CN114902048A - 伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，具体地，涉及用于预测PD‑1免疫检查点抑制剂(PD‑1Checkpoint Inhibitor)及PD‑L1免疫检查点抑制剂(PD‑L1Checkpoint Inhibitor)中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒。根据本发明，具有如下的效果，即，不仅通过癌症患者的组织进行伴随诊断，还可通过分析癌症患者的血液中的蛋白体来预测PD‑1免疫检查点抑制剂及PD‑L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应。

Description

伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒
技术领域
本发明涉及伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，具体地，涉及用于预测PD-1免疫检查点抑制剂(PD-1 Checkpoint Inhibitor)及PD-L1免疫检查点抑制剂(PD-L1 Checkpoint Inhibitor)中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒。
背景技术
伴随诊断(Companion Diagnosis)为用于提前预测患者对于特定药物治疗的反应性的诊断技术。为了克服对于癌细胞和正常细胞均起作用而副作用大的大部分现有抗癌剂的缺点，研发了选择性攻击特定靶蛋白的靶向抗癌剂、通过激活被抑制的人体免疫系统来杀死癌细胞的免疫抗癌剂等。
但是，靶向抗癌剂即使对于同种癌症也仅对具有特定靶蛋白的癌症患者有效，因此若不筛选具有这种靶蛋白的患者，则治疗效率非常低。并且，靶向抗癌剂依赖于细胞生长和增殖的抑制，而不是依赖细胞凋亡，因此具有长期连续给药而产生耐性的可能性高。因此，需要通过分析抗癌剂的靶点来筛选给药药物前对于药物显示出效果的患者组。
免疫抗癌剂通过增强免疫系统的特异性(specificity)、记忆力(memory)、适应性(adaptiveness)来显示出抗癌效果。即，由于利用人体的免疫系统来精准攻击癌细胞，副作用少，由于利用免疫系统的记忆力和适应性，对免疫抗癌剂具有效果的患者可显示出持续的抗癌效果。但是，免疫抗癌剂也同样地即使对于同种癌症，根据特定患者显示出不同的抗癌效果，因此需要用于提前预测通过免疫抗癌剂的患者的治疗反应性的伴随诊断。
为了筛选对于特定药物治疗显示出效果的患者组，利用伴随诊断用生物标志物，其中，伴随诊断用生物标志物为用于提前预测患者对于特定药物治疗的反应性的指标，可包括蛋白质、DNA、RNA、代谢物质等。即，伴随诊断用生物标志物是指如下的标志物，即，在特定疾病或癌症的情况下，可区分正常或病理状态，或者可预测治疗反应并客观测定。
另外，随着制药公司降低新药研发成本和对于靶向抗癌剂的需求增加，伴随诊断的世界市场在2013年～2019年之间逐年增长18％，经预测，其规模在2019年将达到约58亿美元。
例如，跨国药企之一罗氏(Roche)收购了美国基因泰克公司(Genentech)，该公司研发了首个乳腺癌靶向抗癌剂的“赫赛汀(Hercep tin)”和与之配套的伴随诊断试剂盒“Herceptest”，从而开始研发基于伴随诊断的抗癌剂治疗。
伴随诊断试剂盒具有如DAKO、HercepTest的通过免疫组织化学检查确认特定蛋白质过表达的方法、如Ventana Medical Systems、INFORM HER-2/NEU的通过利用DNA探针(probe)的FISH或CISH检查确认特定基因的基因扩增的方法以及如Roche Diagnostics、cobas EGFR mutation test的利用q-PCR等基因组技术来确认生物标志物基因是否突变的方法等。
另外，免疫抗癌剂可分为被动免疫治疗和主动免疫治疗，被动免疫治疗包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)、免疫细胞治疗剂(immune celltherapy)、治疗用抗体(therapeutic antibody)等。免疫检查点抑制剂为通过阻断参与T细胞抑制的免疫检查点蛋白质(immune checkpoint protein)的活化来激活T细胞，从而攻击癌细胞的药剂，包括CTLA-4、PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂等。
PD-1免疫检查点抑制剂为第二代免疫抗癌剂，默克公司研发的帕博利珠单抗(Pembrolizumab，可瑞达
Figure BDA0003695794400000021
)及小野制药和百时美施贵宝公司(BMS)研发的纳武单抗(Nivolumab，欧狄沃(O
Figure BDA0003695794400000022
))于2014年获得美国FDA的批准，美国基因泰克公司/罗氏研发的作为PD-L1免疫检查点抑制剂的阿特朱单抗(Atezolizumab，泰圣奇
Figure BDA0003695794400000031
)于2016年获得美国FDA批准。
具有利用阻断PD-1介导的淋巴细胞阴性调节(PD-1与PD-L1及PD-L2配体之间的相互作用)的人抗PD-1单克隆抗体或人抗PD-L1单克隆抗体来增强免疫力，将癌细胞识别为异物来去除其的作用机制。
帕博利珠单抗在针对恶性黑色素瘤(Malignant Melanoma)、非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)、头颈部鳞状细胞癌(Head And Neck Squamous Cell Cancer)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、尿路上皮癌(Urothelial Carcinoma)、显示出错配修复缺陷(Deficient Mismatch Repair，dMMR)或高频微卫星不稳定性(MicrosatelliteInstability-High，MSI-High)的所有实体癌以及胃和胃食管结合部腺癌(Adenocarcinoma)的治疗中获得FDA的批准，纳武单抗在对于各种进行性癌症的临床研究中显示出临床益处，因此最近被批准为针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等的药剂来广泛使用。
进而，作为用于判断帕博利珠单抗作为免疫抗癌剂是否对于特定患者有效地发挥抗癌效果的伴随诊断检查法，具有摘取胃和胃食管交界腺癌组织并分析的“PD-L1 IHC22C3 pharmDx test”。PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test为免疫组织化学染色(Immunohistochemistry，IHC)方法之一，通过观察使用DAKO公司的PD-L1 IHC 22C3pharmDx产品而活检的癌细胞的PD-L1表达率来筛选适合帕博利珠单抗的治疗的患者组的检查法。相同地，作为关于纳武单抗的伴随诊断检查法，具有“VENTANA PD-L1(SP263)Assay检查”、“PD-L1 IHC 2 8-8pharmDx test”等。
但是，这种现有的伴随诊断检查具有如下的问题，即，通过摘取患者的肿瘤一部分组织(405μm)来测定PD-L1表达，但PD-L1的表达程度可根据患者的组织采样不同，获取分析结果时消耗3周以上的时间，并且，筛选对于免疫抗癌剂显示出效果的患者组的准确率也稍差。
由此，为了克服这种伴随诊断检查的技术局限，本发明人通过组织中的测定以及血液中的蛋白体分析研发了用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应的伴随诊断生物标志物组合物及包含其的伴随诊断试剂盒。
发明内容
技术问题
为了解决如上所述的问题，本发明的目的在于，提供如下的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，即，不仅通过癌症患者的组织进行伴随诊断，还通过癌症患者的血液中的蛋白体分析来预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应。
并且，本发明的第二目的在于，提供如下的用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，即，筛选对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组和并未显示出其效果的非反应患者组的准确率高。
此外，本发明的第三目的在于，提供如下的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，即，可更准确地判断适合通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗的患者组。
技术方案
