CN106588954A - 一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物 - Google Patents
一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了一种抗感染药物头孢羟氨苄新晶体化合物及其组合物。所述的头孢羟氨苄晶体化合物的结构式如式(I)所示,该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。该晶体化合物纯度高,杂质含量低,稳定性好,且不易吸湿、流动性好,大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种抗感染药物头孢羟氨苄晶体化合物及其组合物。
背景技术
头孢羟氨苄,化学名称为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物,它是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素,是由美国勃列斯多-迈耶公司开发的第二代口服头孢菌素,其结构式如式(Ⅰ)所示:
头孢羟氨苄具有较强的抗革兰氏阳性菌作用及一定的抗革兰氏阴性菌作用,对青霉素酶较稳定,且过敏反应较少。具有口服吸收好、抗菌力强、耐酶、疗效高,血药浓度维持时间长和毒性低,半衰期长且不受食物影响和副作用少等特点。临床上广泛用于治疗呼吸道、泌尿道、口腔和皮肤软组织等部位的敏感菌感染。
由于头孢羟氨苄具有上述优点,在国内外应用非常广泛,1984年进入我国市场后,市场销量逐年上升,现已成为临床应用最广泛的口服抗感染药之一。目前国内上市的头孢羟氨苄制剂有胶囊剂、分散片、片剂、颗粒、干混悬剂等剂型。
CN 105534937A及CN 105640895A公开了一种头孢羟氨苄晶型化合物,其X-射线粉末衍射图如图3所示。与现有技术相比,不仅在高温、高湿和强光条件下杂质含量无显著改变,稳定性大大提高;而且制剂的生物利用度还得到了显著提高。
CN 104447795 B公开了一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物,本发明的头孢羟氨苄化合物含有3.5水,具有显著改善其水溶性和吸湿性的优点,其X-射线粉末衍射图如图4所示。
然而,由于现有的头孢羟氨苄原料在高温高湿等条件下不稳定,易吸湿降解,溶解性不好,导致其流动性较差,从而造成制剂产品的质量稳定性较差,不利于长期存放,给临床使用中的安全性、有效性带来隐患。现有制剂制备中都是通过添加稳定剂、包合剂及相关辅料来提高其稳定性等。
本发明人以现有头孢羟氨苄粗品为原料,经过大量试验,制得了一种完全不同于现有技术的头孢羟氨苄新晶体化合物,并通过试验,惊喜地发现该晶体化合物纯度高,杂质含量低,稳定性好,且不易吸湿、流动性好,大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种抗感染药物头孢羟氨苄晶体化合物,该晶体化合物不仅纯度高,杂质含量低,稳定性好,而且其不易吸湿,流动性、溶解性等明显优于现有技术。
本发明的第二目的在于提供所述的头孢羟氨苄晶体化合物的制备方法,该方法工艺简单,收率高,重复性强,适合于工业化生产。
本发明的第三目的在于提供一种头孢羟氨苄颗粒剂,所述的颗粒剂含有本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。该颗粒剂由头孢羟氨苄制成的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
为实现本发明的第一目的,本发明采用如下技术方案:
一种抗感染药物头孢羟氨苄晶体化合物,其特征在于,所述的头孢羟氨苄晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示,该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示,
为实现本发明的第二目的,本发明采用如下技术方案:
一种本发明所述的抗感染药物头孢羟氨苄晶体化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
本发明中,所述的头孢羟氨苄粗品可以是采用现有技术的方法所公开的头孢羟氨苄的合成方法制备得到的头孢羟氨苄一水合物,也可以是市售的头孢羟氨苄一水合物原料药。
本发明制备方法中,其中,所述乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂的体积为头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积40%-60%。所述乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1。
为实现本发明的第三目的,本发明采用如下技术方案:
一种头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,所述的颗粒剂含有本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。
所述的头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,以重量份计,由125重量份的头孢羟氨苄、700-800重量份的蔗糖粉组成。
所述的头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,以重量份计,由125重量份的头孢羟氨苄、750重量份的蔗糖粉组成。
所述的头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,由以下制备方法制备而成:
1)原料(头孢羟氨苄)过60目筛,过筛后观察有无异物;
2)加填充剂(蔗糖粉),粉碎过80目筛,检查有无异物;
3)配置湿润剂(95%乙醇),将辅料与原料混合,用高速混合制粒机高速干混10分钟,混合均匀,加入已配置好的湿润剂湿混3分钟;
