CN102264726B - 舒尼替尼盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
发明背景
已证实化合物N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺、也称为舒尼替尼(式I)可作为蛋白激酶的抑制剂。
WO 01/60814总的涉及吡咯取代的2-吲哚酮蛋白激酶抑制剂。其中泛泛地提到了通式化合物的盐的例子是例如带有正电荷的部分、包括季铵的盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐;以及带有负电荷的盐。WO 01/60814没有提到盐的特定晶形的制备和性质。
在WO 03/016305中提到,已经对舒尼替尼的游离碱和盐(例如环己烷氨基磺酸、马来酸、氢溴酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和苹果酸的盐)的与盐的加工以及由其制备口服 药物组合物有关的性质例如结晶性、毒性、吸湿性、稳定性和形态学进行了筛选,但仅从筛选中选择了苹果酸盐并且仅具体公开了舒尼替尼L-苹果酸盐的两种晶形。
盐通常可以改善母体化合物的物理和生物学性质而不会改变基于作用机制的基本药理学活性。
因此,仍然需要获得新的具有改善的物理和/或化学性质的舒尼替尼的盐。本发明通过提供新的具有显著提高的在水或含水介质中的溶解度的舒尼替尼的盐满足了这一需求,这是一个决定药物制剂性能的活性药物成分的重要性质。
发明概述
本发明提供了以下各项,包括主要方面和优选的实施方案,它们分别单独和以组合的方式解决了上述问题并且最终提供了额外的优点。
(1)舒尼替尼与可药用酸的盐,可药用的酸选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸,以及所述盐的水合物和溶剂化物。
(2)第(1)项所述的舒尼替尼盐,其是舒尼替尼D-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物,任选地为结晶形式或无定形的形式。
(3)第(2)项所述的舒尼替尼D-酒石酸盐,其中所述的结晶形式选自:
a)晶形I,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:8.2、10.5、11.0、13.0、15.9、16.5、20.6和25.6,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在202-207℃的范围内
b)晶形II,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:3.0、3.3、6.6、8.2、11.9、14.2、26.8、27.9,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在183至193℃的范围内
c)晶形III,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:5.7、9.8、13.4、15.3、16.5、18.4、22.2、22.8、26.5和28.4,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在219-226℃的范围内
d)晶形IV,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:4.8、12.2、13.8、19.3、20.7、22.7、23.9、25.6、31.7和33.1,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在233-235℃的范围内,
及其组合。
(4)第(1)项所述的舒尼替尼盐,其是舒尼替尼L-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物,任选地为结晶形式或无定形的形式。
(5)第(4)项所述的舒尼替尼L-酒石酸盐,其中所述的结晶形式选自:
a)晶形I,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:8.2、10.5、11.0、13.0、15.9、16.5、20.6和25.6,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在202-207℃的范围内
b)晶形II,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:3.0、3.3、6.6、8.2、11.9、14.2、26.8、27.9,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在183至193℃的范围内
