KR20040039442A - 신경펩타이드 ｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

신경펩타이드 ｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, A1및 A2는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는다.

Description

신경펩타이드 Ｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS}
신경펩타이드 Y는 중추 신경계 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있는 36개 아미노산의 펩타이드이다. 이 펩타이드는 다양한 수용체 아형을 통해 다수의 생리학적 효과를 매개한다. 동물 연구 결과, 신경펩타이드 Y는 강력한 음식 섭취 자극제임이 밝혀졌으며, 신경펩타이드 Y Y5 수용체를 활성화시킨 결과 과식증을 일으키고 열 발생을 감소시키는 것으로 입증되었다. 따라서, Y5 수용체 아형에서 신경펩타이드 Y를 길항하는 화합물은 비만증 및 과식증과 같은 식이 장애 치료의 접근법을 제공한다.
종래 접근법은 체중 감소를 유도하거나 체중 증가를 막는 의학적 개입에 초점이 맞추어져 있다. 이는, 음식 섭취를 조절하는 것으로 입증된 중요한 뇌 영역인 시상 하부에 의해 매개되는 식욕 조절을 방해함으로써 달성된다. 본원에서, 신경펩타이드 Y(NPY)는 몇몇 동물 종에서 가장 강력한 음식 섭취의 중요한 매개체중 하나임이 입증되었다. NPY 수준의 증가는 상당한 음식 섭취를 야기한다. 신경펩타이드 Y(NPY)의 다양한 수용체는 식욕 조절과 체중 증가에 일정한 역할을 하는 것으로 기술되어 있다. 이들 수용체를 방해함으로써 식욕을 감소시키고, 그 결과 체중 증가를 감소시킨다. 또한, 체중을 감소시키고 장기간 유지함으로써 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병 및 신부전과 같은 질환 관련 위험 인자에 유익한 결과를 제공할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 -O-R4또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 헤테로사이클릴 또는 아미노이고;
R3은 수소, 알킬, 아미노 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R5및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R5및 R6은 이들에 부착된 N 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A1은 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자 및 선택적으로 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리가 알킬, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노, 아세틸아미노, 시아노, 테트라하이드로피라닐옥시알킬 및 사이클로알킬알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A2는 -CH2- 또는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 신규하며 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 신경펩타이드 리간드, 예를 들어 신경펩타이드 수용체 길항제이며, 특히 선택적인 신경펩타이드 Y Y5 수용체 길항제이다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 에스테르는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 신경펩타이드 Y(NPY) 수용체 리간드, 특히 신경펩타이드 Y(NPY) 길항제로서 유용한 신규한 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스테르 자체; 치료 활성 물질로서의 이들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 약학 조성물; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약제; 질병, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 다식증과 같은 식이 장애 및 특히 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 상기 화합물, 염 및 에스테르의 용도; 및 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물, 염 및 에스테르의 용도이다.
본원에 기재된 "알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체옥틸이 있고, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있고, 바람직하게는 사이클로프로필, 특히 사이클로펜틸이 있다.
"알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 용어 "알킬"이 상기 주어진 의미를 갖는 일반식 알킬-O-의 기를 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시가 있고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시가 있다.
"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌디옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 니트로, 헤테로사이클릴카보닐 등 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 갖는 페닐기 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릴카보닐기는 피롤리딘카보닐이다. 아릴, 바람직하게는 페닐의 바람직한 치환기는 할로겐,트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 및 피롤리딘-C(O)- 중에서 독립적으로 선택된다. 아릴의 예로는 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-아노페닐, 트리플루오로페닐, 메톡시페닐, 클로로-시아노페닐, 트리플루오로-시아노페닐 및 디시아노페닐이 있다.
"아르알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기, 바람직하게는 알킬기를 의미한다. 벤질, 및 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 벤질이 바람직하다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되되, 산소, 특히 질소가 바람직한 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 포화, 부분 불포화 또는 방향족 4원 내지 10원 헤테로사이클을 의미한다. 필요한 경우, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 1개 이상의 탄소 원자 상에서 치환되고/되거나 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬로 2급 질소 원자(즉, -NH-) 상에서 치환되거나; 옥시도로 3급 질소 원자(즉, =N-) 상에서 치환될 수 있으며; 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로피라닐이 있으며, 이때 이들 고리는 각각 알킬로 치환될 수 있다. 피롤리디닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피라닐, 특히 테트라하이드로피란-2-일이 특히 바람직하다. R5및 R6의 정의에서 사용된 5 또는 10원 헤테로사이클릭 고리란 용어는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진을 의미한다.
"아미노"란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 의미하고, 이때 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나, 2개의 질소 치환기와 함께 고리를 형성하며, 그 예로는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노, 바람직하게는 아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 있고, 1급 아미노가 특히 바람직하다.
"할로겐"이란 용어란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소를 의미한다.
"시아노"란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, -CN 기를 의미한다.
"니트로"란 용어는, 단독으로 또는 조합해서, -NO2기를 의미한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 염산, 황산 또는 인산 등의 생리학적 상용성 무기산; 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산 등의 유기산으로 형성된 염이 있다. 옥살산이 바람직하다. 유리 카복시기를 포함한 화학식 I의 화합물은 또한 생리학적 상용성 염기로 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염, 예를 들어 Na, K, Ca 또는 테트라메틸암모늄 염이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 바람직한 염은 옥살산염, 염산염 및 포름산염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 과정 동안에 달성되거나, 또는 예를 들어 초기에 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화)의 결과로서 달성될 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 약학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르란 용어는, 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르가 포함된다. 또한, 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사하며 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위내에 속한다.
보다 상세하게, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 COOH기를 에스테르화할 수 있다. 적합한 에스테르의 예로는 알킬 및 아르알킬 에스테르가 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스테르가 바람직한 에스테르이다. 메틸 및 에틸 에스테르가 특히 바람직하다. 약학적으로 유용한 에스테르의 추가의 예로는 하이드록시기가 에스테르화될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 이러한 에스테르의 예로는 포름메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 2-메틸부티레이트, 이소발레레이트 및 N,N-디메틸아미노아세테이트가 있다. 바람직한 에스테르는 아세테이트 및 N,N-디메틸아미노아세테이트이다.
"리파제 억제제"란 용어는, 리파제, 예를 들어 위 리파제 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 오를리스타트(orlistat) 및 립스타틴이 강력한 리파제 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이며, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화 결과물이다. 기타 리파제 억제제에는 판클리신으로 통상적으로 지칭되는 화합물 부류가 포함된다. 판클리신은 오를리스타트의 동족체이다(무토(Mutoh) 등, 1994년). 또한, "리파제 억제제"란 용어는, 예를 들어 국제 특허 공개 제 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기재된 중합체 결합된 리파제 억제제를 일컫는다. 상기 중합체는 리파제를 억제하는 1개 이상의 기로 치환됨을 특징으로 한다. 또한, "리파제 억제제"란 용어는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 포함한다. "리파제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스타트를 의미한다.
오를리스타트는 비만증 및 고지혈증을 조절하거나 예방하는데 유용한 공지된 화합물이다. 또한, 오를리스타트의 제조 방법을 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호, 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 추가의 적합한 약학 조성물은, 예를 들어국제 특허 출원 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기재되어 있다. 오를리스타트의 또다른 제조 방법은 유럽 특허 출원 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 바람직하게는 하루에 2 내지 3회의 분할 투여로 60 내지 720㎎으로 경구 투여된다. 바람직하게는 하루에 2회, 또는 특히 3회의 분할 투여로 180 내지 360㎎, 가장 바람직하게는 360㎎의 리파제 억제제를 개체에게 투여하는 것이 바람직하다. 개체는 바람직하게는 비만 또는 과체중 인간, 즉 체질량지수가 25 이상인 인간이다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 포함한 식사를 섭취한 후 약 1 내지 2시간 내에 투여되는 것이 바람직하다. 통상적으로, 상기 정의된 바와 같이 리파제 억제제를 투여하는 경우에, 비만증에 대한 강한 가족력이 있고 체질량지수가 25 이상인 인간에게 상기 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액과 같은 종래의 경구 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토스, 기타 당류, 및 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 기타 충전제와 같은 당 알콜; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체와 같은 붕해제; 포비돈 또는 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 이의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 피복제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료상 유용한 기타 성분도 함유할 수 있다. 상기 제형은 편의상 단위 투여 형태로 제공되며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게 오를리스타트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 기술된 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물은 몇몇의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미체 또는 부분입체이성질 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 명칭에서 퀴놀린 고리의 고리 원자는 다음과 같이 번호가 매겨진다:
상기 식에서,
R3은 2-위치에 부착되고, R2는 6-위치에 부착된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 -O-R4또는 -NR5R6이고; R2가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 헤테로사이클릴 또는 아미노이고; R3이 수소, 알킬, 아미노 또는 할로겐이고; R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 헤테로사이클릴이고; R5및 R6이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R5및 R6이 이들에 부착된 N 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자 및 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리가 알킬, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노, 아세틸아미노 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; A2가 -CH2- 또는 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 바람직하다.
R2가 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R2가 수소인 화학식I의 화합물이 매우 바람직하다.
R1이 -O-R4인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 -NR5R6인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 다른 바람직한 양태이다.
