CN105168155A

CN105168155A - 可直接压制的丙酸衍生物颗粒

Info

Publication number: CN105168155A
Application number: CN201510140784.2A
Authority: CN
Inventors: S·巴格池; M·K·乌佩拉
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2014-03-28
Filing date: 2015-03-27
Publication date: 2015-12-23
Also published as: BR102015007013A2; RU2015110511A; AU2015201584A1; CA2886478A1

Abstract

本发明题为可直接压制的丙酸衍生物颗粒。本发明公开了包含可直接压制的丙酸衍生物颗粒的压片。本发明也公开了制造包含可直接压制的丙酸衍生物颗粒的压片的方法；以及使用所述压片进行治疗的方法。

Description

可直接压制的丙酸衍生物颗粒

本申请为部分继续申请，其要求2013年3月8日提交的美国专利申请序列号13/789,797和2012年9月18日提交的美国临时申请序列号61/702,392的优先权权益，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及具有改善的流动特性和可压制性的可直接压制的丙酸衍生物颗粒。该可直接压制的丙酸衍生物颗粒简化了制造片剂的工艺。本发明也涉及制造该可直接压制的丙酸衍生物颗粒的方法；包含该可直接压制的丙酸衍生物颗粒的剂型；制造该剂型的方法；以及使用该剂型进行治疗的方法。

背景技术

本发明涉及可直接压制的丙酸衍生物颗粒，并且更具体地涉及包含可直接压制的丙酸衍生物颗粒的可直接压制的丙酸衍生物组合物。本发明尤其可用于制造包含可直接压制的丙酸衍生物化合物(诸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬等)的剂型。

某些医药成分当以咀嚼片剂、可吞咽的粉末/颗粒物、悬浮液和未包衣片剂施用时，除具有令人不悦的味道之外，还会在口和/或咽喉中产生灼热感或搔痒感。风味剂和甜味剂很难抑制这种咽喉灼热感。尽管为了寻找消除这种灼热的有效手段做了许多努力，但一直需要有效消除药物灼热感的方法，优选地使灼热能够降低至使得可咀嚼的组合物能够被提供的水平。

丙酸衍生物用于缓解由骨关节炎(由关节内层断裂引起的关节炎)和类风湿性关节炎(由关节内层肿胀引起的关节炎)引起的疼痛、敏感、肿胀和僵硬。它们也用于缓解轻度至中度的疼痛，包括月经痛(发生在月经期之前或期间的疼痛)。丙酸衍生物也用于退烧和缓解由头痛、肌肉痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛引起的轻度疼痛。例如，布洛芬(称为NSAID的一类药物中的丙酸衍生物)通过阻止身体产生引起疼痛、发烧和炎症的物质而起作用。

丙酸衍生物在摄取之后，在口和咽喉中具有令人不悦的灼热感。为了抑制这种灼热感，本领域中已提议了多个方法。

针对美国家用产品的日本专利申请91997-2949试图通过仅提供一种布洛芬对映体来消除令人不悦的余味。该申请公开了将布洛芬从其外消旋混合物中分离以形成仅包含S(+)-布洛芬且基本上不含R(-)-布洛芬的口服药物组合物。虽然这种方法可以提供更适口形式的布洛芬，但分离和隔离对映体是困难的。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,320,855公开了通过用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和月桂基硫酸钠粒化并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物将所得的颗粒物包衣来掩盖布洛芬味道的方法。虽然味道得到了改善，但这种方法不能完全消除与可咀嚼剂型中布洛芬相关联的“咽喉灼热”。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利6,627,214和7,078,053公开了用于通过大体上提供相对于丙酸衍生物剂量约50至约150重量百分比的量的富马酸来抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的灼热感的方法。虽然富马酸能够有效降低灼热感，但成比例较高水平的富马酸可提升酸味水平，这使得方便的剂型(诸如快速溶解片剂和咀嚼片剂)不太适口。另一种方法是用水状胶质和富马酸将布洛芬颗粒包衣以便最小化对咽喉黏膜的刺激，如授予Gergely等人的美国专利4,762,702中所公开的。由于水状胶质的亲水性，它们在摄取时允许水快速吸收到药物颗粒中，其缺点在于降低包衣的灼热掩盖效果。另外的方法是将酸化合物(诸如富马酸)与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含不溶于酸性环境但溶于pH5或更高pH下的聚合物，如授予EurandInternational，SpA的美国专利5,409,711中所公开的。

