DD234162A3 - PROCESS FOR PREPARING GROB CRYSTALLINE 4-AMINO-3- (P-CHLOROPHENYL) BUTTERIC ACID - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING GROB CRYSTALLINE 4-AMINO-3- (P-CHLOROPHENYL) BUTTERIC ACID Download PDF

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Berlin Chemie Veb
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung grobkristalliner 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersaeure, die durch Behandeln der auf bekanntem Wege durch Hofmann-Abbau aus 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsaeureamid herstellbaren mikrokristallinen Form mit Alkanol-Wasser-Mischungen bei erhoehter Temperatur hergestellt wird. Ohne Zwischenisolierung kann die Suspension der mikrokristallinen Form eingesetzt werden. Der Vorteil der Erfindung liegt in der Erhoehung der Ausbeute an Produkt in pharmazeutischer Qualitaet und in der Vereinfachung des Verfahrens, insbesondere in den Reinigungs- und Trennstufen. Das Produkt findet Anwendung in der Pharmazie als Spasmolytikum.The invention relates to a process for producing coarse crystals of 4-amino-3- (p-chlorophenyl) butyric acid prepared by treating the known route -glutarsaeureamid prepared by Hofmann degradation of 3- (p-chlorophenyl) microcrystalline form with alkanol-water Mixtures is prepared at elevated temperature. Without intermediate isolation, the suspension of the microcrystalline form can be used. The advantage of the invention lies in the increase of the yield of product in pharmaceutical quality and in the simplification of the process, in particular in the purification and separation stages. The product is used in pharmacy as a spasmolytic.

Description

CIM till llCHJt I Ca nUai UlllCll UCa M 1IIS.I <_Π\Ι lOLailll ICI I niCUCI O*-l MCJV)O Haul UCI r-VLJLI CIIIIUlI^ MIUCIMCIM /-Vl!\ai IWI/ Wl^ &o A.UI ll^llli^uiivj vuil Aminosäure in Art einer selektiven Extraktion bekannt ist, führt dagegen nicht zum Erfolg.CIM till llCHJt I Ca nUai UlllCll UCA M 1IIS.I <_Π \ Ι lOLailll ICI I niCUCI O * -l MCJV) O Haul UCI r-VLJLI CIIIIUlI ^ MIUCIMCIM / VL! \ Ai IWI / WI ^ & o A.UI ll However, amino acid in the manner of selective extraction is not successful.

Durch die erhöhte Temperatur bei der erfindungsgemäßen Behandlung wird die Geschwindigkeit der Kristallumwandlung, die zur Vergrößerung der Kristalle und dadurch zu der angestrebten besseren und nunmehr technisch brauchbaren Abtrennbarkeit des Kristallisats aus der Suspension, zur besseren Auswaschbarkeit und Trockenfähigkeit des Produkts führt, auf eine technisch brauchbare Höhe angehoben. Infoige der geringen Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit bleibt die Fest-flüssig-Zusammensetzung der Suspension bei der Erwärmung und anschließenden Abkühlung praktisch unverändert, so daß eine Kühlungskristallisation bei der Behandlung nicht eintritt.Due to the elevated temperature in the treatment according to the invention, the rate of crystal transformation, which leads to enlargement of the crystals and thereby to the desired better and now technically useful separability of the crystals from the suspension, for better leaching and drying of the product, to a technically useful level raised. Infoige the low temperature dependence of the solubility, the solid-liquid composition of the suspension during heating and subsequent cooling remains virtually unchanged, so that a cooling crystallization does not occur during the treatment.

Die folgende Abtrennung des Kristallisats könnte ohne praktischen Substanzverlust auch bei der erhöhten Behandlungstemperatur erfolgen, doch wird es aus allgemeinen technologischen und sicherheitstechnischen Erwägungen vorgezogen, die Suspension nach der Behandlung abzukühlen und die Abtrennung in der Kälte durchzuführen.The following separation of the crystals could take place without practical loss of substance even at the elevated treatment temperature, but it is preferred for general technological and safety considerations to cool the suspension after treatment and perform the separation in the cold.

Das in hoher Ausbeute und pharmazeutischer Qualität anfallende Produkt ist nunmehr äußerst leicht abtrennbar und trockenfähig.The resulting in high yield and pharmaceutical grade product is now extremely easy to separate and dry.

