JP7202350B2

JP7202350B2 - 置換尿素誘導体の塩及び薬におけるその使用

Info

Publication number: JP7202350B2
Application number: JP2020501260A
Authority: JP
Inventors: リアン・チェン; チェンシ・リ; ビン・リウ; インジュン・ジャン; チャンチュン・チェン
Original assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-07-13
Filing date: 2018-07-11
Publication date: 2023-01-11
Anticipated expiration: 2038-07-11
Also published as: ES2889749T3; CN109251181A; DK3652172T3; WO2019011264A1; AU2018299536A1; EP3652172A1; AU2018299536B2; CA3069773A1; KR102566089B1; US11213529B2; EP3652172A4; US20200121690A1; HUE056301T2; KR20200028442A; JP2020526550A; EP3652172B1; CN109251181B

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2017年7月13日出願の中国特許第201710569633.8号の優先権を主張し、参照よりその全体が本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は薬物分野に属し、置換尿素誘導体の塩及びその使用、詳細には1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素(化合物(I))の塩及びその使用に関し、また更にその塩を含有する医薬組成物に関する。塩又はその医薬組成物は、チロシンキナーゼ活性に関連する障害の処置、寛解又は予防に使用される。

受容体タンパク質チロシンキナーゼ(RPTK)の異常若しくは過剰な活動、又は活動の異常調節は、例えば自己免疫疾患を引き起こす免疫系の不適切な活性化から生じる良性及び悪性増殖性障害、並びに炎症性障害及び免疫系障害を含む多くの疾患状態において観察されている。これまで、VEGF受容体、PDGF受容体(PDGF受容体(PDGFR)ファミリーは、5種類のRTK組成物、すなわちPDGFR-a及び-b、CSFIR、c-KIT並びにFLT3で構成される)、及びFLK受容体ファミリー等を含む、約58種類の受容体チロシンキナーゼが存在する。これらの受容体は、他のチロシンキナーゼ、例えばSRC、RAF、FRK、BTK、CSK、ABI、FES/FPS、FAK、JAK、ACK等に信号を伝達し得る。

III型受容体チロシンキナーゼであるFLT3は、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割を担っており、AML(急性骨髄性白血病)ではこの受容体の突然変異又は過剰発現の活性化が見られる(参照により本明細書に組み込まれる、Heinrich、Mini-Reviews in Medicinal Chemistry、2004、4(3): 255～271頁、及びKiyoiら、Int J Hematol.、2005、82: 85～92頁を参照されたい)。ある研究では、FLT3阻害剤CEP-701が、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、多発性硬化症のマウスモデルにおけるミエリン損失の低減に効果的となり得ることが示されている(参照により本明細書に組み込まれる、Whartenbyら、PNAS、2005、102: 16741～16746頁を参照されたい)。ランゲルハンス細胞組織球増加症及び全身性エリテマトーデスに罹患した患者の血清では、高レベルのFLT3リガンドが見られ、これは更に、FLT3信号伝達がこれらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆細胞の異常調節に関与していることを意味している(参照により本明細書に組み込まれる、Rollandら、J. Immunol.、2005、174: 3067～3071頁を参照されたい)。

FLT3における内部縦列重複(ITD)突然変異(FLT3-ITD)の活性化は、急性骨髄性白血病患者の約20%で検出され、予後不良に関連している。研究では、FLT3-ITD阻害剤が、悪性腫瘍病因による悪性腫瘍の誘引の阻害、及びAML患者における有効な治療標的の達成において役割を担っていることが示されている(参照により本明細書に組み込まれる、Catherineら、Nature、2012、485: 260～263頁を参照されたい)。FLT3遺伝子の突然変異は、AML患者において頻繁に見られる事象であり、通常、チロシンキナーゼドメイン(TKD)の膜近傍ドメインコード化領域又は点突然変異の内部縦列重複(ITD)が関与する。FLT3-ITD及びFLT3-TKD突然変異の両方が、構成的二量化及びFLT3受容体の活性化に起因して、リガンド非依存性の増殖をもたらす。FLT3-ITDの高い突然変異対野生型対立遺伝子比は、成人及び小児の両方において極めて不良な予後に関連している(参照により本明細書に組み込まれる、AS Mooreら、Leukemia、2012、26: 1462～1470頁を参照されたい)。

Bcr-ABLは、pH陽性慢性骨髄性白血病(CML)及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)の細胞がん化及び不死化を阻害するチロシンキナーゼである。bcr-Ablタンパク質は、慢性骨髄性白血病患者の90%、及び急性リンパ芽球性白血病の成人患者の15～30%に存在する、構成的に活性な細胞質チロシンキナーゼである。多くの研究において、前記キメラタンパク質の発癌能にはBcr-ABL活性化が必要であることが示されている。

近年、AMLにおけるIII型受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーであるc-KIT遺伝子の異常が、更に注目を集めている。c-KIT遺伝子の突然変異が、受容体-リガンド結合なしにc-KITの活性化を引き起こし、それにより細胞の異常増殖が生じ、がんにつながることが判明した。白血病細胞におけるc-KIT遺伝子突然変異は、白血病の発症及び治療薬剤の予後に密接に関連している。c-KIT受容体はまた、突然変異により構成的に活性化され、異常細胞増殖及び発生、例えば肥満細胞症(D816V突然変異)、及び他の疾患、例えば様々ながん、例えばGIST(c-KIT Δ27、膜近傍欠失)につながり得る。

特許出願WO2016008433及びCN105272930は、受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有する置換尿素誘導体を開示しており、1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素(化合物(I))の化学名を有する化合物が、チロシンキナーゼ活性に関連する疾患を効果的に処置、寛解又は予防することができる。

薬物の多形は、薬物研究において一般的な現象であり、薬物品質に影響する重要な因子である。同じ薬物の様々な結晶形態は、大きく異なる外観、溶解度、融点、溶解、バイオアベイラビリティ等を有し、また薬物の安定性、バイオアベイラビリティ及び効能に対し異なる影響を有する。したがって、薬物の多形問題は、薬物研究全般において考慮されるべきである。

本明細書で開示される化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩及び組成物は、より良好な生物学的活性を有し、化合物の安定性及び薬物動態特性を明らかに改善し、またより良好な薬物可能性(druggability)を有する。

本明細書で開示される酸付加塩は、結晶形態、部分結晶形態、多形及びそれらの溶媒和物を含む。本発明は更に、化合物(I)の塩の結晶形態及びその組成物、並びにチロシンキナーゼ活性に関連する疾患を処置、寛解又は予防するための医薬の製造におけるそれらの使用を提供する。

WO2016008433 CN105272930 WO2006/010264 WO03/024448 WO2004/069823 US2006/0058298 US2005/0288282 WO00/71703 WO01/38322 WO01/70675 WO03/006652 WO2004/035525 WO2005/030705 WO2005/092899 米国特許第6,268,137号米国特許第5,578,716号米国特許第5,919,772号米国特許第6,054,439号米国特許第6,184,211号米国特許第6,020,318号米国特許第6,066,625号米国特許第6,506,735号米国特許第6,221,849号米国特許第6,953,783号米国特許出願整理番号第11/393,380号 US6,897,220

Heinrich、Mini-Reviews in Medicinal Chemistry、2004、4(3): 255～271頁 Kiyoiら、Int J Hematol.、2005、82: 85～92頁 Whartenbyら、PNAS、2005、102: 16741～16746頁 Rollandら、J. Immunol.、2005、174: 3067～3071頁 Catherineら、Nature、2012、485: 260～263頁 AS Mooreら、Leukemia、2012、26: 1462～1470頁 S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York Eliel, E.及びWilen, S.、「Stereo chemistry of Organic Compounds」、John Wiley&Sons, Inc.、New York、1994 Troyら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、1988～1999年版、Marcel Dekker、New York http://www.nci.nih.gov/ FDA承認腫瘍薬物のリスト(http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm) The Merck Manual、第18版、2006 Merck Indexの第13版(2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版、1996、McGraw-Hill) Quinnら、J Clin. Oncology、2003、21(4)、646～651頁 Vidalら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約、3181 Woodら、Curr. Opin. Pharmacol. 2001、1、370～377頁 Raymondら、Drugs、2000、60(Suppl. 1)、15～23頁;Harariら、Oncogene、2000、19(53)、6102～6114頁 Traxlerら、Cancer Research、2004、64、4931～4941頁 Woodら、Cancer Res.2000、60(8)、2178～2189頁 Hennequinら、92nd AACR Meeting、New Orleans、2001年3月24～28日、要約3152 Taguchiら、95th AACR Meeting、Orlando、FIa、2004年、要約2575 Beebeら、Cancer Res.2003、63、7301～7309頁 Robertsら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約3989 Leeら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約2130 Shenら、Blood、2003、102、11、要約476 Ottmannら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3024 Beckら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3025 Ryanら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約2452 Piekarzら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3028 Mackayら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3109 Wuら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約3849

置換尿素誘導体1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素(化合物(I))は、黄色いアルカリ性固体であり、本発明は、安定性及びバイオアベイラビリティを改善するための化合物(I)の塩及びその結晶形態に関して検討している。

特に、本発明は、化合物(I)の酸付加塩及びその医薬組成物、並びにチロシンキナーゼ活性に関連する疾患を処置、寛解又は予防するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本明細書で開示される酸付加塩は、結晶形態、部分結晶形態、多形、非晶質、水和物又は溶媒和物を含む。

