CN104211632B - 具有酪氨酸激酶抑制活性的2‑吲哚酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

具有酪氨酸激酶抑制活性的2‑吲哚酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有酪氨酸激酶抑制活性的2‑吲哚酮衍生物、其几何异构体、其药用盐以及这些化合物的制备方法及其应用。通过酪氨酸激酶抑制活性评价，确证具有良好的酪氨酸激酶抑制活性的化合物，因而具有潜在的抗肿瘤活性，可作为活性成分制备预防和治疗肿瘤疾病的药物（抗肿瘤药物），本发明将为肿瘤治疗提供了研究和实施基础，应用前景广阔。

Description

具有酪氨酸激酶抑制活性的2-吲哚酮衍生物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类具有酪氨酸激酶抑制活性的2-吲哚酮衍生物、其几何异构体、其药用盐以及这些化合物的制备方法及其在制备预防和治疗肿瘤疾病的药物（抗肿瘤药物）中的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，全球每年因恶性肿瘤而死亡患者人数占所有疾病死亡人数的第二位。抗肿瘤药物的研究一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物可非特异性地阻断细胞分裂或直接引起细胞死亡，因此杀伤肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。随着对肿瘤发生、发展机制的深入了解，以肿瘤细胞信号转导通路的关键酶为靶点，开发高效、低毒、特异性强的新型药物已经成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。
在众多的抗肿瘤药物的靶点中，蛋白酪氨酸激酶信号通路与肿瘤细胞的增殖和分化有密切关系，干扰或阻断酪氨酸激酶信号通路已成为当前抗肿瘤药物研发的热点，每年都有大量的研究报道。已有多种酪氨酸激酶抑制剂上市，如治疗肺癌的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、治疗慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制剂格列卫、以及治疗晚期肾细胞癌的苏尼替尼等，它们可作用于EGFR和VEGFR等多个靶点。还有更多开发中的酪氨酸激酶抑制剂已进入不同的临床研究阶段。
抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa）是由英国阿斯利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg，结果表明客观缓解率为27.0％（吉非替尼说明书，http://baike.soso.com/v8292080.htm）。秦红梅等（秦红梅，冀北，汤新强，谭爱萍，梁卉。吉非替尼治疗晚期小细胞肺癌（NSCLC）的疗效观察。中国药房，2013,24（18）：1679-1682）观察了270例晚期NSCLC患者分别使用口服吉非替尼和静滴多西他赛的效果，结果表明口服吉非替尼的疾病控制率达70.9％，作用强于多西他赛（57.4％），而副作用则远低于多西他赛。上述研究结果说明，该药物具有重要的临床用途，但有效率仍有待提高。因此，继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
发明内容
本发明根据酪氨酸激酶抑制剂的构效关系，设计一系列化合物，并对合成的化合物进行了酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性。
本发明的目的在于提供能够抑制酪氨酸激酶活性的化合物，以发掘具有抗肿瘤作用的候选药物。
本发明的第一个方面是提供一类具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为2-吲哚酮衍生物，具有通式Ⅰ的结构：
其中，R1选自氢原子、卤素、氰基、亚砜基、砜基、羧基、胺基、烷基胺基、巯基、C1-12的烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-12的烷酰基、C1-12的烷酯基、C1-12的烷酰氨基、-SO2NR4R5（R4及R5独立选自氢原子、C1-12的直链或支链烷基、C2-12的直链或支链烯基、脂环基、芳基烷基、取代或未取代的五元或六元单环芳香基、或稠环芳香基，R4与R5可以相同或不同；或选自以上的R4及R5基团和与它们相连的氮原子一起构成4-6元杂环，杂环可选自四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪或氮甲基哌嗪）；
R2选自氢原子、二烷胺基烷基；
R3选自芳香基、芳香杂环基，其中，芳香基选自不同位置取代的烷胺基烷氧基-羟基苯基，或者选自不同位置取代的烷胺基烷氧基-烷氧基苯基；芳香杂环基选自2-取代吡咯基（R2不为H），或者选自2-取代苯骈咪唑基（R2不为H），或者选自3-吡啶基（R2不为H）。
本发明中，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明的第二个方面涉及具有通式Ⅰ所示结构的具体化合物，其中，
R1选自氢原子、F或-SO2NR4R5；
R2选自氢原子或二烷胺基烷基；
R3选自2-吡咯基（R2不为H）、2-苯骈咪唑基（R2不为H）、3-吡啶基（R2不为H）、二烷胺基烷氧基-羟基苯基、二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基。
R4及R5独立选自氢原子、取代或未取代的C1-12的直链或支链烷基、脂环基、芳基烷基、取代或未取代的五元或六元单环芳香基、或稠环芳香基。
本发明的第三个方面涉及具有通式Ⅰ所示结构的优选化合物，其中，
第一组：R2为氢；
R1选自F或-SO2NR4R5，R3选自芳基或芳香杂环基：
1）R1为F，R3为3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基（T22）；或
R1为F，R3为3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯基（T23）；
2）R1为-SO2NR4R5，特别是其中R4为甲基，R5为4-氟-3-羟基苯基；
R3为二烷胺基烷氧基-羟基苯基（T9，T10，T11,T12,T13,T14,T15,T16）；
R3为二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基（如T1，不包括T2,T3，T6,T7）；或
R3为羟基-甲氧基苯基（如T17，不包括T18）；或
第二组：R2为二烷胺基烷基，特别为二甲胺基正丙基；
R1选自氢或-SO2NR4R5；R3选自芳基、芳香杂环基、二烷胺基烷氧基-羟基苯基、二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基；
1）R1为氢，R3选自芳基（T20）；
2）R1为-SO2NR4R5，其中R4为甲基，R5为2-甲基苯基，R3选自芳基杂环基（T19）；
R1为-SO2NR4R5，其中R4为氢，R5为3-氯代苯基，R3选自芳基（T21）。
本发明的第四个方面涉及具有通式Ⅰ所示结构的如下具体化合物：
3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[3-甲氧基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-甲氧基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-甲氧基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-甲氧基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-羟基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[3-羟基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-羟基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-羟基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-羟基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[（3-羟基-4-甲氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[（3-甲氧基-4-羟基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
1-（3-二甲胺基丙基）-3-（1H-苯并咪唑-2-亚甲基）-5-（2-甲基苯胺基磺基）-2-吲哚酮；
1-（3-二甲胺基丙基）-3-（3-吡啶基-亚甲基）-2-吲哚酮；
1-（3-二甲胺基丙基）-3-（2-吡咯基-亚甲基）-5-（3-氯苯胺基磺基）-2-吲哚酮；
5-氟-3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-2-吲哚酮；
5-氟-3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亚甲基]苯亚甲基}-2-吲哚酮。
上述化合物的几何异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物也属于本发明的保护内容，具体包括：
上述化合物的异构体或水合物，如顺式（syn）或反式的化合物；
上述化合物的药用盐，包括化合物的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、更酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-环己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-醛基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。就本发明化合物的医药目的而言，特别优选盐酸盐和磷酸盐。
将含有药物有效剂量的上述化合物和药效上可以接受的载体或赋形剂共同制备得到的药物组合物也属于本发明的保护范围。运用本领域技术人员熟知的药物载体可以制成含有有效剂量本发明化合物的药物组合物。
本发明还包括将所述化合物制成前体药物用于在哺乳动物，优选人，的治疗、预防、抑制或减轻肿瘤及相关疾病的病症。该应用包括向需要治疗的哺乳动物提供药物有效剂量的本发明药物或其药物组合物。
本发明另一方面涉及具有通式Ⅰ的化合物的制备方法，是将式ⅠⅠ所示化合物与式ⅠⅠⅠ所示化合物(式中R1、R2和R3的定义与前述相同)在甲醇、乙醇或异丙醇或其混合溶液中加入碱性或酸性催化剂后经回流得到：
在制备过程中，所述的碱性催化剂选自无机碱性化合物和有机胺类化合物，所述无机碱性化合物包括氢氧化钾、氢氧化钠、氨气、氧化钙及其水溶液等，所述有机胺类化合物包括三乙胺、哌啶、二甲氨基吡啶、2，4，5-三甲基吡啶或吡啶等。所述酸性催化剂选自无机酸类和有机酸类化合物，所述无机酸类化合物包括盐酸、磷酸等，所述有机酸类化合物包括对甲苯磺酸、乙酸等。
本发明另一方面涉及具有通式Ⅰ所示结构的化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
其中抑制酪氨酸激酶的用途为预防、治疗肿瘤及相关疾病，该应用适于诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
