EA013435B1 - Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов - Google Patents

Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA013435B1
EA013435B1 EA200702617A EA200702617A EA013435B1 EA 013435 B1 EA013435 B1 EA 013435B1 EA 200702617 A EA200702617 A EA 200702617A EA 200702617 A EA200702617 A EA 200702617A EA 013435 B1 EA013435 B1 EA 013435B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
endo
methyl
azabicyclo
mmol
oct
Prior art date
Application number
EA200702617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702617A1 (ru
Inventor
Якоб Буш-Петерсен
Майкл Р. Палович
Цзехун Вань
Хунсин Янь
Чунцзе Чжу
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200702617A1 publication Critical patent/EA200702617A1/ru
Publication of EA013435B1 publication Critical patent/EA013435B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описываются антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов и способы их использования.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным соединений 8-азониабицикло[3,2,1]октанов, фармацевтическим композициям, способам их изготовления и их применению для лечения заболеваний, опосредованных М3 мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами.
Холинергические нейроны периферической и центральной нервной системы высвобождают ацетилхолин, который воздействует на множество различных биологических процессов путем взаимодействия с двумя главными классами ацетилхолиновых рецепторов, представленных никотиновыми и мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (тАСЬКе) принадлежат к суперсемейству рецепторов с иммобилизованным С-белком, имеющим семь трансмембранных доменов. Существует пять подтипов тАСЬКе, обозначаемых М1-М5, каждый из подтипов представляет собой продукт отдельного гена. У каждого из этих пяти подтипов проявляются уникальные фармакологические свойства. Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы широко распространены в органах позвоночных животных, и эти рецепторы могут являться медиаторами или торможения, или возбуждения. Например, в гладкой мускулатуре дыхательных путей, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта М3 тАСЬКе вызывают реакции сокращения. Обзор этих данных можно прочитать в Вго\сп. 1989, 247.
При некоторых различных патофизиологических состояниях отмечается дисфункция мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Например, состояние воспаления при астме и хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ) ведет к потере у М2 мускариновых ацетилхолиновых ауторецепторов функции торможения парасимпатических нервов, иннервирующих гладкие мышцы легких, что вызывает увеличение высвобождения ацетилхолина с последующей вагусной стимуляцией. Такая дисфункция тАСЬКе приводит к повышенной реактивности дыхательных путей, вызванной усилением стимуляции М3 тАСЬКе (Сое1е11о, Еуапе, с1 а1. 1999, 72) (Мтейе, Ьаттеге, с1 а1. 1989, 248). Аналогично, состояние воспаления желудочно-кишечного тракта при воспалительной болезни кишечника (ΙΒΌ) приводит к М3 тАСЬКе-опосредованной гиперкинезии (Орппе, Меуег, е1 а1. 2000, 245). Также выявлялось недержание мочи вследствие гиперсократимости, вызванной усилением стимуляции М3 тАСЬКе (Недбе & Ед1еп 1999, 251). Таким образом, идентификация подтип-селективных антагонистов тАСЬКе может быть полезной для лечения этих тАСЬКе-опосредованных болезней.
Несмотря на большое количество доказательств в поддержку использования антимускариновых рецепторов для лечения ряда клинических состояний, в клинике применяется относительно мало антимускариновых соединений. Таким образом, существует потребность в новых соединениях, способных вызывать блокаду М3 тАСЬКе. Соединения, являющиеся ингибиторами связывания тАСЬКе, могут иметь эффект при состояниях, связанных с усилением стимуляции М3 тАСЬКе, таких как астма, СОРЭ, ΙΒΌ и недержание мочи.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается способа лечения заболевания, опосредованного мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (тАСЬКе), в котором ацетилхолин связывается с М3 тАСЬКе, при этом способ содержит введение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) [кроме соединения формулы (ΙΙ), где К2 и К3 представляют собой 2-тиофен и К4 представляет собой -ОС(О)СН3] либо их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования связывания ацетилхолина его рецепторами у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, который включает введение вышеупомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или (II).
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (I) или (II) и фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или (II) и фармацевтический носитель или разбавитель.
Соединения формулы (I) или (II), используемые согласно изобретению, представлены следующей структурой:
в которых обозначенный атом водорода Н находится в экзо-положении;
В1- представляет собой анион, связанный с положительным зарядом атома N. К1- может представлять собой хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничивается вышеперечисленным;
К2 и К3 независимо выбраны из группы, состоящей из прямой или разветвленной цепи групп низших алкилов (предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода), циклоалкильных групп (имеющих от 5 до 6 атомов углерода), циклоалкил-алкила (имеющего 6-10 атомов углерода), гетероциклоалкила (имеющего 5-6 атомов углерода) и N или О в качестве гетероатома, гетероциклоалкил-алкила (имеющего 6-10
- 1 013435 атомов углерода) и N или О в качестве гетероатома, арила, необязательно замещенного арила, гетероарила и необязательно замещенного гетероарила;
К4 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1С6)алкиларила, (С1-С6)алкилгетероарила, -ΘΚ5, -СН2ОК5, -СН2ОН, -ΟΝ, -СГ3, -СН2О(СО)К6, -СО2К7, -0Η2ΝΗ2, -СН2МК7)8О2К5, -8О2МК7)(К8), -СОМК7)(К8), -СН2МК8)СО(К6), -СН;\'(Н8)8О;(Н6). -СН2МК8)СО2(К5), -СН^(К8)СОМН(К7);
К5 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкиларила, (С1-С6)алкилгетероарила;
К6 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1С6)алкиларила, (С1-С6)алкилгетероарила;
К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, (С1С6)алкиларила и (С1-С6)алкилгетероарила.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли известны специалистам в данной области техники и включают основные соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, уксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (II) могут также образовываться с фармацевтически приемлемым катионом. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы известны специалистам в данной области техники и включают щелочные, щелочно-земельные, аммониевые и четверичные аммониевые катионы.
