CN106366148A - 一种新晶型药物 - Google Patents

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宁丽峰
徐娟
郭颖志
吕凌
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一种米非司酮的新晶型及其制备方法，该晶型简称米非司酮晶型A。本发明的米非司酮晶型A具有更好的稳定性，拥有稳定性强的特性对于长期的储存及药效的长期维持等都是有益的。

Description

一种新晶型药物
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种药物的新晶型，具体涉及米非司酮的新晶型。
背景技术
米非司酮(mifepristone，RU486)，其化学名为：11β-[4-(N,N-二甲胺基)]苯基-17β-羟基-17a-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮。是一种受体水平抗孕激素，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促宫颈成熟的作用。在临床上已被广泛用于抗早孕及催经止孕，具有良好的效果。作为抗早孕药，米非司酮可适用于终止停经49天内的妊娠。
作为一种较为新型的子宫内膜孕酮受体拮抗剂，米非司酮具有使用方便、安全，及抗早孕的成功率较高的优点。但是，由于米非司酮是一种疏水性的难溶性物质，口服后在胃肠道的吸收性较差，生物利用度低，仅为30-40％。
晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性等理化性质方面可能会存在极大差异，从而对药物的储存转移、应用、稳定性、生物利用度、疗效等产生影响。本发明致力于研究米非司酮的新晶型希望改善米非司酮生物利用度低的缺陷。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种米非司酮的新晶型。
本发明的目的之二在于提供上述晶型的制备方法。
本发明的目的之二在于提供上述晶型制备的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种米非司酮的晶型A，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.311°±0.2°、11.110°±0.2°、12.151°±0.2°、13.302°±0.2°、14.195°±0.2°、15.150°±0.2°、16.811°±0.2°、17.019°±0.2°、17.603°±0.2°、19.271°±0.2°、19.738°±0.2°、20.426°±0.2°、21.623°±0.2°、22.595°±0.2°、23.452°±0.2°的位置处有特征峰。
进一步，所述晶型A具有基本上包括下面所示的特征性X-射线粉末衍射峰：
衍射角2θ分别为：7.449°±0.2°、8.311°±0.2°、9.810°±0.2°、11.110°±0.2°、12.151°±0.2°、13.302°±0.2°、14.195°±0.2°、14.579°±0.2°、15.150°±0.2°、16.125°±0.2°、16.811°±0.2°、17.019°±0.2°、17.603°±0.2°、19.271°±0.2°、19.738°±0.2°、20.426°±0.2°、21.180°±0.2°、21.623°±0.2°、22.595°±0.2°、22.945°±0.2°、23.452°±0.2°、24.568°±0.2°、26.291°±0.2°、27.266°±0.2°、28.254°±0.2°、29.824°±0.2°、31.627°±0.2°、34.019°±0.2°、37.883°±0.2°；对应的晶面矩d分别为：
进一步，所述晶型A具有与附图图1基本上相同的X-射线粉末衍射图。
“基本上相同的X-射线粉末衍射图”是指X-射线粉末衍射图中至少有80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。
进一步，所述晶型A的红外光谱在以下值左右有吸收带：3375cm-1、2954cm-1、2929cm-1、2869cm-1、2853cm-1、1749cm-1、1643cm-1、1612cm-1、1582cm-1、1559cm-1、1517cm-1、1460cm-1、1439cm-1、1383cm-1、1353cm-1、1310cm-1、1286cm-1、1223cm-1、1206cm-1、1153cm-1、1106cm-1、1082cm-1、1060cm-1、1038cm-1、965cm-1、947cm-1、866cm-1、818cm-1、792cm-1、772cm-1、754cm-1、725cm-1、667cm-1、614cm-1、536cm-1、514cm-1、489cm-1、469cm-1、437cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
所述晶型A的DSC分析中，在89.6℃、183.6℃、195.0℃有吸热峰。
所述晶型A的TG分析中，加热至110.0℃时失重为17.2％。
已知可获得X射线粉末衍射图谱，其根据测量条件(例如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差。尤其，通常已知X射线粉末衍射图谱的强度可能根据测量条件的不同而波动。因此，应理解本发明的晶型A不限于提供与附图所示的X射线粉末衍射图谱一致的X射线粉末衍射图谱的晶型，与附图所示的那些实质相同的X射线粉末衍射图谱的任何晶型也在本发明范围之内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图谱的实质一致性。
