CN101243079A

CN101243079A - 三环阿片调节剂

Info

Publication number: CN101243079A
Application number: CNA2006800295853A
Authority: CN
Inventors: B·德科尔特; L·刘; M·麦克唐奈; J·麦克纳利
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2005-06-16
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2008-08-13
Also published as: RU2008101667A; EP1896467B1; CA2612491A1; AR057374A1; TW200716134A; DE602006018604D1; EP1896467A2; US20090275610A1; AU2006259273A1; JP2008543866A; WO2006138528A2; BRPI0611885A2; US20060287297A1; WO2006138528A3; ATE490251T1; US7582650B2

Abstract

本发明涉及用作δ和μ阿片受体调节剂的式(I)化合物。还描述了药用和兽医组合物以及用本发明化合物治疗轻度至重度疼痛和各种疾病的方法。

Description

三环阿片调节剂

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年6月16日提交的美国临时专利申请号60/691,101的优先权，其通过引用完全结合到本文中。

关于联邦资助研究或开发的声明

下文描述的本发明的研究和开发并非由联邦资助。

发明背景

术语“鸦片制剂(opiate)”已经被用于指定衍生自鸦片(opium)的药理活性生物碱类，如吗啡、可待因和吗啡的许多半合成同类物。在离析出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片(opioid)，一般指具有吗啡样作用的所有药物。在阿片中，包括表现吗啡样活性的各种肽，如内啡肽、脑啡肽和强啡肽。然而，某些原始资料使用一般意义的术语“鸦片制剂”，在这样的情况下，鸦片制剂与阿片可互换。此外，术语阿片已经被用于指吗啡样药物的拮抗剂，并用于鉴定与此类药物组合的受体或结合位点。

虽然阿片通常用作镇痛药，但它们还可具有许多其它药理效应。吗啡和相关的阿片类物质对中枢神经和消化系统产生它们的某些主要效应。所述效应有多种，包括镇痛、嗜睡、情绪改变、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁、瘙痒、胆道压力增加、胃肠蠕动下降、恶心、呕吐以及内分泌和自主神经系统的改变。

当将治疗剂量的吗啡给予疼痛患者时，他们表示疼痛强度减轻、不适减少或者完全消失。除了痛苦缓解之外，一些患者出现欣快感。然而，当将选择的减轻疼痛剂量的吗啡给予无疼痛个体时，其体验不一定令人愉快：通常恶心，还可出现呕吐。可接着出现嗜睡、注意力不集中、思想困难、淡漠、体力活动减少、视力敏锐度减退和昏睡。

两种不同种类的阿片分子可与阿片受体结合：阿片肽(如脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱鸦片制剂(如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在开始证明鸦片制剂结合位点之后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)，用阿片肽类似物与生物碱鸦片制剂的不同药理和生理效应描绘多种阿片受体。据此，已经描述了三种分子和药理都不同的阿片受体类型：δ、κ和μ。而且，认为每种类型都具有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.等，Nature(1977)267：495-499)。

所有三种这些阿片受体类型在细胞水平表现相同的功能机制。例如，阿片受体抑制腺苷酸环化酶，通过激活钾通道和抑制Ca²⁺通道抑制神经递质释放(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman&J.D.Barchas编辑，Oxford University Press(in press)；North，A.R.等，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.等，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.等，ProcNatl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管功能机制相同，但受体选择性药物的作用表现差别很大(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，JPharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这样的差异可能部分归因于不同受体的解剖学位置。

δ受体在哺乳动物CNS内的分布比μ或κ受体更离散，在杏仁体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮质的浓度高(Mansour，A.等，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑显然没有阿片受体包括δ阿片受体。

D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei，World Patent WO/28275(1998)公开了阿片镇痛药二芳基亚甲基哌啶，但没有公开或提出本发明的化合物。

C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，57-61页)公开了作为神经阻断剂的一些噻吨、呫吨、二苯并氧杂和9，10-二氢化吖啶的亚哌啶基衍生物。然而，这些作者没有公开或提出本发明化合物的结构或活性。

英国专利GB 1128734(1966)公开了作为抗胆碱能剂、抗惊厥剂、肌松剂、镇静剂、利尿剂和/或血管活性剂的6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂的衍生物。然而，这些药物在结构和药理学上都与本发明化合物明显不同。

J.Neumeyer，M.Wentland等已经公开了吗啡和环佐辛衍生物，其中它们的8-羟基已经被各种氨基和取代的氨基置换(Neumeyer，John L.等，J.Med.Chem.2004，47，165-174；Wentland，Mark P.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1911-1914；Wentland，Mark P.等，J.Med.Chem.2000，43，3558-3565；和Wentland，Mark P.等，J.Med.Chem.2003，46，838-849)。

PCT专利WO 02/36573公开可用作镇痛剂、止泻剂、抗惊厥剂、止咳剂和抗成瘾剂的8-取代的2，6-桥亚甲基-3-苯并佐辛。

美国专利US 4,001,419公开了具有镇痛活性的1′-取代的呫吨-9-螺-4′-哌啶衍生物，但没有公开或提出本发明的化合物。

仍然需要新的阿片受体调节剂作为镇痛剂。还需要副作用减少的δ和μ阿片受体激动剂作为镇痛剂。还需要副作用减少的μ阿片受体激动剂作为镇痛剂用于治疗疼痛、免疫功能、食管反流和咳嗽。还需要δ阿片受体激动剂作为镇痛剂、治疗呼吸系统疾病和心血管疾病的药物、治疗泌尿系统功能障碍的药物以及治疗神经和精神疾病的药物。还需要双重δ阿片受体/μ阿片受体激动剂。

发明概述

本发明涉及式(I)的化合物：

式(I)

其中：

R₁是羟基；巯基；氨羰基；C_1-4烷基氨羰基；二(C_1-4烷基)氨羰基；二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C_1-4)烷基氨羰基；C_1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羟基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C_1-4烷基氨基；二(C_1-4烷基)氨基；氨基甲基；羟基甲基；C_1-4烷基磺酰基氨基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-3个独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；二氢咪唑基；甲酰基氨基；硫代甲酰基氨基；或吡啶基氨基；或者任选R₁是-S-C(NH₂)＝N-以形成稠合部分，其中第二个连接点是相邻的非桥接碳原子；

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基；或者，当苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环状烷基或者环状杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。

最后，本发明涉及包含式(I)化合物的兽医和药用组合物，其中所述组合物用于治疗温血动物的轻度至重度疼痛。

发明详述

用于本文时，下列加下划线的术语意欲具有下列含义：

“C_a-b”(其中a和b是整数)指包含a-b(包括a和b)个碳原子的基团。例如，C_1-3表示包含1、2或3个碳原子的基团。

“烃基”指饱和或不饱和的支链、直链或环状单价烃基，由母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子脱除1个氢原子衍生。典型烃基包括但不限于甲基；乙基类，如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类，如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。当指具体饱和水平时，命名“烷基”、“烯基”和/或“炔基”的使用如下文限定。在优选实施方案中，烷基是(C₁-C₆)烷基，特别优选(C₁-C₃)。

“烷基”指饱和的支链、直链或环状单价烃基，由母体烷烃的单个碳原子脱除1个氢原子衍生。典型烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基类，如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基类，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等。在优选实施方案中，烷基是(C_1-8)烷基，特别优选(C_1-3)。

“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状单价烃基，由母体烯烃的单个碳原子脱除1个氢原子衍生。所述基团在双键周围可处于顺式或反式构象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基类，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯类，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。

“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状单价烃基，由母体炔烃的单个碳原子脱除1个氢原子衍生。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基类，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。

“杂烃基”和“杂烷基”分别指其中一个或多个碳原子(及任何必需的相关氢原子)独立地被相同或不同杂原子(包括任何必需的氢或其它原子)置换的烃基或烷基。置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。优选杂原子是O、N和S。因此，杂烷基可包含一个或多个相同或不同的杂原子基团，包括例如但不限于环氧基(-O-)、环二氧基(-O-O-)、硫醚基(-S-)、环二硫基(-SS-)、环氧硫基(-O-S-)、环氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-NR′-)、联亚氨基(-NR′-NR′-)、连氮基(＝N-N＝)、偶氮基(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、偶氮亚胺基(azimino)(-NR′-N＝N-)、phosphano(-PH-)、λ⁴-硫烷基(λ⁴-sulfano)(-SH₂-)、磺酰基(-S(O)₂-)等，其中每个R′独立是氢或(C₁-C₆)烷基。

“芳基”指由母体芳环系统的单个碳原子脱除1个氢原子衍生的单价芳族烃基。典型芳基包括但不限于来自醋蒽烯、醋萘烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、1，2-苯并菲、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七翟烯、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三亚萘等的基团。在优选实施方案中，芳基是(C_5-20)芳基，特别优选(C_5-10)。特别优选的芳基是苯基和萘基。

“芳基烃基”指其中与碳原子通常是末端碳原子键合的1个氢原子被芳基置换的非环状烃基。典型芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当提到具体烃基部分时，用芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名。在优选实施方案中，芳基烃基是(C_6-26)芳基烃基，如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C_1-6)，芳基部分是(C_5-20)。在特别优选的实施方案中，芳基烃基是(C_6-13)，如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C_1-3)，芳基部分是(C_5-10)。甚至更优选芳基烃基是苯基烷基。

“烷氧基”指从醇的羟基氧脱除氢原子衍生的饱和支链、直链或环状单价烃醇基团。典型烷氧基包括但不限于甲烷氧基；乙烷氧基；丙烷氧基类，如丙烷-1-基氧基(CH₃CH₂CH₂O-)、丙烷-2-基氧基((CH₃)₂CHO-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷氧基，如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等。在优选实施方案中，烷氧基是(C_1-8)烷氧基，特别优选(C_1-3)。

“杂芳基”指从母体杂芳环系统的单个原子上脱除1个氢原子衍生的单价杂芳族基团。典型杂芳基包括但不限于衍生自咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等的基团。在优选实施方案中，杂芳基是5-20元杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。

“环杂烃基”指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和或不饱和的单环或双环烃基。在某些具体实施方案中，环杂烃基可包含至多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型环杂烃基部分包括但不限于来自咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环等的基团。在优选实施方案中，环杂烃基是3-6元环杂烃基。

“环杂烷基”指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烷基。在某些具体实施方案中，环杂烷基可包含至多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型环杂烷基部分包括但不限于来自咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等的基团。在优选实施方案中，环杂烷基是3-6元环杂烷基。

“环杂烯基”指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烯基。在某些具体实施方案中，环杂烯基可包含至多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型环杂烯基部分包括但不限于来自咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等的基团。在优选实施方案中，环杂烷基是3-6元环杂烷基。

“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立被相同或不同取代基取代的基团。典型取代基包括但不限于-X、-R、-O^-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S^-、＝S、-NRR、＝NR、-CX₃、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-NHOH、-S(O)₂O-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OH)₂、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O^-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中每个X独立是卤素(优选-F、-Cl或-Br)，每个R独立是-H、烃基、烷基、烯基、炔基、烷叉、烷撑、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂烷基，如上文限定。优选取代基包括羟基、卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氟化烷氧基、氟化烃基、C_1-8烷硫基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基、硝基、氨基、C_1-8烷基氨基、C_1-8二烷基氨基、C_3-8环烷基氨基、氰基、羧基、C_1-7烷氧基羰基、C_1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C_1-8烃基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C_1-8烃基)羰基。

对于取代基，术语“独立”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基相互之间可以相同或不同。

在本说明书中，首先描述指定侧链的末端部分，接着是朝向连接点的相邻官能度。因此，例如，“苯基C_1-6烷基氨羰基C_1-6烷基”取代基指下式基团

本发明的实施方案涉及其中结构的编号如此处限定的式(I)化合物。

式(I)

本发明涉及包含式(I)化合物的组合物的镇痛用途：

式(I)

其中：

R₁是羟基；巯基；氨羰基；C_1-4烷基氨羰基；二(C_1-4烷基)氨羰基；(苯基甲基)氨羰基；(4-甲氧基-苯基甲基)氨羰基；C_1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羟基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C_1-4烷基氨基；二(C_1-4烷基)氨基；氨基甲基；羟基甲基；甲磺酰基氨基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-3个独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；二氢咪唑基；甲酰基氨基；硫代甲酰基氨基；或吡啶基氨基；或者任选R₁是-S-C(NH₂)＝N-以形成稠合部分，其中第二个连接点是相邻的非桥接碳原子；

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基；或者，当所述苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环状烷基或者环状杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)化合物的组合物的退热用途：

式(I)

其中：

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基；或者，当所述苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环状烷基或者环状杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中：

a)R₁是羟基、氨羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基或甲酰基氨基；

b)R₁是羟基或氨羰基；

c)R₁是羟基；

d)R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选当所述苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的两个取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-；

e)R₂选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羟基任选取代；

f)R₂是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；

g)R₂是氢；

h)A不存在或是-(CH₂)₂-；

i)A是-(CH₂)₂-；

j)Y是O；

以及上文a)-j)的组合。

本发明的一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基、氨羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基或甲酰基氨基；