授予Shen的美国申请20080113021公开了能够咀嚼的或吞咽之前在口腔中崩解的剂型，其包含：含有丙酸衍生物(诸如布洛芬)和掩味有效量的水溶性酸的多种颗粒，所述水溶性酸在20℃下具有大于约10g/100mL水的溶解度；和包含酸的基质，所述酸在20℃下具有小于约5g/100mL水的溶解度。

授予FuiszTechnologiesLtd.的美国专利6,117,452公开了微球体，其包含甘油基单硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基棕榈酰硬脂酸酯的组合。该参考文献公开了能够易于治疗(例如带有掩味和/或控释的包衣)的微球体。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,405,617公开了用于在不使用有机和/或挥发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，所述方法包括：将掩味量的脂族或脂肪酸酯熔融；将至少一种药物活性物质与已熔融的脂族或脂肪酸酯混合；以及硬化该掺和物。

授予EurandAmerica,Inc.的欧洲专利EP818992B1公开了掩味的水不溶性NSAID，其包含用明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素同时微胶囊化的单独微胶囊。

授予GattefosseHolding的欧洲专利EP1301176B1公开了用于用热熔融剂将固体颗粒包衣的工艺。

授予ReckittBenckiserHealthcare的欧洲专利申请EP2198856A1公开了用于制备硬化的熔融颗粒物的颗粒状组合物的工艺，所述颗粒状组合物包含作为连续相的NSAID药物。

授予AffinityBiotech,Inc.的国际专利申请WO1994005260公开了掩盖药物风味的方法，所述方法包括：在发生显著药物降解的温度以下，将颗粒形式的药物混合到脂质中；以及添加乳化剂、聚合物和含水稀释溶液。

尽管公开了上述专利和申请，但仍然需要用于提供具有降低咽喉灼热的掩味丙酸衍生物组合物的方法。

根据本发明的实施例，可如下制备丙酸衍生物颗粒：

1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；

2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；

3.将热分散体转移到另一个包含环境水/冷水的容器中；

4.由于温度的快速下降，分散的丙酸衍生物/蜡小滴凝结，并且形成细小/球形颗粒；

5.过滤并干燥所述细小/球形颗粒。

本发明的方法能够用于制造供儿科和成人口服剂型中使用的丙酸衍生物颗粒。例如，本发明的方法能够用于制造在咀嚼、粉剂、混悬剂、糖膏和/或口腔崩解剂型中使用的掩味颗粒。

在一个实施例中，本发明的颗粒能够用于液体剂型，诸如混悬剂。在利用本发明的方法产生的混悬剂形式的实施例中，在结合到混悬载体之前，所述颗粒可为经干燥的或可为未干燥的。在一个混悬剂的实施例中，所述混悬剂是利用如下的方法产生的：

1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；

2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水或包含药学上优选的混悬剂(例如黄原胶)的热水中；

3.将热分散体转移到另一个包含环境悬浮液载体/冷混悬载体的容器中；

5.通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂、和/或风味剂完成所述混悬剂；

根据另一个实施例，所述混悬剂是通过将凝结的丙酸/蜡颗粒分离、干燥并经由与赋形剂和水混合而结合到混悬剂中来制备的。

具有高熔点(例如，约60°至约80℃)的蜡和/或脂质能够适于在本发明中使用。合适的材料包括，例如，可可油；氢化的棕榈仁油；氢化的棉籽油；氢化的向日葵油；氢化的大豆油；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕榈酰硬脂酸酯；甘油基单硬脂酸酯；甘油基三硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；GlycoWax-932；月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；卡洛巴蜡；鲸蜡；蜂蜡；小烛树蜡；虫胶蜡；微晶蜡；石蜡；和巧克力。

对于速释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为约80:20至约97:3。对于速释剂型，更优选的丙酸衍生物/蜡比率为85:15。对于制造经压制的可吞咽的片剂的可直接压制的颗粒，优选的丙酸衍生物/蜡比率为约95:5至约97:3。

本发明的方法也能够用于制造在缓释剂型中使用的丙酸衍生物颗粒。合适的缓释剂型包括压片、胶囊剂、液体填充的胶囊剂、双层片剂。在一个实施例中，本发明方法的缓释包衣的颗粒可结合有丙酸衍生物的速释颗粒以产生具有速释和缓释特征的剂型。在另一个实施例中，本发明的颗粒可与另外的活性成分结合。