c)晶形III,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:5.7、9.8、13.4、15.3、16.5、18.4、22.2、22.8、26.5和28.4,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在219-226℃的范围内
d)晶形IV,其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰:4.8、12.2、13.8、19.3、20.7、22.7、23.9、25.6、31.7和33.1,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ
和/或
熔点在233-235℃的范围内,
及其组合。
(6)第(1)项所述的舒尼替尼盐,其是舒尼替尼柠檬酸盐或其水合物或溶剂化物,任选地为结晶形式或无定形的形式。
(7)第(6)项所述的舒尼替尼柠檬酸盐,其中所述的结晶形式选自:
a)晶形I,其特征在于熔点在166-174℃的范围内
b)晶形II,其特征在于熔点在185-198℃的范围内
c)晶形III,其特征在于熔点在215-224℃的范围内
及其组合。
(8)制备第(1)至(7)项任意一项所述的舒尼替尼盐的方法,包括如下步骤:
提供一种包含舒尼替尼(碱)和选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸的有机酸的混合物;
分离得到的舒尼替尼盐。
(9)第(8)项所述的方法,其中以这样的方式提供所述混合物:将舒尼替尼碱和所选的有机酸溶解于液体介质中后,将溶液在任选搅拌的条件下保持在低于40℃、优选低于30℃的温度下直至形成所述的舒尼替尼盐;然后在不使温度上升至40℃或更高温度的条件下从液体介质中分离所得到的舒尼替尼盐。
(10)第(8)或(9)项所述的方法,其中在甲醇溶剂中提供所述混合物,并且在溶解后将所述混合物保持在约20至25℃的温度下直至形成盐。
(11)制备选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐的方法,该方法包括如下步骤:
a)将式I的化合物,N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
与式II的化合物5-氟吲哚-2-酮
在溶剂中混合;
b)将步骤a)中得到的混合物回流;
c)在步骤b)后向所述混合物中加入选自L-酒石酸、D-酒石酸和柠檬酸的酸;和
d)在步骤c)后使选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐沉淀。
(12)第(11)项所述的方法,其中步骤a)至d)在一个反应罐中进行,中间不分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱。
(13)第(11)至(12)项任意一项所述的方法,其中步骤a)在有机溶剂中在有机碱的存在下进行。
(14)第(13)项所述的方法,其中所述的有机溶剂是低级醇,优选乙醇。
(15)包含第(1)至(7)项任意一项所述的舒尼替尼盐的药物组合物。
(16)第(15)项所述的药物组合物,其中所述的舒尼替尼盐是舒尼替尼D-酒石酸盐。
(17)第(15)项所述的药物组合物,其中所述的舒尼替尼盐是舒尼替尼L-酒石酸盐。
(18)第(15)项所述的药物组合物,其中所述的舒尼替尼盐是舒尼替尼柠檬酸盐。
(19)制备包含第(1)至(7)项任意一项所述的舒尼替尼盐的药物组合物的方法,其中涉及处理舒尼替尼盐以获得所需的最终药物组合物的所有步骤均在低于40℃、优选低于30℃的温度下进行。
(20)用于在生物体中预防或治疗与蛋白激酶有关的病症的第(15)至(18)任意一项所述的药物组合物或按照第(19)项所述制备的药物组合物,优选其中所述的与蛋白激酶有关的病症是选自下列的癌症:鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
我们已经出人意料地发现,使用选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸的可药用离子,可以形成具有特定物理化学性质的舒尼替尼的盐。
本发明的盐(舒尼替尼柠檬酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐和舒尼替尼D-酒石酸盐)是稳定的并且显示非常好的水溶性。基于本发明所发现的结果,确信在本文所公开的盐中至少两个羧基加上至少一个羟基的存在可以显著提高在水和水溶液中的溶解速率,从而导致舒尼替尼盐的重要改善。