Термины, используемые в настоящем изобретении, означают следующее.
Галогены представляют собой все галогены, включая хлор, фтор, бром и йод.
С1-10алкил или алкил представляет собой функциональную группу в виде как прямой, так и разветвленной цепи, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена иначе, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и т.п., но не ограниченной этим.
Циклоалкил приводится в настоящем изобретении для обозначения циклической функциональной группы, предпочтительно имеющей от 3 до 8 атомов углерода, включающей циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п., но не ограничивается этим.
Алкенил приводится в настоящем изобретении для обозначения функциональной группы прямой или разветвленной цепи, имеющей от 2 до 10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена иначе, включающей винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п., но не ограничивается этим.
Арил представляет собой фенил и нафтил.
Гетероарил (самостоятельно или в любой комбинации, такой как гетероарилокси или гетероарилалкил) представляет собой 5-10-членную систему ароматических колец, в которой одно или более колец содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8, таких как пиррол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тетразол, тиазол, тиадиазол, триазол, имидазол или бензимидазол, но не ограничивается этим.
Гетероциклический (самостоятельно или в любой комбинации, такой как гетероциклоалкил) представляют собой насыщенные или частично ненасыщенные 4-10-членные кольцевые системы, в которых одно или более колец содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8; таких как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран, тиоморфолин или имидазолидин, но не ограничивается этим. Кроме того, сера может быть необязательно окислена до сульфона или сульфоксида.
Арилалкил, или гетероарилалкил, или гетероциклоалкил приводится в настоящем изобретении для обозначения С1-10алкила, как указано выше, присоединенного к арильной, гетероарильной или гетероциклической функциональной группе, если не указано иное.
Сульфинил представляет собой оксид 8(О) соответствующего сульфида, термин тио относится к сульфиду, термин сульфонил относится к полностью окисленной функциональной группе 8(О)2-.
в которой две функциональной группы К1 (или две функциональной группы Υ) могут вместе образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо приводится в настоящем изобретении для обозначения ароматической кольцевой системы, такой как нафталин, или обозначает фенильную функциональную группу, присоединенную к 6-членному частично насыщенному или ненасыщенному кольцу, такую как С6-циклоалкенильную функциональную группу, т. е. гексен, или С5-циклоалкенильную функциональную группу, такую как циклопентен.
- 2 013435
Предпочтительные соединения, полезные для настоящего изобретения, включают (эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрил; (эндо)-8-метил-3-(2,2,2-трифенилэтил)-8-азабицикло[3,2,1]октан;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовую кислоту; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан бромид;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропан-1-ол; Ы-бензил-3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид; (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид; 1-бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину; 1-этил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину; Ы-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]ацетамид; Ы-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензамид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)-2,2-дитиофен-2-илпропионитрил; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид; Ы-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензолсульфонамид; [3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину; Ы-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]метансульфонамид и (эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азонийбицикло[3,2,1]октан бромид.
Более предпочтительные соединения настоящего изобретения включают (эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан бромид; (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид и (эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азонийбицикло[3,2,1]октан бромид.
Способы получения
Получение.
Получение соединений формулы (I) и формулы (II) можно осуществлять с применением способов синтеза, некоторые из которых показаны далее на схемах. Синтез, осуществленный по этим схемам, применяется для получения соединений формулы (I) и формулы (II), имеющих ряд различающихся К1, К.2, К3 и К4, которые вступают в реакцию с заместителями, соответствующим образом защищенными, для достижения совместимости с реакциями настоящего изобретения. В этом случае последующее снятие защитных групп предоставляет соединениям возможность в целом раскрыть их природу. Ряд показанных схем содержат соединения только формулы (II), тем не менее, они приводятся лишь для иллюст рации.
Схема I представляет общий способ получения. Синтез начинают с соединения 1. Восстановление с алюмогидридом лития (ЪАН) дает спирт 2. Замещение йодом дает соединение 3. Реакция связывания с анионом, полученная из НСК2(К3)(К4), дает затем соединение 4, которое легко превращается в аммониевую соль 5.