对于缓释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为小于约80:多于约20至约40:60。对于缓释剂型，更优选的丙酸衍生物/蜡比率为约50:50至约70:30。对于缓释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为70:30。对于缓释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为50:50。

本发明的方法能够用于制造尺寸在约50微米至约300微米范围内的丙酸衍生物颗粒。

本发明的方法能够用于制造具有窄粒度范围的丙酸衍生物颗粒。

在一个实施例中，使用可直接压制的颗粒制造的片剂具有小于10％，诸如小于5％，诸如小于3％，更优选地约1％或更小的脆碎度。如本文所用，“脆碎度”是采用USP36NF29TabletFriability(部分1216)使用10片片剂旋转100次来测量的。

在一个实施例中，所述片剂具有至少约6千磅，更优选地至少约6.5千磅的硬度。硬度(即破碎硬度)基于垂直于腹带处横截面，使用例如修正模型6d，Pharmatron硬度测试仪来测量的剂型硬度。

在一个实施例中，所述压片包含按重量计至少约50％，并且更优选地至少约60％的丙酸衍生物。

根据本发明，优选的丙酸衍生物为布洛芬。用于本发明的方法的其它丙酸衍生物包括但不限于酮洛芬和右布洛芬。

通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易见。

附图说明

图1是使用掩味速释布洛芬颗粒(85:15的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)制备的咀嚼片剂的溶解曲线。图1示出布洛芬片剂溶解，所述布洛芬片剂包含具有15％甘油基二十二烷酸酯的掩味布洛芬颗粒且根据实例2制备。

图2是缓释布洛芬颗粒的溶解曲线。图2示出缓释布洛芬颗粒溶解特征，所述缓释布洛芬颗粒具有30％和50％甘油基二十二烷酸酯且根据实例4制备。

图3是使用可直接压制的布洛芬制造的片剂的溶解曲线。图3示出片剂溶解，所述片剂使用根据实例8制备的布洛芬颗粒制造。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同含义。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献以引用方式并入本文。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都是按重量计。此外，本文中所示的所有范围意指包括介于两个端值(包括端值在内)之间的值的任意组合。

如本文所用，术语“速释”应指剂型的溶解符合对于包含所采用的特定活性成分的速释片剂的USP规定。例如，对于布洛芬片剂，USP35规定了使用USP设备2(桨式)在50rpm下pH7.2的磷酸盐缓冲液中，包含在剂型中的布洛芬的至少80％在60分钟内释放。参见USP35-NF302012IbuprofenTabletsMonographandGeneralChapter(布洛芬片剂专题论文和通则<711>)。

定时释放技术(也称为缓释)为片剂或胶囊中使用的随时间缓慢溶解和释放药物的机制。缓释片剂或胶囊剂的优点为它们通常能够以比相同药物的速释制剂更低的频率释放，并且它们将血流中药物保持在较稳定水平。

术语“良好的口感”应指消费者在口服所述剂型(包括但不限于可咀嚼的形式或和混悬剂)期间和之后的一般感官体验。

术语“灼热”应理解为意指当采用低熔融的丙酸衍生物化合物(诸如布洛芬和相关化合物)时通常感到的在咽喉和/或口中常见的辛辣感或刺激感。这种灼热不同于未添加有效降低这种感觉的甜味剂的苦味。灼热可表现为咽喉哽咽或表现为由刺激引起的突然的咳嗽反射。

丙酸衍生物是一类熟知的止痛药化合物。如本文所用，丙酸衍生物应理解为包括但不限于布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(microprofen)、硫恶洛芬、超洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。其结构式在美国专利4,923,898中示出，所述专利以引用方式并入本文。本文所定义的丙酸衍生物定义为药学上可接受的止痛药/非甾族抗炎剂药物，所述药物具有游离的--CH(CH₃)COOH或--CH₂CH₂COOH或药学上可接受的盐基团(诸如--CH(CH₃)COO--Na+或CH₂CH₂COO--Na+)，它们通常直接或经由羰基官能团连接到芳族环体系。

典型的非处方布洛芬(丙酸衍生物)成人日剂量为200mg至1200mg，而日处方剂量范围至多达3200mg/天。

熟知为非甾族抗炎剂丙酸衍生物的布洛芬被广泛的使用。布洛芬在化学上称为2-(4-异丁基苯基)-丙酸。如本文所用，布洛芬应理解为包括2-(4-异丁基苯基)丙酸以及其药学上可接受的盐。合适的布洛盐包括，例如，钠、精氨酸、赖氨酸、组氨酸以及描述于美国专利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中的其它盐，所述专利的内容以引用方式并入本文。

本发明的制剂也可包含药学上可接受的赋形剂、填充剂、风味剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、载体等。例如，合适的载体包括乳糖、淀粉、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、甘露糖醇和糖粉。典型的粘合剂包括淀粉明胶、糖类(诸如右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糊精、果糖、蔗糖、糖蜜)、以及乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡。润滑剂包括硼酸、硬脂酸、苯甲酸钠、硬脂酸镁、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇等。典型的崩解剂包括来源于木材、玉米、马铃薯和稻的淀粉、甲基纤维素、硅酸镁、硅酸铝、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、琼脂、藻酸、木制品、瓜尔胶、柠檬果肉、月桂基硫酸钠等。典型的超级崩解剂包括羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。

本发明可以液体或半固体形式提供，例如，酏剂、混悬剂、糖浆、凝胶、霜膏、膏剂、或糖奶油糖果(诸如方旦糖或牛轧糖)。所述液体或半固体制剂是使用本领域中已知的制造方法和药学上可接受的表面活性剂、分散剂、甜味剂和稀释剂来制造的。优选地，本发明以片剂或其它固体剂型，并且最优选地，以口服可吞咽的形式提供。

现在将通过以下实例举例说明本发明，但并不旨在限制本发明。在实例中，应当理解，除非另外指明，否则所有份数均为重量百分比。

实例

通过以下实例举例说明本发明的具体实施例。本发明不限于这些实例中所述的具体限制。

实例1：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为85:15的包含布洛芬的熔融的掩味颗粒

将大约85g布洛芬USP和15g可以CompritolATO888购自Gattefossecorporation(Lyon，France)的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以适当速度混合并加热至80-90℃，直至两种成分熔融。将200g纯化水添加到第二合适的不锈钢容器中并加热至大约80-90℃。在混合的同时，将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物以及热水的分散体添加到包含200g冷水(小于10℃)的单独容器中，同时混合，以使布洛芬/蜡小滴凝结。将所得的颗粒通过合适的不锈钢目筛网过滤、收集并在室温下于干燥器中干燥过夜。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。

实例2：制备包含来自实例1的掩味布洛芬颗粒的咀嚼片剂

在V型共混机中将来自实例1的经干燥的掩味布洛芬颗粒和下表中的材料共混到一起并使用旋转压片机压成4-7kp的硬度。

表1：原型布洛芬咀嚼片剂的配方

成分	百分比(w/w)
		熔融的含有布洛芬(85％活性物质)的掩味颗粒	9.8
一水右旋糖	83.2
		聚乙烯吡咯烷酮NF	1.7
橙风味剂	0.3
		硬脂酸镁NF	1.6
胶态二氧化硅NF	0.1
		富马酸NF	0.6
柠檬酸USP	0.3

FD&C黄6铝色淀	0.2
		乙酰磺胺酸钾	1.1
三氯蔗糖(NF)	1.1
		总量	100.0

实例3：利用85:15的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯之比制备掩味布洛芬混悬剂

利用表2的配方，制备原位掩味布洛芬混悬剂。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯于80-90℃在1500mL玻璃烧杯“A”中熔融。在烧杯“B”中，将柠檬酸和部分黄原胶溶解在加热至80-90℃的约300mL纯化水中。在连续搅拌下，将烧杯B的内容物添加到烧杯A中的熔融的布洛芬/蜡组合中。将烧杯A的温度保持在80-90℃。使部分II中的水处于室温下并置于第三烧杯“C”中，并且冷却至小于10℃。一旦布洛芬和甘油基二十二烷酸酯在水中形成均匀的分散体，就将所述混合物从水浴和热板中移出。将烧杯C的内容物倾注到烧杯A中，并且在1000-1500RPM下缓慢且连续地搅拌，同时熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物凝结成细小颗粒。将黄原胶(来自部分III)倾注到甘油中并添加到烧杯A中的混合物中。将来自部分III的其余成分添加到烧杯A中并混合5分钟。将所得的悬浮液存储在合适的带有标记的容器中。

表2：原型布洛芬混悬剂的配方

成分	批量(g)
		部分I
布洛芬	25.0
		甘油基二十二烷酸酯	4.4
柠檬酸	2.3
		黄原胶	1.0
纯化水	300.0
		部分II
纯化水	362.5
		部分III
乙酰磺胺酸钾	1.3
		玉米淀粉	18.8

FD&C红40号	0.1
		樱桃风味剂	1.7
甘油	125.0
		聚山梨酸酯80	0.6
苯甲酸钠	2.5
		三氯蔗糖	0.7
蔗糖	375.0
		黄原胶	1.3
总量	1222.0

实例4：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为70:30和50:50的包含布洛芬的缓释颗粒

部分A：布洛芬:甘油基二十二烷酸酯之比为70:30

将大约70g布洛芬USP(70μm级)和30g可以CompritolATO888购自Gattefossecorporation(Lyon，France)的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热至80-90℃。将200g纯化水添加到第二合适的不锈钢容器中并加热至大约80-90℃，同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中，同时混合。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含200g冷水(小于10℃)的单独容器中，同时混合。将所得的颗粒通过100目不锈钢筛网过滤、收集并在30℃下干燥6小时。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。

部分B：布洛芬:甘油基二十二烷酸酯之比为50:50

将大约50g布洛芬USP(70μm级)和50g可以CompritolATO888购自Gattefossecorporation(Lyon，France)的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热至80-90℃。将200g纯化水添加到第二合适的不锈钢容器并加热至大约80-90℃，同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中，同时混合。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含200g冷水(小于10℃)的单独容器中，同时混合。将所得的颗粒通过100目不锈钢筛网过滤、收集并在30℃下干燥6小时。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。

实例5：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为85:15的包含布洛芬的熔融的掩味颗粒，另选的混合过程

将大约85g布洛芬USP(70μm级)和15g可以CompritolATO888购自Gattefossecorporation(Lyon，France)的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热至80-90℃。将预加热至80-90℃的200g纯化水添加到混合物中，同时混合。然后将200g冷水(小于10℃)添加到同一容器中，同时混合。将所得的颗粒通过100目不锈钢筛网过滤、收集并在30℃下干燥6小时。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。

实例6：颗粒的溶解

使用USP设备II来测试来自实例2的包含掩味速释布洛芬颗粒的咀嚼片剂的溶解。溶解介质为在50rpm桨速下900mLpH7.2的磷酸盐缓冲液。溶解数据呈现在表3和图1中。也使用同一设备在10小时时段内分析了来自实例4部分A(70:30的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)和实例4部分B(50:50的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)的缓释布洛芬颗粒相对100％理论浓度下的标准制备的布洛芬颗粒的布洛芬内容物的溶解。溶解数据示于表4和图2中。

表3：使用掩味布洛芬颗粒制备的咀嚼片剂的溶解分析

表4：缓释布洛芬颗粒的溶解分析

实例7：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为95:5和97:3的包含布洛芬的可直接压制的颗粒

将大约95g布洛芬USP(70μm级)和5g可以CompritolATO888购自Gattefossecorporation(Lyon，France)的甘油基二十二烷酸酯NF添加到合适的容器中，并加热至大约80-90℃，同时用磁力搅拌器混合。将材料混合直至熔融(大约15分钟)。在搅拌的同时，将400g纯化水加热至大约80-90℃并添加到熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物中以在含水介质中形成活性物质/蜡小滴的分散体。适当调节搅拌强度以控制液滴尺寸。在搅拌下，将热分散体转移到包含1000ml冷纯化水(小于10℃)的其它烧杯中。在1000-1500rpm下使用实验室混合器，将烧杯内容物混合5分钟，从而使布洛芬/甘油基二十二烷酸酯小滴凝结成颗粒。将所得的可直接压制的布洛芬(DC布洛芬)颗粒通过450目不锈钢筛网过滤、收集并于干燥器中干燥过夜。

产生了三批，并且它们的密度和粒度示于表5和6中。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。

表5：可直接压制的布洛芬颗粒的密度

批

批1

批2

批3

堆密度(g/mL)	0.5287	0.5384	0.5285
				振实密度(g/mL)	0.6042	0.6043	0.6318

表6：可直接压制的布洛芬颗粒的粒度分布

采用该实例中的方法制备布洛芬:甘油基二十二烷酸酯之比为97:3的可直接压制的颗粒。在这种情况下，采用了24.25g布洛芬USP(70μm级)和0.75g甘油基二十二烷酸酯NF。所得的颗粒是自由流动的，因此显示出良好的流动特性。

实例8：制备包含可直接压制的布洛芬颗粒的片剂

表7：用于压制的共混物的制备

采用下列程序，使用来自实例7的可直接压制的布洛芬颗粒处理上表7中的材料：

压片的制备：

使用表7中所示的配方制造压片。在所述批中使用了三组DC布洛芬颗粒。简而言之，使用Turbula混合器将除硬脂酸镁之外的所有成分共混5分钟。然后，将硬脂酸镁添加到所述共混物并再混合1分钟。使用ManestyBeta压机以190mg的目标重量和7Kp的目标硬度压制片剂。使用9/32"圆标准凹形模具压制片剂。收集样品并测试其重量、硬度、厚度和脆碎度。测试代表性的片剂样品的内容物均匀度和溶解。使用含有除DC颗粒之外与表7中相似的配方的共混物压制另一批片剂，所述DC颗粒被替换成未处理的布洛芬。该片剂特性概括在表8B中。

表8A：片剂物理特性-片剂特征(可直接压制的片剂)

表8B：片剂物理特性-片剂特征(纯布洛芬)

片剂化学特性：

内容物均匀度：通过HPLC针对布洛芬内容物分析了十片单独片剂，并且数据呈现在下表中。

表9

样品	要求的IBU％(可直接压制的)	要求的IBU％(未处理的)
			样品1	95.67	75.77
样品2	93.67	108.50
			样品3	97.80	104.39
样品4	99.25	107.31
			样品5	99.01	109.11
样品6	99.50	97.56
			样品7	97.35	106.43
样品8	96.60	103.71
			样品9	101.69	108.82
样品10	94.06	106.56
			平均值	97.46	102.82
SD	2.53	9.82

溶解：

使用USP型II设备在50rpm下进行6片片剂的溶解。在15、30、45和60分钟时从每个容器中抽取等分试样的样品并测试布洛芬内容物以计算从片剂中释放的药物％。结果示于图3中。

结论：

使用新型熔融制粒技术制造的可直接压制的布洛芬颗粒显示出良好的流动特性、可压制性和从片剂中的药物释放。

本发明已通过具体实施方式和实例进行了说明。各种形式和细节的改变将在本领域的技术人员的技术范围内。因此，本发明须以权利要求书且不以实例或优选的实施例的描述来衡量。在考虑了本文所公开的本发明的说明书和操作的情况下，本发明的其它实施例对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。应该了解，说明书和实例仅为示例性的，本发明的真实范围和实质由以下权利要求书指示。

Claims

1.一种制造压片的方法，所述方法包括：

在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；

将所述熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；

将所述热的丙酸衍生物/蜡/水分散体转移到另一个包含冷水的容器中，其中所述丙酸衍生物/蜡的分散小滴凝结并形成细小/球形颗粒；

过滤并干燥所述细小/球形颗粒；

将经过滤和干燥的细小/球形颗粒与剂型赋形剂混合；以及

将所述混合物压制成剂型。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述丙酸衍生物选自布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬、普拉洛芬、微洛芬、硫恶洛芬、超洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述蜡为甘油基二十二烷酸酯。

4.一种治疗的方法，所述方法包括施用权利要求1所述的剂型。

5.一种压片，所述压片根据权利要求1所述的方法制造，其中所述丙酸衍生物颗粒包含约80份丙酸衍生物/约20份蜡至约95份丙酸衍生物/约5份蜡。

6.根据权利要求5所述的压片，其中所述丙酸衍生物颗粒包含约95份丙酸衍生物/约5份蜡。

7.根据权利要求1所述的压片，其中所述压片具有约1％或更小的脆碎度。

8.根据权利要求1所述的压片，其中所述压片具有约6.0至约9.0Kp的硬度。

9.根据权利要求1所述的压片，其中所述经干燥的细小/球形颗粒具有约0.4g/cc至约0.7g/mL的密度。