R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选当苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的两个取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-；

A不存在或是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基或氨羰基；

R₂选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羟基任选取代；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基；

R₂是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基；

R₂是氢；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明还涉及包含式(I)化合物的组合物的镇痛用途：

式(I)

其中；

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基((C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基；或者，当苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环烷基或环杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

式(I)

其中；

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基的取代基任选取代；或者，当苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环烷基或环杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中：

a)R₁是羟基，氨羰基，羟基脒基，甲酰基氨基；C_1-4烷基氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C_1-4)烷基氨羰基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；或者吡啶基氨基；

b)R₁是羟基、氨羰基、羟基脒基、甲酰基氨基、C_1-4烷基氨羰基、苯基-氨羰基、苯基(C_1-4)烷基氨羰基或者吡啶基氨基；

c)R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C_1-4)烷基氨羰基；

d)R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基；

e)R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选当苯基和杂芳基被两个连接相邻碳原子的取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-；

f)R₂选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羟基乙基、C_3-5环烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C_1-2)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1个羟基任选取代；

g)R₂是氢、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、环丙基甲基、苯基甲基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；

h)R₂是氢、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、环丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羟基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基；

i)A不存在或是-(CH₂)₂-；

j)A是-(CH₂)₂-；

k)Y是O；

以及上文a)-k)的组合。

本发明的一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基，氨羰基，羟基脒基，甲酰基氨基；C_1-4烷基氨羰基；苯基氨羰基；苯基(C_1-4)烷基氨羰基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；或者吡啶基氨基；

R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选当苯基和杂芳基被两个连接相邻碳原子的取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-；

A不存在或是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或吡啶基氨基；

R₂选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羟基乙基、C_3-5环烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C_1-2)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1个羟基任选取代；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C_1-4)烷基氨羰基；

R₂是氢、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、环丙基甲基、苯基甲基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基；

R₂是氢、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、环丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羟基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

本发明的另一个实施方案涉及包含式(Ia)化合物的组合物

式(Ia)

选自

其中R₁是甲氧基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是呋喃-2-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；

其中R₁是甲氧基羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是甲基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是二甲基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是苯基-氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是苯基甲基-氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是苯基乙基-氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是(2-二甲基氨基-乙基)氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A不存在、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₃-、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A不存在、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₃-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是吡啶-4-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是2-羟基-吡啶-4-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是噻吩-2-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是环丙基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是2-甲基-丁-2-烯基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是2-苯基-咪唑-4-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是苯乙基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是苯基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是苯并噻吩-3-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是1H-咪唑-2-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是异喹啉-5-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；

其中R₁是氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基脒基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是甲酰基氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是苯基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是苯基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是苯基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是吡啶-3-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是吡啶-3-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是苯基甲基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是苯基甲基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是苯乙基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是苯乙基氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是4-氯代-苯基氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是吡啶-3-基氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；和

其中R₁是苯基氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物。

本发明的另一个实施方案涉及包含式(Ib)化合物的组合物

式(Ib)

选自

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ib)化合物；和

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是三氟甲基羰基的式(Ib)化合物。

本发明的另一个实施方案是包含式(I)化合物右旋对映体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％、甚至更优选少于1％左旋异构体，如下计算。

本发明的另一个实施方案是包含式(I)化合物左旋对映体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％、甚至更优选少于1％右旋异构体，如下计算。

本发明化合物还可采用药学上可接受的盐的形式存在。用作药物时，本发明化合物的盐指无毒性“药学上可接受的盐”(Ref InternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，可将本领域熟知的其它盐用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。代表性有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有机或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。

本发明化合物的前药包括在本发明的范围内。一般而言，此类前药将是所述化合物的功能性衍生物，很容易在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或者用没有具体公开、但给予患者后在体内转化为具体化合物的化合物治疗各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规操作描述于例如，“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。代表性羟基前药形式包括但不限于C_1-4烷基醚、取代的C_1-4烷基醚和C_1-4烷基酯。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可能因此作为对映体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们可能另外作为非对映体存在。应理解所有此类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围之内。而且，一些化合物的晶形可能存在多形性，这预期包括在本发明内。此外，一些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也意欲涵盖在本发明的范围之内。

当本发明化合物的制备过程中产生立体异构体混合物时，可用常规技术如制备层析将这些异构体分离。可将化合物制备成外消旋形式，或者通过对映特异性合成或通过拆分制备个别对映体。例如，可通过标准技术将化合物拆分为其组分对映体，如通过用旋光性酸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-1-酒石酸形成盐形成非对映体对，接着分步结晶产生游离碱。还可通过形成非对映体酯或酰胺，然后层析分离除去手性助剂拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。

在制备本发明化合物的任何过程中，可能必须和/或需要保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团的方法完成，如描述于Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective- Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991的方法。可用本领域已知的方法在方便的后续阶段脱除保护基团。

即使本发明化合物(包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物)可单独给药，但通常将其与根据预期给药途径和标准药用或兽医实践选择的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给药。因此，本发明涉及包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用和兽医组合物。

例如，在本发明的药用和兽医组合物中，可将本发明化合物与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。

每次可给予本发明化合物的单个片剂或胶囊剂或者适当时给予两个或多个。还可以通过持续释放制剂给予化合物。

或者，可将通式(I)的化合物通过吸入或者以栓剂或阴道环形式给药，或者可将它们以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉形式局部用药。经皮给药的备选方式是用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的霜剂中。还可将它们以1-10％重量的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基质组成的软膏剂内，可能需要此类稳定剂和防腐剂。

在一些应用时，优选将组合物以含赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂形式，或者以胶囊剂或胚珠形式(单独或与赋形剂混合)，或者以酏剂、溶液或混悬液形式(含调味剂或着色剂)口服给药。

组合物(以及单独化合物)还可胃肠外(如海绵窦内、静脉内、肌内或皮下)注射。在这种情况下，组合物将包含合适的载体或稀释剂。

对于胃肠外给药，优选使用无菌水溶液形式的组合物，所述溶液可包含其它物质如足够盐或单糖，使溶液与血液等渗。

对于含服或舌下给药，可给予片剂或锭剂形式的组合物，所述形式可用常规方法配制。

再例如，根据常规制药配料技术，通过使一种或多种化合物与药用载体均匀混合，可制备包含一种或多种本文描述的本发明化合物为活性成分的药用和兽医组合物。根据所需给药途径(如口服、胃肠外)可采用各种形式的载体。因此对于液体口服制剂如混悬液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。还可将固体口服制剂用如糖的物质包衣或肠溶包衣，以便调节吸收的主要位置。对于胃肠外给药，载体将通常由无菌水组成，可加入其它成分增加溶解度或防腐。还可用含水载体与适当添加剂制备注射用混悬液或溶液。

优选本发明化合物可每天单剂量给药，或者总的日剂量可分为每天2、3或4次给药。而且，可将本发明化合物通过局部使用合适的鼻内载体或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴剂以鼻内形式给药。以透皮递药系统的形式给药时，剂量方案当然将是连续而不是间断地给药。

本领域技术人员还清楚本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量将根据所需效应而改变。因此，很容易确定将给予的最佳剂量，所述剂量将根据所用具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病进展而改变。此外，与具体受治疗患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，都需要将剂量调节至适当的治疗水平。因此以上剂量是一般情况下的举例。当然可存在更高或更低剂量的个别情况，这在本发明的范围之内。

每当需要将本发明化合物作为镇痛药用于有需要的患者时，都可通过上述组合物和剂量方案或者通过本领域建立的那些组合物和剂量方案给予本发明化合物。

本发明还提供包含一个或多个容器的药用或兽医包装或药剂盒，所述容器装有一种或多种本发明药用和兽医组合物的成分。任选附随此类容器的可以是由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府部门发出的通告，所述通告表示得到管理制造、使用或销售人用药的部门的批准。

通过给予镇痛有效剂量，可将本发明化合物用于治疗温血动物如人的轻度至重度疼痛。对于普通(70kg)人，在每天约1-4次给药的方案中，剂量范围将为约0.1mg-约15,000mg，特别为约50mg-约3500mg，或者更特别为约100mg-约1000mg活性成分；但本领域技术人员清楚本发明活性化合物的治疗有效量将随受治疗疼痛的类型而改变。

对于口服给药，优选提供片剂形式的药用组合物，所述片剂包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根据症状调节给予受治疗患者的剂量。

意欲包括在本发明范围之内的疼痛实例包括但不限于炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构或软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经性疼痛和急性疼痛(如由急性损伤、外伤或手术导致)和慢性疼痛(如头痛和神经性疾病、中风后疾病、癌症和偏头痛导致的头痛)。

本发明化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎剂、治疗和预防神经和精神疾病(如抑郁症和帕金森病)的药物、治疗泌尿生殖道疾病(如尿失禁和早泄)的药物、治疗药物滥用和酗酒的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药物和心脏保护剂以及治疗呼吸系统疾病的药物。

本发明化合物还可用于治疗由下列疾病导致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科(Charcot)痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博(Gombault)神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿(Morton)神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭(splenopalatine)神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

关于本发明化合物在治疗如上文列出的疾病或病症中的使用，可由本领域技术人员用已建立的动物模型确定治疗有效剂量。对于普通(70kg)人，此类剂量可能落在约0.01mg-约15,000mg活性成分范围内，每天给药1-4次。

通用合成方法

可根据下文描述的通用合成方法合成本发明的代表性化合物，在以下流程中举例说明。既然所述流程是举例说明，所以不应将本发明视为限于表达的化学反应和条件。流程中使用的各种原料的制备在本发明技术人员的技能范围之内。

流程1说明其中R₁是OH的本发明化合物的制备。可按照类似方法制备其中R₁是SH的化合物，用硫醚如其中R是甲基的甲基硫醚为原料。在阶段1.1和1.2中，中间体1C和2由两个通过连接基-Y-连接的官能化苯环组成，其中Y限定为氧或硫。一个苯环必须携带羧酸或羧酸前体，位于连接基-Y-的邻位。

在流程1的阶段1.1中，-Y-桥可由化合物1A和1B通过适当离去基团X的亲核芳族置换构成，其中X是氟代、氯代、溴代、碘代等。然后用碱金属氢氧化物水解式1C化合物的R₁₁酯(其中R₁₁是C_1-4烷基)得到式2化合物(阶段1.2)。

流程1

R＝C1-4烷基或苄基

R₁₁＝C1-4烷基

在阶段1.3中，用例如BF₃·Et₂O-三氟乙酸酐或聚磷酸将式2化合物环酰化转化为式3的酮。或者，例如用亚硫酰氯或草酰氯将式2化合物的酸官能度转化为酰基氯，然后在路易士酸如氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts闭环，完成环化。

进行阶段1.4时，将酮用适当取代的烯基官能度置换得到式4化合物。可通过在低价钛试剂(如四氯化钛加入锌粉后得到的试剂)的存在下，使式3的酮与第二种适当的酮进行McMurray缩合完成该转换。或者，可将适当取代的卤化镁加入式3的酮内得到甲醇。用酸性试剂如甲酸、硫酸或三氟乙酸使此类甲醇脱水，得到式4化合物。

阶段1.5包括用常规脱保护方法脱除式4化合物的R(其中R是C_1-4烷基或苄基)。这种转换可包括用试剂(如三卤化硼)使低级烷基醚脱烷基得到其相应的醇，或者用氢气和过渡金属催化剂(如钯)通过氢化脱除苄基。在甲基硫醚的情况下，可通过用间氯过苯甲酸处理然后在三氟乙酸酐中加热完成甲基硫醇的脱甲基。

如流程1显示，式4和5化合物的氮原子可携带基团P。在它们是本发明的治疗有效产物的情况下，该基团可以是烷基、烯基或芳烷基。基团P还可以是三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。可脱除基团P得到游离胺6(阶段1.6)。这种转换可用某些酸性试剂如三氟乙酸、溴化氢或三甲基硅烷基碘进行。或者，当P是三氟甲基羰基时，可用碱性试剂如醇溶剂中的碳酸钾脱除P。可通过用氯甲酸烷酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯)处理，将携带容易解离的基团(如甲基、烯丙基或苄基)的式4和5化合物转换为上述烷氧基羰基衍生物。

最后，如阶段1.7显示将式6的仲胺转化为式(I)-1化合物。可在还原剂(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲基铵)存在下通过用羰基化合物还原性烷化进行这些转换。或者，可将式6的胺用适当的烷化剂(如卤素-或甲苯磺酸酯-取代的烷基、烯基或芳烷基)和有机或无机碱处理。

最后，还可通过颠倒阶段1.5和阶段1.6的顺序完成式4化合物向式(I)-1化合物的转换。在这种情况下，通过上文描述的方法在脱除R之前脱除基团P。

流程2说明其中R₁不是羟基或巯基的本发明化合物的制备。可将式5化合物用N，N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺或类似试剂处理转化为其三氟甲磺酸酯，得到式2A化合物。在钯催化剂的存在下用氰化物源如氰化锌处理三氟甲磺酸酯得到式2B化合物，接着可将式2B化合物在过氧化氢的存在下用氢氧根阴离子水解，得到其中R₁是氨羰基的式(I)-2化合物。