本发明提供了一种前面所述的晶型A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将质量体积比为1:1的米非司酮和乙腈混合，超声至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
优选的，本发明提供了一种前面所述的晶型A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：所述制备方法包括如下步骤：将200mg米非司酮加入2mL乙腈中，超声1小时至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的前面所述的晶型A。
在此所用的术语，“治疗有效量”指化合物的量，当为治疗一种疾病，或一种疾病或不适的至少一种临床症状而向一个个体给药时，足够用来影响这些疾病、不适或症状的治疗效果。所述“治疗有效量”可以根据化合物、疾病、不适、和/或疾病或不适的症状，疾病、不适、和/或疾病或不适的症状的严重性，所治疗个体的年龄，和/或所治疗个体的重量而变化。在任何特定的例子里的合适的量对本领域技术人员来讲是显然的，或可以通过常规实验来确定。在综合疗法的情况中，术语“治疗有效量”指有效治疗疾病，不适或状况的组合物的总量。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
所述“药学上可接受的载体”指适于要求的药物剂型的常规的药物载体，例如：稀释剂，传播媒介例如水，各种有机溶剂，等等；填料例如淀粉，蔗糖，等等；黏合剂例如纤维素衍生物，藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；润湿剂例如甘油；崩解剂例如琼脂，碳酸钙，碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵盐化合物；表面活性剂例如十六醇；吸附剂例如高岭土和皂土；润滑剂例如云母，硬脂酸钙，硬脂酸镁，聚乙二醇，等等。另外，所述药物组合物进一步包括其它药物可接受的赋形剂例如分散剂，稳定剂，增稠剂，络合剂，缓冲剂，渗透促进剂，高分子，芳香剂，甜味剂，和染色剂。优选的，所述赋形剂适合于要求的剂型和给药方式。
本发明所述化合物的药物组合物可以通过口服，吸入，直肠，注射或局部给药向需要治疗的个体给药。对于口服给药方式，所述药物组合物可以是常规的固体剂型，例如药片，粉末，小颗粒，胶囊等等，液体剂型例如水或油悬浮液或其它液体剂型例如糖浆，溶液，悬浮液等等；对于注射给药方式，所述药物组合物可以是溶液，水溶液，油基悬浮剂浓缩液，冻干粉等等。
优选的，所述药物组合物的剂型选自药片，包衣片剂，胶囊，栓剂，鼻喷雾剂或注射剂，更优选药片或胶囊。所述药物组合物可以是具有精确剂量的单个单元给药。
本发明所述的药物组合物的全部剂型可以通过药物领域的常规方法制备得到。
在本发明中“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。
在本发明中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
一般来说，所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2个单位，大约+/-0.1个单位或大约+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、或10％的差异。
本发明的优点和有益效果：
本发明的晶型A具有稳定性高，通过本发明的晶型A制成的药物组合物稳定性高，保存期长，并且适合在极端天气下进行运输和储藏。
附图说明
图1显示米非司酮晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2显示米非司酮晶型A的DSC图；
图3显示米非司酮晶型A的IR图；
图4显示米非司酮晶型A的TG图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，应注意，如无特别指出，本发明的实施例仅用于解释本发明，并不意味着限定本发明的保护范围。
实施例1米非司酮晶型A的制备
将约200mg米非司酮加入2mL乙腈中，超声1小时至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
实施例2米非司酮晶型A的表征
1、X-射线粉末衍射检测
样品准备：晶型样品经研磨并过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。
使用仪器：日本Rigaku公司(D/max-2550)进行检测。
实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3～80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，DS发射狭缝1°，SS防散射狭缝1°，RS接收狭缝为0.15mm。
结果：米非司酮晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，具体参数如表2所示：
表2米非司酮晶型A衍射峰参数
2、IR检测
样品准备：晶型样品经研磨并过100目筛，KBr压片，进行红外检测。
使用仪器：美国PerkinElmer公司产(Spectrum 400)。
实验条件：光谱扫描范围4000-650cm-1，分辨率4.000cm-1，扫描次数16次，采用衰减全反射技术(ATR)测定红外吸收光谱。
结果：所述晶型A的红外光谱在3375cm-1、2954cm-1、2929cm-1、2869cm-1、2853cm-1、1749cm-1、1643cm-1、1612cm-1、1582cm-1、1559cm-1、1517cm-1、1460cm-1、1439cm-1、1383cm-1、1353cm-1、1310cm-1、1286cm-1、1223cm-1、1206cm-1、1153cm-1、1106cm-1、1082cm-1、1060cm-1、1038cm-1、965cm-1、947cm-1、866cm-1、818cm-1、792cm-1、772cm-1、754cm-1、725cm-1、667cm-1、614cm-1、536cm-1、514cm-1、489cm-1、469cm-1、437cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3、TG检测
样品准备：晶型样品经研磨并过100目筛，精密称取2～4mg样品，检测。
使用仪器：瑞士Mettler Toledo公司产(TGA/DSC-1)。
实验条件：氧化铝坩埚，温度范围：30～500℃，升温速率：10K/min，氮气流速：50mL/分,称取4～10mg样品进行检测。
结果：所述晶型A的TG分析中，加热至110.0℃时失重为17.2％。
4、DSC检测
样品准备：晶型样品经研磨并过100目筛，精密称取2～4mg样品，检测。
使用仪器：瑞士Mettler Toledo公司产(DSC-1 500)。
实验条件：铝坩埚，升温速率为10K/min，升温区间为30～200℃。
结果：所述晶型A的DSC分析中，在89.6℃、183.6℃、195.0℃有吸热峰。
实施例3米非司酮晶型A的稳定性检测
稳定性实验考察样品在高温、高湿、光照、压力条件下的稳定性和转变规律。将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析；经压力2T、4T、6T和8T条件下压片取样进行粉末X射线衍射分析。
结果：结果显示，粉末X-射线衍射检测显示放置10天后所检测晶型A样品的晶型无变化。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种米非司酮的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.311°±0.2°、11.110°±0.2°、12.151°±0.2°、13.302°±0.2°、14.195°±0.2°、15.150°±0.2°、16.811°±0.2°、17.019°±0.2°、17.603°±0.2°、19.271°±0.2°、19.738°±0.2°、20.426°±0.2°、21.623°±0.2°、22.595°±0.2°、23.452°±0.2°的位置处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A基本上包括下面所示的特征性X-射线粉末衍射峰：
衍射角2θ分别为：7.449°±0.2°、8.311°±0.2°、9.810°±0.2°、11.110°±0.2°、12.151°±0.2°、13.302°±0.2°、14.195°±0.2°、14.579°±0.2°、15.150°±0.2°、16.125°±0.2°、16.811°±0.2°、17.019°±0.2°、17.603°±0.2°、19.271°±0.2°、19.738°±0.2°、20.426°±0.2°、21.180°±0.2°、21.623°±0.2°、22.595°±0.2°、22.945°±0.2°、23.452°±0.2°、24.568°±0.2°、26.291°±0.2°、27.266°±0.2°、28.254°±0.2°、29.824°±0.2°、31.627°±0.2°、34.019°±0.2°、37.883°±0.2°；对应的晶面矩d分别为：
3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的红外光谱在以下值左右有吸收带：3375cm-1±2cm-1、2954cm-1、2929cm-1±2cm-1、2869cm-1±2cm-1、2853cm-1±2cm-1、1749cm-1±2cm-1、1643cm-1±2cm-1、1612cm-1±2cm-1、1582cm-1±2cm-1、1559cm-1±2cm-1、1517cm-1±2cm-1、1460cm-1±2cm-1、1439cm-1±2cm-1、1383cm-1±2cm-1、1353cm-1±2cm-1、1310cm-1±2cm-1、1286cm-1±2cm-1、1223cm-1±2cm-1、1206cm-1±2cm-1、1153cm-1±2cm-1、1106cm-1±2cm-1、1082cm-1±2cm-1、1060cm-1±2cm-1、1038cm-1±2cm-1、965cm-1±2cm-1、947cm-1±2cm-1、866cm-1±2cm-1、818cm-1±2cm-1、792cm-1±2cm-1、772cm-1±2cm-1、754cm-1±2cm-1、725cm-1±2cm-1、667cm-1±2cm-1、614cm-1±2cm-1、536cm-1±2cm-1、514cm-1±2cm-1、489cm-1±2cm-1、469cm-1±2cm-1、437cm-1±2cm-1。
5.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的DSC分析中，在89.6℃、183.6℃、195.0℃有吸热峰。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将质量体积比为1:1的米非司酮和乙腈混合，超声至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将200mg米非司酮加入2mL乙腈中，超声1小时至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的晶型A。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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