DE1958238B - l-Oxy-S^-dibrom-o-halogen-thiochromanone - Google Patents
l-Oxy-S^-dibrom-o-halogen-thiochromanoneInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf I-Oxy-3,3-dibrom-6-halogenthiochromanone,
die gegen Tumoren wirksame Mittel und antivirielle Mittel sind.
Die erfindungsgemäßen neuen l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogenthiochromunone
entsprechen der allgemeinen Formel
Br
in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet; es handelt sich demnach um 1 -Oxy-SJ-dibrom-o-chlorthiochromanon
und l-OxyO^-dibrom-o-brom-thiochromanon.
Die Herstellung der der allgemeinen Formel entsprechenden 1 -Oxy-S^-dibrom-o-halogen-thiochromanone
wird so durchgeführt, daß man ein 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanon
der allgemeinen Formel
Br
Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, z. B.
Benzol, vorgenommen werden.
6,4 g S^-Dibronvo-chlor-thioehromanon wurden
in 60 ml Essigsäure unter Anwendung von Wärme gelöst. Die so gewonnene Lösung wurde mit 25 ml
30%igem Wasserstoffperoxid unter Rühren versetzt. Ein Teil des Ausgangsmaterials setzte sich während
ίο der Zugabe des wäßrigen Wasserstoffperoxids ab,
so daß das Reaktionsgemisch trübe wurde. Durch weiteres Erhitzen konnte eine klare Lösung gewonnen
werden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf einem Ölbad bis auf eine Temperatur,
die dem Siedepunkt der Essigsäure entsprach, erhitzt und dann von dem Ölbad entfernt. Das ReakX'vnsgemisch
wurde dann von außen abgekühlt und zur Seite gestellt. Das I-OxyO^-dibrom-o-chlor-thiochromanon
fiel als kristalliner Niederschlag aus.
Um die Ausfällung zu vervollständigen, wurde unter Rühren etwas Wasser zu dem Gemisch gegeben.
Anschließend wurden die Kristalle abfilfriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator
getrocknet; man erhielt auf diese Weise 4,2 g 1-Oxy-SJ-dibrom-o-chlor-thiochromanon.
Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 2,8 g eines reineren Produktes in Form von farblosen Prismen,
die einen Schmelzpunkt von 182 C (Zersetzung) aufwiesen.
in welcher X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie
Wasserstoffperoxid, konzentrierter Salpetersäure, Chromsäure, Alkalipermanganaten oder organischen
Persäuren, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder Per-m-chlorbenzoesäure oxydiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3,3-Dibrom-6-haIogenthiochromanone
können leicht durch Dehydratisierung und Cyclisierung einer p-Halogenphenylmercaptopropionsäure
der allgemeinen Formel
CH2COOH
in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Behandlung mil konzentrierter Schwefelsäure oder
Polyphosphorsäure u. a. hergestellt werden.
Die 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanone werden anschließend mit 2 Mol elementarem Brom in einem
Lösungsmittel, wie Essigsäure, behandelt.
Vorteilhaft verfahrt man dabei so, daß man ein Oxydationsmittel mit einer Suspension oder Lösung
des als Ausgangsstoff eingesetzten 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanons in einem Lösungsmittel, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoresstgsäure, Propionsäure, Aceton, Benzol, Methanol, Äthanol, unter Anwendung von Wärme zur Reaktion bringt. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß an wäßrigem
Wasserstoffperoxid als Oxydationsmittel. Nach Beendigung der Reaktion UBt man das Reaktionsgemisch abkühlen, so daß l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogen-thiochrotnanon ausfallen kann. Der kristalline
Niederschlag wird abflltriert. mit Wassvr gewaschen und getrocknet. Zur weiteren Reinigung kann eine
Elementaranalyse für C9H5O2SClBr2:
Berechnet ... C 29,8, H 1.34%:
gefunden .... C 29.19. H 1.32%.
gefunden .... C 29.19. H 1.32%.
4 g 3.3-Dibrom-6-brom-thiochromanon wurden in der Wärme in 50 ml Essigsäure gelöst. Zu der so
gewonnenen Lösung gab man unter Rühren 20 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid. Das Gemisch
wurde 5 Minuten auf die Siedetemperatur der Essigsäure erhitzt und dann von außen abgekühlt. Das
Reaktionsgemisch wurde 'anach abgestellt, so daß sich l-Oxy-3,3-dibrom-6-brom-thiochromanon als kristalliner
Niederschlag absetzte. Zur Vervollständigung der Ausfällung wurde etwas Wasser zugesetzt. Die
gebildeten Kristalle wurden abflltriert, sorgfältig mit
Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet; man erhielt auf diese Weise 3,4 g des gewünschten
Produktes. Durch Umkristallisieren aus Äthanol konnte man 2,6 g des reinen Produktes gewinnen,
welches in Form farbloser Prismen vorlag und einen Schmelzpunkt von 179 C (Zersetzung)
aufwies.
Elementaranalyse für C9H5O1SBr,:
Berechnet ... C 25.9. H 1,20%;
gefunden .... C 25,84, H 1,99%.
Berechnet ... C 25.9. H 1,20%;
gefunden .... C 25,84, H 1,99%.
l-Oxy-3,3-dibrom-6-chlor-thiochromanon besitzt
eine inhibierende Wirkung euf die Ausbreitung von Tumorzellen:
Drei Gruppen von Mäusen, von denen jede Oruppe aus fünf Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestand, wurden als Versuchstiere
verwendet. Alle Mäuse in den drei Gruppen wurden mit 2 000 000 Zellen Ehrliche Mäuse-Ascites-Tumor
geimpft. 24 Stunden nach der impfung wurden die Mäuse der ersten Oruppe 6 Tage lang mit I -Oxy-3.3-dibrom-6-chlor-thiochromanon behandelt, und zwar
wurde die Verbindung in einer Dosis von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht je Tag intraperitoneal
injiziert. Die Mause der zweiten Gruppe wurden in derselben Weise wie die Mäuse der ersten Gruppe behandelt,
jedoch wurde die Versuchsverbindung in einer Dosis von 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht
je Tag intraperitoneal injiziert. Die Mäuse der dritten Gruppe wurden als Kontrolltiere betrachtet
und blieben ohne Behandlung.
Die Mäuse der ersten und zweiten Gruppe wurden '° I Monat weiter gefüttert; alle Mäuse überlebten. Die
Mäuse wurden anschließend seziert. Es zeigten sich keine größeren Abnormalitäten in der Bauchhöhle
der Mäuse. Im Gegensatz dazu waren alle Mäuse der dritten Gruppe nach einem Monat tot. Beim "5
Sezieren zeigte sich, daß die Mäuse deutliche Symptome von Ehrlichs-Asciles-Tumor zeigten.
Zur Bestimmung der Toxität der Versuchsverbindung
wurde dieselbe intraperitoneal einer weiteren Gruppe von fünf Mäusen verabreicht, und zwar in *°
einer Dosis von 220 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Keine der Mäuse wurde getötet.
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden mit dem bekannten Antitumor-Mittel Mitomycin C verglichen,
wobei ebenfalls die vorstehend beschriebene Arbeits- *5
weise angewandt wurde. Dabei stellte sich heraus, daß die bekannte Verbindung die gleiche Wirksamkeit
hatte wie die erfindungsgemäßen Produkte, daß aber die Toxizität der bekannten Verbindung um ein
Mehrfaches höher v.ar.
So besitzt l-Oxy-S.i-dibrom-o-chlor-thiochromanon
eine akute Toxizilät von LDsn = 255 mg/kg,
wenn man sie Mäusen als Suspension in einer wäßrigen, I % igen Cardoxymethylcellulose-Lösung intraperitoneal
injiziert. Das dem |-Oxy-3,3-dibrom-6-chlor-thiochromanon
entsprechende 6-chlor-homologon weist praktisch die gleiche Toxizitäl auf wie
ersteres.
Im Gegensatz dazu konnte festgestellt werden, daß Mitomycin C eine akute Toxizität von LD50 =
6,4 mg/kg bei gleicher Verabreichung, d. h. intraperitonealer Injektion, bei Mäusen besitzt.
Die akute Toxizität von Mitomycin C ist also etwa viermal höher als die der erfindungsgemäß beschriebenen
und beanspruchten Thiochromanonderivate.
Claims (1)
- Patentanspruch:l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogen-thjochromanone der allgemeinen FormelBrin welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
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