ES2915026T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden safinamida - Google Patents

Abstract

Pluralidad de partículas, incluyendo cada una de las cuales: a. un núcleo que comprende safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglutinante; b. una composición de polímero que forma un recubrimiento sobre dicho núcleo.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas que comprenden safinamida

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden safinamida, y más particularmente, a partículas de sabor enmascarado que comprenden dicho principio activo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a formas de administración oral que incluyen dichas partículas y a un procedimiento para la preparación de las mismas.

Antecedentes de la invención

La safinamida, (2S)-2-[[4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]metilamino]propanamida, de fórmula:

es un inhibidor de MAO-B altamente selectivo y reversible que causa un incremento de los niveles extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado. La safinamida se asocia a una inhibición dependiente de estado de los canales de sodio (Na+) dependientes del voltaje y a la modulación de la liberación estimulada del glutamato.

El metanosulfonato de safinamida es el principio activo de un fármaco aprobado por la EMA (Xadago®) que se administra en la forma de comprimidos orales.

Xadago® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como terapia complementaria a una dosis estable de levodopa (L-dopa), sola o en combinación con otros fármacos para la enfermedad de Parkinson en pacientes fluctuantes en estadio intermedio a tardío; la safinamida actúa mediante un mecanismo de acción que es tanto dopaminérgico como no dopaminérgico.

Los comprimidos orales recubiertos con película de metanosulfonato de safinamida para la deglución de dosis entre 50 y 100 mg se encuentran actualmente en el mercado.

Dichos comprimidos se caracterizan por un perfil de liberación inmediata.

Debido a que estos comprimidos están destinados a ser deglutidos, se requiere que los pacientes bajo terapia puedan llevar a cabo la acción de deglución correctamente.

Sin embargo, la deglución puede resultar difícil en algunas clases de pacientes; por ejemplo, para pacientes de edad avanzada o para pacientes que apenas colaboran con el personal paramédico, en particular debido a la progresión de patologías discapacitantes, tales como la enfermedad de Parkinson.

En estas situaciones clínicas, el paciente presenta dificultades para coordinar los movimientos necesarios para deglutir, disfagia, que requiere el cierre de la glotis y la contracción simultánea de los músculos de la laringe, que deben propulsar todo el comprimido hacia el interior del esófago.

En estos casos, sería recomendable sustituir los comprimidos que deben deglutirse con agua por otras formas de administración oral en las que se facilite la deglución.

La patente EP1613296 (Newron Pharmaceuticals S.p.A.) describe nuevas composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y, específicamente, métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la administración de safinamida en combinación con levodopa.

Dicha patente describe formulaciones farmacéuticas genéricas que comprenden el principio activo, entre otras, formulaciones para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes y suspensiones orales.

La solicitud de patente internacional WO 2011/098456 (Merck Serono SA) se refiere al tratamiento y profilaxis de discinesias, preferentemente discinesias asociadas a la terapia dopaminérgica. Da a conocer una composición de comprimido que presenta un núcleo que comprende safinamida, un aglutinante y otros excipientes, y un recubrimiento de HPMC. La presencia de partículas dentro del núcleo no se da a conocer explícitamente.

El documento de autorización de comercialización emitido por la EMA que se refiere a Xadago® describe un comprimido recubierto con película de 7 mm de diámetro, redondo, bicóncavo, de color naranja a cobrizo, con brillo metálico, en el que se ha grabado la dosis "50" mg en una cara (o 100 mg con un color diferente), la composición cualitativa del cual se proporciona a continuación, en la tabla 1:

Tabla 1

El procedimiento de producción contempla la compactación seca del principio activo mezclado con excipientes (fase interna); la mezcla del material compactado con excipientes adicionales (fase externa); la compresión de la mezcla final en comprimidos y el recubrimiento de estos últimos con película de polímero coloreado.

La solicitud de patente china CN 104546747 (Xiamen Meijisi Pharmaceutical Co., Ltd.) describe una composición farmacéutica que comprende metanosulfonato de safinamida con un perfil de disolución pretendidamente satisfactorio que se ha obtenido mediante modulación de las proporciones de los excipientes y, principalmente, mediante el control del tamaño de partícula del principio activo, que está micronizado (D90: 5 a 50 pm); en términos generales, dicha composición comprende mesilato de safinamida, así como un diluyente hidrofílico, un aglutinante polimérico soluble en agua, un disgregante, saborizante y un lubricante, en el que el principio activo está contenido en un porcentaje de aproximadamente 20% a 30% en peso.

En particular, el ejemplo 5 describe un comprimido orodispersable que contiene 50 mg de metanosulfonato de safinamida, la composición cualitativa y cuantitativa del cual se proporciona en la tabla 2, a continuación:

Tabla 2

Tal como se ha indicado anteriormente, en situaciones clínicas particulares, tales como la enfermedad de Parkinson, para la que está indicada Xadago®, sería recomendable sustituir los cormprimidos que deben deglutirse con agua por otras formas de administración oral en las que se facilita la deglución, tales como formas de administración oralmente dispersables (comprimidos, minicomprimidos, polvos, etc.).

Dichas formas orales facilitan la deglución al paciente, aunque presentan un potencial problema técnico en que pueden permitir el contacto directo entre la molécula del principio activo y las papilas gustativas en la lengua del paciente y otros receptores de la cavidad oral que contribuyen al efecto total de palatabilidad.

Por este motivo, deben formularse y producirse de manera que el paciente no perciba el sabor del principio activo y otros efectos sensoriales posiblemente adversos, por ejemplo, la irritación de la mucosa oral; algunas moléculas farmacéuticas se caracterizan, de hecho, por un sabor muy desagradable, y en los peores casos, asimismo por efectos de irritación de la lengua y el paladar.

Según los conocimientos de los inventores, aparentemente el problema asociado a las características organolépticas del principio activo safinamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma nunca ha sido dado a conocer en la técnica anterior.

En particular, la solicitud de patente anteriormente mencionada, CN 104546747, proporciona ejemplos de preparación de comprimidos orodispersables, que por lo tanto resultan más fáciles de deglutir, mediante un procedimiento de granulación húmeda seguida de compresión, en el que aparentemente no se realiza ningún esfuerzo por modificar las características organolépticas del principio activo.

Los presentes inventores observan que la safinamida en la forma de base libre y/o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular metanosulfonato de safinamida, es una molécula que se caracteriza por un sabor muy desagradable, con un componente amargo que es claramente muy intenso, astringente y, además, con una tendencia pronunciada a irritar las mucosas de la primera sección de la orofaringe.

Con el fin de evitar que el paciente rechace el tratamiento con safinamida, resulta esencial enmascarar por completo el sabor del principio activo durante la administración. La formulación de un comprimido de desintegración rápida en la cavidad oral sin enmascarar el sabor y la sensación en boca de la safinamida conducirían a una percepción total de las notas sensoriales adversas del principio activo por parte del paciente con pérdida de la aceptabilidad de la forma de administración y del cumplimiento del tratamiento, con el consecuente empeoramiento del patrón clínico.

