CN102872026A

CN102872026A - 一种化合物的新用途

Info

Publication number: CN102872026A
Application number: CN2011101986940A
Authority: CN
Inventors: 李瑞麟; 倪志刚
Original assignee: Shanghai Academy Of Science & Technology; Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Current assignee: Shanghai Academy Of Science & Technology; Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-01-16

Abstract

本发明公开了一种化合物的新用途。所述新化合物是结构式如II所示的化合物，或是结构式如II所示的化合物和米非司酮的组合，它们可用于制备预防和/或治疗子宫肌瘤的药物组合物；

其中R₁＝-CO-(CH₂)₂COOH，R₂＝H。

Description

一种化合物的新用途

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种化合物的新的医药用途。

背景技术

子宫肌瘤(myoma uteri)是妇女最常见的良性肿瘤，肿瘤主要由平滑纤维及结缔组织组成，因此又有子宫纤维肌瘤(Fibromyoma uteri)之称。子宫肌瘤发病率约占育龄妇女的20％-50％，且近年来发病率逐年上升，发病年龄呈年轻化趋势，我国子宫肌瘤患病高峰年龄为41-50岁左右，其发病率可高达54.9％。

现有观察和研究发现子宫肌瘤的形成与生长有多种原因，其中和卵巢功能有关，子宫肌瘤也可能有子宫肌层细胞突变的因素，因此把雌激素、孕激素视为子宫肌瘤的促进剂。

经研究显示子宫肌瘤中雌激素受体和孕激素受体的浓度都高于子宫肌层，因此雌激素、孕激素对子宫肌瘤的生长起到了重要作用。目前对于子宫肌瘤的治疗除了药物之外还相当多采用子宫肌瘤剔除术。但是手术治疗的风险高，病人的接受度低，而且需要较长时间恢复对身体造成的损伤，尤其对于身体虚弱或年老的病人不合适。

因此，本领域迫切需要提供一种新的能够有效治疗子宫肌瘤的药物。

发明内容

本发明旨在提供新的能够有效治疗子宫肌瘤的药物。

在本发明的第一方面，提供了一种结构式如II所示的化合物的用途，用于制备预防和/或治疗子宫肌瘤的药物组合物；

其中R₁＝-CO-(CH₂)₂COOH，R₂＝H。

在上述的用途中，所述的药物组合物中含有活性成分和药学上可接受的载体；所述的活性成分选自结构式如II所示的化合物、或结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物；

在上述的用途中，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.1-1∶1；较佳地，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.15-1∶1；更佳地，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.5-1∶1。

在本发明的第二方面，提供了一种结构式如II所示的化合物的用途，用于制备拮抗雌激素和/或雄激素的药物组合物；所述的药物组合物中含有活性成分和药学上可接受的载体；所述的活性成分选自结构式如II所示的化合物、或结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物。

在上述用途中，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.1-1∶1；较佳地，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.15-1∶1；更佳地，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.5-1∶1。

据此，本发明提供了一种新的能够有效治疗子宫肌瘤的药物。

具体实施方式

发明人经过长期广泛而深入的研究，意外地发现化学结构如式II所示的化合物具有抑制子宫肌瘤形成和拮抗雌/雄激素的作用，同时还惊奇地发现，将化学结构如式I和式II所示的化合物以一定的比例混合、联用，可以协同地产生抑制子宫肌瘤形成和拮抗雌/雄激素的作用。在此基础上完成了本发明。

本发明涉及的化合物的结构如下：

如本文所用，“子宫肌瘤(Hysteromyoma)”、“子宫平滑肌瘤”或“平滑肌瘤”可以互换使用，都是指女性生殖器最常见的一种良性肿瘤，可能与体内雌激素水平过高，长期受雌激素刺激有关。

如本文所用，“雌激素(estrogen；estrin；oestrogen)”是指由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质所产生的十八碳固醇类激素。绝大部分哺乳动物的主要雌激素是17β-雌二醇，其他重要的雌激素有雌三醇和雌酮。

如本文所用，“雄激素(androgen)”是指十九碳类固醇激素，是脊椎动物的雄性性激素的通称。天然存在的主要雄激素是二氢睾酮、睾酮和雄酮。在哺乳动物中主要由睾丸产生，能促进雄性器官的生长、精子发生和决定雄性第二性征的发育。

如本文所用，“预防子宫肌瘤”意味着包括可以用作局部或全部抑制或防止子宫肌瘤产生的试剂，也包括可以用作局部或全部抑制或防止子宫肌瘤增殖的试剂，也意味着包括可用作防范子宫肌瘤和用作子宫肌瘤阻止性治疗的试剂。

如本文所用，“治疗子宫肌瘤”意味着包括那些，治疗剂量时可以使所述的平滑肌瘤细胞减少细胞生长，或抑制平滑肌瘤细胞增殖的试剂。

本发明提供了一种具有预防和/或治疗子宫肌瘤的活性成分。

如本文所用，“拮抗”或“拮抗作用”是指减少激素对某一生理效应发挥的作用。简言之，就是抵抗的意思。

本发明也提供了一种具有拮抗雌激素和/或雄激素作用的活性成分。

如本文所用，“活性成分”是指可以预防和/或治疗子宫肌瘤，或是具有拮抗雌激素和/或雄激素作用的化学物质，例如式II化合物、或式II化合物和式I化合物的组合。所述式II化合物和式I化合物的组合可以将式II化合物和式I化合物按一定比例混合得到，例如式II化合物和式I化合物的重量比为0.1-1∶1，较佳地为0.15-1∶1，更佳地为0.5-1∶1。

如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。

本发明中所使用的数值范围应理解仅仅是使用时方便、易于理解，并应有灵活的注释。对一个数值的注释不仅包括这个数值，而且也包括这个数值的上下范围及小数点后的范围。

例如剂量范围1.25到5.0mg/Kg应理解为不仅是1.25和5.0mg/Kg这两个剂量，而且包括在这范围内的每一个剂量值，例如，1.30mg/Kg，1.35mg/Kg，2.00mg/Kg，2.50mg/Kg，3.00mg/Kg，3.50mg/Kg，4.00mg/Kg，4.50mg/Kg，及在此范围内的小剂量范围，如1.30-2.20mg/Kg，3.00-4.30mg/Kg等等，此一注释适用于本发明内的各种情况。

本发明中的式I化合物也可称为米非司酮(Mifepriston)，可以通过本领域常规的方法制备得到，也可以通过商购渠道获得。本发明使用的式I化合物是经过纯化的，可以通过常规方法纯化得到。例如但不限于，将式I化合物溶于无水乙醇内，加热回流、活性碳脱色后热滤、冷却后得到精制的式I化合物。

本发明中的式II化合物其化学名称为2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-17α-羟基-2β-琥珀酸脂，可以通过本领域常规的方法制备得到，例如但不限于，将2α，17α-双炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物与琥珀酸酐进行酯化反应得到相应的2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-17α-羟基-2β-琥珀酸脂，或根据ZL01112795.3公开的合成方法制备。

本发明的活性成分的治疗有效剂量是能有效的抑制子宫肌瘤生长或拮抗雌激素/雄激素的剂量，一般的，治疗以小剂量开始，以便不断增加剂量直到此条件下的最适。含有本发明的活性成分的制剂可如需求的那样以固体(冷冻干燥)或液体制剂形式给药。

施用本发明的活性成分的方法视具体情况而定。通常，施用本发明的活性成分可通过以下途径完成：口腔内、腹膜内、肠胃内、静脉内、淋巴管内、平滑肌瘤内、肌肉内、皮下、经上皮、经皮施用。

在本发明的另一方面，还提供了一种药物(或称药物组合物)，它通常含有安全有效量的本发明活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量。此外，本发明的活性成分还可与其他具有类似功能的物质一起使用。

使用药物组合物时，是将安全有效量的活性成分施用于哺乳动物。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、首次发现式II化合物对于预防或治疗子宫肌瘤的作用。

2、首次发现式II化合物和式I化合物的组合对于预防或治疗子宫肌瘤的作用。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例中涉及的化合物的获得方法如下：

(1)式I化合物

将来自厂家的米非司酮原料溶于无水乙醇内，加热迴流、活性碳脱色后热滤、冷却后得到米非司酮精制物，

质谱：MS(m/z)429

熔点：193.25-195.84℃

′H-NMR(CDCL3)0.55(3H，S)、1.85(3H，S)、

2.88(6H，S)、5.74(1H.1)、

6.65(4H.A2B2)多重峰

6.99

(2)式II化合物

使用ZL 01112795.3公开的方法合成得到2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-17α-羟基-2β-琥珀酸脂，质谱：MS(m/z)426，编号为AMU-0057。

(3)式II化合物和式I化合物的组合

将精确称取的6克米非司酮和6克2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-17α-羟基-2β-琥珀酸脂混合，得到组合1；

将精确称取的6克米非司酮和3克2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-17α-羟基-2β-琥珀酸脂混合，得到组合2；

将精确称取的6克米非司酮和1克2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-17α-羟基-2β-琥珀酸脂混合，得到组合3；

将组合1、组合2和组合3分别溶于80ml的无水乙醇内，振摇约10分钟，然后经旋转蒸发仪浓缩至干，并经均匀混合后分别得到淡黄色固体物质，编号分别为AMU-6657、AMU-6357和AMU-6157。

实施例中涉及的材料如下：

SD大鼠购自上海西普尔-必凯动物有限公司

雌激素购自上海通用药业有限公司

孕激素购自上海通用药业有限公司

初步药效试验

47只SD大鼠以雌、孕激素联合诱导17周，模型组动物子宫重量、子宫脏器系统和子宫直径明显增加，雌激素水平明显升高，子宫壁变厚，子宫肌层呈重度增生，肌纤维排列混乱、小血管形成，大部分动物显示出平滑肌瘤形成趋势，部分动物已形成平滑肌瘤。

给予复合化合物AMU-6657、AMU-6357和AMU-6157以及AMU-0057，以不同剂量(1.25mg/Kg、2.50mg/Kg和5.0mg/Kg)通过灌肠方式施与SD大鼠，检验指标如下：

动物体重变化，子宫直径和长度，脏器系数(即计算子宫相对脏器重量)，病理切片(HE染色，子宫病理检查等)，血清学检查(雌、孕激素，睾酮水平)。

结果

(1)各个剂量组的AMU-6657、AMU-6357、AMU-6157和AMU-0057都使大鼠的子宫重量、子宫脏器系数、和子宫直径轻微下降(P＞0.05)。

结果表明，本发明的活性成分对大鼠子宫绝对重量、脏器系数、直径和长度的影响均具有抗子宫增殖作用。

(2)有89％的大鼠未见平滑肌瘤形成，同时子宫壁增厚和平滑肌增生程度逐渐减轻。

(3)AMU-6157低、中和高剂量组的血清E2含量明显降低(P＜0.05)，AMU-6657、6357和0057的低、中和高剂量组的血清E2含量和T含量降低(P＞0.05)。AMU-6157的P含量无明显变化，AMU-6657高剂量、AMU-6357中剂量和AMU-0057中剂量组血清P含量升高(P＞0.05)。

实验结果表明，本发明的活性成分(复合化合物)可抑制雌、孕激素诱导的大鼠子宫增生和肌瘤形成趋势，降低血清E2含量，对血清皮质醇含量未见明显影响。

综上所述，本发明提供的式II化合物、式II化合物和式I化合物的组合都具有抗子宫肌瘤增殖的作用和一定的抗雌、雄激素作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种结构式如II所示的化合物的用途，用于制备预防和/或治疗子宫肌瘤的药物组合物；

其中R₁＝-CO-(CH₂)₂COOH，R₂＝H。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有活性成分和药学上可接受的载体。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的活性成分选自结构式如II所示的化合物、或结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物；

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.1-1∶1。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.15-1∶1；优选0.5-1∶1。

6.一种结构式如II所示的化合物的用途，用于制备拮抗雌激素和/或雄激素的药物组合物。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有活性成分和药学上可接受的载体。

8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的活性成分选自结构式如II所示的化合物、或结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.1-1∶1。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述结构式如II所示的化合物和结构式如I所示的化合物的重量比为0.15-1∶1；优选0.5-1∶1。