MXPA06004244A - Antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina. - Google Patents

Antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina.

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Abstract

Se proveen antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina y metodos para su uso.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR USCARIN1CO DE LA ACETILCOLINA CAMPO DE LA INVENCION Está invención se refiere a derivados novedosos de 8- azoniabicicio[3,2,1]octanos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para sus preparación y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico de la acetilcolina M3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La acetilcolina liberada de las neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central, afecta muchos procesos biológicos diferentes a través de la interacción con dos clases principales de receptores de la acetilcolina, los recetores nicotínicos y los muscarínicos de la acetilcolina. Los receptores muscarínicos de la acetilcolina (mAChRs) pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios de la transmembrana. Existen cinco subtipos de mAChRs, denominados M1- 5, y cada uno es el producto de un gen distinto. Cada uno de estos cinco subtipos exhibe propiedades farmacológicas únicas. Los receptores muscarínicos de la acetilcolina son ampliamente distribuidos en órganos de vertebrados y estos receptores pueden mediar tanto acciones inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en el músculo liso encontrado en las vías respiratorias, la vejiga y el tracto gastrointestinal, respuestas contráctiles mediadas por mAChRs M3. Para una revisión, véase por favor {Brown 1989 247 /id}. La disfunción del receptor muscarínico de la acetilcolina se ha observado en una variedad de estados patofisiológicos diferentes. Por ejemplo, en asma y una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), las condiciones inflamatorias llevan a la perdida de la función auto-receptor muscarínico de la acetilcolina M2 en los nervios parasimpatéticos que suministran el músculo liso pulmonar, provocando un incremento en la liberación de acetilcolina después de estimulación del nervio vagal. Esta disfunción de mAChR resulta una hiperreactividad de las vías respiratorias medida por estimulación incrementada de mAChRs M3 {Costello, Evans, et al. 1999 72 /id} {Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id}. De manera similar, la inflamación del tractor gastrointestinal en la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) resulta en hipermotilidad mediada por mAChRs M3 {Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id}. La incontinencia debida a la hipercontractilidad de la vejiga también se ha demostrado que está mediada a través de la estimulación incrementada de mAChRs M3 {Hegde & Eglen 1999 251 /id}. De esta forma la identificación de antagonistas de mAChR selectivos del subtipo pueden ser útiles como terapéuticos en esas enfermedades mediadas por mAChR. Independientemente de la gran evidencia que soporta el uso de la terapia con receptor anti-muscarínico para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad, relativamente unos cuantos compuestos anti- muscarínicos son usados en el campo clínico. De esta manera, permanece la necesidad de compuestos novedosos que sean capaces de provocar el bloqueo en mAChRs M3. Las condiciones asociadas con un incremento en la estimulación de mAChRs M3, tal como el asma, COPD, IBD e incontinencia urinaria se podrían beneficiar a través de los compuestos que son inhibidores de unión de mAChR.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor muscarínico de la acetilcoüna (mAChR), en donde la acetilcoüna se une a un mAChR M3 y dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) [excepto el compuesto de fórmula (II) con R2 y R3 como 2-tiofeno y R4 como -OC(0)CH3] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a un método para la inhibición de la unión de acetilcoüna a sus receptores en un mamífero en necesidad de lo mismo que comprende la administración a dicho mamífero mencionado de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II). La presente invención también provee compuestos novedosos de fórmula (I) o fórmula (II), y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), y un portador o diluyente farmacéutico. Compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) útiles en la presente invención se representan por la estructura: en donde: el átomo H indicado se encuentra en la posición exo; R1" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo N. R1" puede ser, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato; R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consta de grupos alquilo inferior de cadena recta o ramificado (que tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos de carbono), cicioalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos) y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquilo-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono) y N u O como el heteroáotmo, arilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, y heteroarilo opcionalmente substituido; R4 se selecciona del grupo que consta de alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C12), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil (CrC6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (CrC6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, allquilarilo de (C-pCe), alquilo-heteroarilo de (C C6), -OR5, -CH2OR5, -CH2OH, -CN, - CF3, -CH20(CO)R6, -C02R7, -CH2NH2, -CH2N(R7)S02R5, -S02N(R7)(R8), - CON(R7)(R8), -CH2N(R8)CO(R6), -CH2N(R8)S02(R6), -CH2N(R8)C02(R5), - CH2N(R8)CONH(R7); R5 se selecciona del grupo que consta de alquilo de (Ci-C6), alquil (CrC6)-cicloalquilo (C3-Ci2), alquil (C C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), alquil-arilo de (CrC6), alquii-heteroarilo de (CrC6); R6 se selecciona de grupo que consta de alquilo de (C-|-C6), cicloalquilo de (C3-C12), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil (Ci-Ce)-cicloalquilo (C3-Ci2), alquil (Ci-C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil-arilo de (?