PT95120A - Processo para a preparacao de compostos de azabenzimidazol - Google Patents

Description

-4- r

0 invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de azabenzimidazole da fórmula

(I)

em que uma, ou duas, das variáveis Z^, Z3 e Z'4 são N

e as outras são C(R), em que R é halogénio, acilo, carboxilo que, se for desejado, é esterificado ou amidado, ou 5-tetra-zolilo ou R é -Z-R1, em que Z é uma ligação ou é 0, S(0)m ou NH, e R1 é hidrogénio ou um radical de hidrocarbonetos alifáticos que, são insubstituidos ou são substituídos por ha logénio, hidroxilo insubstituido, ou substituído, amino ou carboxilo que, se for desejado, é esterificado ou amidado e cujo radical de hidrocarbonetos, se for desejado, é interrompido por 0 ou por S(0>m e o indice m é, em cada caso 0, 1 ou 2, R^ é um radical de hidrocarbonetos alifáticos que são insubstituidos, ou são substituídos por halogénio ou por hidroxilo, ou é um radical de hidrocarbonetos ci-cloalifáticos ou aralifáticos e R^ é o grupo dã fórmula

em que alq é um radical de hidrocarbonetos alifáticos biva-lente, é COOH, SO^H, haloalcanossulf onilamino, , PO^E^ ou 5-tetrazolilo e ou os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituidos ou são substituídos por halogénio, um radical alifático não insubstituido, ou é substituído por hidroxilo e que, se for desejado, é interrompido por o hidroxilo que, se for desejado é eterificado por um álcool alifático ou carboxilo que, se for desejado, é esterificado ou amidado, e o anel A pode, adicionalmente, ser substituído por 5-tetrazolilo e o anel B é insubstituido ou substituído como anterirmente indicado, na forma livre da sua forma de um sal, e diz respeito aos processos para a preparação de composições farmacêuticas que contém os compos-r tos da fórmula I na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável, e o seu emprego.

Os compostos da fórmula I podem apresentar-se como sais, em particular como sais far-maceuticamente aceitáveis. Se os compostos I, têm, pelo menos, um centro básico, eles podem, deste modo, produzir sais de adição de ácidos. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como os ácidos minerais, por exemplo o ácido sulfurico, um ácido fosfórico ou halohídrico com ácidos orgânicos carboxilicos tais como os ácidos alca-no C^-C^-carboxilicos que são insubstituidos ou são substituídos por exemplo, por halogénio, por exemplo o ácido acético tais como os ácidos dicarboxilicos que, se for desejado são insaturados, por exemplo, os ácidos oxálico, malónico, succi-nico, maléico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tais como os ácidos hidroxicarboxilicos, por exemplo o ácido ascórbico o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido tartárico ou o ácido cítrico, tais como os aminoácidos, por exemplo o ácido aspártico ou o ácido glutâmico, ou tais como o ácido benzóico, ou com os ácidos orgânicos sulfónicos, tais como os ácidos alcano C^-C^-sulfónicos ou os ácidos -6-

arilsulfónicos que são insubstituidos ou são substituidos por exemplo, por halogénio, por exemplo o ácido metanossul-fónico ou o ácido p-toluenossulfónico. Os sais de adição de ácidos correspondentes podem, também, ser formados com um centro básico adicional que pode estar opcionalmente presente. Os compostos, de acordo com o invento, e que contêm pelo menos um grupo acidico (por exemplo COOH ou 5-tetrazoli-lo) podem, adicionalemnte, formar sais com bases. Os sais adequados com bases são, por exemplo, sais de metais, tais como os sais de metais alcalinos ou os sais de metais áLcali-no terrosos, por exemplo os sais de sódio, de potássio ou de magnésio, ou sais com amónia ou com uma amina orgânica tais como a morfolina, a tiomorfolina, a piperidina, a pirrolidina, mono-, di- ou tri-alquil inferiores aminas por exemplo, etil-, terc.-butil-, dietil-, dissopropil-, trietil-, tributil ou dimetil-propil-amina, ou uma mono-, di- ou tri-hidroxi-alquil inferior amina por exemplo a mono-di- ou tri-etanolamina.

Os sais interiores correspondentes podem, além disso, ser formados. Os sais, que são inadequados para os empregos farmacêuticos, estão, adicional mente incluidos, e podem ser empregados, por exemplo para o isolamento, ou para a purificação, de compostos livres da fórmula I, ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 0 acilo é, em particular, um alcanoilo inferior 0 carboxilo esterifiçado é, por exemplo, o carboxilo que é esterifiçado por um álcool alifático, que é derivado de um radical de hidrocarbonetos alifáticos, tais como de alquilo inferior, um alquenilo inferior e, secundariamente um alquinilo inferior, que, se for desejado, é interrompido por 0, tais como um alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquenilo infe- -7-

rior e alcoxi inferior-alquinilo inferior. Os exemplos, que podem ser mencionados são o alcoxi inferior-alcoxi inferior carbonilo, alqueniloxi inferior-alcoxi inferioor carbonilo e alcoxi inferior-alcoxi inferior carbonilo. O carboxilo amidado é, por exemplo, o carbamoílo em que o grupo de ami-no, se for desejado, é, independentemente um do outro, mono- ou di-substituido, por um radical de hidrocarbonetos alifáticos ou aralifáticos, tais como um alquilo inferior, um alquenilo inferior, um alquinilo inferior, ou um fenilal-quilo inferior, um fenilalquenilo inferior, ou um fenilal-quinilo inferior, ou á disubstituido por um radical de hidrocarbonetos alifáticos divalente, o qual, se for desejado, é interrompido por 0, tal como o alquileno inferior ou o alquileno inferior oxi alquileno inferior.

Um radical de hidrocarbonetos alifáticos é, por exemplo um alquilo inferior, um alquenilo inferior e, secundariamente, um alquinilo inferior.

Um radical de hidrocarbonetos alifáticos, substituido por halogénio ou por hidroxilo é, por exemplo, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior ou haloalquinilo inferior, ou hidroxialquilo inferior, hidro-xialquenilo inferior ou hidroxialquinilo inferior.

Amino substituido é, por exemplo amino o qual é- independentemente um do outro, mono- ou di-substituido por um radical hidrocarbonetos alifáticos ou aralifáticos, tais como um alquilo inferior, um alquenilo inferior, um alquinilo inferior ou fenilalqui-lo inferior, ou fenilalquenilo inferior, um fenilalquinilo inferior, ou um amino, que é dissubstituido por um radical hidrocarbonetos alifáticos divalente que, se for desejado é interrompido por 0, tal como um alquileno inferior ou um alquileno inferior-oxi-alquileno inferior. Os exemplos que podem ser mencionados, são o alquilo inferior, o alque-nilo inferior, o alquinilo inferior, o fenilalquilo inferior, o fenilalquenilo inferior, o fenilalquinilo inferior o di(alquilo inferior), o N-alquil inferior-N-fenilalquilo inferior e o di-fenilalquilo inferior amino.

Um radical hidrocarbonetos alifáticos, que é interrompido por 0 é, em particular, um alcoxi inferior-alquilo inferior, um alcoxi inferioor-alque-nilo inferior ou alcoxi inferior-alquinilo inferior, ou um alquenil inferioroxialquilo inferior, um alquenil infe-rioroxialquenilo inferior, ou um alquenil inferioroxi--alquinilo inferior, enquanto um radical hidrocarbonetos alifáticos, que é interrompido por S(0)m~, é, em particular alquilo inferiortio-alquilo inferior, um alquilo inferior-tio-alquenilo inferior ou um alquilo inferior tio-alquinilo inferior, um alcano inferiorsulfinil alquilo inferior ou um alcano inferior sulfonilalquilo inferior, um alquenilo inferiortio-alquilo inferior, um alquenilo inferiortio-sul-finilalquilo inferior ou um alquenilo inferiortio-sulfinil-alquilo inferior ou um alquenilo inferiortio-sulfonilal-quilo inferior, ou um alquinilo inferiortio-alquilo inferior um alquinilo inferiortio-sulfinilalquilo inferior, ou um alquinilo inferiortio-sulfonilalquilo inferior.

Um radical hidrocarboneto alifático substituido por halogénio ou hidroxi, o qual pode ser interrompido por 0 ou S(0)m é um radical correspondente anteriormente indicado que é substituido por halogénio ou hidroxi.

Um radical de hidrocarbonetos cicloalifáticos é, por exemplo, um cicloalquilo e, secunda-riamente um cicloalquenilo.

Os radicais hidrocarbonetos aralifáticos possiveis são, em particular, o fenilalquilo inferior e, adicionalmente o fenilalquenilo inferior e o fenilalquinilo inferior. Um radical hidrocarboneto alifá-tico substituído por amino insubstituido ou substituído ou carboxilo ou se desejado é esterificado ou amidado o que se desejado é interrompido por 0 ou S(0)m é um radical correspon dente aos anteriormente indicados, que são substituídos por amino, amino substtiuido como anteriormente indicado, carboxi ou carboxi esterificado ou amidado como anteriormente indicado.

Um radical hidrocarboneto alifático divalente é, em particular o alquileno inferior ou alquenileno inferior em que, no caso de alq, o átomo de carbono do qual a ligação dupla parte não está, em particular, ligado ao átomo de N do anel de azabenzimidazole, Alq é, primariamente metileno. Um radical hidrocarboneto divalente alifático interrompido por 0 é, em particvular, alquileno inferior oxi-alquileno inferior. O hidroxilo, etrificado com um álcool alifático é, em particular o alcoxi inferior ou o alqueniloxi inferior.

No precedente e a seguir, os substituintes não saturados alifáticos, cicloalifáticos e aralifáticos não estão primariamente ligados a um radical aromático, por meio de um átomo de carbono, a partir do qual uma ligação múltipla se inicia.

Fenilo é, em cada caso, um fenilo insubstituido, monosubstituido ou polisubstituido fenilo, por exemplo disubstituido, ou trisubstituido fenilo por exemplo por substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluormetilo e hidroxilo. -10- 1

Os aneis A e B constituem um radical de bifenilo e, neste caso, o 4-bifenililo correspondente é o preferido.

Se não for estabelecido de modo diferente, os termos gerais, empregadas no precedente e a seguir, têm o significado que se segue: A expressão "inferior" significa que os grupos e os compostos, adequados, em cada caso, contêm, em particular.,não mais do que 7, e, de preferência não mais do que 4, átomos de carbono. 0 halogénio é, em particular o halogénio com um numero atómico não superior a 35, isto é fluor, cloro ou bromo, e inclui, adicionalmente o iodo.

Haloalcanossulfonilamino é, em particular haloalcano C^-C^-sulfonilamino e é, por exemplo, o trifluormetanossulfonilamino, o difluormetanossulfo-nilamino, o 1,1,2-trifluoroetanossulfonilamino, ou o hepta-fluorpropilona sulfonilamino. O haloalcano C-^-C^ sulfonil-amino é o preferido.

Alcanoílo inferior é, em particular, alcanoílo C-^-C^ e é, por exemplo, o formilo, o acetilo, o propicnLlo, o butirilo, o isobutirilo ou o pi-valoílo. O alcanoílo C^-Cç. é o preferido.

Alquilo inferior é, em particular, o alquilo C^-C^ isto é, o metilo, o etilo, o n-propilo o isopropilo, o n-butilo, o isobutilo, o sec-butilo, o tert--butilo, ou um radical correspondente pentilo, hexilo ou heptilo. O alquilo C-^-C^ é o preferido. -11-

Alquenilo inferior é, em particular , o alquenilo C^-Cy e é, por exemplo o propenilo, alilo ou but-l-en-3-ilo, -l-en-4-ilo, 2- ou 1-ilo ou 2- en--2-ilo. 0 alquenilo C3-Cg ® ° preferido.

Alquinilo inferior é, em particular, o alquinilo de Cj-C-y é de preferência, o propargi- lo.

