CN103458878B - 固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供其中重量变化被抑制的固体制剂、其中活性成分被稳定化的固体制剂和其稳定化方法。固体制剂,其含有(1)活性成分,(2)D-甘露醇,和(3)选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐。稳定活性成分的方法,其包括添加选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐。
Description
发明领域
本发明涉及含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的固体制剂,以及在固体制剂中稳定6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的方法。
发明背景
已知6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺是一种可用于肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌等(专利文件1))的预防或治疗的化合物。作为含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制剂,已知有专利文件2至4中所述的制剂。
[文件列表]
[专利文件]
专利文件1:WO2002/040484
专利文件2:WO2004/075890
专利文件3:WO2004/082679
专利文件4:WO2006/093353
发明内容
本发明所解决的问题
本发明的发明人为改善含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分的固体制剂的给药顺应性,注意到新的问题:如何实现高含量的活性成分和缩小的制剂。
在解决实现高含量的活性成分和缩小的制剂的问题中,又发现了抑制制剂重量变化和抑制活性成分含量变化,以及改善制剂保存稳定性(抑制脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生或增加)的问题。
因为制剂重量和活性成分含量的变化可导致病人严重的副作用,需要尽可能多得减少这样的变化。关于制剂保存稳定性,需要尽可能多得抑制脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生或增加,从而使得活性成分能够在患者中适当地发挥功效。
本发明提供含有高含量(例如,40重量%或更多)的6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分的固体制剂,其中抑制了重量和含量的变化。
本发明还旨在提供其中活性成分被稳定化的固体制剂及其稳定化方法,此处活性成分的稳定化是指抑制了脱水形式和相关物质(其为固体制剂所含的活性成分的分解产物)的产生或增加。
解决这些问题的方法
本发明的发明人进行了深入的研究以尝试解决上述问题并且发现含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分、D-甘露醇和选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐的固体制剂提供以下优良效果:高含量(例如,40重量%或更多)的活性成分,抑制制剂重量和活性成分含量的变化,和改善制剂保存稳定性(抑制脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生和增加)。本发明的发明人已完成了基于这些发现的本发明。
相应地,本发明如下:
[1]固体制剂,其包含
(1)6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐,
(2)D-甘露醇,和
(3)选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐
(在下文中有时简称为本发明的固体制剂)。
[2]上述[1]的固体制剂,其中该碱土金属盐为硅酸镁铝。
[3]上述[1]的固体制剂,其中该碱土金属盐为碱性硅酸镁铝(basicmagnesiumaluminometasilicate)。
[4]上述[1]的固体制剂,其中该D-甘露醇是通过喷雾干燥生产方法生产的。
[5]上述[1]的固体制剂,其还包含羟丙基纤维素。
[6]上述[1]的固体制剂,其中6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的含量为50-80重量%。
[7]将6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐稳定化的方法,其包括向含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的固体制剂中添加选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐(在下文中有时简称为本发明的稳定化方法)。
[8]上述[7]的方法,其中该碱土金属盐为碱性硅酸镁铝。
发明效果
根据本发明,可提供含有高含量(例如,40重量%或更多)的6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分的固体制剂,且该制剂可抑制制剂重量和活性成分含量的变化。根据本发明,还可提供其中活性成分被稳定化的固体制剂,即制剂保存稳定性改善且脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生或增加被抑制的固体制剂。
实施方案说明
6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺(在本说明书中也称为化合物A)或其盐可通过已知方法,例如WO2002/040484所述的方法或与其类似的方法生产。
化合物A的盐的实例包括酸加成盐,例如无机酸盐(例如,盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐),和有机酸盐(例如,乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐)。化合物A的盐可以是水合物。在化合物A及其盐中,优选为化合物A。
本发明的固体制剂中化合物A或其盐的含量一般为40-90重量%,优选50-80重量%,更优选60-70重量%。
本发明的固体制剂含有D-甘露醇。
为提供缩小尺寸的制剂,本发明所用的D-甘露醇优选具有平均粒子大小50μm-250μm,更优选100μm-200μm。
本发明所用的D-甘露醇的实例包括通过喷雾干燥生产方法生产的D-甘露醇(例如PEARLITOL200SD(商品名)(由ROQUETTE制造)、PEARLITOL100SD(商品名)(由ROQUETTE制造)、PARTECK100M(商品名)(由Merck制造)、和PARTECK200M(商品名)(由Merck制造))。在这些之中,从可制造性方面而言,优选PEARLITOL200SD(商品名)(由ROQUETTE制造)和PEARLITOL100SD(商品名)(由ROQUETTE制造),且更优选PEARLITOL200SD(商品名)(由ROQUETTE制造)。
本发明的固体制剂中D-甘露醇的含量一般为5-45重量%,优选10-30重量%,更优选15-25重量%。
本发明的固体制剂含有选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐。本发明的固体制剂可含有硅酸镁铝和硅酸钙两者。
从改善固体制剂的保存稳定性(化合物A或其盐的稳定)和抑制固体制剂重量和活性成分含量的改变方面而言,本发明所用的选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐优选硅酸镁铝,更优选碱性硅酸镁铝。
此外,从化合物A或其盐的稳定方面而言,本发明所用的选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐优选碱性硅酸镁铝或碱性硅酸钙,更优选碱性硅酸镁铝。
在本说明书中,当称量一定量其样品(2g),添加水至总量为50mL,搅拌混合物,静置2min,用pH计测量时,碱性硅酸镁铝一般显示pH为8.5-10.0。
在本说明书中,当称量一定量其样品(5.0g),添加水至总量为100mL,搅拌混合物并离心,用pH计测量上清液时,碱性硅酸钙一般显示pH为8.5-9.8。
作为碱性硅酸镁铝和碱性硅酸钙,也可使用市售产品。碱性硅酸镁铝的实例包括NeusilinFL1和NeusilinFL2(商品名)(均由FujiChemicalIndustry有限公司制造)。碱性硅酸钙的实例包括FloriteRE(商品名)(由EisaiFood&Chemical有限公司制造)。
本发明的固体制剂中选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐的含量,一般为0.5-10重量%,优选0.5-5重量%,更优选0.5-2.5重量%。
本发明的固体制剂还可含有结晶纤维素以优化该制剂的物理化学性质(例如,可制造性、片剂崩解性、片剂硬度)。
当本发明的固体制剂含有结晶纤维素时,该固体制剂中结晶纤维素的含量一般为1-30重量%,优选2-15重量%,更优选3-10重量%。
本发明的固体制剂优选还含有羟丙基纤维素以优化该制剂的物理化学性质(例如,可制造性、片剂硬度)。
当本发明的固体制剂含有羟丙基纤维素时,该固体制剂中羟丙基纤维素的含量一般为1-10重量%,优选3-5重量%,更优选2-4重量%。
本发明的固体制剂优选还含有低取代的羟丙基纤维素以优化该制剂的物理化学性质(例如,活性物质的溶出性、可制造性、片剂硬度)。
作为本发明所用的低取代的羟丙基纤维素,例如,可使用其中羟丙基含量为5-16%的低取代的羟丙基纤维素。
本发明所用的低取代的羟丙基纤维素的品级为,例如,LH-11、LH-21、LH-22或LH-B1(商品名)(由Shin-EtsuChemical有限公司制造)。
当本发明的固体制剂含有低取代的羟丙基纤维素时,该固体制剂中低取代的羟丙基纤维素的含量一般为2-20重量%,优选5-15重量%,更优选7-13重量%。
本发明的固体制剂优选还含有表面活性剂以优化该制剂的物理化学性质(例如,可制造性、片剂崩解性、溶出性)。
本发明所用的表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、脂肪酸蔗糖酯、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60。从本发明的固体制剂的制造性方面而言,本发明所用的表面活性剂优选聚山梨酯80。
当本发明的固体制剂含有表面活性剂时,该固体制剂的表面活性剂的含量一般为0.05-5重量%,优选0.1-3重量%,更优选0.3-1.5重量%。
除上述组分外,本发明的固体制剂可含有可药用的载体,只要其不抑制本发明的效果。作为可药用的载体,可使用常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。它们可作为例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂或润滑剂以适宜量适当地添加。
赋形剂的实例包括除D-甘露醇外的糖醇(例如,D-山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇)、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、玉米淀粉、小麦淀粉、轻质无水硅酸、糊精、羧甲基淀粉、明胶、氧化镁、磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
粘合剂的实例包括明胶、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、阿拉伯胶、葡聚糖、聚乙烯醇(PVA)、和淀粉胶。
崩解剂的实例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、阳离子交换树脂、部分预胶化淀粉和玉米淀粉。
助流剂的实例包括轻质无水硅酸和水合二氧化硅。
润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、石蜡、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇和轻质无水硅酸。
为掩盖化合物A或其盐的味道、改善光稳定性、改善外观、控制释放等,本发明的固体制剂可根据本身已知的方法用包衣剂、薄膜包衣剂等包衣。
作为包衣剂,使用聚合物如羟丙基甲基纤维素(例如,羟丙基甲基纤维素2910)、乙基纤维素、羟丙基纤维素等。作为薄膜包衣剂,使用聚合物如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素、聚乙烯乙缩醛二乙氨基醋酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如,甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit(商品名)L100、S100,由Rohm制造)),甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55、L30D-55),甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitFS30D(商品名),由Rohm制造),羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55(商品名)、HP-50(商品名)由Shin-EtsuChemical有限公司制造),羧甲基乙基纤维素(CMEC,由Freund公司制造),醋酸琥珀酸羟丙基纤维素(HPMCAS,由Shin-EtsuChemical有限公司制造),聚醋酸乙烯酞酸酯,虫胶等。这些聚合物可单独使用或者两种或两种以上种类的聚合物组合使用,或者两种或两种以上种类的聚合物可相继使用。
上述包衣剂和薄膜包衣剂可包含聚乙二醇(例如,聚乙二醇6000、聚乙二醇8000)、吐温80、二氧化钛、氧化铁(红氧化铁、黄氧化铁)等。薄膜包衣剂具体的优选实例包括OpadryRed(商品名)(由Colorcon制造)和OpadryYellow(商品名)(由Colorcon制造)。
本发明的固体制剂的具体优选实例包括以下:
(1)固体制剂,其包含化合物A、D-甘露醇、硅酸镁铝和羟丙基纤维素。
(2)上述(1)的固体制剂,其还包含结晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)和硬脂酸镁。
(3)上述(1)的固体制剂,其还包含低取代的羟丙基纤维素、聚山梨酯80和硬脂酸镁。
(4)上述(2)或(3)的固体制剂,其还包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和着色剂(红氧化铁和/或黄氧化铁)。
本发明的固体制剂的剂型的实例包括片剂(例如,核心片剂、薄膜包衣片剂)等。
本发明的固体制剂可通过制药领域常规使用的方法生产。
例如,将化合物A或其盐、D-甘露醇、选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐,以及任选的载体或添加剂(例如,赋形剂如结晶纤维素等、低取代的羟丙基纤维素)混合,使用含有任选的载体或添加剂(例如,表面活性剂如聚山梨酯80等)的粘合剂的水溶液将混合物制粒,且需要时筛分颗粒。向所得筛分的粉末中添加任选的载体或添加剂(例如,崩解剂如羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素等,润滑剂如硬脂酸镁等),将其混合、模制,且需要时进一步干燥,由此生产本发明的固体制剂。混合和制粒可使用例如流化床干燥器制粒机等进行。模制可通过使用例如单冲压片机压片进行。
薄膜包衣片剂可通过以下制备,例如喷雾薄膜包衣剂(例如,薄膜包衣基质(如羟丙基甲基纤维素2910等)、增塑剂(如聚乙二醇6000等)和染料(如二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁等)的混合物)而包被由上述方法获得的核心片剂。
本发明的固体制剂优选通过流化床制粒方法生产。通过流化床制粒方法生产的固体制剂,尤其是片剂,显示出显著的本发明的效果。
本发明的固体制剂的重量一般为150-500mg,优选150-350mg。
可通过使用由喷雾干燥生产方法生产的D-甘露醇缩小本发明的固体制剂的尺寸。精确而言,当使用由喷雾干燥生产方法生产的D-甘露醇时,含有高含量(例如,40%或更多)的化合物A或其盐的固体制剂的重量可一般设定为不超过500mg,优选不超过400mg,更优选不超过200mg。
本发明的固体制剂作为药物具有优良的效果,尤其是显示出对甾类C17,20裂解酶优良的抑制活性。由于本发明的固体制剂毒性低且具有较少的副作用,其可作为以下药物用于哺乳动物(例如,人、牛、马、猪、狗、猫、猴、小鼠、大鼠,尤其是人)中:(例如)(i)雄激素或雌激素降低剂;(ii)预防或治疗各种雄激素或雌激素相关的疾病的药物,这些疾病如(1)原发癌、恶性肿瘤(例如,前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等)转移或复发,(2)与上述癌症相关的各种症状(例如,疼痛、恶病质等),(3)前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型脱发、性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、乳腺病、多囊性卵巢综合征等;或者(iii)用于治疗或预防雄激素非依赖性癌症(例如,雄激素非依赖性前列腺癌)的药物。
在本说明书中,雄激素或雌激素降低剂是指具有抑制雄激素产生和后续的雌激素产生(雌激素是以雄激素作为底物合成的)作用的药物。
本发明的固体制剂可向哺乳动物口服地且安全地给药。
尽管本发明的固体制剂的剂量变化取决于服药患者、给药频率等,该制剂在广泛的范围内显示出有效性。例如,对患有实体瘤的成人患者(例如,前列腺癌患者)而言,本发明的固体制剂的日剂量一般为约100至约1200mg,优选约300至约1000mg,更优选约400至约800mg,其作为本发明的固体制剂中所含的化合物A或其盐的有效量。当该固体制剂与其它抗癌药物组合时,其剂量一般低于上述剂量。然而,该固体制剂的实际给药剂量是根据各种制剂形式、患者的年龄、体重和性别、疾病程度、给药途径、给药期限和间隔等来决定,且其可在任何时间基于医生的判断更改。
本发明的固体制剂的给药期限和间隔的变化取决于各种条件,且可在任何时间基于医生的判断更改。可采用分次给药、连续给药、间歇给药、高剂量短周期给药、重复给药等。对于口服给药,例如,日剂量可优选地一天以一份至若干份给药(尤其是每天两次或三次)。此外,本发明的固体制剂还可作为缓释制剂给药。
本发明还涉及将化合物A或其盐稳定化的方法,其包括向含有化合物A或其盐的固体制剂中添加选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐。在本发明的稳定化方法中,该“含有化合物A或其盐的固体制剂”可含有硅酸镁铝和硅酸钙两者。
用于本发明的稳定化方法的选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属的量为(例如)与本发明的上述固体制剂中选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐的含量相似的范围。
作为用于本发明的稳定化方法的选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐,优选硅酸镁铝(特别是碱性硅酸镁铝)和碱性硅酸钙,更优选碱性硅酸镁铝。
在本发明的稳定化方法中,该“含有化合物A或其盐的固体制剂”中化合物A或其盐的含量为(例如)与本发明的上述固体制剂中化合物A或其盐的含量相似的范围。本发明的稳定化方法中,该“含有化合物A或其盐的固体制剂”可含有(例如)与本发明的上述固体制剂中所说明的组分相似的组分,且可以相同的方法生产。
本发明的稳定化方法在通过流化床制粒方法生产的固体制剂,尤其是片剂中显示出优良的效果。
本发明的稳定化方法还包括稳定化合物A或其盐的方法,其包括向含有化合物A或其盐的固体制剂中添加:
(1)选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐,和
(2)D-甘露醇
在本发明的稳定化方法中,该“含有化合物A或其盐的固体制剂”可含有硅酸镁铝、硅酸钙和D-甘露醇。
本发明的稳定化方法中所用的D-甘露醇的量为(例如)与本发明的上述固体制剂中D-甘露醇的含量相似的范围。
实施例
以下通过对比实施例、参考实施例、实施例和实验实施例更详细的解释本发明,其不应作为限制性解释。
在以下的对比实施例、参考实施例、实施例和实验实施例中,所用的D-甘露醇(PEARLITOL200SD(商品名),由ROQUETTE制造)、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸(AEROSIL200(商品名),由NIPPONAEROSIL制造)、硬脂酸镁、聚山梨酯80(POLYSORBATE80(商品名),由SanyoChemicalIndustries,Ltd制造)、低取代的羟丙基纤维素(LH-21(商品名),由Shin-EtsuChemical有限公司制造)、羟丙基甲基纤维素2910(TC-5(商品名),由Shin-EtsuChemical有限公司制造)、聚乙二醇6000(MACROGOL6000(商品名),由SanyoChemicalIndustries,Ltd.制造)、二氧化钛(二氧化钛(商品名),由Freund公司制造)是日本药典第15版相容的产品;所用的交联聚维酮、硅酸钙(FloriteRE(商品名),由EisaiFood&Chemical有限公司制造)和红氧化铁(红氧化铁(商品名),由LCW制造)是日本药用赋形剂2003相容的产品,而所用的硅酸镁铝(NeusilinFL2(商品名),由FujiChemicalIndustry有限公司制造)是符合日本药典日本药局方(JapanesePharmacopoeiaJapanesePharmaceuticalCodex)2002的产品。使用OpadryRed(商品名)(由Colorcon制造)作为薄膜包衣剂,其为羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇6000、二氧化钛和红氧化铁的预混合物;使用OpadryYellow(商品名)(由Colorcon制造)作为薄膜包衣剂,其为羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇6000、二氧化钛和黄氧化铁的预混合物。
对比实施例1
将化合物A(267.4g)、D-甘露醇(98.4g)和结晶纤维素(21.4g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(12.8g)的水溶液(213.9g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例1
将化合物A(267.4g)、D-甘露醇(85.6g)、结晶纤维素(21.4g)和硅酸镁铝(12.8g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(12.8g)的水溶液(213.9g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
对比实施例2
将化合物A(267.4g)、D-甘露醇(94.1g)、结晶纤维素(21.4g)和轻质无水硅酸(4.3g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(12.8g)的水溶液(213.9g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例2
将化合物A(267.4g)、D-甘露醇(85.6g)、结晶纤维素(21.4g)和硅酸钙(12.8g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(12.8g)的水溶液(213.9g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例3
将化合物A(267.4g)、D-甘露醇(94.1g)、结晶纤维素(21.4g)和硅酸镁铝(4.3g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(12.8g)的水溶液(213.9g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例4
将化合物A(267.4g)、D-甘露醇(77g)、结晶纤维素(21.4g)和硅酸镁铝(21.4g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(12.6g)的水溶液(209.4g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(10.8g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
参考实施例1
将化合物A(802.1g)、D-甘露醇(295.2g)和结晶纤维素(64.2g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(38.5g)的水溶液(641.7g)以得到颗粒状的粉末。获得的颗粒状粉末施加至动力碾磨机(powermill)(由SHOWAKAGAKUKIKAI有限公司制造)以得到筛分粉末。
参考实施例2
将化合物A(802.1g)、D-甘露醇(256.7g)、结晶纤维素(64.2g)和硅酸镁铝(38.5g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(38.5g)的水溶液(641.7g)以得到颗粒状的粉末。获得的颗粒状粉末施加至动力碾磨机(由SHOWAKAGAKUKIKAI有限公司制造)以得到筛分粉末。
对比实施例3
参考实施例1中产生的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
对比实施例4
参考实施例1中产生的筛分粉末(360g)、交联羧甲基纤维素钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
对比实施例5
参考实施例1中产生的筛分粉末(360g)、交联聚维酮(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例5
参考实施例2中产生的筛分粉末(360g)、羟基乙酸淀粉钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例6
参考实施例2中产生的筛分粉末(360g)、交联羧甲基纤维素钠(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例7
参考实施例2中产生的筛分粉末(360g)、交联聚维酮(18g)和硬脂酸镁(5.4g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(383.4g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(320mg/片)。另一方面,将OpadryRed(86.62g)和OpadryYellow(173.24g)溶解在纯化水(2338.7g)中以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(13mg/片),借此获得每片含有200mg化合物A的薄膜包衣片剂。
对比实施例6
将化合物A(300.0g)、D-甘露醇(109.2g)、和低取代的羟丙基纤维素(48.0g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(14.4g)和聚山梨酯80(3.6g)的水溶液(281.3g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(396g)和硬脂酸镁(4.0g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(400.0g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(160mg/片)。另一方面,将二氧化钛(6.5g)和红氧化铁(0.4g)分散在纯化水(100g)中且将所得的分散体和羟丙基甲基纤维素2910(48.5g)与聚乙二醇6000(10g)在纯化水(488.6g)中的溶液混合以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(6.54mg/片),借此获得每片含有100mg化合物A的薄膜包衣片剂。
对比实施例7
将化合物A(300.0g)、D-甘露醇(112.8g)、和低取代的羟丙基纤维素(48.0g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(14.4g)的水溶液(240.0g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(396g)和硬脂酸镁(4.0g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(400.0g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(160mg/片)。另一方面,将二氧化钛(6.5g)和红氧化铁(0.4g)分散在纯化水(100g)中且将所得的分散体和羟丙基甲基纤维素2910(48.5g)与聚乙二醇6000(10g)在纯化水(488.6g)中的溶液混合以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(6.54mg/片),借此获得每片含有100mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例8
将化合物A(300.0g)、D-甘露醇(105.6g)、低取代的羟丙基纤维素(48.0g)和硅酸镁铝(3.6g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(14.4g)和聚山梨酯80(3.6g)的水溶液(281.3g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(396g)和硬脂酸镁(4.0g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(400.0g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(160mg/片)。另一方面,将二氧化钛(6.5g)和红氧化铁(0.4g)分散在纯化水(100g)中且将所得的分散体和羟丙基甲基纤维素2910(48.5g)与聚乙二醇6000(10g)在纯化水(488.6g)中的溶液混合以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(6.54mg/片),借此获得每片含有100mg化合物A的薄膜包衣片剂。
对比实施例8
将化合物A(300.0g)、D-甘露醇(123.6g)、和低取代的羟丙基纤维素(33.6g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(14.4g)和聚山梨酯80(3.6g)的水溶液(281.3g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(396g)和硬脂酸镁(4.0g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(400.0g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(160mg/片)。另一方面,将二氧化钛(6.5g)和红氧化铁(0.4g)分散在纯化水(100g)中且将所得的分散体和羟丙基甲基纤维素2910(48.5g)与聚乙二醇6000(10g)在纯化水(488.6g)中的溶液混合以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(6.54mg/片),借此获得每片含有100mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例9
将化合物A(300.0g)、D-甘露醇(118.8g)、低取代的羟丙基纤维素(33.6g)和硅酸镁铝(4.8g)放置在流化床干燥器制粒机(由POWREXCORPORATION制造)中,预加热且混合,喷洒羟丙基纤维素(14.4g)和聚山梨酯80(3.6g)的水溶液(281.3g)以得到颗粒状的粉末。全部量所获得的颗粒状粉末经过20号筛以得到筛分粉末。将所获得的筛分粉末(396g)和硬脂酸镁(4.0g)在聚乙烯袋中混合以得到混合粉末。混合粉末(400.0g)通过压片机(由KikusuiSeisakushoLtd.制造)压片以得到核心片剂(160mg/片)。另一方面,将二氧化钛(6.5g)和红氧化铁(0.4g)分散在纯化水(100g)中且将所得的分散体和羟丙基甲基纤维素2910(48.5g)与聚乙二醇6000(10g)在纯化水(488.6g)中的溶液混合以得到包衣剂。将所获得的包衣剂在薄膜包衣机(由Freund公司制造)中喷洒在上述核心片剂上以涂上包衣(6.54mg/片),借此获得每片含有100mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例10
实施例8中获得的混合粉末通过压片机压片以得到核心片剂(320mg/片和480mg/片)。使用实施例8中获得的包衣剂和薄膜包衣机,将该包衣剂喷洒到上述核心片剂上以涂上包衣(13.08mg/片和19.62mg/片),借此获得每片含有200mg或300mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实施例11
实施例9中获得的混合粉末通过压片机压片以得到核心片剂(320mg/片和480mg/片)。使用实施例9中获得的包衣剂和薄膜包衣机,将该包衣剂喷洒到上述核心片剂上以涂上包衣(13.08mg/片和19.62mg/片),借此获得每片含有200mg或300mg化合物A的薄膜包衣片剂。
实验实施例1
就实施例1中生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂和对比实施例1中生产的无硅酸镁铝的薄膜包衣片剂,测量了核心片剂和薄膜包衣片剂的重量,并评估其最小值和最大值及变异系数。此外,通过高效液相色谱法测量薄膜包衣片剂中所含的化合物A的量,并计算薄膜包衣片剂中所含的化合物A的含量(薄膜包衣片剂中所含的化合物A的重量(实测值)与薄膜包衣片剂中所含的化合物A的添加重量之比),且评估其最小值和最大值及变异系数。结果,如[表1]所示,与对比实施例1显示巨大的变化相比,含有硅酸镁铝的实施例1显示显著抑制核心片剂和薄膜包衣片剂的重量变化以及薄膜包衣片剂中化合物A含量的变化。
相似地,就实施例2中生产的含有硅酸钙的薄膜包衣片剂,测量得到核心片剂和薄膜包衣片剂的重量,且评估其最小值和最大值及变异系数。此外,通过高效液相色谱法测量薄膜包衣片剂中化合物A的含量,且评估其最小值和最大值及变异系数。结果,如[表2]所示,对比实施例1中确认的各种变化均在实施例2中改善。
在每个表中,n表示经受试验的片剂的数目。
表1
表2
实验实施例2
将实施例1中生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂和对比实施例1中生产的无硅酸镁铝的薄膜包衣片剂在开口玻璃瓶中在40℃/75%RH下保存约3个月。通过高效液相色谱法测量脱水形式和相关物质的含量,且比较这些制剂的稳定性。结果,如[表3]中所示,在对比实施例1中脱水形式显著地产生且总相关物质也增加。另一方面,含有硅酸镁铝的实施例1显示显著地抑制脱水形式的产生和总相关物质的增加。
此外,将实施例2中生产的含有硅酸钙的薄膜包衣的片剂和对比实施例2中生产的含轻质无水硅酸的薄膜包衣片剂在开口玻璃瓶中在40℃/75%RH下保存约3个月。通过高效液相色谱法测量脱水形式和相关物质的含量,且比较这些制剂的稳定性。结果,如[表4]所示,在对比实施例2中脱水形式显著地产生且总相关物质也增加。另一方面,含有硅酸钙的实施例2未显示脱水形式的显著增加或总相关物质的增加。
已确认即使在保存一段时间后,与最初相比实施例1和2也是稳定的。
表3
[表4]
实验实施例3
将实施例3和4生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂(含有相对于核心片剂重量的1%和5%硅酸镁铝)在开口玻璃瓶中在40℃/75%RH下保存约3个月。通过高效液相色谱法测量脱水形式和相关物质的含量,且比较这些制剂的稳定性。结果,如[表5]所示,在具有高硅酸镁铝含量的实施例4中脱水形式的增加被显著地抑制。
[表5]
实验实施例4
实施例5、实施例6和实施例7生产的薄膜包衣片剂,其分别含有硅酸镁铝和作为崩解剂的羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮,对比实施例3、对比实施例4和对比实施例5生产的薄膜包衣片剂,其不含硅酸镁铝但分别含有羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮作为崩解剂,这些薄膜片剂在开口玻璃瓶中在40℃/75%RH下保存3个月。通过高效液相色谱法测量脱水形式和相关物质的含量并比较这些制剂的稳定性。结果,如[表6]、[表7]、[表8]所示,在无硅酸镁铝的对比实施例组中脱水形式显著产生且总相关物质也增加。另一方面,在含有硅酸镁铝的实施例5-7中,显著地抑制了脱水形式的产生和总相关物质的增加。已确认即使保存一段时间后,与最初相比,实施例5-7也是稳定的。
[表6]
[表7]
[表8]
实验实施例5
就实施例8生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂、对比实施例6生产的不含硅酸镁铝的薄膜包衣片剂和对比实施例7生产的不含硅酸镁铝和聚山梨酯80的包膜包衣片剂,测量得到核心片剂和薄膜包衣片剂的重量,并评估其最小值和最大值及变异系数。此外,通过高效液相色谱法测量薄膜包衣片剂中所含的化合物A的量,并计算薄膜包衣片剂中化合物A的含量(薄膜包衣片剂中所含的化合物A的重量(实测值)与薄膜包衣片剂中所含的化合物A的添加重量之比),且评估其最小值和最大值及变异系数。结果,如[表9]所示,与对比实施例6和对比实施例7显示巨大变化相比,含有硅酸镁铝的实施例8显示显著地抑制核心片剂和薄膜包衣片剂重量变化以及薄膜包衣片剂中化合物A的含量变化。
相似地,测量实施例9生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂和对比实施例8生产的不含硅酸镁铝的薄膜包衣片剂以得到核心片剂和薄膜包衣片剂的重量,并评估其最小值和最大值及变异系数。此外,通过高效液相色谱法测量薄膜包衣片剂中化合物A的含量,并评估其最小值和最大值及变异系数。结果,如[表10]所示,对比实施例8中确认的各种变化在实施例9中得到改善。
在每个表中,n表示经受试验的片剂数目。
[表9]
[表10]
实验实施例6
实施例8生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂、对比实施例6生产的不含硅酸镁铝的薄膜包衣片剂和对比实施例7生产的不含硅酸镁铝和聚山梨酯80的薄膜包衣片剂在开口玻璃瓶中在40℃/75%RH下保存约3个月。通过高效液相色谱法测量脱水形式和相关物质的含量并比较这些制剂的稳定性。结果,如[表11]所示,在对比实施例6和对比实施例7中脱水形式显著地产生且总相关物质也增加。另一方面,含有硅酸镁铝的实施例8显示显著地抑制脱水形式的产生和总相关物质的增加。
此外,实施例9生产的含有硅酸镁铝的薄膜包衣片剂和对比实施例8生产的不含硅酸镁铝的薄膜包衣片剂在开口玻璃瓶中在40℃/75%RH下保存约3个月。通过高效液相色谱法测量脱水形式和相关物质的含量并比较这些制剂的稳定性。结果,如[表12]中所示,在对比实施例8中脱水形式显著产生且总相关物质也增加。另一方面,含有硅酸镁铝的实施例9显示显著地抑制脱水形式的产生和总相关物质的增加。
已确认即使保存一段时间后,与最初相比实施例8和9也是稳定的。
[表11]
[表12]
工业实用性
根据本发明,可提供含有高含量(例如40重量%或更多)的6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分的固体制剂,其可抑制制剂重量和活性成分含量的变化。根据本发明还可提供其中活性成分被稳定化的固体制剂,即其中制剂保存稳定性改善且脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生或增加被抑制的固体制剂。
本申请基于在日本提交的专利申请2011-082301,其内容在此全部引入。
Claims (7)
1.固体制剂,其包含
(1)含量为50-80重量%的6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐,
(2)D-甘露醇,和
(3)选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐。
2.根据权利要求1的固体制剂,其中该碱土金属盐为硅酸镁铝。
3.根据权利要求1的固体制剂,其中该碱土金属盐为碱性硅酸镁铝。
4.根据权利要求1的固体制剂,其中该D-甘露醇是通过喷雾干燥制备方法制备的。
5.根据权利要求1的固体制剂,其还包含羟丙基纤维素。
6.将6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐稳定化的方法,其包括向含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的固体制剂中添加选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐。
7.根据权利要求6的方法,其中该碱土金属盐为碱性硅酸镁铝。
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