Схема I
Более конкретный способ получения, приводящий к соединению с формулой (II), приводится на схеме II. Алкилирование сложного эфира НС(Рй)2СО2СН3 соединением 3 дает соединение 6. Гидролиз соединения 6 приводит к образованию кислоты 7. Опосредованная 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (ОСС) конденсация кислоты со спиртом (К7)ОН приводит к образованию затем сложного эфира 8. Конденсацией кислоты 7 с амином (К7)(К8)ПН в подходящих условиях для связывания амида, хорошо известных специалистам в данной области техники, получают амид 9, такой как 1-(3
- 3 013435 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС.НС1) и 1-гидроксибензотриазол гидрат (НОВ!). Восстановлением полученного спирта 6 получают соединение 10. Реакция соединения 10 с хлорангидридом кислоты (К6)СОС1 или кислотой (К6)СО2Н приводит к образованию сложного эфира 11. Алкилирование соединения 10 с подходящими реагентами, такими как (К.5) бром, дает затем соединение 12.
Соединения со структурами, сходными с соединениями 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12, превращали в соответствующие аммониевые соли путем реакции с подходящими реагентами, такими как МеВг и ΜеI (не показанными на схеме). В некоторых способах получения использовали способы введения и снятия защитных групп.
Схема II
Более конкретный способ получения соединений формулы (II) приведен на схеме III. Алкилирование НС(Рй)2СЫ с соединением 3 дает нитрил 13. Гидролиз соединения 13 как в присутствии оснований (например, ΝαΟΗ и Н2О2), так и присутствии кислот (например, Н28О4) дает амид 14. Восстановление соединения 13 приводит к получению амина 15, который преобразуется в амид 16, карбамид 17, сульфонамид 18 и мочевину 19. Конденсацией соединения 15 с альдегидом (К8)СН(О) с последующим восстановлением с помощью NаВН(ΟΑс)з, получают амин 20, который легко превращается в амид 21, карбамид 22, мочевину 23 и сульфонамид 24.
Соединения со структурами, сходными с соединениями 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 и 24, превращали в соответствующие аммониевые соли путем реакции с подходящими реагентами, такими как МеВг и ΜеI (не показанными на схеме). В некоторых способах получения использовали подходящие способы введения и снятия защитных групп.
- 4 013435
Схема III
23
Более конкретный способ получения соединений формулы (II) приведен на схеме IV. Алкилирование соединения 25 с помощью (К5)Вт приводит к получению соединения 26. Реакция 25 с реагентом Лоуссона (Ба\\'С550п'5 геадеп!) дает соединение 27. Окисление соединения 27 с помощью 8О2С12 и ΚΝΟ3 дает соединение 28, которое превращается или в соединение 29, или в сульфонамид 30.
Соединения со структурами, сходными с соединениями 26, 27, 29 и 30, легко превращали в соответствующие аммониевые соли путем реакции с подходящими реагентами, такими как МеВг и Ме1 (не показанными на схеме). В некоторых способах получения использовали подходящие способы введения и снятия защитных групп.
Схема IV
- 5 013435
Примеры синтеза
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никаким образом не ограничивают его объем.
Пример 1.
(Эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид.
К раствору 2-(8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-1,1-дитиофен-2-илэтанола (полученного в соответствии с И82800482) (212 мг, 0,64 ммоль) в 5 мл метиленхлорида и йодметана (0,40 мл, 6,4 ммоль) добавляли 50%-ный водный гидроксид калия (0,25 мл, 3,2 ммоль) и тетрабутиламмония хлорид (5 мг, 3 мол.%). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 дней. Каждый день добавляли дополнительное количество 0,2 мл йодметана и 0,1 мл гидроксида калия. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили метиленхлоридом и промывали водой. Водный слой экстрагировали с метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали с солевым раствором, обезвоженным Мд8О4, и выпаривали в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из метиленхлорида/этилацетата до получения 109 мг указанного в заголовке соединения со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) жидкостная хроматография - масс-спектрометрия, отношение массы к заряду т/ζ 362 (М)+.
Пример 2.
3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрил.
2а) Получение ((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)метанола.
Смесь 1,1-диметилэтил(эндо)-3-(гидроксиметил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (0,50 г, 2,05 ммоль) и ЫЛ1Н4 (6,16 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране (ТГФ), 6,16 ммоль) нагревали при 80°С в микроволновом реакторе в течение 60 мин. Затем раствор смешивали с насыщенным раствором №ь8О4. фильтровали через целит и выпаривали до получения указанного в заголовке соединения (0,31 г, 97%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 156 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 1,28 (с, 1Н), 1,59 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,13 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 3,17 (с, 2Н), 3,59 (д, 2Н).
2Ь) Получение (эндо)-3-йодметил-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана.
Раствор йода (6,67г, 25,8 ммоль) и ((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)метанола (2,0 г, 12,9 ммоль) в СН2С12 (120 мл) смешивали с РР114 (на смоле, 8,6 г, 3 ммоль/г, 25,8 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 17 ч, фильтровали и выпаривали до получения указанного в заголовке соединения (2,63 г, 77%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 266 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (СПС13) δ 2,05 (м, 4Н), 2,39 (м, 3Н), 2,79 (д, 3Н), 2,98 (м, 2Н), 3,45 (д, 2Н), 3,81 (с, 2Н).
2с) Получение 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрила.