Alcoxi inferior é, em particular, o alcoxi C^-Cy, isto é, pois o metoxi, o etoxi, o n-propiloxi, o isopropiloxi, o n-butiloxi, o isobutiloxi, o sec-butiloxi e o tert-butiloxi ou os correspondentes pen-tiloxi ou hexiloxi e de heptiloxi. O alcoxi C^-C^ é o preferido . 0 alcoxi inferior alquilo inferior é, em particular, o alcoxi C-^-C^ alquilo C-^-C^, tal como o 2-metoxi-etilo, o 2-etoxi-etilo, o 2-(n-propi-loxi)etilo ou o etoximetilo. 0 alcoxi inferior-alquenilo inferior ou o alcoxi inferior-alquinilo inferior é, em particular, alcoxi C^-C^-alquenilo C3-C^ ou o alcoxi C-^--C^-alquinilo C-^-C^. 0 alcoxi inferior carbonilo é, em particular o alcoxi C^-C^ carbonilo e é, por exemplo o metoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, o propiloxicarbonilo ou o neopentiloxicarbonilo. 0 alcoxi C-^-C^ carbonilo é o preferido. 0 alqueniloxi inferior é, em particular o alquenilo C^-Cy oxi e é, por exemplo, o aliloxi o but-2-en-l-iloxi ou o but-3-en-l-iloxi. O alquenilo

Cs-CgCíxi é o preferido. 0 alquenilo inferior-oxi-carbo nilo é, em particular, alquenilo C^-C^ oxi carbonilo e, de preferência, aliloxicarbonilo, enquanto o alquinilo inferior oxicarbonilo é, em particular o alquinilo C^-Cg-oxicarbonilo tal como o propargiloxicarbonilo. 0 alcoxi inferioralcoxi in-feriorcarbonilo é, em particular o alcoxi C-^-C^ alcoxi C^-C^ carbonilo e, de preferência, etoxi-etoxicarbonilo e isopropiloxi-etoxicarbonilo. 0 haloalquilo inferior é, em particular, o haloalquilo C^-C^, tal como o 1,1,2-tri-fluor-2-cloroetilo, clorometilo, ou n-heptafluoropropilo. 0 haloalquenilo inferior é em particular, o haloalquenilo C^-C^ tal como o 3-cloro-alilo. 0 haloalquinilo inferior é em particular, o haloalquinilo C^-C^ tal como o 3-cloro-propargilo. 0 hidroxialquilo inferior é em particular o hidroxialquilo C1~C4, tal como o hidroxi-metilo, o 2-hidroxietilo ou o 3-hidroxipropilo. O hidroxialquenilo inferior é, em particular o hidroxialquenilo C^-C,-, tal como o 3--hidroxialilo. O hidroxialquinilo inferior é em particular, o hidroxialquinilo C^-C^, tal como o 3--hidroxipropargilo. -13-

0 feniloalquilo inferior é em particular, o fenil alquilo C-^-C^ e é, de preferência, o benzil, 1-fenetilo e o benzil 2-fenetilo, enquanto o fenilalquenilo inferior e o fenilalquinilo inferior são, em particular, o fenilalquenilo C^-C^ e o fenilalquinilo C^--Cg e, em particular, o 3-fenilalilo e o 3-fenilpropargilo. 0 alquileno inferior é, em particular, o alquileno C^-C^ e é de cadeia linear ou de cadeia ramificada e é em particular, o etileno, 1,3-propile-no e 1,4-butileno, 1,2-propileno, o 2-metil-l,3-propileno e o 2,2-dimetil-l,3-propileno. 0 alquileno C2-C5 ® ° preferido.

Alquileno inferior amino é em particular C2-^7 alc3uileno amino, de cadeia linear ou ramificada e é em particular, etilenoamino, 1,3 propileno-amino, 1,4-butilenoamino, 1,2-propileno amino, 2-metil--1,3-propíleno amino, ou 2,2-dimetil-l,3-propilenoamino, C2-C^ alquileno amino é preferido.

Alquileno inferior oxi-al- quileno inferior amino é em particular, C2~C4 alqueniloxi C2-C4-alquileno amino, de preferência, etileno-oxi-etileno-amino. 0 alquileno inferioroxialqui-leno inferior é em particular, o alquileno de C^-C^ oxial-quileno C2“C4' e' Prefer®ncia/ ° etilenooxietileno. 0 alquilo inferior amino é, em particular, o alquilo C^-C^ amino e é, por exemplo, o me-tilamino, o etiloamino, o n-propilamino e o isopropilamino, O alquilo C^-C^ amino éopreferido. -14- 0 alquilo inferior amino é, de preferência o alquilo C^-C^ amino, tal como o alilamino e 0 metalilamino 0 alquinilo inferior amino e, de preferência, o alquinilo C3-C5 amino, tal como o propargil amino. 0 fenilalquilo inferior amino é, de preferência, o fenilalquilo C^-C^ amino e, em particular, o benzilamino, ou o 1-feniletilamino ou o 2-fenil- etilamino. 0 fenilalquenilo inferior amino é, de preferência, o fenilalquenilo C^-C^ amino e, em particular, o fenilalilamino ou o 3-fenilmetalilamino. O fenilalquinilo inferior amino é, de preferência, o fenilalquinilo C^-Cç. amino e em particular o fenilpropargilamino. 0 di(alquilo inferior) amino é em particular, o di-slquilo de C^—C4 amino, tal como o dimetilo amino, o dietialmino, o di-(n-propil)amino, o me- til-propilamino, 0 metil-etil, 0 metil-butil ou dibutilami- no. 0 N-alquilo inferior-N-fenil alquilo inferior amino é, em particular, o N-alquilo C^--Cé-N-fenilalquil C^-C^ amino e, de preferência, o metil--benzil-amino e o etil-benzilamino. O di-fenilalquilo inferior amino é, em particular, o di-fenilalquilo C^-C^ amino, e de preferência o dibenzilamino. -15-

0 alquenil-inferior-oxi-al- quilo inferior é, em particular, o alquenilo C^-C,- oxi--alquilo C^-C4, tal como o 2-aliloxietilo, e o alquenilo inferior oxi alquenilo inferior ou o alquenilo inferioroxi-alquinilo inferior é, em particular, o alquenilo C^-Cg-oxi-alquenilo C^-C^ ou o alquenilo C^-Cg-oxialquinilo C^-C^. Alquil inferior-tio-alquenil infeiror ou alquinilo inferio.r é, em particular, C^-C4 alquiltio-C^-C^ alquenilo ou alquinilo . 0 alquilo inferior-tio-al-quilo inferior é, em particular, o alquilo C^-C4 tio-al-quilo C^-C4 tal como o etiltiometilo, o 2-etiltioetilo, o 2-metiltioetilo ou o 2-isopropiltioetilo, enquanto o al-cano inferior sulfinil ou o alcano inferior-sulfonil--alquilo inferior adequados são, em particular, os correspondentes radicais de alcano C^-C4 sulfinil ou o alcano

Cl-C4 sulfonilo-alc3uil0 Ci-C4 * O alquenilo inferior-tio-al-quilo inferior é, em particular, o alquenilo Cg-C^ tio--alquilo C^-C4, tal como o 1-aliltioetilo ou o 3-aliltio-propilo, enquanto o alquenilo inferior-sulfinilo ou sulfo-nil-alquilo infoior é em particular, o alquenilo Cg-Cg--sulfinil-alquilo-sulfonil-alquilo C^-C4. 0 alquinilo inferior-tio-al- quilo inferior é, em particular o alquinilo Cg-C,- tio-alqui-lo c^~c4 tal como o 2-propargiltioetilo ou o 3-propargiltio-propilo, enquanto o alquinilo inferior-sulfinil ou -sulfo-nil-alquilo inferior é em particular o alquinilo Cg-Cg-sul-finil ou -sulfonil-alquilo Ci-C4· 0 cicloalquilo é, em particular, o cicloalquilo Cg-C^, isto é, o ciclopropilo, o ci- clobutilo, o ciclopentilo, o ciclohexilo ou cicloheptilo. 0 ciclopentilo e o ciclohexilo são os preferidos. 0 cicloalquenilo é, em particular o cicloalquenilo C^-C^ e é de preferência o ciclo-pent-2 e 3-enilo ou o ciclohex-2-enilo e 3-enilo. 0 alquenileno inferior é, em particular, o alquenileno Cg-C5 e é, por exemplo but--2-en-l,4-ileno.

Alcoxi inferior-alquenil in-ferior-oxi-carbonilo ou -alquinil inferior-oxi-carbonilo é em particular, C-^-C^ alcoxi-C^-C^-alqueniloxicarbonilo ou -alquiniloxicarbonilo.

As investigações farmacológicas vastas têm revelado que os compostos e seus sais far-maceuticamente aceitáveis apresentam por exemplo propriedades vincadas antagonistas de angiotensina II.

Como é sabido, a angiotensina II tem propriedadse vascoconstritoras enérgicas e adicionalmente estimula, a secreção da aldoesterona, e, deste modo dá origem à retenção distinta de sódio/água. A consequência da actividade da angiotensina II entre outras coisas é manifestada num aumento da tensão arterial. A importância dos antagonistas da angiotensina II reside na supressão dos vasoconstritores e dos efeitos de estimulação da secreção da aldoesterona, originados pela angiotensina II, pela inibição concorrente da ligação da angiotensina II aos receptores.

As propriedades antagonistas -17-

da angiotensina II, dos compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser verificadas na experiência de ligação da angiotensina II. As células do músculo lisos do rato, da aorta homogeneizada do rato, são aqui empregadas. 0 centrifugado sólido é suspenso num tampão tris de 50 mM (pH 7,4) empregando-se os inibidores da peptidase. As amostras são incubadas, durante 60 minutos a 25QC com I-angiotensina II (0,175 nM) e uma concentração variável da angiotensina II ou da substância em experiência. A incubação é, então, terminada pela adição de solução salina, tamponada com fosfato gelado, e a mistura é filtrada através de filtros de Whatman GP/F. Os filtros são enumerados, empregando-se um contador gama. Os valores de ICejq s^° determinados pela curva da dose-efeito.

Os valores de IC,_„ de cerca de 10 mM são determinados ou para os compostos da fórmula I e para os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Para a determinação da vaso-constrição originada pela angiotensina II, podem empregar--se as investigações no anel isolado da aorta do coelho Com esta finalidade, os aneis da aorta são dissecados de cada peito e são fiados entre dois apertos paralelos, a uma tensão inivial de 2 gramas. Os aneis são,em seguida, imersos em 20 ml de um banho de tecidos, a 372C e são arejados com uma mistura de O^ a 95% e CC^ a 5%. As reac-ções isométricas são medidas. A intervalos de 20 minutos, os aneis são estimulados, alternativamente, com a angiotensina II a 10 nM (Hipertensina-CIBA) e cloreto de nora-drenalina a 5 nM. Os aneis são, em seguida, incubados com concentrações seleccionadas das substâncias em experiência antes do tratamento com os agonistas. Os dados são analisados, empregando-se um computador digital de Buxco. As concentrações que dão origem a uma inibição de 50% dos valores iniciais do controlo, são considerados como valores de IC50. os valores de ICçjq de cerca de 5 nM são determi- nados, para os compostos da fórmula I e para os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 facto de que os compostos, podem reduzir a tensão arterial elevada, originada pela an-giotensina II, pode ser verificado na experiência modelo do rato anestesiado normotensivo. Depois da graduação da composição, com NaCl a 0,9% (1 ml/kg intravenosa) a nora-drenalina (1 ug/kg intravenosa) ou a angiotensina.il (0,3 ug/kg intravenosa) em cada caso, aumentando as doses (3 a 6) da substância em experiência, é injectada, intravenosamente com uma injecção do bolus, após o que a angio-tensina II, ou a noradrenalina, é administrada, depois de cada dose, a intervalos de 5 minutos. A tensão arterial é medida, directamente na artéria da carótida e é registada empregando-se um sistema de registo dos dados em linha (Buxco). A especificidade do antagonismo da angiotensina II é verificada pela inibição selectiva do efeito da tensão produzido pela angiotensina II mas não a produzida pela noradrenalina. Neste teste modelo, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticarnente aceitáveis, manifestaram um efeito de inibição, a partir de uma dose de cerca de 0,3 mg/kg intravenosa. A actividade antihipertensi-va, dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode, também, manifestar-se no teste modelo no rato hipertensivo renalmente. A tensão arterial elevada é produzida, nos ratos machos, pela constrição de uma artéria renal, de acordo com o processo de Goldblatt. As doses da substância são administradas aos ratos, por meio de um tubo para o estômago. Os animais de controlo recebem um volume equivalente do solvente. A tensão arterial e a pulsação do coração são medidas, indirectamente em intervalos em animais cóncios, pelo processo do aperto da cauda de -19- ΐ

Gerold e outro (Acta Fisiológica Suiça Z4, 58, 1966) antes da administração da substância teste ou do solvente e durante o decurso das experiências. É possivel detectar-se o efeito antihipertensivo vincado, inferior a uma dose de cerca de 30 mg/kg, por via oral.

Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, por isso ser empregados, por exemplo, como ingredientes activos farmacêuticos em antihipertensivos os quais são utilizados por exemplo para o tratamento da tensão arterial elevada e da insuficiência cardiaca. O invento diz respeito, portanto, ao emprego dos compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a produção de medicamentos correspondentes e ao tratamento terapêutico da te-são arterial elevada e da insuficiência cardiaca. A produção industrial das substâncias activas está incluída na produção dos compostos farmacêuticos . O invento diz respeito, em particular, a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que uma ou duas, das variáveis Z^, , Z^ e não são C(R), em que R é halogénio, alcanoílo inferior, carboxilo que, se for desejado é esterifiçado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior ou alcoxi inferior alquinilo inferior, carbamoilo em que o grupo de amino ó, independentemente um do outro, mono- ou disubsti-tuido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquilo inferior, fenilalquenilo inferior ou fenilalquinilo inferior ou disubstituido por alquileno inferior ou alquileno inferioroxi alquileno inferior ou 5--tetrazolilo ou R é -Z-R1, em que Z é uma ligação ou é O S(0)m ou NH, R' é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo -20-

inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, alcoxi inferior alquinilo inferior, alquenilo inferior-oxi-alquilo inferior alquenil inferior-oxi-alquenilo inferior, alquilo inferior--tio-alquilo inferior, alquilo inferiortio-alquenilo inferior , alquilo inferior-tioalquinilo inferior, alcano infe-rior-sulfinil-alquilo inferior, alcano inferior-sulfonil--alquilo inferior, alquenilo inferior-tio-alquilo inferior alquenilo inferior-sulfinil-alquilo inferior, alquenilo inferior-sulfonil-alquilo inferior, alquinilo inferior-tio--alquilo inferior, alquinilo inferior-sulfinil-alquilo inferior ou alquinilo inferior-sulfonil-alquilo inferior cujos radicais, em cada caso, não são substituídos, ou são substituídos, por halogénio, por hidroxilo, por amino que se for desejado é substituído como foi indicado anterior-mente na definição do grupo de amino do radical carbamoilo R, por carboxilo que, se for desejado, é esterificado como foi anteriormente indicado ou por carbamoilo, no qual o grupo amino, se for desejado, é substituído como foi indicado imediatamente anteriormente e o indice m é 0, 1 ou 2, R-^ é alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, cujos radicais em cada caso, não são ou são, substituídos por halogénio ou por hidroxilo, cicloalquilo ou ci-cloalquenilo que são, em cada caso, fenilalquilo inferior, fenilalquenilo inferior, ou fenilalquinilo inferior de 3 a 7 elementos e é o grupo da fórmula (Ia) em que alq é alquil£ no inferior ou alquenileno inferior, é COOH, SO^H, halo-alcano-inferior-sulfonilamino, PC^f^, PO^f^ ou 5-tetrazolilo ou os aneis A e B, independentemente um do outro não são, ou são, substituídos por halogénio, por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior alcoxialquilo-infe-rior, alcoxi inferior-alquenilo inferior, alcoxi inferior--alquinilo inferior, alquenilo inferior-oxi-alquilo inferior alquenilo inferior-oxi-alquenilo inferior ou alquenilo inferior-oxi-alquinilo inferior, cujos radicais, em cada caso, não são, ou são, substituídos por halogénio ou hidro-xilo, por hidroxilo, por alcoxi inferior, por alquenilo inferioroxi, por carboxilo que, se for desejado, é esterifi-cado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alqui-lo inferior, alcoxi inferior-alquenilo inferior ou alcoxi inferior-alquinilo inferior, ou por carbamoilo no qual o grupo de amino, se for desejado, é independentemente um do outro, mono- ou disubstituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquilo inferiro, fenilalquenilo inferior, ou fenilalquinilo inferior ou disubstituido por alquileno inferior ou alquileno inferior--oxi-alquileno inferior ou o anel A é substituído por 5--tetrazolilo, e o anel B não é, ou é, substituído como foi indicado anteriormente na forma livre ou na forma de sais. 0 invento diz respeito, em particular, a um processo para a manufactura de compostos de fórmula I em que uma ou duas, das variáveis Z^, Z2 , Z^ e Z^ são N e as outras são C(R) em que R é halogénio, alca-noílo inferior, carboxilo, alcoxi inferior carbonilo, alcoxi inferior alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo em que o grupo de amino, se for desejado, é independentemente um do outro, mono- ou disubstituido por alquilo inferior ou fe-nilalquilo-inferior, ou di-substtiuido por alquileno infeiror, ou R é -Z-R' em que Z é uma ligação ou é 0 e R' é hidrogénio ou alquilo inferior ou alcoxialquilo inferior cujos radicais em cada caso, não são substtiuidos, ou são substituídos, por halogénio, por hidroxilo, por amino, que se for desejado é, independentemente um do outro, mono- ou di-substtiuido por alquilo inferior ou fenilalquilo inferior ou disubstituido por alquileno inferior, por carboxilo, por alcoxi-inferior-carbonilo ou por alcoxi inferior-alcoxi--inferior-carbonilo, R^ é alquilo inferior ou alquenilo inferior cujos radicais, em cacfe caso, não são substituídos ou são substituídos, por halogénio, ou por hidroxilo, ou ci- cloalquilo ou fenilalquilo inferior, de 3 a 7 elementos, e 1*2 é o grupo da fórmula (Ia) em que alq é alquileno inferior, Kg é COOH ou 5-tetrazolilo e cs aneis A e B, independentemente um do outro, não insubstituidos, ou são substituídos por halogénio, por alquilo inferior que não é substituído, ou é substituido por halogénio ou por hidroxilo, por alcoxi inferior, por carboxilo ou por alcoxi inferior car-bonilo, na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em particular, a um processo para a manufactura de compostos de fórmula I, em que uma ou duas, das variáveis Z^, Z2, Z3 e são N e as outras são C(R) em que R é halogénio, alcanoilo inferior, carboxilo, alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoilo que, se for desejado, é mono- ou di-substtiuido por alquilo inferior, ou 5-tetrazolilo ou R é -Z-R' em que Z é uma ligação ou é 0, S(0)m ou MH, m é 0, 1 ou 2, e R' é hidrogénio ou alquilo inferior que não é substituido ou é substituido por halogénio, por hidroxilo ou por amino. R^ é alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, halo-alquilo-inferior, cicloalquilo ou fenilalquil-inferior, de 3 a 7 elementos, e R^ é o grupo da fórmula Ia em que alq é alquileno inferior, é COOH ou 5-tetrazolilo e os aneis A e B, independentemente um do outro, não são substituídos ou são substituídos, por halogénio, por alquilo inferior que não é substituido, ou é substituido por halogénio ou por hidroxilo, por alcoxi inferior, por carboxilo ou por alcoxi-inferior-carbonilo na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em particular a um processo para a manufactura de compostos de fórmula I, em que R^ é o grupo da fórmula -23-

alk

(Ib) na forma de livre, ou na forma de um sal. O invento diz respeito, em particular, a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que uma, ou duas, das variáveis Z^, Z2, Z3 e são N e as outras são C(R) em que R é hidrogénio, halogénio, carboxilo, alcoxi-inferior-carbonilo, alquilo inferior, haloalquil inferior, hidroxialquil-inferior ou alcoxi inferior, R^ é alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo-inferior, haloalquilo-inferior, cicloalquilo ou fenilalquilo-inferiro, de 3 a 7 elementos e R2 é o grupo da fórmula Ib, em que alq é alquileno inferior, R^ é COOH ou 5-tetrazolilo e ou os aneis A e B, independentemente um do outro, não são substituídos ou são substituídos, por halogénio, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, carboxilo ou alcoxi-inferior-carbonilo, ou o anel A ê substituido por tetrazolilo,_e o anel B não é substituído ou é substituido, como foi indicado anteriormente na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em particular, a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que R2 é o grupo da fórmula (la) ou (Ib) e alq é metileno, na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, principalmente, a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que uma, ou duas, das variáveis Z^, Z2, Z^ e Z^ são N e as outras são CH, em particular Z^, Z2 e Z^ são CH e Z4 é N, R^ é alquilo inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, tal como o propilo ou o n-butilo, o alquenilo inferior, em particular tendo de 3 até e incluindo 5 átomos de carbono, tal como o prop-2--enilo ou o but-2-en-l-ilo, ou o haloalquilo-inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono e contendo halogénio com um numero atómico não superior a 35, tal como o n-heptafluoropropilo, e é o grupo da fórmula Ib em que alq é metileno, R^ é COOH ou 5-tetrazoli-lo e cs aneis A e B, independentemente um do outro, não são substituídos ou, secundariamente, são substituídos, por halogénio, em particular com um número atómico não superior a 35, tal como o cloro, o alquilo inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, tal como o meti-lo ou o alcoxi inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, tal como o metoxi, na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em particular, a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que uma, ou duas, das variáveis Z^, Z2 , Z^ e Z^ são N e as outras são CH, ou em que, em particular, uma das variáveis Z2, Z^ e Z^ é N e Z^ e as outras variáveis de Z^, z3 e Z^ são C(R) em particular CH, ou em que Z^^ e Ζ^ são C(R) em particular CH, e Z^ e Z^ são N, na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, principalmente a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que Z^, Z2 e Z^ são CH e Z^ é N ou Z^ e Z^ são CH e Z2 e Z4 são N, R1 é um alquilo inferior, em -25- particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, tal como o propilo ou o n-butilo, o alquenilo inferior, em particular tendo de 3 até e incluindo 5 átomos de carbono, tal como o prop-2-enilo ou but-2-enilo, ou haloalquilo-inferior em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono e contendo um halogéno com um número atómico não superior a 35, tal como o n-heptafluoro-propilo e é o grupo da fórmula Ib em que o alq é o metileno, R^ é COOH ou 5-tetra-zolilo e os anéis A e B independentemente um do outro, não são substituidos ou, secundariamente são substituídos por um halogénio em particular com um número atómico não superior a 35, tal como o cloro, o alquilo inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, tal como o metilo, ou alcoxi inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, como um metoxi, na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, principalmente, a um processo para a manufactura de compostos da fórmula I, em que as variáveis Z^, e Z^ são CH, Z^ é N, é alquilo de C3-C4 tal como o propilo ou o n-butilo e Rj é o grupo da fórmula Ib, em que alq é o metileno, é o 5-tetrazolilo e os aosis A e B não são substituidos na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em particular, a um processo, para a manufactura de compostos novos I, mencionados nos exemplos, na forma de livre, ou na forma de um sal. 0 processo, de acordo com o invento, para a preparação dos compostos da fórmula I e dos seus sais, compreende por exemplo, a) a reacção de um composto da fórmula

ou de um seu sal, com um composto da fórmula 'Χχ-Κ2 (iib) ou de um seu sal, em que é um hidroxilo esterificado reactivo, ou b) a conversão de X2 na variável num composto da fórmula

(III) -27- ou de um seu sal, em que X2 é um radical, que pode ser convertido na variável , ou c) a ciclização de um composto da fórmula

(IV) ou de um seu sal, e, em cada caso, se for desejado, a conversão de um composto da fórmula I, na forma livre, ou na forma de um sal, que pode ser obtido de acordo com o processo, ou de uma outra maneira, num outro composto I, na forma livre, ou na forma de um sal, conversão de um composto livre da fórmula I que pode ser obtida de acordo com o processo, num sa, ou um sal que pode ser obtido de acordo com o processo num composto livre da fórmula I ou num outro sal e/ou separando uma mistura.de isómeros, que pode ser obtida de acordo com o processo e isolando pois o isómero desejado.

Os sais dos compostos de partida, que contêm, pelo menos, um centro básico, são os sais de adição de ácidos correspondentes, enquanto os sais de materiais de partida que contêm, pelo menos, um grupo acidico são sais com bases, em cada caso como o mencionado no precedente, em ligação com os sais correspondentes de compostos da fórmula I. 0 hidroxilo esterificado reactivo é em particular hidroxilo esterificado por um ácido inorgânico forte ou por um ácido orgânico sulfónico por exemplo um halogéneo, tal como o cloro, o bromo ou o iodo, ou um sulfoniloxi, tal como o hidroxissulfoniloxi ou halossulfoniloxi, por exemplo o fluorossulfoniloxi, o alcano de C-^-C^ sulfoniloxi que não é substituído ou é substituído, por exemplo por halogénio, por exemplo metano ou trifluorometanossulfoniloxi, ciclo de C,--C_-alcanossulfo-niloxi por exemplo o ciclohexanossulfoniloxi ou o benzenos-sulfoniloxi que não é substituído ou é substdiuido por exemplo por alquilo de C1“C7 ou um halogénio, por exemplo o p--bromofenilo ou o p-toluenossulfoniloxi.

Os radicais X2, que podem ser convertidos na variável , são, por exemplo, o ciano, o mercapto, o halogénio, o grupo -N2+A~, em que A- é um anião derivado de um ácido, amino, funcional, derivados de COOH, SOgH, PO^l^ e P02H2 e 5-tetrazolilo N-protegido.

As reacções descritas nas variantes precedentes e a seguir, são levadas a efeito de uma maneira "per se" por exemplo na ausência, ou habitualmente na presença de um solvente ou de um diluente adequados, ou de uma sua mistura, sendo a reacção levada a efeito, de acordo com a necessidade, com arrefecimento, à temperatura ambiente, ou com aquecimento, por exemplo a um escalão de temperaturas de cerca de -80QC até o ponto de ebulição do meio da reacção e, de preferência entre cerca de -10° até cerca de +200QC e, se for necessário num recipiente vedado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou sob condições anidras.