一態様において、本発明は、化合物(I)の薬学的酸付加塩を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される酸付加塩は、無機酸塩又は有機酸塩である。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩(hydriodate)、炭酸塩、重炭酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、ピロ硫酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、ヘミ硫酸塩、重硫酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩、又はそれらの組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、クエン酸塩、4-ニトロベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、L-リンゴ酸塩、メシル酸塩、プロピオール酸塩、2-ブチノエート、ビニルアセテート、L-酒石酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプト酸塩、マンデル酸塩、1,2-エタンジスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、β-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、アジピン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキセン-1,6-ジオエート、ヒドロキシ酢酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-フェノキシベンゾエート、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエート、アセトアセテート、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ホウ酸塩、クロロベンゾエート、ショウノウ酸塩、イタコン酸塩、レボカンファースルホン酸塩(levocamphorsulfonate)、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、スルファミン酸塩、ジガラクツロン酸塩、ガラクツロン酸塩、シクロペンチルプロパン酸塩、ドデシル硫酸塩、アクリル酸塩、シピオネート、グリセロリン酸塩、メトキシベンゾエート、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、ヘプチル酸塩、ヘキサン酸塩、ピバル酸塩、グルクロン酸塩、ラウリン酸塩、フタル酸塩、ラウリル硫酸塩、2-アセトキシベンゾエート、ニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ベンゼンジカルボン酸塩、グルタル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、3-ヒドロキシ-2-ナフトエート、3-フェニルプロピオネート、イソ酪酸塩、ピバル酸塩、ピクリン酸塩、ステアリン酸塩、2,2-ジクロロアセテート、アシル化アミノ酸塩、アルギン酸塩、4-アセトアミドベンゼンスルホン酸塩、デカン酸塩、コール酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、シクラミン酸塩、フタル酸塩、システイネート塩酸塩、ソルビン酸塩、パモ酸塩、粘液酸
塩、グリシネート塩酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、システイネート二塩酸塩、ウンデカン酸塩、ポリ(ビニルスルホネート)、スルホサリチル酸塩、フェニルブチレート、4-ヒドロキシブチレート、ポリ(ビニルサルフェート)、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、吉草酸塩又はそれらの組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、臭化水素酸塩結晶Iであり、臭化水素酸塩結晶Iは、2θとして11.13°±0.2°、20.74°±0.2°、24.16°±0.2°、25.65°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、臭化水素酸塩結晶Iであり、臭化水素酸塩結晶Iは、2θとして11.13°±0.2°、15.54°±0.2°、16.40°±0.2°、19.15°±0.2°、19.74°±0.2°、20.74°±0.2°、22.83°±0.2°、24.16°±0.2°、25.65°±0.2°、25.85°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、臭化水素酸塩結晶Iであり、臭化水素酸塩結晶Iは、2θとして8.28°±0.2°、11.13°±0.2°、11.65°±0.2°、11.88°±0.2°、13.05°±0.2°、15.02°±0.2°、15.54°±0.2°、15.90°±0.2°、16.40°±0.2°、16.57°±0.2°、17.50°±0.2°、18.09°±0.2°、19.15°±0.2°、19.74°±0.2°、20.16°±0.2°、20.74°±0.2°、21.47°±0.2°、21.81°±0.2°、22.56°±0.2°、22.83°±0.2°、23.03°±0.2°、23.20°±0.2°、23.70°±0.2°、24.16°±0.2°、24.47°±0.2°、25.03°±0.2°、25.21°±0.2°、25.65°±0.2°、25.85°±0.2°、26.50°±0.2°、27.96°±0.2°、28.43°±0.2°、29.70°±0.2°、30.26°±0.2°、30.79°±0.2°、31.44°±0.2°、32.16°±0.2°、33.57°±0.2°、33.96°±0.2°、34.68°±0.2°、35.83°±0.2°、36.89°±0.2°、37.42°±0.2°、38.23°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される臭化水素酸塩結晶Iは、図1に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される臭化水素酸塩結晶Iは、242.41℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩結晶Iは、図8に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、塩酸塩結晶Iであり、塩酸塩結晶Iは、2θとして18.45°±0.2°、19.14°±0.2°、19.83°±0.2°、21.70°±0.2°、23.62°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、塩酸塩結晶Iであり、塩酸塩結晶Iは、2θとして7.11°±0.2°、14.26°±0.2°、15.53°±0.2°、16.21°±0.2°、18.45°±0.2°、19.14°±0.2°、19.83°±0.2°、21.70°±0.2°、22.48°±0.2°、23.62°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩結晶Iであり、塩酸塩結晶Iは、2θとして6.63°±0.2°、7.11°±0.2°、8.53°±0.2°、10.50°±0.2°、12.76°±0.2°、13.22°±0.2°、14.26°±0.2°、14.54°±0.2°、15.53°±0.2°、16.21°±0.2°、16.63°±0.2°、17.05°±0.2°、17.41°±0.2°、17.77°±0.2°、18.45°±0.2°、19.14°±0.2°、19.83°±0.2°、20.13°±0.2°、21.15°±0.2°、21.70°±0.2°、22.48°±0.2°、23.62°±0.2°、23.97°±0.2°、24.77°±0.2°、25.37°±0.2°、26.01°±0.2°、27.15°±0.2°、27.84°±0.2°、29.57°±0.2°、31.29°±0.2°、32.54°±0.2°、33.38°±0.2°、35.19°±0.2°、36.27°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩酸塩結晶Iは、図2に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩酸塩結晶Iは、258.45℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、塩酸塩結晶Iは、図9に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iは、2θとして6.74°±0.2°、17.30°±0.2°、18.98°±0.2°、22.27°±0.2°、22.64°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iは、2θとして6.74°±0.2°、10.95±0.2°、17.30°±0.2°、18.98°±0.2°、21.56°±0.2°、21.91°±0.2°、22.27°±0.2°、22.64°±0.2°、23.23°±0.2°、23.89°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iは、2θとして6.74°±0.2°、7.16°±0.2°、10.95°±0.2°、13.54°±0.2°、14.33°±0.2°、15.78°±0.2°、16.46°±0.2°、16.74°±0.2°、17.30°±0.2°、17.82°±0.2°、18.20°±0.2°、18.46°±0.2°、18.69°±0.2°、18.98°±0.2°、19.21°±0.2°、19.47°±0.2°、19.72°±0.2°、20.14°±0.2°、20.49°±0.2°、20.98°±0.2°、21.56°±0.2°、21.91°±0.2°、22.27°±0.2°、22.64°±0.2°、23.23°±0.2°、23.89°±0.2°、24.45°±0.2°、24.60°±0.2°、25.46°±0.2°、26.28°±0.2°、26.53°±0.2°、26.98°±0.2°、27.30°±0.2°、27.71°±0.2°、28.38°±0.2°、29.09°±0.2°、29.47°±0.2°、30.11°±0.2°、30.74°±0.2°、31.28°±0.2°、31.54°±0.2°、33.26°±0.2°、33.85°±0.2°、34.60°±0.2°、35.36°±0.2°、35.74°±0.2°、36.69°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iは、図3に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iは、189.55℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される酸付加塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iは、図10に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIは、2θとして6.14°±0.2°、17.10°±0.2°、18.23°±0.2°、21.63°±0.2°、22.49°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIは、2θとして6.14°±0.2°、9.22°±0.2°、17.10°±0.2°、17.49°±0.2°、18.23°±0.2°、19.57°±0.2°、20.18°±0.2°、21.23°±0.2°、21.63°±0.2°、22.49°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIは、2θとして6.14°±0.2°、6.66°±0.2°、9.22°±0.2°、12.31°±0.2°、12.97°±0.2°、15.33°±0.2°、16.17°±0.2°、16.48°±0.2°、17.10°±0.2°、17.49°±0.2°、18.23°±0.2°、18.53°±0.2°、19.57°±0.2°、20.18°±0.2°、21.23°±0.2°、21.63°±0.2°、22.49°±0.2°、23.69°±0.2°、24.18°±0.2°、24.66°±0.2°、25.52°±0.2°、26.46°±0.2°、27.78°±0.2°、28.34°±0.2°、29.15°±0.2°、30.64°±0.2°、30.99°±0.2°、32.45°±0.2°、33.93°±0.2°、34.70°±0.2°、35.48°±0.2°、38.57°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIは、167.42℃±3℃及び173.39℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIは、図4に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIは、図11に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIIであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶IIIは、2θとして6.12°±0.2°、16.93°±0.2°、17.92°±0.2°、21.67°±0.2°、22.60°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIIは、2θとして6.12°±0.2°、15.33°±0.2°、16.93°±0.2°、17.92°±0.2°、18.21°±0.2°、18.46°±0.2°、20.29°±0.2°、21.38°±0.2°、21.67°±0.2°、22.60°±0.2°、22.99°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIIは、2θとして6.12°±0.2°、6.61°±0.2°、11.36°±0.2°、11.89°±0.2°、12.31°±0.2°、12.72°±0.2°、12.95°±0.2°、13.17°±0.2°、13.71°±0.2°、14.64°±0.2°、15.33°±0.2°、16.49°±0.2°、16.93°±0.2°、17.11°±0.2°、17.92°±0.2°、18.21°±0.2°、18.46°±0.2°、19.49°±0.2°、20.29°±0.2°、21.38°±0.2°、21.67°±0.2°、22.60°±0.2°、22.99°±0.2°、24.10°±0.2°、24.37°±0.2°、24.89°±0.2°、25.61°±0.2°、26.52°±0.2°、27.63°±0.2°、28.03°±0.2°、29.07°±0.2°、29.49°±0.2°、30.22°±0.2°、30.92°±0.2°、31.16°±0.2°、32.55°±0.2°、33.53°±0.2°、34.96°±0.2°、37.51°±0.2°、38.94°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIIは、139.64℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIIは、図5に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IIIは、図12に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶IVであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶IVは、2θとして17.01°±0.2°、18.08°±0.2°、21.10°±0.2°、22.47°±0.2°、22.77°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IVは、2θとして16.42°±0.2°、17.01°±0.2°、18.08°±0.2°、18.31°±0.2°、19.34°±0.2°、20.05°±0.2°、21.10°±0.2°、22.47°±0.2°、22.77°±0.2°、27.75°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IVが、2θとして6.07°±0.2°、9.15°±0.2°、11.28°±0.2°、12.22°±0.2°、12.47°±0.2°、12.85°±0.2°、13.71°±0.2°、14.36°±0.2°、15.21°±0.2°、15.67°±0.2°、16.11°±0.2°、16.42°±0.2°、17.01°±0.2°、17.38°±0.2°、17.84°±0.2°、18.08°±0.2°、18.31°±0.2°、19.34°±0.2°、19.47°±0.2°、19.69°±0.2°、20.05°±0.2°、21.10°±0.2°、21.56°±0.2°、21.80°±0.2°、22.47°±0.2°、22.77°±0.2°、23.14°±0.2°、23.68°±0.2°、24.01°±0.2°、24.29°±0.2°、24.62°±0.2°、25.34°±0.2°、26.01°±0.2°、26.36°±0.2°、26.96°±0.2°、27.48°±0.2°、27.75°±0.2°、28.23°±0.2°、28.45°±0.2°、29.06°±0.2°、29.18°±0.2°、29.40°±0.2°、29.74°±0.2°、30.48°±0.2°、30.64°±0.2°、31.07°±0.2°、31.61°±0.2°、32.56°±0.2°、33.16°±0.2°、33.44°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IVは、160.59℃±3℃及び203.47℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IVは、図6に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶IVは、図13に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される塩は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Vであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Vは、2θとして6.49°±0.2°、17.28°±0.2°、18.50°±0.2°、19.57°±0.2°、23.60°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶Vは、2θとして6.49°±0.2°、17.28°±0.2°、18.50°±0.2°、19.57°±0.2°、20.16°±0.2°、21.66°±0.2°、22.24°±0.2°、22.60°±0.2°、23.13°±0.2°、23.60°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶Vは、2θとして6.49°±0.2°、9.62°±0.2°、12.08°±0.2°、13.04°±0.2°、14.22°±0.2°、14.60°±0.2°、14.87°±0.2°、15.90°±0.2°、16.33°±0.2°、16.66°±0.2°、17.28°±0.2°、18.18°±0.2°、18.50°±0.2°、19.57°±0.2°、20.16°±0.2°、20.89°±0.2°、21.66°±0.2°、22.24°±0.2°、22.60°±0.2°、23.13°±0.2°、23.60°±0.2°、24.09°±0.2°、24.33°±0.2°、24.55°±0.2°、25.17°±0.2°、26.17°±0.2°、27.08°±0.2°、27.50°±0.2°、28.73°±0.2°、29.09°±0.2°、29.62°±0.2°、30.50°±0.2°、31.62°±0.2°、32.71°±0.2°、33.87°±0.2°、34.62°±0.2°、36.64°±0.2°、37.46°±0.2°、38.22°±0.2°、39.94°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶Vは、図7に示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶Vは、図14に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるベンゼンスルホン酸塩結晶Vは、202.15℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