所述肿瘤及其相关疾病包括：乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌和白血病。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊剂、包衣剂、溶液、乳剂、分散剂、注射剂和栓剂、或其它适宜的形式。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如水、乙醇、丙二醇、植物油类如玉米油、花生油、橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。
与本发明化合物相关的药物在应用中为了达到所需生物学效果，所需要的药物有效剂量依赖于多种因素，例如所选择的特定化合物、预期用途、给药的类型和患者的临床状态等，其药物有效剂量的确定可参照已有酪氨酸激酶抑制剂—抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa）来确定，例如250mg/日。
本发明提供了一类具有酪氨酸激酶抑制活性的2-吲哚酮衍生物、其药用盐以及这些化合物的制备方法及其应用。通过酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性，因而具有潜在的抗肿瘤活性，可以其为活性成分制备预防和治疗肿瘤疾病的药物（抗肿瘤药物），本发明将在抗肿瘤的治疗中发挥重要作用，应用前景广阔。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
所述百分比浓度如无特别说明均为质量/体积(W/V)百分比浓度或体积/体积(V/V)百分比浓度。
实施例中描述到的的各种生物材料的取得途径仅是提供一种实验获取的途径以达到具体公开的目的，不应成为对本发明生物材料来源的限制。事实上，所用到的生物材料的来源是广泛的，任何不违反法律和道德伦理能够获取的生物材料都可以按照实施例中的提示替换使用。
实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，实施例将有助于理解本发明，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。
一、各中间体的合成：
2-氟-5-氨基苯酚（Ⅰ2）的合成
取3.14g（20mmol）2-氟-5-硝基苯酚（Ⅰ1）溶于20mL CH3OH，加入0.2g（7％）Pd/C（化学名称：钯碳），通氢气，室温下搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液抽滤，滤液蒸干得黑色固体，柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得浅棕色固体1.84g，产率为72.4％。mp:158-160℃,1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：4.78(s,2H),5.91-5.94(m,1H),6.16(dd,1H,J=2.56Hz,7.89Hz),6.70-6.75(q,1H,J=8Hz,4Hz),9.27(s,1H)。确证得到2-氟-5-氨基苯酚，化合物代号Ⅰ2。
N-（3-羟基-4-氟-苯基）甲酰胺（Ⅰ3）的合成
取0.64g（5mmol）化合物Ⅰ2室温下加入10g PEG-400，搅拌下加入甲酸（98％）0.69g（15mmol，3eq）室温下反应8h，TLC检测反应完全。反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取，3×30mL，取有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，取滤液蒸干得深褐色固体0.52g，产率为67.5％。得到N-（3-羟基-4-氟-苯基）甲酰胺，化合物代号Ⅰ3
2-氟-5-氨甲基苯酚（M1）的合成
冰浴下，在完全干燥的茄形瓶中，取0.08g LiAlH4于干燥的7mL的THF中，搅拌下加入0.15g化合物Ⅰ3，轻微放热有小气泡，片刻后移至室温继续搅拌10min后，油浴回流10h，TLC检测反应完全。蒸出溶剂，加入水后有大量黑色固体，抽滤，滤渣以乙酸乙酯洗涤。滤液为碱性，以1N HCl调至pH为2，乙酸乙酯萃取，3×30mL，取水层，以饱和NaHCO3水溶液调至pH为8，乙酸乙酯萃取，3×30mL，合并第一次的乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干，柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得乳白色固体0.10g，产率为69.4％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.57(s,3H),5.39(d,1H),5.88-5.90(m,1H),6.11(dd,1H,J=7.84Hz,2.8Hz),6.81(q,1H,J=4Hz,8Hz),9.35(s,1H)。确证得到2-氟-5-氨甲基苯酚，化合物代号M1。
2-吲哚酮-5-磺酰氯（M2）的合成
将186.43g（1.6mol，8eq）氯磺酸置于冰盐浴下至内温降至0℃时，搅拌下将26.6g（0.2mol）2-吲哚酮分次加至其中，放热，有少量白烟，继续搅拌30min后移至室温搅拌1h后，油浴70℃下搅拌1h，停止反应。冷至室温，将其以恒压滴液漏斗缓慢滴加至冰水中，接碱性尾气吸收装置，原褐色反应液遇冰水后生成粉色固体，反应剧烈，有气泡。滴毕，静置片刻将其抽滤，晾干，得45g粉红色固体，产率为97.1％。得到2-吲哚酮-5-磺酰氯，化合物代号M2。
N-（4-氟-3-羟基苯基）-N-甲基-2-吲哚酮基-5-磺酰胺（M3）的合成
取1.04g（4.5mmol）化合物M2溶于干燥THF中，搅拌下加入1.90g（13.5mmol，3eq）化合物M1，油浴下回流4h，TLC检测反应完全，蒸出溶剂，剩余油状物溶于35mL乙酸乙酯，1N盐酸3×20mL洗涤，水洗涤。取有机层无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸干得棕色固体1.04g产率为68.9％，得到N-（4-氟-3-羟基苯基）-N-甲基-2-吲哚酮基-5-磺酰胺，化合物代号为M3。剩余水层以饱和NaHCO3调其至碱性，回收化合物M1。
3-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯甲醛（Ⅲ1）的合成
取0.8g（20mmol，2eq）1.6N的NaOH水溶液，加入7.51g（40mmol，4eq）的1,2-二溴乙烷，反应液分层，油浴30℃下保温15min后，加入1.56g（10mmol）异香兰素，油浴下回流6h，TLC检测反应完全，停止加热。冷至室温，反应液中加入CH2Cl2萃取，3×30mL，取有机层以1N的NaOH水溶液洗涤，3×10mL，毕再次以水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，取滤液蒸干得棕色油状物1.56g柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，得白色固体1.19g，产率为45.9％。1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm)：3.70(t,2H),3.97(s,3H),4.40(t,2H),7.01(d,1H,J=8Hz)，7.42(d,1H,J=1.6Hz),7.51(dd,1H,J=1.6Hz,8Hz),9.85(s,1H)。确证得到3-（2-溴乙氧基）-4-甲氧基苯甲醛，化合物代号为Ⅲ1。
3-甲氧基-4-（2-溴乙氧基）-苯甲醛（Ⅲ2）的合成
取16g（400mmol，2eq）1.6N的NaOH水溶液，加入150.29（800mmol，4eq）的1,2-二溴乙烷，反应液分层，油浴30℃下保温15min后，加入30.4g（200mmol）香兰素，油浴下回流6h，TLC检测反应完全，停止加热。冷至室温，反应液中加入CH2Cl2萃取，3×100mL，取有机层以1N的NaOH水溶液洗涤，毕再次以水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，取滤液蒸干得棕色油状物,柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，得白色固体21.25g，产率为41.0％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.84-4.87(m,5H),4.44(t,2H),7.20(d,1H,J=8.40Hz),7.42(d,1H,J=1.68Hz),7.56(dd,1H,J=2.06Hz,8.12Hz),9.86(s,1H)。确证得到3-甲氧基-4-（2-溴乙氧基）-苯甲醛，化合物代号Ⅲ2。
3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯甲醛（M4）的合成
将0.13g（0.5mmol）化合物Ⅲ1溶于10mLCH3OH中，搅拌下加入0.45g（33％，10mmol，20eq）二甲胺溶液，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于20mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×5mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×20mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.11g，产率为98.2％。1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm)：2.38(s,3H),2.84(t,2H),3.94(s,3H),4.19(t,3H),6.98(d,1H,J=8Hz),7.42(d,1H,J=2Hz),7.47(dd,1H,J=2Hz,8Hz),9.85(s,1H)。确证得到3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯甲醛，化合物代号为M4。
3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛（M5）的合成
将0.13g（0.5mmol）化合物Ⅲ1溶于10mL CH3OH中，搅拌下加入0.72g（99％，10mmol，20eq）吡咯烷，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于20mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×5mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×20mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.11g，产率为88.0％。1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm)：1.82(m,4H),2.65(m,4H),2.99(t,2H),3.95(s,3H),4.22(t,2H),6.98(d,1H,J=8Hz),7.43(d,1H,J=2Hz),7.47(dd,1H,J=2Hz,8Hz),9.85(s,1H)。确证得到3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛化合物代号为M5。
3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛（M6）的合成
将0.13g（0.5mmol）化合物Ⅲ1溶于10mL CH3OH中，搅拌下加入1.29g（99.0％，15mmol，30eq）哌啶，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于20mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×5mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×20mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.08g，产率为61.5％。1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm)：1.45(m,2H),1.61(m,4H),3.53(m,4H),2.86(t,2H),3.95(s,3H),4.22(t,2H),6.98(d,1H,J=8Hz),7.43(d,1H,J=2Hz),7.47(dd,1H,J=2Hz,8Hz),9.84(s,1H)。确证得到3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛，化合物代号M6。
3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛（M7）的合成
将0.13g（0.5mmol）化合物Ⅲ1溶于10mL CH3OH中，搅拌下加入1.01g（99.0％，10mmol，20eq）N-甲基哌嗪，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于20mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×5mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×20mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.05g，产率为36.0％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.16(s,3H),2.33(m,4H),2.71(t,2H),3.89(s,3H),4.12(t,2H),7.17(d,1H,J=8.40Hz),7.43(d,1H,J=1.96Hz),7.55(dd,1H,J=1.96Hz,8.12Hz),9.84(s,1H)。确证得到3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛，化合物代号M7。
3-甲氧基-4-（2-二甲氨基乙氧基）-苯甲醛（M8）的合成
将5.18g（20mmol）化合物Ⅲ2溶于25mLCH3OH中，搅拌下加入54.64g（33％，400mmol，20eq）二甲胺溶液，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于50mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×15mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×50mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物3.81g，产率为85.4％。确证得到3-甲氧基-4-（2-二甲氨基乙氧基）-苯甲醛，化合物代号M8。
3-甲氧基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-苯甲醛（M9）的合成
将5.18g（20mmol）化合物Ⅲ2溶于35mL CH3OH中，搅拌下加入28.73g（99％，400mmol，20eq）吡咯烷，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于50mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×15mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×50mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物1.05g，产率为21.0％。得到3-甲氧基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-苯甲醛，化合物代号物M9。
3-甲氧基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-苯甲醛（M10）的合成
将4.23g（16.3mmol）化合物Ⅲ2溶于35mL CH3OH中，搅拌下加入51.60g（99.0％，600mmol，36.8eq）哌啶，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于60mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×15mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×40mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物1.58g，产率为36.8％。得到3-甲氧基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-苯甲醛，化合物代号M10。
3-甲氧基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-苯甲醛（M11）的合成
将5.18g（20mmol）化合物Ⅲ2溶于35mL CH3OH中，搅拌下加入40.47g（99.0％，520mmol，26eq）N-甲基哌嗪，油浴下回流1h，TLC反应完全，蒸除反应溶剂。剩余物溶于50mL乙酸乙酯，以2N HCl水溶液萃取，3×15mL，取水层，1N NaOH调其至pH为9，乙酸乙酯萃取，3×40mL，取有机层，水洗涤无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得棕黄色油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物4.43g，产率为79.5％。得到3-甲氧基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-苯甲醛，化合物代号M11。
3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-羟基-苯甲醛（M12）的合成
将0.22g（1mmol）化合物M4溶于3mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入8mL1N（8mmol，8eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有大量黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌超过12h，TLC检测反应完全。反应液中加入15mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×15mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×25mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.08g，产率为38.1％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.33(s,6H),2.69(t,2H),4.11(m,2H),6.92(d,1H,J=8.1Hz),7.47(m,2H),9.42(s,1H),9.73(s,1H)。确证得到3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-羟基-苯甲醛，化合物代号M12。
3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-羟基-苯甲醛（M13）的合成
将0.55g（2.2mmol）化合物M5溶于3mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入22mL1N（22mmol，10eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有大量黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液中加入45mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×45mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×25mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.29g，产率为56.5％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.77(t,4H),2.68(m,4H),2.84(t,2H),4.12(t,2H),6.89(d,1H,J=8.7Hz),7.45(m,2H),9.71(s,1H)。确证得到3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-羟基-苯甲醛，化合物代号M13。
3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-羟基-苯甲醛（M14）的合成
将0.23g（0.9mmol）化合物M6溶于2mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入9mL1N（9mmol，10eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液中加入20mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×15mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×25mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.11g，产率为50.9％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.44(m,2H),1.59(m,4H),2.58(m,4H),2.69(t,2H),4.12(t,2H),6.91(d,1H,J=8.7Hz),7.47(m,2H),8.52(s,1H),9.72(s,1H)。确证得到3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-羟基-苯甲醛，化合物代号M14。
3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羟基-苯甲醛（M15）的合成
将1.39g（5mmol）化合物M7溶于12mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入50mL1N（50mmol，10eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液中加入42mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×35mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×45mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.15g，产率为11.4％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.17(s,3H),2.33-2.66(m,8H),2.69(t,2H),4.12(t,2H),6.97(d,1H,J=8.7Hz),7.46(m,2H),9.75(s,1H)。确证得到3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羟基-苯甲醛，化合物代号M15。
3-羟基-4-（2-二甲氨基乙氧基）-苯甲醛（M16）的合成
将1.1g（5mmol）化合物M8溶于10mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入40mL1N（40mmol，8eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有大量黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌7h，TLC检测反应完全。反应液中加入40mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×40mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×55mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.65g，产率为61.8％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.24(s,6H),2.66(t,2H),4.15(t,2H),7.15(d,1H,J=8.1Hz),7.27(d,1H,J=1.8Hz),7.37(dd,1H,J=2Hz,8.1Hz),9.78(s,1H)。确证得到3-羟基-4-（2-二甲氨基乙氧基）-苯甲醛，化合物代号M16。
3-羟基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-苯甲醛（M17）的合成
将0.19g（0.7mmol）化合物M9溶于3mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入7mL1N（7mmol，10eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有大量黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液中加入15mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×15mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×25mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.08g，产率为50.5％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.71(m,4H),2.57(m,4H),2.83(t,2H),4.17(t,2H),7.15(d,1H,J=8.1Hz),7.28(d,1H,J=2Hz),7.39(dd,2H,J=8.4Hz,2.0Hz),9.78(s,1H)。确证得到3-羟基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-苯甲醛，化合物代号M17。
3-羟基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-苯甲醛（M18）的合成
将0.13g（0.5mmol）化合物M10溶于2mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入5mL1N（5mmol，10eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液中加入25mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×25mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×30mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.05g，产率为42.4％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.38(m,2H),1.52(m,4H),2.46(m,4H),2.67(t,2H),4.16(t,2H),7.16(d,1H,J=8.4Hz),7.27(d,1H,J=2.0Hz),7.36(dd,1H,J=2.0Hz,8.1Hz),9.78(s,1H),10.22(s,1H)。确证得到3-羟基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-苯甲醛，化合物代号M18。
3-羟基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-苯甲醛（M19）的合成
将1.39g（5mmol）化合物M11溶于12mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，搅拌下加入50mL1N（50mmol，10eq）的BBr3/CH2Cl2溶液，立即有黄色固体生成。搅拌10min后撤去冰浴，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液中加入42mL水，大量白烟，分层，取水层，强酸性，1N的氢氧化钠水溶液调至pH为10，二氯甲烷萃取，3×35mL，取水层，1N盐酸调其至pH为5饱和碳酸氢钠调至pH为8，二氯甲烷萃取，3×45mL，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干得油状物，柱层析分离，CH2Cl2-CH3OH洗脱，得油状物0.18g，产率为13.6％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.15(s,3H),2.31-2.69(m,8H),2.71(t,2H),4.17(t,2H),7.15(d,1H,J=8.4Hz),7.27(d,1H,J=2.0Hz),7.37(dd,1H,J=2.0Hz,8.1Hz),9.78(s,1H)。确证得到3-羟基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-苯甲醛，化合物代号M19。
1-（3-氯丙基）-2-吲哚酮（L1）的合成
取13.3g（100mmol）2-吲哚酮溶于干燥的200mL乙腈中，搅拌下加入31.5g（200mmol，2eq）1-溴-3-氯丙烷，30.4g（220mmol，2.2eq）碳酸钾，少量碘化钾，油浴下回流反应12h，TLC检测反应完全。反应毕，蒸出溶剂，溶于乙酸乙酯，以1N HCl、水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干，柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得白色固体6.67g，产率为31.8％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.02(5,2H),3.55(s,2H),3.68(t,2H),3.78(t,2H),6.99-7.04(m,2H),7.25-7.29(m,2H)。确证得到1-（3-氯丙基）-2-吲哚酮，化合物代号L1。
1-（3-氯丙基）-5-磺酰氯-2-吲哚酮（L2）的合成
将55.6g（31.4mL，477.4mmol，14.1eq）氯磺酸置于100mL干燥茄形瓶中，冰盐浴下内温降至0℃时分批加入6.67g（31.8mmol）1-（3-氯丙基）-2-吲哚酮，加毕，于冰盐浴下继续搅拌0.5h，室温下1h，油浴75℃下反应8h，TLC检测反应完全。将反应液缓慢滴加至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，3×50mL，取有机层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得淡黄色油状物2.0g，产率为20.4％。得到1-（3-氯丙基）-5-磺酰氯-2-吲哚酮，化合物代号L2。
1-（3-氯丙基）-5-（3-羟基苯胺基磺基）-2-吲哚酮（L3）的合成
将2.0g（6.5mmol）化合物L2溶于50mL THF中，搅拌下加入2.09g（19.5mmol，3eq）邻甲苯胺，油浴下回流反应4h，TLC检测反应完全。蒸出溶剂，剩余油状物溶于乙酸乙酯，以1NHCl、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，得淡粉色固体2.18g，产率88.6％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.01(m,2H),2.07(s,3H),3.64(s,2H),3.67(3,2H),3.80(3,2H),6.96-6.99(m,1H),7.05-7.09(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.57(s,1H),7.59(dd,1H),9.46(s,1H)。确证得到1-（3-氯丙基）-5-（3-羟基苯胺基磺基）-2-吲哚酮，化合物代号L3。
1-（3-二甲胺基丙基）-5-（3-羟基苯胺基磺基）-2-吲哚酮（L4）的合成
将0.19g（0.5mmol）L3溶于15mL乙醇中，加至4.10g（30mmol，60eq）二甲胺的水溶液（≥33.0％），油浴回流反应8h，TLC检测反应完全。蒸出溶剂，得红褐色油状物，柱层析分离。二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得淡粉色固体0.045g，产率23.2％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(m,2H),2.07(s,3H),2.35(s,6H),2.58(t,2H),3.64(s,2H),3.72(t,2H),6.96-7.21(m,5H),7.57-7.59(m,2H),9.77(s,1H)。确证得到1-（3-二甲胺基丙基）-5-（3-羟基苯胺基磺基）-2-吲哚酮，化合物代号L4。
2-（二氯甲基）-1H-苯并咪唑（L5）的合成
将10.8g（100mmol）邻苯二胺溶于90mL4N（360mmol，3.6eq）的盐酸中，搅拌下加入17.15g（133mmol，1.33eq）二氯乙酸，油浴回流4h，TLC检测反应完全。冷中室温，以二氯甲烷充分洗涤3次，水中大量固体析出，抽滤，得到浅红色固体，干燥得8.40g，产率为41.8％。得到2-（二氯甲基）-1H-苯并咪唑，化合物代号L5。
1H-苯并咪唑-2甲醛（L6）的合成
在8.40g（41.8mmol）化合物L5中缓慢滴加15mL（276mmol，6.6eq）浓硫酸，黄色气泡，10min后滴加完毕，此时化合物L5完全溶解，油浴80℃下加热1h后停止反应。冷至室温，加150mL冰水，4N的NaOH水溶液调pH为7，此时原来透明的溶液中析出黄色固体，抽滤，烘干，得5.21g，产率为85.3％。得到1H-苯并咪唑-2甲醛，化合物代号L6。
二、目标化合物的制备：
实施例1、3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T1）的合成
将0.1g（0.3mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.08g（0.36mmol，1.2eq）化合物M4，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。静置过夜，有黄色固体析出，抽滤，大量无水乙醇洗涤该固体，TLC检测为单点。烘干得67.8mg，产率42.4％。将该固体恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得52.5mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(s,3H),2.61(t,2H),3.00(s,3H),3.84(s,3H),4.04(t,2H),6.43-6.49(m,1H),6.70-6.76(m,1H),6.84(d,1H,J=8.4Hz),7.04(s,1H),7.06(s,1H),7.23(dd,1H,J=1.68Hz,8.40Hz),7.31(d,1H,J=1.68Hz),7.68(s,1H),7.73(d,1H,J=1.68Hz),7.97(d,1H,J=1.68Hz),11.02(s,1H).；MS:542.3[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基）磺基，R2为氢，R3为3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯基。
实施例2、3-{3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T2）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.12g（0.48mmol，1.2eq）化合物M5，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物0.14g，产率为62.5％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得55.5mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.69(m,4H),2.55(m,4H),2.87(t,2H),3.10(s,3H),3.86(s,3H),4.15(t,2H),6.41-6.49(m,1H),6.70-6.78(m,1H),6.95(d,1H,J=8.40Hz),7.02-7.13(m,2H),7.23(dd,1H,J=1.68Hz,8.40Hz),7.69(s,1H),7.94-8.04(m,2H),8.64(d,1H,J=1.68Hz),10.08(s,1H),11.10(s,1H).；MS:542.3[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯基）胺基磺基，R2为氢，R3为3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯基。
实施例3、3-{3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T3）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.12g（0.48mmol，1.2eq）化合物M6，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物0.21g，产率为91.3％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得24.2mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.36-1.51(m,6H),2.43-2.46(m,4H),2.64(t,2H),3.01(s,3H),3.85(s,3H),4.05(t,2H),6.42-6.52(m,1H),6.74-6.77(m,1H),6.84(d,1H,J=8.40Hz),7.05-7.11(m,3H),7.34(d,1H,J=1.4Hz),7.48(dd,1H,J=1.68Hz,8.40Hz),7.69(s,1H),7.72(d,1H,J=1.4Hz),10.17(s,1H),11.10(s,1H).；MS:582.3[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯基）胺基磺基，R2为氢，R3为3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯基。
实施例4、3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T4）的合成
将0.17g（0.5mmol）化合物M3中加3mL无水乙醇，搅拌下加入0.17g（0.6mmol，1.2eq）化合物M7，滴加两滴三乙胺，油浴下回流7h，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得70.8mg油状物，产率为23.8％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得33.1mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.15(s,3H),2.33(m,4H),2.49(m,4H),2.75(t,2H),3.10(s,3H),3.86(s,3H),4.14(t,2H),6.44-6.50(m,1H),6.72-6.75(m,1H),6.95(d,1H,J=8.12Hz),7.02-7.12(m,2H),7.23(dd,1H,J=1.96Hz,8.40Hz),7.98(d,1H,J=2.0Hz),7.99(s,1H),8.01(dd,1H,J=1.68Hz,8.68Hz),8.61(d,1H,J=2.0Hz),10.05(s,1H),11.09(s,1H)；ESI-MS:597.4[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-甲氧基苯基。
实施例5、3-[3-甲氧基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T5）的合成
将0.10g（0.3mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.07g（0.33mmol，1.1eq）化合物M8，滴加两滴哌啶，油浴下回流28min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物，将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得12.1mg，产率为7.5％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.91(s,6H),3.01(s,3H),3.56(t,2H),3.78(s,3H),4.12(t,2H),6.40-6.43(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.92-6.96(m,1H),7.00-7.10(m,3H),7.32(d,1H,J=1.68Hz),7.44(dd,1H,J=1.68Hz,8.12Hz),7.67(s,1H),7.71(d,1H,J=1.4Hz),10.04(s,1H),10.09(s,1H),11.12(s,1H).；ESI-MS:542.5[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-[3-甲氧基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-甲氧基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯基。
实施例6、3-{3-甲氧基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T6）的合成
将0.17g（0.5mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.15g（0.60mmol，1.2eq）化合物M9，滴加两滴哌啶，油浴下回流25min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物0.19g，产率为68.0％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得44.5mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.85-2.01(m,4H)，2.97(s,3H),3.12(t,2H),3.62(m,4H),3.74(s,3H),4.37(t,2H),6.40-6.43(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.93(d,1H,J=8.12Hz),7.01-7.09(m,3H),7.32(d,1H,J=1.4Hz),7.44(dd,1H,J=1.40Hz,8.12Hz),7.67(s,1H),7.71(d,1H,J=1.40Hz),10.10(s,1H),10.41(s,1H),11.12(s,1H).；ESI-MS:568.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-甲氧基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-甲氧基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯基。
实施例7、3-{3-甲氧基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T7）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.12g（0.48mmol，1.2eq）化合物M10，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物0.15g，产率为64.8％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得62.5mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.69-1.84(m,6H),3.01(s,3H),3.08(t,2H),3.55(m,4H),3.78(s,3H),4.45(t,2H),6.45-6.47(m,1H),6.72-6.74(m,1H),6.97(dd,1H,J=2.52Hz,8.11Hz),7.06-7.12(m,3H),7.36(s,1H),7.48(dd,1H,J=8.12Hz,1.68Hz),7.71(s,1H),7.75(s,1H),10.14(s,1H),11.16(s,1H).；ESI-MS:582.5[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-甲氧基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-甲氧基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯基。
实施例8、3-{3-甲氧基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T8）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.13g（0.48mmol，1.2eq）化合物M11，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物0.16g，产率为68.2％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得50.1mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.84(s,3H),3.01(s,3H),3.33(t,2H),3.69-3.78(m,8H),3.87(s,3H),4.45(t,2H),6.44-6.47(m,1H),6.75(dd,1H,J=8.12Hz,2.52Hz),6.97(d,1H,J=8.12Hz),7.07-7.09(m,3H),7.35(d,1H,J=1.68Hz),7.48(dd,1H,J=1.68Hz,8.12Hz),7.71(s,1H),7.76(d,1H,J=1.40Hz),10.18(s,1H),11.18(s,1H).；ESI-MS:597.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-甲氧基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-甲氧基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基。
实施例9、3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-羟基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T9）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.10g（0.48mmol，1.2eq）化合物M12，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得红色固体0.19g，产率为90.5％。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得88.8mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.88(s,6H),3.00(s,3H),3.53(t,2H),4.31(t,2H),6.46-6.49(m,1H),6.68(dd,1H,J=2.52Hz,7.94Hz),6.79(d,1H,J=8.12Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz),7.05-7.11(m,2H),7.37(d,1H,J=1.42Hz),7.45(dd,1H,J=8.12Hz,1.42Hz),7.67(s,1H),7.79(d,1H,J=1.40Hz),9.68(s,1H),10.08(s,1H),10.10(s,1H),11.14(s,1H).；ESI-MS：528.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-羟基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-羟基苯基。
实施例10、3-{3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T10）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.11g（0.48mmol，1.2eq）化合物M13，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得115.0mg，产率52.0％，1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.02(m,4H),3.00(s,3H),3.11(m,4H),3.68(t,2H),4.28(t,2H),6.44-6.51(m,1H),6.67(dd,1H,J=2.52Hz,8.12Hz),6.78(d,1H,J=8.13Hz),6.95(d,1H,J=8.12Hz),7.04-7.09(m,2H),7.37(d,1H,J=1.41Hz),7.46(dd,1H,J=8.40Hz,1.58Hz),7.67(s,1H),7.96(m,1H),9.71(s,1H),10.18(s,1H),11.11(s,1H).；ESI-MS：554.7[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]-4-羟基苯基。
实施例11、3-{3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T11）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.12g（0.48mmol，1.2eq）化合物M14，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得23.5mg，产率为10.4％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.74(m,6H),3.01(s,4H),3.09(s,3H),3.51(m,2H),4.23(m,2H),6.46-6.49(m,1H),6.68(dd,1H,J=8.12Hz,2.80Hz),6.77(d,1H,J=8.12Hz),7.04-7.10(m,3H),7.37(d,1H,J=1.68Hz),7.43(dd,1H,J=1.68Hz,8.12Hz),7.66(s,1H),7.80(d,1H,J=1.40Hz),11.10(s,1H).；ESI-MS:568.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]-4-羟基苯基。
实施例12、3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T12）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.13g（0.48mmol，1.2eq）化合物M15，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥后重结晶，得到该黄色固体得66.6mg，产率为28.6％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(s,3H),3.01(s,3H),3.39-3.89(m,10H),4.35(t,2H),6.46-6.49(m,1H),6.69(dd,1H,J=7.84Hz,2.52Hz),6.77(d,1H,J=8.40Hz),7.05-7.11(m,3H),7.36(d,1H,J=1.41Hz),7.44(dd,1H,J=8.40Hz,1.41Hz),7.67(s,1H),7.93-7.97(m,1H),9.73(s,1H),10.11(s,1H),11.14(s,1H),11.53(s,1H).；ESI-MS:583.5[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-羟基苯基。
实施例13、3-[3-羟基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T13）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.10g（0.48mmol，1.2eq）化合物M16，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得111.7mg，产率为52.9％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.38(s,6H),2.79(t,2H),3.09(s,3H),4.16(t,2H),6.45-6.48(m,1H),6.78(dd,1H,J=2.52Hz,7.84Hz),6.84-6.89(m,2H),7.04(d,1H,J=8.12Hz),7.08-7.11(m,2H),7.43(dd,1H,J=8.40Hz,1.40Hz),7.63(s,1H),7.73(d,1H,J=1.4Hz),9.92(s,1H),11.11(s,1H).；ESI-MS:528.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-[3-羟基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-羟基-4-（2-二甲氨基乙氧基）苯基。
实施例14、3-{3-羟基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T14）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.11g（0.48mmol，1.2eq）化合物M17，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得37.7mg，产率为22.7％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.96-2.04(m,4H),3.06(s,3H),3.14(m,2H),3.63(m,4H),4.38(m,2H),6.48-6.51(m,1H),6.78(dd,1H,J=2.52Hz,7.84Hz),6.89(d,1H,J=8.40Hz),6.93-6.98(m,1H),7.04(d,1H,J=8.40Hz),7.07-7.15(m,1H),7.17(d,1H,J=1.40Hz),7.40(dd,1H,J=1.40Hz,8.12Hz),7.65(s,1H),7.77(d,1H,J=1.40Hz),9.24(s,1H),10.36(s,1H),11.12(s,1H).；ESI-MS:554.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-羟基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-羟基-4-[2-（吡咯-1-基）乙氧基]苯基。
实施例15、3-{3-羟基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T15）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.12g（0.48mmol，1.2eq）化合物M18，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为2，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得131.6mg，产率为58.0％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.71-1.83(m,1H),3.02-3.09(m,5H),3.58(m,4H),4.39(m,2H),6.47-6.49(m,1H),6.78(dd,1H,J=8.12Hz,2.52Hz),6.88(d,1H,J=8.40Hz),6.95-6.98(m,1H),7.03(d,1H,J=8.40Hz),7.09-7.14(m,1H),7.17(d,1H,J=1.96Hz),7.39(dd,1H,J=1.96Hz,8.40Hz),7.64(s,1H),7.77(d,1H,J=1.68Hz),9.33(s,1H),10.07(s,1H),10.17(s,1H),11.12(s,1H).；ESI-MS:568.6[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-羟基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-羟基-4-[2-（哌啶-1-基）乙氧基]苯基。
实施例16、3-{3-羟基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐（T16）的合成
将0.13g（0.4mmol）化合物M3中加2mL无水乙醇，搅拌下加入0.13g（0.48mmol，1.2eq）化合物M19，滴加两滴哌啶，油浴下回流30min，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色油状物。将该油状物恰好溶解于无水乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液，至pH为5，静置，有黄色固体析出。抽滤，大量乙醚洗涤至滤液为中性。干燥该黄色固体得57.4mg，产率为24.7％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.17(s,3H),2.33-2.39(m,4H),2.70(t,2H),3.04(s,3H),4.15(t,2H),6.44-48(m,1H),6.77(dd,1H,J=2.52Hz,7.84Hz),6.83-6.89(m,2H),7.03(d,1H,J=8.12Hz),7.08-7.13(m,2H),7.43(dd,1H,J=1.68Hz,8.12Hz),7.62(s,1H),7.74(d,1H,J=1.40Hz),10.13(s,1H),11.10(s,1H).；ESI-MS:583.5[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-{3-羟基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为3-羟基-4-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基。
实施例17、3-[（3-羟基-4-甲氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮（T17）的合成
将0.34g（1mmol）化合物M3中加20mL无水乙醇，搅拌下加入0.23g（1.5mmol，1.5eq）异香兰素，滴加四滴哌啶，油浴下回流2h，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色固体0.45g，产率为95.7％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.05(s,3H),3.86(s,3H),6.47-6.49(m,1H),6.72(dd,1H,J=2.52Hz,8.12Hz),6.77-6.80(m,1H),6.90(dd,1H,J=2.52Hz,7.86Hz),7.04(d,1H,J=8.40Hz),7.09(d,1H,J=1.96Hz),7.10-7.14(m,1H),7.45(dd,1H,J=1.68Hz,8.40Hz),7.61(s,1H),7.74(dd,1H,J=1.68Hz),9.39(s,1H),10.17(s,1H),11.10(s,1H).；ESI-MS:471.1[M+H]+,493.2[M+Na]+。
经分析，该淡黄色固体为3-[（3-羟基-4-甲氧基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为（3-羟基-4-甲氧基）苯基。
实施例18、3-[（3-甲氧基-4-羟基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮（T18）的合成
将0.17g（0.5mmol）化合物M3中加20mL无水乙醇，搅拌下加入0.10g（0.65mmol，1.5eq）香兰素，滴加四滴哌啶，油浴下回流1h，TLC检测反应完全。柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得黄色固体0.13g，产率为54.5％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.01(s,3H),3.77(s,3H),6.44-6.50(m,1H),6.68(dd,1H,J=2.52Hz,7.84Hz),6.76(d,1H,J=8.12Hz),6.95(d,1H,J=8.12Hz),7.03-7.10(m,2H),7.29(d,1H,J=1.68Hz),7.41(dd,1H,J=1.68Hz,8.12Hz),7.67(s,1H),7.92-7.96(m,1H),9.90(s,1H),10.04(s,1H),11.08(s,1H).ESI-MS:469.3[M-H]+。
经分析，该淡黄色固体为3-[（3-甲氧基-4-羟基）苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为N-甲基-1-（3-羟基-4-氟-苯胺基磺基），R2为氢，R3为（3-甲氧基-4-羟基）苯基。
实施例19、1-（3-二甲胺基丙基）-3-（1H-苯并咪唑-2-亚甲基）-5-（2-甲基苯胺基磺基）-2-吲哚酮盐酸盐（T19）的合成
将0.21g（0.54mmol）化合物L4溶于3mL乙醇中，搅拌下加入0.10g（0.65mmol，1.2eq）化合物L6，滴加2滴哌啶，油浴回流45min，TLC检测反应完全。蒸出溶剂，得红色油状物，柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，取主产物，使其恰好完全溶解于乙醇中，滴加HCl-乙醚溶液至pH为2，静置，有红色固体析出。抽滤，滤饼用大量无水乙醚洗涤至中性，得到的红色固体用乙醇重结晶得9.8mg。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.08(m,2H),2.13(s,3H),2.72(s,6H),3.15(t,2H),3.99(t,2H),7.04-7.06(m,1H),7.07-7.11(m,2H),7.16-7.20(m,1H),7.41-7.50(m,3H),7.77(dd,1H,J=1.68Hz,8.40Hz),7.86-7.91(m,2H),8.13(s,1H),8.32(s,1H),9.62(s,1H),10.39(s,1H).；ESI-MS:516.4[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为1-（3-二甲胺基丙基）-3-（1H-苯并咪唑-2-亚甲基）-5-（2-甲基苯胺基磺基）-2-吲哚酮盐酸盐，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为2-甲基苯胺基磺基，R2为3-二甲胺基丙基，R3为2-（1H-苯并咪唑）基。
实施例20、1-（3-二甲胺基丙基）-3-（3-吡啶基-亚甲基）-2-吲哚酮（T20）的合成
将0.12g（0.54mmol）1-（3-二甲胺基丙基）-2-吲哚酮溶于2mL乙醇中，搅拌下加入0.07g（0.65mmol，1.2eq）3-吡啶甲醛，滴加2滴哌啶，油浴回流至TLC检测反应完全。蒸出溶剂，得红色油状物，柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得红色固体107.0mg，产率为65.0％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6/D2O)δ(ppm)：2.01(m,2H),2.59(s,6H),3.13(t,2H),3.68(t,2H),7.1-9.09(m,9H)；ESI-MS:308.4[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为1-（3-二甲胺基丙基）-3-（3-吡啶基-亚甲基）-2-吲哚酮,其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为氢，R2为3-二甲胺基丙基，R3为3-吡啶基。
实施例21、1-（3-二甲胺基丙基）-3-（2-吡咯基-亚甲基）-5-（3-氯代-苯胺基磺基）-2-吲哚酮（T21）的合成
将0.22g（0.54mmol）1-（3-二甲胺基丙基）-5-（3-氯代-苯胺基磺基）-2-吲哚酮溶于3mL乙醇中，搅拌下加入0.07g（0.73mmol，1.4eq）2-吡咯甲醛，滴加2滴哌啶，油浴回流至TLC检测反应完全。蒸出溶剂，得红色油状物，柱层析分离，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得红色固体148.0mg，产率为68.0％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6/D2O)δ(ppm)：2.02(m,2H),2.61(s,6H),3.14(t,2H),3.69(t,2H),7.1-9.1(m,11H)；ESI-MS:485.5[M+H]+。
经分析，该淡黄色固体为1-（3-二甲胺基丙基）-3-（2-吡咯基-亚甲基）-5-（3-氯代-苯胺基磺基）-2-吲哚酮,其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为3-氯代-苯胺基磺基，R2为3-二甲胺基丙基，R3为2-吡咯基。
实施例22、5-氟-3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-2-吲哚酮（T22）的合成
取0.3g（2mmol）化合物5-氟-2-吲哚酮溶于15mL乙醇，搅拌下加入0.67g（2.4mmol，1.2eq）化合物M7，滴入4滴哌啶，油浴下回流2h，TLC检测反应完全。蒸出溶剂，得黄色固体，大量乙醇洗涤，得黄色固体0.53g,产率64.6％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm):2.14(s,3H),2.20-2.60(m,8H),2.71(t,3H),3.85(s,3H),4.12(t,2H),6.80(dd,1H,J=8.40Hz,4.48Hz),6.99(dd,1H,J=2.52Hz,9.24Hz),7.60(dd,1H,J=2.52Hz,8.96Hz),7.12(d,1H,8.4Hz),7.85(d,1H,J=1,96Hz),7.82(d,1H,J=1.96Hz),8.70(d,1H,J=1.96Hz),10.61(s,1H).；ESI-MS：412.4。
经分析，该淡黄色固体为5-氟-3-{3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯亚甲基}-2-吲哚酮，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为氟，R2为氢，R3为3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基。
实施例23、5-氟-3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亚甲基]-2-吲哚酮（T23）的合成
取0.3g（2mmol）化合物5-氟-2-吲哚酮溶于10mL乙醇，搅拌下加入0.55g（2.5mmol，1.25eq）化合物M4，滴入3滴哌啶，油浴下回流2h，TLC检测反应完全。静置，析出黄色固体，大量无水乙醇洗涤，得黄色固体0.21g，产率为29.6％。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm):2.14(s,3H),2.20-2.60(m,8H),2.71(t,3H),3.85(s,3H),4.12(t,2H),6.80(dd,1H,J=8.40Hz,4.48Hz),6.99(dd,1H,J=2.52Hz,9.24Hz),7.60(dd,1H,J=2.52Hz,8.96Hz),7.12(d,1H,8.4Hz),7.85(d,1H,J=1,96Hz),7.82(d,1H,J=1.96Hz),8.70(d,1H,J=1.96Hz),10.61(s,1H).；ESI-MS：357.4。
经分析，该淡黄色固体为5-氟-3-[3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯亚甲基]-2-吲哚酮，其游离碱结构式如式I所示，其中，R1为氟，R2为氢，R3为3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯基。
实验例：2-吲哚酮衍生物的酪氨酸激酶抑制活性筛选
所用材料如下：
酪氨酸激酶缓冲液：10mL1M HEPES（pH7.5），0.4mL5％BSA/PBS，0.2mL0.1MNa3VO4，1mL5M NaCl加入88.4mL双蒸水中；(HEPES：Amresco公司；Na3VO4：Sigma公司)。
ATP：三磷酸腺苷，Amresco公司。
组织提取物PTK的提取：快速取出小鼠脑组织，称重，加入5倍体积预冷匀浆缓冲液（配方：20mM Tris HCl buffer pH7.5,0.25M蔗糖，2mM EDTA,2mM Na3VO4及蛋白酶抑制剂：1mM PMSF,50μg/ml leupeptin,25μg/ml aprotinin,10μg/ml pepstatin A,2mMdithiothreitol），匀浆。4℃、1,000g离心10min，除去细胞核及细胞碎片。收集上清S1，4℃、10000g离心20min，收集上清S2。保留沉淀P2，代表粗膜蛋白部分。S2包含细胞浆蛋白，用于检测PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性。如果检测膜蛋白部分，取P2，加2倍体积裂解缓冲液（配方：50mM HEPES buffer pH7.4,1%Triton X-100,10%甘油，1mM dithiothreitol(DTT)，1mMNa3VO4及蛋白酶抑制剂：1mM benzamidine,10μg/ml aprotinin,10μg/ml leupeptin,2μg/ml pepstatin A），冰上放置10min。4℃，10000×g离心10min。收集上清液部分S3代表粗膜蛋白，其中包含可溶性膜蛋白，用于检测PTK活性。用BCA蛋白浓度试剂盒（购自碧云天生物技术研究所）检测细胞浆或膜蛋白的蛋白含量。组织提取物在-70℃保存。
96孔板包被：溶解PTK底物。加100μl底物到各孔，盖上盖子，4℃孵育过夜（10-12小时）。用200μl洗脱缓冲液洗涤1次。37℃干燥2h，再用10mM PBS洗涤一次，室温干燥后存放于4℃备用。
实验分组：空白对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+20μl1×酪氨酸激酶缓冲液；阴性对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl1×酪氨酸激酶缓冲液+7μl组织提取物+3μl1×酪氨酸激酶缓冲液；阳性对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl吉非替尼+7μl组织提取物+3μl1×酪氨酸激酶缓冲液（先在室温下让阳性药与酪氨酸激酶组织提取液作用10min，同时阴性对照组的组织提取物也在室温下放置10min，再分别加入80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液）；溶媒对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μlDMSO+7μl组织提取物+3μl1×酪氨酸激酶缓冲液；待筛药物：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl受试药+7μl组织提取物+3μl1×酪氨酸激酶缓冲液。
PTK活性测定：准备1×酪氨酸激酶缓冲液：取1mL（10×）酪氨酸激酶缓冲液加9mL双蒸水，混匀。组织提取物用1×酪氨酸激酶缓冲液适当稀释，轻轻混匀，放置于冰上。溶解ATP存储液，48μl加1mL1×酪氨酸激酶缓冲液，混匀，放置于冰上。按上述实验分组配制各孔加入酶标板后，盖上盖，室温孵育30min。200μl洗脱缓冲液（配方：PBST,含0.05%Tween20的10mM PBS,pH7.4）洗涤，拍干，重复5次。各孔加100μl抗体稀释液（抗体用洗脱缓冲液按1：2000比例稀释）。盖上盖，室温孵育30min。配OPD溶液，4.86mL0.1mol/L柠檬酸液加5.14mL0.2mol/L Na2HPO4液中溶解4mg OPD，加50μl30％H2O2，使其完全溶解，避光。除去抗体液。200μl洗脱缓冲液洗涤，拍干，重复5次。加100μl现配的OPD，室温下避光准确反应7min，阳性孔呈橘黄色。加入100μl2.5N H2SO4终止反应。492nm测OD值。
样品筛选：初筛样品，测定样品对蛋白质酪氨酸激酶活性的影响，计算抑制率；抑制率（％）=（阴性对照OD值-样品OD值）/（阴性对照OD值*-空白OD值）×100％；*在求阳性药物抑制率时，式中的阴性对照OD值改为溶媒对照OD值，以扣除DMSO对PTK活性的影响。
实验结果如表1所示，表1列出待筛药物组（对应实施例1-23得到的化合物编号）和阳性药物组（吉非替尼）的实验结果。表1数据显示：阳性药物吉非替尼在100μM浓度下对酪氨酸激酶具有明显的抑制作用，抑制率为41.5％；本发明实施例1-23中化合物（T1-T3、T6-T7、T9-T23）在相同浓度下对酪氨酸激酶的抑制作用较强，抑制率均在38％以上，与阳性对照药物相当或更优，说明这些化合物对于高表达的酪氨酸激酶的肿瘤具有潜在的防治作用，可以其为活性成分制备抗肿瘤药物。
表1本发明化合物对酪氨酸激酶的抑制率
化合物编号 抑制率
吉非替尼 41.5％
T1 56.6％
T2 38.4％
T3 39.7％
T4 16.3％
T5 31.6％
T6 40.3％
T7 39.5％
T8 28.1％
T9 68.4％
T10 55.7％
T11 68.4％
T12 57.5％
T13 70.9％
T14 76.2％
T15 82.3％
T16 58.9％
T17 60.3％
T18 43.1％
T19 84.4％
T20 73.2％
T21 79.8％
T22 73.6％
T23 81.9％
本实验结果表明，具有通式Ⅰ所示结构的化合物中，以下几组化合物可作为本发明优选的酪氨酸激酶抑制剂：
第一组：R2为氢；
R1选自F或-SO2NR4R5，R3选自芳基或芳香杂环基：
1）R1为F，R3为3-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基（T22）；或
R1为F，R3为3-（2-二甲氨基乙氧基）-4-甲氧基苯基（T23）；
2）R1为-SO2NR4R5，特别是其中R4为甲基，R5为4-氟-3-羟基苯基；
R3为二烷胺基烷氧基-羟基苯基（T9，T10，T11,T12,T13,T14,T15,T16）；
R3为二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基（如T1，不包括T2,T3，T6,T7）；或
R3为羟基-甲氧基苯基（如T17，不包括T18）。
第二组：R2为二烷胺基烷基，特别为二甲胺基正丙基；
R1选自氢或-SO2NR4R5；R3选自芳基、芳香杂环基、二烷胺基烷氧基-羟基苯基、或二烷胺基烷氧基-甲氧基苯基。
1）R1为氢，R3选自芳基（T20）；
2）R1为-SO2NR4R5，其中R4为甲基，R5为2-甲基苯基，R3选自芳基杂环基（T19）；或
R1为-SO2NR4R5，其中R4为氢，R5为3-氯代苯基，R3选自芳基（T21）。

Claims (8)

1.一类具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为2-吲哚酮衍生物，具有通式Ⅰ的结构：
所述具有式Ⅰ所示结构的化合物选自以下之一：
第一组：R2为氢；
1)R1为F，R3为3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基；或
R1为F，R3为3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基；
2)R1为-SO2NR4R5，其中R4为甲基，R5为4-氟-3-羟基苯基；
R3为3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-羟基苯基、3-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-4-羟基苯基、3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-羟基苯基、3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-羟基苯基；或
R3为3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-羟基-4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基、3-羟基-4-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]苯基、3-羟基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基、3-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基；或
R3为3-羟基-4-甲氧基苯基；或
第二组：R2为二甲胺基正丙基；
1)R1为-SO2NR4R5，其中R4为甲基，R5为2-甲基苯基，R3选自2-(1H-苯骈咪唑)基；
2)R1为-SO2NR4R5，其中R4为氢，R5为3-氯代苯基，R3选自2-吡咯基。
2.根据权利要求1所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其特征在于：所述具有式Ⅰ所示结构的化合物为以下任何一种：
3-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-羟基苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-羟基苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[3-羟基-4-(2-二甲氨基乙氧基)苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-羟基-4-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-羟基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-{3-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯亚甲基}-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
3-[(3-羟基-4-甲氧基)苯亚甲基]-5-[N-甲基-1-(3-羟基-4-氟-苯胺基磺基]-2-吲哚酮；
1-(3-二甲胺基丙基)-3-(1H-苯并咪唑-2-亚甲基)-5-(2-甲基苯胺基磺基)-2-吲哚酮；
1-(3-二甲胺基丙基)-3-(2-吡咯基-亚甲基)-5-(3-氯苯胺基磺基)-2-吲哚酮；
5-氟-3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯亚甲基}-2-吲哚酮；
5-氟-3-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]苯亚甲基}-2-吲哚酮。
3.含有权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
4.制备权利要求1所述化合物的方法，是将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在甲醇、乙醇或异丙醇或其混合溶液中加入碱性或酸性催化剂后经回流得到：
R1、R2、R3的选择同权利要求1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在制备过程中，所述碱性催化剂选自无机碱性化合物和有机胺类化合物，所述无机碱性化合物为氢氧化钾、氢氧化钠、氨气、氧化钙及其水溶液，所述有机胺类化合物为三乙胺、哌啶、二甲氨基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶或吡啶；所述酸性催化剂选自无机酸类和有机酸类化合物，所述无机酸类化合物为盐酸、磷酸，所述有机酸类化合物为对甲苯磺酸、乙酸。
6.权利要求1或2所述化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：其中抑制酪氨酸激酶的用途为防治肿瘤，防治肿瘤作用为诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为：乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌和白血病。
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