TWI251495B - Pharmaceutical composition without unpleasant taste - Google Patents

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TWI251495B
TWI251495B TW089104960A TW89104960A TWI251495B TW I251495 B TWI251495 B TW I251495B TW 089104960 A TW089104960 A TW 089104960A TW 89104960 A TW89104960 A TW 89104960A TW I251495 B TWI251495 B TW I251495B
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TW
Taiwan
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hydrochloride
group
pharmaceutical composition
unpleasant taste
drug
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TW089104960A
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Hiroaki Nakagami
Tatsuya Suzuki
Hideo Kobayashi
Akira Kurosawa
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
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Description

1251495 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 技術範嗜 本發明係關於遮蔽藥物之不快味道且服用感良好之粒狀 醫藥組合物，以及用其製成之製劑。 技術背景 經口投與製劑若具有不快味道，則服用者之順從性降低 而常得不到期待之治療效果。 有關細粒劑做爲不快味道之遮蔽法者，已知有使用水不 溶性高分子之噴霧包覆法及藉由微膠囊化或添加甘味劑之 方法等。關於使用水不溶性高分子之噴霧包覆法，例如特 開昭62-30709號公報揭示一種用乙基纖維素包覆含有藥物 之核而成之持續性製劑，並記載藉著改變乙基纖維素膜之 厚度可凋節藥物之釋出速度。然而此種持續性製劑之技 術，非爲用於製備兼具不快味遮蔽性之速放性製劑之技 術。再者’使用水不溶性高分子施行包覆者，含在口中時 有異物感且咬在齒中時會痛等，而有服用性之問題。另一 方面，藉由微膠囊化之方法，除了使用有機溶劑等之製法 相當複雜外，更因產率低而有製造成本高等之缺點。至於 藉由添加甘味劑之方法，則對於不快味遒強烈之藥物遮蔽 效果不足。 又在特開平7-242568號公報中，揭示將熔點45〜9〇。〇之 疏水性物質及界面活性劑加溫熔解及將呈現不快風味之藥 物及導水劑溶解或懸浮後，將該液噴霧造粒而得到粒狀製 劑。添加界面活性劑及導水劑之目的係爲使藥物之溶出性 加速，其在組合物中分別含有5〜35%。從安全性之觀點言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 1251495 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 之界面’舌性劑以使用少量爲較佳。又若考慮噴霧造粒後 、製♦力 雖然噴務造粒中之添加劑以使用少量爲較 佳仁是在噴霧造粒後之製粒加工中，以能夠使用多量其 他的添加劑爲較佳，因此界面活性劑及導水劑若沒有使用 限制將較爲有利。特開平7-267850號公報中揭示，藉由將 種或數種具有不快味道之藥物、一種或數種水溶性高分 子及種或數種蟠狀物質混合，加熱，然後將溶解後之虫嚴 狀物質與藥物及水溶性高分子共同造粒而得到醫藥組| 物、加水性咼分子之目的，與上述同樣係爲使藥物之 溶出性加速，其在該組合物中之配合量爲5〜6〇%。然而， 基於上述同樣之理由，以不使用或只使用少量水溶性高分 子爲較佳。 再者，關於固形粒狀物（特別爲散劑）令人滿意之品質， 除了具有上述不快味道之遮蔽性外，例如尚有適於經插管 投與。經插管投與主要爲針對無法吞嚥製劑之服用者所實 施I投與万法，將散劑在水中分散後移入注射器，將其從 服用者之鼻或腹部經由被插入消化道之管子注入而投與之 方法。由於分散劑多於用時調製，因此散劑在短時間能均 勻分散且在注射器及管子内不堵塞爲主要要求。然而，用 甲基丙晞酸共聚物等pH依存性高分子包覆之散劑，由於 會在精製水及葡萄糖等非電解質液中凝集，在注射器及管 子内會發生堵塞，而不適合經插管投與。又使用乳糖等糖 類做爲賦形劑之散劑，由於也會在注射器及管子内^成堵 塞，所以不適合經插管投與。 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251495 A7 _B7_ 五、發明說明（3 ) 因此，本發明之目的，乃在提供一種對於藥物之不快味 道具有優異遮蔽性，服用感良好，且亦能經由插管投與之 粒狀醫藥組合物，及使用其製成之製劑。 發明之揭示 基於上述，本發明人等針對配合有呈現不快味道之藥物 之粒狀物之製造及其性能加以種種檢討，意外地發現若將 呈現不快味道之藥物與蠟狀物質及糖醇配合，可得到不快 味道之遮蔽效果優異且服用感良好之醫藥製劑，因而完成 本發明。再者，發現該醫藥製劑也可以經由插管投與。 亦即，本發明係提供含有呈現不快味道之藥物、蠟狀物 質及糖醇之粒狀醫藥組合物、其製造方法及含有此粒狀醫 藥組合物之口服醫藥製劑。 