L1 pharmDx test(이하, 'pharmDx'이라 한다)는 펨브롤리주맙이 특정 환자에게 면역 항암제로서 항암 효과를 효율적으로 나타내는지 여부를 판단하기 위해 쓰이는 동반진단 검사법이다.
상기 실험예 1의 폐암 환자의 조직 샘플 27 종을 준비하여, 다코(DAKO) 사의 PD-L1 pharmDx 제품을 사용하여 생검된 조직 샘플 내 암세포를 면역조직화학염색법을 이용하여 PD-L1(Programmed Cell Death Protein 1 Ligand) 단백질을 정성 검사하여 상기 암세포 내 PD-L1 단백질의 발현율을 관찰하였다. PD-L1 pharmDx test 후 염색된 슬라이드를 광학현미경을 통해 관찰하여 종양세포의 부분 또는 전체 세포막 염색을 보이는 유효종양세포의 백분율인 종양비율점수(Tumor Proportion Score, TPS)를 계산하여, TPS ≥ 50 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)으로 분류하고, TPS 1 ~ 49 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류하고, TPS < 1 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류(이하, '비교실험예 1'이라 한다)하였다.
평가 4. 실험예 1 내지 3과 비교실험예 1에 따른 결과 분석 및 평가
이하는 상술한 실험예 1 내지 3과 비교실험예 1에 따른 동반진단 검사 결과를 비교 및 평가한 것이다.
하기 표 3은 상기 실험예 1 내지 3과 비교실험예 1에 따른 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이다. 하기 표 3에서 “결과”는 해당 실험 결과 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미하고, “실제”는 해당 실험 여부와 무관하게 실제 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미한다. 즉, “결과/실제”는 실제 해당 환자군으로 분류된 환자의 수 대비 해당 실험 결과 해당 환자군으로 분류된 환자의 수의 비율을 의미한다.
상기 표 3을 참조하면, PD-L1 pharmDx test에 해당하는 비교실험예 1의 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)을 판별하는 정확도가 실험예 1 내지 3에 비하여 상대적으로 더 낮은 것을 확인할 수 있다.
반면에, 실험예 1 내지 3의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)을 판별하는 정확도가 비교실험예 1에 비하여 상대적으로 다소 낮은 경향이 있으나, PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)을 판별하는 정확도가 비교실험예 1에 비하여 현저히 높은 점을 확인할 수 있다.
따라서, 실험예 1 내지 3의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과가 PD-L1 pharmDx test에 해당하는 비교실험예 1보다 더 정확도가 우수한 동반진단 검사인 것을 확인할 수 있다.
실험예 4. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 100 μg/mL인 경우(SP263과 비교)
폐암 환자의 혈액 샘플 36 종을 준비하여, 상기 혈액 샘플 36 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 36종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.
이 때 상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 4'이라 한다)하였다.
실험예 5. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 105 μg/mL인 경우(SP263과 비교)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 105 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 4와 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 5'이라 한다)하였다.
실험예 6. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 110 μg/mL인 경우(SP263과 비교)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 110 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 4와 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 6'이라 한다)하였다.
비교실험예 2. “VENTANA PD-L1(SP263) Assay”를 통한 동반진단 검사
VENTANA PD-L1(SP263) Assay(이하, 'SP263'이라 한다)는 니볼루맙이 특정 환자에게 면역 항암제로서 항암 효과를 효율적으로 나타내는지 여부를 판단하기 위해 쓰이는 동반진단 검사법이다.
상기 실험예 1의 폐암 환자의 조직 샘플 36 종을 준비하여, 벤타나(VENTANA) 사의 VENTANA PD-L1(SP263) Assay 제품을 사용하여 생검된 조직 샘플 내 암세포를 면역조직화학염색법을 이용하여 PD-L1(Programmed Cell Death Protein 1 Ligand) 단백질을 정성 검사하여 상기 암세포 내 PD-L1 단백질의 발현율을 관찰하였다. PD-L1 pharmDx test 후 염색된 슬라이드를 광학현미경을 통해 관찰하여 종양세포의 부분 또는 전체 세포막 염색을 보이는 유효종양세포의 백분율인 종양비율점수(Tumor Proportion Score, TPS)를 계산하여, TPS ≥ 10 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)으로 분류하고, TPS 1 ~ 9 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류하고, TPS < 1 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류(이하, '비교실험예 2'이라 한다)하였다.
평가 5. 실험예 4 내지 6과 비교실험예 2에 따른 결과 분석 및 평가
이하는 상술한 실험예 4 내지 6과 비교실험예 2에 따른 동반진단 검사 결과를 비교 및 평가한 것이다.
하기 표 4는 상기 실험예 4 내지 6과 비교실험예 2에 따른 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이다. 하기 표 4에서 “결과”는 해당 실험 결과 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미하고, “실제”는 해당 실험 여부와 무관하게 실제 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미한다. 즉, “결과/실제”는 실제 해당 환자군으로 분류된 환자의 수 대비 해당 실험 결과 해당 환자군으로 분류된 환자의 수의 비율을 의미한다.
상기 표 4를 참조하면, VENTANA PD-L1(SP263) Assay에 해당하는 비교실험예 2의 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)을 판별하는 정확도가 실험예 4 내지 6에 비하여 상대적으로 더 낮은 것을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라, PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)을 판별하는 정확도 또한 실험예 4 내지 6에 비하여 상대적으로 낮은 것을 확인할 수 있다.
반대로, 실험예 4 내지 6의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR), PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD) 및 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)을 판별하는 정확도가 비교실험예 2에 비하여 상대적으로 더 높은 것을 확인할 수 있다.
따라서, 실험예 4 내지 6의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과가 VENTANA PD-L1(SP263) Assay에 해당하는 비교실험예 2보다 더 정확도가 우수한 동반진단 검사인 것을 확인할 수 있다.
상술한 바에 따른 본 발명의 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 선별하는 정확도가 높다는 장점이 있다.
나아가, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 보다 정확하게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 적합한 환자군을 판별할 수 있는 효과가 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다.
따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (22)
- 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) 면역 관문 억제제 및 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양은 단백질 질량 분석, 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 100 내지 110 μg/mL의 범위 이내인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제9항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제9항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제9항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제9항에 있어서,상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액, 혈청, 혈장 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에서 추출된 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제14항에 있어서,상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액에서 추출된 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제14항에 있어서,상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 조직에서 추출된 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제16항에 있어서,상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 단백질을 더 포함하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 암세포는 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및 상기 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 암세포는 폐암, 간암, 위암, 위와 위식도접합부 선암, 피부 흑색종, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제19항에 있어서,상기 암세포는 폐암 또는 간암에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및 상기 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제와 동시 또는 순차적으로 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함하는, 동반진단용 키트.
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