他の態様において、本発明はまた、化合物(I)のいずれか1種の酸付加塩又はその組合せを含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はそれらの組合せを更に含む。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置するために使用される他の活性薬剤を更に含み、前記他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症試薬、アテローム性動脈硬化処置用薬剤、肺線維症処置用薬剤、CDK4/6キナーゼ阻害剤、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BCR-ABLの非ATP競合的阻害剤、c-KIT突然変異阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、FLT3阻害剤、FLT3-ITD阻害剤又はそれらの組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置するために使用される他の活性薬剤を更に含み、前記他の活性薬剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン(procarbozine)、メトトレキセート、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、プリネトール、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、酢酸メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、フォリン酸カルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾニチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ゼルボラフ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、ギルテリチニブ、AKN-028、AT-9283、クレノラニブ、ENMD-2076、ファミチニブ、ドビチニブ、PLX-3397、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブナトリウム、セリネキソール、ロニシクリブ、AT-7519、セリシクリブ、アルボシジブ又はそれらの組合せである。

他の態様において、本発明は、患者の増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防、管理、処置、寛解又は軽減するための医薬の製造における、酸付加塩若しくはその組合せ、又は医薬組成物の使用を提供する。

いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異性慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、白血病、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、ヘマセリノシス(hemacelinosis)、続発性若しくは良性単クローン性免疫グロブリン血症、半分子病(semi molecular disease)、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、がん性甲状腺腫、腎臓癌、脳腫瘍(cerebroma)、頸部がん、中枢神経系がん、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、感染性単核球症、悪性組織球増殖症、リンパ腫、非リンパ細網系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球性肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、溶骨性病巣、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸がん、直腸がん、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、島細胞腫、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮がん、卵巣がん、頭頸部扁平上皮癌、消化管悪性腫瘍、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣腫瘍、膀胱がん、骨髄腫、又はAMLに関連する合併症である。

他の実施形態において、自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異性慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、リウマチ性関節症、骨関節痛、中枢神経系障害、ループス、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性大腸炎、クローン病、全身性ループス、又は急性骨髄性白血病(AML)に関連する合併症である。

更に他の実施形態において、炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵臓炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎、又は慢性炎症である。

他の実施形態において、疾患は、c-KITの突然変異又はRET、PDGFR、VEGFR、Bcr-ABL、FLT3若しくはFLT3-ITDの媒介により引き起こされる。

別の態様において、患者の増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防、管理、処置、寛解又は軽減する方法であって、本明細書で開示される酸付加塩若しくはその組合せ、又は本明細書で開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む方法が、本明細書で提供される。

いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、突然変異性慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、白血病、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、ヘマセリノシス(hemacelinosis)、続発性若しくは良性単クローン性免疫グロブリン血症、半分子病(semi molecular disease)、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、がん性甲状腺腫、腎臓癌、脳腫瘍(cerebroma)、頸部がん、中枢神経系がん、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、感染性単核球症、悪性組織球増殖症、リンパ腫、非リンパ細網系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球性肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、溶骨性病巣、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸がん、直腸がん、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、島細胞腫、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮がん、卵巣がん、頭頸部扁平上皮癌、消化管悪性腫瘍、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣腫瘍、膀胱がん、骨髄腫、又は急性骨髄性白血病に関連する合併症であり;
自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、突然変異性慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、リウマチ性関節症、骨関節痛、中枢神経系障害、ループス、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性大腸炎、クローン病、全身性ループス、又は急性骨髄性白血病に関連する合併症であり;
炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵臓炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎、又は慢性炎症である。

他の実施形態において、医薬は、患者のc-KITの突然変異又はRET、PDGFR、VEGFR、Bcr-ABL、FLT3若しくはFLT3-ITDの媒介により引き起こされる疾患を予防、管理、処置、寛解又は軽減するために使用される。

別の態様において、患者の増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防、管理、処置、寛解又は軽減における使用のための、本明細書で開示される酸付加塩若しくはその組合せ、又は本明細書で開示される医薬組成物が、本明細書で提供される。

いくつかの実施形態において、医薬は、患者のc-KITの突然変異又はRET、PDGFR、VEGFR、Bcr-ABL、FLT3若しくはFLT3-ITDの媒介により引き起こされる疾患を予防、管理、処置、寛解又は軽減するために使用される。

他の態様において、化合物(I)の酸付加塩又は医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置するために使用される1種又は複数種の他の活性薬剤を含む薬物の組合せが、本明細書で提供される。

いくつかの実施形態において、前記他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症剤、CDK4/6キナーゼ阻害剤、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BCR-ABLの非ATP競合的阻害剤、c-KIT突然変異阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、FLT3阻害剤、FLT3-ITD阻害剤又はそれらの組合せを含む。

更に他の態様において、本発明はまた、本明細書で提供される化合物(I)の酸付加塩及びその結晶形態を調製する方法に関する。

本明細書で提供される塩を調製するための方法において使用される溶媒は特に限定されず、原材料をある程度溶解することができ、その特性に影響を与えない限り、任意の溶媒が本明細書において含まれる。更に、多くの類似した改質物、又は当技術分野における等価の代替物、又は、本発明において説明されたものと等価である、溶媒、溶媒組成物及び異なる割合を有する溶媒組成物は全て、本発明に含まれるものとみなされる。任意の反応ステップにおいて使用される最適な溶媒が、本明細書で提供される。