Variante a): A reacção de compostos da fórmula lia, com compostos da fórmula Ilb, é levada a efeito com vantagem, na presença de uma base. Bases adequadas são em particular, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos, amidas, alcóxidos, carbonatos, trifenilmetiletos , di(alquilo inferior)amidas, aminoalquilamidas ou alquilo-inferior--sililamidas, naftilamidas, di-e tri-alquilo-inferior-etil-aminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbociclicas. Exemplos, que podem ser mencionados, são o hidróxido de sódio, o hidreto de sódio, a amida de sódio o (m)etóxido de sódio, o tert-butóxido de potássio, o carbonato de potássio, o trifenilmetileto de litio, a dissopropil-amida de litio, o dimetilaminonaftaleno, a di- e a trietila-mina, a etil-diisopropil-amina, a N-metilpiperidina, a piridi^ na, o hidróxido de benziltrimetilamónio, o 1,5-diazabiciclo /~4.3.07non-5-eno (DBN) e 1,8-diaza-biciclo/5.4.07undec-7--eno (DBU). é, de preferência, um ha- logénio, tal como o cloro ou o bromo, ou um sulfoniloxi tal como um alcano de C^-C^ por exemplo o metano, ou um benzenossulfoniloxi que é substituído ou é insubstituido, por exemplo por alquilo de C^-C^, por exemplo p-toluenossul-foniloxi.

Para se prepararem os compostos de partida da fórmula lia, o processo inicia-se de uma maneira conhecida "per se" por exemplo, a partir de compostos da fórmula:

(Hc) e estes são feitos reagir, enquanto se aquecem, com compostos da fórmula R^-COOH (Ild). 0 material de partida da fórmula Ilb é conhecido, ou pode ser preparado de uma maneira conhecida "per se".

Variante b):

Os radicais X2, que podem ser convertidos em 5-tetrazolilo R^, são por exemplo, ciano e 5-tetrazolilo N-protegido.

Para se prepararem os compos tos da fórmula I, em que é 5-tetrazolilo, o processo inicia-se por exemplo, a partir do material de partida da fórmula III, em que X2 é ciano, e este é feito reagir com uma azida, por exemplo com HN^, ou, em particular, com um sal, tal como um sal de um metal alcalino, seu ou com uma azida de organo-estanho, tal como uma azida de trialquil-inferior ou de triarilestanho. As azidas preferidas são, por exemplo a azida de sódio e a azida de potássio e o trialquilo de C^- ~C4 f Por exemplo a azida de trietilestanho ou a $ida de tributilestanho e a azida de trifenilestanho. -31

Os grupos de protecção adequados para o 5-tetrazolilo N-protegido são os grupos de protecção empregados, habitualmente na quimica de tetrazois em particular trifenilmetilo, benzilo que não é substituído ou é substituido", por exemplo por nitro, tal como 4-nitro-benzilo, alcoxi inferior-metilo, tal como o metoximetilo e o etoximetilo, o alquilo inferior-tio-metilo, tal como o metiltiometilo, bem como o 2-ciano etilo, e, adicionalmente, o alcoxi inferior-alcoxi-inferior metilo, tal como o 2--metoxietoximetilo, o benziloximetilo e o fenacilo.

Os grupos de protecção são retirados, seguindo-se os processos conhecidos. Deste modo, por exemplo, o trifenilmetilo é, habitualmente retirado por hidrólise, em particular na presença de um ácido, ou por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidroge-nação. 0 4-nitrobenzilo é retirado, por exemplo, por hidrogenólise, na presença de um catalisador de hidrogenação o metoxi, metilo ou o etoximetilo é removido, por exemplo tratando com um brometo de (trialquil inferior) estanho, tal como o brometo de trietilestanho ou o brometo de tribu-tilestanho, o metiltiometilo é removido por exemplo, tratando-se com o ácido trifluoroacético, o 2-cianoetilo é removido, por exemplo, pela hidrólise, por exemplo com uma solução de hidróxido de sódio, o 2-metoxietoximetilo é removido, por exemplo, pela hidrólise por exemplo com o ácido clorídrico, e o benziloximetilo e o fenacilo são removidos, por exemplo pela hidrogenólise, na presença de um catalisador de hidrogenação.

Um radical X^, que pode ser convertido em SO^HR^ é, por exemplo, o grupo de mercapto.

Os compostos de partida da fórmula III, que contêm um grupo deste tipo, são, por exemplo, oxidados, por processos de oxidação, conhecidos "per se" naqueles compostos de fórmula I em que R3 é S03H.

Os agentes de oxidação adequados são, por exemplo, os perácidos inorgânicos, tais como os perácidos de ácidos minerais, por exemplo o ácido periódico ou o ácido per-sulfurico, os perácidos orgânicos, tais como os ácidos percartboxilico ou per-sulfónico, por exemplo o ácido perfórmico, o ácido peracético, o ácido trifluoroperacético ou o ácido perbenzoico ou o ácido p--toluenopersulfónico, ou misturas de peróxido de hidrogénio e ácidos, por exemplo uma mistura de peróxido de hidrogénio com o ácido acético. Δ oxidação, é vulgarmente levada a efeito na presença de catalisadores adequados, ácidos adequados, tais como os ácidos carboxilicos substituídos ou não substituídos, por exemplo o ácido acético ou o ácido trifluoroacético, ou os óxidos de metais de tarnsição, tais como os óxidos de elementos do sub-grupo VI, por exemplo o óxido de molibdeno ou o óxido de tungsténio, sendo mencionados como catalisadores. A oxidação é levada a efeito sob condições suaves, por exemplo a temperaturas cerca de -50° até cerca de +100SC.

Um grupo , que pode ser convertido em PO^f^Rg deve ser compreendido como designando por exemplo um grupo -N2+A- em que A- é um anião de um ácido tal como um ácido mineral. Os correspondentes compostos de diazónia deste tipo são, por exemplo feitos reagir de uma maneira conhecida "per se" com um haleto de P(III), tal como PC13 ou PBr3, e accionados pela hidrólise, sendo aqueles compostos da fórmula I obteniveis em que R3 é P03H2- Os compostos I, em que R3 é PO2H2, são obtidos, por exemplo, pela conversão levada a efeito, de uma maneira habitual, de X2 por um composto III, em que X2 é um derivado funcional de PO2H2, em PO2H2. -33-

Um radical X2 adequado, que pode ser convertido em haloalcanossulfonilamino R^ é, por exemplo o amino.

Com a finalidade de se prepararem compostos da fórmula I, em que é um haloalcanossulfonilamino, as correspondentes anilinas, por exemplo, são feitas reagir com um ácido haloalcanossulfónico, esteri-ficado reactivamente e de um modo habitual, sendo a reacção levada a efeito, se for desejado, na presença de uma base. 0 ácido haloalcanossulfónico esterificado reactivamente preferido, adequado, é o correspondente haleto, tal como o cloreto ou o brometo.

Um radical X2, que pode ser convertido em COOH R^ é, por exemplo um carboxilo modificado funcionalmente, tal como um ciano, um carboxilo esterificado ou amidado, um hidroximetilo ou um formilo.

Um carboxilo esterificado é, por exemplo, um carboxilo esterificado por um álcool, substituido, ou não substituido, alifático, cicloalifático ou aromático. Um álcool alifático é, por exemplo, um alca-nol inferior, tal como um metanol, um etanol, um n-propanol um isopropanol, um n-butanol, um sec-butanol ou um tert--butanol, enquanto um álcool cicloalifático adequado é, por exemplo um cicloalcanol de 3 a 8 elementos, tal como um ciclopentanol, um ciclohexanol ou um cicloheptanol.

Um álcool aromático é, por exemplo um fenol ou um álcool heterocíclico, que pode, em cada caso, ser substituido, ou não substituido em particular a hidroxipiridina, por exemplo a 2-hidroxipiridina, a 3-hidroxipiridina ou a 4--hidroxipiridina.

Um carboxilo amidado é, por exemplo o carbamoílo, o carbamoílo que é monosubstituido -34-

por hidroxilo, amino ou substituído ou não substituído feni-lo, carbamoílo que é mono-, ou di-substituido por alquilo inferior, ou carbamoílo que é di-substituido por alquileno de 4 a 7 elementos ou 3-aza-, 3-alquilo-inferior-aza-, 3--oxa-alquileno ou 3-tiaalquileno. Exemplos, que podem ser mencionados, são o carbamoílo, o N-monoalquilo-inferior--carbamoilo ou o N,N-dialquilo-inferior-carbamoílo, tal como o N-metil-, o N-etil-, o N,N-dimetil-, o N,N-dietil-, ou o N,N-dipropilcarbamoílo, o pirrolidino-, ou o piperidi-nocarbonilo, o morfolino-, o piperazino-, o 4-metilpiperazi-no, e o tiomorfolinocarbonilo, o anilinocarbonilo ou o anilinocarbonilo substituído por alquilo inferior, por alcoxi inferior e/ou por halogénio. 0 carboxilo, modificado funcionalmente e preferido é, por exemplo, o alcoxiinferior carbonilo, tal como o metoxicarbonilo ou o etoxicarbonilo ou o ciano.

Os compostos de fórmula I, em que é o carbonilo, podem ser preparados, por exemplo partindo-se de compostos da fórmula III, em que é o ciano ou o carboxilo amidado ou esterificado, pela hidró-xilo, em particular na presença de uma base, ou partindo-se de compostos da fórmula III em que é uma hidroximetilo ou um formilo, por oxidação. A oxidação é levada a efeito, por exemplo, num solvente inerte, tal como o ácido alcano-inferior-carboxilico, por exemplo o ácido acético, numa cetona, por exemplo a acetona num éter, por exemplo o tetrahidrofurano, num heterociclico por exemplo a piridina ou em água, ou numa sua mistura, se necessário com o arrefecimento ou com o aquecimento por exemplo num escalão de temperatura de cerca de $2 até cerca de +50QC. Agentes de -35-

oxidação adequados são, por exemplo os compostos de metal de transição de oxidação em particular aqueles com elementos de subgrupos I, VI ou VII. Os exemplos, que podem ser mencionados são: os compostos de prata, tal como o nitrato de prata, o óxido de prata ou o picolinato de prata, os compostos de crómio, tal como o trióxido de crómio, ou o bicromato de potássio e os compostos de manganês, tal como o permanganato de potássio, o permanganato de tetrabutil-amónio ou o permanganato de benzil(trietil)amónio. Outros agentes de oxidação são, por exemplo, os compostos adequados com elementos do grupo principal IV, tal como o dióxido de chumbo, ou os compostos de oxigénio de um halogénio, tal como o iodato de sódio ou o periodato de potássio. A variante b) é, de prefe- rância, adequada para a preparação de aqueles compostos da fórmula I, em que as variáveis têm designações que sejam diferentes de radicais não saturados. 0 material de partida da fórmula III é, por exemplo, acessível, partindo-se de compostos da fórmula lia e fazendo-os reagir, em analogia com a variante a), com um composto da fórmula

em que X^ e X£ têm as designações estabelecidas no precedente .

Os compostos Illa são conhe- eidos ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos "per se". V ariante c):

Esta variante é adequada, em particular, para a preparação dos compostos da fórmula I, em que é 5-tetrazolilo. A ciclização é levada a efeito por uma maneira conhecida "per se" por exemplo durante o aquecimento por exemplo a um escalão de temperatura de cerca de 70QC até cerca de 200QC, de preferência à temperatura de refluxo do sistema do solvente, se for desejado na presença de um ácido, tal como um ácido mineral ou o ácido carboxilico, por exemplo o ácido acético. O material de partida da fórmula IV é acessível, empregando-se os processos habituais por exemplo pela reacção de um composto da fórmula

(IVa), -37-

em que X3 é um halogénio, tal como o cloro, com um composto da fórmula f^N-Rg (IVb) que é seguida, na fase seguinta da reacção por uma N-acilação, a qual, se for desejada, é catalisada por bases, com um composto da fórmula HOOC-R^ (Ild) ou com um derivado de ácido reactivo, em particular um seu haleto de ácido. Os compostos da fórmula

(IVc) adquiríveis deste modo, podem, em seguida, ser reduzidos por exemplo por hidrogenação, aos compostos correspondentes da fórmula IV .

Um composto I, que é adquirível , de acordo com o processo, ou de um outro modo, pode ser transformado num outro composto I, por uma maneira conhecida "per se".