发明详述
在下文中,将通过优选的实施方案和实施例并参照附图对本发明进行更详细的描述,但需要注意,提供这些实施方案、实施例以及附图仅仅是为了举例说明的目的,而并非以任何方式限制本发明。
图1显示了舒尼替尼L-苹果酸盐在水中的溶解度曲线;
图2显示了舒尼替尼D-酒石酸盐在水中的溶解度曲线;
图3显示了舒尼替尼L-酒石酸盐在水中的溶解度曲线;
图4显示了舒尼替尼柠檬酸盐在水中的溶解度曲线;
图5显示了本发明的舒尼替尼D-酒石酸盐或舒尼替尼L-酒石酸盐的结晶形式I的特征性X射线衍射图案;
图6显示了本发明的舒尼替尼D-酒石酸盐或舒尼替尼L-酒石酸盐的结晶形式II的特征性X射线衍射图案;
图7显示了本发明的舒尼替尼D-酒石酸盐或舒尼替尼L-酒石酸盐的结晶形式III的特征性X射线衍射图案
图8显示了本发明的舒尼替尼D-酒石酸盐或舒尼替尼L-酒石酸盐的结晶形式IV的特征性X射线衍射图案。
一方面,本发明涉及选自D-酒石酸盐、L-酒石酸盐和柠檬酸盐的新的舒尼替尼的盐。
一方面,本发明涉及选自D-酒石酸盐、L-酒石酸盐和柠檬酸盐的舒尼替尼盐水合物和溶剂化物。
另一方面,本发明涉及舒尼替尼D-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物。
另一方面,本发明涉及结晶形式的舒尼替尼D-酒石酸盐。
另一方面,本发明涉及无定形形式的舒尼替尼D-酒石酸盐。
另一方面,本发明涉及舒尼替尼L-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物。
另一方面,本发明涉及结晶形式的舒尼替尼L-酒石酸盐。
另一方面,本发明涉及无定形形式的舒尼替尼L-酒石酸盐。
另一方面,本发明涉及舒尼替尼柠檬酸盐或其水合物或溶剂化物。
另一方面,本发明涉及结晶形式的舒尼替尼柠檬酸盐。
另一方面,本发明涉及无定形形式的舒尼替尼柠檬酸盐。
另一方面,本发明涉及制备舒尼替尼与选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸的可药用酸的盐的方法,该方法包括提供舒尼替尼碱分别与选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸的可药用酸在由单一溶剂或溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中的混合物,并通过沉淀、过滤固体盐、蒸发、喷雾干燥或本领域已知的其它常规技术分离所形成的舒尼替尼盐。
适宜的溶剂是选自醇、酮、腈和酯或其混合物的溶剂,优选选自丙酮、C1-C4醇、乙腈、乙酸乙酯。首选使用甲醇。
可将自然状态或溶液形式的可药用酸加入到舒尼替尼碱的溶液中。
优选将可药用酸以等摩尔比加入到舒尼替尼碱中,或使用过量的酸。
包含舒尼替尼碱和可药用酸的混合物的溶剂系统的温度为从室温至溶剂系统的沸点。在将舒尼替尼碱和所选的有机酸溶解于液体介质中后,优选将得到的溶液保持在低于40℃、更优选低于30℃的温度下,适宜的是在室温左右,例如约20至25℃,直至形成盐。形成盐的适宜时间是至少2小时,优选至少4小时。需要注意的是,所述的低温条件有助于获得和保持稳定的盐形式而不会有生成分解产物的风险。已经发现,在更高的温度下,会在本发明的盐中出现相当数量的分解或裂解产物。可以用产物的性质例如熔点作为本发明的稳定盐形式的衡量标准。
可以通过沉淀从反应溶液中分离或回收舒尼替尼盐。取决于溶剂系统,沉淀可以是自发的。或者,可以通过降低反应混合物的温度来诱导沉淀的生成,特别是当反应混合物的初始温度较高时。还可以通过减少溶剂体积(优选在减压下)或通过完全蒸除溶剂来诱导沉淀。此外,还可以通过加入不良溶剂例如水、醚和烃类来诱导沉淀。
在本发明的一个方面,舒尼替尼盐通过将自然状态或溶液形式的可药用酸加入到舒尼替尼在中等极性的溶剂中的溶液中,任选地将混合物加热得到溶液然后冷却来制备,所述溶剂选自醇、酮、腈和酯或其混合物,优选选自丙酮、C1-C4醇、乙腈、乙酸乙酯。将溶液在低于50℃、优选-10至25℃的适宜温度下长时间放置后、将搅拌的混合物由低于50℃的热溶液冷却至优选室温或更低的温度下后(二者均在任选地通过部分蒸发溶剂将溶液浓缩后进行),形成盐的沉淀。
在另一种方法中,通过在一种或两种起始成分的悬浮液中重新沉淀,或通过加入优选选自水、醚和烃类、首选水和乙醚的不良溶剂进行沉淀来形成盐。
在本发明的另一方面,舒尼替尼盐通过将自然状态或溶液形式的可药用酸加入到舒尼替尼碱在低级醇、优选甲醇中的溶液中然后完全或部分蒸发溶剂来制备。
