CN107595784A

CN107595784A - 他克莫司缓释药物组合物

Info

Publication number: CN107595784A
Application number: CN201710753678.0A
Authority: CN
Inventors: 韩敏; 傅立峰; 呂祥兰; 陈丽娜; 周屹峰
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-08-29
Filing date: 2017-08-29
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2037-08-29
Also published as: CN107595784B

Abstract

本发明涉及他克莫司缓释药物组合物。特别是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。该缓释药物组合物中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料例如羟丙甲基纤维素和聚维酮等、水溶性稀释剂例如乳糖和甘露醇等、润滑剂。本发明还涉及缓释药物组合物的制备方法和质量测定方法。本发明提供的他克莫司缓释药物组合物具有优异的制剂品质与性能以及高效的释放性质。

Description

他克莫司缓释药物组合物

技术领域

本发明涉及一种他克莫司的缓释药物组合物，它们的制备方法，以及它们的质量控制方法。更具体地说，本发明涉及一种以形成固体分散体的方式制备的缓释药物组合物，特别是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。本发明还涉及制备所述缓释药物组合物的过程中制备得到的一种他克莫司的固体分散体。本发明提供的他克莫司缓释药物组合物具有如本发明所述优异的性质。

背景技术

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，其中文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮单水合物，英文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-Allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacycl otricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetronemonohydrate，CAS著录号为109581-93-3。他克莫司的分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量为822.03，其化学结构式为：

他克莫司以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。

他克莫司，商品名为普乐可复，是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。

他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。其中他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为Prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年，2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。

CN1301157A(99806415.7，藤泽)公开了一种大环内酯类化合物的口服制剂，其中大环内酯类化合物延释溶出；含有在固体溶液中的组合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。这种大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物溶出最大量的63.2％所需要的时间(T63.2％)为0.7-15小时，上述数据的测定是根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行的，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。该专利文献还具体公开了一种含固体分散组合物的延释制剂，其中所述固体分散组合物的特征在于：(1)藤霉素或其水合物存在于羟丙甲纤维素和乙基纤维素的混合物中，其中所述羟丙甲纤维素和乙基纤维素相对于藤霉素的重量比分别为0.2∶1-0.4∶1和0.1∶1-5∶1，(2)包含乳糖作为赋形剂，及(3)所述固体分散组合物的颗粒大小等于或小于250μm。

CN103479600A(201310424622.2，盛迪)公开了一种他克莫司固体分散体，其包含他克莫司或其水合物以及用于分散他克莫司或其水合物的固体基质和赋形剂，还涉及一种他克莫司的口服缓释制剂。同时涉及一种新的缓释系统的制备方法，所述方法采用固体分散体技术，以水不溶性的固体基质混合水溶性的固体基质作为载体，并加入赋形剂甘露醇，使药物不仅在体外的溶出与参比制剂一致，且口服吸收良好，具有较高的生物利用度。具体地，该固体分散体中他克莫司或其水合物分散于羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物中，并且还含有甘露醇。

CN105663092A(201610119562.7，华益)公开了一种含有他克莫司固体分散体的缓释胶囊及其制备方法。所述缓释胶囊包含：他克莫司1重量份、聚维酮K30和乙基纤维素共0.6～6.0重量份、乳糖、赋形剂和润滑剂。据信该含他克莫司固体分散体的缓释胶囊制备工艺简单，易于重现，适合工业化推广。该缓释胶囊制备包括以下步骤：将他克莫司与固体分散载体聚维酮K30和乙基纤维素分散或溶于有机溶剂得到溶液；用湿法制粒方式，使上述溶液与乳糖混合均匀，并形成颗粒；将上述颗粒干燥后得到固体分散体，将其粉碎过筛，然后与赋形剂和润滑剂混匀再填充胶囊。

CN106137971A(201510791901.1，瑞捷)公开了一种他克莫司分散体及其缓释组合物及制备方法。所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：2的活性成分和固态微粉化助剂，其中活性成分微粒粒径小于1μm；其中所述活性成分为他克莫司或其水合物，所述固体微粉化助剂为乙基纤维素和/或羟丙甲纤维素；优选所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：1.5的活性成分和固态微粉化助剂。该发明的工艺中不使用乙醇，采用粉碎工艺，使他克莫司达到纳米级别，形成纳米晶型颗粒。

以上这些文献所记载的他克莫司缓释制剂以及例如市售商品名为ASTAGRAF XL的他克莫司缓释胶囊的缓释机理，是使药物在水不溶性高分子物质乙基纤维素中形成固体分散体，从而通过该水不溶性高分子物质延缓药物的释放。

现有技术还公开了其它一些有关他克莫司缓释药物的制备方法，例如，CN106309395A(201610840245.4，沈阳)涉及一种水不溶性药物他克莫司的缓释片。本发明以脂质材料、水溶性材料和稳定剂等为载体，采用熔融法制备性质稳定且能明显改善他克莫司溶出度的固体分散体，再与缓释材料、稀释剂及其他药剂辅料配合压制成他克莫司缓释片。据信该发明的缓释片具有独特的优势：处方工艺简单，无需添加润滑剂、粘合剂等辅料，可粉末直接压片；使用低熔点脂质材料，药物可直接溶解于熔融的脂质材料中，冷却固化，无需处理挥发性有机溶剂，大大提高了生产的安全性和减少环境污染；药、脂质材料、水溶性材料以及稳定剂构成的四元固体分散体稳定性好，放置后溶出度无显著变化；该缓释片可减少给药次数，降低血药浓度的波动。具体地说，这种他克莫司缓释片，包含他克莫司固体分散体、缓释材料、填充剂、其它辅料，缓释材料的用量为处方总质量的10％～50％之间，他克莫司固体分散体占处方总质量的5％～30％；所述的他克莫司固体分散体包含他克莫司、载体材料，所述的载体材料为脂质材料、水溶性载体材料的混合物，他克莫司与载体材料的质量比为1:1～1:50，优选1:3～1:30。例如，其中脂质材料选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、双硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇中的一种或一种以上的混合物；水溶性载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、纤维素衍生物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯等一种或一种以上的混合物。

CN105687162A(201410704817.7，海思科)提供一种他克莫司缓释胶囊药物组合物及其制备方法，缓释颗粒由包括如下重量份的原料制成：他克莫司0.5～2.5，β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，润滑剂1～2，骨架缓释材料75～85，填充剂0～12，所述的骨架缓释材料为羟丙甲基纤维素，丙烯酸树脂和乙基纤维素中的一种或一种以上，其中丙烯酸树脂和乙基纤维素总和为21～30。先制备他克莫司环糊精包合物，然后与骨架缓释材料混合均匀，加入粘合剂制得软材，过6～24目筛，制湿颗粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀后装胶囊得成品。据信，该发明解决了在提高他克莫司溶解性的同时缓慢平稳释放他克莫司的问题。显然，这一文献使用环糊精包合物工艺制备缓释制剂，完全区别于市售缓释胶囊剂产品的制备工艺原理。

CN105534959A(201510986590.4，蔡丝英)涉及一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。所述他克莫司缓释制剂包括以下重量份计的制备原料：他克莫司微粉0.5～1.5份、缓释材料8～20份、填充剂70～80份、粘合剂2～10份和润滑剂0.5～2份。具体地，其中他克莫司微粉的粒径分布D90为3～8μm。缓释材料为果胶和羟乙基甲基纤维素的组合物，所述果胶和羟乙基甲基纤维素的重量比为1:(0.15～0.35)；填充剂为甘露醇和预胶化淀粉的组合物，重量比为1:(0.5～1.0)；粘合剂为羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合物，重量比为(0.5～1):1。其制备包括以下步骤：控制超微粉碎机的进气压力为0.4～0.7Mpa，粉碎压力为0.5～0.8Mpa，将他克莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为3g～5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，控制粒径分布D90为3～8μm，得到他克莫司微粉，备用；将填充剂、缓释材料、粘合剂碎过100目筛，备用；采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、缓释材料及粘合剂混合，然后加入乙醇制软材，采用24～30目筛制粒，得到湿颗粒；将所述湿颗粒在40℃～50℃进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100℃下的干燥失重控制在小于1.5％，然后用24～30目筛整粒，得到干颗粒；将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司缓释制剂。

CN103432099A(201310350971.4，正大)公开一种他克莫司的缓释胶囊及其制备方法，他克莫司缓释胶囊为微丸胶囊，具有延缓释放的特性，其溶出度稳定，生物利用度良好。其制备方法通过将他克莫司及有关辅料制备成包衣液，以包衣的方式包裹于丸芯之上形成微丸，然后封装制成胶囊。由于该方法的制备过程不需要对原料药或者辅料进行粉碎、研磨或过筛，能够最大限度利用原料药和辅料，据信，该发明解决了现有的他克莫司缓释胶囊的制备方法中由于需要粉碎含他克莫司的组合物并对其进行过筛而引起的原料药及辅料利用率低的问题。

CN105687161A(201410691441.0，智诚)公开了一种他克莫司缓释微丸及其制备方法，包括含药微丸、包衣层，所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：5mg他克莫司、70mg空白丸芯、120-220mg填充剂、25-125mg润滑剂、5-50mg粘合剂，所述的包衣层包括：35-175mg尤特奇NE30D、5-52mg滑石粉，其制备方法的工序为：备料；混合；粘合剂的配制；制丸；包衣剂的配制；包衣；灌装；铝塑、成品。据信该发明的一种预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应的他克莫司缓释微丸，其安全性更高、稳定性更好，并且不良反应较小。

CN104473907A(201410823132.4，华禧)公开了一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法。片剂处方中含有他克莫司，还包括满足制剂需要的骨架材料、填充剂、成膜剂和润滑剂。制备方法如下：部分他克莫司与骨架材料、填充剂制颗粒，剩余他克莫司与骨架材料、成膜剂配制成喷雾液，颗粒置于包衣锅中，喷入喷雾液包衣，制备小丸。小丸干燥后与润滑剂混合均匀灌装胶囊。

日本药典收载了他克莫司一水合物原料药以及他克莫司的胶囊制剂，这种胶囊制剂是普通制剂，而不是缓释制剂。此外，美国药典也收载了他克莫司一水合物原料药以及他克莫司的普通胶囊制剂和口服混悬液。美国FDA批准了一种商品名为ASTAGRAF XL的他克莫司缓释胶囊，该缓释胶囊每粒中包含活性成分他克莫司以其无水物计为0.5mg、1mg或5mg，非活性成分包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、乳糖一水合物，各种成分在不同规格的胶囊中的比例是相等的。在美国市售的他克莫司普通胶囊制剂(http://www.rxlist.com/prograf-drug.htm)中，也使用到了羟丙基甲基纤维素作为该胶囊剂的重要辅料。而在美国药典(USP36版)针对他克莫司普通胶囊制剂的质量测定中，在进行有机杂质“操作1”的检测时，需要监测相对保留时间(RRT)在0.96处的他克莫司杂质1(其在本文中亦可简称为杂质1#)，或者进一步的该杂质1#在本发明中亦可称为RRT0.96杂质，并且规定其限度不得超过0.3％，据信该杂质1#是一种特异性的、尚未确认的杂质，并且该杂质1#在原料药中亦可能监测到。

制备一种具有与现有市售他克莫司缓释胶囊等效甚至更高效的释放性能且具有优异质量性质的他克莫司缓释制剂特别是其缓释胶囊制剂，仍然是本领域技术人员迫切期待的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种他克莫司的缓释制剂例如他克莫司的缓释胶囊制剂，并且期待这种缓释制剂具有与现有市售他克莫司缓释胶囊等效甚至更高效的释放性能和/或具有优异质量性质例如稳定性等质量性质。已经出人意料的发现，使用本发明方法制备他克莫司的缓释制剂例如他克莫司的缓释胶囊制剂，能够获得一个或多个方面的上述技术效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种他克莫司的缓释药物组合物，其中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料(其例如羟丙甲基纤维素、聚维酮)、水溶性稀释剂、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合。这些型号的HPMC可以容易的从市售途径购得。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中所述聚维酮选自：聚维酮K30、聚维酮K15、聚维酮K60等。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为50～120重量份，例如为55～110重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中以每1重量份的他克莫司计，所述润滑剂的量为0.5～5重量份，例如为0.5～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅等及其组合。在本领域中，胶态二氧化硅，亦称为胶体二氧化硅或胶性二氧化硅。另外在下文的各种实施例中，将其中所用的胶态二氧化硅或胶体二氧化硅替换为等量的微粉硅胶或二氧化硅，对制剂各项检测结果与下文这些实施例未见有差异。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中还包括硅酸钙。根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中以每1重量份的他克莫司计，所述硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份。硅酸钙是一种安全性极佳的药用辅料，经常用于药物制备。根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中还包括枸橼酸，其量与硅酸钙量相等。根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中硅酸钙和枸橼酸是在添加亲水性高分子材料(例如羟丙甲纤维素)之后同时添加的。已经出人意料的发现，在制备本发明缓释药物组合物的过程中，在添加亲水性高分子材料(例如羟丙甲纤维素)之后，还添加适量的硅酸钙和枸橼酸，可以显著的改善组合物的性能例如其稳定性。另外，在制备他克莫司缓释药物组合物特别是其胶囊剂时，在制备得到除去了溶剂的他克莫司-乙基纤维素-亲水性高分子材料(例如羟丙甲基纤维素)等的混合物料(作为制剂工艺中间体的该混合物料，对于活性成分他克莫司存在形式来说，在制剂学上通常称之为固体分散体，因此在本发明中，该制剂中间体亦可称为固体分散体)后，需要对该物料进行适当粉碎，例如CN1301157A的实施例18-21中，预先制备包含他克莫司、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖的物料时，需要筛选具有特定粒子径的颗粒，例如106～150μm粒子径的颗粒、小于250μm粒子径的颗粒、小于212μm粒子径的颗粒等。然而，由于他克莫司是一种免疫抑制剂，对生产车间的环境要求高，对工人的防护要求亦非常高，在设定的粒子径要求下，例如对于106～150μm粒子径的要求，粒子径过大的部分虽然可以通过继续研磨/粉碎等工艺减小粒子径，但是被弃除的小粒径部分，一方面对于生产成本的损失将非常大，另一方面由于粒度过小时会对环境以及工人的健康防护带来极大挑战，因此这种过小粒子部分物料在生产工艺中是希望尽可能少的。已经出人意料的发现，通过在亲水性高分子材料添加之后加入微量的硅酸钙和枸橼酸可以避免在粉碎过程中形成较大量的细微颗粒，这种细微颗粒是需要尽量避免的，因为颗粒的尺寸过度变小之后会破坏固体分散体的结构使药物缓释的功能，因粒度过小而筛分出来的物料会形成巨大浪费，并且颗粒尺寸变得过小会给生产的环保成本以及工人健康防护成本急剧增加。根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，所述硅酸钙和枸橼酸是在添加亲水性高分子材料之后的工序中添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其是呈胶囊剂或者片剂的形式。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其是呈胶囊剂或者片剂的形式，每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg～5mg，例如每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其是呈胶囊剂的形式，其还包括用于填充该缓释药物组合物的胶囊壳。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其是呈片剂的形式，所述缓释药物组合物被压制成片剂形式。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)将他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体；

(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀；

(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式(例如填充到空心胶囊中、或者压制成片剂)。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1)中添加的水溶性稀释剂的重量是他克莫司重量的2～50倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：

(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；

(1b)向所得溶液中加入亲水性高分子材料，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；

(1c)向上述液体中加入一部分的水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，得到固体分散体。

上述75μm和250μm分别对应《中国药典》定义的九号筛(200目)和四号筛(65目)。在制剂工业中，通过粉碎或研磨直到颗粒能通过四号筛(65目)，同时用九号筛(200目)筛除过小颗粒，在这一过程中以这两个标准筛可以容易的得到粒度在上述规定范围内的颗粒。

固体分散体(solid dispersion，本领域通常亦可缩写为SD)制剂技术在制剂领域是众所周知的，本发明实质是使活性药物他克莫司以分子态形式分散到乙基纤维素中，形成药剂学意义上的固体分散体。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的乙醇，是浓度大于98％的乙醇；特别地，在本发明中，如未另外说明，是指无水乙醇。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的足量乙醇，是指能够使得他克莫司、乙基纤维素溶解并且在添加亲水性高分子材料以及经充分搅拌后使物料充分分散并溶胀成无块状的液体的量。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1b)中，加入亲水性高分子材料搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体后，还向其中添加硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1c)中，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子并用200目筛子筛除小粒子，以筛取得到粒度在75μm～250μm范围内的颗粒，作为固体分散体。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(1)中，乙基纤维素、亲水性高分子材料、一部分的水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物，其中步骤(2)中，除所述固体分散体外的其余各固体物料，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过65目筛的细粉。

进一步的，本发明第二方面提供了制备缓释药物组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述缓释药物组合物的方法，所述缓释药物组合物中包括：他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂、润滑剂；该方法包括如下步骤：

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1)中添加的水溶性稀释剂的重量是他克莫司重量的3～50倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为50～120重量份，例如为55～110重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，所述润滑剂的量为0.5～5重量份，例如为0.5～2重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅等及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中还包括硅酸钙。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，所述硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中还包括枸橼酸，其量与硅酸钙量相等。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中硅酸钙和枸橼酸是在添加亲水性高分子材料(例如羟丙甲纤维素)之后同时添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈胶囊剂或者片剂的形式。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈胶囊剂或者片剂的形式，每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg～5mg，例如每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈胶囊剂的形式，其还包括用于填充该缓释药物组合物的胶囊壳。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈片剂的形式，所述缓释药物组合物被压制成片剂形式。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的乙醇，是浓度大于98％的乙醇；特别地，在本发明中，如未另外说明，是指无水乙醇。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的足量乙醇，是指能够使得他克莫司、乙基纤维素溶解并且在添加亲水性高分子材料以及经充分搅拌后使物料充分分散并溶胀成无块状的液体的量。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1b)中，加入亲水性高分子材料搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体后，还向其中添加硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1)中，乙基纤维素、亲水性高分子材料、一部分的水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中，除所述固体分散体外的其余各固体物料，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过65目筛的细粉。

本发明在制备缓释药物组合物的过程中，首先获得一种固体分散体，然后再将这种固体分散体与其它固体辅料例如水溶性稀释剂、润滑剂等混合均匀，进一步制成呈药物制剂形式的缓释药物组合物。