Por exemplo, um composto I, contendo um hidroxilo pode ser eterificado por processos "per se". A eterificação pode ser levada a efeito, por exemplo empregando-se um álcool, tal como um alcanol inferior substituído, ou não substituído, ou um seu éster reactivo. Ésteres reactivos adequados dos álcoois desejados são, por exemplo aqueles que o são com os ácidos fortes inorgânicos ou orgânicos, tais como os correspondentes haletos, sulfatos, alcano-inferiores-sulfatos ou benzenossulfonatos substituídos ou não substituídos, por exemplo os cloretos, os -38-

brometos, os iodetos ou os metanossulfonatos, os benzenos-sulfonatos ou os p-toluenossulfonatos. A eterificação pode ser levada a efeito, por exemplo, na presença de uma base, por exemplo na presença de um hidreto de um metal alcalino de um hidróxido de um metal alcalino, ou de um carbonato de um metal alcalino, ou de uma amina básica. Inversamente os éteres correspondartes, tais como os compostos de alcoxi inferior, podem ser clivados, por exemplo, por meio de ácidos fortes, tais como os ácidos minerais, por exemplo o ácido bromidrico ou o ácido iodidrico, que podem, com vantagem, encontrarem-se presentes na forma de haletos de piridinio, ou por meio de ácidos de Lewis, por exemplo haletos de elementos do grupo principal III, ou dos subgrupos correspondentes. Estas reacções podem ser levadas a efeito, se for necessário, com arrefecimento ou com aquecimento, por exemplo num escalão de temperatura de cerca de -209 até cerca de +100QC na presença ou na ausência, de um solvente ou de um diluente, sob um gás inerte e/ou sob pressão, e se for adequado, num recipiente vedado.

Se um componente de estrutura aromática for substituído por um alquiltio inferior, ele pode ser oxidado, de uma maneira habitual, ao correspondente alcano-inferior-sulfinilo ou ao correspondente alca-no-inferior-sulfonilo. Os agentes de oxidação adequados para a oxidação à fase de sulfóxido são, por exemplo, os perácidos inorgânicos, tais como os perácidos de ácidos minerais, por exemplo o ácido periódico ou o ácido per-sulfúrico, os perácidos orgânicos, tais como os ácidos percarboxilicos ou os ácidos persulfónicos, por exemplo o ácido perfórmico, o ácido peracético, o ácido trifluor-peracético ou o ácido perbenzóico, ou ácido p-toluenopersul-fónico ou misturas de peróxido de hidrogénio e ácidos, por exemplo numa mistura de peróddo de hidrogénio com o ácido acético. -39-

A oxidação é, vulgarmente levada a efeito na presença de catalisadores adequados, catalisadores que podem ser designados como os ácidos adequados, tais como os ácidos carboxilicos substituídos ou não substtiuidos, por exemplo o ácido acético ou o ácido trifluoracético, ou os óxidos de metais de transição tais como os óxidos de elementos do subgrupo VI, por exemplo o óxido de molibdénio ou o óxido de tungsténio. A oxidação é levada a efeito sob condições brandas, por exemplo a temperaturas de cerca de -50° até cerca de +100QC. A oxidação seguinte da fase de sulfona pode ser levada a efeito, adequadamente a temperaturas baixas, empregando-se o tetróxido de dinitrogénio como o catalisador na presença de oxigénio, tal como a oxidação directa de alquil inferior tio para alcano inferior sulfonilo. No a±anto, neste caso, o agente de oxidação é, habitualmente empregado em excesso.

Se uma das variáveis (por exemplo R e R') contém amino, os compostos correspondentes da fórmula I podem ser N-aralquilados de uma maneira conheci da "per se" de um modo idêntico, o carbamoílo, ou os radicais (por exemplo R') contendo o carbamoílo, podem ser N--aralquilados. A aralquilação pode ser levada a efeito, por exemplo empregando-se um haleto de (aril)alquilo de C^-Cy, por exemplo um brometo, ou um iodeto, um (aril) alcano de C-^-C^ sulfonato, por exemplo um metanossulfonato ou um p-toluenossulfonato, ou um sulfato de alquilo de C^-C^ por exemplo o sulfato de dimetilo, de preferência sob condições básicas, tais como na presença de uma solução de hidróxido de sódio ou de uma solução de hidróxido de potássio, e com vantagem na presença de um catalisador de transferâcia de fase, tal como o brometo de tetrabutil-amónio ou o cloreto de benziltrimetilamónio, em que, não -40-

obstante, os agentes de condensação básica mais enérgicos, tais como amidas, hidretos ou alcóxidos de metais alcalinos por exemplo a amida de sódio, o hidreto de sódio ou o etóxido de sódio, podem ser necessários.

Em compostos da fórmula (I), que contêm um grupo de carboxilo esterifiçado ou ami-dado (por exemplo R ou R') como um substituinte, um grupo deste tipo pode ser transformado num grupo de carboxilo livre, por exemplo por meio da hidrólise, por exemplo na presença de um agente básico, ou de um agente acidico, tal como um ácido mineral.

Além disso, em compostos da fórmula (X), que contêm um grupo de carboxilo (por exemplo R') como um substituinte (em particular se R3 for diferente de carboxilo) este pode ser transformado num grupo de carboxilo esterificado (por exemplo R') por exemplo por tratamento com um álcool tal como um alcanol inferior na presença de um agente de esterificação adequado, tal como um reagente ácido, por exemplo um ácido inorgânico ou orgânico ou um ácido Lewis, por exemplo o cloreto de zinco ou um agente de condensação que combine com água, por exemplo uma carbodiimida, tal como a N,N'-dicicldexilcarbodi_ imida, ou por tratamento com um reagente de diazo, tal como com um diazo alcano inferior, por exemplo po diazome-tano. Isto pode ser obtido, se os compostos da fórmula I, em que o grupo de carboxilo (por exemplo R) se encontra presente na forma de livre, ou na forma de sal, tal como um sal de amónio ou sal de metal, por exemplo um sal de metal alcalino, tal como na forma de um sal de sódio ou de um sal de potássio, forem tratados com um haleto de alqud^ lo de C^-C^, P°r exemplo um brometo, ou um iodeto, de me-tilo ou de etilo, ou um éster de um ácido sulfónico orgânico tal como um éster de alquilo de C-^-C^, por exemplo um metanossulfonato, ou um p-toluenossulfonato de metilo ou de etilo.

Os compostos da fórmula (I) que contêm um grupo de carboxilo esterificado (por exemplo R'), como um substituinte, podem ser transformados em outros compostos de éster da fórmula (i) por transesterifica-ção, por exemplo por tratamento com um álcool, habitualmente com um álcool adequado mais elevado do que o do grupo de carboxilo esterificado no material de partida, na presença de um agente de transesterificação adequado, tal como um agente básico, por exemplo um alcanoato de C^-C^ de um metal alcalino, um alcanolato de C^-C^ de um metal alcalino ou um cianeto de um metal alcalino, tal como o acetato de sódio o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o tert-butóxido de sódio ou o cianeto de sódio, ou um agente ácido adequado, se apropriado com a remoção do álcool resultante, por exemplo por destilação. Adequados, os assim designados ésteres activados da fórmula (I) podem, também, ser empregados, como materiais de partida, que contêm um grupo de carboxilo esterificado, activado, como um substituinte (veja a seguir) e estes podem ser transformados num outro éster, por tratamento com um alcanol de C^-C^.

Em compostos da fórmula (I) que contêm um grupo de carboxilo (por exemplo R') como um substtiuinte, este pode, também ser, primeiramente, transformado num derivado reactivo, tal como Um anidrido (incluindo um anidrido misto) um haleto de ácido, por exemplo um cloreto de um ácido (por exemplo tratando-se com um haleto de tionilo, por exemplo o cloreto de tionilo) , um anidrido empregando-se um éstercfe ácido fórmico, por exemplo um éster de alquilo de C^-C^ (por exemplo tratando um sal, tal como um sal de amónio, ou um sal de um metal alcalino, com um éster de um ácido halofórmico, tal como -42-

um éster cé ácido clorofórmico, tal como um éster de alquilo de C-^-C^), ou um éster activado, tal como um éster de ciano-metilo, um éster de nitrofenilo, por exemplo, um éster de 4-nitrofenilo, ou um éster de polihalofenilo, por exemplo um éster de pentaclorofenilo (por exemplo tratando-se com um composto de hidroxilo adequado, na presença de um agente de condensação adequada, tal como um N,N1-diciclo-hexilcarbodiimida) e em seguida, um derivado reactivo, deste tipo pode ser feito reagir com uma amina, e deste modo os compostos de amida da fórmula (I), que contêm um grupo de carboxilo amidado, como um substituinte, podem ser obtidos Neste caso, estes podem ser obtidos, durante directamente ou por via de compostos intermediários; e assim, por exemplo , um ester activado, tal como um éster de 4-nitrofenilo de um composto da fórmula I, que contém um grupo de carboxilo pode primeiramente ser feito reagir com um 1-imidazole não substituído e o composto de 1-imidazolilcarbonilo, obtido deste modo, ser conduzido tal como ésteres de alquilo de C^-C^, de compostos de fórmula (I), podem, também, ser conduzidos à reacção com aminas.

Se um anel aromático contiver um átomo de hidrogénio, como um substituinte, este último pode ser substituído por um átomo de halogénio, com o auxilio de um agentecfe halogenação, de um modo habitual, por exemplo brominado com o bromo, o ácido hipobrómico, um hipobrometo de acilo ou um composto de bromo orgânico diferente, por exemplo N-bromossuccinimida, N-bromoacetamida N-bromoftalimida, perbrometo de piridinio, dibrometo de dioxano, 1,3-dibromo-5-5-dímetilhidantoína ou 2,4,4,6--tetrabromo-2,5-ciclohexadien-l-ona, ou clonado com o cloro elementar, por exemplo num hidrocarboneto halogenado, tal como o cloroformio, e com o arrefecimento por exemplo até cerca de -10QC. -43-

Se um anel aromático contém um grupo de amino, ele pode ser diêzotizado de uma maneira habitual, por exemplo tratando-se com um nitrito, por exemplo o nitrito de sódio, na presença de um ácido protónico adequado, por exemplo um ácido mineral, devendo a temperatura da reacção ser mantida, com vantagem, inferior a cerca de 5sc. 0 grupo de diazónio, existente na forma de sal, que pode serobtido, deste modo, pode ser substituído pelos processos habituais, por exemplo como se segue: pelo grupo de hidroxilo, analogamente ao da ebulição do fenol, na pre-sen^ de água; por um grupocb alcoxi, tratando-se com um álcool adequado, devendo adicionar-se energia; pelo átomo de fluor, análogo à reacção de Schemann, na termólise dos correspondentes tetrafluorboratos de diazónio; ou por cloro bromo, iodo, ou pelo grupo de ciano, analogamente à reacção de Sandmeyer pela reacção com os correspondentes sais de Cu(I) inicialmente com ariefecimento, por exemplo até inferior a cerca de 5QC, e, em seguida, com o aquecimento por exemplo até cerca de 602C a cerca de 1502C.

Se os compostos da fórmula (I) contêm radicais não saturados, tais como os grupos de alquenilo inferior, ou de alquinilo inferior, estes podem ser transformados nos radicais saturados, de uma maneira conhecida "per se". Deste modo, por exemplo, as ligações múltiplas são hidrogenadas por hidrogenação catalítica, na presença de catalisadores de hidrogenação adequados a esta finalidade, sendo, por exemplo, o niquel, tal como o niquel de Raney, e os metais nobres ou os seus derivados, por exemplo os óxidos, tais como o óxido de paládio, ou o óxido de platina, que podem ser aplicados, se for desejado aos materiais de suporte, por exemplo, ao carbono, ou ao carbonato de cálcio. A hidrogenação pode ser levada a efeito de preferência, a pressões entre cerca de 1 a cerca de 100 e a uma temperatura entre -80° e cerca de +2002C em particular entre a temperatura ambiente e cerca de 1002C. -44-

X

A reacção é levada a efeito com vantagem, num solvente, tal como a água, um alcanol inferior, por exemplo o etanol, o isopropanol ou o n-buta-nol, num éter, por exemplo o dioxano, ou mm ácido alcano inferior carboxilico, por exemplo o ácido acético.

Além disso, em compostos da fórmula I, em que R é um halogénio, tal como o cloro, o halogéneo pode ser substituído pelo -Z-R' correspondente por reacção com uma amina substituida, ou não substituída um álcool ou um mercaptano. 0 invento diz respeito em particular, aos processos descritos nos Exemplos.

Os sais dos compostos da fórmula I podem ser preparados de uma maneira conhecida "per se". Deste modo, por exemplo, os sais de adição de ácidos dos compostos da fórmula I são obtidos por tratamento com um ácido adequado, ou com um reagente de troca de iões adequado. Os sais de compostos I podem ser transformados nos compostos livres I de uma maneira habitual, e os sais de adição de ácidos podem ser transformados, por exemplo, por tratamento com um agente básico adeguado, ou com um reagente de permuta de iões adequado. Os sais de compostos I podem ser transformados, de uma maneira conhecida "per se" em sais diferentes dos compostos I.

Dependendo do processo e das condições da reacção, os compostos I, que possuem a formação de sais, em particular propriedades básicas, podem ser obtidos na forma livre, ou na forma de sais.