Die durch Verwendung von Salzsäure zur Neutralisation gebildeten Chloride sowie die aus dem Hofmann-Abbau herrührenden Bromide sind in den erfindungsgemäßen Mischungen gut löslich und lassen sich durch Nachwaschen quantitativ vom Kristallisat abtrennen. Eine weitergehende Qualitätsverbesserung des Produktes kann erreicht werden durch erneutes Suspendieren in Wasser und Behandlung mit C1- bis C3-Alkanolen auf die beschriebene Weise.The chlorides formed by the use of hydrochloric acid for neutralization and derived from the Hofmann degradation bromides are readily soluble in the mixtures according to the invention and can be separated by washing quantitatively from the crystals. A further improvement in the quality of the product can be achieved by renewed suspension in water and treatment with C 1 - to C 3 -alkanols in the manner described.

Ausführungsbeispieleembodiments

1. In eine frisch bereitete Natriumhypobromitlösung aus 27 kg Natronlauge 48%ig, 70 Liter dest. Wasser und 7,7 kg Brom werden 10kg3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäuremonoamid eingetragen. Nach Beendigung des Hofmann-Abbaus wird mit 22 Liter konzentrierter Salzsäure pH 6 eingestellt und die Suspensionen des mikrokristallinen Rohproduktes sofort mit 50 Liter Methanol = 30 Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige wäßrige Phase versetzt. Anschließend wird bis zu einer Sumpftemperatur von 60°C unter Rühren geheizt. Nach 30min der Behandlung der ca. 23Ma.-% Methanol enthaltenden wäßrigen Mischung, bezogen auf alle Bestandteile derflüssigen Phase, hat sich ein grobkristallines Produkt gebildet. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird dieses über ein Nutschenfilter abgetrennt und mit 30 Liter 50%igem wäßrigem Methanol nachgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein pharmazeutisch reines Produkt.1. In a freshly prepared Natriumhypobromitlösung from 27 kg of sodium hydroxide solution 48%, 70 liters of dist. Water and 7.7 kg of bromine are registered 10kg3- (p-chlorophenyl) -glutarsäuremonoamid. After completion of the Hofmann degradation is adjusted with 22 liters of concentrated hydrochloric acid pH 6 and the suspensions of the microcrystalline crude product immediately with 50 liters of methanol = 30 wt .-%, based on the already present liquid aqueous phase. The mixture is then heated to a bottom temperature of 60 ° C with stirring. After 30 minutes of treatment of the approximately 23Ma .-% methanol-containing aqueous mixture, based on all constituents of the liquid phase, a coarsely crystalline product has formed. After cooling to room temperature, this is separated on a suction filter and washed with 30 liters of 50% aqueous methanol. After drying, a pharmaceutically pure product is obtained.

Ausbeute: 8,6 kg £ 97,3 % d. Th., bezogen auf AmidYield: 8.6 kg 97.3% d. Th., Based on amide

Kristallgröße: 0,5-1,5 mm lange NadelnCrystal size: 0.5-1.5 mm long needles

Gehalt; Soll: 98-101% Ist: 99,2%Salary; Target: 98-101% Actual: 99.2%

DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von VerunreinigungenDC-detectable impurities: free of impurities

UV-Spektrum; Soll und Ist: Maximum bei 219 ±2 nm 'UV spectrum; Target and actual: maximum at 219 ± 2 nm '

IR-Spektrum . (40CM-OOOCm"1) entspr. d. VergleichIR spectrum. (40CM-OOOCm " 1 ) corresponds to the comparison

Sulfatasche; · Soll: <0,1 % Ist: unwägbarSulfated ash; · Target: <0.1% Is: unpredictable

Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++ Iron ions: <0.002% Fe ++ / Fe +++

Schwermetallionen: < 0,002% Pb Fp: .: 206-2080CHeavy metal ions: <0.002% Pb mp:.: 206-208 0 C