-?-?ß), alquil-heteroarilo de (CrC6); R7 y R8 son, independientemente, seleccionados del grupo que consta de H, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-Ci2), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil (CrC6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (CrC6)-heterocicloalquil (C3-C7), alquil-arilo de (C-i-C6), y alquil-heteroarilo de (CrC6). Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son conocidas bien por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica e incluye cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio y de amonio cuaternario. Los siguientes términos, como se usan en la presente, se refieren a: - "halo" - todos los halógenos, es decir cloro, flúor, bromo y yodo. - "alquilo de Ci,10" o "alquilo" - ambos radicales de cadena recta o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena sea limitada de otra forma, incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-burilo, sec-butilo, ¡so-butilo, tere-butilo, n-pentilo y lo similar. - "cicloalquilo" se usa en la presente para referirse al radical cíclico, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo pero no limitándose a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y lo similar. - "alquenilo" se usa en la presente en todas las ocurrencias para referirse al radical de cadena recta o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena sea limitada a esto, incluyendo, pero limitándose a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y lo similar. - "arilo" fenilo y naftilo; - "heteroarilo" (como tal o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros en donde uno o más anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O o S tal como, pero no limitándose a, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, triadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol. - "heterocíclico" (como tal o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") un sistema de anillo de 4 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, en donde uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O o S; tal como, pero sin limitarse a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina o imidazolidina. Además, el azufre se puede oxidar opcionalmente a la sulfona o al sulfóxido. - "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterociclicoalquilo" se usa en la presente para referirse a alquilo de C- O, como se definió anteriormente, unido a un radical arilo, heteroarilo o heterocíclico, como se define aquí, a menos que indique lo contrario. - "sulfinilo" el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tío" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere al radical S(0)2 completamente oxidado. - "en donde dos radicales Ri (o dos radicales Y) juntos pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros" se usa aquí para referirse a la formación de un sistema de anillo aromático, tal como naftaleno, o es un radical fenilo que tiene unido un anillo parcialmente saturado o insaturado de 6 miembros, tal como cicloalquelino de C6, es decir hexeno, o un radical cicloalquenilo de C5, tal como ciclopenteno. Los compuestos preferidos útiles en la presente invención incluyen: Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-t¡ofen-2-il-et¡l)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-propiónico; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dímet¡l-8-azonía-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difeni!-propan-1-ol; N-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Yoduro de (endo)-3-(2-carbamo¡l-2)2-d¡fenil-etil)-8,8-d¡metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-benc¡l-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difen¡l-propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metiI-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-t¡ofen-2-il-propionitrilo; Yoduro de (endo)-3-(2-c'iano-2,2-d¡-tiofen-2-'il-etil)-8,8-d'imetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-bencenosulfonamida; [3-((endo)-8-met¡l-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-d¡fenil-prop¡l]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-difen¡l-propil]-metanosulfonamida; y Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dirnetil-8-azonia-bic¡clo[3.2.1]octano.
Los compuestos más preferidos útiles en la presente invención incluyen: Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-d¡fenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano; Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difen¡l-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azon¡a-biciclo[3.2.1]octano.
Métodos de preparación Preparación Los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) se pueden obtener al aplicar procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas posteriores. La síntesis provista para estos esquemas se puede aplicar para la producción de compuestos de fórmula (I) y (II) que tienen una variedad de R1 , R2, R3 y R4 diferentes los cuales reaccionan, empleando sustituyentes que son protegidos de manera adecuada, para lograr compatibilidad con las reacciones resumidas aquí. La desprotección posterior, en aquellos casos, entonces da como resultado compuestos de la naturaleza descrita en general. Aunque algunos esquemas se muestran con compuestos solamente de fórmula (II), esto solamente tiene el propósito de ser ilustrativo. El método de preparación general se muestra en el esquema 1. La síntesis inicia con el compuesto 1. La reducción con hidruro de litio aluminio (LAH) produce el alcohol 2. El desplazamiento con yodo provee 3. La reacción de acoplamiento con el anión derivado de HCR2(R3)(R4) entonces da el compuesto 4, que es fácilmente convertido a la sal de amonio 5.
