HRP20040272A2 - Quinoline derivatives as neuropeptide y antagonists - Google Patents

Quinoline derivatives as neuropeptide y antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20040272A2
HRP20040272A2 HR20040272A HRP20040272A HRP20040272A2 HR P20040272 A2 HRP20040272 A2 HR P20040272A2 HR 20040272 A HR20040272 A HR 20040272A HR P20040272 A HRP20040272 A HR P20040272A HR P20040272 A2 HRP20040272 A2 HR P20040272A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
quinolin
pyrrolidin
benzonitrile
alkyl
Prior art date
Application number
HR20040272A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel
Patrizio Mattei
Wener Mueller
Werner Neidhart
Matthias Heinrich Nettekoven
Philippe Pflieger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20040272A2 publication Critical patent/HRP20040272A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate kinolina korisne kao ligande receptora za neuropeptid Y (NPY), posebno antagoniste receptora za neuropeptid Y (NPY).
Izum posebno razmatra spojeve formule I
[image]
u kojima je:
R1 je -O-R4 ili -NR5R6;
R2 je vodik, alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen, heterociklil ili amino;
R3 je vodik, alkil, amino ili halogen;
R4 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, cikloalkilalkil, alkoksialkil, hidroksialkil ili heterociklil;
R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika, alkila, cikloalkila, arila, aralkila, cikloaikilalkila, alkoksialkila, hidroksialkila i heterociklila; ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju 5 do 10-eročlani heterociklički prsten koji može uključivati, drugi heteroatom izabran između dušika, kisika ili sumpora i, u kojima je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno i zabranih između alkila i alkoksi;
A1 5- do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji uključuje dušikov atom vezan na kinolinski prsten i moguće drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora ili dušika i u kojem je prsten moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila, alkoksi, hidroksi, hidroksialkila, alkoksialkila, amino, acetilamino, cijano, tetrahidropiraniloksialkila i cikloalkiloksi;
A2 je -CH2- ili -C(O)-
i njegove farmaceutski prihvatljive soli i esteri.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri novi su i imaju vrijedna farmakološka svojstva. Oni su neuropeptidni ligandi, primjerice antagonisti neuropeptidnog receptora i posebno, oni su selektivni antagonisti za receptor za neuropeptid Y Y5.
Neuropeptid Y je peptid od 36 aminokiselina koji je široko rasprostranjen u središnjem i perifernom živčanom sustavu. Taj peptid posreduje pri brojnim fiziološkim učincima putem svojih različitih podtipova receptora. Studije na životinjama pokazale su da je neuropeptid Y je moćan podražaj za unos hrane, i pokazalo se da aktivacija receptora za neuropeptid Y Y5 rezultira hiperfagijom i smanjenom termogenezom. Prema tome, spojevi koji sprječavaju neuropetid Y na Y5 podtipu receptora predstavljaju pristup liječenju poremećaj a u prehrani kao što je pretilost i hiperfagija.
Cilj trenutnog pristupa je medicinska intervencija kako bi se inducirao gubitak težine ili spriječilo ponovno dobivanje na težini. To se postiže djelovanjem na kontrolu apetita, kojim posreduje hipota.lamus, važno područje u mozgu za koje je dokazano da kontrolira unos hrane. Ovdje je neuropeptid Y (NPY) dokazan da je jedan od najsnažnijih središnjih medijatora unosa hrane u nekoliko životinjskih vrsta. Povišene razine NPY rezultiraju pretjeranim unosom hrane. Za različite receptore neuropeptida Y (NPY) opisano je da imaju ulogu u kontroli apetita i dobivanju na težini. Djelovanje na te receptore vjerojatno smanjuje apetit i posljedično dobivanje na težini. Smanjenje i dugoročno održavanje tjelesne težine također može imati blagotvorne posljedice na s tim povezane rizične faktore kao što je artritis, krvožilne bolesti, dijabetes i zatajenje bubrega.
Prema tome, spojevi formule I, njihove soli i esteri mogu se upotrijebiti za profilaksu ili liječenje artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i posebno poremećaja u prehrani te pretilosti.
Predmeti predloženog izuma su spojevi formule I i njihove prethodno spomenute soli i esteri sami za sebe te njihova primjena kao terapeutski aktivnih tvari, proces proizvodnje spomenutih spojeva, intermedijara, farmaceutskih pripravaka, lijekova koji sadrže spomenute spojeve, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i estera, uporaba spomenutih spojeva, soli i estera za profilaksu i/ili liječenje bolesti, posebno u liječenju ili profilaksi artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i posebno poremećaj a u prehrani kao što je hiperfagija te naročito pretilost, i primjena spomenutih spojeva, soli i estera za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i posebno poremećaja u prehrani te pretilosti.
U ovom opisu pojam "alkil", pojedinačno ili u kombinaciji, znači alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1 do 8 ugljikovih aroma, poželjno alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1 do 6 ugljikovih atoma , a naročito poželjno alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1 do 4 ugljikova atoma. Primjeri C1-C8 alkilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, poželjno metil i etil, a najpovoljnije metil.
Pojam "cikloalkil", pojedinačno ili u kombinaciji, označava cikloalkilni prsten s 3 do 8 ugljikovih atoma, a poželjno cikloalkilni prsten s 3 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri C3-C8 cikloalkila su ciklopropil, metil-ciklopropil, dimetilciklopropil, ciklobutil, metilciklobutil, ciklopentil, metil-cikloperitil, cikloheksil, metil-cikloheksil, dimetilcikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, poželjno ciklopropil, a posebno ciklopentil.
Pojam "alkoksi", pojedinačno ili u kombinaciji, označava skupinu formule alkil-O- u kojoj pojam "alkil" ima prethodno dano značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec.butoksi i tert.butoksi, hidroksietoksi, 2-metoksietoksi, poželjno metoksi i etoksi, a najpovoljnije metoksi.
Pojam "aril", pojedinačno ili u kombinaciji, označava fenilnu ili naftilnu skupinu, poželjno fenilnu skupinu koja može imati jednog ili više, poželjno jednog do tri supstituenta od kojih je svaki izabran između halogena, trifluormetila, amino, alkila, alkoksi, ariloksi, alkilkarbonila, cijano, karbamoila, alkoksikarbamoila, motilendioksi, karboksi, alkoksikarbonila, aminokarbcnila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, hidroksi, nitro, heterociklilkarbonila i slično. Povoljna heterociklilkarbonilna skupina je pirolidinkarbonil. Povoljni supstituenti arila, poželjno fenila nezavisno su izabrani između halogena, trifluormetila, alkila, alkoksi, cijano, nitro i pirolidine-C(O)-.
Primjeri arila su 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, trifluorfenil, metoksifenil, kloro-cijanofenil, trifluoro-cijanofenil i dicijanofenil.
Pojam "aralkil", pojedinačno ili u kombinaciji, označava aikilnu ili cikloalkilnu skupinu kako je prethodno definirano, poželjno aikilnu skupinu u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen s arilnom skupinom kako je prethodno definirano.
Povoljni su benzil, benzil supstituiran s hidroksi, alkoksi ili halogen, poželjno fluor.
Pojam "heterociklil", pojedinačno ili u kombinaciji, označava zasićeni, djelomično nezasićeni ili aromatski 4- do 10-eročlani heterociki koji sadrži jedan ili više, poželjno jedan ili dva heteroatoma izabrana između dušika, kisika i sumpora, pri čemu su kisik, a naročito dušik povoljni. Ako se želi, on može biti supstituiran na jednom ili više ugljikovih atoma s halogenom, alkilom, alkoksi, okso itd. i/ili na sekundarnom dušikovom atomu (tj. -NH-) s alkilom, cikloalkilom, aralkoksikarboni lom, alkanoilom, fenilom ili fenilalkilorn ili na tercijarnom dušikovom atomu (tj. =N-) s oksido, a povoljni su halogen, alkil, cikloalkil i alkoksi. Primjeri takvih heterociklilnih skupina su pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperažinil, 3,4-dihidro-lK-izokinolinil, azepanil ili tetrahidropiranil, pri čemu svaki od tih prstenova može biti supstituiran s alkilom. Posebno povoljni su pirolidinil, piridinil i tetrahidropiranil, posebno tetrahidropiran-2-il. Pojam 5- do 10-eročlani heterociklički prsten kako se rabi u definiciji R5 i R6 označava zasićeni, djelomično nezasićeni ili aromatski 5- do 10-eročlani mono ili biciklički heterocikl kao što je primjerice pirolidin, piperidin i piperazin.
Pojam "amino", pojedinačno ili u kombinaciji, označava primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino skupinu vezanu preko dušikova atoma, sa sekundarnom amino skupinom koja nosi alkilni ili cikloalkilni supstituent i tercijarnom amino skupinom koja nosi dva slična ili različita alkilna ili cikloalkilna supstituenta ili dva dušikova supstituenta koji zajedno oblikuju prsten kao što je primjerice, -NHz, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirolidin-1-il ili piperidino itd., poželjno amino, dimetilamino i dietilamino, a naročito je povoljan primarni amino.
Pojam "halogen" označava fluor, klor, brom ili jod, posebno fluor, klor ili brom i naročito klor.
Pojam "cijano", pojedinačno ili u kombinaciji, označava -CN skupinu.
Pojam "nitro", pojedinačno ili u kombinaciji, označava -NO2 skupinu.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli spojeva formule l su soli s fiziološki kompatibilnim mineralnim kiselinama kao sto je klorovodična kiselina, sulfatna kiselina ili fosfatna kiselina; ili s organskim kiselinama kao što je metansulfonska kiselina, mravlja kiselina, octena kiselina, trifluoroctena kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, jantarna kiselina ili salicilna kiselina. Povoljna je oksalna kiselina. Spojevi formule I sa slobodnim karboksi skupinama također mogu oblikovati soli s fiziološki kompatibilnim bazama. Primjeri takvih soli su soli alkilijskih metala, zemnoalkalijskih metala, amonijeve i alkilamonijebe soli kao što je Na, K, Ca ili tetrametil amonijeva sol. Spoj formule I također može biti prisutan u obliku dvojnog iona (zwitteriona). Povoljne soli su soli s oksalnom kiselinom, klorovodične soli i formijati.
Spojevi formule I također mogu biti u obliku solvata, npr. hidrata. Solvatacija se može izvesti tijekom procesa proizvodnje ili se može dogoditi npr. kao higroskopnih svojstava početno bezvodnog spoja formule I (hidratacija).
Pojam farmaceutski prihvatljivih soli također uključuje farmaceutski prihvatljive solvate.
Pojam farmaceutski prihvatljivi esteri spojeva formule I znaci da se spojevi opće formule (I) mogu izvesti na funkcionalnim skupinama kako bi se dobili derivati koji se mogu natrag pretvoriti in vivo u roditeljske spojeve.
Primjeri takvih spojeva uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne derivate estera, kao što su metoksimetil esteri, metiltiometil esteri i pivaloiloksimetil esteri. Dodatno, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti spojeva opće formule (I), slično metabolički labilnim esterima, koji mogu proizvesti roditeljske spojeve (I) in vivo, nalaze se unutar dosega ovog izuma.
Detaljnije, na primjer, COOH skupine spojeva prema formuli i mogu se esterificirati. Primjeri prikladnih estera su alkilni i aralkilni esteri. Povoljni esteri su metil, etil, propil, butil i benzil esteri. Naročite povoljni su metil i etil esteri. Daljnji primjeri farmaceutski upotrebljivih estera su spojevi formule I, u kojima se hidroksi skupine mogu esterificirati. Primjeri takvih estera su formijat, acetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, 2-metilbutirat, izovalerat i N,N-dimetilaminoacetat. Povoljni esteri su acetat i N,N-dimetilaminoacetat.
Pojam "inhibitor lipaze" odnosi se na spojeve koji mogu inhibirati djelovanje lipaza, primjerice lipaze želuca i gušterače. Na primjer orlistat i lipstatin kako su opisani u U.S. Patentu Br. 4,598,089 moćni su inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni produkt mikrobiološkog porijekla, a orlistat je rezultat hidrogenacije lipstatina. Ostali inhibitori lipaze uključuju razred spojeva koji se uobičajeno naziva panklicini (inhibitori pankreasne lipaze). Panklicini su analogoni orlistata (Mutoh et al, 1994). Pojam "inhibitor lipaze" odnosi se također na polimerno vezane inhibitore lipaze opisane primjerice u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ti polimeri karakterizirani su time da su supstituirani s jednom ili više skupina koja inhibira lipaze. Pojam " inhibitor lipaze " također uključuje farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva. Pojam " inhibitor lipaze" prvenstveno se odnosi na orlistat.
Orlistat je poznati spoj koristan za kontrolu ili sprječavanje pretilosti i hiperlipidemije. Vidi, U. S. Patent Br. 4,598,089, izdan 1. srpnja 1986, koji također iznosi procese pripravljanja orlistata i U.S. Patent Br. 6,004,996, koji iznosi odgovarajuće farmaceutske pripravke. Daljnji prikladni farmaceutski pripravci opisani su primjerice u Međunarodnim Patentnim Prijavama W0 00/09122 i W0 00/09123. Dodatni procesi pripravljanja orlistata izneseni su u Europskim Patentnim Prijavama Br. 185,359, 189,577, 443,449, i 524,495.
Povoljno je da se orlistat daje oralno od 60 do 720 mg dnevno vi podijeljenim dozama dva do tri puta dnevno. Povoljne su doze od 180 do 360 mg, najpovoljnije je da se subjektu daje 360 mg inhibitora lipaze dnevno, poželjno u podijeljenim dozama u dva ili, naročito, tri puta dnevno. Povoljno je da subjekt bude pretila osoba ili osoba prekomjerne težine, tj. čovjek s indeksom tjelesne mase od 25 ili više. Općenito, povoljno je da se inhibitor lipaze daje unutar približno jedan ili dva sata nakon uzimanja obroka koji je sadržavao masti. Općenito, za davanje inhibitora lipaze kako je definirano iznad povoljno je liječiti osobu koja ima obiteljsku povijest pretilosti i postigla je indeks tjelesne mase od 25 ili više.
Orlistat se može davati ljudima u uobičajenim oralnim pripravcima, kao što su, tablete, obložene tablete, tvrde i mekane želatinske kapsule, emulzije ili suspenzije. Primjeri prijenosnika koji se mogu upotrijebiti za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule su laktoza, ostali šećeri i šećerni alkoholi kao što je sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili ostala punila; surfaktanti kao što je natrijev lauril sulfat, Brij 96, ili Tween 80; sredstva za razgradnju kao što je natrijev škrob glikolat, kukuruzni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao što je povidon, crospovidon; talk; stearinska kiselina ili njezine soli i slično. Prikladni prijenosnici za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično. Povrh toga, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osrnotskog tlaka, pufere, sredstva za oblaganje i antioksidanse. Oni također mogu sadržavati ostale terapeutski vrijedne tvari. Formulacije mogu biti prikladno u jediničnom obliku doziranja i mogu se pripraviti bilo kojim postupcima koji su poznati u farmaceutskoj struci. Poželjno, orlistat se daje prema formulacijama prikazanim u primjerima i U.S. Patentu Br. 6,004,996, redom.
Spojevi formule I mogu sadržavati nekoliko asimetričnih centara i mogu biti mogu biti prisutni u obliku optički čistih enantiomera, smjesa enantiomera kao što su, primjerice, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smjese dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smjese dij astereoizomernih racemata.