2. 100g 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäure werden in eine Natriumhypobromitlösung, die aus 300g Natronlauge 48%ig, 700 ml dest. Wasser und 85g Brom frisch bereitet wird, eingetragen. Nachdem der Hofmann-Abbau beendet ist, wird mit ca. 245 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt und die gebildete Suspension des mikrokristallinen Rohrproduktes mit 700 ml Ethanol = 38Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige Phase, versetzt. Danach wird bis zu einer Sumpftemperatur von 70°C erhitzt und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dieser Behandlung hat sich in der ca. 27,5 Ma.-% Ethanol enthaltenen wäßrigen Mischung, bezogen auf alle Bestandteile der flüssigen Phase, ein grobes Kristallisat gebildet. Nach Abkühlung auf 20-25°C wird das Produkt auf einer Glasfiltemutsche abgetrennt, mit 300 ml 40%igem wäßrigen Ethanol gewaschen und getrocknet.2. 100 g of 3- (p-chlorophenyl) -glutaric acid are dissolved in a sodium hypobromite solution which consists of 300 g of 48% strength sodium hydroxide solution, 700 ml of dist. Water and 85g of freshly prepared bromine are registered. After the Hofmann degradation is complete, is adjusted to pH 6 with about 245 ml of concentrated hydrochloric acid and the resulting suspension of the microcrystalline tubular product with 700 ml of ethanol = 38Ma .-%, based on the already existing liquid phase, added. Thereafter, it is heated to a bottom temperature of 70 ° C and stirred for 20 min at this temperature. After this treatment, a coarse crystallizate has formed in the approximately 27.5% by weight of ethanol aqueous mixture, based on all components of the liquid phase. After cooling to 20-25 ° C, the product is separated on a glass filter, washed with 300 ml of 40% aqueous ethanol and dried.

Ausbeute: 84,5 kg ^ 95,6 %d. Th., bezogen auf AmidYield: 84.5 kg ^ 95.6% d. Th., Based on amide

Krisiallgröße: 0,6-1,3 mm lange NadelnCrisis size: 0.6-1.3 mm long needles

Gehalt; Soll: 98-101% Ist: 99,8%Salary; Target: 98-101% Actual: 99.8%

DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von VerunreinigungenDC-detectable impurities: free of impurities

UV-Spektrum; Soll und Ist: Maximum bei 219 ± 2 nmUV spectrum; Target and actual: maximum at 219 ± 2 nm

IR-Spektrum (400-4 000 cm"1): entspr. d. VergleichIR spectrum (400-4 000 cm -1 ): according to the comparison

Sulfatasche: Soll: < 0,1% Ist: 0,06%Sulphated ash: target: <0.1% actual: 0.06%

Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++ Iron ions: <0.002% Fe ++ / Fe +++

Schwermetallionen: < 0,002 %Pb++ Fp: 206-208°CHeavy metal ions: <0.002% Pb ++ mp: 206-208 ° C

3. Einernach Beispiel 2 hergestellten Suspension des mikrokristallinen Rohproduktes werden 90OmI Isopropanol = 52Ma.-% bezogen auf die bereits vorliegende flüssige, wäßrige Phase zugesetzt. Es wird 30 min lang am Rückfluß gerührt. Danach hat sich in der ca. 34. Ma.-% Isopropanol enthaltenden Mischung, bezogen auf alle Bestandteile derflüssigen Phase, ein grobkristallines Produkt gebildet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird dieses auf einer Glasfiltemutsche abgetrennt, mit 400 ml 30%igem wäßrigem Isopropanol gewaschen und getrocknet.3. A suspension prepared according to Example 2 of the microcrystalline crude product 90OmI isopropanol = 52Ma .-% based on the already present liquid, aqueous phase was added. It is stirred for 30 min at reflux. Thereafter, a coarsely crystalline product has formed in the mixture containing about 34% by weight of isopropanol, based on all constituents of the liquid phase. After cooling to room temperature, this is separated on a glass filter, washed with 400 ml of 30% aqueous isopropanol and dried.

Ausbeute: 84 kg ύ, 95,0 % d. Th., bezogen auf AmidYield: 84 kg ύ, 95.0% d. Th., Based on amide

Kristallgröße: 0,7-1,6 mm lange NadelnCrystal size: 0.7-1.6 mm long needles

Gehalt; 98-101% Ist: 99,7%Salary; 98-101% is: 99.7%

DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von VerunreinigungenDC-detectable impurities: free of impurities

UV-Spektrum; Soll = Ist: Maximum bei 219 ±2 nmUV spectrum; Target = actual: maximum at 219 ± 2 nm

IR-Spektrum (400-4000cm"1): entspr. d. VergleichIR spectrum (400-4000cm " 1 ): according to the comparison

Sulfatasche: Soll <0,1% Ist: 0,05%Sulphated ash: target <0.1% actual: 0.05%

Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++ Iron ions: <0.002% Fe ++ / Fe +++