實施本發明之最佳形態 在本發明中，所謂「不快味道」係指服用者將藥物含在 口中所感覺到之苦味、澀味、辣味、刺激味以及臭味。 在本發明中，作爲「呈現不快味道之藥物」者，只要呈 現上述之不快味道而可做爲醫藥使用之藥物皆可，而沒有 其他特別限制。例如可爲選自下列者之藥物：遠德拉賽特 (cetraxate)鹽酸鹽、埃卡巴皮多、涅飛拉血丹、g太胺芊青黴 素（talanpicillin)鹽酸鹽、印得諾樂爾（indenolol)鹽酸鹽、肼 酉太嗪（hydralazine)鹽酸鹽、氯丙喚（chlorpromazine)鹽酸鹽、 續胺p塞峻（thiazamide)鹽酸鹽、氯化小蘗驗（berberine chloride)、毛地黃毒嘗（digitoxin)、安乃近（sulpyrin)、阿瑟 粒斯汀鹽酸鹽、乙苯福林（etilefrine)鹽酸鹽、硫氮萆酮 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：--------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251495 A7 B7 五、發明說明（4 ) (diltiazem)鹽酸鹽、萘心安（propranolol)鹽酸鹽、氯徽素 (chloramphenicol)、胺基菲林（aminophyllin)、紅黴素、澄清 黴素（clarithromycin)、苯巴比妥（phenobarbital)、泛酸 #5、印 得羅莎淀鹽酸鹽、胺基胍（aminoguanidine)鹽酸鹽、比菲美 藍鹽酸鹽、7β- [ 2- ( 2-胺基遠峻-4-基）-2-(Z)-無亞胺基乙酉盛 胺]·3-Ν，Ν-二甲胺甲醯氧甲基·3·瑟菲姆（cephem)羧酸1-(異 丙氧羰氧基）乙酯鹽酸鹽、（E)-3- ( 2-甲氧基-3,6-二甲基-1,4-苯酿-5-基）-2- [ 5- ( 3- p比淀基）戊基]-2-丙稀酸、胺基菲 林（aminophyllin)、茶驗（theophylline)、苯海拉明 (diphenhydramine)、滅吐靈（metoclopramide)、苯基保泰松 (phenylbutazone)、苯巴比妥（phenobarbital)、胺爷青徽素 (ampicillin)、西美替淀（cimetidine)、法摩替淀（famotidine)、 尼札替淀（nizatidine)、乙酸胺基苯酴（acetoaminophen)、野 匹立柔（epirizol)、ρ比嗅S盛胺（pyrazinamide)、咖#因、乙硫 異煙胺（ethionamide)、卡威迪柔（carvedilol)、糖硝晞二胺 (ranitidine)鹽酸鹽、乙酸羅沙淀醋（roxatidine acetate)鹽酸 鹽、丙咪嗅（imipramine)鹽酸鹽、麻黃驗（ephedrine)鹽酸 鹽、苯海拉明（diphenhydramine)鹽酸鹽、斗内戊基鹽酸鹽、 四環素鹽酸鹽、去氧土黴素（doxycycline)鹽酸鹽、莕峻琳 (naphazoline)鹽酸鹽、諾司卡品（noscapine)鹽酸鹽、罌粟驗 (papaverine)鹽酸鹽、氫漠酸美沙芬（dextromethorphan)、溪 化遠甲p比淀（timepidium bromide)、馬來酸氯苯p比胺 (chlorpheniramine maleate)、 酒石酸阿立眉馬淀、皮爾丁卡 耐德鹽酸鹽、N_甲基藍营胺（scopolamine)甲基硫酸鹽、馬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2c
COOH 1251495 A7 ___B7 五、發明說明（5 ) 來酸西注帕紀德、精胺酸鹽酸鹽、組胺酸鹽酸鹽、離胺酸 鹽酸鹽、離胺酸醋酸鹽、恩格沙克、黃柏、黃蓮、馬錢 子、」麻黃、吐根、莫菪根、顚蘇、苦參等之生藥或者此等 生藥之萃取物、以下述通式（1)〜(4)所表示之吡啶酮羧酸化 合物或其鹽類：
,COOH R】a ( 1 ) (2)
(式中：Rla、Rlb及Ri。分別獨立表示可具有取代基之 q-C6直鏈狀或分枝狀烷基、可具有取代基之CyQ之環烷 基、可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基； R 、R 、R2e及R2d分別獨立表示氫原子、可具有取代 基之CVC6直鏈狀或分枝狀烷基、或胺基； & 、R 、R及R3d分別獨立表示氫原子或鹵素原子； R4a或R4c表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之Cl_c6 直鏈狀或分枝狀烷基或可具有取代基之Cl_C6直鏈狀或分 枝狀烷氧基； R5d表示氫原子或可具有取代基之Cl-c6直鏈狀或分枝狀 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） ------Γ.--一-----------—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251495