为了实现如上所述的目的，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的特征在于，包含补体C7(Complement Component C7)，用于预测PD-1(Programmed Cell DeathProtein 1)免疫检查点抑制剂及PD-L1(Programmed Death-Ligand 1)免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性。
其中，上述伴随诊断用生物标志物组合物还可包含选自由HRG(富含组氨酸糖蛋白(Histidine-Rich Glycoprotein))、AZGP1(锌α2糖脂蛋白(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein))、补体C5(Complement Component C5)、IHKV4-1(免疫球蛋白κ可变区4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1))、MAN1A(甘露糖寡糖1,2-α-甘露糖苷酶1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A))、A2M(α2巨球蛋白(Alpha-2-Macroglobulin))、SPP1(骨桥蛋白(Osteopontin))及HYOU1(低氧上调节蛋白1(HypoxiaUp-Regulated Protein 1))组成的组中的一种以上的生物标志物。
其中，可通过定量分析测定上述补体C7的蛋白质的量。
其中，上述补体C7的蛋白质量可通过选自由蛋白质质谱、蛋白质芯片分析、免疫测定法、配体结合测定、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF)分析、表面增强激光解吸电离飞行时间质谱(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of FlightMass Spectrometry，SELDI-TOF)分析、放射线免疫分析、放射线免疫扩散法、Ouchterlony免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、补体固定分析法、二维电泳分析、液相色谱-质谱分析(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，LC-MS)、液相色谱串联质谱(LiquidChromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry，LC-MS/MS)、免疫印迹及酶联免疫吸附试验(Enzyme Linked Immunosorbentassay，ELISA)组成的组中的一种方法测定。
其中，与对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量可减少。
其中，与对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量可增加。
其中，与对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量可减少。
其中，与对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量可增加。
其中，上述补体C7的蛋白质量的截断值可在100μg/mL至110μg/mL的范围内。
其中，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可低。
其中，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可高。
其中，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可低。
其中，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可高。
其中，上述伴随诊断用生物标志物组合物可从选自由血液、血清、血浆及组织组成的组中的一种中提取。
其中，上述伴随诊断用生物标志物组合物可从血液中提取。
其中，上述伴随诊断用生物标志物组合物可从组织中提取。
其中，上述伴随诊断用生物标志物组合物还可包含PD-L1蛋白。
其中，上述癌细胞可以为对应于与PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂特异性反应的癌瘤的癌细胞。
其中，上述癌细胞可以为对应于选自由肺癌、肝癌、胃癌、胃和胃食管结合部腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、儿童实体瘤、分化淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、，肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及垂体瘤组成的组中的一种癌瘤的癌细胞。
其中，上述癌细胞可以为对应于肺癌或肝癌的癌细胞。
其中，上述伴随诊断用生物标志物组合物可与上述PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂同时或依次联合给药。
另外，本发明的伴随诊断用试剂盒可包含本发明的伴随诊断用生物标志物组合物。
发明的效果
如上所述的本发明的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒具有如下的效果，即，不仅通过癌症患者的组织进行伴随诊断，还通过癌症患者的血液中的蛋白体分析来预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应。
并且，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒具有如下的优点，即，筛选对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组和并未显示出其效果的非反应患者组的准确率高。
进而，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒具有如下的效果，即，可更准确地判断适合通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗的患者组。
附图说明
图1a至图1i依次为示出针对补体C7、HRG、AZGP1、补体C5、IGKV4-1、MAN1A、A2M、SPP1及HYOU1等9种伴随诊断用生物标志物，预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表。
图2a为示出本发明一实施例的通过伴随诊断用生物标志物组合物的对于10名肺癌患者的伴随诊断检查结果的图表。
图2b为示出本发明一实施例的通过伴随诊断用生物标志物组合物的对于11名肺癌患者的伴随诊断检查结果的图表。
图2c为示出本发明一实施例的通过伴随诊断用生物标志物组合物的对于共21名肺癌患者的伴随诊断检查结果的图表。
图3为示出本发明一实施例的伴随诊断用生物标志物组合物中还包含生物标志物IGKV4-1的情况下的伴随诊断检查结果的图表。
具体实施方式
本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的特征在于，包含补体C7，用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性。
发明实施方式
在本申请中使用的术语仅用于说明特定例示。因此，除非在文脉上明确表示单数，否则单数的表达包括复数的表达。并且，需注意的是，在本申请中使用的术语“包括”或“具有”等用于明确指定在说明书上记载的特征、步骤、功能、结构要素或它们的组合的存在，而不是事先排除其他特征或步骤、功能、结构要素或它们的组合的存在。
另外，除非另行定义，否则在本说明书上使用的所有术语应视为具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。因此，除非在本说明书上明确定义，否则特定术语不应解释为过于理想或形式上的含义。
在本说明书中，“伴随诊断(Companion Diagnosis)”是指用于预先预测患者对于特定药物治疗的反应性的诊断技术。
在本说明书中，“伴随诊断用生物标志物”是指用于预测患者对于特定药物治疗的反应性的指标，可包括蛋白质、DNA、RNA、代谢物质等。即，在特定疾病或癌症的情况下，可区分正常或病理状态，或者可预测治疗反应，并客观测定的标志物。
在本说明书中，“免疫检查点抑制剂”为Immune Checkpoint Inhibitor，通过阻断参与T细胞抑制的免疫检查点蛋白质(Immune Checkpoint Protein)的活化来激活T细胞，从而攻击癌细胞的药剂。在本说明书中，公开PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂，上述PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂可以为帕博利珠单抗、纳武单抗或阿特朱单抗，但并不限定于此。
伴随诊断用生物标志物组合物
本发明为了解决如上所述的问题而研究的结果，提出了如下的发明。本说明书公开了一种伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，包含补体C7，用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性。