Schwermetallionen: < 0,002 %Pb++ Heavy metal ions: <0.002% Pb ++

Fp: 206-2080CMp: 206-208 0 C

4. Eine nach Beispiel 1 hergestellte Suspension des mikrokristallinen Rohproduktes wird mit 120 Liter Methanol = 70Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige, wäßrige Phase versetzt und 60 min bei einer Sumpftemperatur von 35°C gerührt. In der ca. 41 Ma. -% Methanol enthaltenden wäßrigen Mischung, bezogen auf alle Bestandteile der flüssigen Phase, hat sich ein grobkristallines Produkt gebildet. Nach Abkühlung auf 20°C wird dieses über ein Nutschenfilter abgetrennt, mit 30 Liter 50%igem wäßrigem Methanol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: · 8,55 kg ^ 96,7 %d. Th., bezogen auf Amid4. A prepared according to Example 1 suspension of the microcrystalline crude product is mixed with 120 liters of methanol = 70Ma .-%, based on the already present liquid, aqueous phase and stirred for 60 min at a bottom temperature of 35 ° C. In the approx. 41 Ma. -% methanol containing aqueous mixture, based on all components of the liquid phase, a coarsely crystalline product has formed. After cooling to 20 ° C, this is separated on a suction filter, washed with 30 liters of 50% aqueous methanol and dried. Yield: · 8.55 kg ^ 96.7% d. Th., Based on amide

Kristallgröße: 0,3—1,1 mm lange NadelnCrystal size: 0.3-1.1 mm long needles

Gehalt; Soll: 98-101% Ist: 100,1%Salary; Target: 98-101% Actual: 100.1%

DC-erkennbare Verunreinigungen: frei von VerunreinigungenDC-detectable impurities: free of impurities

UV-Spektrum: Soll = Ist: Maximum bei 219 + 2 nmUV spectrum: target = actual: maximum at 219 + 2 nm

IR-Spektrum (400-4000 cm"1): entspr. d. VergleichIR spectrum (400-4000 cm -1 ): according to the comparison

Sulfatasche: Soll: <0,1 % Ist: 0,03%Sulphated ash: target: <0.1% actual: 0.03%

Eisenionen: < 0,002% Fe++/Fe+++ Iron ions: <0.002% Fe ++ / Fe +++

Schwermetallionen: < 0,002 %Pb++ Fp: 206-2080CHeavy metal ions: <0.002% Pb ++ mp 206-208 0 C

Claims (2)