本明細書で提供される塩の調製実験は、実施例において詳説される。一方、本発明は、塩の活性試験(例えば薬物動態試験)、溶解度試験、安定性試験及び吸湿性試験等を提供する。結果から、本明細書で提供される塩が、より良好な生物学的活性、良好な溶解度、高い安定性を有し、調剤に好適であることが分かる。

本明細書で開示される塩の薬物吸湿性試験において、吸湿性の特徴の説明及び吸湿性の質量増加の定義(中国薬局方2015年版、付属書9103、薬物吸湿性の指針、実験条件:25℃±1℃、相対湿度80%±2%)は、以下の表として説明される。
吸湿性の特徴の説明及び吸湿性の質量増加の定義

本明細書で提供される塩は、高湿度によって潮解するまで容易に影響されず、その特性は長期保存に便利である。

定義及び一般的用語
別段に定義されていない限り、本明細書において使用される技術的及び科学的用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許及び出版物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書に記載のものと同様又は等価のいかなる方法及び材料も、本発明の実践又は試験に使用することができるが、好ましい方法、デバイス、及び材料が以下に説明される。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、本明細書に記載の様々な有機酸塩及び無機酸塩を含むがそれらに限定されない、本発明の化合物(I)及び薬学的に許容される非毒性酸から形成された塩を指す。

「化合物(I)の酸付加塩」は、化合物(I)(遊離塩基)及び様々な好適な有機酸又は無機酸から形成された塩を指し、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩(hydriodate)、炭酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、ヘミ硫酸塩、重硫酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、エシレート、プロパンスルホン酸塩、4-ニトロベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、リンゴ酸塩、プロピオール酸塩、2-ブチノエート(butynate)、ビニルアセテート、酒石酸塩、L-酒石酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、メシル酸塩、β-ナフタレンスルホン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプト酸塩、マンデル酸塩、1,2-エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、アジピン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン-1,4-ジカルボン酸塩、ヘキシン-1,6-ジカルボン酸塩、グリコール酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-フェノキシベンゾエート、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエート、アセトアセテート、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ホウ酸塩、クロロベンゾエート、ショウノウ酸塩、イタコン酸塩、レボカンファースルホン酸塩(levocamphorsulfonate)、トルイル酸塩、ジニトロベンゾエート、スルファミン酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクツロン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、アクリル酸塩、シピオネート、グリセロリン酸塩、メトキシベンゾエート、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、ピバル酸塩、グルクロン酸塩、ラウリン酸塩、フタル酸塩、ラウリル硫酸塩、2-アセトキシベンゾエート、ニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、フタル酸塩、グルタル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、3-ヒドロキシ-2-ナフトエー
ト、3-フェニルプロピオネート、イソ酪酸塩、ピバル酸塩、ピクリン酸塩、ステアリン酸塩、2,2-ジクロロアセテート、アシル化アミノ酸塩、アルギン酸塩、4-アセトアミドベンゼンスルホン酸塩、デカン酸塩、コール酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、シクラミン酸塩、フタル酸塩、システイン塩酸塩、ソルビン酸塩、パモ酸塩、粘液酸塩、グリシン塩酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、シスタミン二塩酸塩、ウンデカン酸塩、ポリビニルスルホネート、スルホサリチル酸塩、フェニルブチレート、4-ヒドロキシブチレート、ポリビニルサルフェート、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩又は吉草酸塩等を含むが、それらに限定されない。「化合物(I)の酸付加塩」は、非晶質形態又は結晶形態、溶媒和物、水和物を含み、また塩の多形も含む。例えば、化合物(I)の塩酸塩は、非晶質形態、様々な結晶形態、様々な溶媒和物、様々な水和物、及び塩の多形も含む。

「結晶」又は「結晶形態」は、規則性の高い化学構造を有する固体を指し、一成分及び多成分結晶、並びに/又は化合物の多形形態、溶媒和物、水和物、包接化合物、共結晶、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含むが、それらに限定されない。物質の結晶形態は、当該技術分野において知られているいくつかの方法により得ることができる。そのような方法は、溶融結晶化、溶融冷却、溶媒結晶化、制限空間内、例えばナノ細孔又はキャピラリ内での結晶化、表面又はテンプレート、例えばポリマー上での結晶化、添加剤、例えば共結晶対分子の存在下での結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、反応結晶化、貧溶媒添加、粉砕及び溶媒滴粉砕を含むが、それらに限定されない。

「非晶質」又は「非晶質形態」は、三次元空間において非周期的に配列した粒子(例えば分子、原子、イオン)による物質形成を指し、これは鋭いピークのない拡散した粉末X線回折パターンで特徴付けられる。非晶質は、固体物質の特殊な物理形態であり、非晶質物質の一部の秩序的構造特性は、非晶質物質と結晶性物質との間に無数の連結点が存在することを暗示している。非晶質物質は、当該技術分野において知られている多くの方法により得ることができる。これらの方法は、急速凍結法、貧溶媒凝集法、ボールミリング法、噴霧乾燥法、フリーズドライ法、湿式造粒法、及び固体分散技術等を含むが、それらに限定されない。

「溶媒」という用語は、別の物質、典型的には固体を、完全に、又は部分的に溶解することができる物質、典型的には液体を意味する。「溶媒」は、本明細書において使用される場合、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、tert-ブタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、1-メチル-2-ピロリジノン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、2-プロパノン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等を含むが、それらに限定されない。

「貧溶媒」という用語は、溶媒からの生成物(又は生成物の前駆体)の沈殿を促進する流体を指す。貧溶媒は、低温ガス、又は化学反応を介して沈殿を促進する流体、又は溶媒に対する生成物の溶解度を低下させる流体を含んでもよく、これは溶媒と同じであるが異なる温度の液体であってもよく、又は溶媒とは異なる液体であってもよい。

「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用される場合、表面上、格子内、又は表面上及び格子内に、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、tert-ブタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等を含むがそれらに限定されない、本発明を実践するための溶媒を有することを意味する。溶媒和物の具体例は水和物であり、表面上、格子内、又は表面上及び格子内の溶媒は水である。水和物は、物質の表面上、格子内、又は表面上及び格子内に水以外の溶媒を有してもよい、又は有さなくてもよい。

結晶形態又は非晶質は、複数の技術的手段、例えば粉末X線回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、融点法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、核磁気共鳴法、ラマン分光法、X線単結晶回折、溶液熱量法、走査型電子顕微鏡(SEM)、定量分析、溶解度、溶解速度等により特定され得る。

結晶形態、結晶化度、結晶構造状態等における変化等のいくつかの情報は、結晶形態の特定に使用される一般的方法である粉末X線回折による検出を通して得ることができる。XRPDパターンのピーク位置は主に結晶構造に依存し、これは実験の詳細に比較的影響を受けず、相対的ピーク高さは、試料調製及び機器の構成に関連する多くの因子に依存する。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される結晶形態は、ある特定の位置でいくつかのピークを有する粉末X線回折パターンで特徴付けられ、これは本発明の添付の図面に示されるXRPDパターンと実質的に同じである。一方、XRPDパターンにおける2θの測定は、ある程度の実験誤差を有し得、例えば、XRPDパターンにおける2θの測定は、異なる機器及び異なる試料に起因して若干異なり得る。したがって、2θの値は絶対的ではない。本明細書で開示される実験のための機器の状態によって、特性ピークの2θの許容誤差は、±0.2°である。

示差走査熱量測定(DSC)は、温度の関数としての、試料と不活性参照化合物(通常α-Al₂O₃)との間のエネルギーの差を測定するために使用される技術であり、プログラム制御下での一定の加熱又は冷却により行われる。DSCサーモグラムの溶融ピーク高さは、試料調製及び機器の構成に関連する多くの因子に依存し、ピーク位置は、実験の詳細に比較的影響を受けない。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される結晶形態は、ある特定の位置でいくつかのピークを有するDSCサーモグラムで特徴付けられ、これは本発明の添付の図面に示されるDSCサーモグラムと実質的に同じである。一方、DSCサーモグラムは、ある程度の実験誤差を有し得、例えば、DSCサーモグラムにおけるピーク位置及びピーク値は、異なる機器及び異なる試料に起因して若干異なり得る。したがって、DSCサーモグラムにおけるピーク位置及びピーク値は、絶対的ではない。本明細書で開示される実験のための機器の状態によって、溶融ピークの許容誤差は、±3℃である。

ガラス転移は、物質固有の特性である非晶質物質のエラストマー状態とガラス状態との間の転移を指し、対応する転移温度がガラス転移温度(Tg)であり、これは非晶質物質の重要な物理的特性である。ガラス転移は、分子運動に関連する現象である。したがって、ガラス転移温度(Tg)は、主に物質の構造に依存し、実験の詳細に比較的影響を受けない。本明細書で開示される実験のための機器の状態によって、溶融ピークの許容誤差は、±3℃である。

示差走査熱量測定(DSC)はまた、結晶形態中に結晶転移又は混粒現象が存在するか否かの検出及び分析にも使用され得る。

同じ化学組成を有する固体は通常、多形又は異型と呼ばれるものを形成し、これは異なる熱力学的条件下で異なる結晶構造を有し、この現象は多形又は多相と呼ばれる。温度及び圧力の条件が変化すると、異型間で変化が現れ、この現象は結晶転移と呼ばれる。機械的、電気的、磁気的等の結晶形態の特性は、結晶転移に起因して大きく変化する。結晶転移プロセスは、転移温度が測定可能な範囲内である場合、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて観察され得、これは、この転移を反映する発熱ピークと、それぞれ転移前及び転移後の異なる結晶形態の特性吸熱ピークである2つ以上の吸熱ピークとを有するDSCサーモグラムで特徴付けられる。

本明細書において使用される場合、粉末X線回折パターンにおいて説明される2θの値は、度(°)で記録される。

「図に示されるものと実質的に同じ」という用語は、粉末X線回折(XRPD)パターン又はDSCパターンが、図に示されたピークの少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%を有することを指す。

本明細書において使用される場合、図中に示されるスペクトル及び/又はデータに言及する際、「ピーク」という用語は、当業者により認識され、バックグラウンドノイズに起因しない特徴を指す。

本明細書において言及される酸付加塩の様々な新規の結晶形態は、実質的に純粋な結晶形態で存在する。

「実質的に純粋な」という用語は、1つ又は複数の他の結晶形態を実質的に含まない結晶形態を指し、すなわち、結晶形態が少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約93%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%、少なくとも約99.8%、若しくは少なくとも約99.9%の純度を有すること;又は、結晶形態が他の結晶形態を含み、前記他の結晶形態の全体積若しくは全質量でのパーセンテージが、20%未満、10%未満、5%未満、3%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、又は0.01%未満であることを指す。

「実質的に含まない」という用語は、1つ又は複数の他の結晶形態の全体積又は全質量でのパーセンテージが、20%未満、10%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、又は0.01%未満であることを指す。

本明細書において使用される場合、「相対強度」という用語は、100%とみなされる粉末X線回折パターンにおける最大ピークの強度に対するピーク強度を指す。

本発明に関連して使用される場合、本明細書で開示される全ての数字は、「約」という単語が使用されているか否かにかかわらず近似値であり、これは所与の値又は範囲の10%以内、好適には5%以内、特に1%以内を意味する。代替として、「約」という用語は、当業者には許容される標準誤差を意味する。値Nを有する数字が開示されている場合、N+/-1%、N+/-2%、N+/-3%、N+/-5%、N+/-7%、N+/-8%又はN+/-10%以内の値を有する任意の数字が具体的に開示され、「+/-」はプラス又はマイナスを指す。

別段に示されない限り、化合物(I)と塩を形成するための本発明の有機酸はまた、構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体(配座異性体))形態、例えば、各不斉中心に対するR及びS配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体を含むことを意図する。したがって、有機酸の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体混合物と化合物(I)から形成された塩は、本明細書で開示される範囲内である。

本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、全般的にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York;並びにEliel, E.及びWilen, S.、「Stereo chemistry of Organic Compounds」、John Wiley&Sons, Inc.、New York、1994に従う。化合物(I)と塩を形成するための本明細書で開示される有機酸は、不斉又はキラル中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがそれらに限定されない、化合物(I)と塩を形成するための本明細書で開示される有機酸の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する上で、接頭辞D及びL又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を指定するために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために使用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、光学活性を有さない2つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。

本発明の化合物の酸付加塩の組成、製剤、投与及び使用
本発明の医薬組成物の特徴は、医薬組成物が化合物(I)の酸付加塩及び薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤を含むことである。本発明の組成物中の化合物(I)の酸付加塩の量は、チロシンキナーゼ活性に関連する障害を効果的及び検出可能に処置、寛解又は予防することができるものである。

本明細書に記載のように、本明細書で開示される薬学的に許容される組成物は、所望の具体的な投薬形態に適合するように、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は、本明細書において使用される場合、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、若しくは他の液体ビヒクルを含むビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を更に含む。以下で説明されるように、ともに参照により全体が本明細書に組み込まれる、Troyら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、1988～1999年版、Marcel Dekker、New Yorkは、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体、及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば任意の望ましくない生物学的効果を生成することにより、又は薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と別様に有害な様式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が本明細書で開示される化合物(I)の塩に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが企図される。

薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの限定されない例は、イオン交換体;アルミニウム;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質;リン酸塩等の緩衝物質;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物;水;硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩等の塩又は電解質;コロイド状シリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;ポリアクリレート;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー;羊毛脂;ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐剤用ワックス等の賦形剤;落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油;プロピレングリコール及びポリエチレングリコール等のグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質不含の水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;及びリン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の適合性滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤を含む。

本明細書で開示される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、又は埋込み型リザーバを介して投与されてもよい。組成物は、カプセル、錠剤、ペレット、粉末、粒子及び水中懸濁液又は溶液であってもよい。

組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、分配可能な粉末、粒子又は懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤の投薬形態で経口投与されてもよい。代替として、組成物は、軟膏、ゲル、薬物を含むゴム引布等の形態での外用により投与されてもよい。代替として、組成物は、無菌注射液又は懸濁液の形態で非経口的に投与されてもよい。

本発明の組成物は、非経口又は腹腔内投与されてもよい。化合物(I)のこれらの酸付加塩の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の界面活性剤と好適に混合された水の中で調製されてもよい。また、グリセロール、液体、ポリエチレングリコール及び油中でのそれらの混合物の中で分散体が調製されてもよい。通常の保存及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存剤を含有する。

注射による使用に好適な医薬形態は、無菌水溶液又は分散体、及び無菌注射液又は分散体の即時調製のための無菌粉末を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ能力が得られるように流体でなければならない。これは、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物、並びに植物油を含む溶媒又は分散媒体であってもよい。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩又は医薬組成物は、全身的ではなく局所的に投与されてもよく、例えば、化合物(I)の酸付加塩又は医薬組成物の希釈製剤又は持続放出製剤としての器官への直接注射により投与されてもよい。更に、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含む医薬組成物は、標的化薬物送達システムで投与されてもよく、例えば、器官特異的抗体で被覆されたリポソームで投与されてもよく、リポソームは器官を標的とし、器官により受容される。更に、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含む医薬組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、又は中間的放出製剤の形態で提供されてもよい。

吸入による投与では、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、エアロゾル、ミスト又は粉末の形態であってもよい。本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩の医薬組成物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用した加圧パック又はネブライザからのエアロゾルスプレー形式の形態で便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩の粉末ミックス、及びラクトース又はデンプン等の好適な粉末ベースを含むカプセル及びカートリッジ、例えば例示のみを目的として吸入器又は吸引器における使用のためのゼラチン等が製剤化されてもよい。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩はまた、従来の坐剤用ベース、例えばココアバター又は他のグリセリド、及びポリビニルピロリドン、PEG等の合成ポリマー等を含む浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、又は停留浣腸剤等の直腸用組成物として製剤化されてもよい。坐剤形態の組成物では、これに限定されないが、任意選択でココアバターと組み合わされた脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点ワックスがまず溶融される。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、単独の医薬品として、又は1つ若しくは複数の他の追加的治療薬剤(医薬品)と組み合わせて投与されてもよく、組合せは、許容されない副作用をもたらさない。これは、がん等の過剰増殖性疾患の処置に特に関連し得る。この場合、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、知られている細胞毒性薬剤、信号(single)伝達阻害剤、又は他の抗がん剤、並びにそれらの混合物及び組合せと組み合わされてもよい。本明細書において使用される場合、特定の疾患又は状態を処置するために通常投与される追加的治療薬剤は、「処置されている疾患又は状態に適切」であるとして知られている。本明細書において使用される場合、「追加的治療薬剤」は、化学療法剤及び他の抗増殖剤を含む。例えば、化学療法剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患又はがんを処置するために、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩と組み合わされてもよい。

化学療法剤又は他の抗増殖剤の例は、SAHA、MS-275、MGO103、及びWO2006/010264、WO03/024448、WO2004/069823、US2006/0058298、US2005/0288282、WO00/71703、WO01/38322、WO01/70675、WO03/006652、WO2004/035525、WO2005/030705、WO2005/092899に記載のものを含むがそれらに限定されないHDAC阻害剤、並びに5-アザ-dC、Vidaza及びDecitabine及び米国特許第6,268,137号、米国特許第5,578,716号、米国特許第5,919,772号、米国特許第6,054,439号、米国特許第6,184,211号、米国特許第6,020,318号、米国特許第6,066,625号、米国特許第6,506,735号、米国特許第6,221,849号、米国特許第6,953,783号、米国特許出願整理番号第11/393,380号に記載のものを含むがそれらに限定されない脱メチル化剤を含む。

本明細書で開示される別の実施形態において、例えば、化学療法剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患及びがんを処置するために、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩と組み合わされてもよい。知られている化学療法剤の例は、例えば、本明細書で開示される本発明の抗がん剤と組み合わせて使用され得る他の治療又は抗がん剤を含むがそれらに限定されず、外科手術、放射線療法(ほんのわずかな例であるが、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療、及び全身放射性アイソトープ等が挙げられる)、内分泌治療、タキサン(タキソール、タキソテール等)、白金誘導体、生物応答調整物質(インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子(TNF)、TRAIL受容体標的化剤及び媒介物等が例として挙げられる)、温熱療法及び低温療法、任意の有害作用を減衰させる薬剤(例えば制吐剤)、並びに他の承認された化学療法薬を含み、これは、アルキル化剤(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗物質(メトトレキセート、ペメトレキセド等)、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト(6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン(cytarabile)、ゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、細胞周期阻害剤(KSP有糸分裂キネシン阻害剤、CENP-E及びCDK阻害剤)、酵素(アスパラギナーゼ)、並びにホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール)、グリーベック、アドリアマイシン、デキサメタゾン、並びにシクロホスファミドを含むがそれらに限定されない。抗血管新生薬剤(アバスチン等)、キナーゼ阻害剤(イマチニブ、スーテント、ネクサバール、アービタックス、ハーセプチン、タルセバ、イレッサ等)。薬剤は、mTOR、HIF(低酸素誘発因子)経路等のがん経路を阻害又は活性化する。最新のがん治療のより総合的な考察に関しては、http://www.nci.nih.gov/
、FDA承認腫瘍薬物のリスト(http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm)、及びThe Merck Manual、第18版、2006を参照されたく、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

別の実施形態において、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、細胞毒性抗がん剤と組み合わされてもよい。そのような薬剤の例は、Merck Indexの第13版(2001)に見出すことができる。これらの薬剤は、限定することなく、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビンデシンを含む。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩との使用に好適な他の細胞毒性薬は、腫瘍性疾患の処置に使用されることが認められている化合物、例えばGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版、1996、McGraw-Hill)に記載のものを含むが、それらに限定されない。これらの薬剤は、限定することなく、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン又はビノレルビンを含む。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩と組み合わせて使用するのに好適な他の細胞毒性抗がん剤はまた、新たに発見された細胞毒性薬剤を含み、細胞毒性薬剤のいくつかの例は、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、マクロライド及びその天然又は合成誘導体、テモゾロミド(Quinnら、J Clin. Oncology、2003、21(4)、646～651頁)、トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、トラベクテジン(Vidalら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約、3181)、並びにキネシンスピンドルタンパク質Eg5(Woodら、Curr. Opin. Pharmacol. 2001、1、370～377頁)を含むが、それらに限定されない。

別の実施形態において、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、他の信号伝達阻害剤と組み合わされてもよい。信号伝達阻害剤は、EGFRファミリー、例えばEGFR、HER-2、及びHER-4(Raymondら、Drugs、2000、60(Suppl. 1)、15～23頁;Harariら、Oncogene、2000、19(53)、6102～6114頁)、並びにそれらの各リガンドを標的とする。そのような薬剤の例は、限定することなく、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、セツキシマブ(アービタックス)及びペルツズマブ等の抗体治療薬を含む。そのような治療薬の例はまた、限定することなく、小分子キナーゼ阻害剤、例えばIRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エルロチニブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、カネルチニブ(CI1033)、AEE788(Traxlerら、Cancer Research、2004、64、4931～4941頁)を含む。

別の実施形態において、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、スプリットキナーゼドメインファミリー(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fins等)の受容体キナーゼ、及びそれらの各リガンドを標的とする他の信号伝達阻害剤と組み合わされてもよい。これらの薬剤は、限定することなく、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))等の抗体を含む。これらの薬剤はまた、限定することなく、グリーベック/イマチニブ、スプリセル(ダサチニブ)、タシグナ/ニロチニブ、ネクサバール(バンデタニブ)、バタラニブ(PTK787/ZK222584)(Woodら、Cancer Res.2000、60(8)、2178～2189頁)、テラチニブ/BAY-57-9352、BMS-690514、BMS-540215、アキシチニブ/AG-013736、モテサニブ/AMG706、スーテント/スニチニブ/SU-11248、ZD-6474(Hennequinら、92nd AACR Meeting、New Orleans、2001年3月24～28日、要約3152)、KRN-951(Taguchiら、95th AACR Meeting、Orlando、FIa、2004年、要約2575)、CP-547,632(Beebeら、Cancer Res.2003、63、7301～7309頁)、CP-673,451(Robertsら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約3989)、CHIR-258(Leeら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約2130)、MLN-518(Shenら、Blood、2003、102、11、要約476)等の小分子阻害剤を含む。

別の実施形態において、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と組み合わされてもよい。そのような薬剤の例は、限定することなく、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ-824(Ottmannら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3024)、LBH-589(Beckら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3025)、MS-275(Ryanら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約2452)、FR-901228(Piekarzら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3028)及びMGCDOI 03(US6,897,220)を含む。

別の実施形態において、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、プロテアソーム阻害剤及びm-TOR阻害剤等の他の抗がん剤と組み合わされてもよい。これらは、限定することなく、ボルテゾミブ(Mackayら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology、2004、23、要約3109)、及びCCI-779(Wuら、Proceedings of the American Association of Cancer Research、2004、45、要約3849)を含む。別の実施形態において、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩は、カンプトテシンを含むがそれに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤等の他の抗がん剤と組み合わされてもよい。

医薬組成物は、1種又は複数種の生理学的に許容される担体を使用して、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩の医薬調製物への処理を容易にすることを含む従来の様式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体及び賦形剤のいずれも、好適なものとして、及び当技術分野において理解されるように使用され得る。本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含む医薬組成物は、従来の様式で、例えば、例示のみを目的として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、微紛化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスにより製造され得る。本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含む医薬組成物は、静脈内、経口、経直腸、エアロゾル、非経口、点眼、経肺、経皮、膣内、耳内、経鼻及び局所投与を含むがそれらに限定されない、当技術分野において知られた任意の従来の形態及び経路で、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。

医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、及び活性成分として本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含む。更に、医薬組成物は、他の薬又は医薬品、担体、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩、及び/又は緩衝剤を含んでもよい。更に、医薬組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含む組成物の調製方法は、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を、1種又は複数種の不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体と配合して、固体、半固体又は液体を形成する工程を含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェー剤、及び坐剤を含むがそれらに限定されない。液体組成物は、本明細書で開示されるように、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩が溶解した溶液、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含むエマルジョン、又は本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩を含むリポソーム、ミセル若しくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液及びクリームを含むがそれらに限定されない。組成物は、溶液若しくは懸濁液中にあり、使用前に液体中で溶液若しくは懸濁液とするのに好適な固体形態、又はエマルジョンであってもよい。これらの組成物はまた、微量の非毒性補助物質、例えば湿潤若しくは乳化剤、pH緩衝剤等を含んでもよい。

好ましくは、本明細書で開示される本発明の化合物(I)の酸付加塩は、投与される薬物の量を低減するために、及び用量の均一性を得るために、単位投薬形態に製剤化される。「単位投薬形態」という用語は、本明細書において使用される場合、適切な処置のために患者が受ける物理的薬物分散単位を指す。しかしながら、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩又は本明細書で開示される医薬組成物の合計1日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されることが理解される。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、処置されている障害及び障害の重症度;本明細書で開示される使用化合物(I)の特定の酸付加塩の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全体的健康、性別及び食生活;投与時間、投与経路、及び本明細書で開示される使用化合物(I)の特定の酸付加塩の排出速度;処置の期間;使用される特定の化合物と組み合わせて、又はそれと同時に使用される薬物、並びに医療技術分野において周知である同様の因子を含む、様々な因子に依存する。

使用される活性成分の有効用量は、本明細書で開示される使用化合物(I)の酸付加塩、投与様式、及び処置される疾患の重症度によって変動し得る。しかしながら、本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩が約0.25～1000mg/kg動物体重の1日用量で投与された場合;好ましくは毎日2～4回の分割用量で投与された場合、又は持続放出の形態で投与された場合に満足できる結果を得ることができる。大型哺乳動物のほとんどに対して、合計1日用量は、約1～100mg/kg、好ましくは約2～80mg/kgである。経口投与に好適な投薬形態は、固体又は液体の薬学的に許容される担体と密に混合された約0.25～500mgの活性化合物を含む。用量は、最適な治療反応を提供するように調節され得る。更に、処置状態の緊急の要件に従って、いくつかの分割用量が毎日投与されてもよく、又はそれに比例して用量が低減されてもよい。

本明細書で開示される化合物(I)の酸付加塩又は医薬組成物は、患者の組織若しくは器官における増殖性疾患又はアテローム性動脈硬化、肺線維症を効果的に予防、管理、処置、寛解又は軽減するために、特に、結腸癌、リンパ腫、結腸直腸がん、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、中枢神経系がん、悪性神経膠腫、又は骨髄増殖性障害を処置するために使用され得る。

本明細書で開示される実施例6に記載の方法により調製された臭化水素酸塩結晶形態Iの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例7に記載の方法により調製された塩酸塩結晶形態Iの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例1に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例2に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例3に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIIの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例4に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IVの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例5に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Vの粉末X線回折(XRPD)パターンである。本明細書で開示される実施例6に記載の方法により調製された臭化水素酸塩結晶形態Iの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。本明細書で開示される実施例7に記載の方法により調製された塩酸塩結晶形態Iの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。本明細書で開示される実施例1に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。本明細書で開示される実施例2に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。本明細書で開示される実施例3に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIIの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。本明細書で開示される実施例4に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IVの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。本明細書で開示される実施例5に記載の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Vの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムである。

本発明を以下の例によって更に説明するが、これらの例は本発明の範囲を制限するものとして解釈されない。

以下に記載の例において、別段に指定されない限り、温度は全て℃で示される。別段に指定されない限り、薬剤は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical Company社及びAlfa Chemical Company社から購入し、それ以上精製せずに直接使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社等の商業的供給業者から購入した。

