CN106317152A - 米非司酮的新晶型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米非司酮的新晶型，该新晶型为米非司酮晶型C，是一种正丙醇溶剂合物。本发明提供了一种在高温、高湿光照条件下稳定的新晶型化合物，该晶型具有较好的化学稳定性，易于规模化制备，具有较好的应用前景。

Description

米非司酮的新晶型

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种米非司酮的新晶型，具体的涉及一种米非司酮的正丙醇溶剂合物。

背景技术

自19世纪20年代发现磷酸钠存在两种晶型以来，药物多晶型现象引起了人们广泛的关注。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型是固体有机物，特别是含多种官能团的有机药物的普遍现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度及疗效等方面可能会有显著的不同。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，已成为药物研发过程中的重要内容以及药品质量控制中不可或缺的项目。药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批，药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。

多晶型是指药物存在两种及以上的不同晶型物质状态，由于分子的排列形式及对称规律的不同，同一种药物可以形成多种不同的晶型状态。药物多晶型主要分为6种类型：构象型多晶型、构型型多晶型、堆叠型多晶型、氢键型多晶型、假多晶型、药物成盐产生的多晶型。药物在结晶是，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物称为假多晶型，溶剂分子在假多晶型结构中直接影响晶体内的空间排列。

米非司酮(mifepristone)，化学名为11-β[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，最初是由法国Rossel-Uclaf公司于1980年研制成功，是第一个用于临床的孕激素受体拮抗剂，属于炔诺酮的衍生物。临床上已由早期的抗早孕发展为抗着床和事后避孕，广泛应用于终止妊娠，治疗肿瘤、子宫肌瘤、乳腺癌等。米非司酮主要通过口服给药，吸收有明显个体差异，首过效应明显。米非司酮在水中几乎不溶解，溶出速率极其缓慢。为此本研究对米非司酮进行了多晶型研究，以期通过改变米非司酮的晶型来改变其理化性质。加强对米非司酮多晶型药物的研究，有助于确认药物的生物活性，有助于提高药物的稳定性和产品质量的均一性，同时有助于提高药物的生物利用度，降低不良反应，增进临床治疗效果，全方位的提高药品生产质量。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供米非司酮新晶型。

本发明的目的之二在于提供一种新晶型米非司酮的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种米非司酮晶型C，所述晶型C为正丙醇溶剂合物。

进一步，所述晶型C为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为

本发明提供了一种米非司酮晶型C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.555°±0.2°、9.673°±0.2°、11.319°±0.2°、13.527°±0.2°、16.350°±0.2°、16.513°±0.2°、17.294°±0.2°、20.068°±0.2°、20.423°±0.2°、21.011°±0.2°、22.405°±0.2°、23.285°±0.2°、23.491°±0.2°、26.044°±0.2°处有特征衍射峰。

进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在5.181°±0.2°、5.389°±0.2°、14.682°±0.2°、14.874°±0.2°、16.095°±0.2°、18.001°±0.2°、18.674°±0.2°、18.893°±0.2°、19.360°±0.2°、21.447°±0.2°、24.554°±0.2°、26.965°±0.2°、27.310°±0.2°、30.678°±0.2°、31.968°±0.2°、34.989°±0.2°处有特征衍射峰。

本发明提供了一种米非司酮晶型C的制备方法，将米非司酮加入正丙醇中，室温搅拌；将混悬液过滤，滤液于干燥器中室温挥发。

进一步，米非司酮与正丙醇的重量体积比为10:1-100:1。优选的，米非司酮与正丙醇的重量体积比为100:1。

进一步，所述室温搅拌时间为2-24h。

本发明提供了上面所述米非司酮晶型C的用途，用于制备预防和/或治疗妇科疾病的药物组合物。

进一步，所述药物组合物包括米非司酮晶型C以及药学上可接受的载体。

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上面所述的米非司酮晶型C以及药学上可接受的载体。

在本发明中，药学上可接受的载体指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，适合于人使用，有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

本发明所述的药物组合物也可以脂质体输送系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可有多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。

本发明药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

本发明的药物组合物可用于妇产科疾病的治疗，包括治疗妊娠相关疾病、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、紧急避孕和长期避孕、失调性子宫出血以及其他妇科恶性肿瘤。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。

术语“结晶”是指呈现三维顺序的任意固体物质，与非晶形固体物质相反，其给出具有界定分明的峰的独特PXRD图谱。

在本发明中，术语“PXRD”或“X-射线粉末衍射图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。在具体检测中，X-射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化。

在本发明的具体实施方式中，图1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型C所显示衍射峰的详尽情况，本发明所含的PXRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较，峰的相对强度可能随取向效应而变。

术语“溶剂合物”是一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的一种或多种溶剂分子(例如：正丙醇)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得复合物将具有与湿度无关的充分确定的化学计算量。然而，当该溶剂是微弱地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，该溶剂含量将会取决于湿度及干燥条件。在这些情形中，该复合物通常为非化学计算量的。

本发明的优点和有益效果：

本发明的米非司酮晶型C具有较好的热力学和光照稳定性，有利于稳定的质量控制和工业应用。

本发明的米非司酮晶型C制备简单，工艺稳定。

附图说明

图1显示米非司酮晶型C的PXRD扫描图谱

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1米非司酮晶型C的制备

将约200mg米非司酮加入2mL正丙醇中，室温搅拌24h，将混悬液过滤，滤液于干燥器中室温挥发，可得米非司酮正丙醇溶剂化物单晶。

实施例2米非司酮晶型C的制备

将约10mg米非司酮加入1mL正丙醇中，室温搅拌2h，将混悬液过滤，滤液于干燥器中室温挥发，可得米非司酮正丙醇溶剂化物单晶。

实施例3米非司酮晶型C的单晶-X射线衍射(SXRD)检测

1、使用仪器是X-射线单晶衍射仪(Gemini A Ultra,美国Agilent公司)，发射的CuKa射线，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原和吸收校正使用CrysAlisPRO软件处理。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩阵最小二乘法修正结果，碳上的氢原子坐标按理论计算加入，其他原子上的氢原子坐标根据电子密度图计算加入。

2、结果

结果如表1所示，米非司酮晶型C为正丙醇溶剂合物。

表1米非司酮C的结晶学参数

实施例4米非司酮C晶型的PXRD检测

1、晶型样品的处理

晶型样品经研磨并过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。

2、X-射线粉末衍射检测仪的设定

使用日本Rigaku公司的X-射线粉末衍射检测仪(D/max-2550)进行检测，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，150mA)，2θ扫描范围3～80°，扫描速度8°/min，步长0.02°，DS发射狭缝1°，SS防散射狭缝1°，RS接收狭缝为0.15mm。

3、结果

结果如表2和图1所示，米非司酮晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。

表2米非司酮晶型C的X-射线粉末衍射图的表征数据

实施例4米非司酮晶型C的稳定性研究

1、将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。

2、于压力为2T、4T、6T和8T条件下压片，取样进行粉末X射线衍射分析。

3、结果

经X射线粉末衍射测式，主要2θ角均未发生显著变化，说明米非司酮晶型C在高温、高湿、光照下稳定，米非司酮晶型C属于稳定晶型。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种米非司酮晶型C，其特征在于，所述晶型C为正丙醇溶剂合物。

2.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为 α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为

3.根据权利要求1或2所述的米非司酮晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.555°±0.2°、9.673°±0.2°、11.319°±0.2°、13.527°±0.2°、16.350°±0.2°、16.513°±0.2°、17.294°±0.2°、20.068°±0.2°、20.423°±0.2°、21.011°±0.2°、22.405°±0.2°、23.285°±0.2°、23.491°±0.2°、26.044°±0.2°处有特征衍射峰。

4.根据权利要求3所述的米非司酮晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在5.181°±0.2°、5.389°±0.2°、14.682°±0.2°、14.874°±0.2°、16.095°±0.2°、18.001°±0.2°、18.674°±0.2°、18.893°±0.2°、19.360°±0.2°、21.447°±0.2°、24.554°±0.2°、26.965°±0.2°、27.310°±0.2°、30.678°±0.2°、31.968°±0.2°、34.989°±0.2°处有特征衍射峰。

5.权利要求1-4任一项所述的米非司酮晶型C的制备方法，其特征在于，将米非司酮加入正丙醇中，室温搅拌；将混悬液过滤，滤液于干燥器中室温挥发。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述米非司酮与正丙醇的重量体积比为10:1-100:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述米非司酮与正丙醇的重量体积比为100:1。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述室温搅拌时间为2-24h。

9.权利要求1-4任一项所述的晶型C的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗妇科疾病的药物组合物。

10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的晶型C以及药学上可接受的载体。