流程2

式2B化合物的氰基也是本发明其它R₁取代基的前体。例如，可在碱(如叔胺)的存在下用氢氧化铵处理式2B化合物，得到式(I)-3的羟基

脒基化合物。

同样，可将式5化合物用氨基合成子处理，其中合成子是通过可靠的反应或反应顺序与一些其它结构单位相关的合成等同物或官能团。氨基合成子的实例包括但不限于二苯甲酮亚胺。可在碱性条件下在适当钯催化剂的存在下使用二苯甲酮亚胺，用氢氧化铵处理后，得到式3A化合物。可将苯胺用乙酸甲酸酐甲酰化得到式(I)-4化合物，接着用本文描述的方法脱除P。可用Lawesson′s试剂将含羰基的R₁取代基转化为其相应的硫代羰基类似物。

流程3

可将式2A化合物用C_6-10芳胺和无机碱(如碳酸铯)进行钯催化的胺化制备其中R₁是C_6-10芳基氨基的化合物。

通过与适当试剂(如硫氰酸钾)反应，可将式3A的苯胺转化为相应的式(I)-5氨基噻唑。

流程4

流程5说明其中R₁是羧酰胺的本发明化合物的制备。在阶段5.1中，可通过适当离去基团X₂(其中X₂是氟代、氯代、溴代、碘代等)的亲核芳族置换，用化合物5A(其中X₁是溴代或氯代取代基)和5B构成-Y-桥。由此获得的中间体5C由两个通过氧或硫连接基-Y-连接的官能化苯环组成。一个苯环必须携带羧酰胺前体如腈或羧酸，位于连接基-Y-的邻位，另一个苯环必须携带卤素如溴(本文用X₁表示)，位于-YH的邻位，该卤素以后可转化为羧酰胺。然后在碱金属氢氧化物的存在下水解式5C化合物的腈(阶段5.2)得到式5D化合物。

流程5

可用例如BF₃·Et₂O-三氟乙酸酐或聚磷酸，按照上文阶段1.3的描述，将5D型化合物转化为5E型化合物。或者，例如用亚硫酰氯或草酰氯将式5D化合物的酸官能度转化为酰基氯，然后在路易士酸如氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts闭环，完成环化。

为了实施阶段5.3，将卤素X₁转化为羧酰胺，其中R_a和R_b各自是氢或C_1-4烷基。可用一氧化碳、脂族醇、三烷基胺和钯催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II))通过烷氧基羰基化将卤素X₁转化为酯。接着，可将由此得到的酯水解为羧酸，分别与氨、伯胺或仲胺偶合得到伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺。或者，可使用酰基氯如亚硫酰氯、草酰氯等，接着在碱金属氢氧化物的存在下用氨或胺进行Schotten-Baumann反应，将羧酸转化为酰胺。或者，可通过氨基二甲基铝(dimethylaluminumamide)的反应将酯直接转化为酰胺。最后，可用氰基置换卤素X₁，然后可水解为相应的酰胺或酸。

可通过实施流程1描述的阶段1.4、1.6和1.7将式5F化合物转化为式(I)-5化合物。

流程6

流程6说明其中R₁是C_6-10芳基氨基或吡啶基氨基的本发明化合物的制备(R_1A是C_6-10芳基或吡啶基)。在阶段6.1中，可通过如上文限定的适当离去基团X₂的亲核芳族置换用化合物6A和6B构成-Y-桥。由此得到的中间体6C由两个通过氧或硫连接基-Y-连接的官能化苯环组成。一个苯环必须携带胺的前体如硝基(位于连接基-Y-的邻位)和羧酸或等同物如腈(也位于连接基-Y-的邻位)。

可用例如BF₃·Et₂O-三氟乙酸酐或聚磷酸，按照上文阶段1.3的描述，将式6C化合物转化为式6D化合物。或者，例如用亚硫酰氯或草酰氯将式6C化合物的酸官能度转化为酰基氯，然后在路易士酸如氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts闭环完成环化。

可在钯金属的存在下，用标准氢化条件通过将硝基催化性还原为相应的胺，将式6D化合物转化为式6E化合物。可在合适的催化剂(如Pd₂(dba)₃等)、合适的配基(如Xanthphos等)和碱(如叔丁醇钾或碳酸铯)的存在下，通过用芳基卤或吡啶基卤进行过渡金属介导的偶合反应插接R_1A取代基。

可通过实施流程1描述的阶段1.4、1.6和1.7将式6F化合物转化为式(I)-6化合物。

可在阶段1.4-1.7之后通过手性固定相层析将手性的式(I)化合物分离为其对映体。或者，可通过与手性酸混合将本发明的碱性化合物转化为非对映体盐，并通过分步结晶拆分为其对映体。

通常优选将每个加工步骤各自的产物与反应混合物的其它组分分离，纯化后作为原料用于下一步。分离技术通常包括蒸发、提取、沉淀和过滤。纯化技术通常包括柱层析(Still，W.C.等，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层层析、结晶和蒸馏。用分光计、光谱仪和包括核磁共振(NMR)、质谱(MS)、圆二色谱(CD)和液相层析(HPLC)的分析法确认终产物、中间体和原料的结构。在描述本发明化合物的制备时，乙醚、四氢呋喃和二烷是醚溶剂的常用实例；苯、甲苯、己烷和庚烷是典型烃溶剂，二氯甲烷和二氯乙烷是代表性卤代烃溶剂。在离析产物为酸加成盐的情况下，可通过本领域已知的技术得到游离碱。在离析产物为酸加成盐的情况下，该盐可包含一当量或多当量的酸。可用手性HPLC分离本发明化合物的对映体。用Jasco J-710分光旋光计产生CD谱。具体条件如下：比色皿长度0.1cm；浓度：0.238M/甲醇)；温度：25℃；Ch2-模式：HT电压；范围350-200nm；带宽：1.0nm；敏感度：20mdeg；分辨率：0.2nm；反应：2sec；速度：100nm/min；累积：2scans。

可根据上文描述的通用合成方法合成本发明的代表性化合物，在接着的流程中更具体地举例说明。既然所述流程是举例说明，所以不应将本发明视为限于表达的化学反应和条件。用于流程中的各种原料的制备为本领域技术人员熟知。

缩写

CD＝圆二色谱

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

dppf＝二苯基膦二茂铁

h/hr＝小时

Me＝甲基

min＝分钟

PPA＝聚磷酸

t-Boc＝叔丁氧基羰基

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

实施例

实施例A

操作1

2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，1a

将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(4.62g，12.4mmol)、碳酸铯(32g，98mmol)、2-溴苯甲酸(10g，49.7mmol)和2-甲氧基苯酚(6.17g，49.7mmol)合并在甲苯(100mL)中，将混合物加热回流15小时。加入乙酸乙酯(200mL)和1N HCl(200mL)，分离有机层。将有机层经MgSO₄干燥、过滤和蒸发，得到16.8g化合物1a。残留物不需再纯化即可使用。MSm/z(M-H)-243.1。

操作2

4-甲氧基-呫吨-9-酮，2a

在0℃向2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(16.8g，68.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液内滴加三氟乙酸酐(12.7mL，89.4mmol)，在0℃将反应物搅拌30分钟。此时滴加三氟化硼乙醚络合物(1.29mL，10.3mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜，倾入H₂O中，用盐水洗涤。将有机相用MgSO₄干燥、过滤和浓缩，得到12.4g(54.8mmol)化合物2a。

操作3

4-羟基-呫吨-9-酮，3a

在0℃向4-甲氧基-呫吨-9-酮(12g，53mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液内加入1 M三溴化硼的二氯甲烷(160mL，160mmol)溶液，在室温下将混合物搅拌2小时。将反应物缓慢倾入氨水/甲醇溶液(2M)内。减压浓缩反应物，使所得残留物分配在1N HCl和二氯甲烷之间。将有机相分离，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发，得到7.5g化合物3a，不需再纯化。MS m/z(M-H)-243.1。

操作4

2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，4a

在5℃和氩气下将锌金属粉(16.9g，259mmol)在THF(150mL)中的混悬液用四氯化钛(IV)(14.3mL，130mmol)滴加处理。使反应物回流2小时。停止加热，加入4-羟基-呫吨-9-酮(6.92g，46mmol)和N-三氟乙酰基-降托品酮(7.18g，32.5mol)。使反应物再回流2小时。将反应物冷却，过滤和蒸发。使残留物分配在氯仿：乙酸乙酯与1N HCl中。将有机相分离，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发，得到13.22g化合物4a。MS m/z＝402.0(MH⁺)。

操作5

9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 2

将碳酸钾(7.21g，52mmol)加入化合物4a(7.27g，18mmol)在甲醇(60mL)中的溶液内，将反应物搅拌过夜。过滤反应物，然后加入离子交换树脂(100g，AG 50W-X210)，将反应物搅拌1小时。将树脂过滤收集，先后用水(50mL)和甲醇(50mL)洗涤。然后将树脂用氨水/甲醇(2M，500mL)处理1小时，接着再过滤收集。将滤液减压浓缩，得到化合物2(2.1g)。

操作6

9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd25

将一部分9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇三氟乙酸盐(0.10g，0.23mmol)、3-呋喃甲醛(0.025g，0.26mmol)、三乙胺(0.036g，0.35mmol，Aldrich)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.065g，0.30mmol)在THF(4mL)中搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于甲醇(3mL)和1N含水HCl(1mL)中。将该溶液注入制备反相HPLC上。将适当的部分冷冻干燥，得到9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇(0.046g，0.11mmol，50％产率，MH⁺386.17)。

实施例B

操作7

三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-基酯，1b

可使2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮溶于二氯甲烷(0.1M-2 M溶液)中，冷却至0℃，可滴加三氟甲磺酸酐(1.0-1.5当量)和三乙胺(1.0-2当量)。可在0℃至室温下将溶液搅拌1-5小时。水处理后，用合适的干燥剂如硫酸钠或硫酸镁干燥，蒸发溶剂，可得到化合物1b。

操作8

9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-甲腈，2b

可将三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-基酯在脱氧溶剂如二甲基甲酰胺(0.5-2M溶液)中的溶液用催化量钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0.01-0.1当量)和氰化物源如氰化锌(1.5-3当量)处理。在氩气气氛下将混合物加热至100℃-150℃1-5小时。冷却后，使混合物分配在饱和碳酸氢钠溶液与有机溶剂如乙酸乙酯之间。可将有机相分离，用适当的干燥剂如硫酸钠干燥，过滤和蒸发。可将残留物用有机溶剂混合物经硅胶纯化或者通过反相层析纯化，得到化合物2b。

操作9

9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，Cpd 3

可使9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-甲腈溶于醇溶剂如甲醇(0.05-1M)中，用浓氢氧化钾溶液(20-30％)和催化量(2-5滴)过氧化氢溶液处理。可将混合物加热回流1-6小时。冷却后，可用有机溶剂如乙酸乙酯提取溶液。可将有机相用合适的干燥剂如碳酸钾干燥，过滤和蒸发。可用反相柱层析纯化粗产物，得到化合物3。

9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，3b

按照操作6，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3b。

实施例C

操作10

1-{3-[4-(二苯亚甲基-氨基)-呫吨-9-亚基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2，2，2-三氟乙酮，1c

在氩气气氛下，可将三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基酯在THF(0.1-1M溶液)中的溶液用催化量钯催化剂如乙酸钯(0.01-0.05当量)、BINAP(0.01-0.05当量)、二苯甲酮亚胺(1.05-1.5当量)和碳酸铯(1.2-2当量)处理。可将混合物加热至回流10-24小时。蒸发除去溶剂后，可使残留物吸收在卤代溶剂如二氯甲烷中，将溶液用水洗涤，经合适的干燥剂如硫酸镁干燥，过滤和浓缩。可用柱层析纯化残留物，得到化合物1c。

操作11

9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基胺，2c

可将1-{3-[4-(二苯亚甲基-氨基)-呫吨-9-亚基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2，2，2-三氟乙酮在甲醇(0.1-1 M溶液)中的溶液用乙酸钠(2-4当量)和盐酸羟胺(1-3当量)处理，在室温下搅拌1-4天。可加入氢氧化钠碱化溶液，在室温下将溶液搅拌1-5小时。可加入二氯甲烷和水，分离有机层。用合适的干燥剂如碳酸钾干燥后，过滤和蒸发，可将残留物用反相柱层析纯化，得到化合物2c。

操作12

9-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基胺，3c

按照操作6，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基胺代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，用苯甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3c。

操作13

N-[9-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-甲酰胺，4c

在0℃将等摩尔量的乙酸酐和甲酸合并，加热至50-60℃2小时，得到乙酸甲酸酐。可将混合物冷却至0℃以下，加入9-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基胺。在0℃搅拌15分钟-2小时后，可蒸发混合物，得到化合物4c。

