CN101632662A - 一种西罗莫司制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种西罗莫司制剂及其制备方法，本发明采用固体分散技术制备中间体，再通过挤出滚圆法制备微丸，最后灌装胶囊。本发明公开的制剂及其工艺，保证了西罗莫司的高溶出性，同时达到了平缓释放的目的，且胶囊间的溶出差异较小，较好地解决了西罗莫司口服生物利用度低、治疗窗窄引起的应用局限。
Description
技术领域
本发明涉及一种以西罗莫司为活性成份的口服制剂，属于医药技术领域。
背景技术
西罗莫司是1975年加拿大Ayerst等从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯类免疫抑制药，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。西罗莫司结构式见下图：
图 西罗莫司的结构式
西罗莫司是一种免疫抑制剂，并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。该药物可抑制因T淋巴细胞抗原和细胞因子(IL-2，IL-4)刺激反应引起的活化和增生作用。其作用机制与他克莫司、环孢素等其他免疫抑制剂完全不同，本品阻滞G1期细胞周期进程中的中后时段，抑制IL-2依赖和非IL-2依赖性B淋巴细胞增殖，抑制免疫球蛋白A、M和G的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导。在细胞中本品可与FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，该复合物对钙调神经磷酸酶(calcineurin)活性物影响。体内外研究证明，西罗莫司与环孢素合用有免疫协调作用，通过西罗莫司的这种增效作用可减少环孢素和皮质激素类药物用量，从而大大降低了毒性。
西罗莫司(sirolimus)作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的新型强效免疫抑制剂，其免疫作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍，但由于其属于典型的难溶性药物，口服生物利用度低，同时治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，限制了其在临床上的广泛应用。
一、典型难溶性药物，生物利用度低：
西罗莫司是强疏水性化合物。当西罗莫司采用传统辅料与传统工艺制备普通制剂时，口服后，进入血流的药物量很少，且溶出速率往往难以预测，生物利用度很低。目前，已上市的制剂主要为口服溶液剂与纳米结晶片。其中口服溶液剂为了克服其难溶性，加入大量的表面活性剂如卵磷脂、吐温80等，以无水乙醇为溶剂制备。该制剂在临床应用上存在诸多问题：1)西罗莫司在溶液中不稳定。西罗莫司含顺-反异构体，在固体状态下西罗莫司以反式构型存在，但在溶液中西罗莫司以顺反两个构型存在，且随溶媒和温度的不同，构型比例发生改变。2)口服溶液中卵磷脂处于溶液状态，易被氧化，对生产条件要求苛刻。3)人体生物利用度低，仅为14％。4)定量服用困难，需采用特定的给药器从瓶中准确吸取处方量，而后再稀释服用。5)溶液剂不易于运输储存，西罗莫司口服液需保存于2～8℃条件下，开封后，在1个月内须用完，室温下(超过25℃)保存不可超过30d。
为了克服上述缺点，2001年Elan公司开发了西罗莫司纳米晶体片，2002年2月份才在国内批准上市。解决了西罗莫司在溶液状态下不稳定的问题，其口服生物利用度也提高了27％，但其制备工艺较为复杂，不能维持平稳的血药浓度。
二、治疗窗窄，高脂血症发生率高：
西罗莫司主要不良反应见表1(摘自《西罗莫司口服溶液剂说明书》)。在III期临床试验中，硫唑嘌呤组有22％，安慰剂组有16％，而服用西罗莫司的患者却有42％～52％需降脂药物治疗，有些患者甚至必须减量或暂时停用西罗莫司治疗。
表1 西罗莫司在2个III期临床试验中部分常见的不良反应发生率/％