U nomenklaturi primijenjenoj u predloženoj prijavi atomi iz kinolinskog prstena označeni su kake slijedi:
[image]
pri čemu je R3 vezan na poziciju 2 i R2 vezan na poziciji 6.
Povoljni su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno su povoljni spojevi formule I.
Povoljni su spojevi formule I, u kojima je
R1 -O-R4 ili -NR5R6;
R2 vodik, alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen, heterociklil ili amino;
R3 vodik, alkil, amino ili halogen;
R4 vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, alkoksialkil, hidroksialkil ili heterociklil;
R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika, aikila, cikloalkila, arila, araikila, cikloalkilalkila, alkoksialkila, hidroksialkila i heterociklila;
ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju 5- do 10-eročlani heterociklički prsten koji može obuhvaćati drugi heteroatom izabran između dušika, kisika ili sumpora, i u kojem je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između aikila i alkoksi;
A1 5- do 7-eročlani zasićeni hetericiklički prsten koji obuhvaća dušikov atom vezan na kinolinski prsten i moguće drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora ili dušika i, u kojem je prsten moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između aikila, alkoksi, hidroksi, hidroksialkila, alkoksialkila, amino, acetilarnino i cijano;
A2 -CH2- ili -C(O)-; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri.
Povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je R2 vodik, alkil, alkoksi ili halogen. Naročito povoljni su spojevi formule I, u kojima je R2 vodik ili metil. Jako su povoljni spojevi formule I, u kojima je R2 vodik.
Također su povoljni spojevi formule I, u kojima je R1 -O-R4
Drugi povoljan aspekt predloženog izuma su spojevi prema formuli I, u kojima je R1 -NR5R6.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je R3 vodik, metil, metilamino, dimetilamino ili kloro.
Također su povoljni spojevi prema formuli I, u kojima je R3 vodik ili alkil. Naročito povoljan je alkil. Jako povoljni su metil i etil. Najpovoljniji je metil.
Također povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je R4 vodik, alkil, aril, alkoksialkil ili heterociklil. Naročito povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je R" vodik, alkil, alkoksialkil, piridinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, fenil, fenil supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila, cijano, trifluormetila, alkoksi, halogena, pirclidinilkarbonil i nitro.
Naročito su povoljni spojevi prema formuli I, u kojima je R4 vodik, alkil, alkoksialkil, piridinil, pirolidinil, fenil, fenil supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila, cijano, trifluormetila, alkoksi, halogena, pirolidinilkarbonkla i nitro.
Povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima su R5 i R5 nezavisno izabrani između vodika, alkila, arila ili alkoksialkila, ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten koji može obuhvaćati drugi heteroatom izabran između dušika ili kisika i u kojem je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više, poželjno jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila i alkoksi. Primjeri takvih 5- do 6-eročlanih heterocikiličkih prstenova su pirolidin, piperidin i piperazin, poželjno pirolidin i piperidin. Dalje povoljni su spojevi prema formuli I u kojima su R5 i R6 nezavisno izabrani izm.edu vodika, alkila, arila ili alkoksiaikila, ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten i, u kojima je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više, poželjno jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila i alkoksi. Posebno povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je jedan od R5 i R6 vodik, aril ili alkoksialkil, a drugi je vodik ili alkil; ili R5 i R6 zajedno s H atomom na koji su vezani oblikuju pirolidinski prsten.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je A 5-do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji obuhvaća dušikov atom vezan na kinolinski prsten i moguće drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i, u kojima je prsten moguće supstituiran s alkilom, hidroksi, hidroksimetilom, amino, alkoksi, tetrahidropiraniloksialkilom ili cikloalkilalkoksi, poželjno s alkilom, amino, tetrahidropiraniloksimetilom ili ciklopropilmetoksi.
Također su povoljni spojevi formule I, u kojima je A1 5-do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji uključuje dušikov atom vezan na kinolinski prsten i moguće drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika i, u kojima je prsten moguće supstituiran s alkilom, hidroksi, hidroksimetilom, amino, ili alkoksi, poželjno s alkilom ili amino. Primjeri takvih 5- do 7-eročlanih zasićenih heterocikličkih prstenova su pirolidinski, piperidinski, azepanski, piperazinski i [1,4]diazepanski prsten. Naročito povoljni su spojevi formule I, u kojima je A1 5- do 7-eročlarii zasićeni heterociklički prsten koji obuhvaća dušikov atom vezan na kinolinski prsten i, u kojima je moguće drugi dušikov atom prisutan u prstenu i, u kojima je prsten moguće supstituiran s alkilom ili amino.
Daljnji povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je A1 5- do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji uključuje dušikov atom vezan na kinolinski prsten i, u kojima u prstenu može biti drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora ili dušika i, u kojima je drugi dušikov atom koji može biti prisutan supstituiran s alkilom.
Drugi povoljan aspekt predloženog izuma su spojevi prema formuli I, u kojima je A1 pirolidinski, piperidinski, azepanski, piperazinski ili [1,4]diazepanski prsten moguće supstituiran s alkilom, alkoksi, dialkilamino, ili hidroksialkiloru. Posebno povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je A1 pirolidinski, piperidinski, azepanski, piperazinski ili [1,4]diazepanski prsten moguće supstituiran s alkilom, dimetilamino, ili hidroksimetilom. Dalje povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je A1 pirolidinski, piperidinski, azepanski, piperazinski ili [1,4]diazepanski prsten moguće supstituiran s alkilom ili amino. Jako povoljni su spojevi formuli I, u kojima je A1 pirolidinski, piperidinski, azepanski, 4-metil-piperazinski, 3-dimetilaminopirolidinski ili 4-metil[1,4]diazepanski prsten.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je A2 -CH2-.
Drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma su spojevi formule I, u kojima je A2 -C(O)-.
Primjeri povoljnih spojeva formule I su:
1. 3-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
2. (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol;
3. (4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanol;
4. 3-(4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
5. 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
6. 4-(4-azepan-1-iI-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
7. 2-metil-4-pirolidin-1-il-7-(3-trifluormetil-fenoksimet.il)-kinolin;
8. 2-metil-4-pirolidin-1-il-7-(4-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin;
9. (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-(3-trifluormetil-fenil)-amin;
10. 2-metil-7-fenoksimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
11. 4-azepan-1-il-2-metil-7-(3-triflurometil-fenoksimetil)-kinolin;
12. 7-(3-metoksi-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
13. 4-[(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril;
14. 7-(2-metoksi-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
15. 7-(2-fluoro-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
16. 7-(3-fluoro-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
17. 2-metil-4-pirolidin-1-il-7-o-toliloksimetil-kinolin;
18. 2-metil-4-pirolidin-1-il-7-m-toliloksimetil-kinolin;
19. 2-metil-4-pirolidin-1-il-7-p-toliloksimetil-kinolin;
20. 7-(4-fluoro-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
21. [3-metoksi-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-fenil]-pirolidin-1-il-metanon;
22. amid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline;
23. 4-azepan-1-il-7-metoksimetil-2-metil-kinolin;
24. 2-metil-7-(piridin-4-iloksimetil)-4-pirolidin-i-il-kinolin;
25. 4-azepan-1-il-7-(2-metoksi-etoksimetil)-2-metil-kinolin;
26. 7-(4-metoksi-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
27. (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-pirolidin-1-il-metanon;
28. (4-cijano-fenil)-amid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline;
29. 2-metil-4-pirolidin-1-il-7-piirolidin-1-ilmetil-kinolin;
30. butilamid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksiIne kiseline;
31. 2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
32. 2-kloro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
33. 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetil-benzonitril;
34. butil-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amin;
35. 2-fluoro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
4-fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
36. 3-fluoro-4- (2-metil-4-pirol.idin-1-il-kinolin-7-ilrnetoksi)-benzonitril;
37. 3-kloro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
38. 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-ftalonitril;
39. 5-bromo-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
40 . 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-nitro-benzonitril;
41. 5-fiuoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
42. 2-kloro-6-(2-metil-4-pirolidin-1-ii-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
43. 3-fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
44. 2-jodo-6-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
45. 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-3-trifluormetil-benzonitril;
46. 2-(2-metil-4-pirolidiri-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-6-trifluormetil-benzonitril;
47. 2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-5-trifluormetil-benzonitril;
48. 3,5-difluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
49. 5-metil-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
50. 4-bromo-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
51. 4-kloro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
52. 3-fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-4-trifluormetil-benzonitril;
53. 5-kloro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
54. 4-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
55. 2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-4-trifluormetil-benzonitril;
56. 4-(2-metil-4-piperidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
57. (S)-4-[4-(3-dimetilamino-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
58. 4-[2-metil-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril.
59. (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol;
60 4-(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
61. 2-(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
62. {-metil-4-[(S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin-1-il]-kinolin-7-il}metanol;
63. 4-[(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetil-benzonitril;
64. (S)-[1-(7-hidroksimetil-2-metil-kinolin-4-il)-pirolidin-2-il]-metanol;
65. (S)-4-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
66. (S)-4-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-2-trifluormetil-benzonitril;
67. (S)-4-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-3-trifluormetil-benzonitril;
68. (S)-4-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-ftalonitril;
69. (S)-2-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
70. 4-(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluorometil-benzonitril;
71. 4-(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-3-trifluorometil-benzonitril;
72. (S)-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol;
73. (R)-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-ii)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol;
74. (S)-4-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kio lin-7-il]-benzonitril;
75. (R)-4-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-benzonitril;
76. (S)-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol;
77. (S)-4-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-benzonitril;
78. (4-azepan-1-il-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanol;
79. 4-[(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetil-benzonitril;
80. (S)-1-(7-hidroksimetil-2,6-dimetil-kinolin-4-il)-pirolidin-3-ol;
81. (2-kloro-6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol;
82. (4-azepan-1-il-2-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanol;
83. (S)-4-[4-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
84. (S)-4-[4-(3-metoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
85. (S)-1-[2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin-4-il]-pirolidin-3-ol;
86. (S)-4-(3-metoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin;
87. (6-metoksi-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol;
88. (6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol;
89. (S)-[4-(3-metoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol;
90. 4-((S)-3-(ciklopropilrnetoksi)-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin;
91. 4-azepan-1-il-2-kloro-6-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin;
92. (S)-4-{[4-(3-etoksi-pirolidin-1-ii)-2-metil-kinolin-7-ilmetil]-amino}-benzonitril;
93. (S)-4-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
94. (S)-[4-(3-(ciklopropilmetoksi)-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol;
95. N-[4-azepan-1-il-6-metil-7-(3-triflnormetil-fenoksimet.il)-kinolin-2-il]-metil-amin;
96. [4-azepan-i-il-6-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin-2-il]-dimetil-amin;
97. (4-azepan-1-il-2-dimetilamino-6-metil-kinolin-7-il)-metanol;
98. (S)-4-[4-(3-(ciklopropilmetoksi)-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
99. 4-(6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
100. 4-(4-azepan-1-il-2-dimetilaraino-6-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
101. 4-[(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril;
102. (S)-4-{[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil]-amino}-benzonii.ril;
103. 4-(6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetil-benzonitril;
104. (S)-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-il]-metanol;
105. (S)-4-{[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil]-amino}-benzonitril,
106. 4-[(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-metil-amino]-benzonitril;
107. (S)-4-[4-(3-etoksi-pirolidm-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
108. (S)-4-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-2-trifluormetil-benzonitril;
109. (S)-{[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetil]-amino}-2-trifluormetil-benzonitril;
110. (S)-{[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetil]-amino}-benzonitril;
111. metil-ester 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline; i
112. (6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol.
Primjeri naročito povoljnih spojeva formule I su:
(4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanol;
4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
4-(4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
4-[(2-rαetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril;
2-metil-7-(piridin-4-iloksimetil)-4-pirolidin-1-il-kinolin;
butiramid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline;
2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
2-kloro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetil-benzonitril;
4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-ftalonitril;
(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol;
4-(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril;
4-[(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetil-benzonitril;
(S-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol;
(S)-4-[4-(3-etoksi-pirolidin-l-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril;
4-[(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino] -benzonitril; i
(S)-4-{[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil]-amino}-benzonitril.
Predmet izuma su procesi proizvodnje spojeva formule I.
Supstituenti i indeksi upotrijebljeni u sljedećem opisu procesa imaju gore dano značenje, osim ako drugačije nije navedeno.
Spojevi opće formule IA (R1 = OR4, A2 = CH?) mogu se pripraviti prema shemi l u dva koraka iz (4-klorokinolin-7-il)metanolnog derivata A kako slijedi:
a) Za pretvaranje A u (7-kinolilmetil)eter B, A reagira s fenolnim derivatom, R41-OH (R41 = aril, heterociklil), u prisutnosti trifenilfosfina i dialkil-azodikarboksilata (npr. diizopropil-azodikarboksilat) u aprotičnom otapalu kao što je diklorometan ili toluen na približno sobnoj temperaturi (Mitsunobu reakcij a, za osvrt vidi Org. React. 1992, 42, 335). Alternativno, A je obrađen s R41-X (R41 je aril ili heterociklil i X je halogen, poželjno F) ili R42-Y (R42 je alkil ili cikloalkil; Y je izlazna skupina, poželjno Br ili I) u prisutnosti baze, npr. natrijeva hidrida, u otapalu kao što je N,N-dimetilforraamid, na temperaturi između 20-100°C. Alternativno, pretvaranje A u B postiže se reakcijom poprečnog vezanja s halidom R41-OH (R41 = aril ili heterociklil; X je hal, poželjno Br ili I), u prisutnosti baze, npr. natrijeva hidrida ili natrijeva tert-butilata, i paladijeva katalizatora, npr. tris (dibenzilidenaceton)dipaladija(0) i 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftil (Tol-BINAP), u otapalu kao što je toluen, na oko 50-100°C (J. Am. Chem. Sca. 1997, 119, 3395).
b) Pretvaranje (4-klorokinolin-7-il)metil etera B u spoj IA postiže se s odgovarajućim aminom na temperaturama između 0-200°C moguće i: zataljenoj cjevčici i/ili u uvjetima zračenja s mikrovalovima, bilo koristeći veliki suvišak amina bez otapala, ili reakcijom s 2-20-erostrukim suviškom, u odgovarajućem otapalu kao što je etanol ili 1-metilpirolidin-2-on, moguće u prisutnosti litijeva klorida ili natrijeva jodida i piridina. U slučaju kada je R30 = halogen, izomerni 2-aminokinolinski derivat, koji može biti kao nusprodukt, odvoji se od željenog 4-aminokinolina, npr. kromatografijom ili kristalizacijom.
Alternativno, pretvaranje (4-klorokinolin-7-il)metanol derivata A u IA može se postići preko IB, obrtanjem redoslijeda gore opisanih reakcijskih koraka (shema 1).
Shema 1
[image]
R30 je H, alkil ili halogen;
Sinteza (4-klorokinolin-7-il)metanolnog derivata A iz 4-klorokinolina C prikazana je na shemi 2.
a) Reakcijom poprečnog vezanja C s metalnim cijamidom, npr. kalijevim cijamidom, u prisutnosti paladijeva katalizatora, npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0) i bakar(I)jodida, otapalu kao što je acetonitril, na 80°C (J. Org. Chem. 1998, 63, 8224), dobiva se 4-klorokinolin-7-karbonitril-D.
b) Alkoholizom cijano skupine D, poželjno u etanolnoj ili metanolnoj otopini klorovodika, na temperaturama između 20°C i vrelišta alkohola, dobiva se 4-klorokinolin-7-karboksilni ester E.
c) Hidridna redukcija E s odgovarajućim reagensom, poželjno s diizobutilaluminijevim hidridom, u otapalu kao što je TUF ili di klorometan, na temperaturama između -78°C i +20°C, daje (4-klorokino]in-7-:T)metanol A.
c) Hidridna redukcija E s odgovarajućim reagensom, poželjno s diizobutilaluminijevim hidridom, u otapalu kao što je T H F ili diklorometanu, na temperaturama između -78°C i + 20°C, daj e (4-klorokinolin-7-il)metanol A.
Alternativno, A se dobiva iz D u dva koraka, u kojima se cijano skupina D reducira s diizobutilaluminijevim hidridom, u otapalu kao što je tetrahidrofuran, na temperaturama između -78°C i 0°C, i dobiveni 4-klorokinolin-7-karbaldehid (F) obradi se s natrijevim borohidridom kao što je metanol, na 0-20°C.
Alternativno, pretvaranje u jednom koraku C u E postiže se karbonilacijom, tj. reakcijom halida ili triflata C s odgovarajućim alkoholom (Ra-OH, gdje je Ra niži alkil, poželjno metil ili etil), bilo upotrebom velikog suviska alkohola bez otapala, ili reakcijom s 2-10-erostrukim suviškom, u odgovarajućem otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili metil-sulfoksid, u atmosferi ugljikova monoksida na tlakovima između l i 100 bara, u prisutnosti paladijeva katalizatora, npr., paladij(II)acetata i trifenil-fosfina ili bis(1,3-difenilfosfino)propana, i baze, npr. trietilamina, na oko 40-80°C.
Shema 2
[image]
R30 je vodik, alkil ili halogen; Ra je metil ili etil; X je izlazna skupina, poželjno I ili OSO2CFT.
Sinteza kinolin-7-karboksamidnih spojeva opće formule IC iz 4-kloro-7-halokinolina C prikazana je na shemi 3:
a) Reakcija C s odgovarajućim aminima kako bi se proizveo G izvodi se analogno sintezi IA iz B kako je opisano iznad.
b) 4-aminokinolin-7-karbonitril derivat H dobiven je iz G reakcijom poprečnog vezanja s metalnim cijamidom, analogno pretvaranju C u D, kako je opisano iznaći.
c) Hidroliza H, npr., s vodikovim peroksidom i kalijevim peroksidom, poželjno u dvofaznoj smjesi vode i diklorometana i u prisutnosti katalizatora za prijenos faze, npr. , tetrabutilamonijevog hidrogensulfata, na temperaturi od 0-20°C, daje primarni amid ID.
d) Konačno, pretvaranje ID u IC izvodi se bilo reakcijom s halidom ili sulf onatom, R42-Y (R42 = (supstituirani) alkil ili cikloalkil, Y = izlazna skupina, poželjno Br ili I), u prisutnosti baze, npr., natrijeva hidrida, u otapalu kao što je N,N dimetriformamid, na temperaturama između 20-100°C, ili reakcijom poprečnog vezanja s halidom, R41-X (R41 = aril, heterociklil, X = halogen, poželjno Br ili I), u prisutnosti baze, npr., cezijeva karbonata, i paladijeva katalizatora, npr., paladij(II)acetata i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (Xantphos), u otapalu kao što je 1,4-dioksan, na oko 50-100°C (Org. Lett. 2000, 2, 1101).
Shema 3
[image]
R30 je vodik, alkil ili halogen; X je izlazna skupina, poželjno I ili OSO2CF3.
Sinteza 4-aminokinolin-7-karboksamidnih derivata IE i (4-aminokinolin-7-ilmetil)amina IF prikazana je u shemi 4:
a) Ester E pretvoren je u odgovarajući amid J reakcijom s odgovarajućim aminom, bilo upotrebom velikog suviška amina bez otapala ili reakcijom s 2-10-erostrukim suviškom amina, u prikladnom otapalu kao što je etanol ili N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 0°C i vrelišta amina ili otapala.
b) Reakcija J s odgovarajućim aminima kako bi se proizveo IE izvedena je analogno sintezi IA iz B kako je opisano iznad.
c) Pretvaranje IE u IF postiže se hidridnom redukcijom, npr. s litijevim aluminijhidridom u otapalu kao što je tetrahidrofuran, na temperaturama između 0°C i vrelišta otapala.
Shema 4
[image]
R30 je vodik, alki. l ili halogen; Ra je metil ili etil.
Alternativan put do spojeva IF (naročito povoljan u slučaju kada je R5 - aril ili heterociklil) prikazan je u shemi 5: a) Oksidacijom (4-klorokinolin-7-il)metanola A s manganovim dioksidom u otapalu kao što je diklorometan ili kloroform, na temperaturama između 20°C i vrelišta otapala, dobiva se kinolin-7-karba.l.dehidni derivat F.
b) Reduktivna aminacija F, pomoću odgovarajućeg aminskog i borohidridnog reagensa, npr, natrij eva borohidrida ili natrijeva triacetoksiborohidrida, u sistemu otapala kao što je etanol/octena kiselina, etanol/vod. klorovodicna kiselina, ili l,2-dikloroetan/octena kiselina, na 0-20°C, daje (4-klorokinolin-7-il)metilamin K.
c) Reakcija K s odgovarajućim aminima kako bi se proizveo IF izvodi se analogno sintezi IA iz B kako je gore opisano. Alternativno, IF može se sintetizirati iz alkohola IB oksidacijom s manganovim dioksidom (prema koraku a), a zatim reduktivnom aminacijom (prema koraku b)
Shema 5
[image]
R30 je vodik, alkil ili halogen.
Kinolinski derivati IH (R20 = amino, alkoksi) mogu se pripraviti iz 6-halokinolinskih derivata IG, reakcijom poprečnog vezanja s odgovarajućim aminima (R5-NH-R6) ili alkoholima (R43-OH), u prisutnosti, katalizatora i baze kako slijedi (shema 6):
a) U slučaju R20 = alkoksi, reakcija poprečnog vezanja izvodi se ili Ullmannovim postupkom, pomoću bakrovog katalizatora, npr., bakrovog jodida sa ili bez l,10-fenantrolina, i baze, npr., natrijeva tert-butilata ili cezijeva karbonata, u alkoholu, R43-OH, kao otapalu, ili u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid i na povišenim temperaturama (Sγnthesis 1998, 1599 ili Org. Lett. 2002, 4, 973), ili 3uchwaldovim postupkom, pomoću paladijeva katalizatora, npr.,
tris(dibenzilidenaceton)dipaladiij a(0) i 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftil (Tol-BINAP), u otapalu kao što je toluen, na oko 50-100°C (J.Am. Chem. Soc 1997, 115, 3395).
b) U slučaju R20 = amino, pretvaranje se postiže Buchwaldovom reakcijom poprečnog vezanja u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora kao što je paladij (II)acetat i 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP) i baze, npr., natrijeva tert-butilata, u otapalu kao što je toluen, na 20-110°C (J. Org. Chem. 1996, 61, 7240).
Shema 6
[image]
R20 je alkoksi ili amino; X je Cl, Br ili I ;R43 je alkil
Kinolinski derivati IK mogu se pripraviti iz 2-klorokinolinskih derivata IJ i odgovarajućih amina, prema shemi 7, bilo analogno sintezi IA iz B, ili Buchwaldovom reakcijom poprečnog vezanja, analogno sintezi Ili iz IG, kako je opisano iznad.
Shema 7
[image]
Derivati estera kinolin-7-karboksilne kiseline opće formule IL mogu se pripraviti iz spojeva G karboniliranjem, analogno sintezi C u E, kako je opisano iznad.
Esters IL zatim se mogu pretvoriti u alkohole 13 hidridnom redukcijom analogno sintezi E u A, kako je opisano iznad.
Shema 8
[image]
R30 je vodik, alkil ili halogen; Ra je metil ili etil; X je izlazna skupina, poželjno I ili OSO2CF3.
Pripravljanje 4-klorokinolina C prikazano je na shemama 9 i 10 i uključuje dobivanje 3-haloanilina ili 3-benziloksianiiina formule I, prema postupcima koji su poznati u struci (za općeniti osvrt vidi G. Jones, "The chemistry of heterocyclic compounds, vol. 32: Quiniolines", Dio I, J. Wiley and Sons, London, 1977).
Za pripravljanje 4-klorokinolina prema formuli C1, 3-haioanilini ili 3-benziloksianilini ili pretvoreni su kako slijedi, ovisno o prirodi supstituenta Rc na C(2) kinolina:
a) R. = H: Kondenzacijom s dialkil-etoksi metilenmalonatom na 140-150°C dobiva se intermedijar M1, koji je cikliziran uklanjanjem jednog ekvivalenta alkohola (Ra-OH) zagrijavanjem na oko 250°C u otapalu visokog vrelišta kao što je Dowtherm® A ili difenil-eter. Tako dobiveni 4-kinolon-3-karboksilni ester je saponificiran (vodeni natrijev hidroksid, refluks) i dekarboksiliran u temperaturnim uvjetima (oko. 250°C) u otapalu kao što je Dowtherm® A ili difenil-eter čime je dobiven 4-kinolon NI (shema 9).
b) Rc = alkil: Kondenzacijom s odgovarajućim P-ketoesterima u prisutnosti p-toluensulfonske kiseline, u refluksirajućem cikloheksanu i azeotropnim uklanjanjem vode dobivene tijekom reakcije, dobiva se intermedijar M2. Daljnje zatvaranje prstena uklanjanjem jednog ekvivalenta alkohola (Ra-OH) postiže se zagrijavanjem na oko 250°C u otapalu visokog vrelišta kao što je Dowtherm® A čime je dobiven 4-kinolon NI (shema 9).
Pretvaranje tako dobivenog kinolona N1 u 4-klorokinoline C1 postiže se, npr., s fosforovim oksid-kioridom i, moguće, u prisutnosti katalitičkih količina N,N-dimetilformamida, na oko 50°C (shema 9).
Shema 9
[image]
Ra je metil ili etil; Rb je alkil; Rc je H ili alkil; X je I, OCH2Ph ili Br, poželjno I ili OCH2Ph.
Za pripravljanje 2,4-diklorokinolina formule C2, dva ekvivalenta 3-haloanilina ili 3-benziloksianilina (L) kondenzirana su s jednim ekvivalentom dialkilmalonata na visokoj temperaturi (oko. 210°C) i oslobođena neprekidnim uklanjanjem dva ekvivalenta alkohola (Ra-OH). Dianilidni intermedijar M3 je cikliziran zagrijavanjem na 250°C u taljevini aluminijeva klorida i natrijeva klorida kako bi se dobio 4-hidroksi-2-kinolon opće formule N2. Konačno, kloriniranjem s POCl3 dobivaju se 2,4-diklorokinolini C2 (shema 10).
Alternativno, 2,4-diklorokinolini C2 mogu se sintetizirati u jednom koraku iz anilina L, malonske kiseline, i POCl3 (J-Chem. Soc., Perkin Trans 1 1993, 2747).
Shema 10
[image]
Ra je metil ili etil, X je I,OCH2Ph ili Br, poželjno I ili OCH2Ph.
Kinolinski derivati C3 ili G1, koji imaju beziloksi skupinu na poziciji C(7), mogu se pretvoriti u odgovarajuće kinolin-7-il triflate C4 i G2, redom, u dva koraka prikazana na shemi 11:
a) Benzil-eter skupina u C3 ili G1 skupini se odcijepi, npr., bilo pomoću Lewisove kiseline (poželjno titanovog klorida (IV) u diklorometanu, na oko 0°C) ili reduktivno (hidrogeniranjem u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr., paladija na aktivnom drvenom ugljenu, u otapalu kao što je metanol), kako bi se dobio odgovarajući kinolin-7-ol.
b) Kinolin-7-olni intermedijari pretvoreni su u odgovarajuće triflate C4 ili G2 pomoću odgovarajućeg reagensa, npr., trifluormetansulfonskog anhidrida, u otapalu kao što je diklorometan, na oko -20°C.
Reakcija C3 s odgovarajućim aminima kako bi se proizveo G1 izvodi se analogno sintezi IA iz B kako je- opisano iznad.
Shema 11
[image]
Pretvaranje spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se izvesti obradom takvog spoja s anorganskom kiselinom, primjerice halovodičnom kiselinom, kao što je, na primjer, klorovodična ili bromovodična kiselina, sulfatnom kiselinom,, nitratnom kiselinom, fosfatnom kiselinom itd., ili s organskom kiselinom, kao što je, primjerice, octena kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili toluensulfonska kiselina.
Pretvaranje spojeva formule I u farmaceutski upotrebljive cstere ili amide može se izvesti npr. obradom s odgovarajućim amirio ili hidroksilnim skupinama prisutnim u molekulama s karboksilnom kiselinom kao što je octena kiselina, s kondenzacijskim reagensom kao što je benzotriazol-1-iloksitris (dimetilamino)fos fonij heksafluorfosfat (BOP) ili N,N-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) kako bi se dobio karboksilni ester ili karboksilni amid.
Povoljni intermedijari su:
a) etil-ester 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline;
b) (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanol;
c) 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbaldehid;
d) 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karbonitril;
e) etil-ester 4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-karboksilne kiseline;
f) 2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karbaldehid;
g) 2,4-dikloro-7-jodo-6-metil-kinolin;
h) etil-ester 2,4-dikloro-6-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline;
i) (4-kloro-6-metoksi-2-metil-kinolin-7-il)-metanol;
j) (4-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanol;
k) 4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-karbaldehid;
l) 7-benziloksi-6-bromo-4-kloro-2-metil-kinolin;
m) 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il ester trifluoro-metansulfonske kiseline.
Daljnji predmet predloženog izuma su gore opisani spojevi formule I za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
Također su predmet izuma gore opisani spojevi za proizvodnju lijekova za profilaksu i liječenje bolesti uzrokovanih poremećajima povezanim s NPY receptorom, posebno za proizvodnju lijekova za profilaksu i liječenje artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i posebno poremećaja u prehrani te pretilosti.
Isto tako su predmet izuma farmaceutski pripravci koji sadrže gore opisani spoj formule I i terapeutski inertni prijenosnik.
Predmet izuma je također uporaba gore opisanih spojeva za proizvodnju lijekova, posebno za liječenje i profilaksu artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i posebno poremećaja u prehrani te pretilosti.
Daljnji predmet izuma obuhvaća spojeve koji su proizvedeni prema jednom od opisanih procesa.
Daljnji predmet izuma je postupak liječenja i profilakse artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i posebno poremećaja u prehrani te pretilosti pri čemu se daje djelotvorna količina gore opisanog spoja.
Prema daljnjem aspektu izuma dan je postupak liječenja pretilosti u čovjeka kojem je takvo liječenje potrebno koji obuhvaća davanje čovjeku terapeutski djelotvorne količine spoja prema formuli I i terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat. Također je predmet predloženog izuma spomenuti postupak, pri kojem je davanje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno.
Daljnje povoljno ostvarenje predloženog izuma je uporaba spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje pretilosti u pacijenta koji također prima terapiju s inhibitorom lipaze, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat.
Povoljan proces pripravljanja spoja formule i uključuje jednu od sljedećih reakcija:
a) spoj formule Q1 reagira u prisutnosti amina formule Q2 kako bi se dobio spoj prema formuli Q3
[image]
pri čemu su R1, R2, A1 i A2 kako su definirani iznad, a R30 je vodik, alkil ili halogen i Y je kloro, bromo ili jodo;
b) spoj formule H reagira u prisutnosti vodikova peroksida kako bi se dobio spoj prema formuli ID
[image]
pri čemu su R2 i A1 kako su definirani u zahtjevu 1 i R30 je vodik, alkil ili halogen;
c) spoj prema formuli IE reagira u prisutnosti hidrida kako bi se dobio spoj prema formuli IF
[image]
pri čemu su R2, R5, R6 i A1 kako je gore definirano, a R je vodik, alkil ili halogen;
d) spoj prema formuli U reagira u prisutnosti odgovarajućeg amina HNR'R" kako bi se dobio spoj formule IK
[image]
pri čemu su R1, R2, A1 i A2 kako je gore definirano, a R' i R'' su nezavisno izabrani između vodika, alkila i cikloalkila ili R' i R'' zajedno s H atomom na koji su vezani oblikuju 5- do 10-eročlani heterociklički prsten pri čemu je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između alkila i alkoksi i Y je kloro, bromo ili jodo.
Daljnji predmet predloženog izuma su spojevi formule I opisani iznad za primjenu kao terapeutski aktivne tvari.
Također su predmet izuma gore opisani spojevi za proizvodnju lijekova za profilaksu i liječenje bolesti povezanih s NPY receptorom, posebno za proizvodnju lijekova za profilaksu i liječenje artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bibrega i naročito poremećaja u prehrani te pretilosti.
Također je predmet izuma farmaceutski pripravak koji obuhvaća gore opisani spoj formule I i terapeutski inertni prijenosnik. Povoljno je da ovaj pripravak dalje uključuje terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze. Posebno povoljan je gornji pripravak u kojem je inhibitor lipaze orlistat.
Predmet izuma također je uporaba gore opisanih spojeva za proizvodnju lijekova, posebno za liječenje i profilaksu artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i naročito poremećaja prehrane te pretilosti Daljnji predmet izuma obuhvaća spojeve proizvedene prema jednom od opisanih procesa.
Daljnji predmet izuma je postupak liječenja i profilakse artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i pretilosti pri čemu se daje djelotvorna količina gore opisanog spoja.
Prema daljnjem aspektu izuma dan je postupak liječenja pretilosti čovjeka kojem je takvo liječenje potrebno koji obuhvaća davanje čovjeku terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat. Također je predmet predloženog izuma spomenuti postupak pri kojem davanje može biti istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno.
41
Daljnje povoljno ostvarenje predloženog izuma je primjena spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje i sprječavanje pretilosti u pacijenta koji također prima ljječenje s inhibitorom lipaze, pri čemu je inhibitor iipaze orlistat.
Procedure ispitivanja
Kloniranje mišjih NPY5 receptorskih cDNA:
cDNA pune dužine koja kodira mišji HPY5(mNPY5) receptor ampl.ificirana je iz cDNA mišjeg mozga pomoću specifičnih primera, dizajniranih na temelju publicirane sekvence, i Pfu DNA-Polimeraze (Stratagene). Načinjen je fuzijski gen produkta amplifikacije i ekspresijskog vektora pcDNA3 sisavca pomoću Eco RI i XhoI restrikcijskih mjesta. Pozitivni klonovi su sekvencirani i jedan klon, koji kodira publiciranu sekvencu izabran je radi stvaranja stabilnih staničnih klonova.
Stabilna transfekcija:
Stanice bubrega ljudskog embrija 293 (HEK293) transfektirane su s 10 μg mNPY5 DNA pomoću lipofektaminskog reagensa (Gibco BRL) prema uputama proizvođača. Dva dana nakon transfekcije, započeta je selekcija geneticinom (1 mg/ml) te izolirano nekoliko stabilnih klonova. Jedan klon je dalje upotrijebljen radi farmakološke karakterizacije.
Kompetitivno vezanje radioaktivnog liganda:
Stanice bubrega ljudskog embrija 293 (HEK293), u kojima je ekspresiran rekombinantni mišji NPY5-receptor (mNPY5) uništene su trima ciklusima smrzavan]a/odmrzavanja u hipotoničnom Tris puferu (5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2), homogenizirane i centrifugirane na 72,000 x g 15 min. Pelet je dvaput ispran s 75 mM Tris puferom, pH 7.4, koji je sadržavao 25 mM MgCl2 i 250 mM sukrozu, 0.1 mM fenilmetilsulfonilfluorid i 0.1 mM l,10-feneantrolin, resuspendiran u istom puferu i pohranjen u alikvotima na -80°C. Protein je određen prema Lowry-evom postupku koristeći goveđi serum albumin (BSA) kao standard.
Ispitivanja kompetitivnog vezanja radioaktivnog liganda izvedena su u 250 μl 25 mM Hcpes pufera (pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 % goveđi serum albumin, i 0.01 % NaN3) koji je sadržavao 5 μg proteina, 100 pM peptida YY označenog s [125I] (PYY) i 10 μL DMSO koja je sadržavala rastuće količine neoznacenih testnih spojeva. Nakon l h inkubacije na 22°C, vezani i slobodni Ugandi su odvojeni filtriranjem preko filtera od staklenih vlakana. Nespecifično vezanje vrednovano je u prisutnosti l μM neoznačenog PYY. Specifično vezanje definirano je kao razlika između ukupnog vezanja i nespecifičnog vezanja. Vrijednosti IC50 definirane su kao koncentracija antagonista koja zauzima 50 % vezanja neuropeptida Y označenog s [125I]. Određene su analizom linerane regresije nakon logit/log transformacije podataka vezanja.
Dobiveni rezultati u prethodnom testu uz pomoć reprezentativnih spojeva iz izuma kao testnih spojeva prikazani su u sljedećoj tablici:
[image]
Povoljni spojevi kako su gore opisani imaju vrij ednost i IC50 ispod 1000 nM; još povoljniji spojevi vrijednosti ICso ispod 100 nM. Najpovoljniji spojevi imaju vrijednosti IC50 ispod 10 nM. Ovi rezultati dobiveni su pomoću prethodnog testa.
Spojevi formule T i njihove farmaceutski upotrebljive soli, solvati i esteri mogu se upotrijebiti kao lijekovi (npr. u obliku farmaceutskih pripravaka). Farmaceutski pripravci mogu se davati interno, kao Što je oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku nazalnih raspršivača) ili rektalno (npr. u obliku supozitorija). Međutim, davati se također može parenteralno, kao što je intramuskularno ili intravenozno (npr. u obliku injekcijskih otopina).
Spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli, solvati i esteri mogu se pripraviti s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim dodacima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula, Kao takvi dodaci za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule mogu se primjerice upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli itd.
Prikladni dodaci za mekane želatinske kapsule, su, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polukrute tvari i tekući polioli, itd.
Prikladni dodaci za proizvodnju otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.
Prikladni dodaci za injekcijske otopine su, primjerice, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.
Prikladni dodaci za supozitorije su, primjerice, biljna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli, itd.
Povrh toga, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, tvari za povećanje viskoznosti, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulzifikatore, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prikrivanje ili antioksidanse. Oni također mogu sadržavati ostale terapeutski vrijedne tvari.
U skladu s izumom, spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli, solvati i esteri mogu se upotrijebiti za profilaksu i liječenje artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega i naročito poremećaja u prehrani te pretilosti. Doziranje može varirati unutar širokih raspona i bit će, naravno, podešeno pojedinačnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog davanja trebala bi biti prikladna dnevna doza od oko 0.1 mg do 20 mg po kg tjelesne mase, poželjno oko 0.5 mg do 4 mg po kg tjelesne mase (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podijeljena u 1-3 pojedinačne doze, koje se sastoje od primjerice istih količina. Međutim, bit će jasno da kada se pokaže potrebnim prethodno dana gornja granica može povisiti.
Izum je niže ilustriran primjerima koji nisu ograničavajućeg karaktera.
Primjeri
Primjer 1
3-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 3-hidroksibenzonitrila, i pirolidina. Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 344.4([M+H]+).
Primjer 2
(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol:
a) 4-Kloro-2-metil-kinolin-7-karbonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 22b iz 4-kloro-7-jodo-2-metil-kinolina (EP497371). Bijela krutina, ISP-MS: m/e - 203.0 ([M+H]+)
b) Etil-ester 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline
Postupak A: Suspenzij a 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbonitrila (52 mg, 0.26 mmol) u 8 M etanolnoj otopini klorovodika (4 mL) zagrijavana je na 80°C 2 h.
Nakon hlađenja dobivena otopina izlivena je u zasićenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata te ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen čime je dobiven spoj iz naslova (51 mg, 80%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 250.l ([M+H]+).
Postupak B: Smjesa 4-kloro-7-jodo-2-metil-kinolina (EP497371, 20.0 g, 65.9 mmol), paladij(II)acetata (740 mg, 3.30 mmol), trifenilfosfina (864 mg, 3.30 mmol) i trietilamina (20.0 g, 198 mmol) u etanolu (400 mL) zagrijavana je u atmosferi ugljikova monoksida na 55°C 13 h. Nakon hlađenja dobivena otopina razdijeljena je između zas. vod. otopine amonijeva klorida i etil-acetata, organski sloj ispran sa zas. vod. otopinom amonijeva klorida i lugom, isušen (MgSO4) i uparen čime je dobiven spoj iz naslova (16.9 g) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. Svijetložuta krutina.
c) (4-Kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanol
Diizobutilaluminijev hidrid (1 M otopina u tetrahidrofuranu, 80 mL, 80 mmol) dodan je kap po kap na 0°C u otopina etil-estera <l-kloro-2-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline (4.42 g, 17.7 mino l) u tetrahidrof uranu (90 mL), zatim je reakcija, nakon l h miješanja na 0°C, prekinuta pažljivim dodavanjem metanola (4.5 mL) i l M vod. otopine kalij-natrij-tartrata (135 mL). Dvofazna smjesa miješana je 30 min, zatim dvaput ekstrahirana s etil-acetatom. Organske faze isprane su s lugom, isušene (MgSO4) i uparene. Spoj iz naslova dobiven je kromatografijorn (SiO2, heksan/etil-acetat 1:1 (2.62 g, 71%). Sivobijela krutina, EI-MS: m/e = = 207.2 (M+).
d) (2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinoliri-7-il)-metanol
(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanol (750 mg, 3.61 mmol) refluksiran je u pirolidinu (6.42 g, 90.3 mmol) 16 h. Većina pirolidina zatim je uklonjena pod smanjenim tlakom, uljni talog obrađen u toluenu, uparen, i dobivena krutina triturirana u etil-acetatu, profiltrirana i isušena čime je dobiven spoj iz naslova (785 mg, 90%). Svijetlosmeda krutina, ISP-MS: m/e = = 243.3([M+H]+).
Primjer 3
(4-Azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanol:
(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanol (primjer 2c, 1.00 g, 4.82 mmol) zagrijavan je na 125°C u azepanu (8.79 g, 90.3 mmol) 18 h. Nakon hlađenja reakcijaka smjesa razdijeljena je između zas. vod. otopine amonijeva klorida i etil-acetata. Organski sloj je razdvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Spoj iz naslova dobiven je kromatografijom na SiO2 (etil-acetat, zatim CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.1) (320 mg, 25%). Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 271.4 ([M+H]+).
Primjer 4
3-(1-Azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 3-hidroksibenzonitrila, i azepana. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 372.3 ([M+H]+).
Primjer 5
4-(2-Meti l-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i fluorbenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 344.3 ([M+H]+).
Primjer 6
4-(4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Natrijev hidrid (55-65% disperzija u mineralnom ulju, 22 mg, 0.55 mmol) dodan je smjesi (4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 3, 120 mg, 0.44 mmol) i 4-fluorbenzonitrila (54 mg, 0.44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL). Nakon 2 h zagrijavanja na 50°C, reakcijska smjesa razdijeljena je između, vod. otopine amonijeva klorida i diklorometana. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4) te uparen. Kromatograf ij om (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95: 5) dobiven je spoj iz naslova (144 mg, 87%). Svijetložuta krutina, ISP MS: m/e - 372.3 ([M+H]+).
Primjer 7
2-Metil-4-pirolidin-1-il-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 20), 3-trifluormetilfenola, i pirolidina. Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 387.3([M+H]+).
Primjer 8
2-Metil-4-pirolidin-1-il-7-(4-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 4-trifluormetilfenola, i pirolidina. Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 387.3 ([M+H]+).
Primjer 9
(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilnetil)-(3-trifluormetil-fenil)-amin:
Spoj iz naslova proizveden j e u skladu s općim postupkom iz primjera 13b iz 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbaldehida (primjer 13a), 3-trifluormetilanilina, i pirolidina. Bij ela krutina, ISP-MS: m/e = 386.3([M+H]+).
Primjer 10
2-Metil-7-fenoksimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), fenola, i pirolidina. Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 344 . 4 ([M+H]+).
Primjer 11
4-Azepan-1-il-2-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 3-trifluormetilfenola, i azepana. Svijetlosiva krutina, ISP-MS: m/e = 4 15 . 3 ([M+H]+).
Primjer 12
7-(3-Metoksi-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 3-metoksifenola, i pirolidina. Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 349.4 ([M+H]+).
Primjer 13
4-[(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril:
a) 4-Kloro-2-metil-kinolin-7-karbaldehid:
Postupak A: Smjesa (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c, 500 mg, 2.41 mino l) i manganovog dioksida (2.09 g, 24.1 mmol) refluksirana je u diklorometanu (14 mL) 3.5 h. Nakon hlađenja, netopljivi materijal uklonjen je filtracijom kroz sloj dijatomejske zemlje, a filtrat uparen čime je dobiven spoj iz naslova (403 mg, 81%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 206. l ([M+H]+).
Postupak B: Diizobutilaluminijev hidrid (1M otopina u diklorometanu, 0.60 mL, 0.60 mmol) dodan je kap po kap otopini 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbonitrila (primjer 2a, 100 mg, 0.49 mmol) u diklorometanu (2 mL) na -20°C. Nakon 2 h ostavljeno je da temperatura dosegne 0°C, zatim nakon 2 h, reakcija je prekinuta dodavanjem 1M vod. otopine natrij-kalij tartrata. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat 4:1, zatim diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (40 mg, 39%).
b) 4-[(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril
Natrijev borohidrid (101 mg, 2.68 mmol) dodan je u obrocima na 0°C smjesi 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbaldehida (101 mg, 0.49 mmol), 3-trifluormetilanilina (72 mg, 0.45 mmol), natrijeva sulfata (70 mg, 0.49 mino l) i natrijeva acetata (121 mg, 1.48 mmol) u etanolu (2 mL) i octenoj kiselini (1 mL). Reakcijska smjesa miješana je 2h na 0°C i lh na s.t., zatim izlivena u l M vod. otopinu natrijeva hidroksida te ekstrahirana s eterom. Organski sloj je ispran s lugom, isušen MgSO4 i uparen. Dobiveni materijal (160 mg) umiješan je u pirolidin (0.97 mL, 13.7 mmol) te zagrijavan 16 h na 80°C. Nakon hlađenja otopina je razdijeljena između etil-acetata i l M vod, otopine karbonatnog pufera (pH 10.3). Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat 1:1, zatim diklorometan/metanol 19:1) dobivena je krutina koja je triturirana u eteru, profiltrirana i isušena Čime je dobiven spoj iz naslova (58 mg, 33%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 343.3 ([M+H]+).
Primjer 14
7-(2-Metoksi-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin oksalat:
Diizopropilazodikarboksilat (97 mg, 0. 48 mmol) dodan je kap po kap na s.t. otopini (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c, 100 mg, 0.48 mmol), trifenilfosfina (126 mg, 0.48 mmol), 2-metoksifenola (60 mg, 0.48 mmol) u diklorometanu (2.5 mL). Nakon 24 h trešnje na s.t., otapalo je upareno, i ostatak umiješan u pirolidin (1.37 g, 19.2 mmol) i tresen 23 h na 80°C. Nakon hlađenja reakcijska smjesa je razdijeljena između zas. vod. otopine amonijeva klorida i diklorometana, organski sloj je ispran s lugom, isušen MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 19:1) dobivena je žućkasta krutina koja je otopljena u etanolu i obrađena s 20% otopinom etanol-oksalne kiseline. Talog je skupljen filtracijom i isušen čime je dobiven spoj iz naslova (90 mg, 43%). Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 349.4 ([M+H-C2H2O4]+).
Primjer 15
7-(2-Fluoro-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 2-fluorofenola, i pirolidina. Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 337.3 ([M+H]+).
Primjer 16
7-(3-Fluoro-feiioksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin oksalat:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 14 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 3-fluorofenola, i pirolidina, Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 337.3 ([M+H-C2H2O4]+).
Primjer 17
2-Metil-4-pirolidin-1-il-7-o-toliloksimetil-kinolin oksalat
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općini postupkom iz primjera 14 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 2-metilfenola, i pirolidina. Sivobijela krutina, ISP-MS: rn/e - 333.3 ([M+H-C2H2O4]).
Primjer 18
2-Metil-4-pirolidin-1-il-7-m-toliloksimetil-kinolin oksalat:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 14 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 3-metilfenola, i pirolidina. Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 333.4 ([M+H-C2H2O4]).
Primjer 19
2-Metil-4-pirolidin-1-il-7-p-toliloksimetil-kinolin oksalat:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 14 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 4-metilfenola, i pirolidina. Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 333.3 ([M+H-C2H2O4]).
Primjer 20
7-(4-Fluoro-fenoksimetiL)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin: Diizopropilazodikarboksilat (97 mg, 0.48 mmol) dodan je kap po kap na s.t. u otopinu (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c, 100 mg, 0.48 mmol), trifenilfosfina (126 mg, 0.48 mmol), i 4-fluorofenola (54 mg, 0.54 mmol) u diklorometanu (2.5 mL). Nakon 24 h trešnje na s.t., otapalo je upareno, i ostatak umij eSan u pirolidin (1.37 g, 19.2 mmol) i tresen 23 h na 80°C. Nakon hladenja reakcijska smjesa razdijeljena je između zas. vod. otopine amonijeva klorida i diklorometana, organski sloj ispran s lugom, isušen MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (66 mg, 41%). Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 337. ([M+H]+).
Primjer 21
[3-Metoksi-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-fenil]-pirolidin-1-il-metanon:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 4-hidroksi-metoksibenzonitrila, i pirolidina. Svijetlosrneđa krutina, ISP-MS: m/e = 446.3 ([M+H]+).
Primjer 22
Amid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline:
a) 7-Jodo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin
Suspenzija 4-kloro-7-jodo-2-metilkinolina (EP497371, 2.00 g, 6.59 mmol) u etanolu (20 mL) obrađena je redom s pirolidinom (1,28 g, 18.0 mmol), piridinom (0.2 mL) i kalijevirn jodidom (50 mq, 0.30 mmol), a rezultirajuća smjesa refluksirana 24 h. Nakon koncentracije u vakuumu, ostatak je umiješan u vodi (50 inL) i založen do pH 12 dodavanjem 2 M vod. otopine natrijeva hidroksida. Talog je skupljen filtracijom, ispran s vodom (20 mL) i eterom (20 mL) i isušen čime je dobiven spoj iz naslova (1.95 g, 87%). Sivobijeia krutina, t.t. 99-102°C.
b) 2-Metll-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karbonitril (72-3186) Susperizija 7-jodo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolina (1.50 g, 4.43 mmol), kalijev cijamid (578 mg, 8.87 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladija(O) (256 mg, 0.22 mmol), i bakrovog jodida (85 mg, 0.44 mmol) u acetonitrilu (10 mL) refluksirana je 90 min. Nakon hlađenja smjesa je razrjeđena s etil-acetatom, profiltrirana, a filtrat ispran s lugom, isušen (Na2SO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (791 mg, 75%). Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 238.3 ([M+H]+).
c) Amid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline
Otopina 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karbonitrila (100 mg, 0.42 mol) u diklorometanu (1 mL) obrađena je na 0°C s 30% vod. otopinom vodikova peroksida (0.5 mL), tetrabutilamonij-hidrogen sulfatom (29 mg, 84 μmol), i 20% vod. otopinom, natrijeva hidroksida (0.5 mL). Nakon uklanjanja ledene kupelj i, dvofazna smjesa miješana je na s.t. 2 h, zatim je organski sloj razdvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografij om (SiO4, diklorometan/metanol 9:1) dobiven je spoj iz naslova (65 mg, 60%). Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS m/e = 256.l([M+H]+)
Primjer 23
4-Azepan-1-il-7-metokslmeti 1-2-metil-kinolin:
Spoj iz naslova proizveden je 1.1 skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 3) i jodometana. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 285.3 ([M+H]+).
Primjer 24
2-Metil-7-(piridin-4-iloksimetil)-4-pirolidin-1-il-kinolin:
Natrijev hidrid (55-65% disperzija u mineralnom ulju, 40 mg, 1.0 mmol) dodana je smjesi (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2, 100 mg, 0.41 mmol) i 4-kloropiridin hidroklorida (62 mg, 0.41 mmol), i smjesa zagrijavana na 90°C 18 h. Zatim je dodan drugi obrok natrijeva hidrida (40 mg) i 4-kloropiridin hidroklorida (62 mg) te je miješanje nastavljeno na 90°C 24 h. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa razdijeljena je između l M vod. otopine natrijeva karbonata i etil-acetata. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 9:1) dobiven je spoj iz naslova (32 mg, 24%). Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 320.4 ([M+H]+).
Primjer 25
4-Azepan-1-il-7-(2-metoksi-etoksimetil)-2-metil-kinolin:
Natrijev hidrid (55-65% disperzija u mineralnom ulju, 10 mg, 0.25 mmol) dodana je otopini (4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 3, 50 mg, 0.19 mmol) i l-bromo-2-metoksi-etana (15 mg, 0,19 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL). Nakon 22 h na 50°C, dodan je drugi obrok natrijeva hidrida (10 mg) i l-bromo-2-metoksietana (15 mg) te je miješanje nastavljeno 16 h. Zatim je reakcijska smjesa razdijeljena između l M vod. otopine natrijeva karbonata i etil-acetata. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Krcmatiografijom (SiO4, diklorometan/metanol 9:1) dobiven je spoj iz naslova (20 mg, 33%). Žuto ulje, TSP-MS: m/e = 329.4 ([M+H]+).
Primjer 26
7-(4-Metoksi-fenoksimetil)-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin;
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 20 iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c), 4-metoksifenola, i pirolidina. Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 349.5([M+H]+).
Primjer 27
(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-pirolidin-1-il-metanon:
(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanol (primjer 2, 200 mg, 0.80 mino l) zagrijavan je u pirolidinu (2 mL) na 70°C 48 h. Nakon hlađenja reakcijska smjesa razdijeljena je između zas. vod. otopine amonijeva klorida i diklorometana. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) dobiven je spoj iz naslova (134 mg, 54%). Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 310.3 ([M+H]+).
Primjer 28
(4-Cijano-fenil)-amid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline:
Suspenzija amida 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline (50 mg, 0.20 mmol), 4-jodobenzonit rila (45 mg, 0.20 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino) ksantena (xantphos-a) (6.8 mg, 12 mmol), cezijeva karbonata (8 9 mg, 0.27 mmol), i paladij(II)acetata (1.8 mg, 8Rmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) miješana je u argonu na 50°C 22 h, zatim je reakcijska smjesa razdijeljena između zas. vod. otopine natrijeva hidrogenkarbonata i diklorometana. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (3.102, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (18 mg, 26%). Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 357.3 ([M+H]+).
Primjer 29
2-Metil-4-pirolidin-1-il-7-pirolidin-1-ilmetil-kinolin:
Litijev aluminijev hidrid (20 mg, 0.52 mmol) dodan je otopini (2-metil-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-pirolidin-1-il-metanona (primjer 27, 80 mg, 0.26 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL), i reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim su dodani 1 M vod. otopina kalij -natrij tartrata (10 mL) i etil-acetata (10 mL). Nakon 15 min, organski sloj je odvoj en, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 9:1) dobiven je spoj iz naslova (31 mg, 41%). Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 337.3 ([M+H]+).
Primjer 30
Butilamid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline:
(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanol (primjer 2, 200 mg, 0.80 mmol) refluksiran je u butilaminu (2 mL) 6 h. Nakon hlađenja reakcijska smjesa je razdijeljena između zas. vod. otopine amonijeva klorida i diklorometana. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), i uparen. Ostatak je kromatografiran (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) čime je dobiveno žuto ulje, koje je zagrijano u pirolidinu (2 mL) na 70°C 16 h. Nakon hlađenja reakcijska smjesa razdijeljena je između zas. vod. otopine amonijeva klorida i dikiorometana. Organski sloj je odvojen, isušen (Mg 304), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (108 mg, 43%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 312.3 ([M+H]+).
Primjer 31
2-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-fluorobenzonitrila. Bijela krutina, ISP-KS: m/e = 344.4 ([M+H]+).
Primjer 32
2-Kloro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-kloro-fluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 378.3 ([M+H]+).
Primjer 33
4-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetilbenzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 4-fluoro-2-trifluormetilbenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 412.3 ([M+H]+).
Primjer 34
Butil-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amin
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 29 iz butilamida 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline (primjer 30). Žuto ulje, ISP-MS: m/e = 298.4 ([M+H]+).
Primjer 35
Smjesa (1:1) 2-fluoro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila i 4-fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila:
Spojevi iz naslova proizvedeni su u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2,4-difluorobenzonitrila. Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 362.2 ([M+H]+). Dobiveni spojevi mogu se razdvojiti uobičajenim postupcima kao što je primjerice kromatografija.
Primjer 36
3-Fluoro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 3,4-difluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 362.3 ([M+H]+).
Primjer 37
3-Kloro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 3-kloro-4-fluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 378 . 3 ([M+H]+).
Primjer 38
4-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-ftalonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 4-fluoronaftalonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 369.3 ([M+H]+).
Primjer 39
5-Bromo-2-(2-metil-4-pirolldin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 5-bromo-2-fluorcbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 422.3, 424.3 ([M+H]+).
Primjer 40
4-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-nitro-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 4-fluoro-2-nitrobenzonitrila, Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 389.3 ([M+H]+).
Primjer 41
5-Fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2,5-difluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e - 362.3 ([M+H]+).
Primjer 42
2-Kloro-6-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-iImetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-kloro-6-fluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 378.4 ([M+H]+).
Primjer 43
3-Fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim posuupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2,3-difluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 362.3 ([M+H]+).
Primjer 44
2-Jodo-6-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-iimetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-fluoro-jodobenzonitrila. Svijet ložuta krutina, ISP-MS: m/e = 470,2 ([M+H]+).
Primjer 45
4-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-3-trifluormetil-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 4-fluoro-3-trifluormetilbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 412.4 ([M+H]+).
Primjer 46
2-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-6-trifluormetilbenzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-meti 1-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-fluoro-6-trifluormetilbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 412.4 ([M+H1+).
Primjer 47
2-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-5-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-piroIidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-fluoro-5-trifluormetilbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e - 412.4 ([M+H]+).
Primjer 48
3,5-Difluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinoliri-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden j e u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2,3,5-trifluorbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 380.4 ([M+H]+).
Primjer 49
5-Metil-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-fluoro-5-metilbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 358.4 ([M+H]+).
Primjer 50
4-Bromo-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 4-bromo-fluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 422.4, 424.4 ([M+H]+)
Primjer 51
4-Kloro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u sk1adu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 4-kloro-2-fluorbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 378.4 ([M+H]+).
Primjer 52
3-Fluoro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-4-trifluorometil-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2, 3-difluoro-4-trifluormetilbenzonitrila . Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 430 . 6 ([M+H]+).
Primjer 53
5-Kloro-2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 5-kloro-2-fluorobenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 378.4 ([M+H]+).
Primjer 54
4-[2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril:
a) 4-(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi )-benzonitril Natrijev hidrid (55-65% disperzija u mineralnom ulju, 220 mg, 5.50 mmol) dodan je otopini ( 4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c, 1.10 g, 5.30 mmol) i 4-fluorobenzonitrila (642 mg, 5.30 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), a rezultirajuća smjesa miješana na 50°C 3 h. Nakon hlađenja smjesa je razdijeljena između zas. vod. otopine amonijeva klorida i diklorometana, organski sloj odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (3102, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (1.28 g, 78%), Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 309.3([H+H]+).
b) 4-[2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
Otopina 4-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila (100 mg, 0.32 mmol) i i-metilpiperazina (81 mg, 0.81 mmol) u l-metilpirolidin-2-onu (1.5 mL) miješana je na 100°C 24 h. Nakon hlađenja reakcijska smjesa razdijeljena je između zas. vod. otopine natrijeva hidrogenkarbonata i diklorometana, organski sloj odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografij om (SiO2, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (80 mg, 66%). Svijetložuto ulje, ISP-MS: m/e = 373 . 5 ([M+H+).
Primjer 55
2-(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-4-trifluormetil-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2-metil-4-piroliđin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2) i 2-fluoro-4-trifluorometilbenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 412.4([M+H]+).
Primjer 56
4-(2-Metil-4-piperidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril:
Otopina 4-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila (primjer 54a, 100 mg, 0.32 mmol) u piperidinu (1 mL) zagrijavana je na 100°C 21 h. Nakon hlađenja reakcijska smjesa razdijeljena je između zas. vod. otopine natrijeva hidrogenkarbonata i diklorometana, organski sloj odvojen, ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, diklorometan/metanol 19:1) dobiven je spoj iz naslova (40 mg, 32%). Svijetložuta guma, ISP-MS: m/e - 358.4 ([M+H]+)
Primjer 57
(S)-4-[4-(3-Dimetilamino-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila (primjer 54a) i (S)-3-(dimetilamino)-pirolidina. Smeđa krutina, ISP-MS : m/e = 387.4 ([M+H]+).
Primjer 58
4-[2-Metil-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril:
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila (primjer 54a) i 1-metilhomopiperazina. Žuta krutina, ISP-MS: m/e =387.4([M+H]+).
Primjer 59
(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
a) 4-Kloro-7-jodo-2,6-dimetil-kinolin
Suspenzija 3-jodo-4-metilanilina (50.0 g, 215 mmol) i monohidrata toluen-4-sulfonske kiseline (430 mg, 2.15 mmol) refluksirana je 2 h u cikloheksanu (100 mL), uz skupljanje nastale vode u Dean-Stark aparatu, zatim je nakon hlađenja netopljivi materijal uklonjen filtracijom, a filtrat uparen. Ostatak je otopljen u Dowtherm® A (25 mL) i kap po kap dodan u vrući (oko 250°C) Dowtherm® A. Nakon 15 min reakcijska smjesa ostavljena je da dosegne sobnu temperaturu, zatim je dodan heptan (150 mL), a talog skupljen filtracijom. Taj materijal je trituriran u etil-acetatu čime je dobivena smjesa 1:1 7-jodo-2,6-metil-1H-kinolin-4-ona i 5-jodo-2,6-dimetil-1H-kinolin-4-ona (46.4 g). Klorinacija tih izomernih kinolona postignuta je u skladu s općim postupkom iz primjera 88d. Rekristalizacijom tako dobivene smjese produkata (4-kloro-7-jodo-2,6-dimetil-kinolina i 4-kloro-5-jodo-2,6-dimetil-kinolina) u heksanu/etil-acetatu 9:1 (150 mL) dobiven je spoj iz naslova (7.55 g, 11%). Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 318.1 ([M+H]+).
b) Etil-ester 4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-karboksilne kiseline
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2b (postupak B) iz 4-kloro-7-jodo-2,6-dimetil-kinolina. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 264 . 3 ([M+H]+).
c) (4-Kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanol Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2c iz etil-estera 4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-karboksilne kiseline. Bijela krutina, ISP-MS: m/e= 222.2
d) (2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2d iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola i pirolidina. Bijela krutina, ISP MS : m/e = 257.2 ([M+H]+).
Primjer 60
4-(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59) i fluorbenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 358.3 ([M+H]+).
Primjer 61
2-(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kilolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59) i fluorbenzonitrila. Žuta pjena, ISP-MS: m/e = 358 .3 ([M+H]+).
Primjer 62
{2-Metil-4-[(S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin-1-il]-kinolin-7-il}-metanol
a) Benzil-ester (S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Otopina L-prolinola (1.00 g, 4.94 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) ohlađena je do 0°C i obrađena s natrijevim hidrogenkarbonatom (831 mg, 9.87 mmol) i benzil-kloroformijatom (843 mg, 4.94 mmol). Nakon uklanjanja ledene kupelji reakcijska smjesa miješana je l h na s.t. zatim izlivena na led i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4) i uparen. Ostatak je umiješan u diklorornetanu (5 mL), obrađen s 3,4-dihidro-2H-piranom (1.25 g, 14.8 mmol) i piridinij toluen-4-sulfonatom (1.37 g, 5.43 mmol) te miješan 48 h na s.t., zatim uparen. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode, organski sloj ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat 3:1) dobiven je spoj iz naslova (451 mg, 29%). Bezbojna tekućina, ISP-MS: m/e = 320.4 ([M+H]+).
b) (S)-2- (Tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin
Benzil-ester (S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (445 mg, 1.39 mmol) otopljen je u er„anolu (9 mL) i hidrogeniran na atmosferskom tlaku i sobnoj temperaturi u prisutnosti 10% paladija na drvenom ugljenu (10 mg). Nakon 16 h reakcijska smjesa propuštena je kroz filter i uparena čime je dobiven spoj iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja (255 mg, 99%). Smeđa tekućina, ISP-MS: m/e= 186. 3([M+H]+).
c) (2-Metil-4-[(S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin-1-il]-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c) i (S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidina. Narančasta guma, ISP-MS: m/e = 357.3 ([M+H]+).
Primjer 63
4-[(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetil-benzonitril
a) 4-[(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetil-benzonitril (R04461847-000-001)
U otopinu 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbaldehida (primjer 13a, 180 mg, 0.875 mmol) u etanolu (3 mL) dodani su 4-amino-2-trifluormetil-benzonitril (163 mg, 0.875 mmol), 25% vod. otopina klorovodične kiseline (1,5 mL), i natrijev borohidrid (207 mg, 5.25 mmol). Reakcijska smjesa miješana je 16 h na s.t., zatim razdijeljena između etil-acetata i l M vod. otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Flash kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat 1:1 dobiven je spoj iz naslova (123 mg, 37%). Sivobijela krutina, ISP MS: m/e = 376.3 ([M+H]+).
b) 4-[(2-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetilbenzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 56 iz 4-[(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetil)-amino-2-trifluormetil-benzonitrila i pirolidina . Bijela pjena, ISP-MS: m/e = 411.3 ([M+H]+).
Primjer 64
(S)-[1-(7-Hidroksimetil-2-metil-kinolin-4-il)-pirolidin-2-il]-metanol
Otopina {2-metil-4-[(S)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-pirolidin-1-il]-kinolin-7-il}-metanola (50 mg, 0.14 mmol) i piridinij toluen-4-sulfonata (39 mg, 0.15 mmol) u etanolu (1 mL) miješana je na 55°C 72 h, zatim razdijeljena između etil-acetata i l M vod. otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Flash kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.1) dobiven je spoj iz naslova (25 mg, 65%). Žuta guma, ISP-MS: m/e = 273.3
Primjer 65
(S)-4-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril (primjer 54a) i L-prolinola, Svijetložuta pjena, ISP-MS: m/e = 374.5 ([M+H]+).
Primjer 66
(S)-4-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-2-trifluormetil-benzonitril
a) 4-(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u sklada s općim postupkom iz primjera 54a iz ( 4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c) i 4-fluoro-2-trifluormetilbenzonitrila. Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 377.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmeroksi]-2-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz Drimj era 54b iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c) i L-prolinola. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 442. 4 ([M+H]+).
Primjer 67
(S)-4-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-trifluormetil-benzonitril
a) 4-(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-3-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54a iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c) i 4-fluoro-3-trifluormetilbenzonitrila. Sivcbijela krutina, ISP-MS: nn/e = 377.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-3-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4- (4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-3-trifluormetil-benzonitrila i L-prolinola. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 442. 4 ([M+H]+).
Primjer 68
(S)-4-[4- (2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-ftalonitril
a) 4-(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-ftalonitril. Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54a iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c) i fluorftalonitrila. Bijela pjena, ISP-MS: m/e = 334.2 ([M+H]+).
b) (S)-4-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-ftalonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-ftalonitrila i L-prolinola. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 399.5([M+H]+).
Primjer 69
(S)-2-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
a) 2-(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54a iz (4-kloro-2-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 2c) i 2-fluorbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS : m/e = 309. 2 ([M+H]+).
b) (S)-2-[4-(2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 2-(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila i L-prolinαla. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 374.4 ([M+H]+).
Primjer 70
4-(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59) i 4-fluoro-2-trifluormetilbenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 426.4 ([M+H]+).
Primjer 71
4-(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-3-trifluormetilbenzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i 4-fluoro-3-trifluormetilbenzonitrila. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 426.4 ([M+H]+).
Primjer 72
(S)-[4-(2-Metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim posrupkcm iz primjera 54b iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i (S)-2-(metoksimetil)-pirolidina. Bijela pjena, ISP-MS: m/e = 301.4 ([M+H]+).
Primjer 73
(R)-[4-(2-Metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i (R)-2-(metoksimetil)-pirolidina. Sijela pjena, ISP-MS: m/e = 301.3 ([M+H]+).
Primjer 74
(S)-4-[4-(2-Metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril hidroklorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (S)-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanola (primjer 72) i 4-fluorbenzonitrila i izoliran kao klorovodična sol. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 4 02 . 5 ([M-Cl]+).
Primjer 75
(R)-4-[4-(2-Metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril; hidroklorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (R)-[4-(2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanola (primjer 73) i 4-fluorbenzonitrila i izoliran kao klorovodična sol. Bijela krutina, ISP-MS: rr./e = 402. 5([M-Cl]+).
Primjer 76
(S)-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol; hidroklorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i (S)-3-etoksipirolidina (EP496274), i izoliran kao klorovodična sol. Bijela pjena, ISP MS : m/e = 301.4 ([M-Cl]+).
Primjer 77
(S)-4-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi] -benzonitril; hidroklorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (S)-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il )-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol; hidroklorida (primjer 76) i 4-fluorbenzonitrila i izoliran kao klorovodična sol. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 4 02 . 5 ([M-Cl]+).
Primjer 78
(4-Azepan-1-il-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 3 iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i azepana. Svijetlosmeđa pjena, ISP-MS : m/e = 285.3 ([M+H]+).
Primjer 79
4-(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino -2-trifluormetil-benzonitrilformijat
a) 2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karbaldehid Smjesa (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59, 140 mg, 0.585 mmol) i manganova dioksida (509 mg, 5.85 mmol) miješana je u diklorometanu (3 mL) na s.t. 16 h, zatiru je netopljivi materijal filtracijom kroz sloj dijatomejske zemlje, a filtrat uparen čime je dobiven spoj iz naslova (122 mg, 82%). Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 255.2
b) 4-[(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-2-trifluormetil-benzonitrilformijat
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 63a iz 2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karbaldehida i 4-amino-2-trifluormetilbenzonitrila, i izoliran kao formijat. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 425.4 ([M-HCOO]+).
Primjer 80
(S)-1-(7-Hidroksimetil-2,6-dimetil-kinolin-4-il)-pirolidin-3-ol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i (S)-3-pirolidinola. Bijela krut ina, ISP-MS: m/e - 273.3 ([M+H]+).
Primjer 81
(2-Kloro-6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
a) N,N'-Bis-(3-jodo-4-metil-fen.il)-malonamid Smjesa dietil-malonata (16,0 g, 100 mmol) i 3-jodo-4-metilanilina (46.6 g, 200 mmol) zagrijavana je na 210°C 20 min, omogućujući uparavnje oslobođenog etanola. Nakon hlađenja oblikovana krutina triturirana je u vrućem etanolu (200 mL) cime je doboven spoj iz naslova (43.4 g, 81%). Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: rn/e = 535.0 ([M+H]+).
b) 4-Hidroksi-7-jodo-6-metil-1H-kinolin-2-on
N,N'-Bis-(3-jodo-4-metil-fenil)-malonamid (43.4 g, 81.3 mmol) u obrocima je dodan taljevini aluminijeva klorida (32.5 g, 244 mmol) i natrijeva klorida (9.50 g, 163 mmol) na 150°C, zatim je smjesa zagrijavana na 250°C 20 min. Nakon hlađenja oblikovana krutina suspendirana je u vrućoj vodi i skupljena filtracijom. Taj sirovo materijal suspendiran je u vrućoj vod. 0.5 M otopini natrijeva hidroksiđa, netopljivi materijal uklonjen filtracijom, a filtrat zakiseljen s 25% vod. otopinom klorovodične kiseline. Talog je skupljen filtracijom, ispran s vodom i etil-acetatom, i isušen čime j e dobiven spoj iz naslova (6.85 g,28%). Svijetlosmeđa krutina, EI-MS: m/e = 301.2 (M+).
75
c) 2,4-Dikloro-7-jodo-6-metil-kinolin
Smjesa -1-hidroksi-7-jodo-6-metil-1H-kinolin-2-ona (2.00 g, 6.64 mmol) i fosforovog oksiklorida (20 mL) refluksirana je 2 h, zatim izlivena na .led, i neutralizirana do pH 7. Talog je skupljen filtracijom i isušen. Sirovi produkt suspendiran je u etil-acetatu, netopljivi materijal odvojen filtracijom, a filtrat uparen čime je dobiven spoj iz naslova (1.80 g, 80%). Narančasta krutina, EI MS: m/e = 336.9 (M+).
d) Etil-ester 2,4-dikloro-6-metil-kinolin-7-karboksilne ki seline
Spoj iz naslova proizveden j g u skladu s općim postupkom iz primjera 2b (postupak B) iz 2,4-dikloro-7-jodo-6-metil-kinolina. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 284.1 ([M+H]+).
e) (2-Kloro-6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 82 iz etil-estera 2,4-dikloro-6-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline i pirolidina. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 277.3 ([M+H]+).
Primjer 82
(4-Azepan-1-il-2-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanol
Diizobutilaluminijev hidrid (1 M u tetrahidrof uranu, 4.9 mL, 4.9 mmol) dodan je kap po kap otopini etil-estera 2,4-dikloro-6-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline (primjer 81c, 200 mg, 0.704 mmol) u tetrahidrof uranu (10 mL), zatim je reakcija nakon 20 min zaustavljena dodavanjem 2.5 M vod. otopine magnezijeva sulfata (2 mL), Talog, koji je nastao nakon nekoliko sekundi, uklonjen je filtracijom, a filtrat ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Ostatak ((2,4-dikloro-6-metilkinolin-7-il)-metanol) otopljen je u l-metilpirolidin-2-onu (3 mL), zatim su dodani azepan (349 mg, 3.52 mmol) i litijev klorid (119 mg, 2.82 mmol), a otopina zagrijavana na 80°C 16 h. Nakon hlađenja dodan je etil-acetat i otopina isprana sa zas. vod. otopinom amonijeva klorida i lugom, isušena (MgSO4), i uparena. Flash kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat, gradijent) dobiven je spoj iz naslova (142 mg, 66%). Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 305.3 ([M+H]+).
Primjer 83
(S)-4-[4-(3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril hidroklorid
a)4-(4-Kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c) i fluorbenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e - 323.3 ([M+H]+).
b)(S)-4-[4-(3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril hidroklorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-(4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila i (S)-3-pirolidinola, i izoliran kao klorovodična sol. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 374.5 ([M-Cl]+).
Primjer 84
(S)-4-[4-(3-Metoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
Matrijev hidrid (55-65% disperzija u mineralnom ulju, 12 mg, 0.30 mmol) dodan je otopini (S)-4-[4-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril hidroklorida (primjer 83, 58 mg, 0.14 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) na 0°C, zatim je nakon 10 min dodan jodometan (22 mg, 0.16 mmol). Nakon 90 min ledena kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa miješana dodatnih 90 min, zatim razdijeljena između diklorometana i l M vod. otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Flash kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25) dobiven je spoj iz naslova (27 mg, 49%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 388.4 ([M+H]+).
Primjer 85
(S)-1-[2,6-Dimetil-7-(tetrahiđro-piran-2-iloksimetil)-kinolin-4-il]-pirolidin-3-ol hidroklorid
a) 4-Kloro-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin
Otopina (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c, 300 mg, 1.35 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirana (342 mg, 4.06 mmol), i piridinij toluen-4-sulfonata (374 mg, 1.49 mg) u diklorometanu (3 mL) i toluenu (3 mL) miješana je na s.t. 3 d, zatim razdijeljena između etil-acetata i vode. Organski sloj ispran je s lugom, isušen MgSO4), i uparen. Flash kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat, gradijent) dobiven je spoj iz naslova (243 mg, 59%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 306.3 ([M+H]+).
b)(S)-1-[2,6-Dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin-4-il]-pirolidin-3-ol hidroklorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-kloro-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolina i (S)-3-pirolidinola, i izoliran kao klorovodična sol. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 357.4 ([M-Cl]+).
Primjer 86
(S)-4- (3-Metoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 84 iz (S)-1-[2,6-dimetil-7- (tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin-4-il] -pirolidin-3-ol hidro klorida (primjer 85) i jodometana. Bezbojna guma, ISP-MS : m/e = 371.4
Primjer 87
(6-Metoksi-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
a) 4-Kloro-7-jodo-6-metoksi-2-metil-kinolin
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 59a iz 3-jodo-4-metoksianilina (J. Chem . Soc. Perkin 2 1980, 832) i odvojen od izomernog 4-kloro-5-jodo-6-metoksi-2-metil-kinolina flash kromatografijom (SiO2, heksan/etil-acetat, gradijent). Bijela krut ina, ISP-MS: m/e = 334.1 ([M+H]).
b) Etil-ester 4-kloro-6-metoksi-2-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2b (postupak B) iz 4-kloro-7-jodo-6-metoksi-2-metil-kinolina. Svij etlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 280 . 2 ([M+H]+).
c) (4-Kloro-6-metoksi-2-metil-kinolin-7-il)-metanol Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2c iz etil-estera 4-kloro-6-metoksi-2-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline. Bijela krutina, EI-MS : m/e = 237.2
(M+).
d) (6-Metoksi-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2 d iz (4-kloro-6-rnetoksi-2-metil-kinolin-7-il)-metanola i pirolidina. Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 273.3 ([M+H]+).
Primjer 88
(6-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
a) Etil-ester 7-jođo-6-metil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline
Smjesa 3-jodo-4-metilanilina (10.0 g, 42.9 rnmol) i dietil-etoksi metilenmalonata (12.4 g, 57,2 mmol) zagrijavana je na 150°C 80 min, a oslobođeni etanol ostavljen da upari. Nakon hlađenja dodan je Dovrtherm® A (50 mL), zatim je smjesa zagrijavana na 250°C 75 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodan je heptan (50 mL), a talog skupljen filtracijom. Sirovi materijal dalje je trituriran u heksanu/etil-acetatu (50 mL) i u 70% vodenoj otopini etanola (2x300 mL) čime je dobiven spoj iz naslova (8.30 g, 54%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 358.1 ([M+H]+).
b) 7-Jodo-6-metil-4-okso-l, 4-dihidro-kinolin-3-karbok:silna kiselina
Suspenzija etil-estera 7-jodo-6-metil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (8.30 g, 23.2 rnmol) u 2 M vod. otopini natrijeva hidroksida (80 mL) zagrijavana je na refluksu 2 h. Nakon hlađenja dobivena otopina zakiseljena je s 25% vod. otopinom klorovodične kiseline. Talog je skupljen filtracijom i isušen čime je dobiven spoj iz naslova (7.56 g, 99%). Bijela krutina, ISN-MS:m/e = 327.9 ([M-H]-).
c) 7-Jodo-6-metil-1H-kinolin-4-on
7-jodo-6-metil-4-okso-l, 4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (6.50 g, 19.8 mmol) uz snažno miješanje u obrocima je dodana Dowtherm® A (120 mL) na 250°C, zatim je smjesa miješana dodatnih 90 min. Nakon hlađenja, dodan je heptan (170 mL), i talog skupljen f iltraci jom. Sirovi materijal trituriran je u heksanu/etil-acetatu (1:1) čime je dobiven spoj iz naslova (5.12 g, 91%). Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 286.1 ([M+H]+).
d) 4-Kloro-7-jodo-6-metil-kinolin
Smjesa 7-jodo-6-metil-1H-kinolin-4-ona (5.12 g, 18.0 mmol), fosforovog oksiklorida (14 mL) i N, N-dimetilformamida (1 mL) miješana je na 60°C 80 min, zatim izlivena na led i pažljivo neutralizirana s 25% vod. otopinom amonijeva hidroksida. Suspenzija je triput ekstrahirana s diklorometanom, kombinirana organska faza isprana s lugom, isušena (MgSO4), i uparena čime je dobiven spoj iz naslova (5.33 g, 98%). Svijetlosmeđa krutina, ISP-MS: m/e = 304.1 ([M+H]+).
e) Etil-ester 4-kloro-6-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2b (postupak B) iz 4-kloro-7-jodo-6-metil-kinolina . Smeđa krtina, ISP-MS: m/e = 250.2 ([M+H]
• +• i
f) (4-Kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2c iz etil-estera 4-kloro-6-metil-kinolin-7-karboksilne kiseline. Sivobijela krutina, EI-MS :m/e = 189.3 ([M-H2O]+, 100%), 207.2(M+, 34%).
g) (6-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2d iz (4-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanola i pirolidina. Svijetlosmeđa krutina,. ISP-MS: m/e = 243.2 ([M+H]+).
Primjer 89
(S)-[4-(3-Metoksi-pirαlidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol
Otopina (S)-4-(3-metoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolina (primjer 86,50 mg, 0.14 mmol) i piridinij toluen-4-sulfonata (37 mg, 0.15 mmol) miješana je na 70°C 16 h, zatim razdijeljena između etil-acetata i l M vod. otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj je ispran s lugom, isušen MgSO4), i uparen. Flash kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25) dobiven je spoj iz naslova (26 mg, 67%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 287.2 ([M+H]+).
Primjer 90
4-((S)-3-(Ciklopropilmetoksi)-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 84 iz (S)-1-[2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolin-4-il]-pirolidin-3-ol hidroklorida (primjer 85) i (bromometil)-ciklopropana. Bezbojna guma, ISP MS: m/e = 371.4 ([M+H]+).
Primjer 91
4-Azepan-1-il-2-kloro-6-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin
Diizopropilazodikarboksilat (66 mg, 0.33 mmol) dodan je kap po kap na s. t. u otopinu (4-Azepan-1-il-2-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 82, 100 mg, 0.33 mmol), 3-trifluormetilfenola (53 mg, 0.33 mmol), i trifenilfosfina (86 mg, 0.33 mmol) u diklorometanu (2 mL), zatim je nakon 2 h dodan etil-acetat i otopina isprana s l M vod. otopinom natrijeva hidroksida i lugom, isušena (MgSO4), i uparena. Flash kromatograf ijora (SiO2/ heksan/etil-acetat , gradijent) dobiven je spoj iz naslova (118 mg, 80%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 449.4 ([M+H]+).
Primjer 92
(S)-4-([4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetil]-amino)-benzonitril
a) 4-[(4-Kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril
Natrijev triacetoksiborohidrid (74 mg, 0.34 iranol) dodan je otopini 4-kloro-2-metil-kinolin-7-karbaldehida (primjer 13a, 50 mg, 0.24 mmol), 4-aminobenzonitrila (29 mg, 0.24 mmol), i octene kiseline (88 mg, 1.5 mmol) u 1,2-dikloroetanu (0.5 mL), zatim je nakon 16 h reakcijska smjesa razdijeljena između etil-acetata i 2 M vod. otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Flash kromatograf ijom (SiO2, heksan/etil-acetat 1:1) dobiven je spoj iz naslova (48 mg, 64%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 308.2 ([M+H]+).
b) (S)-4-([4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetil]-amino)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-[(4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetil)-amino] benzonitril i (S)-3-etoksipirolidina . Bijela pjena, ISP-MS: m/e = 387.3 ([M+H]+).
Primjer 93
(S)-4-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi] -benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4- (4-kloro-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitrila (primjer 54a) i (S)-3-etoksipirolidina . Bijela pjena, ISP-MS: m/e = 388.3 ([M+H]+).
Primjer 94
(S)-[4-(3-(Ciklopropilmetoksi)-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil kinolin-7-il] -metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 89 iz 4-((S)-3-(Ciklopropilmetoksi)-pirolidin-1-il) 2,6-dimetil-7-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-kinolina (primjer 90). Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 327.4 ([M+H]+).
Primjer 95
N-[4-Azepan-1-il-6-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolin-2-il]-metil-amin
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 96 iz 4-azepan-1-il-2-kloro-6-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksimetil)-kinolina (primjer 91) i metilamina. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 444.5 ([M+H]+).
Primjer 96
[4-Azepan-1-il-6-metil-7- (3-trifluorometil-fenoksimetil)-kinolin-2-il] -dimetil-amin
Smjesa 4-azepan-1-il-2-kloro-6-metil-7-(3-trifluorometil-fenoksimetil)-kinolina (primjer 91, 56 mg, 0.13 mmol) i 33% otopine etanol-dimetilamina (4 mL) zagrijavana je na 157°C 2 h u zataljenoj cjevčici pomoću mikrovalnog zračenja. Nakon hlađenja dobivena otopina razdijeljena je između diklorometana i 2 M vod. otopinom natrijeva hidroksida. Organski sloj ispran je lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Flash kromatografijom (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5:2.5:0.2) dobiven je spoj iz naslova (45 mg, 79%). Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 458.5 ([M+H]+).
Primjer 97
(4-Azepan-1-il-2-dimetilarnirio-6-metil-kinolin-7-il)-metanol Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 96 iz (4-azepan-1-il-2-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 82) i dimetilamina. Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 314.4 ([M+H]+).
Primjer 98
(S)-4-[4-(3-(Ciklopropilmetoksi)-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 84 iz (S)-4-[4-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril hidroklorida (primjer 83) i (bromometil)ciklopropana. Svijetložuta pjena, ISP-MS: m/e = 428.6 ([M+H]+).
Primjer 99
4-(6-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 88) i fluorbenzonitrila. Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 344.4 ([M+H]+).
Primjer 100
4-(4-Azepan-1-il-2-dimetilamino-6-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (4-azepan-1-il-2-dimetilamino-6-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 97) i 4-fluorbenzonitrila. Sivobijela krutina, ISP-MS: m/e = 415.5 ([M+H]+).
Primjer 101
4-[(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril
a) 4-Kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-karbaldehid Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 13a (postupak A) iz (4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 59c). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 220.3 ([M+H]+).
b) 4-[(4-Kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 92a iz 4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-karbaldehida i 4-aminobenzonitrila . Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 322.3
c) 4-[(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 56 iz 4-[(4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitrila i pirolidina. Svijetložuta pjena, ISP-MS: m/e = 357.3 ([M+H]+).
Primjer 102
(S)-4-([4- (3-Etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil]-amino)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-[(4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitrila (primjer 101b) i ( S)-3-etoksipirolidina . Svijetložuta pjena, ISP-MS: rn/e = 401.5 ([M+H]+).
Primjer 103
4-(6-Metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluorometil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (6-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanola (primjer 88) i 4-fluoro-2-trifluormetilbenzonitriia. Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 412.3 ([M+H]+).
Primjer 104
(S)-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-il]-metanol Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz (4-kloro-6-metil-kinolin-7-il)-metanola (primjer 88f) i (S)-3-etoksipirolidina. Žuta krutina, ISP-MS: m/e - 287.2 ([M+H]+).
Primjer 105
(S)-4-([4- (2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil]-amino)-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 54b iz 4-[(4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil)amino]-benzonitrila (primjer 101b) i L-prolinola. Svijetložuta pjena, ISP-MS: m/e = 387.3 ([M+H]+).
Primjer 106
4-[(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-metil-amino]-benzonitril
a) 4-[(4-Kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil)-metil-amino]-benzonitril
Jodometan (46 mg, 0.33 mmol) dodan je otopini 4-[(4-kloro-2,6-dimetilkinolin-7-ilmetil)-amino)-benzonitrila (primjer 101b, 70 mg, 0.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) na 0°C. Reakcijska smjesa miješana je l h na 0°C i l h na s.t., zatim razdijeljena između diklorometana i l M vod. otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj ispran je s lugom/ isušen (MgSO4), i uparen. Flash kromatografi jom (SiO2, heksan/etil-acetat 2:1, zatim 1:1) dobiven je spoj iz naslova (63 mg, 86%). Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 336.2 ([M+H]+).
b) 4-[(2,6-Dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-metil-amino]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 56 iz 4-[(4-kloro-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil)-metil-amino]-benzonitrila i pirolidina . Bijela krutina, ISP-MS : m/e = 371.3 C[M+H]+).
Primjer 107
(S)-4-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (S)- [4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-il]-metanola (primjer 104) i 4-fluorbenzonitrila . Žuta kruta, ISP-MS: m/e = 388.2 ([M+H]+).
Primjer 108
(S)-4-[4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetoksi]-2-trifluormetil-benzonitril; hidro klorid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 6 iz (S)-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-iil)-6-metil-kinolin-7-il]-metanola (primjer 104) i 4-fluoro-2-trifluormetilbenzonitrila . Bijela krutina, ISP-MS: m/e = 456.4 ([M-Cl]+).
Primjer 109
a) (S)-4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-karbaldehid
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 79a iz (S)-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-il]-metanola (primjer 104). Tamnozelena krutina, ISP-MS: m/e = 285.1 ([M+H]+).
b)(S)-4-([4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetil]-amino)-2-trifluormetil-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 92a iz (S)-4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-karbaldehida i 4-amin-2-trifluormetilbenzonitrila. Svijetlosmeda guma, ISP-MS: m/e = 455.4 ([M+H]+).
Primjer 110
(S)-4-([4-(3-Etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-ilmetil]-aminoj-benzonitril
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 92a iz (S)-4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-6-metil-kinolin-7-karbaldehida (primjer 109) i 4-aminobenzonitrila. Bijela krutina, ISP-MS: m/e - 387.2 ([M+H]+).
Primjer 111
Metil-ester 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline
a) 4-Bromo-3-metoksi-fenilamin
Suspenzija željezovog praha (40.8 g, 0.730 mol), amonijeva klorida (64.7 g, 1.21 mol) i 2-bromoanisola (50 g, 0.215 mol) u vodi (1.5 L) i MeOH (1 L) miješana je preko noći na 75°C. Krutina je odfiltrirana, a tekućina razrijeđena s etil-acetatom, isprana s lugom, isušena preko natrijeva sulfata, profiltrirana i otapala uparena u vakuumu. Dobiveno je 43.1 g spoja iz naslova. Smeđa krutina, ISP-MS: m/e = 203.1 ([M+H]+).
b) 5-Amino-2-bromo-fenol
Suspenzija 4-bromo-3-rnetoksi-fenilamina (37.6 g, 0.186 mol) i tetrabutilamonijeva jodida (96 g, 0.260 mol) u diklorometanu (1.2 L) ohlađena je do -78°C. Unutar 20 min. dodana je kap po kap IM otopina borova triklorida u diklorometanu (520 mL, 0.521 mol). Kupelj za hlađenje je uklonjena. Nakon 3 sata, reakcijska smjesa izlivena je na ledenu vodu (4.5 kg). Organski sloj je ekstrahiran s vodom. Kombinirani vodeni slojevi isprani su s diklorometanom. pH je podešen na 9 pomoću natrijeva hidrogenkarbonata. Natrijev klorid dodavan je do zasićenja. Vodeni sloj ekstrahiran je s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isušeni su s preko natrijeva sulfata, profiltrirani, a otapala uparena. Krutina je isprana s diklorometanom i isušena u vakuumu. Dobiveno je 35.2 g spoja iz naslova. Smeđa krutina, ISP-MS: m/e- 189.1 ([M+H]+).
c) 3-Benziloksi-4-bromo-fenilamin
U otopinu 5-amino-2-bromo-fenola (35.2 g, 0.187 mol) u N,N-dimetilformamidu (350 mL) dodan je kalijev tert-butoksid (22.9 g, 0.204 mol). Nakon 15 min, dodan je benzil-klorid (25.5 mL, 0.222 mol) unutar 2 min. Reakcija je miješana tijekom 4h, a zatim izlivena na vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata te ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirane organske faze isprane su s lugom i vodom te isušene preko natrijeva sulfata, profiltrirane i uparene u vakuumu. Dobiveno je 55.6 g spoja iz naslova. Crna krutina, ISP-MS: m/e = 279.l([M+H]+).
d) Etil-ester 3-(3-benziloksi-4-bromo-f enilarnino)-but-2-en kiseline
U smjesu 3-benziloksi-4-bromo-fenilamina (55.7 g, 0.168 mol) i etil-acetoacetata (23.4 mL, 0,185 mol) u cikloheksanu dodan je monohidrat toluen-4-sulfonske kiseline (0.320 g, 1.68 mmol). Reakcijska smjesa refluksirana je tijekom 6 h, a voda azeotropno uklonjena. Reakcijska smjesa zatim je razdijeljena između etil-acetata i vodene otopine natrijeva hidrogenkarbonata. Organski sloj ispran je s lugom, isušen preko natrijeva sulfata, profiltriran, a otapala uparena u vakuumu. Dobiveno je 69.6 g spoja iz naslova. Crno ulje, ISP-MS: m/e = 392.2 ([M+H]+).
e) 7-3enziloksi-6-bromo-2-metil-kinolin-4-ol
Dowtherm®lA (320 mL) zagrijavan je do 250°C, zatim je polagano dodana otopina etil-estera 3-(3-benziloksi-4-bromo-fenilamino)-but-2-en kiseline (55.5 g, 99.5 mmol) u Dowtherm®A (120 mL). Reakcijska smjesa zagrijavana je 16 min na 250°C, a etanol skupljen destilacijom. Smj esa je ohlađena, razrijeđena s heksanom (1.5 L) i profiltrirana. Krutina je isprana s eterom i isušena u vakuumu. Dobiveno je 73.0 g spoja iz naslova. Smeđa krutina, ISP-MS: m/e = 345.2 ([M+H]+).
f) 7-Benziloksi-6-bromo-4-kloro-2-metil-kinolin
7-Benziloksi-6-bromo-2-metil-kinolin-4-ol (25.0 g, 72.6 mmol) i fosforov oksiklorid (70 mL, 0.764 mol) zagrijavani su 40 min na 130°C te ohlađeni do sobne temperature. Fosforov oksiklorid uparen je u visokom vakuumu. Dodana je ledena voda i pH te otopine podešen na 9 s amonijevim hidroksidom. Suspenzija je ekstrahirana s diklorometanom. Kombinirani organski slojevi isušeni su u vakuumu. Dobiveno je 22.8 g spoja iz naslova. Smeđa krutina, ISP-MS : m/e= 364.0 ([M+H]+).
g) 7-Benziloksi-6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin
Smjesa 7-benziloksi-6-bromo-4-kloro-2-metil-kinolina (10.0 g, 27.6 mmol) i pirolidina (47 mL, 0.562 mol) refluksirana je 3h. Smjesa je ohlađena, a pirolidin uparen u visokom vakuumu. Ostatak je umiješan u dikiorometan, ispran s vodom i lugom, isušen preko natrijeva sulfata, profiltriran, a otapala uparena u vakuumu. Dobiveno je 6.9 g spoja iz naslova. Smeđa krutina, TSP-MS: m/e - 399.2 ([M+H]+).
h) 6-Bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ol
U ohlađenu (0°C) otopinu 7-benziloksi-6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolina (2.3 g, 5.79 mmol) u diklorometanu (70 mL) unutar 20 min. dodana je 1M solution titanovog tetraklorida u diklorometanu (48.6 mL, 48. 6 mmol). Nakon 1h, reakcijska smjesa izlivena je na vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata, ekstrahirana s diklorometanom i uparena. Dobiveno je 1.13 g spoja iz naslova. Žuta krutina, ISP-MS: m/e = 308.1 ([M+H]+).
i) 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il ester trifluormetansulfonske kiseline
U ohlađenu (-25°C) otopinu 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ola (350 mg, 1.14 mmol) i trietilamina (0.189 mL, 2.62 mmol) u diklorometanu (1.5 mL) unutar 20 min, dodan je trifluormetilsulfonilni anhidrid (0.292 mL, 1.37 mmol). Kupelj za hlađenje je uklonjena, a reakcijska smjesa miješana preko noći. Smjesa je izlivena na vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirane organske faze isušene su preko natrijeva sulfata, profiltrirane, a otapala uparena u vakuumu. Dobiveno je 341 mg spoja iz naslova. Smeđa krutina, ISP-MS: m/e = 440.2 ([M+H]+).
j) Metil-ester 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline
Suspenzija 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il estera trifluoro-metansulfonske kiseline (160 mg, 0.364 mmol), trietilamina (0.030 μL, 0.4 mmol), paladijeva acetata (8mg, 0.036 mmol) i bis-(l,3-difenilfosfino)-propana (16 mg, 0.039 mmol) u dimetilsulfoksidu (0.5 rnL) i metanolu (0.4 mL), u atmosferi ugljikova monoksida, zagrijavana je do 65°C 90 min. Reakcija je izlivena na vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata te ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isušeni su preko natrijeva sulfata, profiltrirani, a otapala uklonjena u vakuumu. Dobiveno je 124 mg spoja iz naslova. Smeđa krutina, 1SP-MS: m/e = 429.2 C ([M+H]+).
Primjer 112
(6-Bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol
Spoj iz naslova proizveden je u skladu s općim postupkom iz primjera 2c iz metil-estera 6-bromo-2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline (primjer 111). Svijetložuta krutina, ISP-MS: m/e = 321.2 ([M+H]+).
Primjer A
Spoj formule I može se upotrijebiti na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sljedećeg sastava:
Po tableti
Aktivni sastojak 200 mg
Mikrokristalna celuloza 155 mg
Kukuruzni škrob 25 mg
Talk 25 mg
Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primjer B
Spoj formule I može se upotrijebiti na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula slijedećeg sastava:
Po kapsuli
Aktivni sastojak 100.0 mg
Kukuruzni škrob 20,0 mg
Laktoza 95.0 mg
Talk 4.5 mg
Magnezijev stearat 0.5 mg
220.0 mg
Primjer C
Tablete koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
[image]
Primjer D
Kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
[image]
Primjer E
Injekcijske otopine mogu biti sljedećeg sastava:
[image]

Claims (28)

1. Spojevi, naznačeni time, da su formule I [image] u kojima je: R1 je -O-R4 ili -NR5R6; R2 je vodik, alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen, heterociklil ili amino; R3 je vodik, alkil, amino ili halogen; R4 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, cikloalkilalkil, alkoksialkil, hidroksialkil ili heterociklil; R5 i R6 su nezavisno izabrani između vodika, alkila, cikloalkila, arila, aralkila, cikloalkilalkila, alkoksialkila, hidroksialkila i heterociklila; ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju 5 do 10-eročlani heterociklički prsten koji može uključivati drugi heteroatom izabran između dušika, kisika ili sumpora i, u kojima je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između alkila i alkoksi; A1 5- do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji uključuje dušikov atom vezan na kinolinski prsten i moguće drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora ili dušika i u kojem je prsten moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila, alkoksi, hidroksi, hidroksialkila, alkoksialkila, amino, acetilamino, cijano, tetrahidropiraniloksialkila i cikloalkiloksi; A2 je -CH2- ili -C(O)-i njegove farmaceutski prihvatljive soli i esteri.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da je A 5- do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji uključuje dušikov atom vezan na kinolinski prsten i moguće drugi heteroatom izabran između kisika, sumpora ili dušika i u kojem je prsten moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila, alkoksi, hidroksi, hidroksialkila, alkoksialkila, amino, acetilamino i cijano.
3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da je R2 vodik ili metil.
4. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je R1 -O-R4.
5. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je R1 -NR5R6.
6. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da je R3 alkil.
7. Spojevi prema zahtjevu 6, naznačeni time, da je R3 metil.
8. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva l do 7, naznačeni time, da je R4 vodik, alkil, alkoksialkil, piridinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, fenil, fenil supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana između alkila, cijano, trifluormetila, alkoksi, halogena, pirolidinilkarbonila i nitro.
9. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da je jedan od R5 i R6 vodik, aril ili alkoksialkil, a drugi je vodik ili alkil; ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju pirolidinski prsten.
10. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da je A1 5- do 7-eročlani zasićeni heterociklički prsten koji obuhvaća dušikov atom vezan na kinolinski prsten i, u kojem je moguće drugi dušikov atom prisutan u prstenu i, pri čemu je prsten moguće supstituiran s alkilom ili amino.
11. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da je A1 pirolidinski,. piperidinski, azepanski, piperazinski, pirolidinski ili [1,4]diazepanski prsten moguće supstituiran s alkilom ili amino.
12. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačeni time, da je A2 -CH2-.
13. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da su izabrani između (4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-il)-metanol; 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril; 4-(4-azepan-1-il-2-metil-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril; 4-[(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-amino]-benzonitril; 2-metil-7-(piridin-4-iloksimetil)-4-pirolidin-1-il-kinolin; butilamid 2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-karboksilne kiseline; 2-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril; 2-kloro-4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril; 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-2-trifluormetil-benzonitril; 4-(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-ftalonitril; (2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-il)-metanol; 4-(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetoksi)-benzonitril; 4-[(2-metil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-arαino]-2-trifluormetil-benzonitril; (S)-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-metanol; (S)-4-[4-(3-etoksi-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-il]-benzonitril; 4-[(2,6-dimetil-4-pirolidin-1-il-kinolin-7-ilmetil)-arαino]-benzonitril; (S)-4-([4-(3-etoksl-pirolidin-1-il)-2,6-dimetil-kinolin-7-ilmetil]-amino)-benzonitril.
14. Proces pripravljanja spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da obuhvaća sljedeće reakcije: a) spoj formule Q1 reagira u prisutnosti amina formule Q2 kako bi se dobio spoj prema formuli Q3 [image] pri čemu su R1, R2, A1 i A2 kako su definirani u zahtjevu 1, a R30 je vodik, alkil ili halogen i Y je kloro, bromo ili jodo; b) spoj formule H reagira u prisutnosti vodikova peroksida kako bi se dobio spoj prema formuli ID [image] pri čemu su R2 i A1 kako su definirani u zahtjevu 1 i R30 je vodik, alkil ili halogen; c) spoj prema formuli IE reagira u prisutnosti hidrida kako bi se dobio spoj prema formuli IF [image] pri čemu su R2, R5, R6 i A1 kako su definirani u zahtjevu 1, a R30 je vodik, alkil ili halogen; d) spoj prema formuli IJ reagira u prisutnosti odgovarajućeg amina HNR'R" kako bi se dobio spoj formule IK [image] pri čemu su R1, R2, A1 i A2 kako je definirano u zahtjevu 1, a R' i R'' su nezavisno izabrani između vodika, alkila i cikloalkila ili R' i R'' zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju 5- do 10-eročlani heterociklički prsten pri čemu je heterociklički prsten moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između alkila i alkoksi i Y je kloro, bromo ili jodo.
15. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
16. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da su za proizvodnju lijekova za profilaksu ili liječenje bolesti uzrokovanih poremećajima povezanim s NPY receptorom.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 13 i terapeutski inertan prijenosnik.
18. Uporaba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova za liječenje i profilaksu artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega, poremećaja u prehrani i pretilosti.
19. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da su kada su proizvedeni prema zahtjevu 13.
20. Postupak liječenja i profilakse artritisa, krvožilnih bolesti, dijabetesa, zatajenja bubrega, poremećaja u prehrani i pretilosti, naznačen time, da koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13.
21. Postupak liječenja pretilosti u čovjeka kojem je takvo liječenje potrebno, naznačen time, da obuhvaća davanje čovjeku terapeutski djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva l do 13 i terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze.
22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, da je inhibitor lipaze orlistat.
23. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 21 i 22, naznačen time, da je za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
24. Uporaba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje i sprječavanje pretilosti u pacijenta koji također prima liječenje s inhibitorom lipaze.
25. Uporaba prema zahtjevu 24, naznačena time, da je inhibitor lipaze orlistat.
26. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, da dalje obuhvaća terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze.
27. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, da je inhibitor lipaze orlistat.
28. Izum, naznačen time, da je kako je prethodno opisan.
HR20040272A 2001-09-28 2004-03-19 Quinoline derivatives as neuropeptide y antagonists HRP20040272A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01123496 2001-09-28
PCT/EP2002/010618 WO2003028726A1 (en) 2001-09-28 2002-09-20 Quinoline derivatives as neuropeptide y antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040272A2 true HRP20040272A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=8178804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040272A HRP20040272A2 (en) 2001-09-28 2004-03-19 Quinoline derivatives as neuropeptide y antagonists

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6787558B2 (hr)
EP (1) EP1432421A1 (hr)
JP (1) JP4187652B2 (hr)
KR (1) KR100605765B1 (hr)
CN (1) CN1289087C (hr)
AR (1) AR040626A1 (hr)
AU (1) AU2002342735B2 (hr)
BR (1) BR0212929A (hr)
CA (1) CA2460865C (hr)
GT (1) GT200200197A (hr)
HK (1) HK1074176A1 (hr)
HR (1) HRP20040272A2 (hr)
HU (1) HUP0401481A2 (hr)
IL (1) IL160750A0 (hr)
MX (1) MXPA04002825A (hr)
NO (1) NO20041235L (hr)
NZ (1) NZ531517A (hr)
PA (1) PA8555401A1 (hr)
PE (1) PE20030603A1 (hr)
PL (1) PL370414A1 (hr)
RU (1) RU2300531C2 (hr)
UY (1) UY27462A1 (hr)
WO (1) WO2003028726A1 (hr)
ZA (1) ZA200402359B (hr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
BRPI0811745B1 (pt) * 2007-05-17 2019-06-04 Helperby Therapeutics Limited Compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica --
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009097278A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9663468B2 (en) 2014-01-10 2017-05-30 Northwestern University 2-aminoquinoline-based compounds for potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibition
US9212144B2 (en) * 2014-01-10 2015-12-15 Northwestern University 2-aminoquinoline-based compounds for potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibition
DK3452465T3 (da) * 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3917911A1 (en) * 2019-01-31 2021-12-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
EP3966208A4 (en) * 2019-05-10 2024-01-03 Antidote Ip Holdings Llc COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING CANCER

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US4035367A (en) 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
ATE480521T1 (de) 1996-10-01 2010-09-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungen
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
US6199042B1 (en) * 1998-06-19 2001-03-06 L&H Applications Usa, Inc. Reading system
CN1152680C (zh) 1998-08-14 2004-06-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有脂酶抑制剂和壳聚糖的药物组合物
WO2000009122A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors
CA2379640C (en) 1999-09-30 2006-11-28 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR0212929A (pt) 2004-10-13
MXPA04002825A (es) 2004-07-02
JP4187652B2 (ja) 2008-11-26
CN1289087C (zh) 2006-12-13
US6787558B2 (en) 2004-09-07
KR20040039442A (ko) 2004-05-10
RU2300531C2 (ru) 2007-06-10
AU2002342735B2 (en) 2005-09-22
AR040626A1 (es) 2005-04-13
US20030158179A1 (en) 2003-08-21
CA2460865C (en) 2008-09-09
HUP0401481A2 (hu) 2004-12-28
US20060148794A1 (en) 2006-07-06
UY27462A1 (es) 2003-04-30
JP2005508923A (ja) 2005-04-07
GT200200197A (es) 2003-06-19
NZ531517A (en) 2005-11-25
KR100605765B1 (ko) 2006-07-31
US20060063758A1 (en) 2006-03-23
PA8555401A1 (es) 2003-07-28
US7166589B2 (en) 2007-01-23
EP1432421A1 (en) 2004-06-30
ZA200402359B (en) 2005-05-03
CN1607951A (zh) 2005-04-20
NO20041235L (no) 2004-03-24
PE20030603A1 (es) 2003-07-12
US7012073B2 (en) 2006-03-14
US20040259858A1 (en) 2004-12-23
IL160750A0 (en) 2004-08-31
HK1074176A1 (en) 2005-11-04
US7064134B2 (en) 2006-06-20
CA2460865A1 (en) 2003-04-10
RU2004113207A (ru) 2005-05-27
PL370414A1 (en) 2005-05-30
WO2003028726A1 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7064134B2 (en) Quinoline derivatives
AU2002342735A1 (en) Quinoline derivatives as neuropeptide Y antagonists
AU2002338896B2 (en) Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide Y receptor
US7265125B2 (en) Neuropeptide Y antagonists
JP4216196B2 (ja) Ｎｐｙアンタゴニストとしてのキノリン誘導体
KR20040041610A (ko) 바닐로이드 수용체 길항제 활성이 있는 통증 치료용우레아-화합물
AU2003281346B2 (en) Quinazoline derivatives
JP4831903B2 (ja) 新規化合物、その使用および製造

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060829

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn