TWI409060B - 蕈毒鹼乙醯膽鹼受器拮抗劑 - Google Patents

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TWI409060B TW093130797A TW93130797A TWI409060B TW I409060 B TWI409060 B TW I409060B TW 093130797 A TW093130797 A TW 093130797A TW 93130797 A TW93130797 A TW 93130797A TW I409060 B TWI409060 B TW I409060B
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Description

蕈毒鹼乙醯膽鹼受器拮抗劑
本發明係關於新穎的8-氮鎓(azonia)二環[3,2,1]辛烷衍生物、醫藥組成物、其製備方法及其在治療M3 蕈毒鹼乙醯膽鹼受器居間影響的疾病之用途。
在末梢及中樞神經系統中從膽鹼能神經元釋出的乙醯膽鹼經由與主要兩種乙醯膽鹼受器之菸鹼及蕈毒鹼乙醯膽鹼受器作用而影響許多不同的生物歷程，蕈毒鹼乙醯膽鹼受器(mAChRs)屬於G-蛋白質偶合的受器總科其有七個跨膜區，mAChRs有稱為M1 -M5 之五種副型且各是獨特基因之產物，這五個副型各顯示獨特的藥理性質，蕈毒鹼乙醯膽鹼受器廣泛分布在脊椎動物器官，且這些受器同時可居間影響抑制性及激發性作用，例如在見於氣道、膀胱及胃腸道之平滑肌中，M3 mAChRs居間影響收縮回應，其回顧請參見{Brown 1989 247 /id}。
蕈毒鹼乙醯膽鹼受器功能障礙經在多種不同的病理生理狀態中發現，例如在氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)，發炎情形導致供應肺平滑肌副交感神經損失抑制性M2 蕈毒鹼乙醯膽鹼自發受器功能，造成迷走神經刺激後增加乙醯膽鹼釋放，此mAChRs功能障礙導致經由M3 mAChRs增加刺激居間影響之氣道過度反應{Costello,Evans,et al.1999 72 /id}{Minette,Lammers,et al.1989 248 /id}。同樣地，在發炎性腸疾(IBD)中的胃腸道發炎導致M3 mAChRs- 居間影響的過度蠕動{Oprins,Meijer,et al.2000 245/id}，由於膀胱過度收縮之失禁也經證明是經由M3 mAChRs增加刺激居間影響{Hegde & Eglen 1999 251/id}，因此鑑定副型-選擇性mAChR拮抗劑可在這些mAChR-居間影響的病症中作為醫療劑使用。
雖然有許多證據支持抗-蕈毒鹼受器治療用於治療多種疾病狀態之用途，相當少的抗-蕈毒鹼化合物在臨床上使用，據此，存在需求可在M3 mAChRs造成阻滯之新穎的化合物，與增加M3 mAChRs之刺激相關的情形例如氣喘、COPD、IBD及尿失禁，將受益於是mAChRs結合的抑制劑之化合物。
本發明提供治療蕈毒鹼乙醯膽鹼受器(mAChR)居間影響的病症之治療方法，其中乙醯膽鹼結合至M3 mAChR且該方法包括用藥有效量之式(I)或式(II)化合物[除了式(II)化合物其中R2及R3是2-噻吩且R4是-OC(O)CH3 ]或其藥學上可接受的鹽。
本發明也關於在對其有需要之哺乳動物中抑制乙醯膽鹼結合至其受器之方法，其包括將有效量之式(I)或式(II)化合物用藥至上述哺乳動物。
本發明也提供新穎的式(I)或式(II)化合物及含式(I)或式(II)化合物與醫藥載劑或稀釋劑之醫藥組成物。
可在本發明中使用的式(I)或式(II)化合物是由下列結構代表： 其中：指示的H原子是在外(exo)位置；R1- 代表與N原子之正電荷締合的陰離子，R1- 也可以但不限於是氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸根；R2及R3是獨立地選自包括直鏈或支鏈低碳烷基(含較宜從1至6個碳原子)、環烷基(含從5至6個碳原子)、環烷基-烷基(含從6至10個碳原子)、雜環烷基(含從5至6個碳原子)且N或O作為雜原子、雜環烷基-烷基(含從6至10個碳原子)且N或O作為雜原子、芳基、視需要經取代之芳基、雜芳基及視需要經取代之雜芳基；R4是選自包括(C1 -C6 )烷基、(C3 -C12 )環烷基、(C3 -C7 )雜環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C12 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C7 )雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1 -C6 )烷基-芳基、(C1 -C6 )烷基-雜芳基、-OR5、-CH2 OR5、-CH2 OH、-CN、-CF3 、-CH2 O(CO)R6、-CO2 R7、-CH2 NH2 、-CH2 N(R7)SO2 R5、-SO2 N(R7)(R8)、-CON(R7)(R8)、-CH2 N(R8)CO(R6)、-CH2 N(R8)SO2 (R6)、-CH2 N(R8)CO2 (R5)、-CH2 N(R8)CONH(R7)；R5是選自包括(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C12 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C7 )雜環烷基、(C1 -C6 )烷基-芳基、(C1 -C6 ) 烷基-雜芳基；R6是選自包括(C1 -C6 )烷基、(C3 -C12 )環烷基、(C3 -C7 )雜環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C12 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C7 )雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1 -C6 )烷基-芳基、(C1 -C6 )烷基-雜芳基；R7及R8是獨立地選自包括H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C12 )環烷基、(C3 -C7 )雜環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C12 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C7 )雜環烷基、(C1 -C6 )烷基-芳基及(C1 -C6 )烷基-雜芳基。
合適的藥學上可接受之鹽類為從事此藝者所熟知且包括無機及有機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基醋酸及扁桃酸之鹼性鹽類，此外，式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受的鹽類也可用藥學上可接受之陽離子形成，合適的藥學上可接受之陽離子為從事此藝者所熟知且包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及四級銨陽離子。
在本文中使用的下列名詞係指：
．”鹵基”-全部鹵素，也就是氯、氟、溴及碘。
．”C1-10 烷基”或”烷基”-含1至10個碳原子之直鏈及支鏈基，除非鏈長另外限制，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基等。
．”環烷基”在本文中使用時係指環狀基，較宜是3至8 個碳，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。
．”烯基”在本文中使用在每次出現時係指含2-10個碳原子之直鏈及支鏈基，除非鏈長另外限制，包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
．”芳基”-苯基及萘基。
．”雜芳基”(本身或在任何組合，例如”雜芳氧基”或”雜芳基烷基”)-5-10員芳族環系統其中一或多個環含一或多個選自N、O或S之雜原子，例如但不限於吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯並咪唑。
．”雜環基”(本身或在任何組合，例如”雜環基烷基”)-飽和或部份不飽和4-10員環系統其中一或多個環含一或多個選自N、O或S之雜原子，例如但不限於吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡、嗎福啉、四氫吡喃、硫嗎福啉或咪唑啶。
．”芳烷基”或”雜芳烷基”或”雜環基烷基”在本文中使用時係指上述定義之C1-10 烷基連接至也在本文定義之芳基、雜芳基或雜環基，除非另外說明。
．”亞磺醯基”-對應硫化物之氧化物S(O)，名詞”硫基”係指硫化物，且名詞”磺醯基”係指完全氧化的S(O)2 基。
．”其中兩個R1基(或兩個R2基)可一起形成5或6員飽和或不飽和的環”在本文中使用時係指形成芳族環系統例如萘，或是苯基連接至6員部份飽和或不飽和環例如C6 環烯基也就是己烯或C5 環烯基例如環戊烯。
在本發明中有價值的較佳化合物包括：(內)-3-(2-甲氧基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；(內)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；N-苄基-3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺；(內)-3-(2-胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；1-苄基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺； N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苄醯胺；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二噻吩-2-基-丙腈；(內)-3-(2-氰基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺醯胺；[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲磺醯胺；及(內)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴。
在本發明中有價值的更佳化合物包括：(內)-3-(2-甲氧基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴；(內)-3-(2-胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘；(內)-3-(2-氰基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓- 二環[3.2.1]辛烷碘；及(內)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴。
 製備
式(I)及式(II)化合物可經由施行合成方法獲得，其中部份在下列圖示中說明，提供於這些圖示之合成是可用於生產含多種不同R1、R2、R3及R4之式(I)及式(II)化合物，進行反應係使用經適當保護之取代基，使達到與其中列出的反應相容，在彼等情形中的後續去除保護，則得到具有一般揭示的本質之化合物，雖然顯示的圖示只有一種式(II)化合物，此僅是用於說明之目的。
一般製備方法是列在圖示I，用化合物1開始合成，用氫化鋁鋰(LAH)還原後得到醇2，用碘取代後得到3，與衍生自HCR2(R3)(R4)之陰離子偶合反應後得到化合物4，其很容易轉化成銨鹽5。