Раствор (эндо)-3-йодометил-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана (1,06 г, 4,0 ммоль) и Ρ1ι2ί.Ήί.’Ν (2,32 г, 12,0 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (20 мл) смешивали с ЫаН (0,288 г, 12,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Фильтрацию и очистку осуществляли путем обращенно-фазной жидкостной хроматографии высокого разрешения ВЭЖХ (Οίίκοη), с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 93%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 331 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 1,64 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,75 (м, 5Н), 3,83 (с, 2Н), 7,39 (д, 10Н).
- 6 013435
Пример 3.
(Эндо)-8-метил-3-(2,2,2-трифенилэтил)-8-азабицикло[3,2,1]октан.
Раствор трифенилметана (0,276 г, 1,13 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) смешивали с Н-ВиЫ (0,706 мл, 1,6 М в гексане, 1,13 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин и добавляли раствором (эндо)-3йодметил-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана (100 мг, 0,377 ммоль) в ДМФ (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, смешивали с Н2О (0,1 мл), выпаривали и фильтровали. Затем осуществляли очистку путем обращенно-фазной ВЭЖХ (С1коп) с получением указанного в заголовке соединения (23,8 мг, 17%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 382 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (СБС13) δ 1,07 (д, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 2,22 (м, 4Н), 2,31 (м, 2Н), 2,65 (д, 3Н), 2,97 (д, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 7,21 (м, 3Н), 7,30 (д, 12Н).
Пример 4.
3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрила (53 мг, 0,16 ммоль) в СН2С12 (0,25 мл) смешивали с Н28О4 (0,28 мл, 96%) и перемешивали при 40°С в течение 30 ч. Затем смесь выливали на лед, нейтрализовали ИН3-Н2О, выделяли с помощью Е!ОАс и выпаривали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и фильтровали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Οίίδοη) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (17,2 мг, 30%) со следующими показателями: масс-спектрометрия М8 (Е8) т/ζ 347 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (СПС13) δ 1,31 (д, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 2,28 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 2,67 (д, 3Н), 2,79 (д, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 5,82 (с, шир., 1Н), 6,88 (с, шир., 1Н), 7,37 (м, 10Н).
Пример 5.
3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)-2,2-дифенилпропионовая кислота.
В раствор 2-[(3-эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-1,1-дифенилэтанола (100 мг, 1,56 ммоль) в НСООН (0,25 мл) быстро добавляли Н28О4 (2,73 мл, 90%) при 0°С. Реакционную пробирку немедленно закупоривали и сохраняли в холодильнике при -20°С в течение 7 дней. Раствор выливали на лед, нейтрализовали с NН3·Н2Ο, выделяли с помощью Е!ОАс и выпаривали. Полученный остаток растворяли в ДМСО и фильтровали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Сйкоп) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (52 мг, 48%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 350 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (МеОЭ) δ 1,39 (д, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 2,30 (м, 4Н), 2,69 (с, 3Н), 2,84 (д, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,36 (м, 8Н).
Пример 6.
(Эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан бромид.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрила (310 мг,
- 7 013435
0,938 ммоль) в ацетоне (6,0 мл) смешивали с МеВг (4,69 мл, 2,0 М в !-ВиОМе, 0,938 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и фильтровали. Твердый остаток промывали с ацетоном (2x3 мл) до получения указанного в заголовке соединения (333 мг, 83%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 345 (М)+;
Ή-ЯМР (МеОО) δ 1,82 (д, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 3,01 (д, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43 (м, 4Н), 7,49 (м, 4Н).
Пример 7.
(Эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрила (26,5 мг, 0,080 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) и МеСЫ (0,5 мл) перемешивали с Ме1 (0,125 мл, 2,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли ДМСО (0,3 мл) и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Οίίκοη) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (22,9 мг, 60%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 345 (М)+;
Ή-ЯМР (СЮС13) δ 1,83 (д, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 3,01 (д, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43 (м, 4Н), 7,49 (м, 4Н).
Пример 8.
3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)-2,2-дифенилпропан-1-ол.
Смесь 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовой кислоты (42,5 мг, 0,122 ммоль) и ЫЛ1Н4 (0,488 мл, 1,0 М в ТГФ, 0,488 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором Ыа28О4, фильтровали через целит и выпаривали. Полученный остаток растворяли в ДМСО и фильтровали.
Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Οίίκοη) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (29,1 мг, 71%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 336 (М+Н)+;
Ή-ЯМР ^С13) δ 1,40 (д, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 2,29 (м, 6Н), 2,59 (м, 2Н), 2,68 (д, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 7,13 (м, 3Н), 7,30 (м, 7Н).
Пример 9.
П-Бензил-3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовой кислоты (82,0 мг, 0,235 ммоль) в СН2С12 (3,0 мл) смешивали с РйСН2ЫН2 (28,2 мкл, 0,258 ммоль), хлористым этиленом (ЕОС) (49,5 мг, 0,258 ммоль), НОВ! (3,2 мг, 0,024 ммоль) и (СН3СН2)3Ы (0,232 мл, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч и выпаривали. Полученный остаток растворяли в ДМСО и фильтровали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Οίίκοη) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (29,8 мг, 30%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 439 (М+Н)+;
Ή-ЯМР ^С13) δ 1,34 (д, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,38 (м, 4Н), 2,63 (д, 3Н), 2,83 (д, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 4,41 (д, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 7,22 (м, 3Н), 7,38 (м, 10Н).