体内免疫功能在识别抗原的同时通过调节这种共刺激(Co-Stimulatory)信号及共抑制(Co-Inhibitory)信号来调节整体T细胞功能。因此，免疫细胞检测在癌细胞中产生的突变等的变化而表达的肿瘤特异性抗原并去除癌细胞。但是，癌细胞为了逃避免疫攻击，改变肿瘤微环境来抑制免疫功能，或者通过T细胞免疫耐受(Immunetolerance)或免疫编辑(Immuno-Editing)等来尝试免疫逃逸(Immune Escape)。作为这种逃逸策略之一，通过改变免疫检查点的功能来抑制T细胞的功能，即，免疫检查点为妨碍癌细胞破坏的蛋白质，癌症通过激活抑制免疫检查点来逃避T细胞的攻击。
在这种T细胞的免疫反应中，起到加速器(Accelerator)作用的共刺激受体和起到制动器作用的共抑制受体以及与各个受体结合的配体(Ligand)的相互作用在空间和时间上非常精确地工作。另外，T细胞的PD-1通过癌细胞的PD-L1/PD-L2调节外周组织中的T细胞功能。即，若癌细胞的PD-L1与T细胞的PD-1结合，则T细胞失去功能而凋亡。与如细胞因子治疗剂、抗癌疫苗等的现有的免疫治疗剂不同地，免疫检查点抑制剂与癌细胞和T细胞的结合位点结合来阻断免疫逃逸信号，从而阻止免疫突触的形成，由此，具有不受免疫逃逸妨碍的T细胞破坏癌细胞的机制。即，若PD-1抗体或PD-L1抗体与PD-L1和PD-1的结合位点事先结合，则阻断免疫逃逸信号，未接收免疫逃逸信号的T细胞杀死癌细胞。
本发明的伴随诊断用生物标志物组合物包含补体C7，上述C7可用作用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断用生物标志物。
包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的补体C7为生物标志物，起到调节人体的抗原-抗体免疫反应的作用，通过形成膜攻击复合物(Membrane Attack Complex，MAC)来裂解病原体。根据基因存在论(Gene ontology)分类，作为参与免疫反应及裂解的蛋白质，其基因信息可在GeneBank Accession No.,Uniprot等中查找。但是，关于对于上述补体C7的癌细胞的PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的反应性预测的直接相关性尚未在任何地方公开。
并且，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物还可包含用于测定上述补体C7的蛋白质量的制剂。
另外，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物还可包含选自由HRG(富含组氨酸糖蛋白)、AZGP1(锌α2糖脂蛋白)、补体C5、IHKV4-1(免疫球蛋白κ可变区4-1)、MAN1A(甘露糖寡糖1,2-α-甘露糖苷酶1A)、A2M(α2巨球蛋白)、SPP1(骨桥蛋白)及HYOU1(低氧上调节蛋白1)组成的组中的一种以上的生物标志物。
包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的HRG(富含组氨酸糖蛋白)、AZGP1(锌α2糖脂蛋白)、补体C5、IHKV4-1(免疫球蛋白κ可变区4-1)、MAN1A(甘露糖寡糖1,2-α-甘露糖苷酶1A)、A2M(α2巨球蛋白)、SPP1(骨桥蛋白)及HYOU1(低氧上调节蛋白1)为生物标志物，起到调节人体的抗原-抗体免疫反应的作用，根据基因存在论分类，作为参与免疫反应及裂解的蛋白质，其基因信息可在GeneBank Accession No.,Uniprot等中查找。但是，关于上述HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1与预测PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的直接相关性尚未在任何地方公开。
并且，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物还可包用于测定含上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量的制剂。
另外，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，可通过定量分析来测定上述补体C7的蛋白质量。此外，上述补体C7的蛋白质量还可通过蛋白体分析法执行定性分析、定量分析或同时执行定性分析及定量分析。
相同地，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，可通过定量分析来测定上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量。此外，上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量还可通过蛋白体分析法执行定性分析、定量分析或同时执行定性分析及定量分析。
在本说明书中，“蛋白质量”是指如下的过程，即，利用PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂处理对应于与PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂特异性反应的癌瘤的癌症患者，来确认上述癌症患者的血液中是否存在蛋白质或测定程度。不仅可利用与上述蛋白质或肽片段特异性结合的抗体、相互作用蛋白质、配体、纳米颗粒(Nanoparticles)或适体(Aptamer)确认蛋白质的量，还可包括对于相应蛋白质或肽片段具有特异性亲和力(Affinity)的所有检测手段。更优选地，可不利用抗体、相互作用蛋白质、配体、纳米颗粒或适体来测量蛋白质量本身。
在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，优选地，作为上述蛋白质量测定或比较分析方法，通过选自由蛋白质质谱、蛋白质芯片分析、免疫测定法、配体结合测定、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱分析、表面增强激光解吸电离飞行时间质谱分析、放射线免疫分析、放射线免疫扩散法、Ouchterlony免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、补体固定分析法、二维电泳分析、液相色谱-质谱分析、液相色谱串联质谱、免疫印迹及酶联免疫吸附试验组成的组中的一种方法进行测定或比较分析，但并不限定于此。
另外，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，用于测定上述补体C7的蛋白质量的制剂可包含选自由与上述补体C7的蛋白质特异性结合的抗体、相互作用蛋白质、配体、纳米颗粒及适体组成的组中的一种以上。上述抗体是指针对抗原位点的特异性蛋白质分子，根据本发明的目的，上述抗体还指与上述补体C7的蛋白质特异性结合的抗体，包括多克隆抗体、单克隆抗体及重组抗体。生成上述抗体时，可利用本领域周知的技术来容易制备。并且，上述抗体不仅包括具有两个全长轻链及两个全长重链的完整形态，还包括上述抗体分子的功能性片段。上述抗体分子的功能性片段是指至少具有抗原结合功能的片段，具有Fab、F(ab')、F(ab')2及Fv等。
并且，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，用于测定上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量的制剂可包括选自由与上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质特异性结合的抗体、相互作用蛋白质、配体、纳米颗粒及适体组成的组中的一种以上。
在本说明书中，“适体”是指单螺旋、双螺旋的DNA、RNA形态的与特定靶蛋白的三维结合来抑制蛋白质的相互作用的生物高分子物质，具有与各种靶分子结合的特征。通常，适体可以为以规定的二级及三级结构，例如，以茎环结构折叠的15个～50个碱基长度的小核酸。优选地，适体以小于10-6、10-8、10-10或10-12的kd与靶高表达蛋白或低表达蛋白结合。上述适体可与具有非常高的特异性的高表达蛋白质或低表达蛋白质结合，上述适体可由多个核糖核苷酸单位、脱氧核糖核苷酸单位或两种类型的核苷酸残基的混合物构成。并且，上述适体还可包含一种以上的修饰的碱基、糖或磷酸骨架单元。
另外，本发明的特征在于，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的补体C7的蛋白质的量减少。
相反，本发明的特征在于，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的补体C7的蛋白质量增加。
并且，本发明的特征在于，与对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的补体C7的蛋白质量减少。