实施例D

操作14

2，2，2-三氟代-1-[3-(4-苯基氨基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，1d

在氩气气氛下，可将三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]酯在甲苯(0.1-2 M溶液)中的溶液用催化量钯催化剂如Pd₂(dba)₃(0.01-0.1当量)、DPPF(0.1-0.3当量)、苯胺(2-5当量)、叔丁醇钠(1.2-2当量)处理。可将混合物加热至80℃1-10小时。过滤和蒸发除去溶剂后，可使残留物吸收在卤代溶剂如二氯甲烷中，可将溶液用水洗涤，经合适的干燥剂如硫酸镁干燥，过滤和浓缩。可通过柱层析纯化残留物，得到化合物1d。

[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-苯基胺，2d

按照操作5，用2，2，2-三氟代-1-[3-(4-苯基氨基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，可得到化合物2d。

9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-苯基胺，3d

按照操作6，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-苯基胺代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，用2-呋喃甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3d。

实施例E

操作15

9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸甲酯，1e

可将三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-基酯在脱氧DMSO(0.1-1M溶液)中的溶液用催化量钯催化剂如Pd(OAc)₂(0.01-0.1当量)、双(二苯基膦)乙烷(0.01-0.1当量)、甲醇(100-1000当量)、三乙胺(1.1-2当量)处理，通过将CO气体通入溶液内鼓泡用CO吹扫5分钟。可将混合物加热至80℃1-10小时。冷却后，可使混合物分配在等量水和有机溶剂如乙酸乙酯之间。可将有机层分离，用适当的干燥剂如硫酸镁干燥，过滤和蒸发。可通过柱层析纯化残留物，得到化合物1e。

操作16

[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-甲醇，2e

可在-78℃将9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸甲酯在二氯甲烷(0.001-1M溶液)中的溶液用二异丁基氢化铝(1M/环己烷；2-10当量)处理，让混合物缓慢温热至0℃。在该温度下搅拌1-5小时后，可加入Rochelle′s盐的水溶液。将混合物用适当的有机溶剂如乙酸乙酯提取，用合适的干燥剂如碳酸钾干燥有机层。过滤和蒸发后，可将残留物通过反相柱层析纯化，得到化合物2e。

[9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-甲醇，3e

按照操作6，用[9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-甲醇代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，用2-呋喃甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3e。

实施例F

操作17

N-羟基-9-[8-(2，2，2-三氟代-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-甲脒，1f

可将9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-甲腈在乙醇(0.1-2M溶液)中的溶液用盐酸羟胺(1-2当量)和三乙胺(2-3当量)处理，加热至回流1-10小时。冷却后，减压蒸发混合物，可使残留物分配在等量水与有机溶剂如乙酸乙酯之间。可将有机层分离，经合适的干燥剂如硫酸镁干燥，过滤和蒸发。可将残留物通过柱层析纯化，得到化合物1f。

9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-N-羟基-9H-呫吨-4-甲脒，2f

按照操作5，用N-羟基-9-[8-(2，2，2-三氟代-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-甲脒代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，可得到化合物2f。

9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-N-羟基-9H-呫吨-4-甲脒，3f

按照操作6，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-N-羟基-9H-呫吨-4-甲脒代替9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，用2-呋喃甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3f。

实施例G

操作18

N-羟基-9-[8-(2，2，2-三氟代-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-甲脒，1g

向9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺在甲苯(0.05-1M溶液)中的溶液内，可加入Lawesson′s试剂(1.2-2当量)，将混合物在微波炉中照射5-20分钟。可将有机溶剂加入冷却的混合物内，用等量的水洗涤溶液。将有机层分离，用合适的干燥剂如硫酸钠干燥，过滤和蒸发。可将残留物通过反相柱层析纯化，得到化合物1g。

实施例H

操作19

6-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-6H-11-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-环戊二烯并[a]蒽-2-基胺，1h

可将硫氰酸钾(2当量)加入9-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基胺的冰乙酸溶液(0.1-1M溶液)内。向其中缓慢加入溴(1当量)的冰乙酸溶液(0.5-2M溶液)，可将所得混合物在室温下搅拌1-4小时。将溶液用氢氧化钠溶液(5-20％)碱化，用合适的有机溶剂如乙酸乙酯提取。可将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和蒸发。可将残留物通过柱层析纯化，得到化合物1h。

实施例I

通过手性分离外消旋物得到本文表1的对映体5和6。用庚烷/甲醇/乙醇(80/10/10)的等度混合物为洗脱剂，在制备Daicel Chiralpak^AD柱(三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸直链淀粉，涂在20μm硅胶上；500克；5cm ID；41cm长)上进行手性分离。用220nm波长监测分析物。通过分别使化合物5和6脱保护得到化合物8和9。

实施例J

操作20

2-(2-溴苯氧基)-苄腈，1j

将碳酸钾(7.16g，51.7mmol)加入2-溴苯酚(6.0mL，51.7mmol)在DMF(80mL)中的溶液内，在室温下让混合物搅拌10分钟。加入2-氟苄腈(5.62mL，82.6mmol)，将混合物加热至100℃40小时。让混合物冷却至室温，倾至冰上，过滤，用水洗涤并干燥，得到13.0g(91.7％)标题化合物2-(2-溴苯氧基)-苄腈1j。

操作21

2-(2-溴苯氧基)-苯甲酸，2j

向化合物2-(2-溴苯氧基)-苄腈1j(12.8g，46.7mmol)的乙醇(150mL)溶液内加入3N氢氧化钠溶液(15mL)，将混合物加热回流16小时。让混合物冷却至室温并蒸发。将残留物用水稀释，滴加浓盐酸直至混合物呈酸性。将固体过滤分离，用水洗涤并干燥，得到12.8g(93.5％)标题化合物2j。

操作22

4-溴代-呫吨-9-酮，3j

向2-(2-溴苯氧基)-苯甲酸2j(11.8g，40.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液内加入三氟乙酸酐(6.3mL，44.6mmol)，在室温下将混合物搅拌30分钟。加入三氟化硼醚络合物(0.51mL，4.03mmol)，在室温下将混合物搅拌2小时。用冰浴冷却混合物，在剧烈搅拌下加入3N氢氧化钠溶液(100mL)。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用二氯甲烷为洗脱剂将残留物经硅胶纯化。将所需部分收集，蒸发得到10.18g(91.8％)标题化合物3j。

操作23

9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸甲酯，4j

向4-溴代-呫吨-9-酮3j(10g，36.35mmol)和三乙胺(15.2mL，109mmol)在二甲基甲酰胺(80mL)和甲醇(940mL)混合物中的溶液内加入PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(3g，3mmol)，用一氧化碳鼓泡(sparge)。在80℃将混合物加热2天，倾入水中，过滤收集固体。将固体用水洗涤，风干，溶于二氯甲烷中。将溶液过滤，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。将残留物用快速柱层析纯化(洗脱剂梯度：0.2％→3％甲醇/二氯甲烷)，得到8.0g(86.6％)标题化合物4j。

操作24

9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸，5j

向9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸甲酯4j(2.0g，7.87mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液内加入3N氢氧化钠溶液(3.2mL)，将混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，使残留物溶于水(50mL)中。将溶液过滤，用浓盐酸酸化，形成沉淀物。将固体过滤分离，用水洗涤并风干，得到1.9g(quant.)标题化合物5j。

操作25

9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，6j

向9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j(1.84g，7.66mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液内加入N，N-二异丙基-N-乙胺(1.74mmol，9.96mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲六氟磷酸盐(2.9g，7.66mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟，加入氢氧化铵(2mL)。将混合物搅拌3小时，倾至冰上，过滤收集固体。将固体用水洗涤并风干，得到1.78g(97.2％)标题化合物6j。

9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，7j

通过改编操作4描述的方法，用化合物6j代替化合物3a，得到标题化合物7j。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，Cpd 3

通过改编操作5描述的方法，用化合物7j代替化合物4a，得到呈TFA盐的标题化合物3。

9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，

Cpd 4

通过改编操作6描述的方法，用9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺代替化合物2的三氟乙酸盐，得到呈TFA盐的标题化合物4。

操作26

(+)-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸酰胺(Cpd 36)

和

(-)-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸酰胺(Cpd 38)

用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)为洗脱剂，在制备chiralpak AD柱(500克20微米材料，5×41cm)上分离本文表1中化合物7f的(+)和(-)对映体(Cpds 36和38)。用220nm波长监测分析物。分析操作时，用相同柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同溶剂，但溶剂比例为80/10/10。

Enant(A)：-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，Cpd37

通过改编操作5描述的方法，用(+)-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸酰胺36代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，得到呈TFA盐的标题化合物37。

Enant(B)：9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸酰胺，Cpd39

通过改编操作5描述的方法，用(-)-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸酰胺38代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，得到呈TFA盐的标题化合物39。

实施例K

3-硝基-2-苯氧基-苯甲酸，1k

通过改编操作1描述的方法，用2-氯代-3-硝基苯甲酸代替2-溴苯甲酸，用苯酚代替2-甲氧基苯酚，得到标题化合物1k。

操作27

4-硝基呫吨-9-酮，2k

将3-硝基-2-苯氧基-苯甲酸1k(7.1g，27.4mmol)和聚磷酸(140g)的混合物加热至120℃4小时。让混合物冷却至55℃，倾至冰上。将混合物搅拌16小时，过滤收集固体，得到5.1g(78.5％)标题化合物4-硝基呫吨-9-酮2k。

操作28

4-氨基呫吨-9-酮，3k

使4-硝基呫吨-9-酮2k(4.5g，18.7mmol)和10％钯/碳(200mg)在乙醇(70mL)中的混合物氢化(氢气压：55 psi)16小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到3.5g(89％)标题化合物4-氨基呫吨-9-酮3k。

1-[3-(4-氨基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，4k

通过改编操作4描述的方法，用化合物3k代替化合物3a，得到标题化合物4k。

操作29

N-{9-[8-(2，2，2-三氟代-乙酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-基}-甲酰胺，5k

向烧瓶内装入乙酸酐(4mL)，用冰浴冷却反应物。冷却后，加入甲酸(2mL)，将混合物加热至50℃15分钟，然后冷却至室温。冷却后，将所得溶液(0.6mL)加入化合物4k(0.300g，6.0mmol)在THF(2mL)中的冰浴冷却的溶液内，将反应物加热至50℃1小时。使混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，过滤和浓缩，得到0.42g标题化合物5k。

操作30

N-[9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-甲酰胺，Cpd 44

将化合物5k(0.42g，0.98mmol)加入MeOH(10mL)内，加入K₂CO₃(1g)。在室温下将混合物搅拌3小时。然后，真空过滤收集固体。真空浓缩所得滤液。将水加入所得残留物中，将混合物搅拌30分钟。将固体真空过滤收集，用反相HPLC纯化，得到标题化合物44(159mg，37％)。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基胺，Cpd 41

通过改编操作4和5描述的方法，用4-氨基呫吨-9-酮3k代替操作4中的4-羟基-呫吨-9-酮3a，得到标题化合物41。

实施例L

1-[3-(4-氨基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，1l

通过改编操作4描述的方法，用4-氨基呫吨-9-酮3k代替4-羟基-呫吨-9-酮3a，得到标题化合物1l。

操作31

[9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-吡啶-3-基-胺，Cpd 62

向1-[3-(4-氨基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮1l(100mg，0.25mmol)在二烷(6mL)中的溶液内加入3-溴吡啶(0.05mL，0.5mmol)、1M叔丁醇钾/四氢呋喃(1.2mL，1.2mmol)、Pd₂(dba)3(9mg，0.0125mmol)和Xanthphos(4.5mg，0.0125mmol)。将混合物在120℃微波反应器内照射30分钟。让混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发。将残留物通过反相层析纯化，得到呈TFA盐的15mg(12％)标题化合物62。

[9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-苯基胺，Cpd 64

通过改编操作31描述的方法，用溴苯代替3-溴吡啶，得到标题化合物64。

[9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-基]-(4-氯苯基)-胺，Cpd 61

通过改编操作31、4和5描述的方法，用4-氯溴苯代替3-溴吡啶，用碳酸铯代替叔丁醇钾(操作30)，得到标题化合物61。

实施例M

9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-4-羧酸甲酯，Cpd 7

通过改编操作4描述的方法，用9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸甲酯4j代替4-羟基-呫吨-9-酮3a，得到标题化合物7。

操作32

3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，1m

向化合物7(2.2g，4.96mmol)在二烷(25mL)中的溶液内加入3N氢氧化钠溶液(3.5mL)，使混合物加热回流3小时。加入另外3N氢氧化钠溶液(3.5mL)，使混合物加热回流16小时。让混合物冷却至室温，加入Boc-酐(3.24g，14.9mmol)。在室温下将混合物搅拌24小时，蒸发溶剂，使残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物不需再纯化即可使用。

3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-呫吨-9-亚基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，2m

通过改编操作25描述的方法，用3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1m代替9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j，用N，N-二甲基氨基乙胺代替氢氧化铵，得到标题化合物2m。