- 8 013435
Пример 10.
(Эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид.
Указанное в заголовке соединение изготавливали из 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)-2,2-дифенилпропионамида в соответствии со способом примера 7 (33% выхода) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 363 (М)+;
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,49 (д, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 2,84 (д, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,39 (м, 10Н).
Пример 11.
№Бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевина.
lla) 3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропиламин.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрила (250 мг, 0,758 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) смешивали с ВН3 (2,53 мл, 1,5 М в ТГФ, 3,79 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и разбавляли Н2О (1,0 мл). Затем раствор смешивали с К2СО3 (0,1 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отделяли органические слои и водную часть экстрагировали с ЕЮЛс (2x3 мл). Органические слои объединяли, обезвоживали с №28О4 и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Οίίκοη) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (159 мг, 63%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 335 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (\1еО1)) δ 1,35 (д, 2Н), 2,01 (м, 3Н), 2,34 (с, 4Н), 2,55 (с, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 3,73 (м, 5Н), 7,26 (м, 4Н), 7,33 (м, 2Н), 7,43 (м, 4Н).
llb) 1-Бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевина.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропиламина (50,0 мг, 0,149 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) смешивали с Р11СН2Ж’О (20,4 мкл, 0,164 ммоль) и (СН3СН2)^ (62,8 мкл, 0,447 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Οίίκοη) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (13,0 мг, 19%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 468 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (\1еО1)) δ 1,24 (д, 2Н), 1,94 (м, 3Н), 2,25 (м, 4Н), 2,49 (д, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 7,22 (м, 6Н), 7,33 (м, 4Н).
Пример 12.
1-Этил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)-2,2-дифенилпропил]мочевина.
Титульное соединение изготавливали из 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2дифенилпропиламина и СН3СН^СО в соответствии со способом примера 11 (45% выхода): ЬСМ8 (Е8) т/ζ 406 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (\1еО1)) δ 1,03 (т, 3Н), 1,33 (д, 2Н), 1,94 (м, 3Н), 2,25 (м, 4Н), 2,55 (д, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 3,07 (кв, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,24 (м, 6Н), 7,34 (м, 4Н).
- 9 013435
Пример 13.
Ы-[3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]ацетамид.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропиламина (33,4 мг, 0,10 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) смешивали с Ас2О (18,9 мкл, 0,20 ммоль) и пиридином (16,2 мкл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Сйкои) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (10,7 мг, 29%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 377 (М+Н)+;
!Н-ЯМР (МсОЭ) δ 1,26 (д, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,96 (м, 3Н), 2,26 (с, 4Н), 2,53 (д, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 7,24 (м, 6Н), 7,33 (м, 4Н).
Пример 14.
Ы-[3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензамид.
Указанное в заголовке соединение изготавливали из 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)-2,2-дифенилпропиламина и (РйСО)2О в соответствии со способом примера 13 (8% выхода) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 439 (М+Н)+;
!Н-ЯМР (МсОЭ) δ 1,28 (д, 2Н), 2,00 (м, 3Н), 2,24 (с, 4Н), 2,59 (д, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 7,31 (м, 6Н), 7,39 (м, 6Н), 7,50 (м, 3Н).
Пример 15.
3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дитиофен-2-илпропионитрил.
Указанное в заголовке соединение изготавливали из (эндо)-3-йодометил-8-метил-8азабицикло[3,2,1]октана и 2,2-дитиофен-2-ил-ацетонитрила в соответствии со способом примера 2С (34% выхода) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 343 (М+Н)+;
!Н-ЯМР (СБС13) δ 1,79 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,73 (м, 4Н), 3,80 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н).
Пример 16.
(Эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8-8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодид.
Указанное в заголовке соединение изготавливали из 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)-2,2-дитиофен-2-илпропионитрила в соответствии со способом примера 7 (43%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 345 (М)+;
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,82 (д, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,23 (м, 3Н), 2,58 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 3,37 (с, 6Н), 4,25 (с, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н).
- 10 013435
Пример 17.
Ы-[3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензолсульфонамид.
Раствор 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропиламина (67,0 мг, 0,20 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) смешивали с Р118О2С1 (28,2 мкл, 0,22 ммоль) и (СН3СН2)3Ы (84,3 мкл, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (Сйкоп) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (51,5 мг, 54%) со следующими показателями: ГСМ8 (Е8) т/ζ 475 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (МеОЭ) δ 1,39 (д, 2Н), 2,01 (м, 3Н), 2,30 (с, 4Н), 2,69 (с, 5Н), 3,60 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 7,12 (м, 4Н), 7,27 (м, 6Н), 7,55 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,78 (м, 2Н).
Пример 18.
[3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевина.
К раствору 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропиламина (50,0 мг, 0,149 ммоль) в СН2С12 (4,0 мл), добавляли С18О2ЫСО (31,2 мкл, 0,358 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (СИкоп) обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (21,6 мг, 38%) со следующими показателями: ГСМ8 (Е8) т/ζ 378 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (МеОЭ) δ 1,33 (д, 2Н), 2,01 (м, 3Н), 2,29 (с, 4Н), 2,57 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 7,25 (м, 6Н), 7, 34 (м, 4Н).