Además de las dificultades conocidas de naturaleza tecnológica, las características organolépticas inadecuadas de algunos principios farmacéuticos activos constituyen uno de los problemas principales que se encuentran al formular formas de administración oral que resultan más fáciles de deglutir.

Entre las técnicas que se utilizan generalmente en un intento de garantizar un enmascaramiento eficaz del sabor se incluyen diversos procedimientos de naturaleza química y física, que necesariamente deben considerar las características del principio activo específico, así como las peculiaridades de la forma de administración adoptada. De hecho, el experto en la materia conoce perfectamente las limitaciones en el campo de la formulación dictadas por las propiedades organolépticas intrínsecas, las dimensiones, la forma, la distribución de los tamaños de partícula y la solubilidad del principio activo que se incorporará en la forma de administración seleccionada. Con el fin de enfrentarse a dichas características organolépticas desfavorables, la práctica de formulación habitual, conocida por los expertos en dicho campo, contempla la inclusión de saborizantes y edulcorantes en la formulación de manera que se enmascaran las notas desagradables de los principios activos.

Además, es conocido a partir de la técnica anterior que resulta posible reducir o incluso eliminar por completo el efecto irritante de algunos principios activos mediante la modificación adecuada del pH de la preparación farmacéutica.

La patente EP 2594266 a nombre del mismo solicitante describe cómo la modificación adecuada del pH es capaz de eliminar el efecto irritante del ibuprofeno o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En el caso específico del metanosulfonato de safinamida, la práctica de utilizar edulcorantes y saborizantes, incluso convenientemente combinados, no proporcionó un enmascaramiento eficaz de sus características sensoriales; además, los intentos por modificar el pH de la preparación farmacéutica no condujeron a una reducción del efecto de irritación en la cavidad oral.

Dicho resultado perjudica al paciente al incluir el metanosulfonato de safinamida en las formas de administración oral para una deglución más fácil, ya que obliga al paciente a percibir el sabor desagradable y el efecto irritante del principio activo en la cavidad oral.

Dicha dificultad de enmascaramiento del sabor del metanosulfonato de safinamida se debe en primer lugar al hecho de que la safinamida presenta un componente amargo que es claramente muy intenso, en combinación con una astringencia igualmente intensa y la tendencia a irritar la lengua y el paladar; además, debido a que el metanosulfonato de safinamida es soluble en la saliva, la percepción del sabor por el paciente es inmediata. Con frecuencia, las moléculas farmacéuticas que son muy amargas presentan una baja solubilidad en la saliva y la percepción no es instantánea como en el caso de la safinamida.

Algunas técnicas alternativas de enmascaramiento del sabor contemplan la utilización de barreras físicas entre el principio activo y la mucosa oral (sistemas coloidales de alta viscosidad), la reducción de su solubilidad mediante la modificación de, por ejemplo, el pH de la preparación farmacéutica o mediante técnicas de encapsulación (granulación, recubrimiento, microencapsulación, etc.); además, el experto en la materia conoce otros modos de enmascarar el sabor que se basan en la interacción química del principio activo con moléculas capaces de interactuar fuertemente con el mismo, denominadas resinas de intercambio iónico, o la creación de complejos reversibles entre las moléculas de principio activo y las moléculas con un carácter de poliol cíclico (ciclodextrinas). Sin embargo, muchos de los enfoques anteriormente mencionados implican modificaciones químicas y/o físicas más o menos significativas del principio farmacéuticamente activo, que influirán sobre la estabilidad, la forma de administración y, principalmente, el inicio de la acción y la biodisponibilidad.

Objetivo de la invención

Aunque se conocen diversas técnicas para preparar formas de administración para una deglución más fácil, se ha vuelto necesario investigar métodos innovadores para posibilitar la formulación de composiciones farmacéuticas que comprendan safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma capaces de desintegrarse rápidamente en la cavidad oral con excelentes propiedades organolépticas y que sean capaces de liberar el principio activo en el tracto gastrointestinal con una cinética equivalente a la forma de administración actualmente en el mercado.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han encontrado inesperadamente que, mediante la conversión de la safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular metanosulfonato de safinamida, en una pluralidad de partículas sólidas mediante un procedimiento de aglomeración y mediante la aplicación de una composición de recubrimiento polimérica sobre cada partícula, se superan las desventajas asociadas a las características organolépticas muy desfavorables del principio activo. Durante la administración de la preparación farmacéutica oral para una deglución más fácil, dichas partículas que forman la materia objeto de la presente invención pueden pasar por la cavidad oral del paciente y evitar la percepción de dichas características organolépticas desagradables de la safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, gracias a este importante resultado, permiten al paciente con dificultad para deglutir, obtener el beneficio completo del tratamiento farmacológico.

Descripción detallada de la invención

Por lo tanto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos de producción de las mismas en las que se incorpora safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente metanosulfonato de safinamida, en formas de administración oral para una deglución más fácil, tales como, por ejemplo, comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas orodispersables, comprimidos masticables, microcomprimidos orodispersables, polvos orodispersables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables en agua, polvos dispersables en agua y similares; en dichas preparaciones, la safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente en una forma tal que garantiza el enmascaramiento total de las características organolépticas muy desfavorables del principio activo sin comprometer el perfil de liberación cinético en el tracto gastrointestinal.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a una pluralidad de partículas, cada una de las cuales incluye:

a. un núcleo que comprende safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglutinante, b. una composición de polímero que forma un recubrimiento sobre dicho núcleo.

Las partículas según la presente invención consisten sustancialmente en un núcleo que comprende el principio activo sobre el que se aplica convenientemente una composición de polímero capaz de enmascarar las características organolépticas de esta última.

Generalmente, dichas partículas presentan dimensiones moderadas y no superiores a 500 pm, para el propósito de evitar percepciones sensoriales desagradables una vez introducidas en la cavidad oral por sí solas o como parte de la forma de administración farmacéutica seleccionada.

El núcleo según la invención comprende safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aglutinante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos, y se prepara, en términos generales, mediante técnicas de aglomeración habituales, proporcionando gránulos, granos, perlas, esferoides, pellets y similares.

Dicho núcleo generalmente consiste en aglomerados de dimensiones en el intervalo de 150 a 500 pm, preferentemente no polidispersas, preferentemente, según la invención dichos aglomerados presentan un tamaño de partícula comprendido en el intervalo de 200 a 450 pm.

La safinamida preferentemente se utiliza en forma sólida cristalina con un tamaño de partícula medio comprendido en el intervalo de 5 a 50 pm.