Erfindungsanspruch:Invention claim: 1. Verfahren zur Gewinnung grobkristalliner 4-Amino—3-(p-chlorphenyl)-buttersäure aus der durch Hofmann-Abbau von 3-(p-chlorphenyl)-glutarsäureamid und anschließender Fällung mit konzentrierter Salzsäure gewonnenen wäßrigen Suspensionen der mikrokristallinen 4—Amino-3-(p—chlorphenyl)-buttersäure, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Suspension mit Ci bis C3-Alkoholen in einer Menge, die 30 bis 70 Ma.-%, bezogen auf die vorliegende wäßrige Phase einschließlich der darin gelösten Feststoffe, beträgt, bei einer Temperatur zwischen 35 0C und der Siedetemperatur der Mischung behandelt wird.1. A process for obtaining coarse crystalline 4-amino-3- (p-chlorophenyl) -butyric acid from the aqueous suspensions of the microcrystalline 4-amino acid obtained by Hofmann degradation of 3- (p-chlorophenyl) -glutaric acid amide and subsequent precipitation with concentrated hydrochloric acid. 3- (p-chlorophenyl) butyric acid, characterized in that the aqueous suspension with Ci to C 3 alcohols in an amount which is 30 to 70 wt .-%, based on the present aqueous phase including the dissolved solids in it , is treated at a temperature between 35 0 C and the boiling temperature of the mixture. 2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß der Prozeß bei einer Temperatur zwischen 50 und 600C durchgeführt wird.2. The method according to claim!, Characterized in that the process is carried out at a temperature between 50 and 60 0 C. Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure in einer neuen grobkristallinen Form. Die Verbindung findet Anwendung als Spasmolytikum sowie zur Therapie der Schizophrenie.The invention relates to a process for the preparation of 4-amino-3- (p-chlorophenyl) -butyric acid in a new coarsely crystalline form. The compound is used as a spasmolytic and for the treatment of schizophrenia. Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions Es sind eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure bekannt. Üblich ist hierzu der Hofmann-Abbau von Carbonsäureamiden zu Aminen. So wurde in der CH-PS 446376 vorgeschlagen, in einer Lösung von Natriumhydroxid 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid (oder-amid) einzutragen und nach weiterem Aufkonzentrieren mit Natriumhydroxid und Zugeben von Brom die 4-Amino-3-(p-Chlorphenyl)-buttersäure durch Einstellen des pH-Wertes auf 7There are a number of methods for the preparation of 4-amino-3- (p-chlorophenyl) butyric acid known. This is customary for the Hofmann degradation of carboxylic acid amides to amines. For example, it was proposed in CH Pat. No. 446,376 to introduce 3- (p-chlorophenyl) glutaric acid imide (or amide) in a solution of sodium hydroxide and, after further concentration with sodium hydroxide and addition of bromine, the 4-amino-3- (p-) Chlorophenyl) butyric acid by adjusting the pH to 7 auszufällen.precipitate. Vorgeschlagen wurde auch die Umsetzung des Hydrochlorids mit Natronlauge, um bei pH 6 bis 7 die freie Säure auszufällenAlso proposed was the reaction of the hydrochloride with caustic soda to precipitate the free acid at pH 6-7 (CH-PS 449 046).(CH-PS 449 046). Die nach diesen und weiteren Verfahren (CH-PS 449645,449656,462841, DE-PS 1493536) erhaltene 4-Amino-3-(pchlorphenyl)-buttersäure fällt in mikrokristalliner Form an und bereitet im technischen Maßstab bei der Abtrennung aus derThe 4-amino-3- (p-chlorophenyl) -butyric acid obtained by these and other processes (CH-PS 449645,449656,462841, DE-PS 1493536) is obtained in microcrystalline form and prepares on an industrial scale in the separation from the Suspension erhebliche Schwierigkeiten.Suspension considerable difficulties. Die in o.g. PS vorgeschlagene anschließende Umkristallisation weist abermals diesen Mangel auf.The in o.g. PS proposed subsequent recrystallization again has this defect. Die Umkristallisation aus Wasser hat zudem nur einen geringen Reinigungseffekt und erfordert infolge der Löslichkeitsverhältnisse eine energetisch aufwendige Verdampfungskristallisation.The recrystallization from water also has only a small cleaning effect and requires due to the solubility of an energy-consuming evaporation crystallization. Die in DD 212 508 vorgeschlagene Verfahrensweise, eine durch Hofmann-Abbau, z.B. entsprechend CH 446376, erhaltene rohe 4— Amino-3-(p-chlorphenyl (-buttersäure über das Acetat der Aminosäure zu reinigen, führt ebenfalls wieder zu dem bekanntenThe procedure proposed in DD 212,508, one by Hofmann degradation, e.g. according to CH 446376, crude 4-amino-3- (p-chlorophenyl (-butyric acid to clean the acetate of the amino acid, also leads to the known mikrokristallinen Produkt.microcrystalline product. Al Ie vorgeschlagenen Lösungen haben gemeinsam den Nachteil, daß die freie 4—Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure sowohl bei der Freisetzung des Rohproduktes als auch nach dessen Reinigung über eine Umfällung oder Umkristallisation in Form mikrokristalliner voluminöser Niederschläge anfällt. Diese Niederschläge bereiten erhebliche Schwierigkeiten bei der mechanischen Fest-flüssig-Trennung, wiez. B. bei der Filtration oderZentrifugation, und der anschließenden Trocknung.Al Ie proposed solutions have the common disadvantage that the free 4-amino-3- (p-chlorophenyl) -butyric acid obtained during the release of the crude product and after its purification via a reprecipitation or recrystallization in the form of microcrystalline voluminous precipitates. These precipitates pose considerable difficulties in the mechanical solid-liquid separation, wiez. In filtration or centrifugation, and subsequent drying. Um die im Mikrokristallisat eingeschlossenen Fremdstoffe zu entfernen und eine pharmazeutische Wirkstoffqualität zu erreichen, muß ein mehrstufiger Reinigungsprozeß durchgeführt werden. Diese notwendigen Reinigungsoperationen führen in Anbetracht der genannten Schwierigkeiten zu erheblichen Ausbeuteverlusten.In order to remove the foreign substances entrapped in the microcrystalline and to achieve a pharmaceutically active substance quality, a multi-stage cleaning process must be carried out. These necessary cleaning operations lead in view of the difficulties mentioned to considerable yield losses. Ziel der ErfindungObject of the invention Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, das die Nachteile der bekannten Lösungen vermeidet und ohne aufwendige Reinigungs-und Trennoperationen bei hoher Ausbeute zu einem Produkt der geforderten pharmazeutischen Qualität führt.The aim of the invention is to provide a process which avoids the disadvantages of the known solutions and leads to a product of the required pharmaceutical quality without expensive purification and separation operations at high yield. Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, den Kristallisationsprozeß derart zu verändern bzw. durch einen anderen Prozeß derart abzulösen, daß ein erheblich leichter abtrennbares, auszuwaschendes und zu trocknendes Kristallisat in mindestens pharmazeutischer Qualität und höherer Ausbeute bei erheblich verringertem Aufwand resultiert. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die auf bekanntem Wege durch Hofmann-Abbau aus 3—(p— Chlorphenyl)-glutarsäureamid und anschließende Fällung mit konzentrierter Salzsäure in wäßriger Suspension gewonnene mikrokristalline 4-Amino-3-(p-chlorphenyl)-buttersäure in ebendieser Suspension einer Behandlung mit einem C1- bis C3-Alkanol unterzogen wird. Dabei wird der wäßrigen Suspension soviel eines Cr bis C3-Alkanols zugesetzt, daß die zugesetzte Alkanolmenge 30 bis 70 Ma.-%, bezogen auf die bereits vorliegende flüssige, wäßrige Phase mit allen ihren Bestandteilen einschließlich der in ihr gelösten Feststoffe, beträgt und daraufhin das Alkanol nach der Zugabe in einer Konzentration von 23 bis 41 Ma.-% in der flüssigen wäßrig-alkanolischen Phase vorliegt, wobei wiederum die gesamte flüssige Phase einschließlich der in ihr gelösten Feststoffe gleich 100 Ma.-% gesetzt wird.The invention is based on the technical object to change the crystallization process or replace it by another process such that a much easier separable, herauswaschendes and dried crystallizate results in at least pharmaceutical grade and higher yield at significantly reduced cost. According to the invention the object is achieved in that the obtained in a known way by Hofmann degradation of 3- (p-chlorophenyl) -glutaric acid and subsequent precipitation with concentrated hydrochloric acid in aqueous suspension microcrystalline 4-amino-3- (p-chlorophenyl) -butyric acid in this same suspension is subjected to a treatment with a C 1 - to C 3 -alkanol. In this case, the amount of a Cr to C 3 -alkanol is added to the aqueous suspension that the amount of alkanol added 30 to 70 Ma .-%, based on the already existing liquid aqueous phase with all its constituents including the solids dissolved in it, and then the alkanol is present after the addition in a concentration of 23 to 41% by mass in the liquid aqueous-alkanolic phase, in which case the entire liquid phase, including the solids dissolved in it, is set equal to 100% by mass. Die Suspension wird auf eine Temperatur zwischen 35"C und der Siedetemperatur der Mischung, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 50 und 600C, erwärm, und 30 bis 60 min bei dieser Temperatur belassen.The suspension is heated to a temperature between 35 "C and de r boiling temperature of the mixture, preferably to a temperature between 50 and 60 0 C, Warming, and 30 to 60 min left at this temperature. Die Behandlung bewirkt eine Umwandlung der Kristallform und führt von der mikrokristallinen Plättchenform zu einem bisher nicht beschriebenen grobkristallinen nadeiförmigen Kristallisat. Die neue Modifikation unterscheidet sich außer durch ihre Kristallform auch durch Dichte und Schmelzpunkt signifikant von der bekannten durch Hofmann-Abbau gewonnenen mikrokristallinen FormThe treatment causes a transformation of the crystal form and leads from the microcrystalline platelet form to a coarse-crystalline acicular crystallizate which has not been described hitherto. The new modification differs significantly from the well-known by Hofmann degradation microcrystalline form except by their crystal form by density and melting point CH 446376CH 446376 undand DD 212 508DD 212 508 Kristalldaten nach der ErfindungCrystal data according to the invention vorder nach derfront after the Umwandlung UmwandlungConversion conversion Kristallform
Kristallgröße/mm
Kristalldichte/g, cm"3
Schmelzpunkt (Z.)/°Ccrystal form
Crystal size / mm
Crystal density / g, cm " 3
Melting point (Z) / ° C Blättchen 0,01-0,03 0,97/0,98 201Leaflets 0.01-0.03 0.97 / 0.98 201 Blättchen 0,01-0,03 0,95
200-201Leaves 0.01-0.03 0.95
200-201 Nadeln 0,5-0,8 1,08 205Needles 0.5-0.8 1.08 205
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1997022578A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Farmarc Nederland B.V. A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide
CN106187794A (en) * 2016-07-12 2016-12-07 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 A kind of green industrialized production method of baclofen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022578A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Farmarc Nederland B.V. A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide
CN106187794A (en) * 2016-07-12 2016-12-07 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 A kind of green industrialized production method of baclofen

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