Tendo em vista a relação intima entre o composto da fórmula I, na forma livre, ou na forma dos seus sais, nas partes precedentes e nas seguintes , o composto livre da fórmula I, ou os seus sais respectivamente podem, de uma maneira análoga e convenientemente, ser aceites como designando os sais correspondentes ou o composto livre da fórmula I respectivamente.

Os compostis I, incluindo os seus sais dos compostos de formação de sais podem, também, ser obtidos na forma dos seus hidratos e/ou podem incluir outros solventes, por exemplo solventes empregados para a cristalização.

Os compostos I e os seus sais podem existir, dependentes da escolha dos materiais de partida e dos processos, na forma de um dos isómeros possíveis, ou como uma mistura sua, por exemplo, dependente do numero e da configuração absoluta e relativa dos átomos de carbono assimétricos, como isómeros puros, tais como as antípodas e/ou os diastereómeros, ou as misturas de isómeros , tais como misturas de enenatiómeros por exemplo race-matos, misturas de diastereómeros ou misturas de racema-tos.

As misturas de diastereómeros e as misturas de racematos, obtidas, podem ser separadas, nos diastereómeros puros ou nos racematos puros, de uma maneira conhecida, na base das diferenças fisicoquimicas dos componentes por exemplo por cristalização fraccionada.

As misturas de enantiómeros por exemplo, os racematos, obtidos , podem ser transformados nos antipodas ópticos, põr processos conhecidos, por exemplo por uma nova cristalização num solvente ópticamente activo., pela cromatografia sobre adsorventes quirais, com o auxilio de microorganismos adequados, pela clivagem com enzimas especificas imobilizadas, por meio da formação de compostos de inclusão, por -46- exemplo empregando-se éteres de coroa quirais, sendo com-plexado um único enantiómero, ou pela transformação em sais diastereoméricos, por exemplo por reacção de um.race-mato de substância final básica, com um ácido opticamente activo, tal como um ácido carboxilico, por exemplo o ácido tartárico ou o ácido málico, ou um ácido sulfónico, por exemplo o ácido canforssulfónico, e a separação da mistura de diastereómeros obtida desta maneira, por exemplo na base das suas solubilidades diferentes," em diastereómeros a partir dos quais o enantiómero desejado pode ser libertado pela acção ::de agentes adequados. 0 enantiómero mais activo é, com vantagem isolado. 0 invento diz, também, respeito àqueles modos de realização do processo, de acordo com o qual um composto, adquirivel como um intermediário em qualquer fase do processo, é empregado como um material de partida e as fases em falta são levadas e efeito, ou um material de partida, na forma de um derivado ou de um sal e/ou de os seus racematos ou antípodas, é empregado ou, em particular, é formado sob as condições da reacção.

No processo do invento em consideração, aqueles materiais de partida e os seus intermediários são, de preferência, empregados, os quais conduzem aos compostos I, descritos como particularmente proveitosos no inicio. 0 invento, de um modo idêntico, diz respeito a um processo para a manufactura de novos materiais de partida e dos seus intermediários, para a preparação dos compostos I e ao emprego destes materiais de partida e dos seus intermediários, tendo as variáveis Z^, , Z^ Z4' *i e R2 as designações indicadas para os compostos I.

Em particular, os compostos da fórmula III, na forma de livre ou na forma de um sal, em que X2 é ciano, são os proveitosos, como materiais de partida.

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser empregados, de preferência na forma de composições farmacêuticamente aceitáveis, num processo para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do animal ou do corpo humano, em particular como anti-hipertensivos. 0 invento, por isso e de um modo idêntico, diz respeito a um processo para a manufactura de composições farmacêuticas, que contêm um composto I, na forma de livre, ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, como ingrediente activo.

As composições farmacêuticas são as para o emprego entérico, tal como para a administração por via oral e além disso para a administração rectal ou parenteral, a animais de sangue quente, estando o ingrediente activo farmacológico contido, isolado ou em conjunto com os adjuntos farmacêuticos habituais.

As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, cerca de 0,1% a 100%, de preferência cerca de 1% a cerca de 60% do ingrediente activo. As composições farmacêuticas, para a administração enteral ou rectal são, por exemplo, as de formas de dosagem unitária, tais como os comprimidos revestidos de açúcar, os comprimidos, as cápsulas ou os supositórios e, além disso, as ampolas. Estas são preparadas de uma maneira conhecida "per se", por exemplo por meio dos processos convencionais de misturação, de granulação, de revestimento de açúcar, de dissolução ou de liofilização. Deste modo, as composições farmacêuticas, para o emprego oral, podem ser obtidas combinando o ingrediente activo com vaculos sólidos, se for desejado granulando uma mistura obtida, e processando a ' mistura, ou os grânulos, se for desejado, ou necessário, depois da adição dos adjuntos adequados, para se obterem -48-

os comprimidos ou os núcleos de comprimidos revestidos de açúcar.

Os veiculos adequados são, em particular, os agentes de enchimento, por exemplo, as composições de lactose, de sacarose, de manitol ou de sorbitol, e/ou os fosfatos de cálcio, por exemplo o fosfato de tricálcio, ou o fosfato de hidrogénio de cálcio, além disso os agentes de ligação, tal como a pasta de amido, empregando-se por exemplo, amido de milho, do trigo, do arroz ou da batata, a gelatina, a alcatira, a metilcelulose e/ou a polivinilpirrolidona, e, se for desejado, desintegrantes tais como os amidos mencionados no precedente, além disso o amido de carboximetilo, a polivinil pirrolidona, o agar ou o ácido alginico ou um seu sal, tal como o alginato de sódio. Os auxiliares são, principalmente, os reguladores do fluxo e os lubrificantes, por exemplo, o ácido silicico, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, tais como o es-tearato de magnésio ou de cálcio e/ou o polietileno gli-col. Os nudeos de comprimidos revestidos de açúcar são providos de revestimentos adequados que são, se for desejado, resistentes ao suco gástrico, empregando-se, entre outras as soluções de açicar concentrado que, se for desejado, contêm a goma arábica, o talco, a polivinilpirrolidona, o polietileno glicol e/ou o dióxido de titânio, as soluções de laca em solventes orgânicos adequados, ou misturas de solventes, ou para a preparação dos revestimentos resistentes ao suco gástrico,soluções de composições de celulose adequadas, tais como o ftalato de acetilcelulose ou o ftala-to de hidroxipropilmetilcelulose. Os corantes ou os pigmentos, por exemplo para identificar, ou para indicar, as doses diferentes do ingrediente activo, podem adicionar-se em suplemento, aos comprimidos, ou aos revestimentos de comprimidos revestidos de açúcar. -49-

Outras composições farmacêuticas utilizáveis por via oral, são as cápsulas duras de gelatina e também, as cápsulas moles vedadas feitas de gelatina e de um plastificador, tal como o glicerol ou o sorbitol. As eapsulas duras podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo numa mistura de agentes de enchimento, tal como a lactose, com os agentes de ligação, tal como os amidos, e/ou com os lubrificantes, tais como o talco ou o estearato de magnésio, e, se for desejado, com os agentes de estabilização. Nas cápsulas macias, o ingrediente activo é, de preferência, dissolvido, ou suspenso, em líquidos adequados, tais como os óleos gordos, o óleo de parafina ou os glicois líquidos de polietileno, sendo, também, possível adicionaram-se agentes de estabilização.

As composições farmacêuticas, utilizáveis por via rectal, adequadas, são, por exemplo, os supositórios, que consistem numa combinação do ingrediente activo com uma·base de supositórios. As bases de supositórios adequadas são, por exemplo, os triglicerideos naturais, ou sintéticos, os hidrocarbonetos de parafina, os polietileno .glicois ou os alcanois referidos. Além disso, as cápsulas de gelatina rectais, que contêm uma combinação do ingrediente activo, com uma substância de base, podem, também, ser empregadas. As substâncias de base adequadas são, por exemplo, os triglicerideos líquidos os polietileno glicois ou os hidrocarbonetos de parafina.

As composições adequadas para a administração por via parenteral, são, essencialmente soluções aquosas de um ingrediente activo, numa forma solúvel em água, por exemplo um sal solúvel em água, e além disso, suspensões do ingrediente activo, tais como suspensões para injecção, oleosas, adequadas, empregando-se solventes, ou veículos, liofilicos, adequados, tais como os óleos gordos, por exemplo o óleo de gergelim, ou os ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo o oleato de etilo ou os trigliceretos, ou as suspensões aquosas para injec-ção, que contêm substâncias para aumento da viscosidade, por exemplo a carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou o dextrano, e, se for necessário, também agentes de estabilização. A dose do ingrediente activo pode depender de diversos factores, tais como o modo de administração, da espécie animal de sangue quente, da idade e/ou do estado de saude individual. No caso normal, uma dose diária aproximada de cerca de 10 mg até cerca de 250 mg, é avaliada, no caso de administração por via oral, para um doente de cerca de 75 quilos.

Os exemplos, que se seguem, evidenciam o invento descrito no precedente; não obstante, eles não pretendem limitar a sua extensão, de qualquer modo. As temperaturas são dadas em graus Celsius. A nomenclatura das estruturas de base de azabenzimidazole, nas quais os compostos I são baseados, é derivada do nome adequado, de acordo com o "Manual de Sistemas de Anel" Arquivo I dos Sistemas de Anel, da Sociedade de Quimica Americano, edição de 1988 sendo designados os REF No 8280, em particular 8284, 8285, 8293, 8334 e 8335. EXEMPLO 1: 2-(n-Butil)-3-(2'-cianobifenil--4-ilmetil)-3H-imidazol/”4,5-b7piridina (700 mg, 1,91 mmo-les) e azida de tributilestanho (1,27 gramas, 3,82 mmoles) em o-xileno (20 ml), são agitados, sob o refluxo, durante 24 horas. A mistura da reacção é evaporada no vácuo,' e o residuo é agitado numa mistura de Cí^C^/CH^OH/NH^ (5/3/1; 30 ml) durante 30 minutos. Depois de se evaporar, novamente no vácuo, o residuo é separado, por meio da cromatografia flash (gel de silica 60, 40-63 ym, Cf^C^/CH^/NH^ = 160/10/1) e o produto é cristalizado novamente em acetato de etilo. Deste modo, obtêm-se cristais brancos de 2-(n-butil)-3-/”2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil7-3H-imidazo/-4,5-b7piridina, / com o ponto de fusão de 139° (com decomposição) 7.

N = N O material de partida pode ser preparado, por exemplo,como se segue: a) 2,3-Diaminopiridina (7,7 gramas, 70,56 mmoles) e o ácido valérico (16,6 ml, 141,1 mmoles) são agitados, a 160° durante 20 horas. Após o arrefecimento, a mistura da reacção é dissolvida em acetato de etilo, e a solução é lavada com uma solução saturada de NaHCO^ e com uma solução saturada de NaCl, é seca (Na2SO^) e é evaporada no vácuo. O residuo é suspenso em éter de dietilo e é filtrado. Subsistem cristais ligeiramente acastanhados de 2-(n-bu-til )-3H-imidazol/“4,5_7piridina, com o ponto de fusão de 87 a 89°. b) NaH (80% em óleo branco, 300 mg, 10 mmoles) é adicionado em parcelas, à temperatura ambiente, a uma solução de 2-(n-butil)-3H-imidazol/-4,5-b7piridina (1,75 gramas, 10 mmoles) em dimetilformamida (10 ml). Depois de terminada a adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante outros 30 minutos, e uma solução de 4-bromometil-2'--cianobifenilo (2,72 gramas, 10 mmoles) em dimetilformamida (25 ml) é em seguida, adicionada gota a gota e lentamente A mistura da reacção é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas e, em seguida, é evaporada no vácuo. O acetato de etilo é adicionado ao residuo, e a mistura é lavada, por duas vezes, com água é seca (Na2SO^) e é evaporada no vácuo. A cromatogiiafia flash (gel de silica 60,40--63 μιη, Οί^Ο^/ΟΗ^Οϊ^δ/δ) dá origem a 2-(n-butil )-3-(2 ' --cianobifenil-4-ilmetil)-3H-imidazo/~4,5-b7piridina, que é a seguir processada directamente. EXEMPLO 2:

Partindo-se de 2-(n-propil)-3--(21-cianobifenil-4-ilmetil)-3H-imidazo/-4,5-b7piridina e azida de tributilestanho, obtém-se a 2-(n-propil)-3--/~2 '-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo/-4,5--b7piridina, pela maneira descrita no Exemplo 1 /"cristais brancos de ponto de fusão 161° (com decomposição) de iso-propanol/acetato de etilo 7·

N = N 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) A 2-(n-propil)-3H-imidazo/ 4,5-b7piridina é preparada por reacção da 2,3-diaminopiridina com o ácido butirico pela maneira descrita no Exemplo la). 0 produto bruto é cristalizado novamente em acetato de etilo/hexano com o ponto de fusão de 97 a 99°. b) Obtém-se a 2-(n.-propil)-3-(2'-cianobi'fenil-4-ilmetil)--3H-imidazo/”4,5-b7piridina, como um óleo que é purificado pela cromatografia de clarão (gel de silica 60,40-63 ym acetato de etilo/hexano = 1/1) por alquilação da 2-(n-propil )-3H-imidazo/-4 ,5-b7piridina , com 4-bromometil-21-cia-no-bifenilo, pela maneira descrita no Exemplo lb). Este óleo é processado, directamente a seguir. EXEMPLO 3:

Obtém-se a 2-(n-butil)-3-/~21--(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo/_4,5-c7, piridina /"cristais brancos de ponto de fusão 120° (com decomposição) de etanol/éter de dietilo 7, pela maneira descrita no Exemplo 1, partindo-se da 2-(n-butil)-3-(21--cianobifenil-4-il-metil)-3H-imidazo/~4,5-c7piridina e azida de tributilestanho.