導致式(II)化合物之更專一性製備方法是略述於圖示II，酯HC(Ph)2 CO2 CH3 與3之烷基化後得到化合物6，將6 水解後得到酸7,1,3-二環己基碳化醯亞胺(DCC)仲介酸與醇(R7)OH之縮合後得到酯8，在從事此藝者熟知的合適醯胺偶合情形下，使酸7與胺(R7)(R8)NH縮合，例如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)及1-羥基苯並三唑水合物(HOBt)得到醯胺9，將6還原後得到醇10，使10與醯基氯(R6)COCl或酸(R6)CO2 H反應後得到酯11，用適當的試劑例如(R5)Br將10烷基化後得到12。
結構類似於6、7、8、9、10、11及12之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及MeI(沒有在圖示中顯示)反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。
圖示III概述導致式(II)化合物之更專一性製備方法，HC(Ph)2 CN與3烷基化後得到腈13，在鹼性情形(例如NaOH及H2 O2 )或酸性情形(例如H2 SO4 )將13水解後得到醯胺14，將13還原後得到胺15，其可方便地轉化成醯胺16、胺甲醯胺17、磺醯胺18及脲19,15與醛(R8)CH(O)縮合後，用NaBH(OAc)3 還原後得到胺20，其容易轉化成醯胺21、胺甲醯胺22、脲23及磺醯胺24。
結構類似於13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23及24之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及MeI(沒有在圖示中顯示)反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。
25與(R5)Br烷基化後得到26,25與Lawesson’s試劑反應後得到27，將27用SO2 Cl2 及KNO3 氧化後得到28，其轉化成29或磺醯胺30。
結構類似於26、27、29及30之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及MeI(沒有在圖示中顯示)反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。
合成實例
下列實例是提供作為本發明之說明但不能以任何方式作為限制：
實例1
(內)-3-(2-甲氧基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮 鎓-二環[3.2.1]辛烷碘
在2-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1,1-二噻吩-2-基-乙醇(根據US2800481製備)(212毫克，0.64毫莫耳)在5毫升二氯甲烷及碘化甲烷(0.40毫升，6.4毫莫耳)之溶液中加入50%氫氧化鉀水溶液(0.25毫升，3.2毫莫耳)及四丁基氯化銨(5毫克，3莫耳%)，將反應混合物在迴流加熱5天，每天各加入0.2毫升碘化甲烷及0.1毫升氫氧化鉀，完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋並用水清洗，將水層用二氯甲烷萃取並將合併的有機層用鹽水清洗，經由MgSO4 乾燥並在真空濃縮，將粗產物從二氯甲烷/醋酸乙酯結晶，得到109毫克標題化合物：LCMS(ES)m/z 362(M)+ 。
實例2
3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈
2a)製備((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-甲醇
將(內)-3-(羥基甲基)-8-氮雜- 二環[3.2.1]辛-8-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.50克，2.05毫莫耳)及LiALH4 (6.16毫升，1.0 M在THF,6.16毫莫耳)之混合物用微波反應器在80℃加熱60分鐘，然後將溶液與飽和的Na2 SO4 溶液混合，經 由矽藻土過濾，濃縮後得到標題化合物(0.31克，97%)：LCMS(ES)m/z 156(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.28(s,1H),1.59(m,4H),1.90(m,1H),2.13(m,4H),2.32(s,3H),3.17(s,2H),3.59(d,2H)。
2b)製備(內)-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷
將碘(6.67克，25.8毫莫耳)及((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-甲醇(2.0克，12.9毫莫耳)在CH2 Cl2 (120毫升)之溶液與PPh3 (在樹脂上，8.6克，3毫莫耳/克，25.8毫莫耳)混合，將所得的混合物攪拌17小時，過濾並濃縮後得到標題化合物(2.63克，77%)：LCMS(ES)m/z 266(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 2.05(m,4H),2.39(m,3H),2.79(d,3H),2.98(m,2H),3.45(d,2H),3.81(s,2H)。
2c)製備3-((內)-8-甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈
將(內)-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷(1.06克，4.0毫莫耳)及Ph2 CHCN(2.32克，12.0毫莫耳)在DMF(20毫升)之溶液與NaH(0.288克，12.0毫莫耳)混合，將所得的混合物在室溫攪拌60分鐘，過濾並經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(1.16克，93%)：LCMS(ES)m/z 331(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.64(m,2H),2.14(m,1H),2.26(m,2H),2.34(m,2H),2.52(m,2H),2.75(m,5H),3.83(s,2H),7.39(d,10H)。
實例3
(內)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷
將三苯基甲烷(0.276克，1.13毫莫耳)在THF(0.5毫升)之溶液與n-MuLi(0.706毫升，1.6 M在己烷中，1.13毫莫耳)混合，將溶液攪拌10分鐘並加入(內)-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷(100毫克，0.377毫莫耳)在DMF(1.0毫升)之溶液，將混合物在室溫攪拌60分鐘，與H2 O(0.1毫升)混合，濃縮並過濾，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(23.8毫克，17%)：LCMS(ES)m/z 382(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.07(d,2H),2.12(m,1H),2.22(m,4H),2.31(m,2H),2.65(d,3H),2.97(d,2H),3.63(s,2H),7.21(m,3H),7.30(d,12H)。
實例4
3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(53毫克，0.16毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.25毫升)之溶液 與H2 SO4 (0.28毫升，96%)混合並在40℃攪拌30小時，然後將混合物倒入冰內，用NH3 ．H2 O中和，用EtOAc萃取並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(17.2毫克，30%)：LCMS(ES)m/z 347(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.31(d,2H),1.98(m,1H),2.28(m,4H),2.39(m,2H),2.67(d,3H),2.79(d,2H),3.66(s,2H),5.82(s,br,1H),6.88(s,br,1H),7.37(m,10H)。
實例5
3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸
將2-[(3-內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基]-1,1-二苯基乙醇(100毫克，1.56毫莫耳)在HCOOH(0.25毫升)之溶液在0℃快速加入H2 SO4 (2.73毫升，90%)，立即將反應瓶密封並在-20℃的冰箱儲存7天，將溶液倒入冰內，用NH3 ．H2 O中和，用EtOAc萃取並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(52毫克，48%)：LCMS(ES)m/z 350(M+H)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.39(d,2H),1.86(m,1H),1.97(m,2H),2.30(m,4H),2.69(s,3H),2.84(d,2H),3.69(s,2H),7.28(m,2H),7.36(m,8H)。
實例6
(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(310毫克，0.938毫莫耳)在丙酮(6.0毫升)之溶液與MeBr(4.69毫升，2.0 M於t-MuOMe中，9.38毫莫耳)混合，將所得的混合物在室溫攪拌60分鐘後過濾，將固體用丙酮(2x3毫升)清洗，得到標題化合物(333毫克，83%)：LCMS(ES)m/z 345(M)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.82(d,2H),2.17(m,1H),2.35(m,2H),2.49(m,4H),3.01(d,2H),3.07(s,3H),3.10(s,3H),3.79(s,2H),7.36(m,2H),7.43(m,4H),7.49(m,4H)。
實例7
(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷碘
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(26.5毫克，0.080毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)及MeCN(0.5毫升)之溶液與MeI(0.125毫升，2.00毫莫耳)混合，將所得的混合物在室溫攪拌3小時，用DMSO(0.3毫升)稀釋並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(22.9毫克，60%)：LCMS(ES)m/z 345(M)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.83(d,2H),2.17(m,1H),2.35(m,2H),2.49(m,4H),3.01(d,2H),3.07(s,3H),3.10(s,3H),3.79(s,2H),7.36(m,2H),7.43(m,4H),7.49(m,4H)。
實例8
3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸(42.5毫克，0.122毫莫耳)及LiAlH4 (0.488毫升，1.0 M於THF中，0.488毫莫耳)之混合物用微波反應器在100℃加熱1小時，將其用飽和的Na2 SO4 溶液稀釋，經由矽藻土過濾並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(29.1毫克，71%)：LCMS(ES)m/z 336(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.40(d,2H),1.92(m,1H),2.29(m,6H),2.59(m,2H),2.68 (d,3H),3.72(s,2H),4.16(s,2H),7.13(m,3H),7.30(m,7H)。
實例9
N-苄基-3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸(82.0毫克，0.235毫莫耳)在CH2 Cl2 (3.0毫升)之溶液與PhCH2 NH2 (28.2微升，0.258毫莫耳)、EDC(49.5毫克，0.258毫莫耳)、HOBt(3.2毫克，0.024毫莫耳)及(CH3 CH2 )3 N(0.232毫升，1.65毫莫耳)混合，將混合物在室溫攪拌60分鐘並濃縮，將殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(29.8毫克，30%)：LCMS(ES)m/z 439(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.34(d,2H),1.96(m,1H),2.23(m,2H),2.38(m,4H),2.63(d,3H),2.83(d,2H),3.66(s,2H),4.41(d,2H),6.93(m,2H),7.22(m,3H),7.38(m,10H)。
實例10
(內)-3-(2-胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮 鎓二環[3.2.1]辛烷碘
標題化合物是根據實例7之步驟從3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺製備(33%產量)，LCMS(ES)m/z 363(M)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.49(d,2H),1.95(m,1H),2.25(m,2H),2.42(m,4H),2.84(d,2H),3.17(s,3H),3.23(s,3H),3.93(s,2H),5.65(s,1H),5.91(s,1H),7.39(m,10H)。
實例11
1-苄基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲
11a)3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(250毫克，0.758毫莫耳)在THF(2.5毫升)之溶液在0℃與BH3 (2.53毫升，1.5 M在THF中，3.79毫莫耳)混合，將混合物在室溫攪拌20小時並用H2 O(1.0毫升)稀釋，然後將溶液與K2CO3(0.1克)混合並在室溫攪拌1小時，將有機層分離並將水層用EtOAc(2x3毫升)萃取，將有機層合併，經由Na2 SO4 乾燥並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(159毫克，63%)：LCMS(ES) m/z 335(M+H)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.35(d,2H),2.01(m,3H),2.34(s,4H),2.55(s,2H),2.68(s,3H),3.73(m,5H),7.26(m,4H),7.33(m,2H),7.43(m,4H)。
11b)1-苄基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺(50.0毫克，0.149毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.0毫升)之溶液與PhCH2 NCO(20.4微升，0.164毫莫耳)及(CH3 CH2 )3 N(62.8微升，0.447毫莫耳)混合，將所得的混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(13.0毫克，19%)：LCMS(ES)m/z 468(M+H)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.24(d,2H),1.94(m,3H),2.25(m,4H),2.49(d,2H),2.67(s,3H),3.62(s,2H),3.97(s,2H),4.23(s,2H),7.22(m,6H),7.33(m,4H)。
實例12
1-乙基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲
標題化合物是根據實例11之步驟從3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及CH3 CH2 NCO製備(45%產量)，LCMS(ES)m/z 406(M)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.03(t,3H),1.33(d,2H),1.94(m,3H),2.25(m,4H),2.55 (d,2H),2.67(s,3H),3.07(q,2H),3.68(s,2H),3.94(s,2H),7.24(m,6H),7.34(m,4H)。
實例13
N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺(33.4毫克，0.10毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)之溶液與Ac2 O(18.9微升，0.20毫莫耳)及吡啶(16.2微升，0.20毫莫耳)混合，將混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(10.7毫克，29%)：LCMS(ES)m/z 377(M+H)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.26(d,2H),1.82(s,3H),1.96(m,3H),2.26(s,4H),2.53(d,2H),2.67(s,3H),3.66(s,2H),4.00(s,2H),7.24(m,6H),7.33(m,4H)。
實例14
N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苄醯胺
標題化合物是根據實例13之步驟從3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及(PhCO)2 O製備(8%產量)，LCMS(ES)m/z 439(M)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.28(d,2H),2.00(m,3H),2.24(s,4H),2.59(d,2H),2.67(s,3H),3.65(s,2H),4.21(s,2H),7.31(m,6H),7.39(m,6H),7.50(m,3H)。
實例15
3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二噻吩-2-基-丙腈
標題化合物是根據實例2C之步驟從(內)-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-+ 二環[3.2.1]辛烷及2,2-二噻吩-2-基-乙腈製備(34%產量)，LCMS(ES)m/z 343(M)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.79(m,2H),2.21(m,2H),2.33(m,2H),2.62(m,2H),2.73(m,4H),3.80(m,2H),4.35(s,2H),7.02(m,2H),7.23(m,2H),7.37(m,2H)。
實例16
(內)-3-(2-氰基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮 鎓-二環[3.2.1]辛烷碘
標題化合物是根據實例7之步驟從3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二噻吩-2-基-丙腈製備(43%產量)，LCMS(ES)m/z 345(M)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.82(d,2H),2.35(m,2H),2.23(m,3H),2.58(m,4H),2.82(m,2H),3.37(s,6H),4.25(s,2H),7.02(m,2H),7.24(m,2H),7.36(m,2H)。
實例17
N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺醯胺
將3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺(67.0毫克，0.20毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.05毫升)之溶液與PhSO2 Cl(28.2微升，0.22毫莫耳)及(CH3 CH2 )3 N(84.3微升，0.60毫莫耳)混合，將所得的混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(51.5毫克，54%)：LCMS(ES)m/z 475(M+H)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.39(d,2H),2.01(m,3H),2.30(s,4H),2.69(s,5H),3.60(s,2H),3.68(s,2H),7.12(m,4H),7.27(m,6H),7.55(m,2H),7.63(m,1H),7.78(m,2H)。
實例18
[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲
在3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺(50.0毫克，0.149毫莫耳)在CH2 Cl2 (4.0毫升)之溶液中加入ClSO2 NCO(31.2微升，0.358毫莫耳)，將混合物在室溫攪拌2天並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(21.6毫克，38%)：LCMS(ES)m/z 378(M+H)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.33(d,2H),2.01(m,3H),2.29(s,4H),2.57(m,2H),2.68(s,3H),3.69(s,2H),4.01(s,2H),7.25(m,6H),7.34(m,4H)。
實例19
N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲磺醯胺