为此，本发明第三方面提供了一种他克莫司的固体分散体，其中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为3～30重量份。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中还包括硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中以每1重量份的他克莫司计，所述硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份；例如其中硅酸钙和枸橼酸的用量相等。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其是通过包括如下操作制备得到的：

(1c)向上述液体中加入水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，得到固体分散体。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的乙醇，是浓度大于98％的乙醇；特别地，在本发明中，如未另外说明，是指无水乙醇。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的足量乙醇，是指能够使得他克莫司、乙基纤维素溶解并且在添加亲水性高分子材料以及经充分搅拌后使物料充分分散并溶胀成无块状的液体的量。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中步骤(1b)中，加入亲水性高分子材料搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体后，还向其中添加硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体，其中乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

进一步的，本发明第四方面提供了制备固体分散体例如本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体的方法，所述固体分散体中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂；该方法包括如下步骤：

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为3～30重量份。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中还包括硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，所述硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份；例如所述枸橼酸的量与硅酸钙的量相等。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的乙醇，是浓度大于98％的乙醇；特别地，在本发明中，如未另外说明，是指无水乙醇。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1a)制备固体分散体时所用的足量乙醇，是指能够使得他克莫司、乙基纤维素溶解并且在添加亲水性高分子材料以及经充分搅拌后使物料充分分散并溶胀成无块状的液体的量。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(1b)中，加入亲水性高分子材料搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体后，还向其中添加硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

另外，如上文所述，药剂中的有关物质例如其中的RRT0.96杂质是需要特别关注的。已经出人意料的发现，通过向本发明所述固体分散体及缓释药物组合物中添加微量硅酸钙和枸橼酸能够有助于抑制这些组合物在长期贮藏过程中的杂质增长速度。

为此，进一步的，本发明第五方面提供了对本发明第一方面任一实施方案所述缓释药物组合物和/或本发明第三方面任一实施方案所述固体分散体进行质量控制的方法，该方法采用高效液相色谱法测定所述缓释药物组合物和/或固体分散体中的有关物质的含量，包括如下操作：

流动相：己烷、n-氯丁烷和乙腈(7:2:1)；向己烷中添加n-氯丁烷，充分混合，再加入乙腈；加入乙腈后，使该流动相混合2h从而得到澄清溶液；

系统适用性溶液：用流动相配制含他克莫司对照品和他克莫司相关化合物A各0.1mg/mL的溶液；(他克莫司相关化合物A是如美国药典USP36版所定义的并且是可购得的)

样品溶液：将相当于含他克莫司5～10mg量的供试品(例如本发明所述缓释药物组合物例如其片剂或胶囊剂或者固体分散体)转移到离心管中，加入n-氯丁烷和乙腈(2:1)的混合液1.5mL；在超声波浴中超声处理20min，加入n-己烷3.5mL，混合均匀；将此溶液离心并收集上清液，或者使溶液通过0.5μm膜过滤；此溶液在制备后30min内使用；

色谱系统：液相色谱，紫外检测器检测波长225nm；色谱柱用两根4.6mm×25cm柱，填料为5μm的美国药典L20填料(例如使用Supelcosil LC Diol品牌的色谱柱)；柱温28±2℃；流速：1.5mL/min(或者调节流速使他克莫司的保留时间为15min)；进样体积为20μL，运行记录时间为他克莫司保留时间的3倍；

系统适用性：样品为系统适用性溶液；他克莫司与他克莫司相关化合物A之间的分离度不小于1.1；拖尾因子不大于1.5；相对标准偏差不大于2.0％；

测定：样品为样品溶液，用下式计算供试品取样中各杂质的百分数：

结果＝(r_U/F_i)×[1/Σ(r_U/F_i)]×100

其中，

r_U＝样品溶液中各杂质的色谱峰响应值，

F_i＝各相应杂质的相对响应因子；

各峰的名称、相对保留时间、相对响应因子和接受标准见下表：

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述可能涉及到的色谱峰名称、相对保留时间、相对响应因子和接受标准见下表：

峰名称	相对保留时间	相对响应因子	接受标准，NMT(％)
				他克莫司二烯^a	0.79	2.2	0.3
他克莫司位置异构体^b	0.88	1.0	0.5
				他克莫司杂质1^c	0.96	1.0	0.3
他克莫司相关化合物A^d	0.96	—	—
				他克莫司	1.0	—	—
他克莫司19-差向异构体^e,f	1.1	—	—
				他克莫司开环化合物^e,g	1.3	—	—
任何未确证的杂质	—	1.0	0.2
				总杂质	—	—	1.0

上表中，

^a(14E,18E)-17-烯丙基-1-羟基-12-[(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环并[22.3.1.0⁴ ^,9]二十八烷-14,18-二烯-2,3,10,16-四酮，

^b(4E,11E)-10-烯丙基-7,8,10,13,14,15,16,17,18,19,20,21,26,22,28,28a-十六氢-7,21-二羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-16,18-二甲氧基-4,6,12,14,20-五甲基-17,21-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十五烷-1,9,22,23(6H,25H)-四酮，

^c他克莫司杂质1是一种特异性的、尚未确认的杂质，

^d他克莫司相关化合物A列于此处用于确定此化合物的相对保留时间，其在本色谱测定中用于评价系统适用性而不是被检测物质，其不包括在总杂质中，

^e他克莫司开环化合物和他克莫司19-差向异构体均是他克莫司的异构体，它们与活性成分之间存在平衡，它们不作为降解产物来检测并且不包括在总杂质中，

^f(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19S,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基}-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，

^g(3S,4R,5S,8R,12S,14S,15R,16S,18R,26aS,E)-8-烯丙基-5,6,11,12,13,14,15,16,17,18,24,25,26,26a-十四氢-5,15,20,20-四羟基-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基}-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,19,21(4H,8H,20H,23H)-四酮。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂、润滑剂。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为50～120重量份，例如为55～110重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，所述润滑剂的量为0.5～5重量份，例如为0.5～2重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅等及其组合。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中还包括硅酸钙和枸橼酸，且二者量相等。根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物中以每1重量份的他克莫司计，所述硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈胶囊剂或者片剂的形式。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈胶囊剂或者片剂的形式，每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg～5mg，例如每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈胶囊剂的形式，其还包括用于填充该缓释药物组合物的胶囊壳。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是呈片剂的形式，所述缓释药物组合物被压制成片剂形式。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物制备的步骤(1)中添加的水溶性稀释剂的重量是他克莫司重量的3～50倍。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物的制备步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物制备步骤(1a)制备固体分散体时所用的乙醇，是浓度大于98％的乙醇；特别地，在本发明中，如未另外说明，是指无水乙醇。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物步骤(1a)制备固体分散体时所用的足量乙醇，是指能够使得他克莫司、乙基纤维素溶解并且在添加亲水性高分子材料以及经充分搅拌后使物料充分分散并溶胀成无块状的液体的量。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物制备步骤(1b)中，加入亲水性高分子材料搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体后，还向其中添加硅酸钙和枸橼酸。根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物制备步骤(1)中，乙基纤维素、亲水性高分子材料、一部分的水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述缓释药物组合物制备步骤(2)中，除所述固体分散体外的其余各固体物料，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过65目筛的细粉。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为3～30重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中还包括硅酸钙和枸橼酸；例如二者的量相等。根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中以每1重量份的他克莫司计，所述硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体是通过包括如下操作制备得到的：

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体制备步骤(1a)制备固体分散体时所用的乙醇，是浓度大于98％的乙醇；特别地，在本发明中，如未另外说明，是指无水乙醇。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体制备步骤(1a)制备固体分散体时所用的足量乙醇，是指能够使得他克莫司、乙基纤维素溶解并且在添加亲水性高分子材料以及经充分搅拌后使物料充分分散并溶胀成无块状的液体的量。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体制备步骤(1b)中，加入亲水性高分子材料搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体后，还向其中添加硅酸钙和枸橼酸。

根据本发明第五方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体分散体中的乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸，如未特别说明，它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

进一步的，本发明第六方面涉及他克莫司缓释药物组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述的缓释药物组合物或者包含他克莫司的固体分散体例如本发明第三方面任一实施方案所述的固体分散体在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述他克莫司缓释药物组合物或者他克莫司固体分散体具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述他克莫司缓释药物组合物或者他克莫司固体分散体具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方和制法。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本发明涉及的他克莫司口服药物组合物在临床上用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。本发明的他克莫司组合物不能与环孢素并用。

他克莫司的毒理研究是公知的。例如，在急性毒性实验中，大鼠口服的LD₅₀为134毫克/公斤(雄性)和194毫克/公斤(雌性)，最小致死剂量雌雄均为100毫克/公斤。静脉给药的LD₅₀分别为57毫克/公斤(雄性)和23.6毫克/公斤(雌性)，最小致死剂量为32毫克/公斤(雄性)和18毫克/公斤(雌性)。狒狒，单剂量口服250毫克/公斤，仅导致轻微的急性中毒表现。给狒狒静脉输注50毫克/公斤后，即可观察到急性休克症状。在慢性毒性实验中，大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明，他克莫司口服剂量分别为1.5和10.0毫克/公斤/天，静脉剂量分别为0.32和1.0毫克/公斤/天，观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且，观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0毫克/公斤/天，静脉毒性剂量分别为0.1和0.5毫克/公斤/天。在大鼠身上，剂量高于0.5毫克/公斤/天观察到对眼和外周神经的轻微的毒性，而当剂量高于3.2毫克/公斤/天将影响到中枢神经系统。兔对静脉输注的他克莫司特别敏感。当剂量高于2×0.05毫克/公斤/天时，即观察到心脏中毒效应。在致突变性中，相关体内及体外试验表明，他克莫司没有任何潜在的致突变性。在致癌性试验中，在为期一年的慢性毒性实验(大鼠和狒狒中)，以及长期致癌性实验中(小鼠18个月，大鼠24个月)。他克莫司未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看，极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。在生殖霉性方面，在大鼠试验中，受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育，只有在给予明显的中毒剂量(3.2毫克/公斤/天)后才有所损害。唯一的例外是，在给予日剂量0.1毫克/公斤的他克莫司时，幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0毫克/公斤，且母体也出现了明显的毒副反应。据此，他克莫司不应给予孕妇。

目前得到国家食品药品监督管理总局批准的国产他克莫司产品包括其原料药和普通胶囊剂(例如杭州中美华东制药有限公司的批准文号为H20094027的胶囊剂)、软膏剂，进口的他克莫司产品包括其注射液、普通胶囊剂、软膏剂、缓释胶囊剂，这些制剂均是Astellas公司的进口产品。

本发明试图开发一种具有优异性能的他克莫司缓释制剂特别是其缓释胶囊剂。如本文上下文所述的，已经出人意料的发现，本发明缓释制剂药物组合物呈现出如本发明所述的优异性能。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在本文各种试验中亦发现，对于同一批缓释药物组合物，当将它们压制成0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg/片等规格的片剂或者用空心胶囊分装成0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg/粒等规格的胶囊时，同一批缓释药物组合物的不同规格的制剂之间的溶出曲线是相同的；因此，以下各种实例中，如未另外说明，作为典型的制剂规格，在制备片剂或胶囊剂时，每粒中的活性成分量为1mg。在以下各实例中，制备组合物时，可以以各种绝对量列时处方，例如以配制700g或者配制1000g组合物的形式列明处方，但是在实际投料时，均以不低于10g他克莫司的量投料，即以不低于制备10000粒1mg规格的胶囊剂的配方比例投料。在以下各种实例中，如未另外说明，所用的他克莫司为其一水合物。

A、制备实施例部分

实施例1：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#157E20)

SD：他克莫司10g，乙基纤维素3g，HPMC2910为3g，乳糖50g；总量66g。

缓释药物组合物：SD为66g，乳糖适量(约627g)，硬脂酸镁7g；总量700g。

制法：

(1)将他克莫司、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体(即SD)；本步骤(1)的具体制备过程是：(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；(1b)向所得溶液中加入羟丙甲基纤维素，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；(1c)向上述液体中加入一部分(SD列明的部分，下同)的水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，筛取粒度在75μm～250μm范围内的颗粒(生产上的常规做法是，一边粉碎或研磨一边直接用65目筛即250μm孔径筛筛取粒径小于250μm的粒子以使全部颗粒的粒子均小于250μm，然后用200目筛即75μm孔径筛筛分除去粒度小于75μm的粒子)，得到固体分散体(为SD)；

(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂(缓释药物组合物部分)以及润滑剂混合均匀；

(3)使步骤(2)所得混合物料(其在本发明中亦可称为缓释药物组合物)制成药物制剂形式(例如填充到空心胶囊中、或者压制成片剂，这些制剂形式在本发明中可称为缓释药物组合物或者可称为药物制剂或者制剂)。在本发明上下文的各种实施例中，已经发现，对于上述步骤(2)所得混合物料，直接填充到空心胶囊中、或者压制成片剂时，片剂和胶囊剂二者之间的溶出曲线是基本相同的。因此在本发明下文中，以胶囊剂作为典型药物制剂形式加以阐明。

实施例2：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#157E20)

制法：将他克莫司溶解于乙醇，加入乙基纤维素，将HPMC2910和乳糖50g与所得溶液充分混合，真空干燥过夜后，通过采用高速研磨机和辊式制粒机将所得混合物进行体积减小；所得粉末通过250μm筛过筛，得到SD；将通过筛部分的SD、乳糖适量(约627g)、硬脂酸镁混合均匀，填充到胶囊中制成每粒中包含活性成分1mg的胶囊剂。

实施例3：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#157E21)

SD：他克莫司10g，乙基纤维素3g，HPMC2910为3g，乳糖20g；总量36g。

缓释药物组合物：SD为66g，乳糖适量(约657g)，硬脂酸镁7g；总量700g。

制法：参照本文实施例1的方法制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例4：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#600E1)

SD：他克莫司10g，乙基纤维素3.5g，HPMC-E3为3g，胶体二氧化硅1.2g，甘露醇200g；总量217.7g。

缓释药物组合物：SD为217.7g，乳糖适量(约762.3g)，硬脂酸镁20g；总量1000g。

制法：参照本文实施例1的方法制备胶囊剂，在步骤(1c)中加入SD部分的水溶性稀释剂的同时添加胶体二氧化硅，制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例5：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#600E1)

制法：取足量的甘露醇，过200目筛，收集过筛粉末备用。将他克莫司及乙基纤维素搅拌溶于无水乙醇中。称取羟丙甲纤维素，缓慢加入溶液中，保持搅拌。目测羟丙甲纤维素E3溶胀无块状胶体时，保持搅拌，作为粘合剂备用。称取胶态二氧化硅及已过筛的甘露醇细粉，加入湿法制粒机中，混匀，将粘合剂分次缓慢加入，制粒。80目筛湿整粒后，摊盘，50℃真空烘箱烘干，80目干整粒的SD。将SD、乳糖、硬脂酸镁置总混机内混合，填充入胶囊，制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例6：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#092E3)

SD：他克莫司1g，乙基纤维素2.5g，聚维酮K30为0.3g，乳糖50g；总量53.8g。

缓释药物组合物：SD为53.8g，乳糖适量(约50g)，硬脂酸镁1g；总量104.8g。

制法：参照本文实施例1的方法制备胶囊剂，用聚维酮代替HPMC，制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例7：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物(胶囊剂)(#092E3)

将他克莫司溶于乙醇，加入乙基纤维素并搅拌使其溶解，向上述溶液中缓慢加入聚维酮K30，持续搅拌直至其充分溶解。将粉碎并过200目筛的乳糖加入湿法制粒锅中，预混5分钟，然后缓慢加入上述溶液通过湿法制粒机设备制粒。制粒结束后，将其置于托盘中，40℃普通烘箱烘干，然后过70目筛整粒得到SD。依次往混合机中加入乳糖、SD和硬脂酸镁，混匀，填充入胶囊，制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例8：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物

SD：他克莫司(无水物)10g，乙基纤维素3g，HPMC2906为3.5g，甘露醇100g；总量116.5g。

缓释药物组合物：SD为116.5g，乳糖适量(约400g)，硬脂酸镁10g；总量526.5g。

制法：参照本文实施例1的方法制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例9：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物

SD：他克莫司10g，乙基纤维素2g，HPMC2906为2g，乳糖50g；总量64g。

缓释药物组合物：SD为64g，甘露醇适量(约1150g)，硬脂酸5g；总量1219g。

制法：参照本文实施例1的方法制得1mg/粒的胶囊剂；但是在干燥除乙醇后，粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，不用75μm筛(200目筛)筛除更小粒子的部分。

实施例10：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物

SD：他克莫司10g，乙基纤维素5g，HPMC-E3为4g，山梨醇150g；总量169g。

缓释药物组合物：SD为169g，乳糖适量(约400g)，硬脂酸钙20g；总量589g。

制法：参照本文实施例1的方法制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例11：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物

SD：他克莫司10g，乙基纤维素4g，HPMC-F为2.5g，乳糖200g；总量216.5g。

缓释药物组合物：SD为216.5g，乳糖适量(约900g)，硬脂酸镁12g；总量1128.5g。

制法：参照本文实施例1的方法制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例12：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物

SD：他克莫司10g，乙基纤维素3.5g，聚维酮K30为3g，甘露醇200g；总量216.5g。

缓释药物组合物：SD为216.5g，甘露醇适量(约773.5g)，硬脂酸镁10g；总量1000g。

制法：参照本文实施例1的方法制得1mg/粒的胶囊剂。

实施例13：制备他克莫司固体分散体(SD)和缓释药物组合物

分别参照实施例1～12的配方和制法，不同的仅是在制备SD时，在添加了亲水性高分子材料后，还同时添加一定量的硅酸钙和枸橼酸，以每1重量份的他克莫司计，参照实施例9～12时添加的硅酸钙的量分别是0.5重量份、2重量份、0.5重量份、1.5重量份，参照其余实施例时添加的硅酸钙的量均分别是1重量份，各实例中所加枸橼酸量与硅酸钙量相等，得到12种SD和12种胶囊剂。

B、试验例部分

试验例1：HPLC法测定各种物料中的有关物质

本试验例方法可以用于测定他克莫司原料药、其固体分散体、以及其缓释药物组合物中的有关物质的含量，包括如下操作：

色谱系统：液相色谱，紫外检测器检测波长225nm；色谱柱用两根4.6mm×25cm柱，填料为5μm的美国药典L20填料(本试验例具体使用Supelcosil LC Diol品牌的色谱柱)；柱温28±2℃；流速：1.5mL/min(或者适当地调节流速使他克莫司的保留时间为15min)；进样体积为20μL，运行记录时间为他克莫司保留时间的3倍；

测定：对样品溶液进行测定，用下式计算供试品取样中各杂质的百分数：

结果＝(r_U/F_i)×[1/Σ(r_U/F_i)]×100

其中，

r_U＝样品溶液中各杂质的色谱峰响应值，

F_i＝各相应杂质的相对响应因子；

各峰的名称、相对保留时间、相对响应因子和接受标准见下表；

上表中，

^c他克莫司杂质1是一种特异性的、尚未确认的杂质，

本发明用于制备固体分散体和缓释药物组合物的他克莫司原料药(一水合物和无水物，杭州中美华东制药有限公司供)照上述HPLC法测定其中的有关物质，结果显示他克莫司二烯含量均小于0.015％，他克莫司位置异构体均小于0.025％，一水合物和无水物两种原料药中的他克莫司杂质1即RRT0.96杂质的含量分别为0.009％和0.012％。他克莫司19-差向异构体和他克莫司开环化合物均未检测到，任何未确证的杂质均小于0.005％，总杂质均小于0.30％。

另外，上文实施例1-13中制得的各种SD和缓释药物组合物经上述HPLC法测定其中的有关物质，结果显示，这些SD和缓释药物组合物中的各种杂质和总杂质与其所用原料药相比均无明显差异，表明制剂制备过程不会影响原料药中的杂质谱。

本发明已经发现，在进行40℃放置6个月的模拟长期留样的加速稳定性试验中，上文实施例1-13中制得的各种SD、制得的缓释药物组合物、原料药、市售参比制剂中的RRT0.96杂质呈现显著不同的变化趋势，而他克莫司二烯和他克莫司位置异构体等杂质在SD和组合物经历40℃-6月处置后却未见有变化。具体试验是，使上文实施例1-13中制得的各种SD、制得的各种缓释药物组合物、所用他克莫司原料药(一水合物和无水物)、市售参比制剂置40℃条件下放置6个月，分别于0月和6月测定SD和组合物中的RRT0.96杂质含量，对于某一试样，以下式计算其中RRT0.96杂质在经历此高温处理后的增加百分数：RRT0.96杂质增加百分数＝[(6月RRT0.96杂质含量-0月RRT0.96杂质含量)÷0月RRT0.96杂质含量]×100％。结果显示，实施例1-12所得全部SD和缓释药物组合物以及参比制剂的RRT0.96杂质增加百分数均在192～247％范围内，例如实施例1所得SD和缓释药物组合物的RRT0.96杂质增加百分数分别为217％和225％；但是，实施例13所得全部SD和缓释药物组合物的RRT0.96杂质增加百分数均在31～48％范围内，例如实施例13参照实施例1配方制法所得SD和缓释药物组合物的RRT0.96杂质增加百分数分别为36.6％和35.2％；另外，如果实施例13中仅增加所示量的硅酸钙或者仅增加所示量的枸橼酸，则所得SD和缓释药物组合物的RRT0.96杂质增加百分数均在186～241％范围内且与其相应实施例1-12的RRT0.96杂质增加百分数相差不超过十个百分点，这表明以杂质增加百分数表征的SD和组合物稳定性能需要上述两种辅料同时添加才能获得；还出人意料的是，一水合物和无水物两种原料药RRT0.96杂质增加百分数分别为34.3％和39.4％。这些结果表明，在SD及其所得组合物处方中添加适量硅酸钙能够显著抑制RRT0.96杂质的增长，而且从原料药中该杂质未发生明显变化的结果讲RRT0.96杂质在某些组合物中显著增长可能与原料药与辅料之间的接触有关。

试验例2：SD筛分

在上文实施例1～13制备SD时，先用大孔径筛以配合粉碎或研磨操作使干燥除溶剂乙醇所得颗粒的粒度减小，这也是一种整粒过程，例如实施例1中用65目筛即250μm孔径筛进行整粒以完成粉碎或研磨操作过程，此65目筛可理解为整粒筛，在不同试验中所用的整粒筛可能不同，例如实施例5用80目整粒筛；然后用小孔径筛筛除粒度过小的部分(此部分可称为粉尘部分)，例如实施例1中用200目筛即75μm孔径筛筛除去粒度过小的部分，这些粒度过小的部分尽量不要掺和在组合物中，原因在于不同粒子大小的固体分散体其药物释放性有可能是不同的，此200目筛可理解为除粉筛，不同试验中所用的除粉筛可能会不同甚至不使用除粉工序，对于未进行除粉工序的上述实施例，在本试验例2中对其所得SD用200目筛进行除粉。在进行上文实施例1～13时，按下式计算粉尘百分比：粉尘百分数＝[粉尘部分重量÷能通过整粒筛的全部颗粒重量]×100％。结果显示，实施例1～12的全部SD，其粉尘百分数均大于21％，均在21～34％范围内，例如实施例1的SD的粉尘百分数为26.3％；而实施例13的全部SD，其粉尘百分数均小于6％，均在2～6％范围内，例如实施例13参照实施例1处方工艺所得SD的粉尘百分数为4.6％；另外，若在实施例13中仅添加硅酸钙而未添加枸橼酸时粉尘百分数亦均在2～6％范围内。另外，在补充的试验中还发现，当继续增加硅酸钙的量时，例如其量增加到主药重量的3.5倍以上时，粉尘百分数却增加至20％以上并且硅酸钙量越大则粉尘百分数越大；从此角度讲，硅酸钙小于主药重量的3.5倍时是有必要的。另外，在上面的试验例1中，测试发现SD或缓释药物组合物中的硅酸钙为0.25倍(相对于主药的倍数)时RRT0.96杂质增加百分数为183％并且随着硅酸钙量减少而呈现RRT0.96杂质增加百分数增加的趋势；从此角度讲，硅酸钙小于主药重量的0.3倍时是有必要的。

试验例3：体内试验

使用实施例13中参照实施例1处方工艺制得的胶囊剂和原研参比制剂作为测试样品。受试者在试验前日晚进统一清淡饮食，晚饭后禁食至次日晨，于试验当日清晨空腹用200ml温水口服试验药物(4mg/人)一次。每组6例男性健康志愿受试者，年龄21～31岁，身高1.65～1.76米，体重指数20.24～24.17，健康体检及血常规，乙肝两对半、心电图检查，肝肾功能，均未发现异常。受试者两周期服药后，按试验设计时间点采取静脉血，采用HPLC/MS/MS测得全血中他克莫司的经时血药浓度。结果显示，发明胶囊与参比制剂二者，达峰时间均值分别为2.1小时和2.4小时，峰值浓度均值分别为6.56ng/mL和6.12ng/mL，0～24小时之间的AUC均值分别为81.2ng·hr/mL和77.5ng·hr/mL，与参比制剂相比发明制剂的AUC0-24hr约为其104.7％，表明二者是生物学等效的。

试验例4：缓释药物组合物或固体分散体的溶出试验

本发明中涉及的溶出试验采用中国药典2010年版二部附录XC第二法：溶出度测定法的装置进行，以0.005％羟丙基纤维素溶液(用6％磷酸调节至pH4.5))900ml为释放介质进行试验，在1h、2h、4h、8h、12h、24h取样测定供试品在不同时间点的释放度。本发明中所涉及的参比制剂来源于原研公司安斯来泰在中国销售的产品他克莫司缓释胶囊(国药准字J20150056，1mg/粒)，该原研参比制剂中据处方反向分析是基本上照CN1301157A之实施例20或者实施例21的处方制备得到的。

对本发明实施例1～13所得胶囊剂(1mg/粒)和参比制剂照上述溶出试验方法进行试验，结果显示实施例1～13所得全部胶囊剂与参比制剂具有基本相同的溶出曲线，例如，在1h、2h、4h、8h、12h、24h六个溶出取样点，制备的全部胶囊剂和参比制剂的分别在如下范围内：1h时均在16～19％范围内，2h时均在24～26％范围内，4h时均在30～33％范围内，8h时均在47～49％范围内，12h时均在60～63％范围内，24h时均在92～95％范围内。溶出度试验中，溶出液中活性成分含量测定可以采用本发明试验例1中的HPLC法进行测定。

虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种他克莫司的缓释药物组合物，其中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料(其例如羟丙甲基纤维素、聚维酮)、水溶性稀释剂、润滑剂。

2.根据权利要求1的缓释药物组合物，其中：

所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的；

以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份；

以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份；

所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号；

所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合；

所述聚维酮选自：聚维酮K30、聚维酮K15、聚维酮K60；

以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为50～120重量份，例如为55～110重量份；

所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合；

以每1重量份的他克莫司计，所述润滑剂的量为0.5～5重量份，例如为0.5～2重量份；

所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅等及其组合；

其中还包括硅酸钙和枸橼酸；例如二者添加量相等；例如，以每1重量份的他克莫司计硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份；例如所述硅酸钙和枸橼酸是在添加亲水性高分子材料之后的工序中添加的；

其是呈胶囊剂或者片剂的形式；

其是呈胶囊剂或者片剂的形式，每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg～5mg，例如每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg；

其是呈胶囊剂的形式，其还包括用于填充该缓释药物组合物的胶囊壳；和/或

其是呈片剂的形式，所述缓释药物组合物被压制成片剂形式。

3.根据权利要求1的缓释药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

4.根据权利要求3的缓释药物组合物，其中：

步骤(1)中添加的水溶性稀释剂的重量是他克莫司重量的2～50倍；

步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；(1b)向所得溶液中加入亲水性高分子材料，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；(1c)向上述液体中加入一部分的水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，得到固体分散体；

步骤(1)中，乙基纤维素、亲水性高分子材料、一部分的水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉；和/或

步骤(2)中，除所述固体分散体外的其余各固体物料，它们各自预先粉碎至可通过65目筛的细粉。

5.制备权利要求1～4任一项所述缓释药物组合物的方法，所述缓释药物组合物中包括：他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂、润滑剂；该方法包括如下步骤：

(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式(例如填充到空心胶囊中、或者压制成片剂)，

进一步的，步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；(1b)向所得溶液中加入亲水性高分子材料，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；(1c)向上述液体中加入一部分的水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，得到固体分散体。

6.他克莫司的固体分散体，其中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂。

7.根据权利要求6的固体分散体，其中：

所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的；

其中还包括硅酸钙和枸橼酸；例如二者添加量相等；例如以每1重量份的他克莫司计其量为0.5～2重量份，例如0.5～1.5重量份；

以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为3～30重量份；

其是通过包括如下操作制备得到的：(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；(1b)向所得溶液中加入亲水性高分子材料，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；(1c)向上述液体中加入水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，得到固体分散体；和/或

其中乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉。

8.制备权利要求6～7任一项所述固体分散体的方法，所述固体分散体中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂；该方法包括如下步骤：

9.权利要求1～4任一项所述缓释药物组合物或者权利要求6～7任一项所述固体分散体在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

10.对他克莫司的缓释药物组合物或他克莫司的固体分散体进行质量控制的方法，该方法采用高效液相色谱法测定所述缓释药物组合物和/或固体分散体中的有关物质的含量，包括如下操作：

系统适用性溶液：用流动相配制含他克莫司对照品和他克莫司相关化合物A各0.1mg/mL的溶液；

样品溶液：将相当于含他克莫司5～10mg量的供试品转移到离心管中，加入n-氯丁烷和乙腈(2:1)的混合液1.5mL；在超声波浴中超声处理20min，加入n-己烷3.5mL，混合均匀；将此溶液离心并收集上清液，或者使溶液通过0.5μm膜过滤；此溶液在制备后30min内使用；

色谱系统：液相色谱，紫外检测器检测波长225nm；色谱柱用两根4.6mm×25cm柱，填料为5μm的美国药典L20填料；柱温28±2℃；流速：1.5mL/min；进样体积为20μL，运行记录时间为他克莫司保留时间的3倍；

结果＝(r_U/F_i)×[1/Σ(r_U/F_i)]×100

其中，

r_U＝样品溶液中各杂质的色谱峰响应值，

F_i＝各相应杂质的相对响应因子；

其中，所述他克莫司的缓释药物组合物如权利要求1～4任一项所述，所述他克莫司的固体分散体如权利要求6～7任一项所述。