操作33

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸(2-二甲基氨基乙基)-酰胺，Cpd 15

在室温下用三氟乙酸∶水的95∶5混合物处理化合物2m，将混合物冷冻干燥，得到呈TFA盐的标题化合物15。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苯乙基-酰胺，Cpd 14

通过改编操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j，用2-苯乙基胺代替氢氧化铵(操作25)，得到标题化合物14。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸二甲基酰胺，Cpd 11

通过改编操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j，用二甲胺代替氢氧化铵(操作25)，得到标题化合物11。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苄基酰胺，Cpd 13

通过改编操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j，用苄胺代替氢氧化铵(操作25)，得到标题化合物13。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸甲基酰胺，Cpd 10

通过改编操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j，用甲胺代替氢氧化铵(操作25)，得到标题化合物10。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苯基酰胺，Cpd 12

通过改编操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸5j，用苯胺代替氢氧化铵(操作25)，得到标题化合物12。

Enant(A)-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苯基酰胺，Cpd 47

和

Enant(B)-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苯基酰胺，Cpd 48

将本文表1化合物12的(+)和(-)对映体(Cpds 47和48)用以下分析手性分离条件分离：25cm ADH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的1∶1乙腈∶乙醇混合物。Cpd 47是第一种洗脱异构体，Cpd 48是第二种洗脱异构体。Cpd 47：(+)椭圆率(ellipticity)@246 nm；Cpd 48：(-)椭圆率@246nm。

实施例N

9-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 19

通过改编操作4描述的方法，用托品酮代替N-三氟乙酰基-降托品酮，得到标题化合物19。

9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-4-醇，Cpd 16

通过改编操作4描述的方法，用N-Boc-托品酮代替N-三氟乙酰基-降托品酮，得到标题化合物16。

9-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 17

通过改编操作4描述的方法，用9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮代替N-三氟乙酰基-降托品酮，得到标题化合物17。

9-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 18

通过改编操作4描述的方法，用1-甲基-哌啶-4-酮代替N-三氟乙酰基-降托品酮，得到标题化合物18。

9-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 20

通过改编操作4描述的方法，用9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮代替N-三氟乙酰基-降托品酮，得到标题化合物20。

Enant(A)：2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2，1]辛-8-基]-乙酮，Cpd 5

和

Enant(B)：2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2，1]辛-8-基]-乙酮，Cpd 6

用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)为洗脱剂，在制备chiralpak AD柱(500克20微米材料，5×41cm)上分离本文表1中2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a的(+)和(-)对映体(Cpds 5和6)。用220 nm波长监测分析物。分析操作时，用相同柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同溶剂，但比例为80/10/10。

Enant(A)：9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 8

通过改编操作5描述的方法，用enant(A)化合物5代替外消旋2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，得到标题化合物8。

Enant(B)：9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 9

通过改编操作5描述的方法，用enant(B)化合物6代替外消旋2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，得到标题化合物9。

Enant(A)-9-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd45

和

Enant(B)-9-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd46

将本文表1中9-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇32的(+)和(-)对映体(Cpds 45和46)按照以下分析手性分离条件分离：25cm ADH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 45是第一种洗脱异构体，Cpd 46是第二种洗脱异构体。

Enant(A)-9-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 49

和

Enant(B)-9-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 50

将本文表1中9-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇31的(+)和(-)对映体(Cpds 49和50)按照以下分析手性分离条件分离：15cm ASH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 49是第一种洗脱异构体，Cpd 50是第二种洗脱异构体。Cpd 49：(-)椭圆率@284nm；Cpd 50：(+)椭圆率@284nm。

Enant(A)-9-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd51

和

Enant(B)-9-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd52

将本文表1中9-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇19的(+)和(-)对映体(Cpds 51和52)按照以下分析手性分离条件分离：25cm ADH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 51是第一种洗脱异构体，Cpd 52是第二种洗脱异构体。Cpd 51：(+)椭圆率@284nm；Cpd 52：(-)椭圆率@284nm。

Enant(A)-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 58

和

Enant(B)-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 57

将本文表1中9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇25的(+)和(-)对映体(Cpds 57和58)按照以下分析手性分离条件分离：25cm ADH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 57是第一种洗脱异构体，Cpd 58是第二种洗脱异构体。Cpd 57：(+)椭圆率@284nm；Cpd 58：(-)椭圆率@284nm。

Enant(A)-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 59

和

Enant(B)-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇，Cpd 60

将本文表xxx中9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-醇21的(+)和(-)对映体(Cpds 59和60)按照以下分析手性分离条件分离：15cm ADH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的异丙醇。Cpd 59是第一种洗脱异构体，Cpd 60是第二种洗脱异构体。Cpd 59：(-)椭圆率@284nm；Cpd 60：(+)椭圆率@284nm。

实施例P

Enant(A)-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苯乙基酰胺，Cpd 55

和

Enant(B)-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苯乙基酰胺，Cpd 56

将本文表1中化合物14的(+)和(-)对映体(Cpds 55和56)按照以下分析手性分离条件分离：15cm ASH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的甲醇。Cpd 55是第一种洗脱异构体，Cpd 56是第二种洗脱异构体。Cpd 55：(+)椭圆率@263nm；Cpd 56：(-)椭圆率@263nm。

Enant(A)-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苄基酰胺，Cpd 53

和

Enant(B)-9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-4-羧酸苄基酰胺，Cpd 54

将本文表1中化合物13的(+)和(-)对映体(Cpds 53和54)按照以下分析手性分离条件分离：15cm ASH柱，洗脱剂：含0.05％三乙胺的甲醇。Cpd 53是第一种洗脱异构体，Cpd 54是第二种洗脱异构体。Cpd 53：(+)椭圆率@258nm；Cpd 54：(-)椭圆率@258nm。

实施例Q

1-[3-(4-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，1q

通过改编操作4描述的方法，用4-溴呫吨-9-酮3j代替4-羟基-呫吨-9-酮3a，得到标题化合物1q。

Enant(A)-1-[3-(4-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，2q

和

Enant(B)-1-[3-(4-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，3q

用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)为洗脱剂，在制备chiralpak AD柱(500克20微米材料，5×41cm)上分离化合物1q的(+)和(-)对映体(Cpds 2q和3q)。用220nm波长监测分析物。分析操作时，用相同柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同溶剂，但比例为80/10/10。

Enant(A)-3-(4-溴代-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，4q

通过改编操作5描述的方法，用enant(A)-1-[3-(4-溴呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮2q代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，用3N氢氧化钠溶液代替碳酸钾，用回流温度代替室温，得到标题化合物4q。Enant(A)-3-(4-溴代-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，5q

通过改编操作32描述的方法，用enant(A)-3-(4-溴代-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷4q代替Cpd 7，得到标题化合物5q。

操作34

Enant(A)-3-(4-氰基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，6q

向enant(A)-3-(4-溴代-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯5q(3g，6.6mmol)在二甲基甲酰胺(90 mL)中的溶液内加入氰化铜(3g，33mmol)和四三苯基膦二氯化钯(45mg，0.66mmol)。将混合物加热至140℃16小时。让混合物冷却至室温，加入水。用二氯甲烷提取混合物。将有机层分离、干燥、过滤和蒸发。将残留物通过快速柱层析纯化，得到标题化合物6q。

操作35

Enant(A)-9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-N-羟基-9H-呫吨-4-甲脒，Cpd 42

向enant(A)-3-(4-氰基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯6q(0.3g，0.72mmol)在乙醇(8mL)中的溶液内加入盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)和碳酸钾(0.2g，1.4mmol)。将混合物加热回流16小时。让混合物冷却至室温，过滤除去固体。蒸发滤液，使残留物溶于含10％三氟乙酸的二氯甲烷中。在室温下将混合物搅拌1小时并蒸发。将残留物用反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的128mg(58％)标题化合物42：(+)椭圆率@269nm。

Enant(B)-9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-N-羟基-9H-呫吨-4-甲脒，Cpd 43

通过改编操作5、22和24描述的方法，用Cpd 3q代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羟基呫吨-9-亚基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，用3N氢氧化钠溶液代替碳酸钾，用回流温度代替室温(操作5)，得到呈TFA盐的标题化合物43；(-)椭圆率269nm。

实施例R

9-氧代-9H-硫代呫吨-4-羧酸，1r

在170℃将2-(2-氰基苯基硫烷基)-苯甲酸(15g，58.8mmol)样品在聚磷酸(300g)中加热16小时。让混合物冷却至室温，倾至冰上。将沉淀物过滤收集，得到15g(quant.)标题化合物1r。该物质不需再纯化即可使用。

9-氧代-9H-硫代呫吨-4-羧酸酰胺，2r

将9-氧代-9H-硫代呫吨-4-羧酸1r(15g，58.7mmol)样品在磺酰氯(70mL)中加热2小时。蒸发除去过量磺酰氯。使残留物溶于四氢呋喃(200mL)中，向其中加入三乙胺(16.4mL，117.4mmol)和0.5 M氨/二烷(176mL，88.5mmol)溶液。加入甲醇(20mL)，蒸发混合物。加入水和氯仿，形成沉淀物。将沉淀物过滤离析，得到3.5g(25％)标题化合物2r。将有机层分离、干燥、过滤和蒸发，得到11g回收的1r。

9-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-硫代呫吨-4-羧酸酰胺，Cpd 63

通过改编操作4描述的方法，用9-氧代-9H-硫代呫吨-4-羧酸酰胺2r代替4-羟基-呫吨-9-酮3a，用N-Boc-降托品酮代替N-三氟乙酰基-降托品酮，得到标题化合物63。

根据本文流程和实施例描述的方法制备表1的式(I)化合物1-64。

式(I)

表1.结构和质谱数据

化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值
化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值	1	甲氧基	-(CH₂)₂-	H	O	320.0	319.4
2	羟基	-(CH₂)₂-	H	O	306.1	305.4	1	甲氧基	-(CH₂)₂-	H	O	320.0	319.4
2	羟基	-(CH₂)₂-	H	O	306.1	305.4	3	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.4
4	氨羰基	-(CH₂)₂-	呋喃-2-基甲基	O	413.2	412.5	3	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.4

化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值
化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值	5-Enant.A	羟基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	402.0	401.4
6-Enant.B	羟基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	401.9	401.4	5-Enant.A	羟基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	402.0	401.4
6-Enant.B	羟基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	401.9	401.4	7	甲氧基羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	444.1	443.4
8-Enant.A	羟基	-(CH₂)₂-	H	O	306.0	305.4	7	甲氧基羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	444.1	443.4
8-Enant.A	羟基	-(CH₂)₂-	H	O	306.0	305.4	9-Enant.B	羟基	-(CH₂)₂-	H	O	306.0	305.4
10	甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	347.0	346.4	9-Enant.B	羟基	-(CH₂)₂-	H	O	306.0	305.4
10	甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	347.0	346.4	11	二甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	360.9	360.5
12	苯基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	408.9	408.5	11	二甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	360.9	360.5
12	苯基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	408.9	408.5	13	苯基甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	422.9	422.5
14	苯基乙基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	437.0	436.6	13	苯基甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	422.9	422.5
14	苯基乙基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	437.0	436.6	15	(2-二甲基氨基-乙基)氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	404.18	403.5
16	羟基	不存在	H	O	280.1	279.3	15	(2-二甲基氨基-乙基)氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	404.18	403.5
16	羟基	不存在	H	O	280.1	279.3	17	羟基	-(CH₂)₃-	甲基	O	334.2	333.4

化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值
化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值	18	羟基	不存在	甲基	O	294.1	293.4
19	羟基	-(CH₂)₂-	甲基	O	320.1	319.4	18	羟基	不存在	甲基	O	294.1	293.4
19	羟基	-(CH₂)₂-	甲基	O	320.1	319.4	20	羟基	-(CH₂)₃-	H	O	320.1	319.4
21	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.5	20	羟基	-(CH₂)₃-	H	O	320.1	319.4
21	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.5	22	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-4-基甲基	O	397.2	396.5
23	羟基	-(CH₂)₂-	2-羟基-吡啶-4-基甲基	O	413.2	412.5	22	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-4-基甲基	O	397.2	396.5
23	羟基	-(CH₂)₂-	2-羟基-吡啶-4-基甲基	O	413.2	412.5	24	羟基	-(CH₂)₂-	噻吩-2-基甲基	O	402.1	401.5
25	羟基	-(CH₂)₂-	呋喃-3-基甲基	O	386.2	385.5	24	羟基	-(CH₂)₂-	噻吩-2-基甲基	O	402.1	401.5
25	羟基	-(CH₂)₂-	呋喃-3-基甲基	O	386.2	385.5	26	羟基	-(CH₂)₂-	环丙基甲基	O	360.2	359.5
27	羟基	-(CH₂)₂-	2-甲基-丁-2-烯基	O	374.2	373.5	26	羟基	-(CH₂)₂-	环丙基甲基	O	360.2	359.5
27	羟基	-(CH₂)₂-	2-甲基-丁-2-烯基	O	374.2	373.5	28	羟基	-(CH₂)₂-	2-苯基-咪唑-4-基甲基	O	462.2	461.6
29	氨羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	429.1	428.41	28	羟基	-(CH₂)₂-	2-苯基-咪唑-4-基甲基	O	462.2	461.6
29	氨羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	429.1	428.41	30	羟基	-(CH₂)₂-	苯乙基	O	410.2	409.53