ESQUEMA I Un método de preparación más específico que lleva a los compuestos con fórmula (II) se resume en el esquema 2. La alquilacion del ésíer HC(Ph)2C02CH3 con 3 produce el compuesto 6. La hidrólisis de 6 genera ácido 7. La 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) media la condensación del ácido con el alcohol (R7)OH y después produce el éster 8. La condensación del ácido 7 con la amina (R7)(R8)NH bajo condiciones adecuadas de acoplamiento de amida se conoce bien por aquellos con experiencia en la técnica tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodümida (EDC.HCl) y hidrato de 1-hidrox¡benzotr¡azol (HOBt) provee la amida 9. La reducción de 6 genera el alcohol 10. La reacción de 10 con cloruro ácido (R6)COCI o ácido (R6)C02H produce el éster 1 . La alquilación de 10 con reactivos apropiados tales como (R5)Br entonces produce 12. Los compuestos con estructura similares a 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 se convierten a las sales de amonio correspondientes mediante la reacción con reactivos de reacción apropiados tales como MeBr y Mel (no mostrados en el esquema). Los métodos de protección y desprotección apropiados se utilizan en algunos procedimientos de preparación.
ESQUEMA II Un método de preparación más específico que lleva a los compuestos con fórmula (II) se resume en el esquema III. La alquilacion de HC(Ph)2CN con 3 provee el nitrilo 13. La hidrólisis de 13 bajo condiciones básicas (por ejemplo, NaOH y H2O2) o condiciones ácidas (por ejemplo, H2S0 ) produce la amida 14. La reducción de 13 lleva a la amina 15 que se transforma de manera conveniente a la amida 16, carbamida 17, sulfonamida 18 y urea 19. La condensación de 15 con aldehido (R8)CH(0) seguido por la reducción con NaBH(OAc)3 produce la amina 20 que se convierte fácilmente a la amida 21, carbamida 22, urea 23 y sulfonamida 24. Los compuestos con estructuras similares a 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 y 24 se convierten a las sales de amonio correspondientes a través de la reacción con reactivos de reacción apropiados tales como MeBr y Mel (no mostrados en el esquema). Los métodos de protección y desprotección apropiados se utilizan en algunos procedimientos de preparación.
ESQUEMA III Un método de preparación más específico que lleva los compuestos con fórmula (II) se resumen del esquema IV. La alquilación de 25 con (R5)Br proporciona 26. La reacción de 25 con reactivo de Lawesson produce 27. La oxidación de 27 con S02CI2 y KN03 produce 28 que se convierte o bien a 29 o bien a sulfonamida 30. Los compuestos con estructuras similares a 26, 27, 29 y 30 se convierten fácilmente a las sales de amonio correspondientes a través de la reacción con reactivos de reacción apropiados tales como MeBr y Mel (no mostrados en el esquema). Los métodos de protección y desprotección apropiados se utilizan en algunos procedimientos de preparación.
ESQUEMA IV EJEMPLOS SINTETICOS Los siguientes ejemplos se proveen como ilustración de la presente invención pero no la limitan de ninguna manera; EJEMPLO 1 Yoduro de (Endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclof3.2.1 loctano A una solución de 2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,1-ditiofen-2-il-etanol (preparada de acuerdo a US2800482) (2.12 mg, 0.64 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno y yodometano (0.40 mi, 6.4 mmol), hidróxido de potasio acuoso al 50% (0.25 mi, 3.2 mmol) y cloruro de tetrabutil amonio (5 mg, 3% en mol) se añade. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 días. Cada día, se añaden 0.2 mi de yodometano y 0.1 mi de hidróxido de potasio adicionales. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran en vacío. El producto crudo se recristaliza a partir del cloruro de metileno/acetol de etilo para proporcionar 109 mg del compuesto del título: LCMS (ES) m/z 362 (M)+.
EJEMPLO 2 3-((Endo)-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-2.2-difen¡l-propionitrilo 2a) Preparación de ((endo)-8-metil-8-aza-bicicloí3.2. 1oct-3-il)-metanol Una mezcla de (endo)-3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.50 g, 2.05 mmol) y LiAIH4 (6.16 mi, 1.0 M en THF, 6.16 mmol) se calienta 80°C con un reactor de microondas durante 60 minutos. La solución entonces se mezcla con solución saturada de Na2S0 l 9 se filtra a través de celita y se concentra para producir el compuesto del título (0.31 g, 97%): LCMS (ES) m/z 56 (M+H)+; 1H-RMN(CDCI3) d 1.28 (s, 1 H), 1.59 (m, 4H), 1.90 (m, 1 H), 2.13 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.59 (d, 2H). 2b) Preparación de (endo)-3-vodometil-8-metil-8-aza- biciclor3.2.noctano Una solución de yodo (6.67 g, 25.8 mmol) y ((endo)-8-metil-8- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanol (2.0g, 12.9 mmol) en CH2CI2 (120 mi) se mezcla con PPh3 (sobre resina, 8.6 g, 3 mmol/g, 25.8 mmol). La mezcla resultante se agita durante 17 horas, se filtra y concentra para producir el compuesto del título (2.63 g, 77%): LCMS (ES) m/z 266 (M+H)+; 1H-RMN(CDCI3) d 2.05 (m, 4H), 2.39 (m, 3H), 2.79 (d, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.81 (s, 2H). 2c) Preparación de 3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡c¡clo[3.2.11oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo Una solución de 3-((endo)-3-yodometil-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (1.06 g, 4.0 mmol) y Ph2CHCN (2.32 g, 12.0 mmol) en DMF (20 mi) se mezcla con NaH (0.288 g, 12.0 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos. La filtración y purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del título (1.16 g, 93 %): LC S (ES) m/z 331 (M+H)+; 1H-RMN(CDCI3) d 1.64 (m, 2H), 2.14 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 7.39 (d, 10H). fEndo)-8-metil-3-(2.2,2-trifenil-et¡l)-8-aza-bic¡clor3.2.noctano Una solución de trifenil metano (0.276 g, 1.13 mmol) en THF (0.5 mi) se mezcló con n-BuLi (0.706 mi, 1.6 M en Hexano, 1.13 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos y se añadió mediante una solución de (endo)-3-yodometil-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (100 mg, 0.377 mmol) en DMF (1.0 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos, se mezcla con H20 (0.1 mi), se concentra y filtra. La purificación a través de una HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del titulo (23.8 mg, 17%): LCMS (ES) m/z 382 (M+H)+; 1H-RMN(CDCI3) d 1.07 (d, 2H) 2.12 (m, 1 H), 2.22 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.30 (d, 12H).