標題化合物是根據實例17之步驟從3-((內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及MeSO2 Cl製備 (28%產量)，LCMS(ES)m/z 413(M)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.39(d,2H),1.97(m,3H),2.30(s,4H),2.68(s,3H),2.76(s,3H),3.68(s,2H),3.84(s,2H),7.23(s,6H),7.33(s,4H)。
實例20
(內)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮 鎓二環[3.2.1]辛烷溴
將N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苄醯胺(29毫克，0.0683毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)及丙酮(0.5毫升)之溶液與MeBr(0.342毫升，2.0 M於第三丁基甲基醚中，0.683毫莫耳)混合，將所得的混合物在室溫攪拌3小時並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物(19.6毫克，64%)：LCMS(ES)m/z 453(M)+ ；1 H-NMR(MeOD)δ 1.20(d,2H),2.32(m,7H),2.65(d,2H),2.98(s,3H),3.02(s,3H),3.60(s,2H),4.22(s,2H),7.30(m,6H),7.39(m,6H),7.50(s,3H)。
生物實例
經由下列試管內及活體內功能測試法，測定本發明化合物在M3 mAChR之抑制效應：
經由鈣代謝作用分析受體活化之抑制：
根據先前的揭示10 ，經由監測活化的受體鈣代謝作用， 分析mAChRs表達在CHO細胞之刺激，將穩定表達M3 mAChRs之CHO細胞培養在96槽黑壁/乾淨底部的培養盤內，經18至24小時後，抽吸介質並更換成100微升負荷介質(含Earl氏鹽、0.1% RIA級BSA(Sigma,St.Louis MO)及4微莫耳濃度Fluo-3-乙醯氧基甲酯螢光指示劑染料(Fluo-3 AM,Molecular Probes,Eugene,OR)之EMEM)並在37℃培養1小時，然後抽吸含染料之介質，更換新的介質(不含Fluo-3 AM)並將細胞在37℃孵育10分鐘，然後將細胞清洗3次並在37℃於100微升測試緩衝液(0.1%明膠(Sigma)、120毫莫耳濃度NaCl、4.6毫莫耳濃度KCl、1毫莫耳濃度KH2 PO4 、25毫莫耳濃度NaHCO3 、1.0毫莫耳濃度CaCl2 、1.1毫莫耳濃度MgCl2 、11毫莫耳濃度葡萄糖、20毫莫耳濃度HEPES(pH 7.4))孵育10分鐘，加入50微升的化合物(最後在測試中是1x10-11 -1x10-5 莫耳濃度)並將培養皿在37℃孵育10分鐘，然後將培養皿放入螢光強度板讀取器(FLIPR,Molecular Probes)其中將負荷染料之細胞暴露至從6瓦氬氣雷射發出的激發光(488毫微米)，在速率是50微升/秒下經由加入在含0.1% BSA之緩衝液中製備的50微升乙醯基膽鹼(最後是0.1-10毫微莫耳濃度)將細胞活化，監測細胞溶質的鈣濃度變化，在566毫微米放射強度下測量鈣代謝作用之變化，放射強度之變化是直接相關於細胞溶質的鈣含量11 ，同時使用冷卻的CCD攝影機測量從全部96槽之放射螢光，每秒收集數據點，然後將此數據繪圖並使用GraphPad PRISM軟體分析。
美沙膽鹼(methacholine)誘發的支氣管收縮
在醒著、無拘束之BalbC小鼠(各組n=6)測定對美沙膽鹼之氣道回應，使用氣壓體積描記法測量增強的脈動(Penh)，其係經證明與美沙膽鹼之支氣管刺激過程中發生的氣道阻抗變化相關的一種測量12 ，經由鼻內、靜脈注射、腹膜內或口服將小鼠預先用在50微升媒劑(10% DMSO)中的50微升化合物(0.003-10微克/小鼠)處理，並放置在體積描記法腔內，放入腔內後，使小鼠平橫10分鐘後進行基線Penh測量經5分鐘，然後用美沙膽鹼之氣溶膠(10毫克/毫升)刺激小鼠經2分鐘，開始施加美沙膽鹼氣溶膠後連續7分鐘記錄Penh，且之後連續5分鐘，使用GraphPad PRISM軟體分析各小鼠之數據並繪圖。

Claims (7)

  1. 一種化合物，其係(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴。
  2. 一種化合物，其係(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘。
  3. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及一醫藥上可接受之載劑。
  4. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第2項之化合物及一醫藥上可接受之載劑。
  5. 一種供吸入使用之醫藥組成物，其包含(內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴及一醫藥上可接受之載劑。
  6. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物於製造供治療經蕈毒鹼乙醯膽鹼受器傳介之疾病的醫藥品之用途，該疾病係選自由慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、氣喘、慢性呼吸阻塞、肺纖維變性、肺氣腫及過敏性鼻炎組成之群組。
  7. 一種根據申請專利範圍第2項之化合物於製造供治療經蕈毒鹼乙醯膽鹼受器傳介之疾病的醫藥品之用途，該疾病係選自由慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、氣喘、慢性呼吸阻塞、肺纖維變性、肺氣腫及過敏性鼻炎組成之群組。
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