本明細書で開示される粉末X線回折分析法は、以下の通りである。Cu-Kα線(45KV、40mA)を使用して、粉末X線回折ダイアグラムをEmpyrean回折で記録した。単結晶ケイ素試料ホルダ上で粉末試料から薄層を調製し、これを回転試料台に置き、3°～40°の範囲内で0.0167°ステップサイズで分析した。Data Collectorソフトウェアでデータを収集し、HighScore Plusソフトウェアで処理し、Data Viewerソフトウェアで読み出した。

本明細書で開示される示差走査熱量測定(DSC)分析法は、以下の通りである。熱分析コントローラを備えるTA Q2000モジュールで示差走査熱量測定サーモグラムを記録した。データは、TA Instruments Thermal Solutionsソフトウェアで収集及び分析する。特注の蓋付きアルミニウムるつぼ内に約1～5mgの試料を正確に測り取り、直線加熱デバイスを使用して10℃/分で加熱し、室温から約300℃まで分析した。使用中、DSCキャビンを乾燥窒素でパージした。

本明細書で開示される試料/化合物純度は、Agilent 1260 HPLC(カラムモデル:Agilent zorbax Eclipse Plus C18)及びDAD検出器を使用して、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。化合物純度は、面積正規化法により計算した。

1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素の化学名を有する化合物Iを、特許出願CN105272930A(公開番号)の実施例21に記載の方法により調製した。以下の実施例を参照しながら化合物(I)の酸付加塩の調製方法を説明したが、実施例における遊離塩基は、1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素、すなわち化合物(I)である。

(実施例1)
ベンゼンスルホン酸塩結晶形態I
1.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iの調製
遊離塩基(2.05g、4.08mmol)を酢酸エチル(87.0mL)に添加した。混合物を70℃に加熱することにより溶解させた後、酢酸エチル(10.0mL)中のベンゼンスルホン酸(0.776g、4.9058mmol)の溶液を添加した。混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を自然に室温まで冷却して沈殿を誘導し、次いで混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(5.0mL×2)で洗浄し、真空下で室温で乾燥させると、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態I(2.634g、97.7%)が得られた。

2.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を使用してXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で6.74°、7.16°、10.95°、13.54°、14.33°、15.78°、16.46°、16.74°、17.30°、17.82°、18.20°、18.46°、18.69°、18.98°、19.21°、19.47°、19.72°、20.14°、20.49°、20.98°、21.56°、21.91°、22.27°、22.64°、23.23°、23.89°、24.45°、24.60°、25.46°、26.28°、26.53°、26.98°、27.30°、27.71°、28.38°、29.09°、29.47°、30.11°、30.74°、31.28°、31.54°、33.26°、33.85°、34.60°、35.36°、35.74°及び36.69°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iは、図3に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。

(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、189.55℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iは、図10に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例2)
ベンゼンスルホン酸塩結晶形態II
1.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIの調製
遊離塩基(103mg、0.205mmol)を1,4-ジオキサン(4.0mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(0.5mL)中のベンゼンスルホン酸(39.4mg、0.249mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを真空下で室温で乾燥させると、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態II(133mg、98.02%)が得られた。

2.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を用いてXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で6.14°、6.66°、9.22°、12.31°、12.97°、15.33°、16.17°、16.48°、17.10°、17.49°、18.23°、18.53°、19.57°、20.18°、21.23°、21.63°、22.49°、23.69°、24.18°、24.66°、25.52°、26.46°、27.78°、28.34°、29.15°、30.64°、30.99°、32.45°、33.93°、34.70°、35.48°及び38.57°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIは、図4に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。
(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、167.42℃及び173.39℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIは、図11に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例3)
ベンゼンスルホン酸塩結晶形態III
1.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIIの調製
遊離塩基(73.9mg、0.147mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解した。固体が完全に溶解した後、ベンゼンスルホン酸(30.2mg、0.191mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキをDCM(2.0mL)で洗浄し、真空下で120℃で一晩乾燥させると、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態III(88.4mg、91.0%)が得られた。

2.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIIの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を使用してXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で6.12°、6.61°、11.36°、11.89°、12.31°、12.72°、12.95°、13.17°、13.71°、14.64°、15.33°、16.49°、16.93°、17.11°、17.92°、18.21°、18.46°、19.49°、20.29°、21.38°、21.67°、22.60°、22.99°、24.10°、24.37°、24.89°、25.61°、26.52°、27.63°、28.03°、29.07°、29.49°、30.22°、30.92°、31.16°、32.55°、33.53°、34.96°、37.51°及び38.94°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIIは、図5に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。
(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、139.64℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IIIは、図12に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例4)
ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IV
1.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IVの調製
上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形態II(1.16g、1.76mmol)を、アセトン(50.0mL)に添加した。混合物を研和し、3日間還流し、自然に室温まで冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキを少量のアセトンで洗浄し、真空下で60℃で乾燥させると、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IV(0.89g、77%)が得られた。

2.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IVの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を使用してXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で6.07°、9.15°、11.28°、12.22°、12.47°、12.85°、13.71°、14.36°、15.21°、15.67°、16.11°、16.42°、17.01°、17.38°、17.84°、18.08°、18.31°、19.34°、19.47°、19.69°、20.05°、21.10°、21.56°、21.80°、22.47°、22.77°、23.14°、23.68°、24.01°、24.29°、24.62°、25.34°、26.01°、26.36°、26.96°、27.48°、27.75°、28.23°、28.45°、29.06°、29.18°、29.40°、29.74°、30.48°、30.64°、31.07°、31.61°、32.56°、33.16°及び33.44°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IVは、図6に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。

(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、160.59℃及び203.47℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態IVは、図13に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例5)
ベンゼンスルホン酸塩結晶形態V
1.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Vの調製
上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形態IV(807mg、1.22mmol)を179℃に加熱し、この温度で3分間維持し、次いで自然に室温まで冷却すると、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態V(780mg、97%)が得られた。

2.ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Vの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を使用してXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で6.49°、9.62°、12.08°、13.04°、14.22°、14.60°、14.87°、15.90°、16.33°、16.66°、17.28°、18.18°、18.50°、19.57°、20.16°、20.89°、21.66°、22.24°、22.60°、23.13°、23.60°、24.09°、24.33°、24.55°、25.17°、26.17°、27.08°、27.50°、28.73°、29.09°、29.62°、30.50°、31.62°、32.71°、33.87°、34.62°、36.64°、37.46°、38.22°及び39.94°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Vは、図7に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。

(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、202.15℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製されたベンゼンスルホン酸塩結晶形態Vは、図14に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例6)
臭化水素酸塩結晶形態I
1.臭化水素酸塩結晶形態Iの調製
遊離塩基(1.72g、3.42mmol)をエタノール(250.0mL)に添加し、得られた混合物を加熱及び還流により溶解し、次いで臭化水素酸(0.745g、0.5mL、4.42mmol)及びエタノール(5.0mL)の混合物を添加した。固体が沈殿し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。混合物を自然に室温まで冷却し、吸引濾過した。濾過ケーキをエタノール(5.0mL×2)で洗浄し、真空下で室温で乾燥させると、臭化水素酸塩結晶形態I(1.732g、86.7%)が得られた。

2.臭化水素酸塩結晶形態Iの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を使用してXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で8.28°、11.13°、11.65°、11.88°、13.05°、15.02°、15.54°、15.90°、16.40°、16.57°、17.50°、18.09°、19.15°、19.74°、20.16°、20.74°、21.47°、21.81°、22.56°、22.83°、23.03°、23.20°、23.70°、24.16°、24.47°、25.03°、25.21°、25.65°、25.85°、26.50°、27.96°、28.43°、29.70°、30.26°、30.79°、31.44°、32.16°、33.57°、33.96°、34.68°、35.83°、36.89°、37.42°及び38.23°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製された臭化水素酸塩結晶形態Iは、図1に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。

(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、242.41℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製された臭化水素酸塩結晶形態Iは、図8に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例7)
塩酸塩結晶形態I
1.塩酸塩結晶形態Iの調製
遊離塩基(2.0g、4.0mmol)を室温でアセトン(193.0mL)に溶解し、次いで、酢酸エチル(1.5mL、4.7mmol)及びアセトン(7.0mL)中のHClの自製の溶液を、滴下により徐々に添加した。固体が沈殿し、混合物を一晩撹拌した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキをアセトン(5.0mL×2)で洗浄し、真空下で室温で乾燥させると、塩酸塩結晶形態I(2.04g、95%)が得られた。

2.塩酸塩結晶形態Iの同定
(1)Cu-Kα線によるEmpyrean粉末X線回折(XRPD)を用いてXRPDパターンを分析及び同定すると、2θ°で6.63°、7.11°、8.53°、10.50°、12.76°、13.22°、14.26°、14.54°、15.53°、16.21°、16.63°、17.05°、17.41°、17.77°、18.45°、19.14°、19.83°、20.13°、21.15°、21.70°、22.48°、23.62°、23.97°、24.77°、25.37°、26.01°、27.15°、27.84°、29.57°、31.29°、32.54°、33.38°、35.19°及び36.27°に現れる特性ピークを有していた。特性ピークの2θでの許容誤差は、±0.2°である。この例の方法により調製された塩酸塩結晶形態Iは、図2に示されるような粉末X線回折(XRPD)パターンを有する。

(2)TA Q2000示差走査熱量測定(DSC)を使用して10℃/分の走査速度でDSCサーモグラムを分析及び同定すると、258.45℃に吸熱ピークを含んでいた。吸熱ピークの許容誤差は、±3℃である。この例の方法により調製された塩酸塩結晶形態Iは、図9に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。

(実施例8)
本明細書で開示される化合物(I)の塩の薬物動態実験
遊離塩基1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素、その様々な塩又は結晶形態を、それぞれ経口投与用にカプセル内に充填した。雄のビーグル犬(6～10kg)を無作為に群分けし、各群は3匹を有し、1群に遊離塩基を、他群にはその様々な塩又は結晶形態を5mg/kgの用量で経口投与した。投与から0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間後に血液試料を収集した。好適な範囲内の試料の濃度に基づいて標準曲線をプロットし、Agilent 6430 LC-MS/MSをMRMモードで使用することにより血漿試料中の試験化合物の濃度を決定し、定量分析を行った。WinNonLin 6.3ソフトウェアによる非コンパートメント法を使用して、薬物濃度-時間曲線に従い薬物動態パラメータを計算した。結果をTable 1(表2)として示した。

結論:
Table 1(表2)から、本明細書で開示される化合物(I)の塩は、ビーグル犬において遊離塩基1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素と比較して高い暴露レベルを有することが分かる。実施例1(ベンゼンスルホン酸塩結晶形態I)は、より高い暴露レベル及びより速い吸収を有する。

(実施例9)
本明細書で開示されるベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iの安定性実験
高温試験:適量の試料を、5mm以下の薄層の形態で、60℃±2℃の温度で10日間扁平秤量瓶内に入れた。5日目及び10日目に試料を取り出し、外観を観察し、HPLCにより純度を検出した。結果をTable 2(表3)として示した。

高湿度試験:適量の試料を、5mm以下の薄層の形態で、25℃の温度及びRH90%±5%で10日間扁平秤量瓶内に入れた。5日目及び10日目に試料を取り出し、外観を観察し、HPLCにより純度を検出した。結果をTable 2(表3)として示した。

耐光試験:適量の試料を、5mm以下の薄層の形態で扁平秤量瓶内に入れ、封止していない扁平秤量瓶内の試料を、ライトボックス(UVあり)内に4500±500lx、UV≧0.7w/m²で13日間の照明条件下で設置した。試料の純度をサンプリングによりそれぞれ5日目及び13日目に検出した。結果をTable 2(表3)として示した。

結論:
Table 2(表3)から、本明細書で開示されるベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iの外観及び純度は、高温(60℃±2℃)、高湿度(25℃、RH90%±5%)及び照明条件下で明確に変化せず、高湿度で10日間の吸湿性質量増加は1.100%であり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iは若干の吸湿性を有することが分かる。結論として、本明細書で開示されるベンゼンスルホン酸塩結晶形態Iは、様々な条件下でより良好な安定性を有し、薬剤学的用途に好適である。

(実施例10)
本発明の塩の吸湿性実験
適量の試料を採取し、その吸湿性を動的水分吸収機器で検出した。結果から、本明細書で提供される塩が、高湿度によって潮解するまで容易に影響されないことが明らかとなった。

上記内容は、単に本発明の考えに基づく基本的説明であり、本発明の技術的スキームに基づくいかなる等価の修正も、本発明の特許請求の範囲内に含まれる。

本明細書全体にわたる「実施形態」、「いくつかの実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「例」、「具体例」又は「いくつかの例」への言及は、実施形態又は例に関連して説明される特定の特徴、構造、材料又は特性が、本開示の少なくとも1つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる様々な箇所での「いくつかの実施形態において」、「一実施形態において」、「実施形態において」、「別の例において」、「例において」、「具体例において」又は「いくつかの例において」等の語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているとは限らない。更に、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、1つ又は複数の実施形態又は例において任意の好適な様式で組み合わされてもよい。更に、当業者は、本明細書の異なる実施形態若しくは例又はそれらの特徴を、それらが互いに矛盾しない限り統合及び組み合わせることができる。

例示的な実施形態を示し、説明したが、当業者には、上記実施形態が本開示を限定するものとして解釈され得ず、本開示の精神、原理及び範囲から逸脱せずに実施形態に変更、代替及び修正を行うことができることが理解される。

Claims

化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩であって、

酸付加塩が、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iが、2θとして6.74°±0.2°、17.30°±0.2°、18.98°±0.2°、22.27°±0.2°、22.64°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、酸付加塩。
塩が、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iが、2θとして6.74°±0.2°、10.95°±0.2°、17.30°±0.2°、18.98°±0.2°、21.56°±0.2°、21.91°±0.2°、22.27°±0.2°、22.64°±0.2°、23.23°±0.2°、23.89°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の酸付加塩。
塩が、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iが、2θとして6.74°±0.2°、7.16°±0.2°、10.95°±0.2°、13.54°±0.2°、14.33°±0.2°、15.78°±0.2°、16.46°±0.2°、16.74°±0.2°、17.30°±0.2°、17.82°±0.2°、18.20°±0.2°、18.46°±0.2°、18.69°±0.2°、18.98°±0.2°、19.21°±0.2°、19.47°±0.2°、19.72°±0.2°、20.14°±0.2°、20.49°±0.2°、20.98°±0.2°、21.56°±0.2°、21.91°±0.2°、22.27°±0.2°、22.64°±0.2°、23.23°±0.2°、23.89°±0.2°、24.45°±0.2°、24.60°±0.2°、25.46°±0.2°、26.28°±0.2°、26.53°±0.2°、26.98°±0.2°、27.30°±0.2°、27.71°±0.2°、28.38°±0.2°、29.09°±0.2°、29.47°±0.2°、30.11°±0.2°、30.74°±0.2°、31.28°±0.2°、31.54°±0.2°、33.26°±0.2°、33.85°±0.2°、34.60°±0.2°、35.36°±0.2°、35.74°±0.2°、36.69°±0.2°に現れる1つ又は複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の酸付加塩。
塩が、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iが、189.55℃±3℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有することを特徴とする、請求項1に記載の酸付加塩。
塩が、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iが、以下の図：

に示される粉末X線回折パターンを有すること;
又は、ベンゼンスルホン酸塩結晶Iが、以下の図：

に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有することを特徴とする、請求項1に記載の酸付加塩。
請求項1から5のいずれか一項に記載の酸付加塩又はその組合せ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置するために使用される他の活性薬剤を更に含み、前記他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症試薬、アテローム性動脈硬化処置用薬剤、肺線維症処置用薬剤、CDK4/6キナーゼ阻害剤、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BCR-ABLの非ATP競合的阻害剤、c-KIT突然変異阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、FLT3阻害剤、FLT3-ITD阻害剤又はそれらの組合せである、請求項6に記載の医薬組成物。
増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置するために使用される他の活性薬剤を更に含み、前記他の活性薬剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン(procarbozine)、メトトレキセート、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、プリネトール、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、酢酸メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、フォリン酸カルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾニチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ゼルボラフ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、ギルテリチニブ、AKN-028、AT-9283、クレノラニブ、ENMD-2076、ファミチニブ、ドビチニブ、PLX-3397、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブナトリウム、セリネキソール、ロニシクリブ、AT-7519、セリシクリブ、アルボシジブ又はそれらの組合せである、請求項6に記載の医薬組成物。
患者の増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防、管理、処置、寛解又は軽減における使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の酸付加塩若しくはその組合せ、又は請求項6から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
増殖性疾患が、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、突然変異性慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、白血病、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、ヘマセリノシス(hemacelinosis)、続発性若しくは良性単クローン性免疫グロブリン血症、半分子病(semi molecular disease)、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、がん性甲状腺腫、腎臓癌、脳腫瘍(cerebroma)、頸部がん、中枢神経系がん、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、感染性単核球症、悪性組織球増殖症、リンパ腫、非リンパ細網系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球性肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、溶骨性病巣、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸がん、直腸がん、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、島細胞腫、甲状腺髄様癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、子宮がん、卵巣がん、頭頸部扁平上皮癌、消化管悪性腫瘍、非小細胞肺がん、子宮頸がん、精巣腫瘍、膀胱がん、骨髄腫、又は急性骨髄性白血病に関連する合併症であり;
自己免疫疾患が、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、突然変異性慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、リウマチ性関節症、骨関節痛、中枢神経系障害、ループス、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性大腸炎、クローン病、全身性ループス、又は急性骨髄性白血病に関連する合併症であり;
炎症性疾患が、憩室炎、大腸炎、膵臓炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎、又は慢性炎症であり、
医薬が、患者のc-KITの突然変異又はRET、PDGFR、VEGFR、Bcr-ABL、FLT3若しくはFLT3-ITDの媒介により引き起こされる疾患を予防、管理、処置、寛解又は軽減するために使用される、請求項9に記載の酸付加塩若しくはその組合せ又は医薬組成物。
請求項1から5のいずれか一項に記載の酸付加塩若しくはその組合せ、又は請求項6から8のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を処置するために使用される1種又は複数種の他の活性薬剤を含む薬物の組合せ製品であって、前記他の活性薬剤は、化学療法薬、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症試薬、CDK4/6キナーゼ阻害剤、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BCR-ABLの非ATP競合的阻害剤、c-KIT突然変異阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、FLT3阻害剤、FLT3-ITD阻害剤又はそれらの組合せである、薬物の組合せ製品。