Пример 19.
Ы-[3-((Эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]метансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение изготавливали из 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)-2,2-дифенилпропиламина и Ме8О2С1 в соответствии со способом примера 17 (28% выхода) со следующими показателями: ГСМ8 (Е8) т/ζ 413 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (МеОЭ) δ 1,39 (д, 2Н), 1,97 (м, 3Н), 2,30 (с, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 7,23 (с, 6Н), 7,33 (с, 4Н).
Пример 20.
(Эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азонийбицикло[3,2,1]октан бромид.
Раствор Ы-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензамида (29 мг, 0,0683 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) и ацетоне (0,5 мл) смешивали с МеВг (0,342 мл, 2,0 М в 1бутилметиловом эфире, 0,683 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выпаривали. Последующая очистка обращенно-фазной ВЭЖХ (СИкоп) обеспечивала полу
- 11 013435 чение указанного в заголовке соединения (19,6 мг, 64%) со следующими показателями: ЬСМ8 (Е8) т/ζ 453 (М)+;
1Н-ЯМР (МеОЭ) δ 1,20 (д, 2Н), 2,32 (м, 7Н), 2,65 (д, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 3,60 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 7,30 (м, 6Н), 7,39 (м, 6Н), 7,50 (с, 3Н).
Биологические примеры
Ингибирующее действие соединений М3 шАСЬКк настоящего изобретения определяли в следующих исследованиях ίη νίίτο и ίη νίνο.
Анализ ингибирования активации рецептора мобилизацией кальция.
Проводили мониторинг активированной рецептором мобилизации кальция, как ранее описано10, для анализа экспрессированной в клетках СНО (клетках яичника китайского хомячка) стимуляции шАСЬКк. Клетки СНО с устойчивой экспрессией М3 шАСЬКк помещали в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном. Через промежуток времени от 18 до 24 ч среду удаляли и заменяли на 100 мкл загрузочной среды (ЕМЕМ с солями Эрла), 0,1% бычий сывороточный альбумин (В8А) для радиоиммуноанализа (81дша, 81. Ьоищ МО) и 4 мкл фтор-3-ацетоксиметилового сложноэфирного флуоресцентного индикаторного красителя (Е1ио-3 АМ, Мо1еси1аг РтоЬек, Еидепе, ОК) и помещали в инкубатор на 1 ч при 37°С. Затем содержащую краситель среду удаляли и заменяли на свежую среду (без Е1ио-3 АМ), клетки помещали в инкубатор на 10 мин при 37°С. После этого клетки промывали 3 раза и помещали в инкубатор на 10 мин при 37°С в 100 мкл оценочного буфера (0,1% желатин (81дша), 120 ммоль ЫаС1, 4,6 ммоль КС1, 1 ммоль КН2РО4, 25 ммоль ЫаНСО3, 1,0 ммоль СаС12, 1,1 ммоль МдС12, 1,1 ммоль глюкозы, 20 ммоль НЕРЕ8 (рН 7,4)). Добавляли 50 мкл соединения (1х10-11-1х10-5 М на конец анализа), планшеты помещали в инкубатор на 10 мин при 37°С. Затем планшеты помещали в планшет-ридер интенсивности флуоресцентного излучения (ЕЫРК, Мо1еси1аг РтоЬек), где содержащие краситель клетки подвергали возбуждению светом (488 нм) с помощью аргонного лазера мощностью в 6 Вт. Клетки активировали добавлением 50 мкл ацетилхолина со скоростью 50 мкл/с (0,1-10 нМ на конец анализа), приготовленном в буфере, содержащем 0,1% В8А. Мобилизацию кальция, отслеживаемую по изменению цитозольной концентрации кальция, измеряли по изменению интенсивности эмиссии в 566 нм. Изменение в интенсивности эмиссии непосредственно зависит от уровня содержания цитозольного кальция11. Во всех 96 лунках излучение флуоресценции измеряли одновременно, используя охлажденную камеру прибора с зарядовой связью (ПЗС-камеру). Полученные данные отмечали точками каждую секунду. Это данные наносили на схему и анализировали с использованием программного обеспечения СтарйРаб РК18М.
Бронхоспазм, индуцированный метахолином.
Ответную реакцию дыхательных путей на метахолин определяли у активных и свободно перемещающихся мышей Ва1ЬС в количестве п=6 в каждой группе. Для измерения увеличенной паузы (Репй) использовали барометрическую плетизмографию, представляющую собой безразмерное измерение, показавшее зависимость от изменений в реактивности дыхательных путей, появляющегося во время метахолиновой провокации бронхов12. Предварительно мышам интраназально вводили 50 мкл соединения (0,003-10 мкл на мышь) в 50 мкл носителя (10% ДМСО), и после чего их помещали в плетизмографическую камеру. В течение 10 мин мышам в камере давали успокоиться перед началом исходного Репй измерения, продолжающегося в течение 5 мин. Затем в течение 2 мин мышам вводили аэрозоль метахолина (10 мг/мл). Увеличенную паузу Репй начинали непрерывно регистрировать в течение 7 мин от начала введения аэрозоля и продолжали еще в течение 5 мин после введения. Данные по каждой мыши наносили на схему и анализировали с использованием программного обеспечения СтарйРаб РК18М.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в котором обозначенный атом Н находится в экзо-положении;
    К1- представляет собой анион, связанный с положительным зарядом атома Ν;
    К2 и К3 независимо выбраны из арила или гетероарила, где арил представляет собой фенил или нафтил и гетероарил представляет собой 5-10-членную систему ароматических колец, в которой одно или более колец содержит один и более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8;
    К4 представляет собой -СК
  2. 2. Соединение по п.1, где К1- является хлоридом, бромидом, йодидом, сульфатом, бензосульфанатом, толуолсульфанатом.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К2 и К3 оба являются арилом.