西罗莫司剂量和谷浓度之间存在着剂量关系，谷浓度与其免疫抑制剂销价和药物副作用有关。当西罗莫司浓度低于3.2ng/ml时，药物剂量不足，易发生急性排斥反应；当西罗莫司浓度高于10.26ng/ml时，药物剂量过高，高脂血症发生率明显升高；将谷浓度控制在4～8ng/ml时，可获得较高的有效率及较低的高脂血症发生率，故认为将我国肾移植患者的西罗莫司谷浓度维持在4～8ng/ml时才较为合适。
因此，虽然西罗莫司多剂量口服后半衰期长达57～62h，鉴于其治疗窗狭窄的问题，很有必要将其制备成平稳释放的制剂，如缓释制剂。
专利CN200510105774.1采用固体分散技术制备西罗莫司制剂，但是仅解决了西罗莫司的溶解度低的问题，并不能平稳释放，没有解决西罗莫司治疗窗狭窄的问题。
专利CN200810071842.0采用固体分散技术制备西罗莫司制剂中间体，再加入骨架材料制备缓释制剂。但是其制备西罗莫司中间体时需碾磨，所加骨架材料均为缓释材料，工艺比较复杂。
发明内容
本发明的目的是克服西罗莫司溶解度差、治疗窗窄，固体制剂间溶出差异性较大的缺陷。
本发明公开了一种西罗莫司制剂，按重量百分比计，由以下组份组成：
西罗莫司 1份
水溶性固体分散载体 1-50份
稀释剂 10-1000份
粘合剂 0-100份
崩解剂 0-100份；
并采用以下的方法进行制备：
a：采用固体分散技术制备西罗莫司制剂中间体，
b：加入水或任意比例混合的醇水溶液或粘合剂溶液，制软材，
c：通过挤出滚圆法制备微丸，
d：以常规方法制成胶囊。
其中，组份优选为：
西罗莫司 1份
水溶性固体分散载体 2-10份
稀释剂 10-200份
崩解剂 0-20份
粘合剂 0-20份。
其中所述的水溶性固体分散载体为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇类，糖类，泊洛沙姆中的一种或几种；优选聚乙烯吡咯烷酮；
其中所述稀释剂为微晶纤维素或其预混物、衍生物；
其中所述粘合剂为淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，共聚维酮中的一种或几种；
其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯比咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；优选交联聚乙烯比咯烷酮。
其中在步骤b中，加入的水或任意比例的醇水溶液或粘合剂溶液的量与西罗莫司制剂中间体质量比1∶0.5-1∶2，优选为1∶1；
步骤c中，挤出滚圆法采用的孔径为200-3000um的筛网；优选为600-1200um的筛网。挤出滚圆法中滚圆机的转速为200-4000rpm；优选为400-800rpm。挤出滚圆法中滚圆时间为10-1200秒。优选为30-180秒。
本发明还公开了一种制备西罗莫司制剂的方法，即先采用固体分散技术制备高溶出度的西罗莫司制剂中间体，再加入水或任意比例混合的醇水溶液或粘合剂溶液，制软材，通过挤出滚圆法制备微丸，再以常规方法制成最终产品。具体地说包括以下步骤：
a：采用固体分散技术制备西罗莫司制剂中间体，
b：加入水或任意比例混合的醇水溶液或粘合剂溶液，制软材，
c：通过挤出滚圆法制备微丸，
d：以常规方法制成胶囊。
其中在步骤b中，加入的水或任意比例的醇水溶液或粘合剂溶液的量与西罗莫司中间体质量比1∶0.5-1∶2，优选为1∶1；
步骤c中，挤出滚圆法采用的孔径为200-3000um的筛网；优选为600-1200um的筛网。挤出滚圆法中滚圆机的转速为200-4000rpm；优选为400-800rpm。挤出滚圆法中滚圆时间为10-1200秒。优选为30-180秒。
本发明公开的西罗莫司制剂，处方简单，所用辅料均为常见产品，而具有高溶出性，在120分钟内完全溶出，较好地解决了西罗莫司口服生物利用度低。本发明虽然未使用任何缓释材料却保证释放平稳，同时各单个样品间的溶出度差异较小，质量可控性好，提高了西罗莫司制剂的安全性，较好地解决了治疗窗窄引起的应用局限。同时，本发明所公开的制备方法工艺简单、成本低，具有良好的可操作性。本发明公开的制剂及其工艺，保证了西罗莫司的高溶出性，同时达到了缓慢释放的目的，释放平稳，胶囊间的溶出差异较小，较好地解决了西罗莫司口服生物利用度低、治疗窗窄引起的应用局限。
附图说明
图1、样品1(6粒)的体外溶出曲线图
图2、样品2(6粒)的体外溶出曲线图
图3、样品3(6粒)的体外溶出曲线图
图4、样品4(6粒)的体外溶出曲线图
图5、样品5(6粒)的体外溶出曲线图
具体实施例
通过以下实例来对本发明的西罗莫司缓释制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1：
处方：西罗莫司 2g
聚维酮K30 6g
微晶纤维素 200g
95％乙醇 170ml
水 适量
制成 1000片
制备工艺：
取西罗莫司与聚维酮K30，混匀，加入95％乙醇，在60℃水浴，搅拌使溶解，将此溶液加入到微晶纤维素中，搅拌制粒，流化床干燥，测水分5％以下，再在此干颗粒中按重量0.8∶1加入浓度为3％的聚维酮K30水溶液，制软材，0.6mm孔径挤出，1分钟滚圆，置流化床干燥，转速600rpm，测水分3％以下，取粗于80目的颗粒，加入0.5％的硬脂酸镁。填充至胶囊。即得样品1。
样品1(6粒)的溶出曲线如图1所示。由图1可以看出：样品1溶出曲线均一性好，且120分钟完全溶出。可以得出，样品1具有高溶出性，并且释放平稳，胶囊间的差异较小，解决了西罗莫司口服生物利用度低、治疗窗窄引起的应用局限。
实施例2：
处方：西罗莫司 2g
聚维酮K30 6g
微晶纤维素 200g
交联PVP 10g
95％乙醇 170ml
水 适量
制成 1000片
制备工艺：
取西罗莫司与聚维酮K30，混匀，加入95％乙醇，在60℃水浴，搅拌使溶解，将此溶液加入到微晶纤维素和交联PVP中，搅拌制粒，流化床干燥，测水分5％以下，再在此干颗粒中按重量1∶1加入水制软材，1mm孔径挤出，3分钟滚圆，转速800rpm，置流化床干燥，测水分3％以下，取粗于80目的颗粒，加入0.5％的硬脂酸镁。填充至胶囊。即得样品2。
样品2(6粒)的溶出情况如图2所示。由图2可以看出：样品2溶出曲线均一性好，且120分钟完全溶出。可以得出，样品1具有高溶出性，并且释放平稳，胶囊间的差异较小，解决了西罗莫司口服生物利用度低、治疗窗窄引起的应用局限。
实施例3：体外累积溶出对比试验：
按CN200810071842.0实施例2制得胶囊剂，为样品3。
购得市售产品(美国惠氏生产，批号：c70282)，为样品4
固体分散不缓释，即实施例2没有经过挤出滚圆工艺的制剂中间体直接套胶囊，为样品5。
试验方法为：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以0.4％十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经10，20，30，45，60，120分钟取样，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；取西罗莫司对照品适量，精密称定，用乙腈溶解稀释成每1ml中含西罗莫司0.25mg的溶液，精密量取适量，加溶出介质稀释成1ml中含西罗莫司10ug溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005版二部附录IV A)在279nm的波长处分别测定吸光度，计算出每粒的溶出量)。
试验结果见下表：
5种样品溶出情况比较(平均累积溶出百分率 ％)
| 时间(分钟) | 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 |
| 10 | 41.19 | 35.5 | 46.5 | 35.2 | 88 |
| 20 | 65.56 | 60.4 | 64.7 | 60.7 | 99.2 |
| 30 | 82.14 | 74 | 78.7 | 73.7 | 99.5 |
| 45 | 91.74 | 89.3 | 89.4 | 81.4 | 101.3 |
| 60 | 96.28 | 96 | 97.9 | 86 | 101.3 |
| 120 | 100.35 | 103.7 | 101.8 | 97.1 | 94.5 |
| F2值(与样品4比较) | 55.55 | 61.3 | 54.3 | 25.8 |
通过上表数据说明：样品1和样品2溶出曲线与进口样品(样品4)比较，相似度高于样品3和样品5。保证了安全性与进口片相对较一致。