在本发明的另一方面,舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐或舒尼替尼柠檬酸盐通过分别将固体状态的D-酒石酸、L-酒石酸或柠檬酸加 入到舒尼替尼在中等极性的溶剂中的溶液中,任选地将混合物加热得到溶液然后冷却来制备,所述溶剂选自醇、酮、腈和酯,优选选自丙酮、C1-C4醇、乙腈、乙酸乙酯。将溶液在低于50℃、优选-20至25℃的适宜温度下长时间放置后、将搅拌的混合物由低于50℃的热溶液冷却至优选室温或更低的温度下后(二者均在任选地通过部分蒸发溶剂将溶液浓缩后进行),形成盐的沉淀。在另一种方法中,通过在一种或两种起始成分的悬浮液中重新沉淀,或通过加入优选选自水、醚和烃类的不良溶剂进行沉淀来形成盐
在本发明的另一方面,舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐或舒尼替尼柠檬酸盐通过分别将固体状态的D-酒石酸、L-酒石酸或柠檬酸加入到舒尼替尼碱在低级醇、优选甲醇中的溶液中然后完全或部分蒸发溶剂来制备。
在一个优选的实施例中,将舒尼替尼碱溶于甲醇。向舒尼替尼碱的溶液中加入固体状态的D-酒石酸。优选将溶液保持在低于40℃、优选低于30℃的温度下,通常在室温左右例如约20至25℃。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼D-酒石酸盐显示的熔点大约在183至193℃、优选约183至187℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:3.0±0.2°,3.3±0.2°,6.6±0.2°,8.2±0.2°,11.9±0.2°,14.2±0.2°,26.8±0.2°和27.9±0.2°(晶形II)。
在另一个优选的实施例中,将舒尼替尼碱溶于甲醇。向舒尼替尼碱的溶液中加入固体状态的L-酒石酸。优选将溶液保持在低于40℃、优选低于30℃的温度下,通常在室温左右例如约20至25℃。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼L-酒石酸盐显示的熔点大约在183至193℃、优选约189至193℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:3.0±0.2°,3.3±0.2°,6.6±0.2°,8.2±0.2°,11.9±0.2°,14.2±0.2°,26.8±0.2°和27.9±0.2°(晶形II)。
在另一个实施例中,将沸腾的舒尼替尼碱的乙醇溶液和等摩尔量的L-酒石酸的乙醇溶液混合,然后在低于40℃、优选低于30℃,通常在室温左右,例如约20至25℃的温度下保持。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼L-酒石酸盐显示的熔点大约在202至207℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:8.2±0.2°,10.5±0.2°,11.0±0.2°,13.0±0.2°,15.9±0.2°,16.5±0.2°,20.6±0.2°和25.6±0.2°(晶形I)。
在另一个实施例中,将沸腾的舒尼替尼碱的乙醇溶液和等摩尔量的D-酒石酸的乙醇溶液混合,然后在低于40℃、优选低于30℃,通常在室温左右,例如约20至25℃的温度下保持。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼D-酒石酸盐显示的熔点大约在202至207℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:8.2±0.2°,10.5±0.2°,11.0±0.2°,13.0±0.2°,15.9±0.2°,16.5±0.2°,20.6±0.2°和25.6±0.2°(晶形I)。
在另一个实施例中,将沸腾的舒尼替尼碱的乙醇溶液和约1/2摩尔当量的L-酒石酸的乙醇溶液混合,然后在低于40℃、优选低于30℃,通常在室温左右,例如约20至25℃的温度下保持。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼L-酒石酸盐显示的熔点大约在233至235℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:4.8±0.2°,12.2±0.2°,13.8±0.2°,19.3±0.2°,20.7±0.2°,22.7±0.2°,23.9±0.2°,25.6±0.2°,31.7±0.2°和33.1±0.2°(晶形IV)。
在另一个实施例中,将沸腾的舒尼替尼碱的乙醇溶液和约1/2摩尔当量的D-酒石酸的乙醇溶液混合,然后在低于40℃、优选低于30℃,通常在室温左右,例如约20至25℃的温度下保持。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼D-酒石酸盐显示的熔点大约在233至235℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:4.8±0.2°,12.2±0.2°,13.8±0.2°,19.3±0.2°,20.7±0.2°,22.7±0.2°,23.9±0.2°,25.6±0.2°,31.7±0.2°和33.1±0.2°(晶形IV)。
在另一个实施例中,将舒尼替尼碱溶于甲醇。将固体状态的柠檬酸加入到舒尼替尼碱的溶液中。优选将溶液保持在低于40℃、优选低于30℃的温度下,通常在室温左右例如约20至25℃。滤出形成的沉淀。
按照所述方法制备的舒尼替尼柠檬酸盐显示的熔点大约在166至174℃(晶形I)。
在另一个实施例中,将舒尼替尼碱和等摩尔量的柠檬酸在加热下溶于甲醇和水的混合物、优选1∶1体积比的混合物。随后将溶液冷却至约室温例如约20至25℃得到舒尼替尼柠檬酸盐。
按照所述方法制备的舒尼替尼柠檬酸盐显示的熔点大约在166-174℃(晶形I)。
在另一个实施例中,将溶于乙醇的舒尼替尼碱与溶于乙醇的约等摩尔量或轻微过量的柠檬酸在加热下混合,然后冷却至约室温例如约20至25℃得到舒尼替尼柠檬酸盐。
按照所述方法制备的舒尼替尼柠檬酸盐显示的熔点大约在166-174℃(晶形I)、185-198℃(晶形II)和215-224℃(晶形III)。
在另一个实施例中,将舒尼替尼碱溶于沸腾的乙醇,随后向溶液中加入柠檬酸,然后将其冷却至约室温例如约20至25℃得到舒尼替尼柠檬酸盐。
按照所述方法制备的舒尼替尼柠檬酸盐显示的熔点大约在166-174℃(晶形I)和215-224℃(晶形III)。
本发明的另一方面涉及制备舒尼替尼盐、优选选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐的方法,该方法包括如下步骤:
a)将式I的化合物N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺
与式II的化合物5-氟吲哚-2-酮在溶剂中混合
b)将步骤a)得到的混合物回流;
c)在步骤b)后向所述混合物中加入酸,优选选自L-酒石酸、D-酒石酸和柠檬酸的酸;和
d)在步骤c)后使舒尼替尼盐、优选选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐沉淀。
本发明的这一方面提供了特别有效的可以重复获得纯净并且物理上稳定的选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐的方法步骤的组合。根据本发明这一方面所述的形成舒尼替尼以及形成其L-酒石酸盐、D-酒石酸盐或柠檬酸盐构成了通用方法的一部分,即,涉及从相关原料开始并最终生成所需的舒尼替尼盐的连续步骤。该方法从经济的角度上是有利的,并且可以容易且可重现地纯化所需的盐。该方法可以非常有利地在一个反应罐中进行,中间无需分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱。
出人意料地,已经发现以上所定义的本发明的方法可以分别保持步骤a)和b)所形成的舒尼替尼碱和步骤c)所形成的舒尼替尼的L-酒石酸、D-酒石酸或柠檬酸的盐直至步骤d)开始,例如通过将步骤c)得到的混合物冷却。已经发现,将步骤a)得到的舒尼替尼碱保持在溶液中(可通过适宜的方法来促成,包括但不限于,例如选择适宜的溶剂、调节适宜的舒尼替尼化合物在溶液中的浓度、在回流下将混合物保持在液体介质的沸点),然后优选在升高的温度下、更优选在液体介质的沸点下、但也适于在低至室温的低温下向该混合物中加入L-酒石酸、D-酒石酸或柠檬酸,可以在步骤d)中显著生成稳定和纯净形式的选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐。
将式I化合物与式II化合物在适宜的溶剂、优选有机溶剂中、更优选在有机碱的存在下混合和反应形成舒尼替尼。所述有机溶剂优选选自醇、乙腈、二烷基酮、乙腈、甲酰胺及其混合物。最优选的有机溶剂是乙醇。其相对高的沸点对于反应迅速进行是有利的,并且其可以溶解舒尼替尼。
所需的浓度优选为约15-25mg/ml假设形成的舒尼替尼,以防止舒尼替尼在该阶段、即形成舒尼替尼盐之前从溶液中沉淀出来,并防止形成的盐过早地形成沉淀或结晶。可选择适宜的条件来调节所形成的舒尼替尼碱的有利浓度,包括但不限于使用相应的计算量的步骤a)的反应物、反应溶媒的体积等。
适宜的有机碱选自链状胺,例如单烷基、二烷基和三烷基胺,环状胺,例如吡咯烷,和醇盐。最优选的有机碱是吡咯烷。
式I化合物与化合物II的摩尔比优选为约1∶1。
优选将反应混合物回流约0.5-10小时,更优选约5小时。随后加入选自L-酒石酸、D-酒石酸和柠檬酸的酸,优选以与式I和II的化合物约1∶2的比例或约等摩尔比加入所述的酸。
通过沉淀从反应溶液中分离或回收舒尼替尼盐,同时任选地使所需的晶形结晶。取决于溶剂系统,沉淀可以是自发。或者,可以通过降低反应混合物的温度来诱导沉淀的生成,特别是当反应混合物的初始温度较高时。还可以通过减少溶剂体积(优选在减压下)或通过完全蒸除溶剂来诱导沉淀。此外,还可以通过加入不良溶剂例如水、醚和烃类来诱导沉淀。
在本发明的一个方面,舒尼替尼盐的沉淀可以在将溶液于低于50℃、优选-10至30℃的适宜温度下、最优选在约20至25℃的室温下长时间放置并任选地进行搅拌后、将搅拌的混合物由低于50℃的热溶液冷却至优选室温或更低的温度下后(二者均在任选地通过部分蒸发溶剂将溶液浓缩后进行)形成。
在另一种方法中,可以通过加入优选选自水、醚和烃类的不良溶剂形成沉淀。
可以通过本领域公知的技术例如过滤、离心、滗析来分离所得到的舒尼替尼盐。优选采用过滤。
按照所述方法制备的舒尼替尼L-酒石酸盐显示的熔点大约在219至226℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:5.7±0.2°,9.8±0.2°,13.4±0.2°,15.3±0.2°,16.5±0.2°,18.4±0.2°,22.2±0.2°,22.8±0.2°,26.5±0.2°和28.4±0.2°(晶形III)。
按照所述方法制备的舒尼替尼D-酒石酸盐显示的熔点大约在219至226℃,并且可进一步通过粉末X射线衍射图案来表征,其包含如下特征性的反射角2θ:5.7±0.2°,9.8±0.2°,13.4±0.2°,15.3±0.2°,16.5±0.2°,18.4±0.2°,22.2±0.2°,22.8±0.2°,26.5±0.2°和28.4±0.2°(晶形III)。
本发明的另一方面涉及用于施用治疗有效量的本发明的舒尼替尼的可药用酸盐、优选舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐或舒尼替尼柠檬酸盐的单位剂量形式的、含有一种或多种可药用载体或其它赋形剂的药物组合物。
治疗有效量的本发明的舒尼替尼盐是以舒尼替尼碱计算从5至150mg、优选10至100mg、更优选10至50mg的盐的量。
本发明的可药用盐可以制成片剂、胶囊、小药丸、颗粒剂和栓剂或它们的组合形式。本发明的药物组合物适于速释或缓释本发明的舒尼替尼盐。固体药物组合物可以例如进行包衣以改善适口性或调节崩解或吸收。
可药用赋形剂可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂和制药领域已知的其它赋形剂。优选地,载体和赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠)、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶态二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸镁、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和制药领域已知的其它赋形剂。
任选地,本发明的药物组合物可以是包含一种或多种除舒尼替尼盐之外的其它药物活性成分的组合产品。
本发明的药物组合物可以通过制药领域已知的方法制备。鉴于本文所公开的舒尼替尼盐对温度的敏感性,本发明药物组合物的制备方法的一个优选实施方案是其中所有涉及加工舒尼替尼盐以获得所需的最终药物组合物的步骤均在低于40℃、优选低于30℃的温度下进行的方法。这尤其适用于在溶液或潮湿条件下进行的步骤。其结果是,相应的舒尼替尼盐可以保持稳定并产生较少的分解产物。可以通过本文所公开的相应的熔点来确定稳定性和较少分解产物的产生。
本发明的另一方面是用药物在有机体中治疗与蛋白激酶有关的病症的方法,其使用有效量的本发明的舒尼替尼盐,优选舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐或舒尼替尼柠檬酸盐。
另一方面,本发明涉及本发明的舒尼替尼盐、优选舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐或舒尼替尼柠檬酸盐在生产用于在有机体中治疗与蛋白激酶有关的病症的药物中的用途。
所述与蛋白激酶有关的病症优选是选自下列的癌症:鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
实验方法
表1:舒尼替尼盐在25℃的水中的溶解性
25℃ | L-苹果酸盐 | D-酒石酸盐 | L-酒石酸盐 | 柠檬酸盐 |
mg/ml(水) | 2 | 142 | 111 | 30 |
用Crystal16TM(Avantium Technologies)测定水溶性。
从表1和图1至4所示的结果可以看出,当舒尼替尼盐选自舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐或舒尼替尼柠檬酸盐时,其在25℃的水中的溶解性与L-苹果酸盐相比显著增加。
舒尼替尼L-苹果酸盐按照WO 03/016305的实施例1所述的方法制备。
舒尼替尼游离碱可按照WO 01/60814所述的一般方法制备。
实施例的一般方法:
将舒尼替尼碱悬浮在适宜的溶剂中,加入酸(1摩尔当量)并将悬浮液加热直至所有的物质溶解。将溶液冷却至室温。过了一会儿后,适宜的盐以结晶状沉淀的形式形成。将悬浮液加热或在室温下放置以使其溶解。盐从溶液中结晶出来或通过蒸发溶剂进行分离。
根据该一般方法,适宜的盐可用例如D-扁桃酸、马尿酸、反式-肉桂酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、柠檬酸、草酸、戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、苯甲酸、(-)-樟脑-10-磺酸、水杨酸、巴豆酸、抗坏血酸和盐酸制备。
除甲醇外,还可使用2-丙醇、乙腈、水及其混合物来制备舒尼替尼碱和酸的溶液/悬浮液。
实施例1:
将舒尼替尼(2.20,5.52mmol)悬浮在甲醇(100ml)中。加入0.83g D-酒石酸。将混合物加热至所有的物质溶解,然后冷却至室温形成舒尼替尼D-酒石酸盐结晶,2.95g。熔点183-187℃(晶形II)
实施例2:
将舒尼替尼(2.15,5.40mmol)悬浮在甲醇(100ml)中。加入0.81g L-酒石酸。将混合物加热至所有的物质溶解,然后冷却至室温形成舒尼替尼L-酒石酸盐结晶,2.1g。熔点:189-193℃(晶形II)
实施例3:
将舒尼替尼(2.21g,5.55mmol)悬浮在甲醇(75ml)中,加入1.07g柠檬酸。将混合物在室温搅拌数小时,然后过滤得到舒尼替尼柠檬酸盐结晶,3.2g。熔点:166-174℃(晶形I)。
实施例4:
将舒尼替尼(1.41g,3.53mmol)溶于沸腾的乙醇(130ml),向其中加入L-酒石酸溶液(0.53g在10ml乙醇中的溶液)并冷却至室温得到1.78g舒尼替尼L-酒石酸盐。熔点:202-205℃(晶形I),舒尼替尼/酒石酸的比(根据NMR)为1∶1。
实施例5:
向6.63g(25mmol)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I)和3.78g(25mmol)5-氟吲哚-2-酮(II)的乙醇(400ml)溶液中,加入0.25ml吡咯烷并将混合物回流5小时。向沸腾的反应混合物中加入L-酒石酸(1.88g,12.5mmol)的乙醇(20ml)溶液并将溶液在缓慢搅拌下(尽可能的慢)冷却至室温。继续搅拌16小时,然后将产物过滤得到4.20g舒尼替尼L-酒石酸盐。熔点:219-223℃(晶形III),舒尼替尼/酒石酸的比(根据NMR)为2∶1。
实施例6:
将舒尼替尼(1.35g,3.39mmol)溶于沸腾的乙醇(140ml),向其中加入L-酒石酸溶液(0.25g在10ml乙醇中的溶液)并冷却至室温得到1.78g舒尼替尼L-酒石酸盐。熔点:233-235℃(晶形IV),舒尼替尼/酒石酸的比(根据NMR)为2∶1。
实施例7:
将舒尼替尼(5.41g,13.6mmol)溶于沸腾的乙醇(540ml),向其中加入D-酒石酸(2.24g,15mmol)的乙醇(25ml)溶液并冷却至室温得到7.41g舒尼替尼D-酒石酸盐。熔点:205-207℃(晶形I),舒尼替尼/酒石酸的比(根据NMR)为1∶1。
实施例8:
向6.63g(25mmol)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I)和3.78g(25mmol)5-氟吲哚-2-酮(II)的乙醇(400ml)溶液中加入0.25ml吡咯烷并将混合物回流5小时。向沸腾的反应混合物中加入D-酒石酸(1.88g,12.5mmol)的乙醇(20ml)溶液并将溶液在缓慢搅拌下(尽可能的慢)冷却至室温。继续搅拌16小时,然后将产物过滤得到4.53g舒尼替尼D-酒石酸盐。熔点:220-226℃(晶形III),舒尼替尼/酒石酸的比(根据NMR)为2∶1。
实施例9:
将舒尼替尼(7.42g,18.6mmol)溶于沸腾的乙醇(700ml),向其中加入D-酒石酸(1.40g)的乙醇(20ml)溶液并冷却至室温得到8.08g舒尼替尼D-酒石酸盐:熔点:233-235℃(晶形IV),舒尼替尼/酒石酸的比(根据NMR)为2∶1。
实施例10:
将舒尼替尼(2.25g,5.65mmol)和柠檬酸(1.09g,5.65mmol)在加热下溶于甲醇(100ml)和水(10ml)的混合物。将溶液冷却至室温得到舒尼替尼柠檬酸盐。熔点:168-173℃(晶形I)。
实施例11:
将溶于乙醇(120ml)的舒尼替尼(1.19g,2.99mmol)和溶于乙醇(10ml)的柠檬酸(0.63g,3.29mmol)在加热下混合,然后冷却至室温得到熔点为167-173℃(晶形I)、185-198℃(晶形II)和215-222℃(晶形III)的舒尼替尼柠檬酸盐。
实施例12:
将舒尼替尼(1.45g,3.64mmol)溶于沸腾的乙醇(140ml),然后向溶液中加入柠檬酸(0.23g,1.21mmol),将溶液冷却至室温得到熔点为166-170℃(晶形I)和219-224℃(晶形III)的舒尼替尼柠檬酸盐。
分析方法
将产物通过如下方法进行分析:
X-射线粉末衍射法:
获得粉末X-射线衍射(XRD)图案的条件:粉末X-射线衍射图案通过本领域已知的方法用带有X′Celerator检测器的Philips X′Pert PRO衍射仪以Bragg-Brentano(反射)几何学获得,所述检测器使用CuKα照射(在45kV和40mA进行管操作)。记录从2至40°2θ的数据,步长为0.033°2θ,测量时间为每步50秒。使用可变的发散狭缝和抗散射狭缝来保持样品的照射长度为12mm。
差示扫描量热法:
获得DSC图的条件:差示热分析图用Mettler Toledo DSC822e差示扫描量热仪获得。将样品(4-6mg)置于带孔的开口铝盘中并以5℃/分钟在30℃至250℃的温度范围内加热。
Claims (10)
1.结晶形式的舒尼替尼L-酒石酸盐,其中所述的结晶形式选自:
a)晶型I,其特征在于,其具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图,
和
熔点在202-207℃的范围内;
b)晶型II,其特征在于,其具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图,
和
熔点在183至193℃的范围内;
c)晶形III,其特征在于,其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图,
和
熔点在219-226℃的范围内;
d)晶形IV,其特征在于,其具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图,
和
熔点在233-235℃的范围内,
及其组合。
2.制备权利要求1所述的结晶形式的舒尼替尼L-酒石酸盐的方法,包括如下步骤:
a)提供一种包含舒尼替尼碱和L-酒石酸的混合物;
b)分离得到的舒尼替尼L-酒石酸盐。
3.权利要求2所述的方法,其中以这样的方式提供所述混合物:将舒尼替尼碱和L-酒石酸溶解于液体介质中后,将溶液在任选搅拌的条件下保持在低于40℃的温度下直至形成所述的舒尼替尼L-酒石酸盐;然后在不使温度上升至40℃或更高温度的条件下从液体介质中分离所得到的舒尼替尼L-酒石酸盐。
4.权利要求3所述的方法,其中将溶液在任选搅拌的条件下保持在低于30℃的温度下直至形成所述的舒尼替尼L-酒石酸盐。
5.权利要求2-4任意一项所述的方法,其中在甲醇溶剂中提供所述混合物,并且在溶解后将所述混合物保持在20至25℃的温度下直至形成盐。
6.包含权利要求1所述的结晶形式的舒尼替尼L-酒石酸盐的药物组合物。
7.制备包含权利要求1所述的结晶形式的舒尼替尼L-酒石酸盐的药物组合物的方法,其中涉及处理舒尼替尼L-酒石酸盐以获得所需的最终药物组合物的所有步骤均在低于40℃的温度下进行。
8.权利要求7所述的方法,其中涉及处理舒尼替尼L-酒石酸盐以获得所需的最终药物组合物的所有步骤均在低于30℃的温度下进行。
9.用于在生物体中预防或治疗与蛋白激酶有关的病症的权利要求6所述的药物组合物或按照权利要求7或8所述制备的药物组合物,其中所述的与蛋白激酶有关的病症是选自下列的癌症:鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈癌、黑素瘤、乳腺癌、神经胶质瘤、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
10.权利要求9所述的药物组合物,其中所述的癌症选自星形细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
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