    - 12 013435
  4. 4. Соединение по п.3, где К2 и К3 оба являются фенилом.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где К2 и К3 оба являются гетероарилом.
  6. 6. Соединение по п.5, где К2 и КЗ оба являются тиенилом.
  7. 7. Соединение по п.1 в котором обозначенный атом Н находится в экзо-положении;
    К1- представляет собой анион, связанный с положительным зарядом атома N.
  8. 8. Соединение по п.7, где К1- является хлоридом, бромидом, йодидом, сульфатом, бензосульфанатом, толуолсульфанатом.
  9. 9. Соединение по п.1, которое является (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодида;
    (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан бромида или (эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азоний-бицикло[3,2,1]октан йодида.
  10. 10. Соединение, которое является (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азонийбицикло[3,2,1]октан йодидом.
  11. 11. Соединение, которое является (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азонийбицикло[3,2,1]октан бромидом.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил8-азоний-бицикло[3,2,1]октан бромид и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702617A 2003-10-14 2004-10-12 Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов EA013435B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51100903P 2003-10-14 2003-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702617A1 EA200702617A1 (ru) 2008-04-28
EA013435B1 true EA013435B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34465175

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702617A EA013435B1 (ru) 2003-10-14 2004-10-12 Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
EA200600773A EA009899B1 (ru) 2003-10-14 2004-10-12 Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
EA200702619A EA013689B1 (ru) 2003-10-14 2004-10-12 Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600773A EA009899B1 (ru) 2003-10-14 2004-10-12 Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
EA200702619A EA013689B1 (ru) 2003-10-14 2004-10-12 Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7276521B2 (ru)
EP (1) EP1677795B1 (ru)
JP (4) JP2007508390A (ru)
KR (3) KR20080065318A (ru)
CN (3) CN1893948A (ru)
AP (3) AP2007004239A0 (ru)
AR (1) AR046103A1 (ru)
AT (1) ATE494285T1 (ru)
AU (1) AU2004281724B2 (ru)
BR (1) BRPI0415361A (ru)
CA (1) CA2542657C (ru)
CY (1) CY1111364T1 (ru)
DE (1) DE602004030930D1 (ru)
DK (1) DK1677795T3 (ru)
EA (3) EA013435B1 (ru)
EC (1) ECSP066468A (ru)
ES (1) ES2358673T3 (ru)
HR (1) HRP20110232T1 (ru)
IL (2) IL174843A0 (ru)
IS (1) IS2918B (ru)
MA (1) MA28110A1 (ru)
MX (1) MXPA06004244A (ru)
MY (1) MY143366A (ru)
NO (1) NO20062042L (ru)
NZ (2) NZ546312A (ru)
OA (1) OA13316A (ru)
PE (1) PE20050963A1 (ru)
PL (1) PL1677795T3 (ru)
PT (1) PT1677795E (ru)
SG (1) SG147436A1 (ru)
SI (1) SI1677795T1 (ru)
TW (3) TW200811171A (ru)
UA (2) UA89734C2 (ru)
WO (1) WO2005037280A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
DK1677795T3 (da) 2003-10-14 2011-04-18 Glaxo Group Ltd Muskarine acetylcholin-receptor-antagonister
EA200600787A1 (ru) * 2003-10-17 2006-08-25 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1725236A4 (en) * 2004-03-11 2009-05-13 Glaxo Group Ltd NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1725564A4 (en) * 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE M3 MUSCARIN ACETYL CHOLIN RECEPTOR
WO2005094251A2 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited M3muscarinic acetylcholine receptor antagonists
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2006055553A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2009503099A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2007022351A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2046787T3 (pl) 2006-08-01 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Związki pirazolo[3,4-b]pirydynowe i ich zastosowanie jako inhibitory PDE4
EP2094643B1 (en) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20100329996A1 (en) * 2007-09-12 2010-12-30 Glaxo Group Limited Novel Combination of Therapeutic Agents
TW201000476A (en) 2008-02-06 2010-01-01 Glaxo Group Ltd Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
AR070564A1 (es) 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
CL2009000249A1 (es) 2008-02-06 2009-09-11 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazolo[3,4-b] piridin-butanodiamida; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, dermatitis atopica, psoriasis.