实施4：胶囊间体外溶出比较
试验方法如实施例3。
样品2、样品3、样品4、样品5的体外溶出曲线分别是图2、3、4、5。
试验结果如下表所示。
通过此表数据可以说明：样品1、2溶出曲线一致性明显高于样品3、样品4、样品5，胶囊间的溶出度差异较小，并且释放平稳。较好地解决了西罗莫司口服生物利用度低、治疗窗窄引起的应用局限。
Claims (7)
1.一种西罗莫司制剂，按重量百分比计，由以下组份组成：
西罗莫司 1份
水溶性固体分散载体 1-50份
稀释剂 10-1000份
粘合剂 0-100份
崩解剂 0-100份；
其制备方法包括以下步骤：
a：采用固体分散技术制备西罗莫司制剂中间体，
b：加入水或任意比例混合的醇水溶液或粘合剂溶液，制软材，
c：通过挤出滚圆法制备微丸，
d：以常规方法制成胶囊。
2、如权利要求1所述的西罗莫司制剂，其特征在于所述水溶性固体分散载体为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇类，糖类，泊洛沙姆中的一种或几种；所述稀释剂为微晶纤维素或其预混物、衍生物；所述粘合剂为淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，共聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯比咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
3、如权利要求1所述的西罗莫司制剂，其特征在于加入的水或任意比例的醇水溶液或粘合剂溶液的量与西罗莫司中间体质量比1∶0.5-1∶2；挤出滚圆法采用的孔径为200-3000um的筛网；挤出滚圆法中滚圆机的转速为200-4000rpm；挤出滚圆法中滚圆时间为10-1200秒。
4、如权利要求3所述的西罗莫司制剂，其特征在于水或任意比例的醇水溶液或粘合剂溶液的量与西罗莫司中间体质量比1∶1；挤出滚圆法采用的孔径为600-1200um的筛网；挤出滚圆法中滚圆机的转速为400-800rpm；挤出滚圆法中滚圆时间为30-180秒。
5、一种制备如权利要求1所述的西罗莫司制剂的方法，包括以下步骤：
a：采用固体分散技术制备西罗莫司制剂中间体，
b：加入水或任意比例混合的醇水溶液或粘合剂溶液，制软材，
c：通过挤出滚圆法制备微丸，
d：以常规方法制成胶囊。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征是加入的水或任意比例的醇水溶液或粘合剂溶液的量与西罗莫司中间体质量比1∶0.5-1∶2；挤出滚圆法采用的孔径为200-3000um的筛网；挤出滚圆法中滚圆机的转速为200-4000rpm；挤出滚圆法中滚圆时间为10-1200秒。
7、如权利要求5所述的制备方法，其特征是水或任意比例的醇水溶液或粘合剂溶液的量与西罗莫司中间体质量比1∶1；挤出滚圆法采用的孔径为600-1200um的筛网；挤出滚圆法中滚圆机的转速为400-800rpm；挤出滚圆法中滚圆时间为30-180秒。
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Application publication date: 20100127 Assignee: Hangzhou Huadi Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Assignor: Hangzhou Huadong Medicine Group Biopharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: X2021330000100 Denomination of invention: Sirolimus preparation and preparation method thereof Granted publication date: 20120104 License type: Common License Record date: 20210820 |
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