五、發明說明（6 基；以及 Y及γ分別獨立表示含氮基），以及 {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 以下述通式⑺表示之4,5,6,7-四氫嘧吩幷[3,2-c]吡啶類 或其鹽類： R^CH(R2).R3 (5) [式中： R1表示之苯基，其可具有丨〜3個從Ci_C4烷基、自素原 子、氟代eve：4烷基、Ci_C4烷氧基、氟代Ci_C4烷氧基、 胺基及硝基所形成組群中選出之取代基； R表不氫原子、羧基、Ci-C0烷氧羰基、或者可被鹵素 原子、羥基、cKC6烷氧基或氰基取代之Ci_C7脂肪族醯 基； R3表示可被下列基取代之4，5，6，7 _四氫嘧吩幷[3,2_c]吡 啶-5-基：羥基、Cl_C4烷氧基、被^―匕烷氧基或Ci_G烷 羰氧基取代之CrC4烷氧基、C7_Ci4芳烷氧基、Ci-Ci8烷羰 氧基、CVC7環烷羰氧基、C6_CiG芳羰氧基、Ci-C4烷氧羰 氧基或Ct-Cm芳烷氧羰氧基]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 前述通式（1)〜(4)中所表示之吡啶酮羧酸化合物及其鹽 類，如特開昭53-141286號公報、特開昭55_31〇42號公 報、特開昭57-46986號公報、特開昭57_77683號公報、特 開昭60-36482號公報、特開昭60·64979號公報、特開昭 60-228479號公報、特開昭62-252772號公報、特開昭62_ 252790號公報、特開昭62-277302號公報、特開平1β 230558號公報、特開平1-258666號公報、特開平^294680 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "'' 1251495 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 號公報、特開平2-28178號公報、特開平2-124873號公 報、特開平2-231475號公報、特開平5-271229號公報、特 開平 7-309864 號公報、特開平 8-41050 號公報、 WO91/02526 號公報、W094/14794 號公報、W094/15933 號 公報、W095/5373 號公報、W096/37475 號公報、 WO96/39407 號公報、WO97/29102 號公報、WO97/19072 號 公報、W097/40037號公報、WO98/02431 號公報、 WO98/13370 號公報、W098/18783 號公報、W098/24781 號 公報、W098/52939號公報、W098/54169號公報及 W098/58923號公報中所記載，此等公開公報中也記載其製 造方法。再者，通式（5)中所表示之化合物及其鹽類，可 根據特開昭50-46688號公報、特開昭58-10583號公報、特 開昭59-27895號公報、特開平6-41139號公報中所記載之 方法製造。 上述通式（1)〜(5)中所表示之化合物，若有不對稱碳而存 在光學異構物或非對映異構物，則無論爲此等異構物之純 粹形態，或此等異構物之任意混合物、消旋體等均被包含 在本發明之中。再者，上述通式（1)〜(5)中所表示之化合物 或其鹽類若存在水合物或溶媒合物，則其也均被包含在本 發明之中。 在本發明中，呈現不快味道之藥物杳，從遮蔽效果之觀 點而言，以在蠟狀物質中具有難溶性者爲較佳，又以水溶 性而在躐狀物質中具有難溶性者爲更佳。 再者’上述通式（1)〜(4)中所表示之化合物或其鹽類之車交 佳實例，如下列化合物或其鹽類。 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------·--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1251495
ο ο
OH (歐氟羅沙辛)
、0H (左旋敷羅沙辛)
Ciprofloxacin hydrochloride(環丙氟羅沙辛鹽酸鹽）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
‘0H
Si tafloxacin(西塔氟羅沙♦·) (投蘇氟羅沙辛甲苯續酸鹽） 0
Moxifloxacin hydrochloride(莫西It羅沙辛鹽酸鹽） -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251495 A7 B7 五、發明說明（9 HN、
、0H
Me,
X02H
Enoxacin(安諾沙辛） HN CS-940 HC^ 0 0
、0H Fleroxacin (氟來羅沙辛)
C02H (請先閱讀背面之注音？事展再填寫本頁) 0 0
S0H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me 〇
Lomefloxacin hydrochloride (樓美氟羅沙辛鹽酸鹽） NH2 〇
CH3SO3H HSR-903
Grepafloxacin hydrochloride (才各來帕氣羅沙辛鹽酸鹽）
C02H
Pazuf loxacin 12- (帕茲象羅沙辛) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251495 A7 B7 五、發明說明（10
co2h CH3SO3H Pazafloxacin mesilate (帕住氟羅沙辛甲續酸鹽)
Prulifloxacin(普里氟羅沙辛)
η2ν
0
C02H HC£ A-99058.L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Trovafloxacin mesilate (特羅法氟羅沙辛甲橫酸鹽)
Clinafloxacin hydrochloride(克里納氟羅沙+鹽酸鹽） H2N*
(艾挪諾氟羅沙辛) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(阿拉特洛氟羅沙辛甲續酸鹽) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251495 A7 B7 五、發明說明（ 11
Me
(伊魯羅沙辛)丨
Fandofloxacin hydrochloride(芬朵氟羅沙辛鹽酸鹽）
co2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
co2h
nh2 SS-734 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C02H -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251495 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 )
WQ-3034 再者，在上述通式（5)所表示之化合物或其鹽中，較佳 之例子可被列舉者如下： 2-經基-5- ( α-環丙談基-2_氯爷基）-4,5,6,7-四氮p塞吩并 [3,2-c]吡啶， 2-無基-5- ( ex-丙酿基-2-氣卞基）-4,5,6,7-四鼠p塞吩并[3,2-c] 吡啶， 2-羥基-5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氫嘧吩幷 [3,2-c] p比淀， 2-乙酿氧基-5· ( (X•環丙談基-2-氣卞基）-4,5,6,7-四鼠ρ塞吩 幷[3,2-c]吡啶， 2 -丙醯氧基-5- ( α-環丙羰基-2-氟芊基）-4,5,6,7-四氫嘧吩 幷[3,2-c]吡啶， 2- 丁醯氧基-5- ( α-環丙羰基-2-氟芊基）-4,5,6,7_四氫嘧吩 幷[3,2-c]吡啶， 2-特戊醯氧基-5- ( α-環丙羰基-2-氟芊基）-4,5,6,7-四氫嘧 吩并[3,2-c] p比淀， 2-戊酿氧基-5- ( oc_環丙談基-2·氣卞基）-4,5,6,7-四鼠p塞吩 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------i--------------訂----------線 (請先閱讀背面之注音2事展再填寫本頁) 1251495 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I3 ) 弁[3,2-c]吡啶， 2-己醯氧基-5- ( α-環丙羰基-2 -氟苄基）-4,5,6,7-四氫嘧吩 幷[3,2-c] p比淀， 2-第三丁氧羰氧基_5_ ( α•環丙羰基-2-氟芊基）_ 4,5,6,7_四 氫嘍吩幷[3,2-c]吡啶， 2_特戊醯氧基甲氧基-5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氫嘍吩幷[3,2-c]吡啶， 5_ ( α-環丙羰基-2-氟芊基）-2-氧基-2,4,5,6,7,7a-六氫嘧吩 弁[3,2-c]峨淀， 5- ( α·丙醯基-2-氟苄基）-2-氧基-2,4,5,6,7,7a-六氫嘧吩幷 [3,2-c]p比淀， 5- ( α-環丙羰基-2-氟苄基）-2•氧基-2,4,5,6,7,7a-六氫嘧吩 幷[3,2-c] ρ比淀， 2_乙酿氧基-5_ ( α-環丙羰基_2_氯苄基）-4,5,6,7-四氫遠吩 幷[3,2-c] ρ比淀， 2_護基_5- ( α_2-氟環丙羰基_2_氟苄基）-4,5,6,7-四氫嘧吩 幷[3,2-c] p比淀， 5- (α-2-氟環丙羰基_2_氟苄基卜2_氧基_2,4,5,6,7,7a_六氫 p塞吩幷[3,2-c] p比淀， 2-乙酸氧基( α_2_氟環丙羰基_2_氟苄基）_4,5,6,7_四氫 噻吩幷[3,2-c]吡啶， 5_ ( α-甲氧羰基-2·氯苄基）_2_氧基_2,4,5,6,7,7a-六氫嘍吩 并[3,2_c] ρ比淀， 2-乙醯氧基( α-甲氧羰基-2-氯芊基）-4,5,6,7-四氫嘧吩 - 16 - 本、、氏浪/又週用甲國國豕標準（cns)A4規格（21〇 X 297公釐） --------------------訂---------線"4^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1251495
幷[3,2-c] p比淀， 五、發明說明（I4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_ ( α-甲氧羰基-2-氟苄基）·2_氧基-2,4,5,6,7,7a-六氫嘍吩 幷[3,2-c]^ 咬， 2-乙醯氧基-5- ( α-甲氧羰基·2_氟芊基）_4,5,6,7-四氫嘍吩 幷[3,2_c] p比淀， 5_ ( 2-氯苄基）-4,5,6,7_四氫嘧吩幷[3,2-c]吡啶（一般名爲 氯苄嘧啶（ticlopidine)，可以做成鹽酸氯苄噻啶）， 5- ( α-甲氧羧基-2-氯苄基）·4,5,6,7-四氫p塞吩幷[3,2_c]吡 呢（一般名爲氯啶格來爾（chlopidogrel)，可做成氯啶格來爾 硫酸鹽）， 5_ ( α_甲氧羰基-2·氟苄基）-4,5,6,7-四氫嘧吩幷[3,2_c]峨 咱：， 5- ( 環丙羰基-2·氯苄基）-4,5,6,7·四氫噻吩幷[3,2_c] 口比 淀， 5- ( α-環丙羰基-2-氟爷基）-4,5,6,7-四氫遠吩幷[3,2-c] p比 淀， 5-(α_丙酸基-2-氯爷基）_4,5,6,7·四氮ρ塞吩弁[3,2-c] p比 淀，及 5_ ( α_丙醯基_2_氟苄基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡唉 以及其鹽。 在本發明中，呈現不快味道之藥物中以歐氟羅沙辛 (ofloxacin)、左旋氟羅沙辛（levofloxcin)、息塔氟羅沙辛 (citafloxacin)水合物、p塞德拉賽特（cetraxate)鹽酸鹽、淫飛 拉血丹、環皮症（cyclopidin)鹽酸鹽及氯皮都克菜爾 -17- -------U--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251495
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I5 ) (chlopid〇grel)硫酸鹽爲較佳。 本發明中之躐狀物質（具體而言，熔點爲4〇〜15〇 t )例 如爲油脂如硬化蓖麻油、硬化大豆油、硬化菜種油、硬化 棉實油等之各種硬化油，巴西棕櫚蠟、白蠟、牛脂等植物 性及動物性油脂，醇類及多元醇如硬脂醇、鯨蠟醇等高級 醇，聚乙二醇4000、聚乙二醇60〇〇等聚乙二醇，脂肪酸 及其衍生物如硬脂酸、棕搁酸等高級脂肪酸，單脂肪酸甘 油、二爿曰肪·酸甘油酯等脂肪酸甘油酯類及蔗糖脂膀酸酯 續’或者其中2種以上之混合物等。其中，以硬化油、脂 肪酸、脂肪酸衍生物爲較佳，又以硬化油、高級脂肪酸、 脂肪酸醋類爲更佳，而以硬化油、單脂肪酸甘油酯、三脂 肪酸甘油酯、硬脂酸等爲特佳。再者，從藥物不快味道之 遮蔽效果而言，以蠟狀物質之熔點比藥物之熔點低者爲較 佳。 本發明中之糖醇以溶解熱低者爲較佳，例如原藻醇、木 糖醇、山梨醇、麥芽糖醇或其等2種以上之混合物爲較 佳。彳疋服用感之觀點而言，以溶解熱爲_3〇卡/公克以下之 糖醇爲較佳，而以原藻醇、木糖醇爲特佳。 本發明中呈現不快味道之藥物與躐狀物質之重量比，從 不快味道之遮蔽效果及溶出性平衡之觀點而言，以 1 : 1〜1 : 5之範圍爲較佳，而以1 : 2〜1 ·· 3之範圍爲更佳。更 且，糖醇之配合量，從不快味道之遮蔽效果、溶出性及服 用感之觀點而言，以粒狀組合物中之10重量％以上爲較 佳’以10〜99.9重置％爲更佳，而以20〜80重量％又更佳， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1251495
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I6 ) 以3〇〜70重量％爲特佳。 本發明之粒狀醫藥組合物，係藉著將蠟狀物質加溫熔解 以及使呈現不快味道之藥物分散或溶解後，用該分散液或 溶液進行第一次造粒，然後將得到之造粒物與糖醇進行混 合或第二次造粒而製造。 此處，第一次造粒之方法，可有噴霧造粒、熔融造粒及 將分散液或溶液冷卻固化後粉碎等，但以噴霧造粒爲較 佳。其中，又以噴霧冷卻法、噴霧乾燥法（由於容易得^ 具有較小粒徑之微粒子，使造粒物在舌上沒有粗糙等異物 感覺）爲較佳。粒子徑以50〜200微米爲較佳，而以8〇〜12〇 微未爲特佳。 在採用噴霧造粒做爲第一次造粒法之場合，爲了減輕噴 霧冷卻時所用製造機内壁之附著現象，也可添加少量之界 面活性劑。界面活性劑之添加量爲第一次造粒物之〇 5〜5 重量％，而以約1〜4重量％較佳。 關於用第一次造粒得到之造粒物與糖醇進行第二次造粒 之方法，例如有使用護丙基纖維素、經丙甲基纖維素、聚 乙烯基吡咯啶酮等黏合劑溶液之濕式流動層造粒法，以及 用聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯等低熔點物質做爲粘合劑之 溶融造粒法等。 本發明之粒狀醫藥組合物，以將第一次造粒得到之粒狀 物與糖醇進行第二次造粒而得者爲較佳。亦即，由於第二 次造粒所使用之糖醇在口中被唾液於10秒鐘左右溶解， 所以只殘留第一次造粒得到之有藥物分散之蠟狀物質粒 _______ -19· + @ @ii^s)A4 規格⑽ X 297 公釐） "~^ —.—j--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1251495
五、發明說明（Π 可照原樣或者與其他添加劑 乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑等 顆粒劑、乾糖漿劑爲較佳。 可有聚乙缔基P比P各淀酮、聚
子，既然蠟狀物質粒子爲I ϊ 、丄A ^ 馬掀小又球體，所以不會感到里物 感。再者，藥物係被均匄八鬼—W， /、物 勻刀政在虫鼠狀物質中，粒子形 時，由於在口中溶解極少， 7吸 所以使樂物之不快味遒得到 好之遮蔽。再者，由於糖醇（尤其是原藻醇、木糖醇）含在 口:時具有甜味及清涼感，所以可對藥物之不快味道予以 遮敝。输狀物質粒子被呑端接 ^ 奋撕後，於消化管中將藥物釋出， 釋出之藥物被身體吸收。 本發明之粒狀醫藥組合物 配合’而做成散劑、顆粒劑 口服醫藥製劑。其中以散劑 此處所使用之其他添加劑 乙晞醉、Μ基纖㈣、㈣甲基纖維素、甲基纖維素 聚乙二醇、單硬脂酸甘油醋等枯合劑，阿斯巴甜、糖精 鈉、糖精、索馬精、斯替維亞等甘味劑，dl_薄荷醇、^ 薄荷醇等香料，輕質無水矽酸、矽酸鋁酸鎂、滑石、合成 石夕酸铭、乙基纖維素等流動化劑，交聯m纖維素:、 澱粉葡糖酸鈉、低置換度羥丙基纖維素等崩散劑，檸檬酸 鈉、碳酸氫鈉等pH調節劑等。，添加劑雖可含有水溶性 高分子，但在本發明中以少量（如製劑之〇1〜5重量％)添 加爲較佳，而以1〜4重量％爲特佳。 實例 以下’舉出實例進一步説明本發明，但本發明並不爲其 所限制。 實例1 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） --------訂---------^ f請先閱讀背面之注音W事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1251495 五、發明說明（l8 ) 使單硬脂酸甘油酯200重量份在約9〇 τ熔解，並將左旋 氟羅沙辛（leV〇floxcin)100重量份均勻分散於其中。將此分 散液使用噴霧乾燥器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在此造 粒物300重里份中加入原藻醇63〇重量份，使用流動層造 粒機此合後，以相當於聚乙烯醇1〇重量份之%聚乙 烯醇水溶液噴霧，進行流動造粒。噴霧終了後，繼續在流 動層造粒機内進行乾燥，得到造粒物。將此造粒物使用3〇 號篩網（孔目500微米）篩過，得到散劑。 實例2 使早硬爿曰敗甘油酯197重量份在約90 °C溶解，在其中混 合入聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單油酸酯（聚山梨酸酯8〇) 3重量份。然後於此混合液中，將左旋氟羅沙辛 (levofloxcin) 1〇〇重量份均勻分散。將此分散液使用噴霧乾 燥器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在此造粒物3〇〇重量份 中加入原藻醇630重量份，使用流動層造粒機混合後，以 相當於聚乙烯醇20重量份之10W/V%聚乙烯醇水溶液噴 霧，進行流動造粒。噴霧終了後，繼續在流動層造粒機内 進行乾燥，得到造粒物。將此造粒物使用30號篩網（孔目 500微米）篩過，得到散劑。 以與實例1及2同樣之方法，分別使用歐氟羅沙辛 (ofloxacin)、息塔氟羅沙辛（citafloxacin)水合物、p塞德拉赛 特（cetraxate)鹽酸鹽及涅飛拉血丹製造散劑。 試驗例1(不快味道遮蔽性評價：官能試驗1) 用實例1得到之散劑940毫克及實例2得到之散劑950 -21· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------^---------^—^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251495 A7 B7 五、發明說明（l9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耄克進行官能試驗。將與左旋氟羅沙辛1〇〇毫克相當量之 散劑實際含於口中，以評價味道及服用感。確認各種散劑 所持有之極強不快味被遮蔽3〇秒以上。再者，服用後經 過10秒鐘時間，口中沒有異物感之感覺。 (不快味道之遮蔽性之評價：溶出試驗1) 用實例1彳寸到之散劑940毫克及實例2得到之散劑950 見克進行不快味遒遮蔽試驗。不快味道遮蔽試驗係使用溶 出試驗裝置，試驗液使用精製水500毫升，試驗液溫度爲 37 °C，以槳攪法於迴轉數爲1〇〇 rpm之條件下進行。使用 未加包衣之藥物做爲對照組。結果（溶出率（％))如表工所 示。藥物從散劑巾之初期溶出，與未加包衣藥物者相較， 顯示被顯著之抑制。 表1 溶出試驗結果 時間(秒） 10 20 30 60 未加包衣藥物 58 83 93 ----— 103 實例1 2 6 12 ——-— 29 實例2 5 12 19 40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗例3(經插管投與之適用性之評價1 ) 評價實例1與實例2得到之散劑在經插營 &仅與方面之 用性。分別將950亳克分散於20毫升精製水中。夕 、 液移入用完即丟棄之注射器中，接上經將此+散 @蚕補給用管 ____-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞） A7 B7
1251495 五、發明說明（20 ) (日本舍伍德公司製[阿蓋爾型]新腸内輸入管，内徑ι〇亳 米）。將分散液彳疋注射备擠出’評價注射器前端及管子前 端之堵塞情形。其結果如表2所示。 表2 __經插管投與之適用性之評價結果 結果 實例1 確認注射器前端及管子前端完全沒有堵宸。 實例2 確認注射器前端及管子前端完全沒有堵塞^ 實例1及實例2得到之散劑未造成堵塞，因此確認可順 利投與。 試驗例4 (溶出試驗1 ) 用實例1得到之散劑940毫克及實例2得到之散劑95〇 毫克進行溶出試驗。溶出試驗係使用溶出試驗裝置，試驗 液係使用日本藥局方第13次修訂版記載之崩散試驗第i 液900毫升，試驗液溫度爲37 X：，以槳攪法於迴轉數爲5〇 rpm進行試驗。其結果如表3所示，確認此等散劑顯示良 好之溶出性。 -23- 本紙張尺錢财目國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -!-11——0--------訂---------線_ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251495 A7 B7 五、發明說明（21 ) 表 溶出試驗結果 溶出率（％)) 時間 實例1 實例2 5分後 10分後 20分後 3〇分後 45分後 60分後 100 100 100 100 100 100 98 98 98 98 98 98 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例3 使三脂肪酸甘油醋216重量份在約80 °C溶解，在其中將 11.2重量份之聚山梨酸酯80混合。然後將氯皮都克莱爾 (chlopidogrel)硫酸鹽97.8重量份均勻分散於此混合液中。 將此分散液用噴霧乾燥器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在 此造粒物325重量份中添加原藻醇ι69重量份及阿斯巴甜 5重量份並加以混合，得到散劑。 實例4 使二脂肪酸甘油酯216重量份在約80 °C熔解，在其中混 合入1.2重量份之聚山梨酸酯8〇 ^然後將氯皮都克萊爾 (chlopuiogrel)硫酸鹽97.8重量份均勻分散於此混合液中。 將此分散液用噴霧乾燥器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在 此造粒物325重量份中加入原藻醇169重量份，使用流動 層造粒機混合後，以相當於聚乙烯醇20重量份之10W/V% 聚乙缔醇水溶液喷霧，進行流動造粒。噴霧終了後，繼續 在流動層造粒機内進行乾燥，得到造粒物。將此造粒物 514重量份與阿斯巴甜5重#份混合，得到散劑。
x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 訂---------線· A7
1251495 五、發明說明（22 ) 實例5 使三脂肪酸甘油酯216重量份溶解在二氯甲跪中。然後 將氯皮都克萊爾（chlopidogrel)硫酸鹽97.8重量份與乙基纖 維素32.6重量份均勻分散於此液中。將此分散液用噴霧乾 燥器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在此造粒物346.4重量 份中添加原藻醇147.6重量份及阿斯巴甜5重量份，得到 散劑。 實例6 使三脂肪酸甘油酯216重量份溶解於二氯甲烷中。然 後’將氯皮都克莱爾（chlopidogrel)硫酸鹽97.8重量份與乙 基纖維素32.6重量份均勻分散於此液中。將此分散液用噴 務乾故器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在此造粒物346 4 重里份中添加原藻醇147.6重量份，使用流動層造粒機混 合後，以相當於聚乙烯醇20重量份之1〇w/V%聚乙烯醇水 溶液噴霧，進行流動造粒。噴霧終了後，繼續在流動層造 粒機内進行乾燥，得到造粒物。將此造粒物514重量份與 阿斯巴甜5重量份混合，得到散劑。 對照例1 使三脂肪酸甘油酯135重量份在約8〇熔解，在其中混 合入7重量份之聚山梨酸酯8〇。然後將氯皮都克莱爾 (chlopidogrel)硫酸鹽61重量份均勻分散於此混合液中。將 此分散液用噴霧乾燥器噴霧冷卻，得到微小造粒物。在此 造粒物346.4重量份中添加乳糖147·6重量份及阿斯巴甜5 重量份並加以混合，得到散劑。 ______-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4X格（210 X 297公爱） ----ill· — — ——#--------訂---------線· {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251495 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7
1251495 A7 五、發明說明（24 表4 與之適用性之許價結果 ~__ 結果 對照例1 剛擠出後，管子前端有製劑堵塞，使得分散 擠出。 實例5 器前端及管子前端完全沒有堵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對肤例1得到之散劑投與困難，無法確認適合經Η挪卞 投與。與此相對地，實例5得到之散劑未造成堵塞，確認 可順利投與。 夂 爸㉟例8(溶出試驗2 ) 用貝例3知到之散劑326·5毫克進行溶出試驗。溶出試 驗係使用溶出試驗裝置，試驗液係使用日本藥局方第= 次修訂版記載之崩散試驗第】液900毫升且其中添加有1% 十二垸基㈣n驗液溫度爲37τ ’以槳授法於迴轉 數爲50 rpm之條件下進行試驗。其結果如表5所示，確認 實例3顯示良好之溶出性。 表5 由插管 溶出試驗結果
.27- &紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公I" ——rill· — ———0--------訂---------線余 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1251495 A7 B7 五、發明說明（25 ) 產業上利用之可能性 若依照本發明，可得到藥物之不快味道之遮蔽性優異， 服用感良好，對於高齡者、小孩及吞嚥困難之患者，也能 很容易地服用之醫藥製劑。此製劑也適合經插管投與。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251495 > ;； V： 申請曰期 ；、/7) 案 號 089104960 類 別 以上各欄由本局填註） A4 C4 中文說明書替換頁(95年元月） 發明 新型 名稱 中 英 文 文 姓 名 國 籍 無不快味道之醫藥組合物 "PHARMACEUTICAL COMPOSITON WITHOUT UNPLEASANT TASTE，，_ 1. 中上博秋 2. 餘木達也 3. 小林英夫 4. 黑澤晃 發明 創作 人 均曰本 住、居所 均日本國東京都江戶川區北葛西1-16-13 曰商第一製藥股份有限公司東京研究開發中心内 裝 姓 名 (名稱） 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 曰商第一製藥股份有限公司 曰本 曰本國東京都中央區日本橋3丁目14番10號 森田清 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

Claims (1)

1251你(59104960號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替換本(94年I2月）g D8 六、申請專利範圍 1· 一種粒狀醫藥組合物，其含有粒狀物與糖醇，該粒狀 物含有粒徑為5 0〜2 Ο Ο μ m之呈現不快味道之藥物及 蠟狀物質，其中該蠟狀物質係由硬化油、植物性或動 物性油脂、高級醇、聚乙二醇、高級脂肪酸、甘油之 脂肪酸酯類及蔗糖之脂肪酸酯類中選出之1種或2種 以上之蠟狀物質，該糖醇係由原藻醇、木糖醇、山梨 糖醇及麥芽糖醇中選出之1種或2種以上之糖醇，該 呈現不快味道之藥物係選自下列藥物：嘧德拉赛特 (cetraxate)鹽酸鹽、埃卡巴皮多、涅飛拉血丹、酞胺苄 青黴素（talanpicillin)鹽酸鹽、印得諾樂爾（indenolol)鹽酸 鹽、肼酉太唤（hydralazine)鹽酸鹽、氯丙嗪（chl〇rpromazine) 鹽酸鹽、續胺遠唑（thiazamide)鹽酸鹽、氯化小蘗鹼 (berberine chloride)、毛地黃毒苷（digitoxin)、安乃近 (sulpyrin)、阿瑟拉斯汀鹽酸鹽、乙苯福林（etiiefrine)鹽 酸鹽、硫氮萆酮（diltiazem)鹽酸鹽、莕心安（pr〇pran〇i〇i) 鹽酸鹽、氯黴素（chloramphenicol)、胺基菲林 (aminophyllin)、紅黴素、澄清黴素（clarithromycin)、苯 巴比妥（phenobarbital)、泛酸鈣、印得羅莎淀鹽酸鹽、 胺基胍（aminoguanidine)鹽酸鹽、比菲美藍鹽酸鹽、7β-[2- ( 2-胺基嘧唑—4-基）-2-(Ζ)-羥亞胺基乙醯胺]-3-Ν，Ν-二 甲胺曱酸氧甲基-3-瑟菲姆（cephem)幾酸1-(異丙氧羰氧 基）乙酯鹽酸鹽、（E)-3-(2-甲氧基-3,6-二甲基-1，4·苯醌- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1251495 as B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 5-基）-2- [5-(3- p比淀基）戊基]-2-丙婦酸、胺基菲林 (aminophyllin)、茶驗(theophylline)、苯海拉明 (diphenhydramine)、滅吐靈（metoclopramide)、苯基保泰松 (phenylbutazone)、苯巴比妥（phenobarbital)、胺爷青黴素 (ampicillin)、西美替淀（cimetidine)、法摩替淀 (famotidine)、尼札替淀（nizatidine)、乙酿胺基苯酴 (acetoaminophen)、野匹立柔（epirizol) 、p比嗪酸胺 (pyrazinamide)、咖啡因、乙硫異煙胺（ethionamide)、卡 威迪柔（carvedilol)、糖硝埽二胺(^11如(1丨1^)鹽酸鹽、乙 酸羅沙淀酿（roxatidine acetate)鹽酸鹽、丙咪嗪 (imipramine)鹽酸鹽、麻黃驗（ephedrine)鹽酸鹽、苯海拉 明（diphenhydramine)鹽酸鹽、斗内戊基鹽酸鹽、四環素 鹽酸鹽、去氧土黴素（doxycycline)鹽酸鹽、莕吐淋 (naphazoline)鹽酸鹽、諾司卡品（noscapine)鹽酸鹽、畧粟 鹼 （papaverine) 鹽酸鹽、氫溴酸美沙芬 (dextromethorphan)、溴化嘍甲吡啶（timepidium bromide)、 馬來酸氯苯ρ比胺（chlorpheniramine maleate)、酒石酸阿立 眉馬啶、皮爾丁卡耐德鹽酸鹽、N-甲基莨菪胺 (scopolamine)甲基硫酸鹽、馬來酸西涅帕紀德、精胺酸 鹽酸鹽、組胺酸鹽酸鹽、離胺酸鹽酸鹽、離胺酸醋酸 鹽、恩格沙克、黃柏、黃蓮、馬錢子、麻黃、吐根、 藍奮根、顛蘇、苦參等之生藥或者此等生藥之萃取 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1251495 六、申請專利範園 物、以下述通式（1)〜(4)所表示之吡啶酮羧酸化合物或其 鹽類：
R2a 〇 :軟H R4a Rla (1 ) R25 Ο ,χχι Rib * (3·) (式中= Rla、Rlb及Rle分別獨立表示可具有取代基之CrC6直 鏈狀或分枝狀烷基、可具有取代基之C3-C6之環烷基、 可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基； R2a、R2b、R2e及R2d分別獨立表示氫原子、可具有取 代基之CkC6直鏈狀或分枝狀虎基、或胺基； R3a、R3b、R3e及R3d分別獨立表示氫原子或鹵素原 子； R4a或R4e表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之 Ci-C6直鏈狀或分枝狀烷基或可具有取代基之Cl-C6直鏈 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐) 1251495 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 狀或分枝狀烷氧基； R5d表示氫原子或可具有取代基之Ci-C6直鏈狀或分枝 狀烷基；以及 Ya、Yb、Ye及Yd分別獨立表示含氮基），且 該呈現不快味道之藥物與蠟狀物質之配合重量比為 1:1〜1:5，糖醇之含量為組合物之10%重量以上。 2·根據申請專利範圍第1項之粒狀醫藥組合物，其中該糖 醇係原藻醇及/或木糖醇。 3·根據申請專利範圍第1項之粒狀醫藥組合物，其中該呈 現不快味道之藥物係歐氟羅沙辛（ofloxacin)。 4·根據申請專利範圍第1項之粒狀醫藥組合物，其中該呈 現不快味道之藥物係左旋氟羅沙辛（lev〇fl〇xacin)。 5·根據申請專利範圍第1項之粒狀醫藥組合物，其中該呈 現不快味道之藥物係氯皮都克莱爾（chl〇pid〇grel)硫酸 鹽。 6·根據申請專利範圍第丨項之粒狀醫藥組合物，係藉由將 蠟狀物質加溫熔解並將呈現不快味道之藥物分散或溶 解於其中後，用該液進行第一次造粒，然後將得到之 U粒物與糖醇進行混合或第二次造粒而得到。 7. 根據申請專利範圍第丨項之粒狀醫藥組合物，其中該第 一次造粒為噴霧造粒。 8. 一種"服醫藥製劑，其含有中請專利範圍f i〜7项中任 -4-
1251495 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 一項之粒狀醫藥組合物。 9. 根據申請專利範圍第8項之口服醫藥製劑，其劑型為散 劑或顆粒劑。 10. —種粒狀醫藥組合物之製法，其係用於製造根據申請 專利範圍第1項之粒狀醫藥組合物者，且係將蠟狀物 質加溫熔解並將呈現不快味道之藥物分散或溶解於其 中後，用該液進行第一次造粒，然後將得到之粒徑為 50〜2 0 0 μιη之造粒物與糖醇進行混合或第二次造粒 者0 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
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