相反，本发明的特征在于，与对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的补体C7的蛋白质量增加。
在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，优选地，关于上述补体C7的蛋白质量的截断值在90μg/mL至120μg/mL的范围内，更优选地，在100μg/mL至110μg/mL的范围内，但并不限定于此。执行伴随诊断检查的执行人员可根据所测定的癌症患者的数量任意设定上述截断值。关于上述补体C7的蛋白质的量的截断值为判断PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的基准的值，更具体地，是指分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组和并未显示出其效果的非反应患者组的基准的值。
其中，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，对于上述癌细胞的上述PD-1免疫检查点抑制剂的反应性可低。即，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物实施预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断的结果，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，是指上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性低。在此情况下，可分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组。
相反，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可高。即，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物实施预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断的结果，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，是指上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的的反应性高。在此情况下，可分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组。
在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可低。即，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物实施预测PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断的结果，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，意味着上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性低。在此情况下，可分类为对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组。
相反，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可高。即，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物实施预测PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断的结果，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，意味着上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性高。在此情况下，可分类为对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组。与此相关地，在下述实施例及评价中详细说明具体内容。
另外，本发明的特征在于，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质的量减少。
相反，本发明的特征在于，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质的量增加。
并且，优选地，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量的截断值在50ug/mL至150ug/mL的范围内，但并不限定于此。对于上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量的截断值为判断PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的基准值，更具体地，意味着分类对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组和并未显示出其效果的非反应患者组的基准值。
其中，在上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可低。即，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物实施预测PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断的结果，在上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，意味着上述PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性低。在此情况下，可分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组。
相反，在上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性可高。即，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物实施预测PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断的结果，在上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，意味着上述PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性高。在此情况下，可分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂和/或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组。
另外，本发明的特征在于，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物从选自由血液、血清、血浆及组织组成的组中的一种中提取。并且，作为本发明的一效果，本发明不仅可通过现有的组织进行伴随诊断，还可通过血液中的蛋白体分析预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的反应性，这为本发明的一特征。
即，优选地，从血液中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物，但并不限定于此。更具体地，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物以癌症患者的血液为对象，通过蛋白体分析来执行伴随诊断，从而具有可预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应的效果。
并且，如上所述，可从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物，在此情况下，可通过定量分析来测定上述补体C7的蛋白质表达水平。另外，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质表达水平减少。
相反，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质表达水平增加。
并且，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质表达水平减少。
相反，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质表达水平增加。
另外，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质表达水平减少。
相反，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质表达水平增加。
并且，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质表达水平减少。
相反，本发明的特征在于，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，与对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物的蛋白质表达水平增加。
并且，在从组织中提取本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的情况下，上述伴随诊断用生物标志物组合物还可包含PD-L1蛋白。由此，测定上述PD-L1的蛋白质表达水平，同时，可通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物预测癌症患者的PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应。
另外，本发明的特征在于，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，上述癌细胞为属于与PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂特异性反应的癌瘤的癌细胞。即，本发明可通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂可进行抗癌治疗的任何对象癌瘤执行伴随诊断。
并且，本发明的特征在于，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，上述癌细胞为对应于选自由肺癌、肝癌、胃癌、胃和胃食管结合部腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、儿童实体瘤、分化淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及垂体瘤组成的组中的一种癌瘤的癌细胞。
更具体地，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，优选地，上述癌细胞为对应于肺癌或肝癌的癌细胞，但并不限定于此。
另外，本发明的特征在于，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物与PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂同时或依次联合给药。
伴随诊断用试剂盒
另外，本说明书还公开了一种伴随诊断用试剂盒，其包含伴随诊断用生物标志物组合物，上述伴随诊断用生物标志物组合物的特征在于，包含补体C7，用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性。在本发明的伴随诊断用试剂盒中，关于伴随诊断用生物标志物组合物的事项适用上述的伴随诊断用生物标志物组合物。
本发明的伴随诊断用试剂盒还可包含本发明的伴随诊断用生物标志物组合物。
优选地，本发明的伴随诊断用试剂盒为选自由酶联免疫吸附试验试剂盒、蛋白质芯片试剂盒、快速(Rapid)试剂盒及多反应监测模式(Multiple Reaction Monitoring，MRM)试剂盒组成的组中的一种试剂盒，但并不限定于此。此时，选自由酶联免疫吸附试验试剂盒、蛋白质芯片试剂盒、快速试剂盒及多反应监测模式试剂盒组成的组中的一种试剂盒可以为通过公知的方法执行的试剂盒。
并且，本发明的伴随诊断用试剂盒还可包含适合于分析方法的一种或一种以上的其他组成成分组合物、溶液或装置。
本发明的伴随诊断用试剂盒可以为包含执行酶联免疫吸附试验所需的必须元件的诊断试剂盒。上述酶联免疫吸附试验试剂盒可包含与上述蛋白质或肽片段特异性结合的抗体、相互作用蛋白质、配体、纳米颗粒或适体。上述抗体为对于各补体的蛋白质的特异性及亲和力高且对于其他蛋白质的交叉反应性几乎没有的抗体，可以为单克隆抗体、多克隆抗体或重组抗体。并且，酶联免疫吸附试验试剂盒可包含与上述蛋白质或肽片段特异性结合的相互作用蛋白质、配体、纳米颗粒、适体或对于对照组蛋白质特异性的抗体。此外，上述酶联免疫吸附试验试剂盒可包含可检测结合的抗体的试剂，例如，标记的二抗、发色团(Chromophores)、酶(例：与抗体缀合(Conjugate)的酶)及其底物或可与上述抗体结合的其他物质等。
以下，参照附图及实施例更详细地说明本说明书所要保护的范围。但是，在本说明书中提出的附图或实施例等可被普通技术人员以各种方式变形而具有各种实施方式，本说明书的记载事项并不将本发明限定于特定公开形态，应视为包含本发明的思想及技术范围中包含的所有等同技术方案或代替技术方案。并且，附图用于使普通技术人员更准确地理解本发明而提出。可比实际有所夸张或缩小来示出。
实施例及评价
实施例1.选择9种包含补体C7的伴随诊断用生物标志物
通过数据挖掘(Data Mining)筛选9种候选的包含在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的生物标志物，对于筛选的9种候选的上述生物标志物执行有效性验证(Validation Stage)。
准备了10种已确定PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于肺癌患者的癌细胞的反应性的血液样品(以下，称为“Training Set(训练集)”)。其中，上述10种血液样品为8种对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组(Responder)的血液样品和2种对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)的血液样品。并且，将8种对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组(Responder)的血液样品分类为5种对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)的血液样品和3种对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)的血液样品。
10种已确定PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于肺癌患者的癌细胞的反应性的血液样品的具体信息如下述表1。但是，在下述表1中，PD是指对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组，PR是指对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组，SD是指对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组。并且，在下述表1中，M表示男性(Male)，F表示女性(Female)。
表1
Figure BDA0003695794400000211
为了预测PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于10种已确定PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于肺癌患者的癌细胞的反应性的血液样品的反应性，从上述10种血液样品分别提取血浆后进行预处理过程，利用TMT10等压化合物(TMT10 Isobaric Compounds)对于10种上述血浆执行蛋白质分析(Proteome Analysis)，从而分别测定筛选的9种候选的上述生物标志物的蛋白质量。但，其中，上述蛋白质分析通过定量分析来分别测定对于9种候选的上述生物标志物的蛋白质量。
此时，将9种候选的上述生物标志物中测定的每个蛋白质的量的截断值分别设置为100μg/mL，在9种候选的上述生物标志物的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)，在9种候选的上述生物标志物的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据9种候选的上述生物标志物的蛋白质测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实施例1”)。
评价1.包含补体C7的伴随诊断用生物标志物组合物的有效性评价
图1a至图1i依次示出针对补体C7、HRG、AZGP1、补体C5、IGKV4-1、MAN1A、A2M、SPP1及HYOU1等9种伴随诊断用生物标志物，预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表。