Entre las sales farmacéuticamente aceptables de safinamida según la presente invención se incluyen sales de adición con ácidos inorgánicos, por ejemplo, el ácido nítrico, clorhídrico, sulfúrico, perclórico y fosfórico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo, el ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico y salicílico, siendo metanosulfonato de safinamida la sal preferente.

Preferentemente, las partículas formuladas y producidas según la invención comprenden entre 10% y 80% en peso de safinamida base, más preferentemente entre 20% y 60% en peso de safinamida o una dosis equivalente de una sal de la misma.

Preferentemente, entre las formas de administración que comprenden las partículas formuladas y producidas según la invención se incluyen una dosis de safinamida base de 50 o 100 mg o una dosis equivalente de una sal de la misma.

El término aglutinante según la invención se refiere a un excipiente farmacéutico, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), celulosa microcristalina, polietilenglicol (PEG), metilcelulosa (MC), povidona (PVP), óxido de polietileno (PEO), alcohol polivinílico (PVA), almidones modificados y otros, solos o en combinación.

Los aglutinantes preferidos según la invención se seleccionan de entre povidona (PVP), polietilenglicol (PEG), almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y celulosa microcristalina.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar opcionalmente presentes en el núcleo de las partículas según la presente invención comprenden: diluyentes, por ejemplo celulosa microcristalina (MCC), lactosa, anhidra o monohidrato, almidón pregelatinizado, manitol, isomaltitol, sorbitol y carbohidratos similares, fosfato dicálcico, anhidro o dihidrato, maltodextrinas y otros; disgregantes, por ejemplo: crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón parcialmente pregelatinizado y otros, y deslizantes, por ejemplo sílice coloidal, talco y otros.

Dichos excipientes opcionales de las partículas según la presente invención están incluidos en el núcleo en un porcentaje preferentemente comprendido en el intervalo de entre 0% y 10% en peso, todavía más preferentemente en el intervalo de entre 0% y 5% en peso.

En un aspecto preferido, el núcleo de las partículas según la presente invención comprende uno o más aglutinantes y uno o más deslizantes.

El núcleo de las partículas según la presente invención preferentemente comprende un aglutinante solo o mezclado en un porcentaje comprendido en el intervalo de entre 0.5% y 60% en peso, más preferentemente en el intervalo de entre 2.0% y 50% en peso, todavía más preferentemente en el intervalo de entre 2.0% y 30% en peso. En otro aspecto preferido, el núcleo de las partículas según la presente invención se caracteriza por una densidad aparente comprendida en el intervalo de entre 0.15 y 0.70 g/ml, de forma redondeada con una superficie lisa; todavía más preferentemente con una densidad aparente comprendida en el intervalo de entre 0.20 y 0.50 g/ml.

La composición de polímero que forma un recubrimiento sobre dicho núcleo según la invención puede comprender un polímero soluble en agua, un polímero insoluble en agua o una mezcla de los mismos.

Los polímeros adecuados según la invención son polímeros con solubilidad en agua dependiente del pH y celulosa solubles en agua e insolubles en agua, tales como, por ejemplo, butilato de polimetacrilato básico, etilcelulosa sola o mezclada con hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa mezcladas con butilato de polimetacrilato básico.

Dichas composiciones de polímero pueden utilizarse directamente en forma de polvos, en forma de dispersiones acuosas o en la forma de soluciones en solventes orgánicos adecuados.

Entre algunas composiciones disponibles comercialmente que pueden ser el objeto de la presente invención se incluyen copolímeros de ácido metacrílico y celulosas disponibles bajo la marca comercial Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L30D, Eudragit E100, Eudragit EPO (Evonik), Kollicoat Smartseal 30 D, Kollicoat IR, Kollicoat MAE 30D, Aquacoat ECD, Aquacoat ARC, Aquacoat CPD (FMC), Surelease (Colorcon) y similares.

Dichas composiciones de polímero de recubrimiento pueden incluir, además, uno o más excipientes funcionales para el recubrimiento seleccionadas de entre plastificantes, deslizantes, antiagregantes y reguladores de la liberación (formadores de poro).

El contenido de la composición de recubrimiento polimérica generalmente se encuentra comprendido en el intervalo de entre 10% y 70% en peso y preferentemente en el intervalo de entre 20% y 40% en peso.

En un aspecto preferido de la invención, las partículas según la invención presentan una composición cualitativa y cuantitativa proporcionada en la tabla 3, a continuación:

Tabla 3

En otro aspecto preferido, las partículas según la presente invención se caracterizan por una densidad aparente comprendida en el intervalo de entre 0.30 y 0.70 g/ml, todavía más preferentemente con una densidad aparente comprendida en el intervalo de entre 0.40 y 0.60 g/ml.

Las partículas según la presente invención se preparan mediante un procedimiento que comprende:

a. aglomerar el principio farmacéutico activo y el aglutinante, proporcionando el núcleo,

b. recubrir dicho núcleo con una composición de polímero.

Dichas partículas según la invención se preparan mediante la utilización de métodos conocidos de aglomeración y recubrimiento, la aplicación de los cuales en el principio activo específico safinamida ha demostrado ser, por sus peculiaridades fisicoquímicas, de un carácter crítico que va mucho más allá del trabajo rutinario del experto en la materia.

Dichas partículas se preparan preferentemente mediante la mezcla del principio activo con el aglutinante y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables definidos anteriormente.

Dicha mezcla se aglomera mediante procedimientos húmedos o secos mediante la utilización de tecnologías tales como la granulación en lecho fluidizado, la granulación de alta cizalla, la extrusión, la compactación con rodillos, etc., proporcionando un núcleo, preferentemente, en forma de micropellets; dicho núcleo se seca en el caso de procedimientos húmedos, o se enfría en el caso de procedimientos de fusión, y opcionalmente se muele y/o se tamiza.

Los inventores han aplicado el recubrimiento a base de polímero en el núcleo de la presente invención, obteniendo el enmascaramiento del sabor del principio activo.

La composición de polímero puede aplicarse sobre el núcleo según la invención mediante técnicas de recubrimiento habituales utilizadas en la industria farmacéutica, incluyendo, entre otras, el recubrimiento de lecho fluidizado, el recubrimiento en bombo y recubrimiento mediante pulverización.

Para aplicar los polímeros de recubrimiento, los inventores preferentemente han utilizado tecnología de lecho fluidizado que es bien conocida por el experto en la materia; debido a la enorme cantidad de trabajo experimental realizado, los inventores han identificado claramente las composiciones cualitativa y cuantitativa de la composición de recubrimiento polimérico para aplicar en los núcleos de safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con el fin de obtener un enmascaramiento adecuado de las características organolépticas de la misma.

La aplicación de una composición de recubrimiento polimérico sobre los núcleos que comprenden el principio activo es una técnica que es conocida por el experto en la materia.

Es importante señalar que, en el caso del metanosulfonato de safinamida, las formas de administración oral para una deglución mejorada deseablemente deberían presentar un perfil de disolución equivalente al de comprimidos deglutibles que se comercializan; este perfil de disolución es rápido y, por lo tanto, resulta necesario aplicar un tipo de película de recubrimiento que solo dure unos cuantos minutos de manera que solo ejerza su acción durante el tránsito oral del fármaco y se desintegre inmediatamente después de la deglución, proporcionando un perfil de liberación equivalente al de los comprimidos deglutibles.

En un aspecto de la invención, la mezcla de los polvos incluidos en el núcleo y su aglomeración, así como el recubrimiento con la composición de polímero, tienen lugar en los mismos equipos, preferentemente en un lecho fluidizado.

En este caso, en primer lugar, toda la mezcla inicial de polvos se fluidiza antes de aglomerarse mediante pulverización con por lo menos el aglutinante líquido; el núcleo obtenido de esta manera se descarga, se tamiza para recuperar la fracción granulométrica de interés y se carga nuevamente en el lecho fluidizado; el núcleo se recubre mediante pulverización con la composición de polímero, seguido de la etapa de secado.

Dichas partículas resultan preferentemente adecuadas para la inclusión en todas las formas orales en las que no se contempla su compresión; las partículas de este tipo se obtienen fácilmente y se caracterizan por una forma pseudoesférica y por una fluidez excelente.

En un aspecto preferido de la invención, la etapa de aglomeración y la etapa de recubrimiento con la composición de polímero se llevan a cabo en diferentes aparatos.

En este caso, la mezcla inicial de polvos se aglomera con la mezcla de excipientes que comprende por lo menos el aglutinante, por ejemplo, mediante la utilización de un granulador de alta cizalla, un extrusor o un compactador de rodillos; el núcleo obtenido de esta manera se descarga, se calibra según tamaño de partícula, se introduce en el lecho fluidizado y después se recubre mediante pulverización de la composición de polímero y, finalmente, se seca.

Dichas partículas preferentemente resultan adecuadas para la inclusión en todas las formas de administración en las que se encuentra contemplada la compresión posterior de las mismas.

De hecho, resultaría deseable para las partículas de este tipo poseer características físicas particulares de manera que durante el procedimiento de compactación no se deformasen y/o se fragmentasen, de modo que no perdiesen la valiosa protección de la película de recubrimiento; además, con el fin de obtener un recubrimiento eficiente de las partículas con sistemas de polímero enmascaradores del sabor asimismo resultaría deseable utilizar técnicas de aglomeración capaces de crear núcleos con una superficie particularmente lisa y de geometría esférica.

Los presentes inventores han obtenido inesperadamente dicho tipo óptimo de partículas mediante la aplicación en safinamida o en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de técnicas de aglomeración capaces de proporcionar una elevada densidad a los núcleos, caracterizada además por que presentan una forma adecuada para el recubrimiento necesario de los mismos con una composición de polímero enmascaradora del sabor.

Por lo tanto, la presente invención se refiere además a una pluralidad de partículas, cada una de las cuales incluye:

a. un núcleo que comprende safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglutinante, b. una composición de polímero que forma un recubrimiento sobre dicho núcleo,

en la que dicho núcleo se prepara mediante aglomeración por fusión.

Según la presente invención, "aglomeración por fusión" se refiere a un procedimiento en seco, en el que una mezcla de polvos que comprende safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por lo menos un aglutinante y opcionalmente otros aditivos tal como se ha indicado anteriormente, se calienta bajo agitación hasta que se alcanza el punto de fusión del aglutinante o mezcla de aglutinantes, y después se enfría hasta la temperatura ambiente, manteniéndola bajo agitación, para proporcionar el núcleo de las partículas según la presente invención.

Dicho procedimiento de aglomeración por fusión puede llevarse a cabo utilizando equipos disponibles comercialmente, tales como, por ejemplo, el granulador rotatorio de alta velocidad (mezclador de alta cizalla) fabricado por la compañía Zanchetta, modelo Rotojunior 10 o un equipo similar, tal como Glatt, Collette, Diosna o extrusores de fusión, tales como Pharma 11 de Thermo.

Los aglutinantes adecuados para un procedimiento de aglomeración por fusión según la invención son el monoestearato de glicerol, diestearato de glicerol, cera carnauba, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona (PVP), ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), alcohol polivinílico, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polimetacrilatos, poloxámeros, copolímero injertado de polivinilcaprolactamoacetato de polivinilo-polietilenglicol (disponible como Soluplus®), polietilenglicol (PEG), óxido de polietileno (PEO) y similares.

Los aglutinantes que son particularmente adecuados, además de preferidos, para un procedimiento de aglomeración por fusión según la invención son PEG (polietilenglicol), PEO (óxidos de polietileno), PVP (polivinilpirrolidona), copolímero injertado de polivinilcaprolactamo-acetato de polivinilo-polietilenglicol (disponible como Soluplus®) y PVA (alcohol polivinílico) utilizado solo o en mezcla.

Resulta todavía más preferido PEG, que se utiliza habitualmente en el campo farmacéutico; opcionalmente resulta posible utilizar mezclas de PEG de diferente peso molecular medio, de manera que el punto de fusión de la mezcla se encuentra preferentemente entre 40°C y 80°C. Resultan particularmente preferidos PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 y PEG 8000, solos o en mezcla.

En un aspecto preferido, el núcleo de las partículas según la presente invención se prepara con un aglutinante, solo o en una mezcla, en un porcentaje en el intervalo de 10% a 60% en peso, todavía más preferentemente en el intervalo de 20% a 40% en peso.

En un aspecto todavía más preferido, los núcleos de las partículas según la invención presentan una composición proporcionada en la tabla 4, a continuación:

Tabla 4

Una forma de realización práctica de la invención contempla que se cargue un equipo adecuado, preferentemente un granulador rotatorio de alta cizalla, con una mezcla de polvos que consiste en safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el aglutinante, preferentemente PEG, y opcionalmente otros aditivos, preferentemente únicamente el deslizante; los polvos se mezclan en el interior de dicho equipo durante algunos minutos a temperatura ambiente; la mezcla a continuación se calienta bajo agitación hasta el punto de fusión del aglutinante, preferentemente a una temperatura de entre aproximadamente 40°C y 80°C; a continuación la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, manteniéndola bajo agitación, descargando los núcleos obtenidos de esta manera y continuando con la selección del tamaño de partícula, preferentemente en el intervalo de entre 200 y 450 |jm, mediante tamizado.

Desde el punto de vista tecnológico, el procedimiento anteriormente mencionado de aglomeración por fusión garantiza la formación de núcleos con una alta densidad y forma regular que resultan particularmente adecuados para las etapas siguientes de recubrimiento y compactación opcional. Además, el procedimiento de aglomeración por fusión anteriormente mencionado ha demostrado ser inesperadamente útil para conservar la estructura cristalina y estabilidad del principio activo metanosulfonato de safinamida frente a los componentes de la composición de recubrimiento polimérico.

Resulta importante indicar que las características anteriormente indicadas de las partículas según la presente invención, es decir, un núcleo compacto y un recubrimiento enmascarador del sabor eficaz convenientemente formulado, se ha demostrado que son perfectamente compatibles con el comportamiento de disolución deseado.

Tal como se ha indicado anteriormente, las partículas según la presente invención a continuación pueden utilizarse sin modificación en formas de administración farmacéutica para una deglución más fácil, tales como, por ejemplo, sobres orodispersables o dispersables en agua.

Preferentemente, las partículas según la presente invención se incorporan sin modificación u opcionalmente en presencia de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en formas de administración para una deglución más fácil, tales como sobres orodispersables.

Alternativamente, las partículas según la presente invención pueden incorporarse en formas de administración más complejas para una deglución más fácil con una disgregación rápida, por ejemplo, comprimidos que se desintegren rápidamente en la cavidad oral (ODT), comprimidos masticables, microcomprimidos orodispersables, comprimidos efervescentes dispersables en agua y películas orodispersables.

Por lo tanto, la presente invención se refiere además a la utilización de una pluralidad de partículas tal como se ha indicado anteriormente en la preparación de una forma de dosificación oral.

Las formas de administración oral según la presente invención son los comprimidos de disgregación oral.

Por lo tanto, en una forma de realización práctica de la invención, se aglomera safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con por lo menos una solución de aglutinante mediante un procedimiento húmedo o preferentemente mediante un procedimiento de fusión en seco; el núcleo obtenido de esta manera a continuación se recubre con una composición de polímero adecuada y las partículas según la presente invención a continuación se mezclan con excipientes adecuados y se convierten en comprimidos de disgregación rápida que presentan propiedades de enmascaramiento del sabor incluso después de un tiempo de almacenamiento prolongado.

Por lo tanto, la presente invención se refiere además a la utilización de partículas de sabor enmascarado que se han obtenido tal como se ha indicado anteriormente en la preparación de comprimidos de disgregación rápida.

Dichas partículas poseen buenas propiedades de resistencia a la compactación y fluidez, y pueden utilizarse directamente en la preparación de formas de administración oral, opcionalmente tras la mezcla con excipientes farmacéuticos adecuados.

Los excipientes extraparticulados que pueden estar contenidos en las formas de administración según la invención son diluyentes, por ejemplo, manitol, lactosa, isomaltitol, sorbitol, xilitol y similares; opcionalmente, aglutinantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, lactosa, fosfato dicálcico y combinaciones de los mismos; opcionalmente, disgregantes, por ejemplo, crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa y similares; opcionalmente, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearilfumarato sódico, polietilenglicol, benzoato sódico y similares.

En un aspecto preferido de la invención, los diluyentes se seleccionan de entre manitol, isomaltitol, sorbitol, xilitol y maltodextrinas; los aglutinantes se seleccionan de entre celulosa microcristalina, lactosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol; los disgregantes se seleccionan de entre crospovidona, glicolato de almidón sódico y croscarmelosa; los lubricantes se seleccionan de entre estearato de magnesio, estearilfumarato sódico y polietilenglicol.

En un aspecto preferido de la presente invención, los comprimidos de disgregación rápida según la invención presentan una composición cualitativa y cuantitativa proporcionadas en la tabla 5, a continuación:

Tabla 5

Tal como se ha indicado anteriormente, en situaciones clínicas particulares, tales como la enfermedad de Parkinson, para la que está indicada Xadago®, sería recomendable sustituir los comprimidos que deben deglutirse con agua por otras formas de administración oral en las que se facilita la deglución.

Según los conocimientos de los inventores, aparentemente el problema asociado a las características organolépticas del principio activo safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma nunca ha sido identificado en la técnica anterior, aunque la solicitud de patente CN 104546747 citada anteriormente describe la preparación de comprimidos orodispersables.

La presente invención hace posible la preparación de partículas que comprenden safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la formulación de composiciones farmacéuticas capaces de desintegrarse rápidamente en la cavidad oral con excelentes propiedades organolépticas y que son capaces de liberar el principio activo en el tracto gastrointestinal con una cinética equivalente a la denominada liberación inmediata.

El experto en la materia se enfrenta a muchas desventajas durante la formulación de formas de administración orodispersables, especialmente en el caso de que dichas formas deban incorporar principios farmacéuticos que poseen propiedades fisicoquímicas y/u organolépticas desfavorables.

Hasta el momento no existe ninguna tecnología universal adecuada para la aplicación en cualquier principio activo en absoluto.

En particular, las técnicas de enmascaramiento del sabor seleccionadas deben satisfacer varios criterios relacionados con el procedimiento de preparación y, principalmente, con el producto específico, la estabilidad del principio activo, el tamaño y forma de las partículas, las características mecánicas y físicas, así como la composición cualitativa y cuantitativa del sistema de recubrimiento polimérico son sólo algunas de las incontables variables que deben considerarse y controlarse en el enfoque de formulación.

Mediante la utilización de la pluralidad de partículas sólidas indicadas en la presente invención resulta posible preparar formas de administración oral para una deglución más fácil al ingerir el paciente el fármaco, garantizar un enmascaramiento total del perfil sensorial desagradable de la safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente metanosulfonato de safinamida, sin alterar su perfil de disolución deseado.

Por lo tanto, resulta evidente que la composición según la presente invención resulta ventajosa en comparación con las ya descritas en la literatura.

Con este propósito, los comprimidos según la presente invención presentan características físicas que satisfacen los requisitos de la farmacopea oficial.

Por ejemplo, la dureza de los comprimidos es de entre 2.0 y 5.0 kP; la friabilidad es inferior a 1% y el tiempo de disgregación es inferior a 1 minuto.

Además, los comprimidos reivindicados en la presente memoria presentan características de disolución in vitro comparables a las de los comprimidos de liberación inmediata actualmente comercializados.

Las propiedades cinéticas de la liberación inmediata en el estómago de las partículas según la presente invención y de los comprimidos de disgregación rápida que comprenden dichas partículas, se evaluaron mediante la determinación del porcentaje de liberación del principio activo al someterlas a ensayo para la disolución de la forma de administración en líquido gástrico simulado o ácido clorhídrico 0.1 N; una liberación superior a 80% de la dosis en aproximadamente 30 minutos debe considerarse satisfactoria.

Finalmente, las propiedades de enmascaramiento del sabor según la presente invención y de los comprimidos de disgregación rápida que comprenden dichas partículas, se evaluaron mediante la determinación del porcentaje de liberación del principio activo al someterlas a ensayo para la disolución de la forma de administración en saliva simulada a un pH de aproximadamente 6.8; una liberación no superior a 10% de la dosis en 1 minuto debe considerarse satisfactoria.

Para el objetivo de ilustrar mejor la presente invención a continuación se proporcionan los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1

Preparación de los núcleos: aglomeración por vía húmeda

a lecho fluidizado (inserto Top Spray):

Se mezcló metanosulfonato de safinamida y dióxido de silicio en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos lab (Zanchetta) durante 20 minutos. La solución de aglutinante consistente en agua desmineralizada y aglutinante disuelto o dispersado se preparó por separado. A continuación, se introdujo la mezcla de los polvos en el lecho fluidizado de Ghibli Lab (IMA) y se fluidizó a un caudal de aire de 60 a 80 m3/h a una temperatura de entre 60°C y 70°C. A continuación, la solución de aglutinante se pulverizó sobre el lecho de polvos fluidizados a un caudal de entre 20 y 30 g/min, procurando mantener la temperatura del producto entre 28°C y 30°C. Tras completar la etapa de granulación, a continuación se secaron los gránulos, manteniendo los polvos fluidizados a una temperatura de aproximadamente 40°C. Tras completar la etapa de secado, se descargó el producto y se tamizó, procurando recuperar la fracción en el intervalo de 200 a 450 pm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 1

Núcleo 2

Núcleo 3

b granulador rotatorio:

Se mezcló metanosulfonato de safinamida y dióxido de silicio en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos lab (Zanchetta) durante 20 minutos; se preparó la solución de granulación simultáneamente mediante la disolución o dispersión del aglutinante en agua desmineralizada. A continuación, los polvos mezclados se introdujeron en un granulador rotatorio Roto Junior 10 (Zanchetta) a una velocidad de las paletas de aproximadamente 300 rpm. A continuación, se activó el pulverizador de solución de aglutinante a un caudal de 40 ml/min. Al final de la etapa de pulverización, se redujo la velocidad de las paletas a aproximadamente 20 rpm y se inició la etapa de secado, aplicando vacío y elevando la temperatura del producto hasta aproximadamente 27°C. Al final de la etapa de secado, se descargó el producto y se tamizó, recuperando la fracción granulométrica en el intervalo de 200 a 450 pm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 4

Núcleo 5

Núcleo 6

c extrusión:

Se mezcló metanosulfonato de safinamida y dióxido de silicio en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos lab (Zanchetta) durante 20 minutos; se preparó la solución de granulación simultáneamente mediante la disolución o dispersión del aglutinante en agua desmineralizada. Los polvos obtenidos se transfirieron y mezclaron en un granulador rotatorio Roto Junior 10 (Zanchetta) a una velocidad de las paletas de aproximadamente 120 rpm. A continuación, se activó el pulverizador de solución de aglutinante a un caudal de 180 g/min. Al final de la etapa de pulverización, la masa húmeda se cargó en un extrusor Extruder 20 (Caleva) y se extruyó a un caudal de 500 g/h. La masa extruida a continuación se cargó en un esferonizador, Spheronizer MBS 250 (Caleva) y se procesó a una velocidad de aproximadamente 1500 rpm hasta obtener la fracción granulométrica deseada. Al final del procesamiento, la masa producida se secó en una estufa a aproximadamente 40°C y después se tamizó, recuperando una fracción granulométrica en el intervalo de 200 a 450 pm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 7

Núcleo 8

Núcleo 9

Ejemplo 2

Preparación de los núcleos: aglomeración por vía seca

a lecho fluidizado (rotor):

Se mezcló metanosulfonato de safinamida y dióxido de silicio en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos lab (Zanchetta) durante 20 minutos; después, se introdujeron en un lecho fluidizado GPCG 1.1 (Glatt) dotado de un inserto de rotor. El agente aglomerante se añadió a la masa y el inserto de rotor se activó a 350 rpm en una corriente de aire de aproximadamente 50 m3/h. Una vez la temperatura del producto había alcanzado aproximadamente 55°C, se inició la etapa de aglomeración de los polvos. Después de la aglomeración, la masa de polvos se enfrió a aproximadamente 27°C mediante rotación a 125 rpm y fluidización a un caudal de aire de 30 m3/h. Tras completar el procedimiento de aglomeración, se descargó el producto y se llevó a cabo el tamizado, recuperando la fracción granulométrica en el intervalo de 200 a 450 pm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 10

Núcleo 11

Núcleo 12

b granulador:

Se mezcló metanosulfonato de safinamida y dióxido de silicio en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos lab (Zanchetta) durante 20 minutos; los polvos mezclados se introdujeron en un granulador rotatorio Rotocube 60 (IMA) al que se le añadió el agente de granulación en la forma de polvos. Se mezcló la nueva masa, funcionando las paletas a 100 rpm durante 20 minutos y después se elevó la temperatura del producto a aproximadamente 55°C. Tras alcanzar esta temperatura, se inició la etapa de amasado y se incrementó la velocidad de las paletas a 200 rpm y se mantuvo durante 30 minutos. Al final de la etapa de amasado, se inició la etapa de enfriamiento, que contemplaba reducir la velocidad de las paletas a 80 rpm y la temperatura del producto a 25°C. Al final de la etapa de enfriamiento, los polvos obtenidos se tamizaron, recogiendo la fracción granulométrica en el intervalo de 200 a 450 |jm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 13

Núcleo 14

Núcleo 15

c extrusor:

Se introdujo metanosulfonato de safinamida, los aglutinantes y los plastificantes en un extrusor Pharma 11 (ThermoFisher) y se extruyeron a una tasa de aproximadamente 800 g/h en el intervalo de temperaturas de 50°C a 200°C, preferentemente de 100°C a 200°C (según el aglutinante). La masa extruida se enfrió a 30°C y después se introdujo en un lecho fluidizado GPCG 1.1 dotado de un inserto de rotor con una cara plana y se esferonizó a 1300 rpm. La masa de polvos producida a continuación se tamizó, recuperando la fracción granulométrica entre 200 y 450 jm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 16

Núcleo 17

Núcleo 17a

Núcleo 17b

Núcleo 18

d compactador de rodillos:

Se mezclaron metanosulfonato de safinamida y dióxido de silicio en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos lab (Zanchetta) durante 20 minutos; a continuación, los polvos se cargaron en un compactador de rodillos 120 W Pharma (Alexanderwerk) y se compactaron a una velocidad y presión entre los rodillos de 3 rpm y 200 bar, respectivamente. La oblea producida por la compactación se molió dentro del compactador y se forzó a través de una malla de 500 pm. Los gránulos producidos se descargaron del compactador y se tamizaron con el fin de recuperar la fracción granulométrica de intervalo 200 a 450 pm.

Mediante la utilización del procedimiento indicado anteriormente, se prepararon núcleos que presentaban la composición siguiente:

Núcleo 19

Núcleo 20

Núcleo 21

Ejemplo 3

Recubrimiento de los núcleos

a composición de recubrimiento polimérico: dependiente del pH

Los aglomerados de metanosulfonato de safinamida preparados según las enseñanzas de los ejemplos 1 y 2 se introdujeron en un sistema de lecho fluidizado (Ghibli Lab, IMA) y se recubrieron con una suspensión de Eudragit EPO y excipientes funcionales. Durante la etapa de recubrimiento, la temperatura de los aglomerados se mantuvo entre aproximadamente 30°C y 35°C con un caudal de pulverización de 4 a 5 ml/min y una presión de atomización de 2.0 bar. Al final de la etapa de deposición, los aglomerados se secaron durante aproximadamente 1 hora dentro del lecho fluidizado a 40°C.

Tabla 6a: composición de los núcleos recubiertos con Eudragit EPO.

b composición de recubrimiento polimérico: celulosas

Los aglomerados de metanosulfonato de safinamida preparados según las enseñanzas de los ejemplos 1 y 2 se introdujeron en un sistema de lecho fluidizado (Ghibli Lab, IMA) y se recubrieron con una suspensión de etilcelulosa/formador de poros (Surelease Clear/Methocel E5). Durante la etapa de recubrimiento, la temperatura de los aglomerados se mantuvo entre aproximadamente 44°C y 48°C con un caudal de pulverización de 5 a 7 ml/min y una presión de atomización de 2.0 bar. Al final de la etapa de deposición, los aglomerados se secaron durante aproximadamente 1 hora dentro del lecho fluidizado a 40°C.

Tabla 6b: composición de los núcleos recubiertos con etilcelulosa

Ejemplo 4

Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, se prepararon partículas según la presente invención que presentaban la composición siguiente:

Partículas 1

Partículas 2

Partículas 3

Partículas 4

Partículas 5

Ejemplo 5

Preparación de comprimidos de disgregación oral (ODT) que comprenden una pluralidad de partículas según la invención Las partículas que comprenden metanosulfonato de safinamida preparadas según las enseñanzas de los ejemplos 3 y 4 y excipientes extraparticulados adecuados se mezclaron en un mezclador de cuerpo rotatorio (Cyclops Lab, IMA) durante 20 minutos; a continuación, se introdujo un lubricante en el recipiente del mezclador y la mezcla obtenida de esta manera se mezcló durante 3 minutos adicionales. A continuación, dicha mezcla se introdujo en una máquina de formación de comprimidos rotatoria automática EA8 (Ronchi), proporcionando comprimidos redondos biconvexos. La fuerza de compresión se fijó en 10 kN y la velocidad de rotación, en 45 rpm.

Tabla 7: composición de las ODT que comprenden metanosulfonato de safinamida

Ejemplo 6

Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5, se prepararon comprimidos de disgregación rápida que presentaban la composición siguiente:

Comprimidos 1

Comprimidos 2

Comprimidos 3

Ejemplo 7

Preparación de polvos orodispersables que comprenden una pluralidad de partículas según la invención Las partículas preparadas según el procedimiento indicado en los ejemplos 3 y 4 se utilizaron para llenar sobres, obteniendo formas de administración oral orosolubles de metanosulfonato de safinamida. Los polvos se cargaron en un mezclador de cuerpo rotatorio Cyclos Lab (IMA), se mezclaron con excipientes extraparticulados adecuados durante 15 minutos y después se distribuyeron en sobres con un peso neto de polvos de 1.0 gramo.

Tabla 8: composición de los polvos orodispersables que comprenden partículas de safinamida

Ejemplo 8

Mediante la utilización del procedimiento descrito en el ejemplo 7, se prepararon sobres que presentaban las composiciones siguientes:

Polvos orosolubles 1

Polvos orosolubles 2

Polvos orosolubles 3

Ejemplo 9

Evaluación sensorial del principio activo safinamida

Con el fin de verificar el sabor desagradable y la sensación de irritación del principio farmacéutico activo, se llevó a cabo un ensayo in vivo mediante la utilización de una cantidad de metanosulfonato de sulfanamida equivalente a 100 mg de safinamida base.

Se llevó a cabo la evaluación sensorial mediante el reclutamiento de 2 sujetos a los que se pidió que se introdujesen en la boca dicha cantidad evitando deglutir la masa.

En ambos probadores resultó en un perfil sensorial caracterizado por la percepción inmediata de amargor, que se convirtió en amargor intenso, así como una irritación muy intensa, al cabo de unos pocos segundos.

Al final del ensayo, se pidió a los participantes que se enjuagasen la boca con abundante agua potable; cinco minutos después, su lengua y paladar todavía estaban irritados. El ensayo de evaluación sensorial confirmó las características organolépticas desfavorables del principio activo.

Ejemplo 10

Evaluación sensorial de los comprimidos orodispersables que comprenden partículas de safinamida

Con el fin de verificar el efecto de enmascaramiento del sabor del principio farmacéutico activo, el metanosulfonato de safinamida, se llevó a cabo un ensayo in vivo mediante la utilización de los comprimidos orodispersables según las enseñanzas proporcionadas en el ejemplo 6. Se llevó a cabo una evaluación sensorial mediante el reclutamiento de 5 sujetos, a los que se les pidió que se introdujesen un comprimido en la boca, manteniéndolo en la misma hasta tener alguna percepción de sabor, aunque no más de un minuto, y que informasen de la sensación según la escala a continuación:

1 = ningún sabor desagradable y ninguna sensación de irritación;

2 = nota amarga e irritación apenas perceptible;

3 = amargor e irritación claramente perceptible;

4 = amargor e irritación muy intensa;

5 = amargor extremo e irritación insoportable.

Tras mantener el comprimido en la cavidad oral durante un minuto, se pidió a los participantes en el ensayo que se enjuagasen la boca con abundante agua potable, evitando deglutir la masa derivada del comprimido.

Cada sesión de evaluación se llevó a cabo en un entorno en el que el sujeto no se viese influido por la presencia de los demás probadores.

Los resultados del ensayo de evaluación de los comprimidos orodispersables que comprendían partículas de metanosulfonato de safinamida según la invención se proporcionan en la tabla 9.

Tabla 9: evaluación sensorial de comprimidos ODT que comprenden safinamida

El ensayo de evaluación sensorial confirma que las características organolépticas desfavorables del principio activo resultaban eficazmente enmascaradas, permitiendo la administración del principio farmacéutico activo en la forma de comprimidos orodispersables.

Ejemplo 11

Evaluación sensorial de los polvos orodispersables que comprenden partículas de metanosulfonato de safinamida Con el fin de verificar el efecto de enmascaramiento del sabor del principio farmacéutico activo, el metanosulfonato de safinamida, se llevó a cabo un ensayo in vivo mediante la utilización de los polvos orodispersables según las enseñanzas proporcionadas en el ejemplo 8. Se llevó a cabo la evaluación sensorial mediante el reclutamiento de 5 sujetos a los que se pidió que introdujesen 1 gramo de polvos orodispersables en la boca, los mantuviesen durante 20 segundos (el tiempo requerido para formar una masa semisólida que puede deglutirse) y que informasen de la sensación percibida según la escala a continuación:

1 = ningún sabor desagradable y ninguna sensación de irritación;

2 = nota amarga e irritación apenas perceptible;

3 = amargor e irritación claramente perceptible;

4 = amargor e irritación muy intensa;

5 = amargor extremo e irritación insoportable.

Tras mantener los polvos orodispersables en la cavidad oral durante 20 segundos, se pidió a los participantes en el ensayo que se enjuagasen la boca con abundante agua potable, evitando deglutir la masa derivada de los polvos. Cada sesión de evaluación se llevó a cabo en un entorno en el que el sujeto no se viese influido por la presencia de los demás probadores.

Los resultados del ensayo de evaluación de los polvos orodispersables que comprendían partículas de metanosulfonato de safinamida según la invención se proporcionan en la tabla 10:

Tabla 10: evaluación sensorial de polvos orodispersables que contienen safinamida

El ensayo de evaluación sensorial confirma que las características organolépticas desfavorables del principio activo resultaban eficazmente enmascaradas, permitiendo la administración del principio farmacéutico activo en la forma de polvos orodispersables.

Ejemplo 12

Ensayo comparativo: evaluación sensorial de los comprimidos dispersables por vía oral de los ejemplos 5 y 6 del documento CN104546747

Se llevó a cabo un ensayo comparativo in vivo mediante la utilización de comprimidos oralmente dispersables preparados según las enseñanzas de la técnica, ejemplos 5 y 6 de la solicitud de patente china CN104546747

La evaluación sensorial se llevó a cabo de acuerdo con lo anteriormente descrito en el ejemplo 10 de la presente invención.

Los resultados del ensayo comparativo se proporcionan en las tablas 11 y 12, a continuación:

Tabla 11: evaluación sensorial de comprimidos dispersables oralmente 5 comprimidos oralmente dispersables que contiene safinamida

Tabla 12: evaluación sensorial de comprimidos dispersables oralmente del Ej. 6 de la patente CN'747 que contenían safinamida

El ensayo comparativo confirmó las características organolépticas desfavorables del principio activo, el metanosulfonato de safinamida, así como el hecho de que dichas notas sensoriales adversas no resultaron absolutamente enmascaradas por las composiciones oralmente dispersables de la técnica.

Ejemplo 13

Ensayo comparativo: evaluación in vitro de enmascaramiento del sabor de los comprimidos oralmente dispersables del ejemplo 5 del documento CN104546747

Se evaluaron las propiedades de enmascaramiento del sabor de los comprimidos oralmente dispersables según las enseñanzas de la técnica en el ejemplo 5 de la solicitud de patente china CN104546747, mediante la determinación del porcentaje de liberación del principio activo al someterlas a ensayo para la disolución de dicha forma de administración en saliva simulada a un pH de aproximadamente 6.8; una liberación no superior a 10% de la dosis en 1 minuto debe considerarse satisfactoria.

Los resultados de disolución se proporcionan en la tabla 13 a continuación, en la que se comparan con el porcentaje de liberación de safinamida correspondiente de comprimidos orodispersables preparados según las enseñanzas proporcionadas en el ejemplo 6 de la presente invención.

Tabla 13: disolución de comprimidos oralmente dispersables que contienen mesilato de safinamida

Los ensayos comparativos anteriores confirman que el problema de características organolépticas desfavorables del principio activo no ha sido identificado o resuelto por el estado de la técnica; dichos ensayos proporcionan pruebas de que, en ausencia de un enmascaramiento del sabor de la safinamida eficaz, los comprimidos oralmente dispersables de la técnica conducirían a una percepción total del sabor del principio activo por el paciente, con pérdida de aceptabilidad de la forma de administración y de cumplimiento con el tratamiento, con el consecuente empeoramiento del patrón clínico.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Pluralidad de partículas, incluyendo cada una de las cuales:

a. un núcleo que comprende safinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglutinante; b. una composición de polímero que forma un recubrimiento sobre dicho núcleo.

2. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicho núcleo presenta un tamaño de partículas comprendido entre 200 y 450 |jm.

3. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicho núcleo comprende una cantidad de safinamida base comprendida entre 20 y 60% en peso o el equivalente de sal de la misma.

4. Pluralidad de partículas según una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho núcleo comprende metanosulfonato de safinamida.

5. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicho aglutinante se selecciona de entre povidona (PVP), polietilenglicol (PEG), almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y celulosa microcristalina o una mezcla de los mismos.

6. Pluralidad de partículas según una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho núcleo comprende una cantidad de aglutinante solo o en mezcla comprendida entre 2 y 30% en peso.

7. Pluralidad de partículas según una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho núcleo comprende además unos excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre diluyentes, disgregantes y deslizantes.

8. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicho núcleo está caracterizado porque presenta una densidad aparente comprendida entre 0.20 y 0.50 g/ml.

9. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicho núcleo se prepara mediante aglomeración por fusión.

10. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicha composición de polímero comprende un polímero con una solubilidad en agua dependiente del pH, un polímero de celulosa soluble o insoluble en agua, y mezclas de los mismos.

11. Pluralidad de partículas según la reivindicación 10, en la que dicho polímero se selecciona de entre polimetacrilato butilado básico, etilcelulosa sola o en mezcla con hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa en mezcla con polimetacrilato butilado básico.

12. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicha composición de polímero está presente en una cantidad comprendida entre 20 y 40% en peso.

13. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, en la que dicha composición de polímero comprende unos excipientes funcionales seleccionados de entre plastificantes, deslizantes, antiagregantes y formadores de poros.

14. Pluralidad de partículas según la reivindicación 1, caracterizada por que presenta una densidad aparente comprendida entre 0.40 y 0.60 g/ml.

15. Procedimiento para preparar una pluralidad de partículas según la reivindicación 1, que comprende:

a. aglomerar el principio farmacéutico activo y el aglutinante para proporcionar el núcleo;

b. recubrir dicho núcleo con una composición de polímero.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en la que dicho núcleo se prepara mediante aglomeración por fusión.

17. Procedimiento según la reivindicación 15 o 16, en el que dicho aglutinante es el polietilenglicol (PEG).

18. Comprimido de disgregación oral que comprende una pluralidad de partículas según la reivindicación 1.

19. Utilización de una pluralidad de partículas según la reivindicación 1 en la preparación de una forma de dosificación oral.

20. Utilización según la reivindicación 19, en la que dicha forma de dosificación oral comprende una cantidad de safinamida base de 50 o 100 mg o el equivalente de sal de la misma.