EJEMPLO 4 3-(fEndo)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-2,2-difenil-propionamida Una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-¡l)-2,2-difenil-propionitrilo (53 mg, 0.16 mmol) en CH2CI2 (0.25 mi) se mezcla con H2S04 (0.28 m, 96%) y se agita a 40°C durante 30 horas. La mezcla entonces se vierte en hilo, se neutraliza con NH3.H20, se extrae con EtOAc y se concentra. El residuo resultante se disuelve en DMSO y se filtra. La purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa proporciona el compuesto del título (17.2 mg, 30%): MS (ES) m/z 347 (M+H)+; H-RMN (CDCI3) d 1.31 (d, 2H), 1.98 (m, 1 H), 2.28 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.67 (d, 3H), 2.79 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.82 (s, br, 1 H), 6.88 (s, br, 1 H), 7.37 (m, 10H).
EJEMPLO 5 Ácido 3-((Endo-8-metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-in-2,2-difen¡l-propiónico Una solución de 2-[(3-endo)-8-metiI-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 ,1-difeniletanol (100 mg, 1.56 mmol) en HCOOH (0.25 mi) se añade rápidamente a través de H2S04 (2.73 mi, 90%) a 0°C. El frasco de reacción se tapa inmediatamente y se almacena en un refrigerador a -20°C durante 7 días. La solución se vierte en hielo, se neutraliza con NH3.H20, se extrae con EtOAc y se concentra. El residuo resultante se disuelve en DMSO y se filtra. La purificación a través de una HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del título (52 mg, 48 %): LCMS (ES) m/z 350 (M+H)+; 1H-RMN( eOD) d 1.39 (d, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 8H).
EJEMPLO 6 Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimet¡l-8-azonia-biciclof3.2.1 loctano Una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo (310 mg, 0.938 mmol) en acetona (6.0 mi) se mezcla con MeBr (4.69 mi, 2.0 M en f-BuOMe, 9.38 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos y se filtra. El sólido se lava con acetona (2 3 mi) para producir el compuesto del título (333 mg, 83%): LCMS (ES) miz 345 (M)+; H-RMN(MeOD) d 1.82 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 3.01 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
EJEMPLO 7 Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-d¡fenil-et¡l)-8,8-dimet¡l-8-azonia-biciclof3.2.11octano Una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo (26.5 mg, 0.080 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml) y MeCN (0.5 ml) se mezcla con el (0.125 ml, 2.00 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluye con DMSO (0.3 ml) y se concentra. La purificación a través de una HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del título (22.9 mg, 60%): LCMS (ES) m/z 345 (M)+; 1H-RMN (CDCI3) d 1.83 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 3.01 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
EJEMPLO 8 3-((Endo)-8-metil-8-aza-b¡ciclor3.2.noct-3-il)-2,2-difen¡l-propan-1- oi Una mezcla de ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- il)-2,2-difenil-propiónico (42.5 mg, 0.122 mmol) y LiAIH4 (0.488 mi, 1.0 M en THF, 0.488 mmol) se calienta con un reactor de microondas a 100°C durante 1 hora. Se diluye con solución de Na2SO4 saturada, se filtra a través de celite y se concentra. El residuo resultante se disuelve en DMSO y se filtra. La purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del título (29.1 mg, 71%): LCMS (ES) m/z 336 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3) d 1.40 (d, 2H), 1.92 (m, 1 H), 2.29 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.68 (d, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.30 (m, 7H).
EJEMPLO 9 A-Bencil-3-f(fendo)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida Una solución del ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico (82.0 mg, 0.235 mmol) en CH2CI2 (3.0 mi) se mezcla con PhCH2NH2 (28.2 µ?, 0.258 mmol), EDC (49.5 mg, 0.258 mmol), HOBt (3.2 mg, 0.024 mmol) y (CH3CH2)3N (0.232 mi, 1.65 mmol). La mezcla se agita as temperatura ambiente durante 60 horas y se concentra. El residuo resultante se disuelve en DMSO y se filtra. La purificación a través de HPLC (Gilson) en fase inversa entonces produce el compuesto del título (29.8 mg, 30%): LCMS (ES) m/z 439 (M+H)+; H-RMN (CDCI3) d 1.34 (d, 2H), 1.96 (m, 1 H), 2.23 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.63 (d, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.38 (m, 0H). 7 EJEMPLO 10 Yoduro de (endo)-3-(2-carbamo¡[)-212-difen¡)-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1loctano El compuesto del título se prepara a partir de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida al seguir el procedimiento del ejemplo 7 (rendimiento del 33%): LCMS (ES) m/z 363 (M)+; 1 H-RMN (CDCI3) d 1.49 (d, 2H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.84 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.65 (s, H), 5.91 (s, 1H), 7.39 (m, 10H). 1-Bencil-3-f3-((endo)-8-metil-8-aza-bicicloF3.2.1loct-3-il)-2.2-difenil-prop¡l]-urea 11 a) 3-((endo-8-met¡l-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-2.2-difenil-propilamina Una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-difenil-propionitrilo (250 mg, 0.758 mmol) en THF (2.5 mi) se mezcla con BH3 (2.53 mi, 1.5 M en THF, 3.79 mmol) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y se diluye con H20 ( .0 mi). La solución entonces se mezcla con K2C03 (0.1 g) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas orgánicas se separan y la parte acuosa se extrae con EtOAc (2 x 3 mi). Las capas orgánicas se combinan, se secaN sobre Na2S04 y se concentraN. La purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa produce el compuesto del título (159 mg, 63%): LCMS (ES) m/z 335 (M+H)+; 1H-R N(MeOD) d 1.35 (d, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.55 s, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.73 (m, 5H), 7.26 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, 4H). 11 b) 1-Bencil-3-r3-((endo)-8-metil-8-aza-bicic[or3.2.11oct-3-il)-2,2- difenilprop¡rt-urea Una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenilpropilamina (50.0 mg, 0.149 mmol) en CH2CI2 (2.0 mL) se mezcla con PhCH2NCO (20.4 µ[_, 0. 64 mmol) y (CH3CH2)3N (62.8 µ?_, 0447 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. La purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del título (13.0 mg, 19%): LCMS (ES) m/z 468 (M+H)+; 1H-RMN(MeOD) d 1.24 (d, 2H), 1.94 (m, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.49 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.22 (m, 6H), 7.33 (m, 4H).
EJEMPLO 12 1-Etil-3-r3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-2.2-difenil-propill-urea El compuesto del titulo se prepara a partir de 3-((endo)-8-metil-8- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ii)-2,2-difenil-propilamina y CH3CH2NCO siguiendo el procedimiento que se menciona en el ejemplo 11 (rendimiento del 45%): LCMS (ES) m/z 406 (M+H)+; 1H-RMN(MeOD) d 1.03 (t, 3H), 1.33 (d, 2H), 1.94 (m, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.55 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.07 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.24 (m, 6H), 7.34 (m, 4H).
EJEMPLO 13 /V-r3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-2.2-difenil-propin- benzamida Una solución de 3-((endo)-8-metii-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propilamina (33.4 mg, 0.10 mmol) en CH2Ci2 (0.5 mL) se mezcla con AC2O (18.9 µ?, 0.20 mmol) y piridina (16.2 µ?, 0.20 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. La purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa entonces da el compuesto del título (10.7 mg, 29%): LCMS (ES) m/z 377 (M+H)+; H+RMN(MeOD) d 1.26 (d, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.53 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.24 (m, 6H), 7.33 (m, 4H).
EJEMPLO 14 A/-[3-((EndoV8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-2,2-difenil-propin- benzamida El compuesto del título se prepara a partir de 3-((endo)-8-metil-8- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-propilamina y (PhCO)20 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13 (rendimiento 8%): LCMS (ES) m/z 439 (M+H)+; 1H-RMN(MeOD) d 1.28 (d, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.24 (s, 4H), 2.59 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.39 (m, 6H), 7.50 (m, 3H).
EJEMPLO 15 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-H)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo El compuesto del título se prepara a partir de (endo)-3-yodometil-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano y 2,2-di-tiofeni-2-il-acetonitr¡lo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2C (rendimiento del 34%): LCMS (ES) m/z 343 (M+H)+; 1H-RMN(CDCI3) d 1.79 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (m, 2H).
EJEMPLO 16 Yoduro de (Endo)-3-(2-ciano-2.2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclor3.2.11octano El compuesto del título se prepara a partir de 3-((endo)-8-metil-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitr¡lo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7 (rendimiento del 43%): LC S (ES) m/z 345 ( )+; 1H-RMN(CDCI3) d 1.82 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 4.25 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (m, 2H).
EJEMPLO 17 A/-r3-((Endo)-8-metil-8-aza-bíciclor3.2.11oct-3-il)-2,2-difenii-propil1-bencenosulfonamida Una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropilamina (67.0 mg, 0.20 mmol) en CH2CI2 (2.0 ml) se mezcla con PhS02CI (28.2 µ?_, 0.22 mmol) y (CH3CH2)3N (84.3 µ?, 0.60 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. La purificación a través de HPLC (Gilson) de fase inversa entonces produce el compuesto del título (51.5 mg, 54%): LCMS (ES) m/z 475 (M+H)+; H RMN (MeOD) d 1.39 (d, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.69 (s, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.27 (m, 6H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.78 (m, 2H).
EJEMPLO 18 r3-((endo)-8-met¡l-8-aza-b¡ciclor3.2.noct-3-¡n-2.2-difenil-propill-urea A una solución de 3-((endo)-8-metil-8-aza-bicicIo[3.2.1]oct-3-il)- 2,2-difenil-propilamina (50.0 mg, 0.149 mmol) en CH2CI2 (4.0 mi), CIS02NCO (31.2 µ?, 0.358 mmol) se añade. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días y se concentra. La purificación a través de HPLC (Gilson) en fase inversa entonces produce el compuesto del título (21.6 mg, 38%). LCMS (ES) m/z 378 (M+H); 1H RMN (MeOD) d 1.33 (d, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.57 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.34 (m, 4H).
EJEMPLO 19 N-r3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-2,2-difenil-propil1-metanosulfonamida El compuesto del título se prepara a partir de 3-((endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-prop¡lamina y MeS02CI siguiendo el procedimiento en el ejemplo 17 (rendimiento del 28%). LCM (ES) m/z 413 (M+H)+. 1H RMN (MeOD) d 1.39 (d, 2H), 1.97 (m, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.23 (s, 6H), 7.33 (s, 4H).
EJEMPLO 20 Bromuro de (endo)-3-{2,2-difen¡l-3-r(1-fen¡l-metanoil)-aminol-propil}-8,8-d¡metil-8-azonia-b¡c¡clof3.2.11octano Una solución de N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-prop¡l]-benzamlda (29 mg, 0.0683 mmol) en CH2CI2 (0.5 mi) y acetona (0.5 mi) se mezcla con MeBr (0.342 mi, 2.0 M en t-butil metil éter, 0.683 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra. La purificación a través de HPLC (Gilson) en fase inversa entonces produce el compuesto del título (19.6 mg, 64%): LCM (ES) m/z 453 (M)+ 1H RMN (MeOD) d 1.20 (d, 2H), 2.32 (m, 7H), 2.65 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.39 (m, 6H), 7.50 (s, 3H).
EJEMPLOS BIOLOGICOS Los efectos inhibidores de los compuestos en el mAChR M3 de la presente invención se determinan siguiendo el ensayo in vitro e in vivo: Análisis de inhibición de activación del receptor a través de movilización de calcio: La estimulación de mAChRs expresada en células CHO se analiza al monitorear la movilización de calcio activada por receptor como previamente se describió10. Las células CHO expresan de manera estable mAChRs M3 y se colocan en placas de 96 pozos de pared negra/fondo claro. Después de 18 a 24 horas, se aspira el medio y se reemplaza con 100 µ? de medio de carga (EMEM con sales de Earl, BSA grado RIA al 0.1 % (Sigma, St. Louis MO), y 4 µ? de éster Fluo-3-acetoximetílico que es un colorante indicador fluorescente (Fluo-3 AM, Sondas Moleculares, Eugene, OR) y se incuba 1 hora a 37°C. Los medios que contienen colorante entonces se aspiran, se reemplazan con medio fresco (sin Fluo-3 AM), y las células se incuban durante 10 minutos a 37°C. Las células entonces se lavan 3 veces y se incuban durante 10 minutos a 37°C en regulador de pH de ensayo 00 µ? (gelatina al 0.1 % (Sigma), 120 mM de NaCI, 4.6 mM de KCI, 1 mM de KH2 P04, 25 mM de NaH C03, 1.0 mM de CaCI2, 1.1 mM de MgCI2l 1 mM de glucosa, 20 mM de HEPES (pH 7.4)). 50 µ? de compuesto (1?10"11-1?10'5 M final en el ensayo) se añaden y las placas se incuban durante 10 minutos a 37°C. Entonces las placas se colocan en un lector de placas de intensidad de luz fluorescente (FLIPR, Sondas Moleculares) donde las células cargadas con colorante se exponen a luz de excitación (488 nm) de un láser de argón de 6 watts. Las células se cultivan al añadir 50 µ? de acetilcolina (0.1-10 nM final), preparada en regulador de pH que contiene BSA al 0.1 %, a una tasa de 50 µ?/segundo. La movilización de calcio, monitoreada como el cambio en la concentración de calcio citosólico, se mide como el cambio en una intensidad de emisión de 566 nm. El cambio en la intensidad de emisión se relaciona directamente a los niveles de calcio citosólico11. La fluorescencia emita desde todos los 96 pozos se mide simultáneamente usando una cámara CCD enfriada. Los puntos de datos se recolectan cada segundo. Estos datos entonces se grafican y analizan usando un software GraphPad PRISM.
Broncoconstricción inducida por metacolina La sensibilidad de las vías respiratorias a metacolina se determina en ratones BalbC sin restricciones, despiertos (n=6 cada grupo). La pletismografía barométrica se usa para medir la pausa incrementada (Penh), una medida sin unidad que ha mostrado que se correlaciona con los cambios en la resistencia de las vías respiratorias que ocurren durante el desafío bronquial con metacolina12. Los ratones son pretratados con 50 µ? de compuesto (0.003-10 g/ratón) en 50 µ? de vehículo (DMSO al 10%) de manera intranasal, y se colocan entonces en la cámara de pletismografía. Una vez en la cámara, los ratones se dejan equilibrar durante 10 minutos antes de tomar la línea basal para la medición durante 5 minutos. Los ratones entonces son desafiados con un aerosol de metacolina (10 mg/ml) durante 2 minutos. Penh se registra de manera continua durante 7 minutos iniciando en la incepción del aerosol metacolina, y continuando durante 5 minutos después. Los datos para cada ratón se analizan y gráfican usando un software GraphPad PRISM.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la estructura I o II según se indica posteriormente excepto el compuesto de fórmula (II) con R2 y R3 como 2-tiofeno y R4 como -OC(0)CH3: en donde: el átomo H indicado se encuentra en la posición exo; R1" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo N. R1" puede ser, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato; R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consta de grupos alquilo inferior de cadena recta o ramificados (que tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos de carbono), cicloaiquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos) y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquilo-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono) y N u O como el heteroáotmo, arilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, y heteroarilo opcionalmente substituido; R4 se selecciona del grupo que consta de alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C12), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil (Ci-C6)-cicloalquilo (C3-Ci2), alquil (C C6)- heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, allquilarilo de (C-i-C6), alquilo-heteroarilo de (CrC6), -OR5, -CH2OR5, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH20(CO)R6, -C02R7, -CH2NH2, -CH2N(R7)S02R5, -S02N(R7)(R8), -CON(R7)(R8), -CH2N(R8)CO(R6), -CH2N(R8)S02(R6), -CH2N(R8)C02(R5), CH2N(R8)CONH(R7); R5 se selecciona del grupo que consta de alquilo de (Ci-C6), alquil (C C6)-cicloalquilo (C3-Ci2), alquil (CrCeí-heterocicloalquilo (C3-C ), alquil-arilo de (CrC6), alquil-heteroarilo de (C Ce); R6 se selecciona de grupo que consta de alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C 2), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil (C-i-C6)-cicloalquilo (C3-C 2), alquil (CrC6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil-arilo de (CrC6), alquil-heteroarilo de (C Ce); R7 y R8 son, independientemente, seleccionados del grupo que consta de H, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C 2), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil (Ci-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (CrC6)-heterocicloalquil (C3-C7), alquil-arilo de (Ci-C6), y alquil-heteroarilo de (CrC6).
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura I posterior:
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil- propionitrilo; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-et¡l)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 3- ((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difen¡l-propionamida; ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2,1]octano; bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol; N-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-d¡fenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metiI-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propion¡triIo; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azon¡a-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-prop¡l]-bencenosulfonamida; [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-prop¡l]- metanosulfonamida; y bromuro de (endo)-3-{2,2-d¡fenil-3-[(1-fen¡l-metanoil)- amino]-propil}-8,8-d¡met¡l-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimet¡l-8- azonia-bicido[3.2.1]octano; bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etiI)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2- difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2- ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-d¡metil-8-azonia-b¡ciclo[3.2.1]octano; y bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
5. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico de la acetilcolina que comprende un compuesto que se define en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para inhibir la unión de acetilcolina a sus receptores en un mamífero.
7. - El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por el receptor muscarínico de la acetilcolina, en donde la acetilcolina se une a dicho receptor.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho medicamento se formula para ser administrable vía inhalación a través de la boca o la nariz.
10. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho medicamento es administrable vía un dispensador de medicamento seleccionado de un inhalador de polvo seco del depósito, un inhalador de polvo seco de dosis múltiple o un inhalador de dosis medida.
11. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento es administrable a un humano y tiene una duración de acción de 12 horas o más para una dosis de 1 mg.
12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene una duración de acción de 24 horas o más.
13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el compuesto tiene una duración de acción de 36 horas o más.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
DK1677795T3 (da) 2003-10-14 2011-04-18 Glaxo Group Ltd Muskarine acetylcholin-receptor-antagonister
EA200600787A1 (ru) * 2003-10-17 2006-08-25 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1725236A4 (en) * 2004-03-11 2009-05-13 Glaxo Group Ltd NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1725564A4 (en) * 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE M3 MUSCARIN ACETYL CHOLIN RECEPTOR
WO2005094251A2 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited M3muscarinic acetylcholine receptor antagonists
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2006055553A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2009503099A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2007022351A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2046787T3 (pl) 2006-08-01 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Związki pirazolo[3,4-b]pirydynowe i ich zastosowanie jako inhibitory PDE4
EP2094643B1 (en) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20100329996A1 (en) * 2007-09-12 2010-12-30 Glaxo Group Limited Novel Combination of Therapeutic Agents
TW201000476A (en) 2008-02-06 2010-01-01 Glaxo Group Ltd Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
AR070564A1 (es) 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
CL2009000249A1 (es) 2008-02-06 2009-09-11 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazolo[3,4-b] piridin-butanodiamida; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, dermatitis atopica, psoriasis.
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
EP2400950B1 (en) 2009-02-26 2019-05-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
EA021056B1 (ru) 2009-04-30 2015-03-31 Глаксо Груп Лимитед Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
KR20160062179A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
KR20170003673A (ko) 2014-05-12 2017-01-09 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 감염성 질환을 치료하기 위한 다니릭신을 포함하는 약제 조성물
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800481A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
US2800482A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Olefinic derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
US2800478A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
AT298118B (de) 1967-06-08 1972-04-25 Siemens Ag Verfahren zur Umsetzung von Spannungen in digitale Werte und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
NL192564C (nl) 1982-10-08 1997-10-03 Glaxo Group Ltd Inrichting voor het toedienen van medicamenten aan patiënten.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
SE8603252L (sv) 1985-07-30 1987-01-31 Glaxo Group Ltd Anordning for att tillfora lekemedel till patienter
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
GB9000304D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3294961B2 (ja) * 1993-12-10 2002-06-24 杏林製薬株式会社 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
JPH08291141A (ja) * 1995-04-21 1996-11-05 Kotobuki Seiyaku Kk ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法
JPH0920758A (ja) * 1995-07-06 1997-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法
WO1998024788A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Georgetown University Tropane derivatives and method for their synthesis
US6248752B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-19 Charles Duane Smith Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PL370087A1 (en) 2001-10-17 2005-05-16 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10211700A1 (de) * 2002-03-16 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Difurylglykolsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
UY27927A1 (es) 2002-08-06 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina
WO2004091482A2 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
UY28417A1 (es) 2003-07-17 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
AR048573A1 (es) * 2003-07-17 2006-05-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
DK1677795T3 (da) * 2003-10-14 2011-04-18 Glaxo Group Ltd Muskarine acetylcholin-receptor-antagonister
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
JP2008518939A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 グラクソ グループ リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
US20090142279A1 (en) 2004-11-15 2009-06-04 Budzik Brian W Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2006055553A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
WO2006065788A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007018508A1 (en) 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists
WO2007018514A1 (en) 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2009503099A (ja) 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2007016650A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007022351A2 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

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Publication number Publication date
US20070238752A1 (en) 2007-10-11
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UA87473C2 (en) 2009-07-27
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AR046103A1 (es) 2005-11-23
EA009899B1 (ru) 2008-04-28
JP2007314567A (ja) 2007-12-06
IL188112A (en) 2012-10-31
JP4796552B2 (ja) 2011-10-19
NZ556424A (en) 2008-12-24
TWI409060B (zh) 2013-09-21
TW200811171A (en) 2008-03-01
PT1677795E (pt) 2011-04-01
EA200702617A1 (ru) 2008-04-28
IL174843A0 (en) 2006-08-20
DK1677795T3 (da) 2011-04-18

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