R3이 수소, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 클로로인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 알킬이 특히 바람직하다. 메틸 및 에틸이 매우 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
R4가 수소, 알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R4가 수소, 알킬, 알콕시알킬, 피리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 또는 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 할로겐, 피롤리디닐카보닐 및 니트로 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 수소, 알킬, 알콕시알킬, 피리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 또는 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 할로겐, 피롤리디닐카보닐 및 니트로 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R5및 R6이 수소, 알킬, 아릴 또는 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R5및 R6이 이들에 부착된 N 원자와 함께 질소 또는 산소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이러한 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 예로는 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이 있고, 피롤리딘 및 피페리딘이 바람직하다. R5및 R6이 수소, 알킬, 아릴 또는 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R5및 R6이 이들에 부착된 N 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R5및 R6중 하나가 수소, 아릴 또는 알콕시알킬이고, 다른 하나가 수소 또는 알킬이거나; 또는 R5및 R6이 이들에 부착된 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자 및 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리가 알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노, 알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시알킬 또는 사이클로알킬알콕시, 바람직하게는 알킬, 아미노, 테트라하이드로피라닐옥시메틸 또는 사이클로프로필메톡시로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자 및 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리가 알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 [1,4]디아제판 고리가 있다. A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 제 2 질소원자가 상기 고리에 선택적으로 존재하고, 상기 고리가 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자가 상기 고리에 선택적으로 존재하고, 선택적으로 존재하는 제 2 질소 원자가 알킬로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
A1이 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시알킬로 선택적으로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 [1,4]디아제판 고리인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또다른 바람직한 양태이다. A1이 알킬, 디메틸아미노 또는 하이드록시메틸로 선택적으로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 [1,4]디아제판 고리인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. A1이 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 피롤리딘 또는 [1,4]디아제판 고리인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. A1이 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 4-메틸-피페라진, 3-디메틸아미노-피롤리딘 또는 4-메틸[1,4]디아제판 고리인 화학식 I의 화합물이 매우 바람직하다.
A2가 -CH2-인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
A2가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또다른 바람직한 실시태양이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1. 3-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
2. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
3. (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
4. 3-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
5. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
6. 4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
7. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린;
8. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린;
9. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)- (3-트리플루오로메틸-페닐)-아민;
10. 2-메틸-7-페녹시메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
11. 4-아제판-1-일-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린;
12. 7-(3-메톡시-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
13. 4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴;
14. 7-(2-메톡시-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
15. 7-(2-플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
16. 7-(3-플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
17. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-o-톨릴옥시메틸-퀴놀린;
18. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-m-톨릴옥시메틸-퀴놀린;
19. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-p-톨릴옥시메틸-퀴놀린;
20. 7-(4-플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
21. [3-메톡시-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논;
22. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 아미드;
23. 4-아제판-1-일-7-메톡시메틸-2-메틸-퀴놀린;
24. 2-메틸-7-(피리딘-4-일옥시메틸)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
25. 4-아제판-1-일-7-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸-퀴놀린;
26. 7-(4-메톡시-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
27. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피롤리딘-1-일-메타논;
28. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 (4-시아노-페닐)-아미드;
29. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린;
30. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 부틸아미드;
31. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
32. 2-클로로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
33. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
34. 부틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아민;
35. 2-플루오로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
4-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
36. 3-플루오로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
37. 3-클로로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
38. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-프탈로니트릴;
39. 5-브로모-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
40. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-니트로-벤조니트릴;
41. 5-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
42. 2-클로로-6-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
43. 3-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
44. 2-요오도-6-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
45. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
46. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-6-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
47. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
48. 3,5-디플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
49. 5-메틸-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
50. 4-브로모-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
51. 4-클로로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
52. 3-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
53. 5-클로로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
54. 4-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
55. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
56. 4-(2-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
57. (S)-4-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
58. 4-[2-메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
59. (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
60. 4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
61. 2-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
62. {2-메틸-4-[(S)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-퀴놀린-7-일}-메탄올;
63. 4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
64. (S)-[1-(7-하이드록시메틸-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올;
65. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
66. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
67. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
68. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-프탈로니트릴;
69. (S)-2-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
70. 4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
71. 4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
72. (S)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
73. (R)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
74. (S)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
75. (R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
76. (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
77. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
78. (4-아제판-1-일-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
79. 4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
80. (S)-1-(7-하이드록시메틸-2,6-디메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올;
81. (2-클로로-6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
82. (4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
83. (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
84. (S)-4-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
85. (S)-1-[2,6-디메틸-7-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올;
86. (S)-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린;
87. (6-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
88. (6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
89. (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
90. 4-((S)-3-(사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린;
91. 4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린;
92. (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
93. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
94. (S)-[4-(3-(사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
95. N-[4-아제판-1-일-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린-2-일]-메틸-아민;
96. [4-아제판-1-일-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린-2-일]-디메틸-아민;
97. (4-아제판-1-일-2-디메틸아미노-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
98. (S)-4-[4-(3-(사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
99. 4-(6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
100. 4-(4-아제판-1-일-2-디메틸아미노-6-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
101. 4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴;
102. (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
103. 4-(6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
104. (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
105. (S)-4-{[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
106. 4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-메틸-아미노]-벤조니트릴;
107. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
108. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
109. (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
110. (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
111. 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르; 및
112. (6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴;
2-메틸-7-(피리딘-4-일옥시메틸)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 부틸아미드;
2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
2-클로로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-프탈로니트릴;
(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
(S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴; 및
(S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
이후 제조 방법을 기술하는데 사용된 치환기 및 지수는 달리 표시되지 않는 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
화학식 IA(R1은 OR4이고, A2는 CH2임)의 화합물은 다음과 같이 (4-클로로퀴놀린-7-일)메탄올 유도체 A로부터 두 단계로 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
a) A를 (7-퀴놀릴메틸) 에테르 B로 전환시키기 위해, 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트(예: 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재하에 약 실온에서 A를 페놀 유도체인 R41-OH(R41은 아릴 또는 헤테로사이클릴임)와 반응시킨다(미츠노부(Mitsunobu) 반응, 문헌[Org. React.1992, 42, 335] 참조). 또다르게는, 염기(예: 나트륨 하이드라이드)의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 A를 R41-X(R41은 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, X는 할로겐, 바람직하게는 F임)또는 R42-Y(R42는 알킬 또는 사이클로알킬이고, Y는 이탈기, 바람직하게는 Br 또는 I임)로 처리한다. 또다르게, A에서 B로의 변형은 염기(예: 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 t-부틸레이트), 및 팔라듐 촉매 시스템(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸(Tol-BINAP)의 존재하에 툴루엔 등의 용매 중에서 약 50 내지 100℃에서 할라이드 R41-X(R41은 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, X는 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I임)와의 교차-커플링 반응에 의해 달성된다(문헌[J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 3395]).
b) (4-클로로퀴놀린-7-일)메틸 에테르 B에서 화합물 IA로의 전환은, 적합한 아민을 사용하여 0 내지 200℃의 온도에서, 선택적으로는 밀봉 튜브에서 및/또는 마이크로파의 조사하에, 용매없이 상당한 과량의 아민을 사용하거나 2 내지 20배 과량 반응으로, 에탄올 또는 1-메틸피롤리딘-2-온 등의 적합한 용매 중에서, 선택적으로는 염화리튬 또는 요오드화나트륨 및 피리딘의 존재하에 달성된다. R30이 할로겐인 경우, 부산물로서 생성될 수 있는 이성질 2-아미노퀴놀린 유도체는, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 목적하는 4-아미노퀴놀린으로부터 분리된다.
또다르게, (4-클로로퀴놀린-7-일)메탄올 유도체 A에서 IA로의 전환은 전술한 반응 단계 순서를 거꾸로 수행함으로써 IB를 거쳐 달성될 수 있다(반응식 1).
상기 식에서,
R30은 H, 알킬 또는 할로겐이다.
4-클로로퀴놀린 C로부터 (4-클로로퀴놀린-7-일)메탄올 유도체 A의 합성은 하기 반응식 2에서 약술하고 있다:
a) 팔라듐 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 요오드화구리(I))의 존재하에 아세토니트릴 등의 용매 중에서 80℃에서 C를 금속 시아나이드(예: 칼륨 시아나이드)와 교차-커플링 반응시켜 4-클로로퀴놀린-7-카보니트릴 D를 생성한다.
b) 바람직하게는 에탄올성 또는 메탄올성 염화수소 용액 중에서 20℃ 내지 알콜의 비등점 사이의 온도에서 D의 시아노기의 가알콜분해반응을 수행하여 4-클로로퀴놀린-7-카복실산 에스테르 E를 수득한다.
c) THF 또는 디클로로메탄 등의 용매 중에서 -78℃ 내지 +20℃의 온도에서 E를 적합한 시약, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 하이드라이드 환원시켜 (4-클로로퀴놀린-7-일)메탄올 A를 수득한다.
또다르게, A는 D로부터, D의 시아노기를 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 -78 내지 0℃의 온도에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시키고 수득된 4-클로로퀴놀린-7-카브알데하이드(F)를 메탄올 등의 용매 중에서 0 내지 20℃에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하는 두 단계 연속에 의해 수득된다.
또다르게, C에서 E로의 한 단계 전환은, 카르보닐화에 의해, 즉 용매없이 상당한 과량의 알콜을 사용하거나 2 내지 10배 과량 반응으로, N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸 설폭사이드 등의 적합한 용매 중에서, 1 내지 100bar 압력의 일산화탄소 분위기하에, 팔라듐 촉매 시스템(예: 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐 포스핀) 또는 비스(1,3-디페닐포스피노)프로판, 및 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에, 약 40 내지 80℃에서 할라이드 또는 트리플레이트 C를 적합한 알콜(Ra-OH, 여기서 Ra는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)과 반응시킴으로써 달성된다.
상기 식에서,
R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이고; Ra는 메틸 또는 에틸이고; X는 이탈기, 바람직하게는 I 또는 OSO2CF3이다.
4-클로로-7-할로퀴놀린 C로부터 화학식 IC의 퀴놀린-7-카복스아미드 화합물의 합성은 하기 반응식 3에서 약술하고 있다:
a) G를 생성하는 적합한 아민과 C의 반응은 전술한 바와 같이 B로부터 IA의 합성과 유사하게 수행된다.
b) 4-아미노퀴놀린-7-카보니트릴 유도체 H는 전술한 바와 같이 C에서 D로의 전환과 유사하게 G로부터 금속 시아나이드와의 교차-커플링 반응에 의해 생성된다.
c) H의 가수분해, 예를 들어 과산화수소 및 수산화칼륨을 사용하여 바람직하게는 물 및 디클로로메탄의 2상 혼합물 중에서 상-이동 촉매(예: 테트라부틸암모늄 하이드로젼 설페이트)의 존재하에 0 내지 20℃의 온도에서 H의 가수분해를 수행하여 1급 아미드 ID를 수득한다.
d) 마지막으로, ID에서 IC로의 전환은 염기(예: 나트륨 하이드라이드)의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 할라이드 또는 설포네이트, R42-Y(R42는 (치환된)알킬 또는 사이클로알킬이고, Y는 이탈기, 바람직하게는 Br 또는 I임)와 반응시키거나, 염기(예: 탄산세슘) 및 팔라듐 촉매 시스템(예: 팔라듐(II) 아세테이트 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산포스))의 존재하에 1,4-디옥산 등의 용매 중에서 약 50 내지 100℃에서 할라이드, R42-Y(R41은 아릴, 헤테로사이클릴이고, X는 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I임)와 교차-커플링 반응시킴으로써 수행된다(문헌[Org. Lett.2000, 2, 1101]).
상기 식에서,
R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이고; X는 이탈기, 바람직하게는 I 또는 OSO2CF3이다.
4-아미노퀴놀린-7-카복스아미드 유도체 IE 및 (4-아미노퀴놀린-7-일메틸)아민 IF의 합성은 하기 반응식 4에서 약술하고 있다:
a) 에스테르 E는 용매없이 상당한 과량의 아민을 사용하거나, 아민의 2 내지 10배 과량 반응으로 에탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 아민 또는 용매의 비점 사이의 온도에서 적합한 아민과의 반응에 의해 상응하는 아미드 J로 전환된다.
b) IE를 생성하는 적합한 아민과 J의 반응은 전술한 바와 같이 B로부터 IA의 합성과 유사하게 수행된다.
c) IE에서 IF로의 전환은 예를 들어 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 0℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 리튬 알루미늄하이드라이드를 사용하는 하이드라이드 환원에 의해 달성된다.
상기 식에서,
R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이고; Ra는 메틸 또는 에틸이다.
화합물 IF(R5가 아릴 또는 헤테로사이클릴인 경우가 특히 바람직함)을 생성하는 또다른 방법은 하기 반응식 5에서 약술하고 있다:
a) 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 용매 중에서 20℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 이산화망간을 사용하는 (4-클로로퀴놀린-7-일)메탄올 A의 산화에 의해 퀴놀린-7-카브알데하이드 유도체 F가 수득된다.
b) 용매 시스템(예: 에탄올/아세트산, 에탄올/염산 수용액 또는 1,2-디클로로에탄/아세트산) 중에서 0 내지 20℃에서 적합한 아민 및 보로하이드라이드 시약, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하는 F의 환원성 아민화에 의해 (4-클로로퀴놀린-7-일)메틸아민 K가 수득된다.
c) IF를 생성하는 적합한 아민과 K의 반응은 전술한 바와 같이 B로부터의 IA의 합성과 유사하게 수행된다.
또다르게, IF는 알콜 IB로부터 이산화망간을 사용하는 산화 반응(단계 a에 따름), 이어서 환원성 아민화 반응(단계 b에 따름)에 의해 합성될 수 있다.
상기 식에서,
R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이다.
퀴놀린 유도체 IH(R20은 아미노, 알콕시임)는 다음과 같이 6-할로퀴놀린 유도체 IG로부터 촉매 시스템 및 염기의 존재하에 적합한 아민(R5-NH-R6) 또는 알콜(R43-OH)과의 교차-커플링 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 6):
a) R20이 알콕시인 경우, 교차-커플링 반응은 1,10-페난트롤린, 및 염기(예: 나트륨 t-부틸레이트 또는 탄산세슘)을 사용하거나 사용하지 않고 용매로서 알콜, R43-OH 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 승온하에 구리 촉매 시스템(예: 요오드화구리)을 사용하는 울만(Ullmann) 방법(문헌[Synthesis1998, 1599] 또는 [Org. Lett.2002, 4, 973]), 또는 톨루엔 등의 용매 중에서 약 50 내지 100℃에서 팔라듐 촉매 시스템(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸(Tol-BINAP))을 사용하는 뷰흐발트(Buchwald) 방법(문헌[J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 3395])에 의해 수행된다.
b) R20이 아미노인 경우, 상기 전환은 적합한 촉매 시스템(예: 팔라듐(II) 아세테이트 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 및 염기(예: 나트륨 t-부틸레이트)의 존재하에 톨루엔 등의 용매 중에서 20 내지 110℃에서 뷰흐발트 교차 커플링 반응에 의해 달성된다(문헌[J. Org. Chem.1996, 61, 7240]).
상기 식에서,
R20은 알콕시 또는 아미노이고; X는 Cl, Br 또는 I이고; R43은 알킬이다.
퀴놀린 유도체 IK는, 전술한 바와 같이 B로부터의 IA의 합성과 유사하게 또는 IG로부터의 IH의 합성과 유사하게 뷰흐발트 교차-커플링 반응에 의해 하기 반응식 7에 따라 2-클로로퀴놀린 유도체 IJ 및 적합한 아민으로부터 제조될 수 있다.
화학식 IL의 퀴놀린-7-카복실산 에스테르 유도체는 전술한 바와 같이 C에서 E로의 합성과 유사하게 화합물 G로부터 카르보닐화에 의해 제조될 수 있다. 그 다음, 에스테르 IL은 전술한 바와 같이 E에서 A로의 합성과 유사하게 하이드라이드 환원에 의해 알콜 IB로 전환될 수 있다.
상기 식에서,
R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이고; Ra는 메틸 또는 에틸이고; X는 이탈기, 바람직하게는 I 또는 OSO2CF3이다.
4-클로로퀴놀린 C의 제조는 하기 반응식 9 및 10에 도시되어 있고, 종래 기술분야에 공지된 방법에 따른 화학식 L의 3-할로아닐린 또는 3-벤질옥시아닐린의 합성을 포함한다(일반적인 리뷰를 위해서는 존(G. Jones)의 문헌["The chemistry of heterocyclic compounds, vol.32: Quinolines', Part I, J. Wiley and Sons, London, 1977] 참조).
화학식 C1의 4-클로로퀴놀린의 제조를 위해, 3-할로아닐린 또는 3-벤질옥시아닐린(L)을 퀴놀린의 C(2)에 있는 치환기 Rc의 성질에 따라 다음과 같이 변형시킨다:
a) Rc가 H인 경우: 140 내지 150℃에서 디알킬 에톡시 메틸렌말로네이트를 사용하여 축합시켜 중간체 M1를 생성하고, 이를 다우섬R에이(등록상표, DowthermA) 또는 디페닐 에테르 등의 고비점 용매 중에서 약 250℃로 가열하여 1당량의 알콜(Ra-OH)의 제거하에 고리화한다. 이렇게 수득된 4-퀴놀론-3-카복실산 에스테르를 비누화(수산화나트륨 수용액, 환류)하고 다우섬 에이 또는 디페닐 에테르 등의 용매 중에서 열 조건(약 250℃)하에 탈카복실화하여 4-퀴놀론 N1을 수득한다(반응식 9).
b) Rc가 알킬인 경우: p-톨루엔설폰산의 존재하에 환류 사이클로헥산 중에서 반응중에 생성된 물을 공비 제거하면서 적합한 β-케토에스테르를 사용하여 축합시켜 중간체 M2를 수득한다. 계속해서 다우섬 에이 등의 고비점 용매 중에서 약 250℃로 가열하여 1당량의 알콜(Ra-OH)의 제거하에 고리 닫힘을 달성하여 4-퀴놀론 N1을 수득한다(반응식 9).
이렇게 제조된 퀴놀론 N1의 4-클로로퀴놀린 C1로의 전환은, 예를 들어 산화염화인을 사용하고 선택적으로는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 약 50℃에서 달성된다(반응식 9).
상기 식에서,
Ra는 메틸 또는 에틸이고; Rb는 알킬이고; Rc는 H 또는 알킬이고; X는 I, OCH2Ph 또는 Br, 바람직하게는 I 또는 OCH2Ph이다.
화학식 C2의 2,4-디클로로퀴놀린의 제조를 위해, 생성되는 2당량의 알콜(Ra-OH)을 연속해서 제거하면서 2당량의 3-할로아닐린 또는 3-벤질옥시아닐린(L)을 고온(약 210℃)에서 1당량의 디알킬말로네이트와 축합시킨다. 디아닐라이드 중간체 M3를 염화알루미늄 및 염화나트륨의 용융물 중에서 약 250℃의 가열하에 고리화하여 화학식 N2의 4-하이드록시-2-퀴놀론을 제공한다. 마지막으로, POCl3를 사용한염소처리에 의해 2,4-디클로로퀴놀린 C2가 생성된다(반응식 10).
또다르게, 2,4-디클로로퀴놀린 C2를 아닐린 L, 말론산 및 POCl3로부터 한 단계로 합성할 수 있다(문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans 11993, 2747]).
상기 식에서,
Ra는 메틸 또는 에틸이고; X는 I, OCH2Ph 또는 Br, 바람직하게는 I 또는 OCH2Ph이다.
C(7) 위치에서 벤질옥시기를 갖는 퀴놀린 유도체 C3 또는 G1을 반응식 11에 약술한 두 단계 순서를 거쳐 상응하는 퀴놀린-7-일 트리플레이트 C4 및 G2로 각각 전환시킬 수 있다:
a) C3 또는 G1에 있는 벤질 에테르 잔기를, 예를 들어 루이스(Lewis) 산(바람직하게는 디클로로메탄 중 염화티탄(IV), 약 0℃)을 사용하거나 환원성으로(메탄올 등의 용매 중 적합한 촉매(예: 활성탄상 팔라듐)의 존재하에 수소화함으로써) 분해하여 상응하는 퀴놀린-7-올을 수득한다.
b) 퀴놀린-7-올 중간체를 약 -20℃에서 디클로로메탄 등의 용매 중 적합한 시약(예: 트리플루오로메탄설폰산 무수물)을 사용하여 상응하는 트리플레이트 C4 또는 G2로 전환시킨다.
G1을 생성하는 적합한 아민과 C3의 반응은 전술한 바와 같이 B로부터의 IA의 합성과 유사하게 수행된다.
상기 식에서,
R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이다.
약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은 상기 화합물을 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염화수소산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산이나 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 수행될 수 있다.
약학적으로 유용한 에스테르 또는 아미드로의 화학식 I의 화합물의 전환은 분자내에 존재하는 적합한 아미노 또는 하이드록실기를 카복실산(예: 아세트산), 축합 시약(예: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC))로 처리하여 카복실산 에스테르 또는 카복실산 아미드를 생성함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 중간체는 다음과 같다:
a) 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르;
b) (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
c) 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드;
d) 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카보니트릴;
e) 4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르;
f) 2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카브알데하이드;
g) 2,4-디클로로-7-요오도-6-메틸-퀴놀린;
h) 2,4-디클로로-6-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르;
i) (4-클로로-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
j) (4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일)-메탄올;
k) 4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드;
l) 7-벤질옥시-6-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴놀린;
m) 트리플루오로-메탄설폰산 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르.
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또다른 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 전술된 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 전술된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 목적은 전술된 방법 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 효과량의 전술한 화합물을 투여함으로써 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 오를리스타트를 비만증 치료가 필요한 인간에게 투여함을 포함하는 이러한 인간의 비만증의 치료 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 투여가 동시에, 별도로 또는 순차적으로 이루어지는 상기 언급한 방법이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 오를리스타트로 치료받고 있는 환자의 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조 방법은 하기 반응들 중 하나를 포함한다:
a) 화학식 Q1의 화합물을 화학식 Q2의 아민의 존재하에 반응시켜 화학식 Q3의 화합물을 수득하는 반응:
(상기 식에서,
R1, R2, A1및 A2는 상기 정의한 바와 같고, R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이고, Y는 클로로, 브로모 또는 요오드이다);
b) 화학식 H의 화합물을 과산화수소의 존재하에 반응시켜 화학식 ID의 화합물을 수득하는 반응:
(상기 식에서,
R2및 A1은 제 1 항에 정의한 바와 같고, R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이다);
c) 화학식 IE의 화합물을 하이드라이드의 존재하에 반응시켜 화학식 IF의 화합물을 수득하는 반응:
(상기 식에서,
R2, R5, R6및 A1은 상기 정의한 바와 같고, R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이다);
d) 화학식 IJ의 화합물을 상응하는 아민 HNR'R"의 존재하에 반응시켜 화학식 IK의화합물을 수득하는 반응:
(상기 식에서,
R1, R2, A1및 A2는 상기 정의한 바와 같고, R' 및 R"는 수소, 알킬 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들에 부착된 N 원자와 함께 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, Y는 클로로, 브로모 또는 요오드이다).
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또다른 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 전술된 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 전술된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 치료 효과량의 리파제 억제제를 추가로 포함하는 상기 조성물이 바람직하다. 리파제 억제제가 오를리스타트인 상기 조성물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적은 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 목적은 전술된 방법 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 효과량의 전술한 화합물을 투여함으로써 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 오를리스타트를 비만증 치료가 필요한 인간에게 투여함을 포함하는 이러한 인간의 비만증의 치료 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 투여가 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 상기 방법이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 오를리스타트로 치료받고 있는 환자의 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
분석 절차
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝:
공개 서열에 기초하여 설계된 특정 프라이머 및 Pfu DNA-폴리머라제(스트라타진(Stratagene))를 사용하여 마우스의 뇌 cDNA로부터 마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 암호화하는 완전한 길이의 cDNA를 증폭시켰다. Eco RI 및 XhoI 제한 부위를 사용하여 증폭 생성물을 포유동물의 발현 벡터인 pcDNA3 내로 서브클로닝시켰다. 양성 클론의 서열을 결정하고, 안정한 세포 클론을 발생시키기 위해, 공개 서열을 암호화하는 클론 하나를 선택하였다.
안정한 트랜스펙션(transfection):
제조업자의 지침에 따라 리포펙타민(lipofectamine) 시약(깁코(Gibco) BRL)을 사용하여 mNPY5 DNA(10㎍)로 인간의 배아 신장 293(HEK293) 세포를 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션시킨지 2일 후, 제네티신(geneticin) 선별(1mg/㎖)을 개시하고, 몇몇 안정한 클론을 단리하였다. 약리학적 특성화에 클론 하나를 추가로 사용하였다.
방사성 리간드 경쟁 결합:
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간의 배아 신장 293 세포(HEK293)를 저장성(hypotonic) 트리스(Tris) 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2) 중에서 3회의 냉동/해동 주기에 의해 파쇄시키고, 균질화하고, 72,000×g에서 15분 동안 원심 분리하였다. 25mM MgCl2및 250mM 수크로스, 0.1mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1mM 1,10-펜안트롤린을 포함하는 75mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 펠렛을 2회 세척하고, 이 완충액 중에 재현탁시키고, -80℃에서 분취량으로 저장하였다. 표준물로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 로우리(Lowry) 방법에 따라 단백질을 측정하였다.
25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민, 및 5㎍의 단백질 포함하는 0.01% NaN3) 250㎕, 100pM[125I] 표지된 펩타이드 YY(PYY) 및 증가량의 비표지된 시험 화합물을 포함하는 DMSO 10㎕ 중에서 방사성 리간드 경쟁 결합 분석을 수행하였다. 22℃에서 1시간 동안 항온 처리한 후, 유리 섬유 필터로 여과함으로써 결합 리간드와 유리 리간드를 분리한다. 1μM 비표지된 PYY의 존재하에 비특이적 결합을 평가한다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합의 차이로서 정의된다. IC50값은 [125I] 표지된 신경펩타이드 Y의 결합의 50%를 대체하는 길항제의 농도로서 정의된다. 이는 결합 자료의 로짓/로그 변환 후 선형 회귀 분석에 의해 측정된다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험 화합물로서 사용하여 상기 시험에서 수득된 결과를 하기 표에 나타낸다:
전술된 바람직한 화합물은 1000nM 미만의 IC50값, 더욱 바람직한 화합물은 100nM 미만의 IC50값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 10nM 미만의 IC50값을 갖는다. 이들 결과는 상기 시험 방법을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 및 에스테르는 약제(예를 들어, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구 투여(예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강내 투여(예를 들어, 비강 분무제의 형태로) 또는 직장 투여(예를 들어, 좌제의 형태로)와 같이 장관내로 투여될 수 있다. 그러나, 근육내 또는 정맥내 투여(예를 들어, 주사액의 형태로)와 같이 장관외로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 및 에스테르는 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조용 약학 불활성 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 물질, 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 보조제로는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사액에 적합한 보조제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다.
좌제에 적합한 보조제로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체, 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 유화제,감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조정용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 치료상 유용한 기타 물질도 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 및 에스테르는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개개의 요구조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 1 내지 3회 각각의 투여량으로 바람직하게 분할되는, 체중 1kg 당 약 0.1 내지 20㎎, 바람직하게는 약 0.5 내지 4㎎의 1일 투여량(예: 한 사람 당 약 300㎎)이 적합해야 한다. 그러나, 상기 주어진 상한이 처방에 따라 초과될 수 있음은 명백하다.
이후, 본 발명은 실시예에 의해 예시되지만, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
3-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-하이드록시벤조니트릴, 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=344.4([M+H]+).
실시예 2
(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
a) 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카보니트릴
표제 화합물은 실시예 22b의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-7-요오도-2-메틸-퀴놀린(EP497371)으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=203.0([M+H]+).
b) 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르
방법 A: 8M 에탄올성 염산 용액(4㎖) 중 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카보니트릴(52㎎, 0.26mmol)의 현탁액을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후 수득된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물(51㎎, 80%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=250.1([M+H]+).
방법 B: 에탄올(400㎖) 중 4-클로로-7-요오도-2-메틸-퀴놀린(EP 497371, 20.0g, 65.9mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(740㎎, 3.30mmol), 트리페닐포스핀(864㎎, 3.30mmol) 및 트리에틸아민(20.0g, 198mmol)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 55℃에서 13시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후 수득된 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물(16.9g)을 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다. 밝은 황색 고형물.
c) (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 1M 용액, 80㎖, 80mmol)를 테트라하이드로푸란(90㎖) 중 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르(4.42g, 17.7mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 0℃에서 1시간동안 교반한 후 메탄올(4.5㎖) 및 1M의 타르타르산칼륨나트륨(135㎖)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 정지시켰다. 2상 혼합물을 30분간 교반한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 수행하여 표제 화합물(2.62g, 71%)을 수득하였다. 회백색 고형물, EI-MS: m/e=207.2(M+).
d) (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(750㎎, 3.61mmol)을 피롤리딘(6.42g, 90.3mmol) 중에서 16시간동안 환류하였다. 그 다음 대부분의 피롤리딘을 감압하에 제거하고, 오일성 잔류물을 툴루엔에 용해시키고, 증발시키고, 수득된 고형물을 에틸 아세테이트에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(785㎎, 90%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=243.3([M+H]+).
실시예 3
(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c, 1.00g, 4.82mmol)을 125℃에서 아제판(8.79g, 90.3mmol) 중에서 18시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. SiO2상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이어서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.1)를 수행하여 표제 화합물(320㎎, 25%)을 수득하였다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=271.4([M+H]+).
실시예 4
3-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-하이드록시벤조니트릴 및 아제판으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=372.3([M+H]+).
실시예 5
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=344.3([M+H]+).
실시예 6
4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
나트륨 하이드라이드(광유 중 55 내지 65% 분산액, 22㎎, 0.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖) 중 (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 3, 120㎎, 0.44mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴(54㎎, 0.44mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 50℃에서 2시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)를 수행하여 표제 화합물(144㎎, 87%)을 수득하였다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=372.3([M+H]+).
실시예 7
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-트리플루오로메틸페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=387.3([M+H]+).
실시예 8
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 4-트리플루오로메틸페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=387.3([M+H]+).
실시예 9
(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민
표제 화합물은 실시예 13b의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드(실시예 13a), 3-트리플루오로메틸아닐린 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=386.3([M+H]+).
실시예 10
2-메틸-7-페녹시메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=344.4([M+H]+).
실시예 11
4-아제판-1-일-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-트리플루오로메틸페놀 및 아제판으로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=415.3([M+H]+).
실시예 12
7-(3-메톡시-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-메톡시페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 황색고형물, ISP-MS: m/e=349.4([M+H]+).
실시예 13
4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
a) 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드
방법 A: (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c, 500㎎, 2.41mmol) 및 이산화망간(2.09g, 24.1mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(14㎖) 중에서 3.5시간동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 디칼라이트 층을 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물(403㎎, 81%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=206.1([M+H]+).
방법 B: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1M 용액, 0.60㎖, 0.60mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄(2㎖) 중 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카보니트릴(실시예 2a, 100㎎, 0.49mmol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 온도가 0℃에 도달할 때까지 방치하고, 이어서 2시간 후 1M의 타르타르산나트륨칼륨 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1, 이어서 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(40㎎, 39%)을 수득하였다.
b) 4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
나트륨 보로하이드라이드(101㎎, 2.68mmol)를 0℃에서 에탄올(2㎖) 및 아세트산(1㎖) 중 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드(101㎎, 0.49mmol), 3-트리플루오로메틸아닐린(72㎎, 0.45mmol), 황산나트륨(70㎎, 0.49mmol) 및 아세트산나트륨(121㎎, 1.48mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 실온에서 1시간동안 교반한 후, 1M 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 수득된 물질(160㎎)을 피롤리딘(0.97㎖, 13.7mmol)에 용해시키고, 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트 및 1M의 탄산염 완충액(pH 10.3) 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1, 이어서 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 고형물을 수득하고, 이를 에테르에 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(58㎎, 33%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=343.3([M+H]+).
실시예 14
7-(2-메톡시-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 옥살레이트
디이소프로필아조디카복실레이트(97㎎, 0.48mmol)를 실온에서 디클로로메탄(2.5㎖) 중 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c, 100㎎, 0.48mmol), 트리페닐포스핀(126㎎, 0.48mmol), 2-메톡시페놀(60㎎, 0.48mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 24시간동안 흔든 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 피롤리딘(1.37g, 19.2mmol)에 용해시키고, 80℃에서 23시간동안 흔들었다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 황색을 띠는 고형물을 수득하고, 이를 에탄올에 용해시키고, 20%의 에탄올성 옥살산 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 표제 화합물(90㎎, 43%)을 수득하였다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=349.4([M+H-C2H2O4]+).
실시예 15
7-(2-플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 2-플루오로페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=337.3([M+H]+).
실시예 16
7-(3-플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 옥살레이트
표제 화합물은 실시예 14의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-플루오로페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=337.3([M+H-C2H2O4]+).
실시예 17
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-o-톨릴옥시메틸-퀴놀린 옥살레이트
표제 화합물은 실시예 14의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 2-메틸페닐 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=333.3([M+H-C2H2O4]+).
실시예 18
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-m-톨릴옥시메틸-퀴놀린 옥살레이트
표제 화합물은 실시예 14의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 3-메틸페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=333.4([M+H-C2H2O4]+).
실시예 19
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-p-톨릴옥시메틸-퀴놀린 옥살레이트
표제 화합물은 실시예 14의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 4-메틸페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=333.3([M+H-C2H2O4]+).
실시예 20
7-(4-플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
디이소프로필아조디카복실레이트(97㎎, 0.48mmol)를 실온에서 디클로로메탄(2.5㎖) 중 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c, 100㎎, 0.48mmol), 트리페닐포스핀(126㎎, 0.48mmol), 및 4-플루오로페놀(54㎎, 0.54mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 24시간동안 흔든 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 피롤리딘(1.37g, 19.2mmol)에 용해시키고, 80℃에서 23시간동안 흔들었다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(66㎎, 41%)을 수득하였다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=337([M+H]+).
실시예 21
[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴, 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=446.3([M+H]+).
실시예 22
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 아미드
a) 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
에탄올(20㎖) 중 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린(EP 497371, 2.00g, 6.59mmol)의 현탁액을 피롤리딘(1.28g, 18.0mmol), 피리딘(0.2㎖) 및 요오드화칼륨(50㎎, 0.30mmol)으로 연속해서 처리하고, 생성된 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 물(50㎖)에 용해시키고, 2M의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 12로 염기화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(20㎖) 및 에테르(20㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(1.95g, 87%)을 수득하였다. 회백색 고형물, m.p. 99-102℃.
b) 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카보니트릴(72-3186)
아세토니트릴(10㎖) 중 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(1.50g, 4.43mmol), 칼륨 시아나이드(578㎎, 8.87mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(256㎎, 0.22mmol) 및 요오드화구리(85㎎, 0.44mmol)의 현탁액을 90분간 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(791㎎, 75%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=238.3([M+H]+).
c) 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 아미드
디클로로메탄(1㎖) 중 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카보니트릴(100㎎, 0.42mol)의 용액을 0℃에서 30% 과산화수소 수용액(0.5㎖), 테트라부틸암모늄 하이드로젼 설페이트(29㎎, 84μmol) 및 20% 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)으로 처리하였다. 얼음 욕을 제거한 후, 2상 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 9:1)를 수행하여 표제 화합물(65㎎, 60%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=256.1([M+H]+).
실시예 23
4-아제판-1-일-7-메톡시메틸-2-메틸-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 25의 일반적인 방법에 따라 (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 3) 및 요오도메탄으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=285.3([M+H]+).
실시예 24
2-메틸-7-(피리딘-4-일옥시메틸)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
나트륨 하이드라이드(광유 중 55 내지 65% 분산액, 40㎎, 1.0mmol)를 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2, 100㎎, 0.41mmol) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(62㎎, 0.41mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 18시간동안 가열하였다. 그 다음, 나트륨 하이드라이드(40㎎) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(62㎎)의 또다른 일부를 첨가하고, 90℃에서 24시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1M의 탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 9:1)를 수행하여 표제 화합물(32㎎, 24%)을 수득하였다. 황색 고형물, ISP-MS:m/e=320.4([M+H]+).
실시예 25
4-아제판-1-일-7-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸-퀴놀린
나트륨 하이드라이드(광유 중 55 내지 65% 분산액, 10㎎, 0.25mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중 (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 3, 50㎎, 0.19mmol) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄(15㎎, 0.19mmol)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 22시간 후, 나트륨 하이드라이드(10㎎) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(15㎎)의 또다른 일부를 첨가하고, 16시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1M의 탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 9:1)를 수행하여 표제 화합물(20㎎, 33%)을 수득하였다. 황색 오일, ISP-MS: m/e=329.4([M+H]+).
실시예 26
7-(4-메톡시-페녹시메틸)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c), 4-메톡시페놀 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=349.5([M+H]+).
실시예 27
(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피롤리딘-1-일-메타논
(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2, 200㎎, 0.80mmol)을 피롤리딘(2㎖) 중에서 70℃에서 48시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행하여 표제 화합물(134㎎, 54%)을 수득하였다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=310.3([M+H]+).
실시예 28
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 (4-시아노-페닐)-아미드
1,4-디옥산(0.5㎖) 중 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 아미드(50㎎, 0.20mmol), 4-요오도벤조니트릴(45㎎, 0.20mmol), 크산트포스(6.8㎎, 12μmol), 탄산세슘(89㎎, 0.27mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.8㎎, 8μmol)의 현탁액을 아르곤하에 50℃에서 22시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(18㎎, 26%)을 수득하였다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=357.3([M+H]+).
실시예 29
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린
리튬 알루미늄하이드라이드(20㎎, 0.52mmol)를 테트라하이드로푸란(1㎖) 중 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피롤리딘-1-일-메타논(실시예 27, 80㎎, 0.26mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 1M의 타르타르산칼륨나트륨 용액(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨가하였다. 15분 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 9:1)를 수행하여 표제 화합물(31㎎, 41%)을 수득하였다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=337.3([M+H]+).
실시예 30
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 부틸아미드
(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2, 200㎎, 0.80mmol)을 부틸아민(2㎖) 중에서 6시간동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)하여 황색 오일을 수득하고, 이를 70℃에서 16시간동안 피롤리딘(2㎖) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(108㎎,43%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=312.3([M+H]+).
실시예 31
2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=344.4([M+H]+).
실시예 32
2-클로로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=378.3([M+H]+).
실시예 33
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=412.3([M+H]+).
실시예 34
부틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아민
표제 화합물은 실시예 29의 일반적인 방법에 따라 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 부틸아미드(실시예 30)로부터 제조되었다. 황색 오일, ISP-MS: m/e=298.4([M+H]+).
실시예 35
2-플루오로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴 및 4-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴의 혼합물(1:1)
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2,4-디플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=362.2([M+H]+). 수득된 화합물은 통상적인 방법(예: 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다.
실시예 36
3-플루오로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 3,4-디플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=362.3([M+H]+).
실시예 37
3-클로로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=378.3([M+H]+).
실시예 38
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-프탈로니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-플루오로프탈로니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=369.3([M+H]+).
실시예 39
5-브로모-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=422.3, 424.3([M+H]+).
실시예 40
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-니트로-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-플루오로-2-니트로벤조니트릴로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=389.3([M+H]+).
실시예 41
5-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2,5-디플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=362.3([M+H]+).
실시예 42
2-클로로-6-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=378.4([M+H]+).
실시예 43
3-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2,3-디플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=362.3([M+H]+).
실시예 44
2-요오도-6-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=470.2([M+H]+).
실시예 45
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=412.4([M+H]+).
실시예 46
2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-6-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=412.4([M+H]+).
실시예 47
2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=412.4([M+H]+).
실시예 48
3,5-디플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2,3,5-트리플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=380.4([M+H]+).
실시예 49
5-메틸-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-플루오로-5-메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=358.4([M+H]+).
실시예 50
4-브로모-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=422.4, 424.4([M+H]+).
실시예 51
4-클로로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=378.4([M+H]+).
실시예 52
3-플루오로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=430.6([M+H]+).
실시예 53
5-클로로-2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=378.4([M+H]+).
실시예 54
4-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
a) 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
나트륨 하이드라이드(광유 중 55 내지 65% 분산액, 220㎎, 5.50mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c, 1.10g, 5.30mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴(642㎎, 5.30mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(1.28g, 78%)을 수득하였다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=309.3([M+H]+).
b) 4-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
1-메틸피롤리딘-2-온(1.5㎖) 중 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴(100㎎, 0.32mmol) 및 1-메틸피페라진(81㎎, 0.81mmol)의 용액을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(80㎎, 66%)을 수득하였다. 밝은 황색 오일, ISP-MS: m/e=373.5([M+H]+).
실시예 55
2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2) 및 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=412.4([M+H]+).
실시예 56
4-(2-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
피페리딘(1㎖) 중 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴(실시예 54a, 100㎎, 0.32mmol)의 용액을 100℃에서 21시간동안 가열하였다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이로 분배하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물(40㎎, 32%)을 수득하였다. 밝은 황색 검, ISP-MS: m/e=358.4([M+H]+).
실시예 57
(S)-4-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴(실시예 54a) 및 (S)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘으로부터 제조되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=387.4([M+H]+).
실시예 58
4-[2-메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴(실시예 54a) 및 1-메틸피페라진으로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=387.4([M+H]+).
실시예 59
(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
a) 4-클로로-7-요오도-2,6-디메틸-퀴놀린
형성되는 물을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩에 의해 모으면서 3-요오도-4-메틸아닐린(50.0g, 215mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(430㎎, 2.15mmol)의 현탁액을 사이클로헥산(100㎖) 중에서 2시간동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 다우섬 에이(등록상표, Dowtherm A)(25㎖)에 용해시키고, 고온(약 250℃) 다우섬 에이에 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 방치한 후, 헵탄(150㎖)을 첨가하고, 첨전물을 여과에 의해 수거하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 분쇄하여 7-요오도-2,6-디메틸-1H-퀴놀린-4-온 및 5-요오도-2,6-디메틸-1H-퀴놀린-4-온의 1:1 혼합물(46.4g)을 수득하였다. 실시예 88d의 일반적인 방법에 따라 이 이성질체 퀴놀린의 염소화를 달성하였다. 이렇게 생성된 생성물 혼합물(4-클로로-7-요오도-2,6-디메틸-퀴놀린 및 4-클로로-5-요오도-2,6-디메틸-퀴놀린)을 헥산/에틸 아세테이트 9:1(150㎖) 중에서 재결정하여 표제 화합물(7.55g, 11%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=318.1([M+H]+).
b) 4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 2b(방법 B)의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-7-요오도-2,6-디메틸-퀴놀린으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=264.3([M+H]+).
c) (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2c의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS:m/e=222.2([M+H]+).
d) (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2d의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=257.2([M+H]+).
실시예 60
4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=358.3([M+H]+).
실시예 61
2-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59) 및 2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 황색 포움, ISP-MS: m/e=358.3([M+H]+).
실시예 62
{2-메틸-4-[(S)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-퀴놀린-7-일}-메탄올
a) (S)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 L-프롤리놀(1.00g, 4.94mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 중탄산나트륨(831㎎, 9.87mmol) 및 벤질 클로로포름메이트(843㎎, 4.94mmol)로 처리하였다. 빙욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(1.25g, 14.8mmol) 및 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트(1.37g, 5.43mmol)로 처리하고, 실온에서 48시간동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)를 수행하여 표제 화합물(451㎎, 29%)을 수득하였다. 무색 액체, ISP-MS: m/e=320.4([M+H]+).
b) (S)-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘
(S)-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(445㎎, 1.39mmol)를 에탄올(9㎖)에 용해시키고, 대기압 및 실온에서 목탄상 10% 팔라듐(10㎎)의 존재하에 수소화하였다. 16시간 후, 필터 기구를 통해 반응 혼합물을 통과시키고, 증발시켜 표제 화합물(255㎎, 99%)을 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다. 흑색 액체, ISP-MS: m/e=186.3([M+H]+).
c) {2-메틸-4-[(S)-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-퀴놀린-7-일}-메탄올
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c) 및 (S)-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘으로부터 제조되었다. 오렌지색 검, ISP-MS: m/e=357.3([M+H]+).
실시예 63
4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
a) 4-[(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(RO4461847-000-001)
에탄올(3㎖) 중 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드(실시예 13a, 180㎎, 0.875mmol)의 용액에 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(163㎎, 0.875mmol), 25% 염산 수용액(1.5㎖), 및 나트륨 보로하이드라이드(207㎎, 5.25mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 1M 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 수행하여 표제 화합물(123㎎, 37%)을 수득하였다. 회백색 고형물,ISP-MS: m/e=376.3([M+H]+).
b) 4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 56의 일반적인 방법에 따라 4-[(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=411.3([M+H]+).
실시예 64
(S)-[1-(7-하이드록시메틸-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올
에탄올(1㎖) 중 {2-메틸-4-[(S)-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-퀴놀린-7-일}-메탄올(50㎎, 0.14mmol) 및 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트(39㎎, 0.15mmol)의 용액을 55℃에서 72시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 1M 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.1)를 수행하여 표제 화합물(25㎎, 65%)을 수득하였다. 황색 검, ISP-MS: m/e=273.3([M+H]+).
실시예 65
(S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴(실시예 54a) 및 L-프롤리놀로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움, ISP-MS: m/e=374.5([M+H]+).
실시예 66
(S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
a) 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54a의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=377.3([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 및 L-프롤리놀로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=442.4([M+H]+).
실시예 67
(S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
a) 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54a의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c) 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=377.3([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴 및 L-프롤리놀로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=442.4([M+H]+).
실시예 68
(S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-프탈로니트릴
a) 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-프탈로니트릴
표제 화합물은 실시예 54a의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c) 및 4-플루오로프탈로니트릴로부터 제조되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=334.2([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-프탈로니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-프탈로니트릴 및 L-프롤리놀로부터 제조되었다. 백색 고형물,ISP-MS: m/e=399.5([M+H]+).
실시예 69
(S)-2-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
a) 2-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54a의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 2c) 및 2-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=309.2([M+H]+).
b) (S)-2-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 2-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴 및 L-프롤리놀로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=374.4([M+H]+).
실시예 70
4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=426.4([M+H]+).
실시예 71
4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=426.4([M+H]+).
실시예 72
(S)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=301.4([M+H]+).
실시예 73
(R)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=301.3([M+H]+).
실시예 74
(S)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (S)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올(실시예 72) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되고, 염산염으로서 분리되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=402.5([M-Cl]+).
실시예 75
(R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (R)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올(실시예 73) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되고, 염산염으로서 분리되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=402.5([M-Cl]+).
실시예 76
(S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 (S)-3-에톡시피롤리딘(EP496274)으로부터 제조되고, 염산염으로서 분리되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=301.4([M-Cl]+).
실시예 77
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올 하이드로클로라이드(실시예 76) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되고, 염산염으로서 분리되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=402.5([M-Cl]+).
실시예 78
(4-아제판-1-일-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 아제판으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 포움, ISP-MS: m/e=285.3([M+H]+).
실시예 79
4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 포름메이트
a) 2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카브알데하이드
(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59, 140㎎, 0.585mmol) 및 이산화망간(509㎎, 5.85mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(3㎖) 중에서 실온에서 16시간동안 교반한 후, 불용성 물질을 디칼라이트 층을 통해 여과에 의해제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물(122㎎, 82%)을 수득하였다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=255.2([M+H]+).
b) 4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 포름메이트
표제 화합물은 실시예 63a의 일반적인 방법에 따라 2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카브알데하이드 및 4-아미노-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되고, 포름산염으로서 분리되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=425.4([M-HCOO]+).
실시예 80
(S)-1-(7-하이드록시메틸-2,6-디메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 (S)-3-피롤리디놀로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=273.3([M+H]+).
실시예 81
(2-클로로-6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
a) N,N'-비스-(3-요오도-4-메틸-페닐)-말론아미드
디에틸 말로네이트(16.0g, 100mmol) 및 3-요오도-4-메틸아닐린(46.6g, 200mmol)의 혼합물을 210℃에서 20분간 가열하고, 유리된 에탄올을 증발시켰다.냉각시킨 후, 형성된 고형물을 고온 에탄올(200㎖)에 분쇄하여 표제 화합물(43.4g, 81%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=535.0([M+H]+).
b) 4-하이드록시-7-요오도-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
N,N'-비스-(3-요오도-4-메틸-페닐)-말론아미드(43.4g, 81.3mmol)를 150℃에서 염화암모늄(32.5g, 244mmol) 및 염화나트륨(9.50g, 163mmol)의 용융물에 적가한 후, 혼합물을 250℃에서 20분간 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 고형물을 뜨거운 물에서 현탁시키고, 여과에 의해 수거하였다. 이 조질 물질을 0.5M의 고온 수산화나트륨 수용액 중에서 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 25% 염산 수용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(6.85g, 28%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, EI-MS: m/e=301.2(M+).
c) 2,4-디클로로-7-요오도-6-메틸-퀴놀린
4-하이드록시-7-요오도-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온(2.00g, 6.64mmol) 및 산화염화인(20㎖)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후, 얼음에 붓고, pH 7로 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물(1.80g, 80%)을 수득하였다. 오렌지색 고형물, EI-MS: m/e=336.9(M+).
d) 2,4-디클로로-6-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 2b(방법 B)의 일반적인 방법에 따라 2,4-디클로로-7-요오도-6-메틸-퀴놀린으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=284.1([M+H]+).
e) (2-클로로-6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 82의 일반적인 방법에 따라 2,4-디클로로-6-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=277.3([M+H]+).
실시예 82
(4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 4.9㎖, 4.9mmol)를 테트라하이드로푸란(10㎖) 중 2,4-디클로로-6-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르(실시예 81c, 200㎎, 0.704mmol)의 용액에 적가하고, 20분 후, 2.5M의 황산마그네슘 수용액(2㎖)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 몇 초후에 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물((2,4-디클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올)을 1-메틸피롤리딘-2-온(3㎖) 중에 용해시키고, 아제판(349㎎, 3.52mmol) 및 염화리튬(119㎎, 2.82mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)를 수행하여 표제 화합물(142㎎, 66%)을 수득하였다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=305.3([M+H]+).
실시예 83
(S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드
a) 4-(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54a의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=323.3([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴 및 (S)-3-피롤리디놀로부터 제조되고, 염산염으로서 분리되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=374.5([M-Cl]+).
실시예 84
(S)-4-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
나트륨 하이드라이드(광유 중 55 내지 65% 분산액, 12㎎, 0.30mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중 (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드(실시예 83, 58㎎,0.14mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 후 요오도메탄(22㎎, 0.16mmol)을 첨가하였다. 90분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 90분간 교반한 후, 디클로로메탄 및 1M의 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25)를 수행하여 표제 화합물(27㎎, 49%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=388.4([M+H]+).
실시예 85
(S)-1-[2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
a) 4-클로로-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린
디클로로메탄(3㎖) 및 톨루엔(3㎖) 중 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c, 300㎎, 1.35mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(342㎎, 4.06mmol) 및 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트(374㎎, 1.49mmol)의 용액을 실온에서 3일간 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)를 수행하여 표제 화합물(243㎎, 59%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=306.3([M+H]+).
b) (S)-1-[2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린 및 (S)-3-피롤리디놀로부터 제조되고, 염산염으로서 분리되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=357.4([M-Cl]+).
실시예 86
(S)-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 84의 일반적인 방법에 따라 (S)-1-[2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(실시예 85) 및 요오도메탄으로부터 제조되었다. 무색 검, ISP-MS: m/e=371.4([M+H]+).
실시예 87
(6-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
a) 4-클로로-7-요오도-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 59a의 일반적인 방법에 따라 3-요오도-4-메톡시아닐린(문헌[J. Chem. Soc. Perkin 21980, 832])으로부터 제조되고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 이성질체 4-클로로-5-요오도-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린으로부터 분리되었다. 백색 고형물,ISP-MS: m/e=334.1([M+H]+).
b) 4-클로로-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 2b(방법 B)의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-7-요오도-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=280.2([M+H]+).
c) (4-클로로-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2c의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. 백색 고형물, EI-MS: m/e=237.2(M+).
d) (6-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2d의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=273.3([M+H]+).
실시예 88
(6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
a) 7-요오도-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
3-요오도-4-메틸아닐린(10.0g, 42.9mmol) 및 디에틸 에톡시 메틸렌말로네이트(12.4g, 57.2mmol)의 혼합물을 150℃에서 80분간 가열하고, 유리된 에탄올을 증발시켰다. 냉각시킨 후, 다우섬 에이(50㎖)를 첨가하고, 혼합물을 250℃에서 75분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 헵탄(50㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 계속해서 조질 물질을 헥산/에틸 아세테이트(50㎖) 및 70% 수성 에탄올(2x300㎖)에 분쇄하여 표제 화합물(8.30g, 54%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=358.1([M+H]+).
b) 7-요오도-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산
2M의 수산화나트륨 수용액(80㎖) 중 7-요오도-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(8.30g, 23.2mmol)의 현탁액을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수득된 용액을 25% 염산 수용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 표제 화합물(7.56g, 99%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISN-MS: m/e=327.9([M-H]-).
c) 7-요오도-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온
격렬하게 교반하면서 7-요오도-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(6.50g, 19.8mmol)을 250℃에서 다우섬 에이(120㎖)에 적가한 후, 혼합물을 90분간 교반하였다. 냉각시킨 후, 헵탄(170㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 조질 물질을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)에 분쇄하고, 표제 화합물(5.12g, 91%)을 수득하였다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=286.1([M+H]+).
d) 4-클로로-7-요오도-6-메틸-퀴놀린
7-요오도-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온(5.12g, 18.0mmol), 산화염화인(14㎖) 및N,N-디메틸포름아미드(1㎖)의 혼합물을 60℃에서 80분간 교반한 후, 얼음에 붓고, 25% 수산화암모늄 수용액으로 조심스럽게 중화하였다. 현탁액을 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물(5.33g, 98%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=304.1([M+H]+).
e) 4-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 2b(방법 B)의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-7-요오도-6-메틸-퀴놀린으로부터 제조되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=250.2([M+H]+).
f) (4-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2c의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. 회백색 고형물, EI-MS: m/e=189.3([M-H2O]+, 100%), 207.2(M+, 34%).
g) (6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2d의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=243.2([M+H]+).
실시예 89
(S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올
(S)-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린(실시예 86, 50㎎, 0.14mmol) 및 피리디늄 툴루엔-4-설포네이트(37㎎, 0.15mmol)의 용액을 70℃에서 16시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 1M의 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25)를 수행하여 표제 화합물(26㎎, 67%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=287.2([M+H]+).
실시예 90
4-((S)-3-(사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 84의 일반적인 방법에 따라 (S)-1-[2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2일옥시메틸)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(실시예 85) 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 제조되었다. 무색 검, ISP-MS: m/e=371.4([M+H]+).
실시예 91
4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린
디이소프로필아조디카복실레이트(66㎎, 0.33mmol)를 실온에서 디클로로메탄(2㎖) 중 (4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 82, 100㎎, 0.33mmol), 3-트리플루오로메틸페놀(53㎎, 0.33mmol) 및 트리페닐포스핀(86㎎, 0.33mmol)의 용액에 적가하고, 2시간 후 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 1M의 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)를 수행하여 표제 화합물(118㎎, 80%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=449.4([M+H]+).
실시예 92
(S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
a) 4-[(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(74㎎, 0.34mmol)를 1,2-디클로로에탄(0.5㎖) 중 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드(실시예 13a, 50㎎, 0.24mmol), 4-아미노벤조니트릴(29㎎, 0.24mmol) 및 아세트산(88㎎, 1.5mmol)의 용액에 첨가하고, 16시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2M의 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 수행하여 표제 화합물(48㎎, 64%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=308.2([M+H]+).
b) (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-[(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴 및 (S)-3-에톡시피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=387.3([M+H]+).
실시예 93
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴(실시예 54a) 및 (S)-3-에톡시피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 포움, ISP-MS: m/e=388.3([M+H]+).
실시예 94
(S)-[4-(3-(사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올
표제 화합물은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 4-((S)-3-(사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-퀴놀린(실시예 90)으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=327.4([M+H]+).
실시예 95
N-[4-아제판-1-일-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린-2-일]-메틸-아민
표제 화합물은 실시예 96의 일반적인 방법에 따라 4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린(실시예 91) 및 메틸아민으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=444.5([M+H]+).
실시예 96
[4-아제판-1-일-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린-2-일]-디메틸-아민
4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린(실시예 91, 56㎎, 0.13mmol) 및 33% 에탄올성 디메틸아민 용액(4㎖)의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 밀봉 튜브에서 157℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수득된 용액을 디클로로메탄 및 2M의 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5:2.5:0.2)를 수행하여 표제 화합물(45㎎, 79%)을 수득하였다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=458.5([M+H]+).
실시예 97
(4-아제판-1-일-2-디메틸아미노-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 96의 일반적인 방법에 따라 (4-아제판-1-일-2-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 82) 및 디메틸아민으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=314.4([M+H]+).
실시예 98
(S)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시)-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 84의 일반적인 방법에 따라 (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드(실시예 83) 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움, ISP-MS: m/e=428.6([M+H]+).
실시예 99
4-(6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 88) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=344.4([M+H]+).
실시예 100
4-(4-아제판-1-일-2-디메틸아미노-6-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (4-아제판-1-일-2-디메틸아미노-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 97) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 회백색 고형물, ISP-MS: m/e=415.5([M+H]+).
실시예 101
4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
a) 4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드
표제 화합물은 실시예 13a(방법 A)의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 59c)로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=220.3([M+H]+).
b) 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 92a의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드 및 4-아미노벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=322.3([M+H]+).
c) 4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 56의 일반적인 방법에 따라 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움, ISP-MS: m/e=357.3([M+H]+).
실시예 102
(S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴(실시예 101b) 및 (S)-3-에톡시피롤리딘으로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움, ISP-MS: m/e=401.5([M+H]+).
실시예 103
4-(6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (6-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 88) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=412.3([M+H]+).
실시예 104
(S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-6-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올(실시예 88f) 및 (S)-3-에톡시피롤리딘으로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=287.2([M+H]+).
실시예 105
(S)-4-{[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 54b의 일반적인 방법에 따라 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴(실시예 101b) 및 L-프롤리놀로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움, ISP-MS: m/e=387.3([M+H]+).
실시예 106
4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-메틸-아미노]-벤조니트릴
a) 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-메틸-아미노]-벤조니트릴
요오도메탄(46㎎, 0.33mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴(실시예 101b, 70㎎, 0.22mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 및 실온에서 1시간도안 교반한 후, 디클로로메탄 및 1M의 수산화나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2:1, 이어서 1:1)를 수행하여 표제 화합물(63㎎, 86%)을 수득하였다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=336.2([M+H]+).
b) 4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-메틸-아미노]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 56의 일반적인 방법에 따라 4-[(4-클로로-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸)-메틸-아미노]-벤조니트릴 및 피롤리딘으로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=371.3([M+H]+).
실시예 107
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올(실시예 104) 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=388.2([M+H]+).
실시예 108
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올(실시예 104) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=456.4([M-Cl]+).
실시예 109
a) (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드
표제 화합물은 실시예 79a의 일반적인 방법에 따라 (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올(실시예 104)로부터 제조되었다. 짙은 녹색 고형물, ISP-MS: m/e=285.1([M+H]+).
b) (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 92a의 일반적인 방법에 따라 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드 및 4-아미노-2-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조되었다. 밝은 갈색 검, ISP-MS: m/e=455.4([M+H]+).
실시예 110
(S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 92a의 일반적인 방법에 따라 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-퀴놀린-7-카브알데하이드(실시예 109) 및 4-아미노벤조니트릴로부터 제조되었다. 백색 고형물, ISP-MS: m/e=387.2([M+H]+).
실시예 111
6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르
a) 4-브로모-3-메톡시-페닐아민
물(1.5L) 및 MeOH(1L) 중 철 분말(40.8g, 0.730mol), 염화암모늄(64.7g, 1.21mol) 및 2-브로모아니솔(50g, 0.215mol)의 현탁액을 75℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 액체를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 43.1g의 표제 화합물이 수득되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=203.1([M+H]+).
b) 5-아미노-2-브로모-페놀
디클로로메탄(1.2L) 중 4-브로모-3-메톡시-페닐아민(37.6g, 0.186mol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(96g, 0.260mol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(520㎖, 0.521mol) 중 보론 트리클로라이드 1M의 용액을 20분 이내로 적가하였다. 냉각욕을 제거하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 얼음물(4.5㎏)에 부었다. 유기층을 물로 추출하였다. 모은 수성층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 포화될 때까지 염화나트륨을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 고형물을 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 35.2g의 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 고형물, ISP-MS:m/e=189.1([M+H]+).
c) 3-벤질옥시-4-브로모-페닐아민
N,N-디메틸포름아미드(350㎖) 중 5-아미노-2-브로모-페놀(35.2g, 0.187mol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(22.9g, 0.204mol)를 첨가하였다. 15분 후, 벤질 클로라이드(25.5㎖, 0.222mol)를 2분 이내로 첨가하였다. 4시간동안 반응물을 교반한 후 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기상을 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 55.6g의 표제 화합물이 수득되었다. 흑색 고형물, ISP-MS: m/e=279.1([M+H]+).
d) 3-(3-벤질옥시-4-브로모-페닐아미노)-부트-2-에노산 에틸 에스테르
사이클로헥산 중 3-벤질옥시-4-브로모-페닐아민(55.7g, 0.168mol) 및 에틸 아세토아세테이트(23.4㎖, 0.185mol)의 혼합물에 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(0.320g, 1.68mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시키고, 물을 공비 제거하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 69.6g의 표제 화합물이 수득되었다. 흑색 오일, ISP-MS: m/e=392.2([M+H]+).
e) 7-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-퀴놀린-4-올
다우섬 에이(320㎖)를 250℃까지 가열한 후, 다우섬 에이(120㎖) 중 3-(3-벤질옥시-4-브로모-페닐아미노)-부트-2-에노산 에틸 에스테르(55.5g, 99.5mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 250℃에서 16분간 가열하고, 에탄올을 증류에 의해 모았다. 혼합물을 냉각시키고, 헥산(1.5L)으로 희석하고, 여과하였다. 고형물을 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 73.0g의 표제 화합물이 수득되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=345.2([M+H]+).
f) 7-벤질옥시-6-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴놀린
7-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-퀴놀린-4-올(25.0g, 72.6mmol) 및 산화염화인(70㎖, 0.764mol)을 130℃에서 40분간 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 산화염화인을 고진공하에 증발시켰다. 얼음물을 첨가하고, 수산화암모늄을 사용하여 이 용액의 pH를 9로 조절하였다. 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 진공하에 건조시켰다. 22.8g의 표제 화합물이 수득되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=364.0([M+H]+).
g) 7-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
7-벤질옥시-6-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴놀린(10.0g, 27.6mmol) 및 피롤리딘(47㎖, 0.562mol)의 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 피롤리딘을 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 6.9g의 표제 화합물이 수득되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=399.2([M+H]+).
h) 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올
디클로로메탄(70㎖) 중 7-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(2.3g, 5.79mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 1M의 디클로로메탄 중 사염화티탄 용액(48.6㎖, 48.6mmol)을 20분 이내로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 증발시켰다. 1.13g의 표제 화합물이 수득되었다. 황색 고형물, ISP-MS: m/e=308.1([M+H]+).
i) 트리플루오로-메탄설폰산 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르
디클로로메탄(1.5㎖) 중 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(350㎎, 1.14mmol) 및 트리에틸아민(0.189㎖, 2.62mmol)의 냉각된(-25℃) 용액에 트리플루오로메틸설포닐 무수물(0.292㎖, 1.37mmol)을 20분 이내로 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 341㎎의 표제 화합물이 수득되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=440.2([M+H]+).
j) 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르
디메틸설폭사이드(0.5㎖) 및 메탄올(0.4㎖) 중 트리플루오로-메탄설폰산 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르(160㎎, 0.364mmol), 트리에틸아민(0.030㎕, 0.4mmol), 팔라듐 아세테이트(8㎎, 0.036mmol) 및 비스-(1,3-디페닐포스피노)프로판(16㎎, 0.039mmol)의 현탁액을 일산화탄소 분위기하에 65℃에서 90분간 가열하였다. 반응물을 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 124㎎의 표제 화합물이 수득되었다. 갈색 고형물, ISP-MS: m/e=429.2([M+H]+).
실시예 112
(6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올
표제 화합물은 실시예 2c의 일반적인 방법에 따라 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르(실시예 111)로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물, ISP-MS: m/e=321.2([M+H]+).
실시예 A
활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 자체 공지된 방법으로 사용하여 하기 조성의 정제를 제조할 수 있다:
실시예 B
활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 자체 공지된 방법으로 사용하여 하기 조성의 캡슐을 제조할 수 있다:
실시예 C
하기 성분을 함유한 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
실시예 D
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
실시예 E
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 -O-R4또는 -NR5R6이고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 헤테로사이클릴 또는 아미노이고;
    R3은 수소, 알킬, 아미노 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R5및 R6은 이들에 부착된 N 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기헤테로사이클릭 고리가 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    A1은 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자 및 선택적으로 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리가 알킬, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노, 아세틸아미노, 시아노, 테트라하이드로피라닐옥시알킬 및 사이클로알킬알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    A2는 -CH2- 또는 -C(O)-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자 및 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제 2 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리가 알킬, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노, 아세틸아미노 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -O-R4인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -NR5R6인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 알킬, 알콕시알킬, 피리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 또는 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 할로겐, 피롤리디닐카보닐 및 니트로 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5및 R6중 하나가 수소, 아릴 또는 알콕시알킬이고 다른 하나가 수소 또는 알킬이거나; R5및 R6이 이들에 부착된 N 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 퀴놀린 고리에 부착된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리이되, 제 2 질소원자가 상기 고리에 선택적으로 존재하고, 상기 고리가 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    A1이 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 피롤리딘, 또는 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 [1,4]디아제판 고리인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 -CH2-인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-메탄올;
    4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
    4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
    4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴;
    2-메틸-7-(피리딘-4-일옥시메틸)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-카복실산 부틸아미드;
    2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
    2-클로로-4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
    4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-프탈로니트릴;
    (2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄올;
    4-(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메톡시)-벤조니트릴;
    4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일]-메탄올;
    (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메톡시]-벤조니트릴;
    4-[(2,6-디메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-벤조니트릴; 및
    (S)-4-{[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2,6-디메틸-퀴놀린-7-일메틸]-아미노}-벤조니트릴 중에서 선택된 화합물.
  14. 하기 a), b), c) 및 d) 반응 중 하나를 포함하는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 Q1의 화합물을 화학식 Q2의 아민의 존재하에 반응시켜 화학식 Q3의 화합물을 수득하는 반응
    (상기 식에서,
    R1, R2, A1및 A2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이고, Y는 클로로, 브로모 또는 요오도이다);
    b) 화학식 H의 화합물을 과산화수소의 존재하에 반응시켜 화학식 ID의 화합물을 수득하는 반응
    (상기 식에서,
    R2및 A1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이다);
    c) 화학식 IE의 화합물을 하이드라이드의 존재하에 반응시켜 화학식 IF의 화합물을수득하는 반응
    (상기 식에서,
    R2, R5, R6및 A1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R30은 수소, 알킬 또는 할로겐이다);
    d) 화학식 IJ의 화합물을 해당 아민 HNR'R"의 존재하에 반응시켜 화학식 IK의 화합물을 수득하는 반응
    (상기 식에서,
    R1, R2, A1및 A2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R' 및 R"는 수소, 알킬 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 이 헤테로사이클릭 고리가 알킬 및 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Y는 클로로, 브로모 또는 요오도이다).
  15. 제 1 항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서,
    NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 따라 제조된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 효과량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 치료 효과량의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제를 비만증 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 인간의 비만증의 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트(orlistat)인 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 방법.
  24. 리파제 억제제로 치료받고 있는 환자의 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 용도.
  26. 제 17 항에 있어서,
    치료 효과량의 리파제 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 약학 조성물.
  28. 전술한 바와 같은 발명.
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