更具体地，图1a示出针对生物标志物C7，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1b示出针对生物标志物HRG，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1c示出针对生物标志物AZGP1，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1d示出针对生物标志物C5，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1e示出针对生物标志物IGKV4-1，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1f示出针对生物标志物MAN1A，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1g示出针对生物标志物A2M，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1h示出针对生物标志物SPP1，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表，图1i示出针对生物标志物HYOU1，预测PD-1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断结果的图表。
参照图1，对于10种血液样品进行蛋白质分析的结果，可确认，即使经过数天之后，生物标志物的蛋白质测定量恒定，当上述生物标志物的蛋白质的量为截断值以上及上述生物标志物的蛋白质的量小于截断值时，显示出一定倾向性的生物标志物C7的伴随诊断结果最优秀。由此，将生物标志物C7特定为本发明的伴随诊断用生物标志物组合物，在将剩余生物标志物HRG、AZGP1、C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1与C7一同组合来联合使用的情况下，可推断作为本发明的生物标志物组合物显示出优秀的伴随诊断结果。
实施例2.通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查
根据上述实施例1的结果，准备11种肺癌患者的血液样品(以下，称为“ValidationSet(验证集)”)，从11种上述血液样品中分别提取血浆后进行预处理过程，利用TMT10等压化合物对11种上述血浆执行蛋白质分析，从而分别测定上述补体C7的蛋白质量。但是，其中，上述蛋白质分析通过定量分析来分别测定上述补体C7的蛋白质量。
关于11种肺癌患者的血液样品的具体信息如下述表2。但，在下述表2中，PD是指对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组，PR是指对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组，SD是指对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组。并且，在下述表2中，M表示男性，F表示女性。
表2
Figure BDA0003695794400000241
此时，将测定到上述补体C7的蛋白质量的截断值设定为100μg/mL，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)，在上述补体C7的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(StableDisease，SD)(以下，称为“实施例2”)。
评价2.通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果分析及 评价
图2a为示出通过本发明一实施例的伴随诊断用生物标志物组合物的对于10名肺癌患者的伴随诊断检查结果的图表。图2b为示出通过本发明一实施例的伴随诊断用生物标志物组合物的对于11名肺癌患者的伴随诊断检查结果的图表。图2c为示出通过本发明一实施例的伴随诊断用生物标志物组合物的对于共21名肺癌患者的伴随诊断检查结果的图表。
更具体地，图2a示出上述实施例1的训练集(Training Set)中的通过生物标志物C7的伴随诊断检查结果，图2b示出上述实施例2的验证集(Validation Set)中的通过补体C7的伴随诊断检查结果，图2c示出将上述实施例1的训练集(Training Set)中的通过生物标志物C7的伴随诊断检查结果与上述实施例2的验证集(Validation Set)中的通过补体C7的伴随诊断检查结果相加的最终结果。
参照图2，可确认，针对上述实施例2的11种肺癌患者的血液样品，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果，根据上述补体C7的蛋白质的量，能够以截断值为基准准确地分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)、对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)。
即，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物包含补体C7，由此在预测PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断中具有优秀的效果。
实施例3.通过还包含生物标志物IGKV4-1的本发明的伴随诊断用生物标志物组合 物的伴随诊断检查
准备了实施例1的10种已确定PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于肺癌患者的癌细胞的反应性的血液样品(以下，称为“Training Set(训练集)”)。关于10种上述血液样品的信息如实施例1中的详述。为了预测PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于10种已确定PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于肺癌患者的癌细胞的反应性的血液样品的反应性，在10种上述血液样品中分别提取血浆后进行预处理过程，利用TMT10等压化合物对于10种上述血浆执行蛋白质分析，从而分别测定生物标志物补体C7和IGKV4-1(免疫球蛋白κ可变区4-1)的蛋白质量。但，其中，上述蛋白质分析通过定量分析来分别测定对于上述生物标志物补体C7和IGKV4-1的蛋白质的量。
此时，将在10种血浆中分别测定的补体C7的蛋白质的量除以所测定的IGKV4-1的蛋白质的量来分别求得相对比例。根据上述相对比例，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)、对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实施例3”)。
评价3.通过还包含生物标志物IGKV4-1的本发明的伴随诊断用生物标志物组合物 的伴随诊断检查分析及评价
图3为示出本发明一实施例的伴随诊断用生物标志物组合物还包含生物标志物IGKV4-1的情况下的伴随诊断检查结果的图表。
参照图3，可确认，针对上述实施例3的10种肺癌患者的血液样品，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果，上述补体C7的蛋白质的量除以IGKV4-1的蛋白质的量，根据相对比例，以规定基准值准确地分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)、对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)。即，实施例3的结果与在实施例1的上述表1中记载的关于10种血液样品的信息一致。
即，可确认，由于本发明的伴随诊断用生物标志物组合物包含补体C7，不仅在预测PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断中具有优秀的效果，在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物还包含生物标志物IGKV4-1的情况下，在预测PD-1免疫检查点抑制剂或PD-L1免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性的伴随诊断中具有更优秀的效果。
根据如上所述的结果可推定，在上述补体C7还包含生物标志物IGKV4-1的情况以及上述补体C7还包含选自由HRG(富含组氨酸糖蛋白)、AZGP1(锌α2糖脂蛋白)、补体C5、MAN1A(甘露糖寡糖1,2-α-甘露糖苷酶1A)、A2M(α2巨球蛋白)、SPP1(骨桥蛋白)及HYOU1(低氧上调节蛋白1)组成的组中的一种以上的生物标志物的情况下，也可示出如上述实施例3的优秀的伴随诊断结果。这可从如下的共同点推断，即，HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M及HYOU1为生物标志物，起到调节人体的抗原-抗体免疫反应的作用，根据基因存在论分类，属于参与免疫反应和裂解的蛋白质。
实验例1.在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于补体C7的蛋白质测定 量的截断值为100μg/mL的情况(与PD-L1 pharmDxtest比较)
准备27种肺癌患者的血液样品，从27种上述血液样品中分别提取血浆后进行预处理过程，利用TMT10等压化合物对27种上述血浆执行蛋白质分析来分别测定上述补体C7的蛋白质量。但，其中，上述蛋白质分析通过定量分析来分别测定上述补体C7的蛋白质量。
此时，将测定到上述补体C7的蛋白质的量的截断值设定为100μg/mL，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实验例1”)。
实验例2.在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于补体C7的蛋白质测定 量的截断值为105μg/mL的情况(与PD-L1 pharmDxtest比较)
除将测定到上述补体C7的蛋白质的量的截断值设定为105μg/mL之外，通过与上述实验例1相同的方法进行实验，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；ProgressiveDisease，PD)，在上述补体C7的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质测定量分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实验例2”)。
实验例3.在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于补体C7的蛋白质测定 量的截断值为110μg/mL的情况(与PD-L1 pharmDxtest比较)
除将测定到上述补体C7的蛋白质的量的截断值设定为110μg/mL之外，通过与上述实验例1相同的方法进行实验，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；ProgressiveDisease，PD)，在上述补体C7的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实验例3”)。
比较实验例1.通过“PD-L1 pharmDx test”的伴随诊断检查
PD-L1 pharmDx test(以下，称为“pharmDx”)是为了判断帕博利珠单抗作为免疫抗癌剂是否对于特定患者有效地显示出抗癌效果而使用的伴随诊断检查法。
准备上述实验例1的27种肺癌患者的组织样品，针对使用DAKO公司的PD-L1pharmDx产品进行活检的组织样品中的癌细胞，利用免疫组织化学染色法对PD-L1蛋白进行定性检查，并观察了上述癌细胞中的PD-L1蛋白的表达率。通过光学显微镜观察进行PD-L1pharm Dx test后染色载玻片，计算肿瘤细胞的示出部分或全部细胞膜染色的作为有效肿瘤细胞的百分比的肿瘤比例分数(Tumor Proportion Score，TPS)，在TPS为50％以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)，在TPS为1％～49％的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(StableDisease，SD)，在TPS小于1％的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)(以下，称为“比较实验例1”)。
评价4.根据实验例1至实验例3和比较实验例1的结果分析及评价
以下，比较及评价了根据上述的实验例1至实验例3及比较实验例1的伴随诊断检查结果。
下述表3示出根据上述实验例1至实验例3及比较实验例1的伴随诊断检查结果。在下述表3中，“结果”是指相应实验结果分类为相应患者组(PR、PR+SD、PD)的患者的数量，“实际”是指与相应实验与否无关地分类为实际相应患者组(PR、PR+SD、PD)的患者的数量。即，“结果/实际”是指分类为相应实验结果的相应患者组的患者的数量与分类为实际相应患者组的患者的数量之比。
表3
Figure BDA0003695794400000301
参照上述表3，可确认，在对应于PD-L1 pharmDx test的比较实验例1的情况下，判断对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)和对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)的准确率相对低于实验例1至实施例3。
相反，在实验例1至3的情况下，可确认，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果，判断对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)的准确率相对低于比较实验例1的倾向，但判断对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)的准确率显著高于比较实验例1。
因此，在实验例1至实验例3的情况下，可确认，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果为准确率与对应于PD-L1 pharmDx test的比较实验例1更优秀的伴随诊断检查。
实验例4.在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于补体C7的蛋白质测定 量的截断值为100μg/mL的情况(与SP263比较)
准备36种肺癌患者的血液样品，从36种上述血液样品分别提取血浆后，进行预处理过程，并利用TMT10等压化合物对36种上述血浆执行蛋白质分析来分别测量对于上述补体C7的蛋白质的量。但，其中，上述蛋白质分析通过定量分析来分别测定对于上述补体C7的蛋白质的量。
此时，将测定到上述补体C7的蛋白质的量的截断值设定为100μg/mL，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)，在上述补体C7的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质从测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实验例4”)。
实验例5.在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于补体C7的蛋白质测定 量的截断值为105μg/mL的情况(与SP263比较)
除将测定到上述补体C7的蛋白质的量的截断值设定为105μg/mL之外，通过与上述实验例4相同的方法进行实验，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；ProgressiveDisease，PD)，在上述补体C7的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实验例5”)。
实验例6.在本发明的伴随诊断用生物标志物组合物中，对于补体C7的蛋白质测定 量的截断值为110μg/mL的情况(与SP263比较)
除将测定到上述补体C7的蛋白质的量的截断值设定为110μg/mL之外，通过与上述实验例4相同的方法进行实验，在上述补体C7的蛋白质的量为上述截断值以上的情况下，对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)，在上述补体C7的蛋白质的量小于上述截断值的情况下，根据上述补体C7的蛋白质测定量，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)(以下，称为“实验例6”)。
比较实验例2.通过“VENTANAPD-L1(SP263)Assay”的伴随诊断检查
VENTANA PD-L1(SP263)Assay(以下，称为“SP263”)是为了判断纳武单抗作为免疫抗癌剂是否对于特定患者有效地显示出抗癌效果而使用的伴随诊断检查法。
准备上述实验例1的36种肺癌患者的组织样品，针对使用VENT ANA公司的VENTANAPD-L1(SP263)Assay产品进行活检的组织样品中的癌细胞，利用免疫组织化学染色法对PD-L1蛋白进行定性检查，并观察了上述癌细胞中的PD-L1蛋白的表达率。通过光学显微镜观察进行PD-L1 pharmDx test后染色的载玻片，计算肿瘤细胞的示出部分或全部细胞膜染色的作为有效肿瘤细胞的百分比的肿瘤比例分数，在TPS为10％以上的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)，在TPS为1％～9％的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)，在TPS小于1％的情况下，分类为对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)(以下，称为“比较实验例2”)。
评价5.根据实验例4至实验例6和比较实验例2的结果分析及评价
以下，比较及评价了根据上述的实验例4至实验例6及比较实验例2的伴随诊断检查结果。
下述表4示出根据上述实验例4至实验例6及比较实验例2的伴随诊断检查结果。在下述表4中，“结果”是指相应实验结果分类为相应患者组(PR、PR+SD、PD)的患者的数量，“实际”是指与相应实验与否无关地分类为实际相应患者组(PR、PR+SD、PD)的患者的数量。即，“结果/实际”是指分类为相应实验结果的相应患者组的患者的数量与分类为实际相应患者组的患者的数量之比。
表4
Figure BDA0003695794400000331
Figure BDA0003695794400000341