0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) Prepara-se a 2-(n-butil)-3H-imidazo/~4,5-ç7piridina, por reacção da 3,4-diaminopiridina com o ácido valérico, pela maneira descrita no Exemplo la), e ela é directamente processada a seguir. b) Uma mistura de 2-(n-butil)-3-(2'-cianobifenil-4-ilme-til)-3H-imidazo/-4,5-c7piridina e 2-(n-butil)-l-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-lH-imidazo/~4,5-c7piridina é formada por alquilação de 2-(n-butil)-3H-imidazo/ 4,5-c7piridina com o 4-bromometil-21-cianobifenilo, pela maneira descrita no Exemplo lb) e é separada nos seus componentes individuais por meio da cromatografia de flash (gel de silica 60,40-63 ym, d^C^/CH^Oí^OSy^). O componente desejado é processado directamente, a seguir. -56-

EXEMPLO 4 A 2-(n-butil)—1—/~2'-(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo/”4,5-c7piridina / cristais brancos de ponto de fusão 179Q (com decomposição) de etanol7acetato de etilo7 é obtida pela maneira descrita no Exemplo 1, partindo-se da 2-(n-butil)-l-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-lH-imidazo/-4,5-c7piridina /”(Exemplo 3b) 7e da azida de tributilestanho.

EXEMPLO 5

Obtém-se a 2-(n-heptafluorpro-pil)—3—/—2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil73H-imida-zo/ 4,5-b7piridina com o ponto de fusão de 120 a 121Q (de acetato de etilo/ciclohexano) pela maneira descrita no Exemplo 1, partindo-se da 2-(n-heptafluorpropil)-3-(2'--cianobifenil-4-ilmetil)-3H-imidazo/-4,5-b7piridina e da azida de tributilestanho. 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) A 2-(n-heptafluorpropil)-3H-imidazo/_4,5-b7piridina /"com o ponto de fusão de 203 a 2049 (de acetato de etilo/ /hexano) 7 é preparada, por reacção da 2,3-diaminopiridina com o ácido perfluorbutirico, pela maneira descrita no Exemplo la). b) A 2-(n-heptafluorpropil)-3-(21-cianobifenil-4-ilmetil)--3H-imidazo/~4,5-b7piridina é obtida por alquilação da 2--(n-heptafluorpropil)-3H-imidazo/-4,5-b7piridina, com o 4-bromometil-21-eiano-bifenilo, pela maneira descrita no ExenpLo lb) e cromatografia flash (gel de silica 60 ,40-63 ym, hexano/acetato de etilo = 4/1) e é processado directa-mente a seguir. EXEMPLO 6: A 8-(n-butil)-9-/_21-(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-9H-purina /"com o ponto de fusão de 155° (com decomposição) de acetato de etilo) 7 © obtida pela maneira descrita no Exemplo 1, partindo da 8-(n-butil)-9-(21-cianobifenil-4-ilmetil)-9H-purina e da azida do tributilestanho.

0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: -59-

a) A 8-(n-butil)-9H-purina 4,5-diaminopirimidina com o descrita no Exemplo la) e é seguir. é preparada pela reacção da ácido valérico, pela maneira processada, directamente a

J j b) A 8-(n-butil)-9^(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-9H-purina é obtida por alquilação de 8-(n-butil)-9H-purina com o 4-bromometil-2'-ciano-bifenilo, pela maneira descrita no Exemplo 1b) e cromatografia flash (gel de silica 60,40-63 ym, CH2C12/CH30H = 95/5) e é processada, directamente a seguir. EXEMPLO 7:

Os compostos que se seguem, podem ser preparados de uma maneira análoga à da descrita num dos exemplos precedentes: -60-

2-(n-butil)-l-/~2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-lH--imidazo/*~4,5-b7pirazina, 6-(n-butil)-7-/-2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-7H--imidazo/-4,5-c7piridazina,

J 2-(n-butil)-l-/~2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-lH--imidazo/-4,5-d7piridazina,

J 6-(n-butil)—5—/—2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-5H--imidazo/-4,5-c7 piridazina, 8-(n-butil) — 7—/~21 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil77H--purina, 2-(n-butil)-1-/ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7--lH-imidazo/~4,5-b7piridina, 2-/-(E)-but-l-en-l-il7-3-/~2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil7-3H-imidazo/“4,5-b7piridina, 2-/~(E)-propen-l-il7-3-/-21 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil7-3H-imidazo/“4,5-b7piridina, 2-(n-butil)-3-/“2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo /-4,5-b7piridina, 2-(n-propil)-3-/ 2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo / 4,5-b7piridina, 2-(n-heptafluorpropil)-3-/“2'-carboxibifenil-4-ilmetil7--3H-imidazo/“4,5-b7piridina, -61-

2-(n-butil)-3-/ 21-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo /”4,5-ç7piridina, 2- (n-butil) —1—/—2 ' -carboxibifenil-4-ilmetil7lH-imidazo/""4,5--b7piridina, 8-(n-butil)-9-/”2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-9H-purina, 2-(n-butil)-l-/“2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo /“4,5-b7pirazina, 6-(n-butil)-7-/”21-carboxibifenil-4-ilmetil7-7H-imidazo /~4,5-c7piridazina, 2-(n-butil)-l-/_2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo / 4,5-d7piridazina, 6-(n-butil)-5-/^2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-5H-imidazo/~4,5--ç7piridazina, 8-(n-butil) — 7—/“2·-carboxibifenil-4-ilmetil7-7H-purina, 2-(n-butil)-l-/“2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo /”4,5-c7piridina, 2-/“(E)-but-l-en-l-il7-3-/~2'-carboxibifenil-4-ilmetil7--3H-imidazo/"4,5-b7piridinar e 2-/”(E)-propen-l-il7-3-/~21-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H--imidazo/”4,5-b7piridina. EXEMPLO 8:

Os comprimidos, contendo cada um 50 mg do ingrediente activo, pr exemplo 2-(n-butil)-3--/"2'-(lH-tetrazol-5-bifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo/-4,5--b7piridina, podem ser preparados como se segue:

Composição (para 10.000 comprimidos): Ingrediente activo 500 ,0 gramas Lactose 500 ,0 gramas Amido de istata 352,0 gramas Gelatina 8 ,0 gramas Talco 60 ,0 gramas Estearato de magnésio 10 ,0 gramas

Silica (muito bem dispersa) 20,0 gramas

Etanol o suficiente

0 ingrediente activo é misturado com a lactose e com 292 gramas do amido da batata, e a mistura é humedecida com uma solução alcoólica da gelatina, e é granulada através de uma peneira. Depois de seca, o resto do amido da batata, o talco, o estearato de magnésio e a silica muito bem dispersa são misturados e a mistura é comprimida para dar origem a comprimidos de 145,0 mg de peso cada e 50,0 mg de conteúdo do ingrediente activo que, se for desejado pode ser proporcionado com ranhuras de divisão, para um ajustamento mais aperfeiçoado da dosagem. EXEMPLO 9

Os comprimidos, envernizados com laca, contendo cada um 100 mg do ingrediente activo por exemplo a 2-(n-butil)-3-/-2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-ilmetil7-3H-imidazo/~4,5-b7piridina, podem ser preparados como se segue:

Composição (para 1.000 comprimidos): 100 ,00 gramas 100 ,00 gramas 70 ,00 gramas 8.50 gramas 1.50 gramas 2,36 gramas 0,64 gramas o suficiente o suficiente

Ingrediente activo Lactose

Farinha fina de milho Talco

Estearato de cálcio

Hidroxipropilmetilcelulose

Goma-laca

Agua

Diclorometano O ingrediente activo, a lacto se e 40 gramas da farinha fina de milho são misturados, são humedecidos com uma pasta preparada a partir de 15 gramas de farinha fina de milho e água (com aquecimento) e são granulados. Os grânulos são secos, e o resto da farinha fina de milho, o talco e o estearato de cálcio são adicionados e misturados com os grânulos. A mistura é comprimida, para dar origem a comprimidos, com o peso de 280 mg, e estes são envernizados com uma solução da hidroxipro pilmetilcelulose e de goma-laca, em diclorometano, com o peso final de cada comprimido envernizado de 283 mg.

EXEMPLO 10

Os comprimidos e os comprimidos envernizados, contendo um composto diferente da fórmula I, ou um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula I, por exemplo de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 7, podem ser preparados de uma maneira análoga a da descrita nos Exemplos 8 e 9.

Claims (3)

1. •í·*- V REIV INDICAÇÕES: li. - Processo para a prepara- ção da fórmula

   (I), em que uma, ou duas, das variáveis Z^t Z2, Z3 e Z4 são N e as outras são C(R), em que R é halogéneo, acilo, carboxilo que, se for desejado, é esterificado ou amidado, ou 5-tetrazoli-lo ou R é -Z-R', em que Z é uma ligação ou é O, S(0) ou NH, R' é hidrogénio ou um radical hidrocarboneto alifático que é insubstituido ou substituído, ou carboxilo, que se for desejado é esterificado ou amidado, e cujo radical hidrocarboneto se for desejado é interrompido por 0, ou por S(0) , e o indice m é, em cada caso, 0,1 ou 2, R, é um radi-cal hidrocarboneto alifático, que insubstituido ou substituído, por halogénio, ou por hidroxilo ou é um radical hidrocarboneto cicloalifático ou aralifático e R2 é o grupo da fórmula -67-

   alk

   (Ia) em que alk é um radical alifático bivalente, Rg é COOH, SO^, halo-alcano-sulfonilamino, PC^í^, POgl^, ou 5-tetrazolilo, e ou os aneis A e B independentemente um do outro são insubstitui-dos ou substituidos, por halogénio, um radical hidrocarbone-to alifático que insubstituido ou suMLtutido por hidroxilo, ou por halogénio, e que, se for desejado, é interrompido por 0, hidroxilo que, se for desejado, é eterificado por um álcool alifático, ou earboxilo que, se for desejado, é este rificado ou amidado, ou o anel A e o anel B é insubstituido ou substituído como indicado imediatamente aqui atrás na forma livre, ou na forma de um sal, caracterizado por compreender: a) a reacção de um composto de fórmula

   H

   ou de um seu sal com um composto da fórmula X 1 R2 (Ilb) ou com um seu sal, em que é um hidroxilo esterificado reactivo, ou b) a conversão de X2 na variável num composto da fórmula

