CN110917152A - 一种cyp17抑制剂片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及了一种CYP17抑制剂片及其制备方法,该片剂将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115℃‑125℃加热熔融挤出,制备固体分散体,再将挤出物粉碎后与填充剂、崩解剂混合,然后加入润滑剂混合,压片而成。该片剂溶出速度快,稳定性、工艺重现性均较好,适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及了一种CYP17抑制剂片及其制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂,通过抑制雄激素合成中的关键酶--CYP450c17而降低雄激素水平,且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用,用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为:
醋酸阿比特龙为亲脂性化合物,易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷,特别是醇类;20℃在pH2-12条件下几乎不溶于水;微溶于0.1N的盐酸,BCS分类属于四类,故在进行药物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。
阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露的约43%。另外,醋酸阿比特龙口服给药后,接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。由此,可以推断,醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度极低,这也是醋酸阿比特龙片单次口服用量1g的根本原因。
目前研究人员可通过采用聚乙二醇4000或6000等制备固体分散体等方法来解决此问题,但是仍会存在稳定性较差、制备工艺复杂的问题。另外还会采用处方中加入表面活性剂,使难溶性药物溶解在胶束内,借助表面活性剂的增溶作用提高药物的溶出,但表面活性剂本身也容易带来安全性问题。
CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎,原料药的粒径为10-30μm,以提高该药物的溶出度及生物利用度。但即使粉碎至此,药物溶出度提高仍有限,在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60%。
CN103070828A制备固体分散体,将1∶0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中,减压干燥,然后加入水中研磨等后再制粒干燥等处理。尽管提高了溶出度,但是该工艺需要制备固体分散体,用到溶剂氯仿,不利于车间安全生产和工人劳动保护,并且溶出提高有限,在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64%。
CN103070828A将醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中,减压干燥,得固体分散体,将该固体分散体分散在水中,进行微粉研磨,研磨后的分散体的粒径D(0.9)小于75微米,得溶液,将溶液加入到过100目筛的填充剂和崩解剂中,制粒,干燥,加入润滑剂,压片。但是该工艺需要制备固体分散体,用到溶剂氯仿,不利于车间安全生产和工人劳动保护,并且制备工艺复杂,且对溶出提高有限,在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出70%。
CN106913539A将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中,减压干燥除去有机溶剂,干燥物与填充剂、崩解剂混合,然后加入润滑剂混合,压片。虽然15min可以完全溶出,但仍然使用了大量有机溶剂,不利于劳动保护,且长期贮存过程中杂质含量升高明显,稳定性较差。
CN106913537A公开了一种醋酸阿比特龙的舌下片,将醋酸阿比特龙和固体酸加热熔融后,与填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒,干燥,再加入润滑剂压片,提高了药物的溶出度,但工艺较为复杂,而且舌下片对溶出要求较高,在贮存和运输过程中易受环境影响。
CN109125276A公开了一种醋酸阿比特龙片剂,将共聚维酮和醋酸阿比特龙制备固体分散体,再与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物后压片。虽然一定程度上提升了稳定性,但该制备方法得到的片剂溶出度过低,在pH1.0盐酸溶液中,20min溶出度约为25%,在纯水(0.5%SDS)中,20min溶出度仅达到50%左右,溶出度有待提高。
现有技术中,为解决醋酸阿比特龙片的溶出问题,多使用固体分散体技术,但制备的醋酸阿比特龙片溶出度仍有待提高,且需要添加有机溶剂,不仅增加了成本,而且较难除尽,存在残留溶剂问题和使药物重结晶而降低药物分散度的隐患,在长期放置和贮存中,醋酸阿比特龙片的杂质含量易升高,稳定性较差。
发明内容
鉴于现有技术的不足,发明人提供了一种CYP17抑制剂片,具体提供了一种醋酸阿比特龙片,先将醋酸阿比特龙和共聚维酮通过热熔挤出法制备固体分散体,再将其与填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片。制备过程中不使用有机溶剂,得到的药片在以水作为溶出介质时,溶出介质中不添加表面活性剂就能快速溶出。
该发明具体通过以下方案实现:
一种CYP17抑制剂固体分散体,所述CYP17抑制剂固体分散体包含醋酸阿比特龙和共聚维酮。
所述CYP17抑制剂固体分散体中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:4-7。
优选地,所述CYP17抑制剂固体分散体中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:5-6。
优选地,所述共聚维酮型号为共聚维酮VA64或共聚维酮S630。
可以理解的是,所述固体分散体可以用来制备片剂等常见制剂形式。
本发明还提供了一种包含上述CYP17抑制剂固体分散体的片剂,所述片剂包含CYP17抑制剂固体分散体,填充剂,崩解剂,润滑剂。
所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
所述片剂具体含有如下重量份的组份:CYP17抑制剂固体分散体10份,填充剂10-40份,崩解剂0.5-2.0份,润滑剂0.2-0.4份。
优选地,所述片剂具体含有如下重量份的组份:醋酸阿比特龙固体分散体10份,填充剂20-30份,崩解剂1.0-1.5份,润滑剂0.3份。
本发明还提供了一种包含所述CYP17抑制剂固体分散体的片剂的制备方法,具体步骤:将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115℃-125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与填充剂、崩解剂混合,然后加入润滑剂混合,压片而成。
与现有技术相比,本发明具有如下优势:
(1)药物在5min可以完全溶出,保证药物疗效;
(2)不需要添加表面活性剂,避免了表面活性剂对胃肠道的刺激;
(3)不需要复杂的微粉处理;
(4)不需要加入任何溶剂,提高了药片的稳定性。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合,然后加入润滑剂硬脂酸镁混合,压片而成。
实施例2
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
实施例3
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
实施例4
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合,然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合,压片而成。
实施例5
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与淀粉、低取代羟丙基纤维素混合,然后加入润滑剂硬脂酸新锌混合,压片而成。
实施例6
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
实施例7
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在140℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与淀粉、低取代羟丙基纤维素混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
实施例8
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在100℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与淀粉、低取代羟丙基纤维素混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
实施例9
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合,然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合,压片而成。
实施例10
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合,然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合,压片而成。
实施例11
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与糊精、干淀粉混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
对比实施例1
1)处方
2)制备工艺:
醋酸阿比特龙固体分散体的制备:按重量比为1:2取醋酸阿比特龙、共聚维酮,将共聚维酮加水完全溶解,边搅拌边加热至80℃,再加入醋酸阿比特龙,搅拌至完全溶解后,继续搅拌并冷却至-10~0℃,放置15小时成脆状易碎物,粉碎,过60~80目筛,得醋酸阿比特龙固体分散体;称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁,与醋酸阿比特龙固体分散体混合均匀,压片,即得醋酸阿比特龙片。
对比实施例2
1)处方
2)制备工艺:
将处方量的共聚维酮加热熔融,加入醋酸阿比特龙搅拌均匀,利用挤出机挤出颗粒;将颗粒与处方量微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀,压片即得。
对比实施例3
1)处方
2)制备工艺:
通过将醋酸阿比特龙与共聚维酮在溶剂为甲醇:丙酮(2:1)的混合物中混合,接着喷雾干燥该混合物以形成喷雾干燥的分散体(SDD)药物产品中间体(DPI),在喷雾干燥之后,将样品在50℃的烘箱中进行真空干燥。干燥之后将所得颗粒进一步与其他辅料混合压片。
对比实施例4
1)处方
2)制备工艺:
将醋酸阿比特龙与颗粒内赋形剂结合,干法制粒后,加入颗粒外赋形剂交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠共混,并在旋转式压片机中压制成片。
对比实施例5
1)处方
2)制备工艺:
将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合,研磨过200目漩涡振荡筛;将甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛;将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀,混合物后再过80目筛后再次混匀;预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中,加入8%的PVP k29/32粘合剂乙醇水溶液,制得颗粒,过24目筛;制粒结束后,转移至流化床,干燥至颗粒水分≤1.5%;将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒;加入外加辅料后混合均匀,压片。
对比实施例6
1)处方
2)制备工艺
将处方量的醋酸阿比特龙和聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合,然后加入润滑剂硬脂酸锌混合,压片而成。
对比实施例7
1)处方
将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀,制成物理混合物;将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为100℃,当达到预设温度后启动螺杆,将所得物理混合物加入到挤出机中,经螺杆挤出条状物;将条状物粉碎,过40目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体;将所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量百分比混合均匀;将混合物压片制成片剂。
验证实施例
1.溶出度试验
实施例1-11及对比实施例1-7所得的醋酸阿比特龙片采用如下方法测定溶出度。
取本品,照溶出度测定法,以纯水500ml为溶出介质,转速为每分种50转,依法操作,经15分钟时,取溶液10ml,滤过,取续滤液,作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品适量,置10ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,精密量取1ml,置10ml量瓶中,加溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件,取供试品溶液和对照品溶液各10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算每片的溶出度。限度为标示量的80%,应符合规定。
表1溶出度试验结果
2.稳定性试验
为进一步证明本发明的优越性,发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品进行长期稳定性实验。
对本发明实施例1-11和对比实施例1-7中制备的醋酸阿比特龙片,在25℃±2℃、60%RH±10%RH的条件中存放一年,分别于0月、3月、6月、9月、12月对保留样品的有关物质进行测定,具体数据如下表所示:
表2.长期稳定性实验结果
3.药代动力学试验
取本发明实施例1-11和对比实施例1-7制备的制剂进行药代动力学实验,每组健康Beagle犬6只,体重12.5-15Kg,服药前12h给食一次,口服醋酸阿比特龙剂量250mg,同时给予25ml温水,给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、480min、720min于前肢内测皮下静脉采血约3ml,置于肝素化试管中,测定其血药浓度,计算Cmax、AUC,并同市售醋酸阿比特龙片(商品名:泽珂@)对比,进一步计算对于泽珂@的Cmax、AUC的比值。
表3药代动力学实验测定结果
Claims (10)
1.一种CYP17抑制剂固体分散体,其特征在于,所述CYP17抑制剂固体分散体包含醋酸阿比特龙和共聚维酮。
2.根据权利要求1所述的CYP17抑制剂固体分散体,其特征在于,所述CYP17抑制剂固体分散体中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:4-7。
3.根据权利要求2所述的CYP17抑制剂固体分散体,其特征在于,所述CYP17抑制剂固体分散体中醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:5-6。
4.根据权利要求1所述的CYP17抑制剂固体分散体,其特征在于,所述共聚维酮为共聚维酮VA64或共聚维酮S630。
5.一种包含权利要求1所述CYP17抑制剂固体分散体的片剂,其特征在于,所述片剂包含CYP17抑制剂固体分散体,填充剂,崩解剂,润滑剂。
6.根据权利要求5所述的片剂,其特征在于,所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的片剂,其特征在于,所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的片剂,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的片剂,其特征在于,所述片剂具体含有如下重量份的组份:CYP17抑制剂固体分散体10份,填充剂10-40份,崩解剂0.5-2.0份,润滑剂0.2-0.4份。
10.一种权利要求5-9任一项权利要求所述包含CYP17抑制剂固体分散体的片剂的制备方法,其特征在于,具体步骤为将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115℃-125℃加热熔融,挤出,将挤出物粉碎后与填充剂、崩解剂混合,然后加入润滑剂混合,压片而成。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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