4)放出颗粒,用摇摆颗粒机制粒,即得;
5)然后将混合原料进转入沸腾干燥器进行干燥,干燥过程中温度控制在65℃,烘干时间为25-30分钟;
6)将干颗粒用整粒机整粒,过筛,筛去细粉;
7)过筛后的干颗粒用真空吸料法加入混合机混合,混好后交中转站,用小袋包装,然后根据指令进行外包装。
颗粒剂的制备不限于本发明所述的制备方法,也可采用现有技术方法制备。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物不仅纯度高,杂质含量低,稳定性好,而且其不易吸湿,流动性、溶解性等明显优于现有技术。
(2)本发明所提供的头孢羟氨苄的制备方法工艺简单,收率高,重复性强,适合于工业化生产;
(3)本发明所提供的含有该头孢羟氨苄晶体化合物的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
附图说明
图1为本发明的头孢羟氨苄晶体化合物的X射线粉末衍射图。
图2为本发明的头孢羟氨苄晶体化合物的热分析图谱。
图3为专利CN105534937A及CN 105640895A实施例制备的头孢羟氨苄结晶的X‐射线粉末衍射图谱。
图4为专利CN 104447795 B实施例制备的头孢羟氨苄结晶的X‐射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明,将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解,实施例不限定本发明的保护范围,本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1头孢羟氨苄晶体化合物的制备
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积40%的乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,所述的乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.9°、8.9°、11.5°、19.1°、25.6°、29.7°、33.9°处显示有特征衍射峰。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为4.73wt%,与理论值基本吻合。
采用热重分析测定,结果如图2所示,结晶水含量为4.72wt%,与理论值基本吻合。
实施例2头孢羟氨苄晶体化合物的制备
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积50%的乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,所述的乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。
实施例3头孢羟氨苄晶体化合物的制备
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积60%的乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,所述的乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。
实施例4头孢羟氨苄晶体化合物的制备
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积40%的乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,所述的乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。
实施例5头孢羟氨苄晶体化合物的制备
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积50%的乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,所述的乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。
【制剂实施例1】头孢羟氨苄颗粒
头孢羟氨苄颗粒(0.125g)
头孢羟氨苄为本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。
制备方法:
1)原料(头孢羟氨苄)过60目筛,过筛后观察有无异物;
2)加填充剂(蔗糖粉),粉碎过80目筛,检查有无异物;
3)配置湿润剂(95%乙醇),将辅料与原料混合,用高速混合制粒机高速干混10分钟,混合均匀,加入已配置好的湿润剂湿混3分钟;
4)放出颗粒,用摇摆颗粒机制粒,即得;
5)然后将混合原料进转入沸腾干燥器进行干燥,干燥过程中温度控制在65℃,烘干时间为25-30分钟;
6)将干颗粒用整粒机整粒,过筛,筛去细粉;
7)过筛后的干颗粒用真空吸料法加入混合机混合,混好后交中转站,用小袋包装,然后根据指令进行外包装。
【制剂实施例2】头孢羟氨苄颗粒
头孢羟氨苄颗粒(0.125g)
头孢羟氨苄为本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。
制备方法:同制剂实施例1,所不同的是所用的头孢羟氨苄为实施例2所制备的头孢羟氨苄晶体。
【制剂实施例3】头孢羟氨苄颗粒
头孢羟氨苄颗粒(0.125g)
头孢羟氨苄为本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。
制备方法:同制剂实施例1,所不同的是所用的头孢羟氨苄为实施例3所制备的头孢羟氨苄晶体。
【制剂实施例4】头孢羟氨苄颗粒
头孢羟氨苄颗粒(0.125g)
头孢羟氨苄为本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。
制备方法:同制剂实施例1,所不同的是所用的头孢羟氨苄为实施例4所制备的头孢羟氨苄晶体。
【制剂实施例5】头孢羟氨苄颗粒
头孢羟氨苄颗粒(0.125g)
头孢羟氨苄为本发明所提供的头孢羟氨苄晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物。
制备方法:同制剂实施例1,所不同的是所用的头孢羟氨苄为实施例5所制备的头孢羟氨苄晶体。
试验品1:本发明实施例1所制备的头孢羟氨苄晶体化合物。
试验品2:本发明实施例4所制备的头孢羟氨苄晶体化合物。
对照品1:按照CN105534937A及CN 105640895A实施例1的方法制得头孢羟氨苄。
对照品2:按照CN 104447795 B实施例3的方法制得头孢羟氨苄晶体。
对照品3:按照CN 101448842A实施例2的方法制得头孢羟氨苄。
对照品4:按照CN 102134250 B实施例2的方法制得头孢羟氨苄。
对照品5:按照CN 103360412 B实施例一的方法制得头孢羟氨苄。
对照品6:按照CN 1016607 B实施例7的方法制得头孢羟氨苄。
对照品7:按照CN 102268019 B实施例2的方法制得头孢羟氨苄。
实验例1:流动性试验
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性,具体方法如下:取样品颗粒,从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中,直到得到最高的圆椎体,量取圆锥体高度H和半径R,按tanα=H/R计算休止角α,结果见表1,休止角越大,流动性越差。
表1流动性试验结果
从表1可知,与现有技术中的头孢羟氨苄相比,本发明所制备的头孢羟氨苄化合物流动性显著提高,有利于制剂的制备,溶出度、生物利用度的提高。
实验例2:溶解性试验
在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水,在25℃下加入头孢羟氨苄至不再溶解为止,启动电磁搅拌器,恒温下持续搅拌,在实验过程中体系始终处于两相共存的状态,70分钟后体系的液相中头孢羟氨苄的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析,取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值,取样前,为了使固液充分分离,停止搅拌后,未溶的头孢羟氨苄沉淀到小容量瓶的底部,用注射器抽取少量上部清液,用0.45微米的滤头过滤,从滤液中取样品,通过HPLC测出头孢羟氨苄的含量(浓度(mg/ml))。结果见表2。
表2室温下本发明头孢羟氨苄新晶体化合物与现有技术晶体的水溶性对比
样品 | 第一次含量 | 第二次含量 | 平均值 |
试验品1 | 25.6 | 25.8 | 25.7 |
试验品2 | 25.5 | 25.6 | 25.55 |
对照品1 | 3.9 | 3.8 | 3.7 |
对照品2 | 18.5 | 18.5 | 18.5 |
对照品3 | 5.3 | 5.1 | 5.2 |
对照品4 | 5.6 | 5.6 | 5.6 |
对照品5 | 5.7 | 5.6 | 5.65 |
对照品6 | 6.2 | 6.2 | 6.2 |
对照品7 | 5.8 | 5.9 | 5.85 |
从表2可以看出,本发明头孢羟氨苄新晶体化合物的水溶性与现有技术相比,有显著提高。
实验例3:引湿性试验
按照中国药典2015版通则9103药物引湿性试验指导原则。
具体试验方法如下:
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm,高为15mm),于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃,相对湿度为80%±2%)内,精密称定重量(m1)。
取供试品适量,平铺于上述称量瓶中,供试品厚度约为1mm,精密称定重量(m2)。
将称量瓶敞口,并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
盖好称量瓶盖子,精密称定重量(m3)。
增重百分率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%
引湿性特征描述与引湿性增重的界定
潮解:吸收足量水分形成液体。
极具引湿性:引湿增重不小于15%。
有引湿性:引湿增重小于15%但不小于2%。
略有引湿性:引湿增重小于2%但不小于0.2%。
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%。
试验结果见表3
表3引湿性试验结果
从上表可以看出,本发明制备的头孢羟氨苄晶体化合物几乎无引湿性,显著优于现有技术。
实验例4:影响因素试验
将试验品和对照品模拟上市包装,在高温60℃、光照4500Lx、高湿(RH75%±5%)条件下放置10天,按稳定性重点考察项目进行检测,与0天样品比较,结果见表4。有关物质检测参照中国药典2015版头孢羟氨苄有关物质检测方法进行检测。
表4影响因素试验结果
药品质量的高低直接关系到千百万劳动人民身体的健康,也关系到我国经济建设的成效、国防的巩固和民族的兴旺发达;它已远不是医药工业企业本身范围的事,而是整个民族、世界的大事。本领域技术人员均清楚知晓,在制药技术发达的当代,药品安全标准被不断提升,所制备的药品的纯度也越来越高,有效地降低杂质含量,哪怕是零点几个百分点,也可以有效地降低不良反应的发生,因此杂质含量对药品质量和人民用药安全至关重要。药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人,因此,贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要,稳定性是决定药品质量好坏的关键,在药品贮存和运输过程中,稳定性不好,杂质变化大直接影响人民用药安全。
从上表可以看出,采用本发明的方法制得的头孢羟氨苄晶体化合物的单杂、总杂等含量均很低,且稳定性显著优于现有技术的头孢羟氨苄,有效地提升了药品安全性及存储的稳定性,降低了不良反应的发生。
对本发明其它实施例的头孢羟氨苄晶体化合物也进行了上述实验例1-4,其获得的结果相似。
实验例5:处方筛选试验
表5处方筛选试验结果
由上表可以看出,本发明处方简单,无需加入粘合剂等,且制得的头孢羟氨苄颗粒流动性好、杂质含量也低。
实验例6:制剂影响因素试验
制剂试验品1:本发明制剂实施例1所制备的头孢羟氨苄颗粒。
制剂试验品2:本发明制剂实施例3所制备的头孢羟氨苄颗粒。
制剂对照品1:市售产品(葵花药业集团(衡水)得菲尔有限公司)
制剂对照品2:市售产品(山东罗欣药业集团股份有限公司)
制剂对照品3:按照CN 105640895A制剂实施例4处方和制备方法制得的头孢羟氨苄颗粒。
制剂对照品4:采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法,所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN 104447795 B实施例3的方法制得的头孢羟氨苄;
制剂对照品5:采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法,所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN 101448842A实施例2的方法制得的头孢羟氨苄;
制剂对照品6:采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法,所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN 102134250 B实施例2的方法制得的头孢羟氨苄;
制剂对照品7:采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法,所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN 103360412 B实施例一的方法制得的头孢羟氨苄;
制剂对照品8:采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法,所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN 1016607 B实施例7的方法制得的头孢羟氨苄;
制剂对照品9:采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法,所不同的是所用的头孢羟氨苄为按照CN 102268019 B实施例2的方法制得的头孢羟氨苄。
高温试验取试验品和对照品,开口置密封洁净容器中,60℃度温度下放置10天,按稳定性重点考察项目进行检测。
高湿试验取试验品和对照品,开口置恒湿洁净容器中(相对湿度90%±5%)放置10天,按稳定性重点考察项目进行检测。
强光试验取试验品和对照品,开口置光照箱中,于4500LX条件下放置10天,按稳定性重点考察项目进行检测。
表6制剂影响因素试验结果
上述实验结果表明:本发明制剂实施例1、3制备的头孢羟氨苄颗粒剂分别经光照、高湿、高温试验后各项指标基本无变化,且杂质含量低,与其他样品相比,对强光、高湿度、高温度的稳定性明显改善。
对本发明其它制剂实施例的头孢羟氨苄颗粒也进行了上述实验例6,其获得的结果相似。
Claims (8)
1.一种抗感染药物头孢羟氨苄晶体化合物,其特征在于,所述的头孢羟氨苄晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示,该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示,
2.一种权利要求1所述的抗感染药物头孢羟氨苄晶体化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
配制35℃的头孢羟氨苄粗品饱和水溶液,然后加入乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为7-9℃/小时,搅拌速度为80-100转/分钟,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶1-2小时,过滤,真空干燥4-6小时后得到头孢羟氨苄晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述乙酸乙酯、丙酮的混合溶剂的体积为头孢羟氨苄粗品饱和水溶液体积40%-60%。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述乙酸乙酯、丙酮的体积比为2:1。
5.一种头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,所述的颗粒剂含有权利要求1所述的头孢羟氨苄晶体化合物。
6.根据权利要求5所述的头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,以重量份计,由125重量份的头孢羟氨苄、700-800重量份的蔗糖粉组成。
7.根据权利要求5或6所述的头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,以重量份计,由125重量份的头孢羟氨苄、750重量份的蔗糖粉组成。
8.根据权利要求7所述的头孢羟氨苄颗粒剂,其特征在于,由以下制备方法制备而成:
1)原料(头孢羟氨苄)过60目筛,过筛后观察有无异物;
2)加填充剂(蔗糖粉),粉碎过80目筛,检查有无异物;
3)配置湿润剂(95%乙醇),将辅料与原料混合,用高速混合制粒机高速干混10分钟,混合均匀,加入已配置好的湿润剂湿混3分钟;
4)放出颗粒,用摇摆颗粒机制粒,即得;
5)然后将混合原料进转入沸腾干燥器进行干燥,干燥过程中温度控制在65℃,烘干时间为25-30分钟;
6)将干颗粒用整粒机整粒,过筛,筛去细粉;
7)过筛后的干颗粒用真空吸料法加入混合机混合,混好后交中转站,用小袋包装,然后根据指令进行外包装。
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