参照上述表4，可确认，在对应于VENTANA PD-L1(SP263)Assay的比较实验例2的情况下，判断对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)和对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)的准确率相对低于实验例4至实验例6。而且，可确认，判断对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；Progressive Disease，PD)的准确率也相对低于实验例4至实验例6。
相反，在实验例4至实验例6的情况下，可确认，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果，判断对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出高效果的反应患者组(Partial Response，PR)、对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出低效果的反应患者组(Stable Disease，SD)及对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组(Non-Responder；ProgressiveDisease，PD)的准确率相对高于比较实验例2。
因此，在实验例4至实验例6的情况下，可确认，通过本发明的伴随诊断用生物标志物组合物的伴随诊断检查结果为准确率与对应于VENTANA PD-L1(SP263)Assay的比较实验例2更优秀的伴随诊断检查。
如上所述的本发明的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒具有如下的效果，即，不仅通过癌症患者的组织进行伴随诊断，还通过癌症患者的血液中的蛋白体分析来预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应。
并且，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒具有如下的优点，即，筛选对于通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组和并未显示出其效果的非反应患者组的准确率高。
进而，本发明的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒具有如下的效果，即，可更准确地判断适合通过PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂的抗癌治疗的患者组。
以上的说明仅为例示性说明本发明的技术思想，只要是本发明所属技术领域的普通技术人员，可在不超出本发明的本质特性的范围内进行各种修改及变形。
因此，在本发明中公开的实施例仅用于说明本发明的技术思想，而不是限定本发明的技术思想，本发明的技术思想的范围并不限定于这种实施例。本发明的保护范围需通过所附发明要求保护范围解释，应解释为，与其等同范围内的所有技术思想均包含在本发明的发明要求保护范围。

Claims (22)

1.一种伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，包含补体C7，用于预测PD-1免疫检查点抑制剂及PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性。
2.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物还包含选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4-1、MAN1A、A2M、SPP1及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物。
3.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，通过定量分析测定上述补体C7的蛋白质量。
4.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述补体C7的蛋白质量通过选自由蛋白质质谱、蛋白质芯片分析、免疫测定法、配体结合测定、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱分析、表面增强激光解吸电离飞行时间质谱分析、放射线免疫分析、放射线免疫扩散法、Ouchterlony免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、补体固定分析法、二维电泳分析、液相色谱-质谱分析、液相色谱串联质谱、免疫印迹及酶联免疫吸附试验组成的组中的一种方法测定。
5.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量减少。
6.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过上述PD-1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量增加。
7.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量减少。
8.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过上述PD-L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量增加。
9.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述补体C7的蛋白质量的截断值在100μg/mL至110μg/mL的范围内。
10.根据权利要求9所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性低。
11.根据权利要求9所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，上述PD-1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性高。
12.根据权利要求9所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，在上述补体C7的蛋白质量为上述截断值以上的情况下，上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性低。
13.根据权利要求9所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，在上述补体C7的蛋白质量小于上述截断值的情况下，上述PD-L1免疫检查点抑制剂对于上述癌细胞的反应性高。
14.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物从选自由血液、血清、血浆及组织组成的组中的一种中提取。
15.根据权利要求14所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物从血液中提取。
16.根据权利要求14所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物从组织中提取。
17.根据权利要求16所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物还包含PD-L1蛋白。
18.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述癌细胞为对应于与上述PD-1免疫检查点抑制剂及上述PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂特异性反应的癌瘤的癌细胞。
19.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述癌细胞为对应于选自由肺癌、肝癌、胃癌、胃和胃食管结合部腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、儿童实体瘤、分化淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及垂体瘤组成的组中的一种癌瘤的癌细胞。
20.根据权利要求19所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述癌细胞为对应于肺癌或肝癌的癌细胞。
21.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物与上述PD-1免疫检查点抑制剂及上述PD-L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂同时或依次联合给药。
22.一种伴随诊断用试剂盒，其特征在于，包含权利要求1至21中任一项所述的伴随诊断用生物标志物组合物。
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