   (III) ou num seu sal em que X2 é um radical, que pode ser convertido na variável , ou c) a ciclização de um composto da fórmula Z3: *ZU .NH-, o / (IV) -69-

   ou de um seu sal, e, em cada caso, se for desejado, a conversão de um composto da fórmula I que pode ser obtido de acordo com o processo, ou de uma outra maneira na forma livre ou na forma de um sal num outro composto da fórmula I na forma livre ou na forma de um sal, a conversão de um composto livre da fórmula I, que pode ser obtido de acordo com o processo num sal, ou de um sal, de um composto I que pode ser obtido de acordo com o processo no composto livre da fórmula I, ou num outro sal e/ou a separação de uma mistura de isómeros, que pode ser obtida de acordo com o processo e o isolamento do isómero desejado. 2i. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que uma, ou duas, das variáveis Z^, Z^, Ζ^ e Z4 sãoN, e as outras são C(R), em que R é halogénio, alcanoílo inferior, carboxilo que, se for desejado, é esterificado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, de alquenilo inferior, de alquinilo inferior, de alcoxi inferior-alquilo inferior, de alcoxi inferior-alquenilo inferior ou de alcoxi inferior-alquinilo inferior, carbamoi-lo em que o grupo de amino, é independentemente um do outro mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenil-alquilo inferior, fenil--alquenilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, ou di--substituido por alquileno inferior ou alquileno inferior--oxi-alquileno inferior, ou 5-tetrazolilo, ou R é -Z-R', em que Z é uma ligação ou é 0, S(0)m ou NH; R' é hidrogénio ou alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquenilo inferior, alcoxi inferior--alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquilo inferior alquenil inferior-oxi-alquenilo inferior, alquenil inferior--oxi-alquinilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior alquil inferior-tio-alquenilo inferior, alquil inferior-tio alquinilo inferior, alcano inferior-sulfinil-alquilo infe- -70-

   rior, alcano inferior-sulfonil-alquilo inferior, alquenil inferior-tio-alquilo inferior, alquenil inferior-sulfinil--alquilo inferior, alquenil inferior-sulfonil-alquilo inferior, alquinilo inferior-tio-alquilo inferior, alquinil inferior-sulfinil-alquilo inferior ou alquinil inferior sulfonil-alquilo inferior, radicais esses que, era cada caso são, insubstituidos ou substituídos por halogénío, por hidro-xilo por amino que, se for desejado, é substituído como foi indicado aqui imediatamente atrás na definição de grupo amino do radical carbamoilo R, por carboxilo que, se for desejadc é esterifiçado como foi indicado aqui imediatamente atrás, ou por carbamoilo em que o grupo de amino, se for desejado é substituído como foi indicado, aqui imediatamente atrás, e o indice m é 0, 1 ou 2, R1 é alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, radicais esses que, em cada caso, são insubstituidos ou substituídos por halogénio ou por hidroxilo, cicloalquilo ou cicloalquenilo que são, em cada caso de 3 a 7 membros, fenil-alquilo inferior, fenil--alquenilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, e R2 é o grupo da fórmula (Ia) em que alk é alquileno inferior ou alquenileno inferior, é COOH, SO^, haloalcano-inferior--sulfonilamino, PC^f^, ou 5-tetrazolilo, e/ou os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituidos ou substituídos por halogénio, por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi-inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquenilo inferior, alcoxi infe-rior-alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquenilo inferior ou alquenil inferior-oxi-alquinilo inferior, radicais esses que, em cada caso, são insubstituidos ousubstituidos por halogénio ou hidroxilo, por hidroxilo, por alcoxi inferior por alquenil-inferior-oxi, por carboxilo que, se for desejado, é esterificado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquenilo inferior ou alcoxi inferior-alquinilo inferior ou por car-bamoilo em que o grupo amino se for desejado é, independentemente um do outro, mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenil--alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior ou fenil-alqui-nilo inferior ou di-substituido por alquileno inferior ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior ou o anel A é substituído por 5-tetrazolilo, e o anel B é insubstituido ou substituído como indicado aqui imediatamente atrás na forma livre, ou na forma de um sal. 3â. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que uma, ou duas, das variáveis Z^, z3 e z4 são N, e as outras são C(R), em que R é halogénio, alcanoilo inferiro, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoilo em que o grupo de amino, se for desejado, é independentemente um do outro, um outro mono- ou di-substituido por alquileno inferior, ou R é -Z-R' em que Z é uma ligação ou é 0, e R' é hidrogénio, ou alquilo inferior, ou alcoxi inferior-alquilo inferior radicais esses que, em cada caso, são insubstituidos ou substituidos por halogénio, por hidroxi, por amino que, se for desejado é, independentemente um do outro, mono- ou di-substituido por alquilo inferior, ou por fenil-alquilo inferior, ou di-substituido por alquileno inferior, por carboxilo, por alcoxi inferior-carbonilo ou por alcoxi inferior-carbonilo , R-^ é alquilo inferior ou alquenilo inferior radicais esses que, em cada caso, são insubstituidos ou substituidos por ahlogénio ou por hidroxilo, ou cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior de 3 a 7 elementos, e R é o grupo da fórmula (Ia), em que alk é alquileno inferior, R3 é COOH ou 5-tetrazolilo e os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituidos ou substituidos por halogénio, por alquilo infeiror, que é insubstituido ou substituído por halogénio ou por hidroxilo, por alcoxi inferior, por -72-

   carboxilo ou por alcoxi inferior-carbonilo, na forma de livre, ou na forma de um sal. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por preparar um composto da fórmula I, em que.uma ou duas das variáveis Z1# Z2, Z3 e Z4 são N, e as outras são C(R), em que R é halogénio, alcanoi-lo inferior, carboxilo, alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoílo que, se for desejado é mono- ou di-substituido por alquilo inferior, ou 5-tetrazolilo, ou R é Z-R' , em que Z é uma ligação ou é 0, S(0)m ou NH, m é 0, 1 ou 2 e R' é hidrogénio ou alquilo inferior que insubstituido ou substituído por halogénio, por hidroxilo ou por amino, R1 é alquilo inferior alquenilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior, de 3 a 7 elementos e R2 é o grupo da fórmula Ia em que alk é alquileno inferior, R3 é C00H ou 5-tetrazolilo e os aneis A e B, independentemente um do outro são insubstituidos ou substituídos por halogénio, por alquilo inferior que insubstituido ou substituído por halogénio ou por hidroxilo por alcoxi inferior por carboxilo ou por alcoxi inferior-carbonilo, na forma de livre, ou na forma de um sal. 5ã. - Processo de acordo com qual quer umacfes reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que R2 é o grupo da fórmula

   (Ib), -73-

   na forma livre, ou na forma de um sal. 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I em que uma, ou duas, das variáveis Z^ , %2> Z2 e são N, e as outras são C(R), em que R é hidrogénio, halogénio, carboxilo, alcoxi inferior, carboniolo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou alcoxi inferior, R^ é alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, ci-cloalquil de 3 a 7 memebros ou fenil-alquilo inferior, e R2 é o grupo da fórmula Ib, em que alk é alquileno inferior é COOH ou 5-tetrazolilo e ou os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituidos ou substituídos por halogénio, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxilo ou alcoxi-inferior-carbonilo, ou o anel A é substituido por 5-tetrazolilo e o anel B é insubstituido ou substituido como foi indicado aqui imediatamente atrás, na forma de livre, ou na forma de um sal. 7â. - processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I em que R^ é o grupo da fórmula (la) ou (Ib) e alk é metileno, na forma de livre, ou na forma de um sal. 8§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I em que uma, ou duas, das variáveis Z^, T>2, Z^ e Z4 são N e as outras são CH, em particular Z^, e Z^ são CH e Z^ é N, R^ é alquilo inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono, alquenilo inferior, em particular tendo desde 3 até e, incluindo 5 átomos de carbono ou o halo-alquilo inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono e contendo halogénio -74-

   J com um numero atomico de não mais do que 35, e é o grupo da fórmula Ib, em que Alk é metileno, é COOH ou 5-tetra-zolilo, e os aneis A e B independentemente um do outro, são insubstituidos ou, secuncferiamente substituídos por halogénio em particular com um numero atómico de não mais do que 35, alquilo inferior em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono, ou alcoxi inferior, em particular não tendo mais do que 4 átomos de carbono, na forma de livre ou na forma de um sal. 9^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que uma, ou duas, das variáveis Z^, ' Z3 e Z4 sao e as outras são CH, ou em que, em particular uma das variáveis Z2, Z3 e Z4 é N e Z^ e as outras variáveis de e Z^ são C(R) em parti cular CH, ou em que Z^ e Z3 são C(R) em particular CH e e Z^ são N, na forma de livre, ou na forma de um sal. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que Z^, Z^ e Z^ são CH e Z^ é N, e Z^ e Z3 são CH e Zj e Z^ são N, R^ é alquilo inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono, alquenilo inferior, em particular tendo desde 3 até, e incluindo 5, átomos de carbono, ou haloalquilo inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono e contendo o halogénio com um numero atómico não superior a 35, e R3 é o grupo da formula Ib, em que alk é metileno, R^ é COOH ou 5--tetrazolilo, e os aneis A e B independentemente um do outro, são insubstituíveis ou secundáriamente substituídos por halogénio em particular com um numero atómico de não mais do que 35, alquilo inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono, ou alcoxi inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de carbono, na -75-

   forma de livre ou na forma de um sal. 11§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que as variáveis Z^ , Z2 e Z^ são CH, Z^ é N, é alquilo C3-C4, e R2 é o grupo da fórmula Ib, em que alk é metileno, R^ é 5-tetrazolilo e os aneis A e B são insubstituidos na forma de livre ou na forma de um sal. 12i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n-butil -3-/-21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo /”4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 13ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--propil)— 3—/—21-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil7-3H--imidazo/-4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 14i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--butil)-3-/“2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil73H-imi-dazo/“4,5-c7piridina, na forma de livre ou na forma de um sal.
2. 151. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n-butil> -1-/ 21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo /3,5-c7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 16ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--heptafluoropropil)-3-/”21 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-

   -ilmetil7-3H-imidazo/ 4,5-b7piridina, na forma de livre ou na forma de um sal. 17ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 8-(n--butil)—9 —/—21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil7-9H--purina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 18§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n-butil -l-/”2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo /“4,5-b7pirazina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 19ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6--(n-butil'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-7--imidazo/I,5-c7piridina, na forma de livre ou na forma de um sal. 20â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--butil)-l-/-21-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-lH--imidazo/2,5-d7piridazina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 21§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6-(n-butil) -5-/~2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil7-5H-imidazo /3,5-b7piridazina, na forma de livre, ou na forma de um sal. -77-

   22§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 8-(n-bu-til)-7-/~2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil7-7H-purina na forma de livre, ou na forma de um sal.
3. 23- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n-bu-til)-1-/ 21 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7-lH-imida-zo/-4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 24ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-/TE)--but-l-en-l-il7-3-/~2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-til7-3H-imidazo/~4,5-b7-piridina, na forma de livre, ou na for ma de um sal. 25§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-/TE)--propen-l-il7-3-/-21 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil7--3H-imidazo/4,5-b7-piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 26ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n-butil -3-/~21-earboxibi£enil-4-ilmetil7-3H-imidazo/4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 27ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--propil)—3—/“2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo/4,5-b7 piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 28§. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--heptafluoropropil)—3 — /—2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H--imidazo/ 4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 29§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--butil)-3-/ 21-carboxibifenil-4-il-metil7-3H-imidazo/4,5-ç7 piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 30^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--butil)-l-/”21-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo/4,5-c7 piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 31§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 8-(n--butil)-9-/ 2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-9H-purina, na forma de livre, ou na forma de un sal. 32â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n--butil)-l-/“2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo/4,5-b7 pirazina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 33§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6-(n--butil) — 7—/~2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-7H-imidazo/4,5-c7 piridazina, na forma de livre, ou na forma de um sal.

   34â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n- -butil)-l-/~2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo/4,5-d7 piridazina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 35ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6-n-bu-til-5-/-2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-5H-imidazo/4,5-c7 piridazina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 36ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 8-(n--butil)-7-/~2'-carboxibifenil-4-ilmetil7-7-purina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 37§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-(n-butil -l-/“21-carboxibifenil-4-ilmetil7-lH-imidazo/4,5-b7piridina na forma de livre, ou na forma de um sal. 38§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-/-(E)-but-l-en-l-il7-*3-/-2 ' -carboxibifenil-4-ilmetil7~3H-imidazo /4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. 39§. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se preparar a 2-/”(E)--propen-l-il7-3-/"21-carboxibifenil-4-ilmetil7-3H-imidazo--/-4,5-b7piridina, na forma de livre, ou na forma de um sal. -80-

   40i. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, na sua forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamen-te aceitável, de modo a obter-se uma composição farmacêutica contendo de 0,1 a 100 inclusive do ingrediente activo, facultativamente misturado com os adjuvantes farmacêuticos usuais. 41ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6 e 12 a 39 na sua forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamen-te aceitavel, de modo a obter^se uma composição farmacêutica contendo de 0,1 a 100 inclusive do ingrediente activo, facultativamente misturado com os adjuvantes farmacêuticos usuais. 42ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, na sua forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, de modo a obtér-se uma composição farmacêutica contendo de 1 a 60 inclusivé do ingrediente activo, facultativamente misturado com os adjuvantes farmacêuticos usuais. 43§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, e 12 a 39, na sua forma livre ou sob a forma de um sal far- -81-

   maceuticamente aceitável de modo a obter-se uma composição farmacêutica contendo de 1 a 60 inclusive do ingrediente activo, farmaceuticamente misturado com os adjuvantes farmacêuticos usuais. 44ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz como anti-hiperten-sora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizado por se escolher um ingrediente activo anti--hipertensor eficaz. 45ã. - Processo para a preparação de uma composição eficaz como anti-hipertensora, de acordo com as reivindicações 41 ou 43, caracterizado por se escolher um ingrediente activo anti-hipertensor eficaz. 46i. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano,caracterizado por se administrar um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, na sua forma livre eu sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma. composição farmacêutica que pode ser obtida de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 45, estando a dose diária do ingrediente activo compreendida entre 10 mg e 250 mg inclusive. -82- ,·. .. ^ Ν'.' 47ã. - Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por o referido método ser utilizado no tratamento da pressão sanguínea elevada e/ou insuficiência cardíaca. Lisboa, 28 de Agosto de 1990

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