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
EP2400950B1 (en) 2009-02-26 2019-05-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
EA021056B1 (ru) 2009-04-30 2015-03-31 Глаксо Груп Лимитед Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
KR20160062179A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
KR20170003673A (ko) 2014-05-12 2017-01-09 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 감염성 질환을 치료하기 위한 다니릭신을 포함하는 약제 조성물
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800478A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
US2800481A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800482A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Olefinic derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
AT298118B (de) 1967-06-08 1972-04-25 Siemens Ag Verfahren zur Umsetzung von Spannungen in digitale Werte und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
NL192564C (nl) 1982-10-08 1997-10-03 Glaxo Group Ltd Inrichting voor het toedienen van medicamenten aan patiënten.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
SE8603252L (sv) 1985-07-30 1987-01-31 Glaxo Group Ltd Anordning for att tillfora lekemedel till patienter
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
GB9000304D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3294961B2 (ja) * 1993-12-10 2002-06-24 杏林製薬株式会社 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
JPH08291141A (ja) * 1995-04-21 1996-11-05 Kotobuki Seiyaku Kk ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法
JPH0920758A (ja) * 1995-07-06 1997-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法
WO1998024788A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Georgetown University Tropane derivatives and method for their synthesis
US6248752B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-19 Charles Duane Smith Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PL370087A1 (en) 2001-10-17 2005-05-16 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10211700A1 (de) * 2002-03-16 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Difurylglykolsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
UY27927A1 (es) 2002-08-06 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina
WO2004091482A2 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
UY28417A1 (es) 2003-07-17 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
AR048573A1 (es) * 2003-07-17 2006-05-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
DK1677795T3 (da) * 2003-10-14 2011-04-18 Glaxo Group Ltd Muskarine acetylcholin-receptor-antagonister
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
JP2008518939A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 グラクソ グループ リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
US20090142279A1 (en) 2004-11-15 2009-06-04 Budzik Brian W Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2006055553A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
WO2006065788A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007018508A1 (en) 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists
WO2007018514A1 (en) 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2009503099A (ja) 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2007016650A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007022351A2 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800478A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
US2800481A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20070238752A1 (en) 2007-10-11
KR20080067023A (ko) 2008-07-17
CA2542657A1 (en) 2005-04-28
AP2006003566A0 (en) 2006-04-30
AU2004281724B2 (en) 2010-07-15
JP5450509B2 (ja) 2014-03-26
CA2542657C (en) 2011-03-01
IL188112A0 (en) 2008-03-20
BRPI0415361A (pt) 2006-12-12
AU2004281724A1 (en) 2005-04-28
EP1677795B1 (en) 2011-01-05
DE602004030930D1 (de) 2011-02-17
KR20080065318A (ko) 2008-07-11
MA28110A1 (fr) 2006-08-01
EA013689B1 (ru) 2010-06-30
EA200600773A1 (ru) 2008-04-28
EA200702619A1 (ru) 2008-04-28
US7276521B2 (en) 2007-10-02
MY143366A (en) 2011-04-29
US20070244150A1 (en) 2007-10-18
US7576096B2 (en) 2009-08-18
IS8441A (is) 2006-05-05
CN1893948A (zh) 2007-01-10
NZ546312A (en) 2008-09-26
SI1677795T1 (sl) 2011-04-29
PL1677795T3 (pl) 2011-05-31
ES2358673T3 (es) 2011-05-12
TW200522933A (en) 2005-07-16
JP2007277276A (ja) 2007-10-25
CN101230061A (zh) 2008-07-30
JP2011162556A (ja) 2011-08-25
NO20062042L (no) 2006-05-08
ECSP066468A (es) 2006-11-16
OA13316A (en) 2007-04-13
CN101230062A (zh) 2008-07-30
SG147436A1 (en) 2008-11-28
CY1111364T1 (el) 2015-08-05
EP1677795A4 (en) 2006-12-27
WO2005037280A1 (en) 2005-04-28
AP2007004238A0 (en) 2007-12-31
KR20060106821A (ko) 2006-10-12
IS2918B (is) 2015-01-15
HRP20110232T1 (hr) 2011-05-31
EP1677795A1 (en) 2006-07-12
PE20050963A1 (es) 2006-01-11
UA87473C2 (en) 2009-07-27
US20070105895A1 (en) 2007-05-10
US7579361B2 (en) 2009-08-25
AP2007004239A0 (en) 2007-12-31
JP2007508390A (ja) 2007-04-05
UA89734C2 (en) 2010-02-25
TW200811172A (en) 2008-03-01
AP1828A (en) 2008-02-13
ATE494285T1 (de) 2011-01-15
AR046103A1 (es) 2005-11-23
EA009899B1 (ru) 2008-04-28
JP2007314567A (ja) 2007-12-06
IL188112A (en) 2012-10-31
JP4796552B2 (ja) 2011-10-19
NZ556424A (en) 2008-12-24
TWI409060B (zh) 2013-09-21
TW200811171A (en) 2008-03-01
MXPA06004244A (es) 2006-06-28
PT1677795E (pt) 2011-04-01
EA200702617A1 (ru) 2008-04-28
IL174843A0 (en) 2006-08-20
DK1677795T3 (da) 2011-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013435B1 (ru) Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
KR20030009376A (ko) 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체
HU218654B (hu) Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
PT95120A (pt) Processo para a preparacao de compostos de azabenzimidazol
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
US7507747B2 (en) Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AU2007203078B2 (en) Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
KR20070017965A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제
HU210353A9 (hu) Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU