KR20140018923A - 고형 제제 - Google Patents

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KR20140018923A
KR20140018923A KR1020137027148A KR20137027148A KR20140018923A KR 20140018923 A KR20140018923 A KR 20140018923A KR 1020137027148 A KR1020137027148 A KR 1020137027148A KR 20137027148 A KR20137027148 A KR 20137027148A KR 20140018923 A KR20140018923 A KR 20140018923A
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tablet
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KR1020137027148A
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와타루 호시나
마사후미 미사키
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 중량의 변동이 억제된 고형 제제, 유효 성분이 안정화된 고형 제제, 및 이의 안정화 방법을 제공한다. (1) 유효 성분, (2) D-만니톨 및 (3) 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 함유하는 고형 제제. 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 첨가하는 것을 포함하는 유효 성분의 안정화 방법.

Description

고형 제제 {SOLID PREPARATION}
본 발명은 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제, 및 상기 고형 제제에서의 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염의 안정화 방법에 관한 것이다.
6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드는 전립선암, 유방암 등과 같은 종양의 예방 또는 치료에 유용한 화합물인 것으로 알려져 있다 (특허문헌 1). 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드를 함유하는 제제로서는, 특허문헌 2 내지 4 에 기재된 제제가 알려져 있다.
특허문헌 1: WO2002/040484 특허문헌 2: WO2004/075890 특허문헌 3: WO2004/082679 특허문헌 4: WO2006/093353
본 발명자들은 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제의 복용 순응도의 향상을 위해, 유효 성분의 고함량화 및 제제의 소형화를 달성하는 새로운 과제를 발견하였다.
또한, 유효 성분의 고함량화 및 제제의 소형화를 달성하는 과제를 해결하는데 있어서, 제제 중량 및 유효 성분 함량의 변동을 억제하고, 제제 보존 안정성을 개선 (유효 성분의 분해물인 탈수체 및 관련 물질의 생성 또는 증가를 억제) 하는 새로운 과제를 발견하였다.
제제 중량 및 유효 성분 함량의 변동은 환자에게서 심각한 부작용으로 이어질 수 있기 때문에, 이러한 변동을 가능한 한 적게하는 것이 바람직하다. 제제 보존 안정성에 관해서는, 유효 성분의 약효를 환자에게서 적절히 발휘시킬 수 있도록, 유효 성분의 분해물인 탈수체 및 관련 물질의 생성 또는 증가를 가능한 한 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명은 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 고함량 (예를 들어, 40 wt% 이상) 으로 함유하며, 상기 중량 및 함량의 변동이 억제된 고형 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 유효 성분이 안정화된 고형 제제, 및 이의 안정화 방법을 제공하는 것도 목적으로 한다. 여기에서, 유효 성분의 안정화는, 고형 제제에 함유되는 유효 성분의 분해물인 탈수체 및 관련 물질의 생성 또는 증가가 억제되는 것을 의미한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 실시하였으며, 유효 성분으로서 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염, D-만니톨, 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 함유하는 고형 제제가 유효 성분의 고함량화 (예를 들어, 40 wt% 이상), 제제 중량 및 유효 성분 함량의 변동 억제, 및 제제 보존 안정성의 개선 (유효 성분의 분해물인 탈수체 및 관련 물질의 생성 또는 증가 억제) 의 우수한 효과를 제공하는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이들 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음과 같다.
[1] (1) 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염,
(2) D-만니톨 및
(3) 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 포함하는 고형 제제 (이하, 본 발명의 고형 제제로 약칭하는 경우가 있다).
[2] 상기 [1] 에 있어서, 알칼리 토금속염이 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 고형 제제.
[3] 상기 [1] 에 있어서, 알칼리 토금속염이 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 고형 제제.
[4] 상기 [1] 에 있어서, D-만니톨이 분무 건조 제조 방법에 의해 제조되는 고형 제제.
[5] 상기 [1] 에 있어서, 추가로 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제.
[6] 상기 [1] 에 있어서, 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염의 함량이 50∼80 wt% 인 고형 제제.
[7] 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제에 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 첨가하는 것을 포함하는 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염의 안정화 방법 (이하, 본 발명의 안정화 방법으로 약칭하는 경우가 있다).
[8] 상기 [7] 에 있어서, 알칼리 토금속염이 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 방법.
본 발명에 의하면, 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 고함량 (예를 들어, 40 wt% 이상) 으로 함유하며, 제제 중량 및 유효 성분 함량의 변동을 억제할 수 있는 고형 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 상기 유효 성분이 안정화된 고형 제제, 즉, 제제 보존 안정성이 개선되고, 유효 성분의 분해물인 탈수체 및 관련 물질의 생성 또는 증가가 억제된 고형 제제를 제공할 수 있다.
6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 (본 명세서에서 화합물 A 라고도 한다) 또는 이의 염은 공지의 방법, 예를 들어 WO2002/040484 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 A 의 염의 예는 산 부가염, 예를 들어 무기산염 (예를 들어, 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염), 및 유기산염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트) 을 포함한다. 화합물 A 의 염은 수화물일 수 있다. 화합물 A 및 이의 염 중에서, 화합물 A 가 바람직하다.
본 발명의 고형 제제에서의 화합물 A 또는 이의 염의 함량은 통상적으로 40∼90 wt%, 바람직하게는 50∼80 wt%, 보다 바람직하게는 60∼70 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 D-만니톨을 함유한다.
제제의 소형화를 위해서, 본 발명에서 사용되는 D-만니톨은 바람직하게는 평균 입자 크기가 50 ㎛ ∼ 250 ㎛, 보다 바람직하게는 100 ㎛ ∼ 200 ㎛ 이다.
본 발명에서 사용되는 D-만니톨의 예는 분무 건조 제조 방법에 의해 제조되는 D-만니톨 (예를 들어, PEARLITOL 200SD (상품명) (ROQUETTE 제), PEARLITOL 100SD (상품명) (ROQUETTE 제), PARTECK 100M (상품명) (Merck 제), 및 PARTECK 200M (상품명) (Merck 제)) 을 포함한다. 이들 중에서, 제조성 면에서, PEARLITOL 200SD (상품명) (ROQUETTE 제) 및 PEARLITOL 100SD (상품명) (ROQUETTE 제) 가 바람직하고, PEARLITOL 200SD (상품명) (ROQUETTE 제) 가 보다 바람직하다.
본 발명의 고형 제제에서의 D-만니톨의 함량은 통상적으로 5∼45 wt%, 바람직하게는 10∼30 wt%, 보다 바람직하게는 15∼25 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 함유한다. 본 발명의 고형 제제는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘을 모두 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염은 고형 제제의 보존 안정성 향상 (화합물 A 또는 이의 염의 안정화) 및 고형 제제 중량 및 유효 성분 함량의 변동 억제 면에서, 바람직하게는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 보다 바람직하게는 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다.
또한, 본 발명에서 사용되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염은 화합물 A 또는 이의 염의 안정화 면에서, 바람직하게는 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는 염기성 규산칼슘, 보다 바람직하게는 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다.
본 명세서에 있어서, 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트는, 시료 (2 g) 를 칭량하고, 물을 첨가하여 총량을 50 mL 로 하고, 혼합물을 교반하고, 2 min 간 정치한 후, pH 미터로 측정하였을 때, 통상적으로 pH 8.5∼10.0 을 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 염기성 규산칼슘은, 시료 (5.0 g) 를 칭량하고, 물을 첨가하여 총량을 100 mL 로 하고, 혼합물을 교반 및 원심분리한 후, 상청액을 pH 미터로 측정하였을 때, 통상적으로 pH 8.5∼9.8 을 나타낸다.
염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 염기성 규산칼슘으로서는, 또한 시판품을 사용할 수 있다. 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트의 예는 Neusilin FL1 및 Neusilin FL2 (상품명) (모두 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제) 를 포함한다. 염기성 규산칼슘의 예는 Florite RE (상품명) (Eisai Food & Chemical Co., Ltd. 제) 를 포함한다.
본 발명의 고형 제제에서의 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염의 함량은 통상적으로 0.5∼10 wt%, 바람직하게는 0.5∼5 wt%, 보다 바람직하게는 0.5∼2.5 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 상기 제제의 물리화학적 특성 (예를 들어, 제조성, 정제 붕괴성, 정제 경도) 을 적정화하기 위해서, 추가로 결정질 셀룰로오스를 함유할 수 있다.
본 발명의 고형 제제가 결정질 셀룰로오스를 함유하는 경우, 상기 고형 제제에서의 결정질 셀룰로오스의 함량은 통상적으로 1∼30 wt%, 바람직하게는 2∼15 wt%, 보다 바람직하게는 3∼10 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 상기 제제의 물리화학적 특성 (예를 들어, 제조성, 정제 경도) 을 적정화하기 위해서, 추가로 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제가 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 경우, 상기 고형 제제에서의 히드록시프로필셀룰로오스의 함량은 통상적으로 1∼10 wt%, 바람직하게는 3∼5 wt%, 보다 바람직하게는 2∼4 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 상기 제제의 물리화학적 특성 (예를 들어, 활성 물질의 용출성, 제조성, 정제 경도) 을 적정화하기 위해서, 추가로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서는, 예를 들어 히드록시프로폭시기의 함량이 5∼16 % 인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 품등은, 예를 들어 LH-11, LH-21, LH-22 또는 LH-B1 (상품명) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제) 이다.
본 발명의 고형 제제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 경우, 상기 고형 제제에서의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량은 통상적으로 2∼20 wt%, 바람직하게는 5∼15 wt%, 보다 바람직하게는 7∼13 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 상기 제제의 물리화학적 특성 (예를 들어, 제조성, 정제 붕괴성, 용출성) 을 적정화하기 위해서, 추가로 계면활성제를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트, 지방산의 수크로오스 에스테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60 을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 계면활성제는 본 발명의 고형 제제의 제조성 면에서, 바람직하게는 폴리소르베이트 80 이다.
본 발명의 고형 제제가 계면활성제를 함유하는 경우, 상기 고형 제제에서의 계면활성제의 함량은 통상적으로 0.05∼5 wt%, 바람직하게는 0.1∼3 wt%, 보다 바람직하게는 0.3∼1.5 wt% 이다.
본 발명의 고형 제제는 상기 성분 이외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 사용할 수 있다. 이들은, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제 또는 윤활제로서 적절한 양으로 적절히 첨가된다.
부형제의 예는 D-만니톨 이외의 당 알코올 (예를 들어, D-소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨), 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 말토오스, 옥수수 전분, 밀 전분, 경질 무수 규산, 덱스트린, 카르복시메틸 전분, 젤라틴, 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘을 포함한다.
결합제의 예는 젤라틴, 풀루란, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 마크로골, 아라비아 고무, 덱스트란, 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 전분 풀을 포함한다.
붕괴제의 예는 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르멜로오스 나트륨, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 양이온 교환 수지, 부분 알파화 전분 및 옥수수 전분을 포함한다.
유동화제의 예는 경질 무수 규산 및 수화 이산화규소를 포함한다.
윤활제의 예는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 왁스, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마크로골 및 경질 무수 규산을 포함한다.
본 발명의 고형 제제는 화합물 A 또는 이의 염의 맛 마스킹, 광 안정성 향상, 외관 향상, 방출 제어 등의 목적을 위해, 코팅제, 필름 코팅제 등으로 자체 공지의 방법에 따라 코팅될 수 있다.
코팅제로서는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910), 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 중합체가 사용된다. 필름 코팅제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체 (Eudragit (상품명) L100, S100, Rohm 제), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55, L30D-55), 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit FS30D (상품명), Rohm 제)), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55 (상품명), HP-50 (상품명), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 카르복시메틸 에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation 제), 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락 등과 같은 중합체가 사용된다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상의 중합체를 병용할 수 있거나, 또는 2 종 이상의 중합체를 순차적으로 적용할 수 있다.
상기 코팅제 및 필름 코팅제는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000 (마크로골 6000), 폴리에틸렌 글리콜 8000), Tween 80, 산화티탄, 산화 제2철 (예를 들어, 적색 산화 제2철, 황색 산화 제2철) 등을 함유할 수 있다. 필름 코팅제의 바람직한 구체예는 Opadry Red (상품명) (Colorcon 제) 및 Opadry Yellow (상품명) (Colorcon 제) 를 포함한다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 구체예는 하기의 것을 포함한다.
(1) 화합물 A, D-만니톨, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 추가로 결정질 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 고형 제제.
(3) 상기 (1) 에 있어서, 추가로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리소르베이트 80 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 고형 제제.
(4) 상기 (2) 또는 (3) 에 있어서, 추가로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 산화티탄 및 착색제 (적색 산화 제2철 및/또는 황색 산화 제2철) 를 포함하는 고형 제제.
본 발명의 고형 제제의 제형의 예는 정제 (예를 들어, 핵정, 필름 코팅정) 등을 포함한다.
본 발명의 고형 제제는 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 A 또는 이의 염, D-만니톨, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염, 및 임의의 담체 또는 첨가제 (예를 들어, 결정질 셀룰로오스 등과 같은 부형제, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스) 를 혼합하고, 혼합물을 임의의 담체 또는 첨가제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 등과 같은 계면활성제) 를 함유하는 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스) 의 수용액을 사용하여 조립하고, 과립을 필요에 따라서 정립한다. 수득한 정립 분말에 임의의 담체 또는 첨가제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕괴제, 히드록시프로필셀룰로오스 등, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제) 를 첨가하고, 이들을 혼합하고, 성형하고, 추가로 필요에 따라서 건조시킴으로써, 본 발명의 고형 제제를 제조한다. 혼합 및 조립은, 예를 들어 유동층 조립 건조기 등을 이용하여 실시할 수 있다. 성형은, 예를 들어 단발 정제기를 이용하여 타정함으로써 실시할 수 있다.
필름 코팅정은, 예를 들어 상기 방법으로 수득한 핵정에, 필름 코팅기 등으로 필름 코팅제 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 등과 같은 필름 코팅 기제, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등과 같은 가소제, 및 산화티탄, 적색 산화 제2철, 황색 산화 제2철 등과 같은 색소의 혼합물) 의 수용액을 분무하여 피복함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 바람직하게는 유동층 조립법에 의해 제조된다. 유동층 조립법에 의해 제조되는 고형 제제, 특히 정제는 본 발명의 현저한 효과를 나타낸다.
본 발명의 고형 제제의 중량은 통상적으로 150∼500 ㎎, 바람직하게는 150∼350 ㎎ 이다.
본 발명의 고형 제제는 분무 건조 제조 방법으로 제조된 D-만니톨을 사용하여 소형화할 수 있다. 구체적으로는, 분무 건조 제조 방법으로 제조된 D-만니톨을 사용한 경우, 화합물 A 또는 이의 염을 고함량 (예를 들어, 40 % 이상) 으로 함유하는 고형 제제의 중량을 통상적으로 500 ㎎ 이하, 바람직하게는 400 ㎎ 이하, 보다 바람직하게는 200 ㎎ 이하로 설정할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 의약으로서 우수한 효과를 가지며, 특히 스테로이드 C17,20 리아제에 대해 우수한 저해 활성을 나타낸다. 본 발명의 고형 제제는 독성이 낮고, 부작용이 적기 때문에, 포유동물 (예를 들어, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 원숭이, 생쥐, 쥐, 특히 사람) 에 대해서, 예를 들어 (i) 안드로겐 또는 에스트로겐 저하제, (ii) (1) 악성 종양 (예를 들어, 전립선암, 유방암, 자궁암, 난소암 등) 의 원발암, 전이 또는 재발, (2) 이들 암에 수반하는 여러가지 증상 (예를 들어, 통증, 악액질 등), (3) 전립선 비대증, 남성화증, 다모증, 남성형 탈모증, 성조숙증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁선근증, 유선증, 다낭포성 난소 증후군 등과 같은 각종 안드로겐- 또는 에스트로겐-관련 질환의 예방 또는 치료제, 또는 (iii) 안드로겐-비의존성 암 (예를 들어, 안드로겐-비의존성 전립선암) 의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
본 명세서에 있어서, 안드로겐- 또는 에스트로겐-저하제는 안드로겐 생성을 억제하고, 계속해서 에스트로겐 생성을 억제하는 (에스트로겐은 안드로겐을 기질로 하여 합성된다) 작용을 갖는 의약을 의미한다.
본 발명의 고형 제제는 포유동물에 대해서 경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 투여량은 투여 대상, 투여 회수 등에 의해서 변화하지만, 상기 제제는 광범위에 걸쳐서 유효성을 발휘한다. 예를 들어, 성인의 고형 종양 환자 (예를 들어, 전립선암 환자) 에 대한 본 발명의 고형 제제의 1 일 투여량은 본 발명의 고형 제제에 함유되는 화합물 A 또는 이의 염의 유효량으로서, 통상적으로 약 100 내지 약 1200 ㎎, 바람직하게는 약 300 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 400 내지 약 800 ㎎ 이다. 고형 제제를 다른 항암제와 병용하는 경우, 이의 투여량은 통상적으로 상기 투여량보다 적다. 그러나, 실제로 투여되는 고형 제제의 양은 각종 제제 형태, 환자의 연령, 체중 및 성별, 질환의 정도, 투여 경로, 투여 기간 및 간격 등에 따라서 결정되며, 의사의 판단에 의해서 수시로 변경될 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 투여 기간 및 간격은 여러가지 상황에 따라서 변화되며, 의사의 판단에 의해서 수시로 변경될 수 있다. 분할 투여, 연일 투여, 간헐 투여, 단기 대량 투여, 반복 투여 등을 채용할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 1 일 1 회 내지 수회로 분할하여 투여 (특히 1 일 2 회 또는 3 회 투약) 하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 서방성 제제로서 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한 화합물 A 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제에 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 첨가하는 것을 포함하는 화합물 A 또는 이의 염의 안정화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 안정화 방법에 있어서, "화합물 A 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제" 는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘을 모두 함유할 수 있다.
본 발명의 안정화 방법에서 사용되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염의 양은, 예를 들어 상기 본 발명의 고형 제제에서의 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염의 함량과 동일한 범위이다.
본 발명의 안정화 방법에서 사용되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염으로서는, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (특히, 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트), 및 염기성 규산칼슘이 바람직하고, 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트가 보다 바람직하다.
본 발명의 안정화 방법에 있어서, "화합물 A 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제" 에서의 화합물 A 또는 이의 염의 함량은, 예를 들어 상기 본 발명의 고형 제제에서의 화합물 A 또는 이의 염의 함량과 동일한 범위이다. 본 발명의 안정화 방법에서의 "화합물 A 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제" 는, 예를 들어 상기 본 발명의 고형 제제에 대해서 설명한 성분과 동일한 성분을 함유할 수 있으며, 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 안정화 방법은 유동층 조립법으로 제조되는 고형 제제, 특히 정제에 대해서 우수한 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 안정화 방법은 화합물 A 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제에,
(1) 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염 및
(2) D-만니톨
을 첨가하는 것을 포함하는 화합물 A 또는 이의 염의 안정화 방법을 포함한다.
본 발명의 안정화 방법에 있어서, "화합물 A 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제" 는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 규산칼슘 및 D-만니톨을 함유할 수 있다.
본 발명의 안정화 방법에서 사용되는 D-만니톨의 양은, 예를 들어 상기 본 발명의 고형 제제에서의 D-만니톨의 함량과 동일한 범위이다.
실시예
이하에서, 비교예, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것으로 해석해서는 안된다.
하기의 비교예, 참고예, 실시예 및 시험예에 있어서, 사용되는 D-만니톨 (PEARLITOL 200SD (상품명), ROQUETTE 제), 결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨, 경질 무수 규산 (AEROSIL 200 (상품명), NIPPON AEROSIL 제), 마그네슘 스테아레이트, 폴리소르베이트 80 (폴리소르베이트 80 (상품명), Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (LH-21 (상품명), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (TC-5 (상품명), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 마크로골 6000 (MACROGOL 6000 (상품명), Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제), 산화티탄 (Titanium oxide (상품명), Freund Corporation 제) 은 제 15 개정 일본 약국방 적합품이고, 사용되는 크로스포비돈, 규산칼슘 (Florite RE (상품명), Eisai Food & Chemical Co., Ltd. 제) 및 적색 산화 제2철 (Red iron oxide (상품명), LCW 제) 은 일본 의약품 첨가물 규격 2003 적합품이며, 사용되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (Neusilin FL2 (상품명), Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제) 는 일본 약국방 외의약품 규격 2002 적합품이다. 필름 코팅제로서는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 마크로골 6000, 산화티탄 및 적색 산화 제2철의 예비혼합물인 Opadry Red (상품명) (Colorcon 제) 를 사용하였으며, 필름 코팅제로서는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 마크로골 6000, 산화티탄 및 황색 산화 제2철의 예비혼합물인 Opadry Yellow (상품명) (Colorcon 제) 를 사용하였다.
비교예 1
화합물 A (267.4 g), D-만니톨 (98.4 g) 및 결정질 셀룰로오스 (21.4 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.8 g) 의 수용액 (213.9 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 1
화합물 A (267.4 g), D-만니톨 (85.6 g), 결정질 셀룰로오스 (21.4 g) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (12.8 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.8 g) 의 수용액 (213.9 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
비교예 2
화합물 A (267.4 g), D-만니톨 (94.1 g), 결정질 셀룰로오스 (21.4 g) 및 경질 무수 규산 (4.3 g) 을 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.8 g) 의 수용액 (213.9 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 2
화합물 A (267.4 g), D-만니톨 (85.6 g), 결정질 셀룰로오스 (21.4 g) 및 규산칼슘 (12.8 g) 을 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.8 g) 의 수용액 (213.9 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 3
화합물 A (267.4 g), D-만니톨 (94.1 g), 결정질 셀룰로오스 (21.4 g) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (4.3 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.8 g) 의 수용액 (213.9 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 4
화합물 A (267.4 g), D-만니톨 (77 g), 결정질 셀룰로오스 (21.4 g) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (21.4 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.6 g) 의 수용액 (209.4 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (10.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
참고예 1
화합물 A (802.1 g), D-만니톨 (295.2 g) 및 결정질 셀룰로오스 (64.2 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (38.5 g) 의 수용액 (641.7 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말을 파워 밀 (SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 적용하여 정립 분말을 수득하였다.
참고예 2
화합물 A (802.1 g), D-만니톨 (256.7 g), 결정질 셀룰로오스 (64.2 g) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (38.5 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (38.5 g) 의 수용액 (641.7 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말을 파워 밀 (SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD. 제) 에 적용하여 정립 분말을 수득하였다.
비교예 3
참고예 1 에서 제조한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
비교예 4
참고예 1 에서 제조한 정립 분말 (360 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
비교예 5
참고예 1 에서 제조한 정립 분말 (360 g), 크로스포비돈 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 5
참고예 2 에서 제조한 정립 분말 (360 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 6
참고예 2 에서 제조한 정립 분말 (360 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 7
참고예 2 에서 제조한 정립 분말 (360 g), 크로스포비돈 (18 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (383.4 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎) 을 수득하였다. 한편, Opadry Red (86.62 g) 및 Opadry Yellow (173.24 g) 를 정제수 (2338.7 g) 에 용해시켜 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
비교예 6
화합물 A (300.0 g), D-만니톨 (109.2 g) 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (48.0 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (14.4 g) 및 폴리소르베이트 80 (3.6 g) 의 수용액 (281.3 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (396 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.0 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (400.0 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 160 ㎎) 을 수득하였다. 한편, 산화티탄 (6.5 g) 및 적색 산화 제2철 (0.4 g) 을 정제수 (100 g) 에 분산시키고, 수득한 분산액과, 정제수 (488.6 g) 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (48.5 g) 및 마크로골 6000 (10 g) 용액을 혼합하여 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 6.54 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 100 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
비교예 7
화합물 A (300.0 g), D-만니톨 (112.8 g) 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (48.0 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (14.4 g) 의 수용액 (240.0 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (396 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.0 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (400.0 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 160 ㎎) 을 수득하였다. 한편, 산화티탄 (6.5 g) 및 적색 산화 제2철 (0.4 g) 을 정제수 (100 g) 에 분산시키고, 수득한 분산액과, 정제수 (488.6 g) 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (48.5 g) 및 마크로골 6000 (10 g) 용액을 혼합하여 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 6.54 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 100 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 8
화합물 A (300.0 g), D-만니톨 (105.6 g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (48.0 g) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (3.6 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (14.4 g) 및 폴리소르베이트 80 (3.6 g) 의 수용액 (281.3 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (396 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.0 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (400.0 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 160 ㎎) 을 수득하였다. 한편, 산화티탄 (6.5 g) 및 적색 산화 제2철 (0.4 g) 을 정제수 (100 g) 에 분산시키고, 수득한 분산액과, 정제수 (488.6 g) 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (48.5 g) 및 마크로골 6000 (10 g) 용액을 혼합하여 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 6.54 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 100 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
비교예 8
화합물 A (300.0 g), D-만니톨 (123.6 g) 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (33.6 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (14.4 g) 및 폴리소르베이트 80 (3.6 g) 의 수용액 (281.3 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (396 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.0 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (400.0 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 160 ㎎) 을 수득하였다. 한편, 산화티탄 (6.5 g) 및 적색 산화 제2철 (0.4 g) 을 정제수 (100 g) 에 분산시키고, 수득한 분산액과, 정제수 (488.6 g) 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (48.5 g) 및 마크로골 6000 (10 g) 용액을 혼합하여 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 6.54 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 100 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 9
화합물 A (300.0 g), D-만니톨 (118.8 g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (33.6 g) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (4.8 g) 를 유동층 조립 건조기 (POWREX CORPORATION 제) 에 넣고, 예열 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (14.4 g) 및 폴리소르베이트 80 (3.6 g) 의 수용액 (281.3 g) 을 분무하여 조립 분말을 수득하였다. 수득한 조립 분말 전량을 20 호 체를 통과시켜 정립 분말을 수득하였다. 수득한 정립 분말 (396 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.0 g) 를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말 (400.0 g) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 로 타정하여 핵정 (1 정당 160 ㎎) 을 수득하였다. 한편, 산화티탄 (6.5 g) 및 적색 산화 제2철 (0.4 g) 을 정제수 (100 g) 에 분산시키고, 수득한 분산액과, 정제수 (488.6 g) 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 (48.5 g) 및 마크로골 6000 (10 g) 용액을 혼합하여 코팅제를 수득하였다. 수득한 코팅제를 필름 코팅기 (Freund Corporation 제) 중에서, 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 6.54 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 100 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 10
실시예 8 에서 수득한 혼합 분말을 타정기로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎ 및 480 ㎎) 을 수득하였다. 실시예 8 에서 수득한 코팅제 및 필름 코팅기를 사용하여, 코팅제를 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13.08 ㎎ 및 1 정당 19.62 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 또는 300 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
실시예 11
실시예 9 에서 수득한 혼합 분말을 타정기로 타정하여 핵정 (1 정당 320 ㎎ 및 480 ㎎) 을 수득하였다. 실시예 9 에서 수득한 코팅제 및 필름 코팅기를 사용하여, 코팅제를 상기 핵정에 분무하여 코팅 (1 정당 13.08 ㎎ 및 1 정당 19.62 ㎎) 을 실시함으로써, 1 정당 화합물 A 200 ㎎ 또는 300 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정을 수득하였다.
시험예 1
실시예 1 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정 및 비교예 1 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않는 필름 코팅정에 대해서, 핵정 및 필름 코팅정의 중량, 및 이의 최소값 및 최대값을 측정하고, 또한 변동 계수를 평가하였다. 또한, 필름 코팅정에 함유되는 화합물 A 의 양을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 필름 코팅정에서의 화합물 A 의 함량 (필름 코팅정에 함유되는 화합물 A 의 중량 (실측값) 과 필름 코팅정에서의 화합물 A 의 장입 중량의 비율) 을 산출하고, 또한 이의 최소값 및 최대값, 및 변동 계수를 평가하였다. 그 결과, [표 1] 에 나타내는 바와 같이, 핵정 및 필름 코팅정의 중량의 변동, 및 필름 코팅정의 화합물 A 함량의 변동이 큰 비교예 1 에 비해서, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 실시예 1 은 이들 변동이 현저하게 억제되었다.
마찬가지로, 실시예 2 에서 제조한 규산칼슘을 함유하는 필름 코팅정에 대해서, 핵정 및 필름 코팅정의 중량, 및 이의 최소값 및 최대값을 측정하고, 또한 변동 계수를 평가하였다. 또한, 필름 코팅정에서의 화합물 A 의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 이의 최소값 및 최대값, 및 변동 계수를 평가하였다. 그 결과, [표 2] 에 나타내는 바와 같이, 실시예 2 에서는, 비교예 1 에서 확인된 각종 변동이 개선되었다.
각각의 표에 있어서, n 은 시험에 제공된 정제의 수를 나타낸다.
비교예 1 실시예 1
핵정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 323.0 320.1
핵정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 311.0-336.1 318.3-322.0
핵정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 3.2 0.4
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 333.6 333.4
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 312.3-346.2 331.8-334.6
필름 코팅정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 3.6 0.3
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 평균값 (n=10) 100.7 99.2
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 최소값 및 최대값 (n=10) 93.1-108.0 98.5-99.6
필름 코팅정의 화합물 A 함량의 변동 계수 (%) (n=10) 5.8 0.4
실시예 2
핵정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 320.3
핵정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 316.3-324.4
핵정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 0.8
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 332.3
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 327.6-335.8
필름 코팅정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 0.8
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 평균값 (n=10) 97.3
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 최소값 및 최대값 (n=10) 96.6-99.6
필름 코팅정의 화합물 A 함량의 변동 계수 (%) (n=10) 0.8
시험예 2
실시예 1 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정 및 비교예 1 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않는 필름 코팅정을 개방된 유리병 내에서, 40 ℃/75 % RH 에서 약 3 개월간 보존하였다. 탈수체 및 관련 물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 제제의 안정성을 비교하였다. 그 결과, [표 3] 에 나타내는 바와 같이, 비교예 1 에서는, 탈수체의 생성이 현저하였고, 총 관련 물질도 증가하였다. 한편, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 실시예 1 은 탈수체의 생성 및 총 관련 물질의 증가가 현저하게 억제되었다.
또한, 실시예 2 에서 제조한 규산칼슘을 함유하는 필름 코팅정 및 비교예 2 에서 제조한 경질 무수 규산을 함유하는 필름 코팅정을 개방된 유리병 내에서, 40 ℃/75 % RH 에서 약 3 개월간 보존하였다. 탈수체 및 관련 물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 제제의 안정성을 비교하였다. 그 결과, [표 4] 에 나타내는 바와 같이, 비교예 2 에서는, 탈수체의 생성이 현저하였으며, 총 관련 물질도 증가하였다. 한편, 규산칼슘을 함유하는 실시예 2 는 탈수체의 증가 또는 총 관련 물질의 증가가 현저하지 않았다.
실시예 1 및 2 는 초기와 비교해서 경시 보존후에도 안정한 것이 확인되었다.
비교예 1 실시예 1
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.10 <0.02 <0.02
총 관련 물질 (%) 0.41 0.57 0.41 0.43
비교예 2 실시예 2
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) 0.04 0.26 <0.02 0.04
총 관련 물질 (%) 0.44 0.88 0.42 0.45
시험예 3
실시예 3 및 4 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정 (핵정 중량에 대해서 1 % 및 5 % 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유) 을 개방된 유리병 내에서, 40 ℃/75 % RH 에서 약 3 개월간 보존하였다. 탈수체 및 관련 물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 제제의 안정성을 비교하였다. 그 결과, [표 5] 에 나타내는 바와 같이, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 함량이 높은 실시예 4 에서는, 탈수체의 증가가 더욱 현저하게 억제되었다.
실시예 3 실시예 4
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.04 <0.02 0.02
총 관련 물질 (%) 0.40 0.45 0.40 0.43
시험예 4
실시예 5, 실시예 6 및 실시예 7 에서 제조한, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하며, 붕괴제로서 각각 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 크로스포비돈을 함유하는 필름 코팅정, 및 비교예 3, 비교예 4 및 비교예 5 에서 제조한, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않으며, 붕괴제로서 각각 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 크로스포비돈을 함유하는 필름 코팅정을 개방된 유리병 내에서, 40 ℃/75 % RH 에서 약 3 개월간 보존하였다. 탈수체 및 관련 물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 제제의 안정성을 비교하였다. 그 결과, [표 6], [표 7] 및 [표 8] 에 나타내는 바와 같이, 마그네슘 알루미노메타실리케이트가 없는 비교예 군에서는, 탈수체의 생성이 현저하였으며, 총 관련 물질도 증가하였다. 한편, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 실시예 5∼7 에서는, 탈수체의 생성 및 총 관련 물질의 증가가 현저하게 억제되었다. 실시예 5∼7 은 초기와 비교해서 경시 보존후에도 안정한 것이 확인되었다.
비교예 3 실시예 5
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.12 <0.02 0.02
총 관련 물질 (%) 0.40 0.57 0.38 0.40
비교예 4 실시예 6
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.18 <0.02 0.04
총 관련 물질 (%) 0.38 0.67 0.38 0.43
비교예 5 실시예 7
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.10 <0.02 0.02
총 관련 물질 (%) 0.41 0.56 0.40 0.43
시험예 5
실시예 8 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정, 비교예 6 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않는 필름 코팅정, 및 비교예 7 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 폴리소르베이트 80 을 함유하지 않는 필름 코팅정에 대해서, 핵정 및 필름 코팅정의 중량, 및 이의 최소값 및 최대값을 측정하고, 또한 변동 계수를 평가하였다. 또한, 필름 코팅정에 함유되는 화합물 A 의 양을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 필름 코팅정에서의 화합물 A 의 함량 (필름 코팅정에 함유되는 화합물 A 의 중량 (실측값) 과 필름 코팅정에서의 화합물 A 의 장입 중량의 비율) 을 산출하고, 또한 이의 최소값 및 최대값, 및 변동 계수를 평가하였다. 그 결과, [표 9] 에 나타내는 바와 같이, 핵정 및 필름 코팅정의 중량의 변동, 및 필름 코팅정의 화합물 A 함량의 변동이 큰 비교예 6 및 비교예 7 에 비해서, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 실시예 8 은 이들 변동이 현저하게 억제되었다.
마찬가지로, 실시예 9 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정 및 비교예 8 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않는 필름 코팅정에 대해서, 핵정 및 필름 코팅정의 중량, 및 이의 최소값 및 최대값을 측정하고, 또한 변동 계수를 평가하였다. 또한, 필름 코팅정에서의 화합물 A 의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 이의 최소값 및 최대값, 및 변동 계수를 평가하였다. 그 결과, [표 10] 에 나타내는 바와 같이, 실시예 9 에서는, 비교예 8 에서 확인된 각종 변동이 개선되었다.
각각의 표에 있어서, n 은 시험에 제공된 정제의 수를 나타낸다.
비교예 6 비교예 7 실시예 8
핵정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 161.2 161.1 160.9
핵정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 153.3-167.6 152.3-169.6 158.1-162.4
핵정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 3.1 3.9 1.0
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 167.7 168.9 166.1
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 161.6-173.8 155.6-179.8 165.1-167.0
필름 코팅정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 2.9 5.3 0.8
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 평균값 (n=10) 99.1 98.4 98.9
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 최소값 및 최대값 (n=10) 93.9-104.1 88.6-106.6 96.9-100.6
필름 코팅정의 화합물 A 함량의 변동 계수 (%) (n=10) 3.2 5.9 0.7
비교예 8 실시예 9
핵정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 160.4 159.7
핵정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 154.8-164.9 157.1-162.2
핵정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 2.9 1.1
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 평균값 (n=20) 166.7 165.9
필름 코팅정 중량 (㎎) 의 최소값 및 최대값 (n=20) 160.3-171.2 164.3-167.1
필름 코팅정 중량의 변동 계수 (%) (n=20) 2.8 0.9
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 평균값 (n=10) 99.4 98.3
필름 코팅정의 화합물 A 함량 (%) 의 최소값 및 최대값 (n=10) 94.9-105.1 97.1-99.9
필름 코팅정의 화합물 A 함량의 변동 계수 (%) (n=10) 3.3 0.6
시험예 6
실시예 8 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정, 비교예 6 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않는 필름 코팅정, 및 비교예 7 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 폴리소르베이트 80 을 함유하지 않는 필름 코팅정을 개방된 유리병 내에서, 40 ℃/75 % RH 에서 약 3 개월간 보존하였다. 탈수체 및 관련 물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 제제의 안정성을 비교하였다. 그 결과, [표 11] 에 나타내는 바와 같이, 비교예 6 및 비교예 7 에서는, 탈수체의 생성이 현저하였으며, 총 관련 물질도 증가하였다. 한편, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 실시예 8 은 탈수체의 생성 및 총 관련 물질의 증가가 현저하게 억제되었다.
또한, 실시예 9 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 필름 코팅정 및 비교예 8 에서 제조한 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하지 않는 필름 코팅정을 개방된 유리병 내에서, 40 ℃/75 % RH 에서 약 3 개월간 보존하였다. 탈수체 및 관련 물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 제제의 안정성을 비교하였다. 그 결과, [표 12] 에 나타내는 바와 같이, 비교예 8 에서는, 탈수체의 생성이 현저하였으며, 총 관련 물질도 증가하였다. 한편, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 실시예 9 는 탈수체의 생성 및 총 관련 물질의 증가가 현저하게 억제되었다.
실시예 8 및 9 는 초기와 비교해서 경시 보존후에도 안정한 것이 확인되었다.
비교예 6 비교예 7 실시예 8
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.09 <0.02 0.09 <0.02 <0.02
총 관련 물질 (%) 0.41 0.51 0.41 0.54 0.41 0.42
비교예 8 실시예 9
초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월		 초기 40 ℃ 75 % RH
3 개월
탈수체 (%) <0.02 0.08 <0.02 <0.02
총 관련 물질 (%) 0.41 0.51 0.40 0.42
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 고함량 (예를 들어, 40 wt% 이상) 으로 함유하며, 상기 제제 중량 및 유효 성분 함량의 변동을 억제할 수 있는 고형 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 상기 유효 성분이 안정화된 고형 제제, 즉, 제제 보존 안정성이 개선되고, 유효 성분의 분해물인 탈수체 및 관련 물질의 생성 또는 증가가 억제된 고형 제제를 제공할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2011-082301 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (8)

  1. (1) 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염,
    (2) D-만니톨 및
    (3) 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 포함하는 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 토금속염이 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 고형 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 알칼리 토금속염이 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 고형 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, D-만니톨이 분무 건조 제조 방법에 의해 제조되는 고형 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 추가로 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염의 함량이 50∼80 wt% 인 고형 제제.
  7. 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염을 함유하는 고형 제제에 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 규산칼슘에서 선택되는 알칼리 토금속염을 첨가하는 것을 포함하는 6-((7S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)-N-메틸-2-나프타미드 또는 이의 염의 안정화 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 알칼리 토금속염이 염기성 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 방법.
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