化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值
化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值	31	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.49
32	羟基	-(CH₂)₂-	苯基甲基	O	396.2	395.50	31	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.49
32	羟基	-(CH₂)₂-	苯基甲基	O	396.2	395.50	33	羟基	-(CH₂)₂-	苯并噻吩-3-基甲基	O	452.2	451.59
34	羟基	-(CH₂)₂-	1H-咪唑-2-基甲基	O	386.2	385.47	33	羟基	-(CH₂)₂-	苯并噻吩-3-基甲基	O	452.2	451.59
34	羟基	-(CH₂)₂-	1H-咪唑-2-基甲基	O	386.2	385.47	35	羟基	-(CH₂)₂-	异喹啉-5-基甲基	O	447.2	446.55
36	氨羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	429.2	428.41	35	羟基	-(CH₂)₂-	异喹啉-5-基甲基	O	447.2	446.55
36	氨羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	O	429.2	428.41	37	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.40
38	氨羰基	-(CH₂)₂ -	三氟甲基羰基	O	429.2	428.41	37	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.40
38	氨羰基	-(CH₂)₂ -	三氟甲基羰基	O	429.2	428.41	39	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.40
40	氨羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	S		444.47	39	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.40
40	氨羰基	-(CH₂)₂-	三氟甲基羰基	S		444.47	41	氨基	-(CH₂)₂-	H	O	305.2	304.39
42	羟基脒基	-(CH₂)₂-	H	O	348.2	347.42	41	氨基	-(CH₂)₂-	H	O	305.2	304.39
42	羟基脒基	-(CH₂)₂-	H	O	348.2	347.42	43	羟基脒基	-(CH₂)₂-	H	O	348.2	347.42

化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值
化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值	44	甲酰基氨基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.40
45	羟基	-(CH₂)₂-	苯基甲基	O	396.1	395.50	44	甲酰基氨基	-(CH₂)₂-	H	O	333.2	332.40
45	羟基	-(CH₂)₂-	苯基甲基	O	396.1	395.50	46	苯基氨羰基	-(CH2)2-	H	O	396.1	395.50
47	苯基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	409.2	408.50	46	苯基氨羰基	-(CH2)2-	H	O	396.1	395.50
47	苯基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	409.2	408.50	48	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-3-基甲基	O	409.2	408.50
49	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-3-基甲基	O	397.2	396.49	48	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-3-基甲基	O	409.2	408.50
49	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-3-基甲基	O	397.2	396.49	50	羟基	-(CH₂)₂-	甲基	O	397.2	396.49
51	羟基	-(CH₂)₂-	甲基	O	320.2	319.40	50	羟基	-(CH₂)₂-	甲基	O	397.2	396.49
51	羟基	-(CH₂)₂-	甲基	O	320.2	319.40	52	吡啶-2-基氧基	-(CH₂)₂-	H	O	320.2	319.40
53	苯基甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	423.2	422.53	52	吡啶-2-基氧基	-(CH₂)₂-	H	O	320.2	319.40
53	苯基甲基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	423.2	422.53	54	苯乙基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	423.2	422.53
55	苯乙基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	437.2	436.55	54	苯乙基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	423.2	422.53
55	苯乙基氨羰基	-(CH₂)₂-	H	O	437.2	436.55	56	羟基	-(CH₂)₂-	呋喃-3-基甲基	O	437.2	436.55

化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值
化合物号	R₁	A	R₂	Y	MS母峰实测值	MS计算值	57	羟基	-(CH₂)₂-	呋喃-3-基甲基	O	386.1	385.46
58	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	386.1	385.46	57	羟基	-(CH₂)₂-	呋喃-3-基甲基	O	386.1	385.46
58	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	386.1	385.46	59	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.49
60	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.49	59	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.49
60	羟基	-(CH₂)₂-	吡啶-2-基甲基	O	397.2	396.49	61	4-氯代-苯基氨基	-(CH₂)₂-	H	O	383.1	382.46
62	吡啶-3-基氨基	-(CH₂)₂-	H	O	415.2	414.94	61	4-氯代-苯基氨基	-(CH₂)₂-	H	O	383.1	382.46
62	吡啶-3-基氨基	-(CH₂)₂-	H	O	415.2	414.94	63	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	S	382.3	381.48
64	苯基氨基	-(CH₂)₂-	H	O		348.47	63	氨羰基	-(CH₂)₂-	H	S	382.3	381.48

生物学实施例

实施例1

大鼠脑δ阿片受体结合测定

操作：用CO₂杀死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，将其脑取出并立即置于冰冷Tris HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中。从丘背侧开始经过中脑-脑桥连接处腹侧，通过冠状横切使前脑与脑的其余部分分离。切开后，将前脑在Teflon^玻璃匀浆器中的Tris缓冲液中匀浆。将组织匀浆稀释至浓度为1g前脑组织/80mLTris，以39,000×g离心10分钟。用来自Polytron匀浆器的几次短暂脉冲使颗粒沉淀(pellet)再悬浮于相同体积含5mM MgCl₂的Tris缓冲液内。该颗粒标本用于δ阿片结合测定。在25℃下，以1mL的总体积在96孔板中与δ选择性肽配体～4nM[³H]DPDPE或0.15nM[³H]naltrindole培养2.5小时后，在Tomtec 96孔收获器上用Wallacfiltermat B片过滤板内容物。将滤器用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)冲洗3次，在650W微波炉中干燥1.75分钟2次。向各样品区加入2×50μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上将放射性定量。

分析：用来自闪烁计数器的数据计算与对照结合相比的抑制％(当只评估待测化合物的单一浓度时)或K_i值(当测试一定范围的浓度时)。如下计算抑制百分数：[(总dpm-待测化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]^*100。用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。所得数据在表1显示。

实施例2

大鼠脑μ阿片受体结合测定

操作：用CO₂杀死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，将其脑取出并立即置于冰冷Tris HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中。从丘背侧开始经过中脑-脑桥连接处腹侧，通过冠状横切使前脑与脑的其余部分分离。切开后，将前脑在Teflon^玻璃匀浆器中的Tris缓冲液中匀浆。将组织匀浆稀释至浓度为1g前脑组织/80mLTris，以39,000×g离心10分钟。用来自Polytron匀浆器的几次短暂脉冲使颗粒沉淀物再悬浮于相同体积含5mM MgCl₂的Tris缓冲液内。该颗粒沉淀用于μ阿片结合测定。在25℃下，以1mL的总检验体积在96孔板中与μ选择性肽配体～0.8nM[³H]DAMGO培养2.5小时后，在Tomtec 96孔收获器上用Wallac filtermat B片过滤板内容物。将滤器用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)冲洗3次，在650 W微波炉中干燥1.75分钟2次。向各样品区加入2×40μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上将放射性定量。

实施例3

功能测定：在NG108-15细胞膜中的[³⁵S]GTPγS结合测定(δ阿片)

方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。使膜蛋白样品(8mg/mL)悬浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中。使膜维持在4-8℃。将1mL体积的膜加入10mL冷结合测定缓冲液内。测定缓冲液包含50mM Tris，pH 7.6、5mMMgCl₂、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。用Polytron使膜悬浮体匀浆2次，以3000rpm离心10分钟。然后以18,000rpm将上清液离心20分钟。将10mL测定缓冲液加入装有颗粒沉淀物的试管内。用Polytron使颗粒沉淀物与缓冲液混合。

培养操作：在25℃下，使颗粒沉淀物膜(75μg/mL)与SPA(10mg/mL)在测定缓冲液中预培养45分钟。然后以200μL的总体积使与膜(37.5μg/mL)结合的SPA(5mg/mL)，与0.1nM[³⁵S]GTPγS在含100μM GDP的相同Tris缓冲液中培养。用浓度增加的受体激动剂刺激[³⁵S]-GTPγS结合。在无激动剂的存在下测试基础结合，在10μM未标记的GTPγS的存在下测试非特异性结合。用Packard Top Count分析数据。

数据

基础％＝(刺激-非特异性)^*100/(基础-非特异性)。

用GraphPad Prism计算EC₅₀值。所得数据在表1显示。

实施例4

功能测定：在CHO-hMOR细胞膜中的[³⁵S]GTPγS结合测定

方法：CHO-hMOR细胞膜购自Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。使约10mg/mL膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中，将混悬液保持于冰上。将1mL体积的膜加入15mL冷结合测定缓冲液内，所述测定缓冲液包含50mM HEPES，pH7.6、5mM MgCl₂、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。用Polytron使膜悬浮体匀浆，以3000rpm离心10分钟。然后以18,000rpm将上清液离心20分钟。用Polytron使颗粒沉淀物再悬浮于10mL测定缓冲液内。在25℃下，使膜与麦胚凝集素包衣的SPA珠(Amersham)在测定缓冲液内预培养45分钟。然后使与SPA珠(5mg/mL)结合的膜(10μg/mL)，与0.5nM[³⁵S]GTPγS在测定缓冲液中培养。在没有加入待测化合物的情况下发生基础结合；将这种未调节的结合视为100％，激动剂刺激的结合水平明显高于该值。将一系列浓度的受体激动剂用于刺激[³⁵S]GTPγS结合。基础和非特异性结合在无激动剂存在的情况下测定；非特异性结合测定包含10μM未标记的GTPγS。

通过评估化合物抑制激动剂刺激的GTPγS结合的潜能，测试其作为拮抗剂的功能。用Packard TopCount将放射性定量。计算下列参数：

用GraphPad Prism计算EC₅₀值。所得数据在表1显示。

生物学数据

表1

	结合数据		功能数据
	结合数据		功能数据		化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTPγS结合EC50(nM)/RelEff
1^*	3802	1794	---	---	化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTPγS结合EC50(nM)/RelEff
1^*	3802	1794	---	---	2	0.48	7.0	50.9(0.67)	382(0.37)
3	3.2	29.4	42.0	3964	2	0.48	7.0	50.9(0.67)	382(0.37)
3	3.2	29.4	42.0	3964	4	2.3	2.5	9.40	4043
5	2112	5621			4	2.3	2.5	9.40	4043
5	2112	5621			6	8496	＞10000

	结合数据		功能数据
	结合数据		功能数据		化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTpγS结合EC50(nM)/Rel Eff
7	＞10000	＞10000			化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTpγS结合EC50(nM)/Rel Eff
7	＞10000	＞10000			8	0.56	3.5	9.98	902
9	68.2	63.6			8	0.56	3.5	9.98	902
9	68.2	63.6			10	1573，136	27，51.0	617	＞10,000
11	3109	471			10	1573，136	27，51.0	617	＞10,000
11	3109	471			12	272，67.9	32	30.3(1.03)	611(0.96)
13	216，17.8	15，12.7	5.68(0.87)	717(0.67)	12	272，67.9	32	30.3(1.03)	611(0.96)
13	216，17.8	15，12.7	5.68(0.87)	717(0.67)	14	864，58.3	44，36.2	10.4(0.92)	997(0.54)
15	1420	336			14	864，58.3	44，36.2	10.4(0.92)	997(0.54)
15	1420	336			16	15.1	776	964
17	132	221			16	15.1	776	964
17	132	221			18	330	4612
19	28.3	372	768	＞10,000	18	330	4612
19	28.3	372	768	＞10,000	20	20.2	32.6	180	7080
21	0.007	0.10	21.8	＞10,000	20	20.2	32.6	180	7080
21	0.007	0.10	21.8	＞10,000	22	0.97	358	2716	＞10,000
23	1.50	2.18	52.8	12365	22	0.97	358	2716	＞10,000
23	1.50	2.18	52.8	12365	24	0.046	1.58	6.05	＞10,000
25	0.26	0.56	1.08	2815	24	0.046	1.58	6.05	＞10,000
25	0.26	0.56	1.08	2815	26	5.43	65.9	194	＞10,000
27	0.35	2.03	9.80	＞10,000	26	5.43	65.9	194	＞10,000
27	0.35	2.03	9.80	＞10,000	28	192	58.5	1378	＞10,000
30	63.5	27.7	2964	＞10,000	28	192	58.5	1378	＞10,000
30	63.5	27.7	2964	＞10,000	31	0.028	1.23	134	8090
32	0.023	0.29	28.6	＞10,000	31	0.028	1.23	134	8090

	结合数据		功能数据
	结合数据		功能数据		化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTPγS结合EC50(nM)/RelEff
33	137	168			化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTPγS结合EC50(nM)/RelEff
33	137	168			34	0.028	0.53	3.33	1610
35	180	286			34	0.028	0.53	3.33	1610
35	180	286			36	1793	＞10,000
37	4.00	29.0	156	878	36	1793	＞10,000
37	4.00	29.0	156	878	38	6440	＞10,000
39	31.9	96.4	1243		38	6440	＞10,000
39	31.9	96.4	1243		42	237	56.5
43	＞10,000	＞10,000			42	237	56.5
43	＞10,000	＞10,000			44	19.2	45.2	7.03
45	9.62	11.37	1419.8		44	19.2	45.2	7.03
45	9.62	11.37	1419.8		46	0.03	0.19	10.2
47	250.45	292.95			46	0.03	0.19	10.2
47	250.45	292.95			48	3.71	3.58	101.1
49	62.61	443.20			48	3.71	3.58	101.1
49	62.61	443.20			50	0.08	0.68	217.9
51	11.2	138.1	59.2		50	0.08	0.68	217.9
51	11.2	138.1	59.2		52	323.4	1323
53	1128	2027			52	323.4	1323
53	1128	2027			55	100.4	200
56	49.6	6.96	40.1		55	100.4	200
56	49.6	6.96	40.1		57	246	36.5
58	0.1	0.45	2.6		57	246	36.5
58	0.1	0.45	2.6		59	0.07	0.39
60	0.01	0.01			59	0.07	0.39

	结合数据		功能数据
	结合数据		功能数据	化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTPγS结合EC50(nM)/Rel Eff
61	395	3156		化合物号	rDOR(Ki，nM)	rMOR(Ki，nM)	ΔGTPγS结合EC50(nM)/RelEff	μGTPγS结合EC50(nM)/Rel Eff
61	395	3156		62	107.5	158.8
63	0.71	3.31	2.7	62	107.5	158.8
63	0.71	3.31	2.7	64	862	2419

*前药形式

rDOR Ki：大鼠δ阿片受体结合常数

rMOR Ki：大鼠μ阿片受体结合常数

实施例5

炎性疼痛的大鼠CFA辐射热模型

对啮齿类动物足底内注射完全弗氏佐剂(CFA)引起强烈的长效炎性反应，特征在于对热和机械刺激的慢性和明显痛觉过敏。这些效应在注射后24-72小时达到高峰，可持续几天至几周。为了评估化合物逆转热痛觉过敏的能力，对雄性Sprague-Dawley大鼠(200-350g)将CFA(1∶1 CFA∶盐水，100μL)足底内注射入其左后爪内。培养24小时后，得到辐射热爪刺激物(RH)上的反应潜伏期，并与基线(CFA前)潜伏期相比。RH装置自动记录爪从玻璃表面提起的情况。只对反应潜伏期比基线减少至少25％(即痛觉过敏)的大鼠作进一步分析。在评估给予CFA后的潜伏期之后，将待测化合物或载体(羟丙基甲基纤维素，HPMC)口服(2.5mL/kg给予大鼠。将每只动物痛觉过敏逆转的百分数计算为(治疗反应-CFA后反应)/(CFA前反应-CFA后反应)×100。因此，将恢复至正常的CFA前阈值定义为100％功效，而CFA后阈值无改变定义为0％功效。然后计算各治疗组(n＝6-8只大鼠/组)痛觉过敏逆转的平均％。

实施例6

δ阿片激动剂的治疗效应已经被证明于：

疼痛

(Fang，(1995)Shengli Kexue Jinzhan 26：137-40；Garzon，(1995)Analgesia(Elmsford，New York)1：131-44；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur等，(1996)Nature(London)383：819-823；Stevens，(1996)Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 276：440-8；Dondio，Ronzoni和Petrillo，(1997)Expert Opinion on Therapeutic Patents 7：1075-1098；Hutcheson，Sanchez-Blazquez，Rodriguez-Diaz，Garzon，Schmidhammer，Borsodi，Roques和Maldonado，(1999)European Journal of Pharmacology 383：29-37；Fraser，Pradhan，Clarke和Wahlestedt，(2000)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 295：1135-1141；Scheideler，(2000)Current Opinion in Central & Peripheral Nervous SystemInvestigational Drugs 2：171-177；Wei，Brown，Takasaki，Plobeck，Delorme，Zhou，Yang，Jones，Gawell，Gagnon，Schmidt，Yue，Walpole，Payza，St-Onge，Labarre，Godbout，Jakob，Butterworth，Kamassah，Morin，Projean，Ducharme和Roberts，(2000)Journal of Medicinal Chemistry 43：3895-3905；Nagase，Yajima，Fujii，Kawamura，Narita，Kamei和Suzuki，(2001)Life Sciences 68：2227-2231；Abeyta，Dettmer，Barnes，Vega，Carta，Gallegos，Raymond-Stintz，Savage，Valenzuela和Saland，(2002)Brain Research 931：100-5.FIELD Reference Number：FIELD JournalCode：0045503 FIELD Call Number：；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell和Beaudet，(2003)Pain 101：199-208；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati和Ghislandi，(2003)Farmaco 58：939-946；Hurley，Banfor和Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118：789-796)。

炎性疼痛状态

(Stein，Millan，Shippenberg，Peter和Herz，(1989)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 248：1269-75；Antonijevic，Mousa，Schaefer和Stein，(1995)Journal of Neuroscience 15：165-72；Ballet，Mauborgne，Benoliel，Bourgoin，Hamon，Cesselin和Collin，(1998)Brain Research 796：198-208；Hurley和Hammond，(2001)Journal ofNeuroscience 21：2536-2545；Przewlocki和Przewlocka，(2001)EuropeanJournal of Pharmacology 429：79-91；Spetea，Rydelius，Nylander，Ahmed，Bileviciute-Ljungar，Lundeberg，Svensson和Kreicbergs，(2002)EuropeanJournal of Pharmacology 435：245-252；Bao，Jin，Zhang，Wang，Xu，Zhang，Wang，Ning，Cai，Guan，Xiao，Xu，He，Hokfelt，Zhou和Zhang，(2003)Neuron 37：121-133；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell和Beaudet，(2003)Pain 101：199-208；Martin，Matifas，Maldonado和Kieffer Brigitte，(2003)European Journal ofNeuroscience 17：701-8.FIELD Reference Number：FIELD Journal Code：8918110 FIELD CallNumber：；Petrillo，Angelici，Bingham，Ficalora，Gamier，Zaratin，Petrone，Pozzi，Sbacchi，Stean，Upton，Dondio和Scheideler，(2003)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 307：1079-1089)。

内脏痛

(Schmauss和Yaksh，(1984)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 228：1-12；Craft，henley，Haaseth，Hruby和Porreca，(1995)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275：1535-42；Su，Wachtel和Gebhart，(1998)Journal of Neurophysiology 80：3112-3119；Gebhart，Su，Joshi，Ozaki和Sengupta，(1999)Progress in Pain Researchand Management 14：225-235；Sora，Li，Funada，Kinsey和Uhl，(1999)European Journal of Pharmacology 366：R3-R5；Gebhart，(2000)RegionalAnesthesia and Pain Medicine 25：632-638；Martin，Matifas，Maldonado和Kieffer Brigitte，(2003)European Journal of Neuroscience 17：701-8)。

肺

(Kuo，Rohde，Barnes和Rogers，(1992)British Journal of Pharmacology105：361-6；Campa，Schreiber，Bepler，Bishop，McNutt，Chang和Patz，(1996)Cancer Research 56：1695-701；Bolli，Shinmura，Tang，Kodani，Xuan，Guo和Dawn，(2002)Cardiovascular Research 55：506-519；Janssens，Leenaerts，Fernandez-Gadea，Gomez-Sanchez，Flameng，Herijgers，Meert和Borgers，(2003)PCT Int.Appl.75pp.；McLeod，Tulshian和Hey，(2003)Expert Opinion on Therapeutic Patents 13：1501-1512)。

心脏保护

(Schultz，Hsu，Nagase和Gross，(1998)American Journal of Physiology274：H909-H914；Fryer，Hsu，EeIIs，Nagase和Gross，(1999)CirculationResearch 84：846-851；Fryer，Hsa，Nagase和Gross，(2000)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294：451-457；Fryer，Hsu和Gross，(2001)Basic Research in Cardiology 96：136-142；Fryer，Patel，Hsu和Gross，(2001)American Journal of Physiology 281：H1184-H1192；Fryer，Pratt，Hsu和Gross，(2001)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 296：642-649；Fryer，Wang，Hsu和Gross，(2001)American Journal of Physiology 280：H1346-H1353；Fryer，Wang，Hsu，Nagase和Gross，(2001)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 299：477-482；Huh，Gross，Nagase和Liang，(2001)American Journal of Physiology 280：H377-H383；Karck，Tanaka，Boiling，Simon，Su，Oeltgen和Haverich，(2001)Journal of Thoracic andCardiovascular Surgery 122：986-992；McPherson和Yao，(2001)Anesthesiology 94：1082-1088；Patel，Hsu，Moore和Gross，(2001)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 33：1455-1465；Rebrova，Maslov和Tarn，(2001)Voprosy Meditsinskoi Khimii 47：338-345；Patel，Ludwig，Fryer，Hsu，Warltier和Gross，(2002)FASEB Journal16：1468-1470，10.1096/fj.02-0170fje；Sigg，Coles，Oeltgen和Iaizzo，(2002)American Journal of Physiology 282：H1 953-H1960；Zhang，McPherson，Liu，Baman，McPherson，Rock和Yao，(2002)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 301：1012-1019；Patel，Hsu和Gross，(2004)Basic Research in Cardiology 99：38-45；Patel，Hsu和Gross，(2004)Life Sciences 75：129-140；Pear和Gross，(2004)Basicresearch in cardiology 99：29-37.FIELD Reference Number：FIELDJournal Code：0360342 FIELD Call Number；Shinmura，Nagai，Tamaki和Bolli，(2004)Basic research in cardiology 99：46-55。

泌尿功能障碍

(Dray和Metsch，(1984)Neuroscience Letters 47：81-4；Dray，(1985)Journal of Pharmacological Methods 13：157-65；Craft，henley，Haaseth，Hruby和Porreca，(1995)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 275：1535-42；Murase，Hamada和Asaki，(1996)PCT Int.Appl.93 pp.；Su，Sengupta和Gebhart，(1997)Journal of Neurophysiology77：1566-1580；Sezen，Kenigs和Kapusta，(1998)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 287：238-245；Chang，Gengo，Biciunas，Ma，Pendergast和Jan，(2003)PCT Int.Appl.73 pp.；Igari，Yanai和Goya，(2004)PCT Int.Appl.30pp.)。

咳嗽

(Kamei，Iwamoto，Suzuki，Nagase，Misawa和Kasuya，(1993)EuropeanJournal of Pharmacology 234：117-20；Kotzer，Hay，Dondio，Giardina，Petrillo和Underwood，(2000)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 292：803-9；McLeod，Tulshian和Hey，(2003)ExpertOpinion on Therapeutic Patents 13：1501-1512)。

焦虑

(Roberts，Gold，Polis，McDonald，Filliol，Kieffer和Koob，(2001)Alcoholism：Clinical and Experimental Research 25：1249-1256；Gaveriaux-Ruff和Kieffer，(2002)Neuropeptides(Edinburgh，UnitedKingdom)36：62-71；Masuda，Suzuki，Takemura，Sugawara，Guo，Liu，Kawarada，Shimizu和Sugiyama，(2003)Tohoku Joumal of ExperimentalMedicine 201：23-27；Noble和Roques，(2003)Drugs of Today39：897-908)。

抑郁

(Broom，Jutkiewicz，Folk，Traynor，Rice和Woods，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)164：42-48；Broom，Jutkiewicz，Folk，Traynor，Rice和Woods，(2002)Neuropsychopharmacology 26：744-755；Broom，Jutkiewicz，Rice，Traynor和Woods，(2002)JapaneseJournal of Pharmacology 90：1-6；Varona，Gil，Saracibar，Maza，Echevarria和Irazusta，(2003)Arzneimittel-Forschung 53：21-25)。

帕金森病

(Barneoud，Descombris，Aubin和Abrous，(2000)European journal ofneuroscience 12：322-36.Hill，Hille和Brotchie，(2000)Drug News&Perspectives 13：261-268；Hudzik，Howell，Payza和Cross，(2000)European Journal of Pharmacology 396：101-107；Hille，Fox，Maneuf，Grossman和Brotchie，(2001)Experimental Neurology 172：189-198)。

实施例7

μ阿片激动剂的治疗效应已经被证明于：

疼痛

(Pasternak，(1986)Advances in Pain Research and Therapy 8：337-44；Garzon和Sanchez-Blazques，(1995)Life Sciences 56：PL237-PL242；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur等，(1996)Nature(London)383：819-823；Stevens，(1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 276：440-8；Dayer，Desmeules和Collart，(1997)Drugs 53：18-24；Valverde，Maldonado和Kieffer，(1998)CNS Drugs 10：1-10；Kharkevich和Churukanov，(1999)European Journal of Pharmacology 375：121-131；Pasternak，(2000)Progress in Pain Research and Management 16：147-162；Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619；Pasternak，(2001)Neuroscientist 7：220-231；Smith，Ross，Nielsen和Saini，(2001)EuropeanJournal of Pain(London，United Kingdom)5：135-136；Wells，Bartlett，Ananthan和Bilsky，(2001)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 297：597-605；Abbadie和Pastemak，(2003)Handbook ofChemical Neuroanatomy 20：1-29；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati和Ghislandi，(2003)Farmaco 58：939-946；Cowan，(2003)International Journal ofClinical Practice，增刊133：3-8；Hurley，Banfor和Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118：789-796；Neilan，King，Rossi，Ansohoff, Pintar，Schiller和Pasternak，(2003)Brain Research 974：254-257；Porreca和Hruby，(2003)Pain 407-419；Servin，(2003)Advances in Experimental Medicine and Biology 523：245-260；Gilbert，Hosztafi，Mahurter和Pastemak，(2004)European Journal ofPharmacology 492：123-130)。

炎性疼痛

(Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619)。

免疫功能

(Renaud和Tomer，(1996)Advances in Experimental Medicine andBiology 402：63-69；Sacerdote，Bianchi，Manfredi和Panerai，(1997)Pain72：325-330；Carrigan，Saurer，Ijames和Lysle，(2004)International1mmunopharmacology 4：419-428)。

内脏痛

(Kharkevich和Churukanov，(1999)European Journal of Pharmacology375：121-131；Gebhart，(2000)Regional Anesthesia and Pain Medicine 25：632-638；Churukanov，(2003)Eksperimental′naya i KlinicheskayaFarmakologiya 66：24-31)。

食管反流

(Tonini，de Giorgio和de Ponti，(2004)Drugs 64：347-361)。

肌肉痛

(Nielsen，Mathiesen和Blackburn-Munro，(2004)European Journal ofPharmacology 487：93-103)。

癌症疼痛

(Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619；Wells，Bartiett，Ananthan和Bilsky，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics297：597-605；Valenzano，Miller，Chen，Shan，Crumley，Victory，Davies，Huang，Allie，Nolan，Rotshteyn，Kyle和Brogle，(2004)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 310：783-792)。

咳嗽

实施例8

δ、μ镇痛协同作用

已经反复证明δ和μ阿片激动剂具有抗伤害感受的协同作用：(Vaught和Takemori，(1979)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 211：280-3；Vaught和Takemori，(1979)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 208：86-9O；Porreca，Jiang和Tanarida，(1990)European Journal of Pharmacology 179：463-8；Suiters，Miakowski，Taiwo和Levine，(1990)Brain Research 530：290-4；Horan，Tallarida，Haaseth，Matsunaga，Hruby和Porreca，(1992)LifeSciences 50：1535-41；Malmberg和Yaksh，(1992)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 263：264-75；Adams，Tallarida，Geller和Adler，(1993)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 266：1261-7；Dykstra，Schoenbaum，Yarbrough，McNutt和Chang，(1993)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 267：875-82；Rossi，Pasternak和Bodnar，(1994)Brain Research 665：85-93；Negri，Improta，Lattanzi，Potenza，Luchetti和Melchiorri，(1995)British Journal of Pharmacology 116：2931-8；Dykstra，Granger，Allen，Zhang和Rice，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)163：420-429)。

实施例9

δ、μ的副作用减少的特征

已经证明δ和μ阿片激动剂的组合可具有副作用减少的特征，包括惊厥更少、straub tail的发病率更低和呼吸抑制减轻(O′Neill，Collins，Pettit，McNutt和Chang，(1997)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 282：271-277；Su，McNutt和Chang，(1998)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287：815-823)。

因此具备δ和μ阿片双重药理活性的化合物与其中任一种单药相比，将具有更强的镇痛作用和更少的副作用。

Claims

1.一种式(I)化合物

式(I)

其中：

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷基硫代(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基；或者，当苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环状烷基或者环状杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

2.权利要求1的化合物，其中R₁是羟基、氨羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基或甲酰基氨基。

3.权利要求1的化合物，其中R₁是羟基或氨羰基。

4.权利要求1的化合物，其中R₁是羟基。

5.权利要求1的化合物，其中R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选，当所述苯基和杂芳基被两个连接相邻碳原子的取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-。

6.权利要求1的化合物，其中R₂选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羟基任选取代。

7.权利要求1的化合物，其中R₂是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。

8.权利要求1的化合物，其中R₂是氢。

9.权利要求1的化合物，其中A不存在或是-(CH₂)₂-。

10.权利要求1的化合物，其中A是-(CH₂)₂-。

11.权利要求1的化合物，其中Y是O。

12.权利要求1的化合物，其中：

R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选，当所述苯基和杂芳基被两个连接相邻碳原子的取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-；

A不存在或是-(CH₂)₂-；

Y是O；

13.权利要求1的化合物，其中：

R₁是羟基或氨羰基；

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

14.一种式(I)化合物

式(I)

其中：

R₁是羟基；巯基；氨羰基；C_1-4烷基氨羰基；二(C_1-4烷基)氨羰基；二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C_1-4)烷基氨羰基；C_1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羟基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C_1-4烷基氨基；二(C_1-4烷基)氨基；氨基甲基；羟基甲基；C_1-4烷基磺酰基氨基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-3个独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；二氢咪唑基；甲酰基氨基；硫代甲酰基氨基；或吡啶基氨基；或者任选R₁是S-C(NH₂)＝N-以形成稠合部分，其中第二个连接点是相邻的非桥接碳原子；

R₂是选自下列的取代基：氢、C_1-8烷基、卤代_1-3(C_1-8)烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、卤代_1-3(C_1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烯基、苯基(C_1-8)炔基、萘基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和杂芳基被苯基和1-3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C_1-6)烷基、硫脲基和氟代(C_1-6)烷氧基；或者，当所述苯基和杂芳基被连接相邻碳原子的烷基或烷氧基取代基任选取代时，所述两个取代基可一起形成选自-(CH₂)_3-5-、-O(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_2-4O-和-O(CH₂)_1-3O-的稠合环状烷基或者环状杂烷基；

A不存在或是-(CH₂)_2-3-；

Y是O或S；

15.权利要求14的化合物，其中R₁是羟基、氨羰基、羟基脒基、甲酰基氨基；C_1-4烷基氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C_1-4)烷基氨羰基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；或者吡啶基氨基。

16.权利要求15的化合物，其中R₁是羟基、氨羰基、羟基脒基、甲酰基氨基、C_1-4烷基氨羰基、苯基-氨羰基、苯基(C_1-4)烷基氨羰基或吡啶基氨基。

17.权利要求16的化合物，其中R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C_1-4)烷基氨羰基。

18.权利要求17的化合物，其中R₁是羟基、氨羰基、甲酰基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基。

19.权利要求14的化合物，其中R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选当所述苯基和杂芳基被两个连接相邻碳原子的取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-。

20.权利要求19的化合物，其中R₂选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羟基乙基、C_3-5环烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C_1-2)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1个羟基任选取代。

21.权利要求20的化合物，其中R₂是氢、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、环丙基甲基、苯基甲基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。

22.权利要求21的化合物，其中R₂是氢、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、环丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羟基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基。

23.权利要求14的化合物，其中A不存在或是-(CH₂)₂-。

24.权利要求23的化合物，其中A是-(CH₂)₂-。

25.权利要求14的化合物，其中Y是O。

26.权利要求14的化合物，其中：

R₁是羟基、氨羰基、羟基脒基、甲酰基氨基；C_1-4烷基氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C_1-4)烷基氨羰基；C_6-10芳基氨基，其中C_6-10芳基被1-2个独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素和羟基的取代基任选取代；或者吡啶基氨基；

R₂选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基(C_1-8)烷基、C_1-8烷氧基(C_1-8)烷基、C_1-8烷硫基(C_1-8)烷基、羟基C_1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C_1-8)烷基、苯基(C_1-8)烷基和杂芳基(C_1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、四唑基；其中所述苯基和杂芳基被1-3个独立选自C_1-6烷氧基和羟基的取代基任选取代；或者任选当所述苯基和杂芳基被两个连接相邻碳原子的取代基任选取代时，所述两个取代基一起形成-O(CH₂)_1-3O-。

A不存在或是-(CH₂)₂-；

Y是O；

27.权利要求26的化合物，其中：

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

28.权利要求27的化合物，其中：

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

29.权利要求28的化合物

式(I)

其中：

A是-(CH₂)₂-；

Y是O；

30.一种式(Ia)化合物

式(Ia)

选自

其中R₁是甲氧基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A不存在、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₃-、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A不存在、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是甲基的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₃-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是羟基、A是-(CH₂)₂-、R₂是苯乙基的式(Ia)化合物；

其中R₁是氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.A，其中R₁是羟基脒基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

Enant.B，其中R₁是羟基脒基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物；

其中R₁是苯基氨基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ia)化合物。

31.一种式(Ib)化合物

式(Ib)

选自

其中R₁是氨羰基、A是-(CH₂)₂-、R₂是H的式(Ib)化合物；和

32.一种包含式(I)化合物的右旋对映体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。

33.一种包含式(I)化合物的左旋对映体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。

34.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1的任何化合物、盐或溶剂合物。

35.一种兽医组合物，所述组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。

36.一种治疗或预防哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症受δ阿片受体调节的影响，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。

37.一种治疗或预防哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症受δ和μ阿片受体调节的影响，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。

38.权利要求36的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

39.权利要求38的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

40.权利要求39的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

41.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。

42.权利要求41的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、急性损伤引起的神经性疼痛和急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经性疾病引起的慢性疼痛、中风后疾病引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。

43.权利要求41的方法，其中所述疼痛由选自下列的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

44.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森病、药物滥用、酗酒、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。

45.权利要求41的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

46.权利要求44的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

47.权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

48.一种药剂盒，所述药剂盒将治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求1的成分包含在一个或多个容器内。

49.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求14的化合物、盐或溶剂合物。

50.一种兽医组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求14的化合物、盐或溶剂合物。

51.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求14的化合物、盐或溶剂合物。

52.权利要求51的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构相关性疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、急性损伤引起的神经性疼痛和急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经性疾病引起的慢性疼痛、中风后疾病引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。

53.权利要求51的方法，其中所述疼痛由选自下列的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

54.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森病、药物滥用、酗酒、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、癌症/疼痛、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求14的化合物、盐或溶剂合物。

55.权利要求51的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

56.权利要求55的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

57.权利要求56的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

58.一种药剂盒，所述药剂盒将治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求14的成分包含在一个或多个容器内。

59.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求26的化合物、盐或溶剂合物。

60.一种兽医组合物，所述组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求26的化合物、盐或溶剂合物。

61.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求26的化合物、盐或溶剂合物。

62.权利要求61的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构相关性疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、急性损伤引起的神经性疼痛和急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经性疾病引起的慢性疼痛、中风后疾病引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。

63.权利要求61的方法，其中所述疼痛由选自下列的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

64.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森病、药物滥用、酗酒、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求26的化合物、盐或溶剂合物。

65.权利要求61的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

66.权利要求65的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

67.权利要求66的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

68.一种药剂盒，所述药剂盒将治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求26的成分包含在一个或多个容器内。

69.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求27的化合物、盐或溶剂合物。

70.一种兽医组合物，所述组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求27的化合物、盐或溶剂合物。

71.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求27的化合物、盐或溶剂合物。

72.权利要求71的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构相关性疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、急性损伤引起的神经性疼痛和急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经性疾病引起的慢性疼痛、中风后疾病引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。

73.权利要求71的方法，其中所述疼痛由选自下列的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

74.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森病、药物滥用、酗酒、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求27的化合物、盐或溶剂合物。

75.权利要求71的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

76.权利要求75的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

77.权利要求76的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

78.一种药剂盒，所述药剂盒将治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求27的成分包含在一个或多个容器内。

79.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求28的化合物、盐或溶剂合物。

80.一种兽医组合物，所述组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求28的化合物、盐或溶剂合物。

81.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求28的化合物、盐或溶剂合物。

82.权利要求81的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构相关性疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、急性损伤引起的神经性疼痛和急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经性疾病引起的慢性疼痛、中风后疾病引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。

83.权利要求81的方法，其中所述疼痛由选自下列的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

84.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森病、药物滥用、酗酒、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、癌症/疼痛、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求28的化合物、盐或溶剂合物。

85.权利要求81的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

86.权利要求85的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

87.权利要求86的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

88.一种药剂盒，所述药剂盒将治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求28的成分包含在一个或多个容器内。

89.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求29的化合物、盐或溶剂合物。

90.一种兽医组合物，所述组合物包含与兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求29的化合物、盐或溶剂合物。

91.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求29的化合物、盐或溶剂合物。

92.权利要求91的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构相关性疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、急性损伤引起的神经性疼痛和急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经性疾病引起的慢性疼痛、中风后疾病引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。

93.权利要求91的方法，其中所述疼痛由选自下列的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。

94.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森病、药物滥用、酗酒、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求29的化合物、盐或溶剂合物。

95.权利要求91的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

96.权利要求95的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

97.权利要求96的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。

98.一种药剂盒，所述药剂盒将治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求29的成分包含在一个或多个容器内。

99.权利要求37的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。

100.权利要求99的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg-约1000mg的剂量范围。

101.权利要求100的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg-约1000mg的剂量范围。