CH700068B1 - Method for purifying a dibenzoxepine compound. - Google Patents
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Abstract
(Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure oder ein Säureadditionssalz davon, die als medizinische Zusätze nützlich sind, können effizient und gewerblich vorteilhaft mittels eines Verfahrens zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon hergestellt werden, welches Verfahren das Auflösen von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: oder einem Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel und das Fällen von Kristallen aus der erhaltenen Lösung umfasst.(Z) -11- (3-Dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt thereof, which are useful as medicinal additives, can be efficiently and industrially advantageously obtained by a method of Purifying (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt thereof, which process comprises dissolving (Z) -11- (3) Dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [I]: or an acid addition salt thereof in a solvent mixed with water and a ketone solvent and precipitating crystals from the obtained one Solution includes.
Description
Technisches GebietTechnical area
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung einer Dibenzoxepin-Verbindung, die als ein Medikament nützlich ist, und insbesondere ein Verfahren zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon. The present invention relates to a method for purifying a dibenzoxepine compound useful as a medicament, and more particularly to a method for purifying (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-di-hydrodibenzo [ b, e] oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt thereof.
Stand der TechnikState of the art
[0002] (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) ist eine durch die folgende Formel [I]: (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-di-hydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid (generic name: Olopatadine) is one represented by the following formula [I]:
dargestellte Verbindung. Es ist bekannt, dass diese Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon eine pharmazeutische Verbindung ist, die als ein antiallergischer Wirkstoff nützlich ist, der in JP 586 925 B und JP 7 116 174 B bei allergischer Rhinitis, Nesselsucht usw. angewendet wird. connection shown. It is known that this compound or an acid addition salt thereof is a pharmaceutical compound useful as an antiallergic agent used in JP 586 925 B and JP 7 116 174 B for allergic rhinitis, hives and so on.
[0003] Da das Produkt in der chemischen Synthese dieser Dibenzoxepinverbindung Verunreinigungen einschliesslich des anderen Isomeren (des E-Isomeren) enthält, ist eine Reinigung erforderlich, um die Reinheit zu erhöhen. Since the product in the chemical synthesis of this dibenzoxepine compound contains impurities including the other isomer (the E isomer), purification is required in order to increase the purity.
[0004] Es wird in JP 5 86 925 B und JP 7 116 174 B offenbart, dass, wenn die angestrebte Verbindung als eine cis/trans-Mischung (E/Z-Mischung) erhalten wird, diese mittels Säulenchromatographie oder Umkristallisation aufgetrennt werden kann. Es ist jedoch in diesen Dokumenten keine spezifische Beschreibung der Reinigung der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure selber vorhanden. It is disclosed in JP 5 86 925 B and JP 7 116 174 B that when the intended compound is obtained as a cis / trans mixture (E / Z mixture), it can be separated by means of column chromatography or recrystallization . However, there is no specific description of the purification of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid itself in these documents.
Offenbarung der ErfindungDisclosure of the invention
[0005] Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon bereitzustellen. It is an object of the present invention to provide a process for the efficient and commercially advantageous purification of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt of which to provide.
[0006] Gemäss der vorliegenden Erfindung können Kristalle von hoher Reinheit erhalten werden, indem die durch die untenstehende Formel [I] dargestellte Dibenzoxepin-Essigsäure oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird und Kristalle aus dem gemischten Lösungsmittel gefällt werden. According to the present invention, crystals of high purity can be obtained by dissolving the dibenzoxepin-acetic acid represented by the formula [I] below or an acid addition salt thereof in a mixed solvent of water and a ketone solvent and crystals of the mixed solvent Solvent to be precipitated.
[0007] Die Erfindung betrifft also: [1] Ein Verfahren zur Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2essigsaure oder einem Säureadditionssalz davon, umfassend das Auflösen von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: [0007] The invention thus relates to: [1] A method for purifying (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2acetic acid or an acid addition salt thereof, comprising dissolving (Z) -11- (3 -Dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [I]:
oder einem Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird und das Fällen von Kristallen aus der erhaltenen Lösung; [2] das Verfahren zur Reinigung gemäss [1], worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: or an acid addition salt thereof is dissolved in a mixed solvent of water and a ketone solvent and precipitating crystals from the resulting solution; [2] the method for purification according to [1], wherein (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [I]:
oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, die erhaltene Lösung mittels azeotroper Destillation aufkonzentriert wird und dann Kristalle aus der aufkonzentrierten Lösung gefällt werden; [3] das Verfahren zur Reinigung nach [1], worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: or an acid addition salt thereof is dissolved in a mixed solvent of water and a ketone solvent, the resulting solution is concentrated by azeotropic distillation, and then crystals are precipitated from the concentrated solution; [3] the method for purification according to [1], wherein (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [I]:
oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, die erhaltene Lösung mittels azeotroper Destillation aufkonzentriert wird, dann eine Säure zu der konzentrierten Lösung hinzugegeben wird und dann Kristalle gefällt werden; [4] das Verfahren zur Reinigung nach [1], worin (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: or an acid addition salt thereof is dissolved in a mixed solvent of water and a ketone solvent, the resulting solution is concentrated by azeotropic distillation, then an acid is added to the concentrated solution, and then crystals are precipitated; [4] the method for purification according to [1], wherein (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [I]:
oder ein Säureadditionssalz davon in einem aus Wasser und einem Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel gelöst wird, eine Säure zu der erhaltenen Lösung hinzugegeben wird und dann Kristalle gefällt werden; [5] das Verfahren zur Reinigung nach [3] oder [4], worin die Säure Chlorwasserstoff ist; [6] das Verfahren zur Reinigung nach einem von [1] bis [4], worin das Keton-Lösungsmittel Methylethylketon ist. or an acid addition salt thereof is dissolved in a mixed solvent of water and a ketone solvent, an acid is added to the resulting solution, and then crystals are precipitated; [5] the method of purification according to [3] or [4], wherein the acid is hydrogen chloride; [6] the method for purification according to any one of [1] to [4], wherein the ketone solvent is methyl ethyl ketone.
[0008] Die vorliegende Erfindung wird unten beschrieben werden. Die «Prozentzahlen» sind, sofern nicht anders angegeben, auf Gewichte bezogen. The present invention will be described below. Unless otherwise stated, the “percentages” are based on weight.
[0009] (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure (Olopatadin), dargestellt durch die folgende Formel [I]: (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid (olopatadine) represented by the following formula [I]:
oder ein Säureadditionssalz davon können nach der Zugabe zum Lösungsmittel durch Aufheizen aufgelöst werden. Beispiele für das in der vorliegenden Erfindung verwendete Säureadditionssalz von Olopatadin schliessen das Hydrochlorid und das Sulfat ein, das Hydrochlorid ist bevorzugt. or an acid addition salt thereof may be dissolved by heating after being added to the solvent. Examples of the acid addition salt of olopatadine used in the present invention include the hydrochloride and the sulfate, the hydrochloride is preferred.
[0010] Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Lösungsmittel ist ein aus Wasser und Keton-Lösungsmittel gemischtes Lösungsmittel. Das Mischungsverhältnis von Wasser zu Keton-Lösungsmittel ist in der Regel in einem Bereich von Wasser: Keton-Lösungsmittel = 1:5 bis 1:20, als Volumenverhältnisse verstanden. Beispiele für das Keton-Lösungsmittel schliessen Methylisobutylketon, Methylethylketon, Cyclohexanon, Cyclopentanon und Mischungen davon ein, und Methylethylketon ist bevorzugt. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der zu verwendenden Menge Lösungsmittel. Wenn die Menge des Lösungsmittels zu gross ist, nimmt die Ausbeute ab, auf der anderen Seite lassen sich die Kristalle nicht auflösen oder die Reinheit nimmt ab, wenn die Menge des Lösungsmittels zu klein ist. Wenn also ein aus Methylethylketon und Wasser gemischtes Lösungsmittel verwendet wird, ist die Menge von Methylethylketon, auf 1 kg Olopatadin bezogen, in der Regel etwa 10 bis 201 und die Menge Wasser ist etwa 1 bis 21; bevorzugt ist die Menge von Methylethylketon etwa 12 bis 171 und die Menge Wasser ist bevorzugt etwa 1,2 bis 1,71. The solvent used in the present invention is a mixed solvent of water and ketone solvent. The mixing ratio of water to ketone solvent is generally in a range from water: ketone solvent = 1: 5 to 1:20, understood as volume ratios. Examples of the ketone solvent include methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, cyclopentanone and mixtures thereof, and methyl ethyl ketone is preferred. There is no particular limitation on the amount of solvent to be used. If the amount of the solvent is too large, the yield will decrease, on the other hand, if the amount of the solvent is too small, the crystals will not dissolve or the purity will decrease. Thus, when a mixed solvent of methyl ethyl ketone and water is used, the amount of methyl ethyl ketone per 1 kg of olopatadine is usually about 10 to 201 and the amount of water is about 1 to 21; preferably the amount of methyl ethyl ketone is about 12 to 171 and the amount of water is preferably about 1.2 to 1.71.
[0011] Die Temperatur, bei der das Olopatadin in dem aus Wasser und Keton-Lösungsmittel gemischten Lösungsmittel aufgelöst wird, ist in der Regel etwa 40 bis 90 °C und bevorzugt etwa 50 bis 70 °C. Nach dem Auflösen kann eine Entfärbung oder Adsorption von Verunreinigungen mittels Zusatz von einem Adsorbierungsmittel (beispielsweise Aluminiumoxid, Aktivkohle usw.) durchgeführt werden. Die Menge des Adsorptionsmittels ist etwa 10 bis 70 g und bevorzugt etwa 20 bis 50 g pro 1 kg Olopatadin. Nach der Zugabe des Adsorptionsmittels wird das Adsorptionsmittel durch Filtration entfernt. The temperature at which the olopatadine is dissolved in the mixed solvent of water and ketone solvent is usually about 40 to 90 ° C, and preferably about 50 to 70 ° C. After dissolving, decolorization or adsorption of impurities can be carried out by adding an adsorbent (e.g., alumina, activated carbon, etc.). The amount of the adsorbent is about 10 to 70 g, and preferably about 20 to 50 g per 1 kg of olopatadine. After adding the adsorbent, the adsorbent is removed by filtration.
[0012] Nach dem Auflösen des Olopatadins in dem obigen Lösungsmittel wird die erhaltene Lösung bevorzugt mittels azeotroper Destilation aufkonzentriert. Die azeotrope Destillation kann unter Verwendung einer bekannten Destillationsmethode durchgeführt werden. Sofern pro 1 kg Olopatadin oder Säureadditionssalz ungefähr 10 bis 201 des Keton-Lösungsmittels und ungefähr 1 bis 21 Wasser verwendet werden, ist die Destillationsmenge etwa 3 bis 151, und bevorzugt etwa 5 bis 101. Wenn die Aufkonzentrierungsoperation durchgeführt wird, beginnt die Ausfällung der Kristalle bei etwa 50 bis 90 °C und in der Regel bei etwa 60 bis 80 °C, und es wird bevorzugt weitergerührt, um die Kristalle zu altern. After the olopatadine has been dissolved in the above solvent, the solution obtained is preferably concentrated by means of azeotropic distillation. The azeotropic distillation can be carried out using a known distillation method. If about 10 to 201 of the ketone solvent and about 1 to 21 of water are used per 1 kg of olopatadine or acid addition salt, the amount of distillation is about 3 to 151, and preferably about 5 to 101. When the concentration operation is carried out, the crystals begin to precipitate at about 50 to 90 ° C and usually at about 60 to 80 ° C, and stirring is preferably continued in order to age the crystals.
[0013] Die Lösung wird auf etwa 0 bis 30 °C und bevorzugt auf etwa 5 bis 20 °C abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle können mittels Filtration isoliert werden. In diesem Fall beträgt die Abkühlungsgeschwindigkeit in der Regel etwa 5 bis 20 °C pro 1 Stunde und bevorzugt etwa 5 bis 15 °C pro 1 Stunde. Während oder nach dem Abkühlen kann die Lösung gerührt werden. Sofern die Lösung nach dem Kühlen gerührt wird, ist die Dauer des Rührens nicht besonders beschränkt und ist, beispielsweise, von 1 bis 100 Stunden. The solution is cooled to about 0 to 30 ° C and preferably to about 5 to 20 ° C, and the precipitated crystals can be isolated by means of filtration. In this case, the cooling rate is usually about 5 to 20 ° C per 1 hour, and preferably about 5 to 15 ° C per 1 hour. The solution can be stirred during or after cooling. If the solution is stirred after cooling, the stirring time is not particularly limited and is, for example, from 1 to 100 hours.
[0014] Wenn die Kristalle gefällt werden, kann eine Säure zugegeben werden. Beispiele für die Säure schliessen Salzsäure und Schwefelsäure ein, und Salzsäure ist bevorzugt. Diese Säuren können einzeln verwendet werden, oder es können zwei oder mehrere Arten von Säuren in Kombination verwendet werden. Die Säure kann vor oder während des Abkühlens zugegeben werden, und bevorzugt wird sie vor dem Abkühlen zugegeben. Die Menge der zugegebenen Säure ist in der Regel etwa 0,5 bis 1,5 Äquivalente, als Protonenäquivalente verstanden, auf Olopatadin bezogen. Wenn beispielsweise 35%ige Salzsäure verwendet wird, ist die Menge in der Regel etwa 100 bis 400 g und bevorzugt etwa 150 bis 300 g pro 1 kg Olopatadin. [0014] When the crystals are precipitated, an acid can be added. Examples of the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid, and hydrochloric acid is preferred. These acids can be used singly, or two or more kinds of acids can be used in combination. The acid can be added before or during cooling, and preferably it is added before cooling. The amount of acid added is generally about 0.5 to 1.5 equivalents, understood as proton equivalents, based on olopatadine. For example, if 35% hydrochloric acid is used, the amount is usually about 100 to 400 g, and preferably about 150 to 300 g per 1 kg of olopatadine.
[0015] Wenn die Kristalle isoliert werden, kann eine bekannte Methode wie etwa die Filtration, das Waschen oder das Trocknen verwendet werden. When the crystals are isolated, a known method such as filtration, washing or drying can be used.
[0016] Die 11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure der vorliegenden Erfindung kann auch als 11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-yl)-2-essigsäure bezeichnet werden. The 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid of the present invention can also be used as 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e ] oxepin-2-yl) -2-acetic acid.
BeispieleExamples
[0017] Die Erfindung wird unten beschrieben werden; die vorliegende Erfindung ist aber nicht darauf beschränkt. The invention will be described below; however, the present invention is not limited thereto.
Beispiel 1example 1
Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochloridPurification of (Z) -11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid hydrochloride
[0018] Zu 80,0 g (0,21 mol) ungereinigtem (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid (Reinheit 96,9%, E:Z = 0,7:99,3) wurden 1120 ml Methylethylketon zugegeben, gefolgt von Aufheizen auf 70 °C unter Rühren. Zu dieser Lösung wurden 112 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und die Kristalle wurden mittels Rühren während 20 Minuten aufgelöst. Nach Zugabe von 2,4 g Aktivkohle und Rühren bei 70 °C während anderthalb Stunden wurde die Aktivkohle mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf 75 °C aufgeheizt, und es wurden 560 g Wasser mittels azeotroper Entwässerung abdestilliert. Dann wurden 670 ml Methylethylketon bei 70 °C zugegeben, und es wurden 16 g 35%iger Salzsäure tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde bei 70 °C während 30 Minuten gealtert, mit einer Geschwindigkeit von 10 °C pro 1 Stunde abgekühlt und dann bei 10 °C während 16 Stunden gerührt. To 80.0 g (0.21 mol) of unpurified (Z) -11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid hydrochloride (purity 96.9% , E: Z = 0.7: 99.3) 1120 ml of methyl ethyl ketone were added, followed by heating to 70 ° C. with stirring. To this solution, 112 ml of water was added dropwise, and the crystals were dissolved by stirring for 20 minutes. After adding 2.4 g of activated carbon and stirring at 70 ° C. for one and a half hours, the activated carbon was removed by filtration. The filtrate was heated to 75 ° C. and 560 g of water were distilled off by means of azeotropic dehydration. Then 670 ml of methyl ethyl ketone was added at 70 ° C., and 16 g of 35% hydrochloric acid was added dropwise with stirring. The solution was aged at 70 ° C for 30 minutes, cooled at a rate of 10 ° C per 1 hour, and then stirred at 10 ° C for 16 hours.
[0019] Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit 320 ml auf 10 °C abgekühltem Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, wodurch 70,5 g (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid erhalten wurden. Die Kristalle hatten eine Reinheit von 99,92% (E:Z = 0.01:99,99). Die offenbare Ausbeute betrug 88%. Die Kristalle hatten einen mittleren Teilchendurchmesser von 17,6 µm. The crystals were collected by filtration and washed with 320 ml of acetone cooled to 10 ° C. The obtained crystals were dried in vacuo, whereby 70.5 g of (Z) -11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid hydrochloride were obtained. The crystals had a purity of 99.92% (E: Z = 0.01: 99.99). The apparent yield was 88%. The crystals had an average particle diameter of 17.6 µm.
Beispiel 2Example 2
[0020] Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure Purification of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid
[0020] Zu 7,5 kg (20,1 mol) ungereinigter (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Reinheit 96,2%, E:Z = 0,8:99,2) wurden 1051 Methylethylketon, 10,51 Wasser und 0,2 kg Aktivkohle zugegeben, gefolgt von Aufheizen auf 70 °C unter Rühren. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 30 Minuten wurde die Aktivkohle mittels Filtration entfernt und dann mit einer Mischung, erhalten durch Mischen von 0,751 Wasser und 7,51 Methylethylketon, gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Geschwindigkeit von 15 °C pro 1 Stunde auf 30 °C abgekühlt und es wurden 57,9 kg Wasser mittels azeotroper Entwässerung bei einer Temperatur von 30 bis 35 °C unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden 72,01 Methylethylketon bei etwa 35 °C während 3 Stunden zugegeben. Nach Rühren bei etwa 35 °C während 30 Minuten wurde die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 10 °C pro 1 Stunde auf 10 °C abgekühlt und dann bei derselben Temperatur während 3 Stunden gerührt. To 7.5 kg (20.1 mol) of unpurified (Z) -11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid (purity 96.2%, E. : Z = 0.8: 99.2), 105 l of methyl ethyl ketone, 10.5 l of water and 0.2 kg of activated carbon were added, followed by heating to 70 ° C. with stirring. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the activated carbon was removed by filtration and then washed with a mixture obtained by mixing 0.751 of water and 7.51 of methyl ethyl ketone. The filtrate was cooled to 30 ° C. at a rate of 15 ° C. per 1 hour and 57.9 kg of water were distilled off by means of azeotropic dehydration at a temperature of 30 to 35 ° C. under reduced pressure. Then 72.01 methyl ethyl ketone was added at about 35 ° C over 3 hours. After stirring at about 35 ° C. for 30 minutes, the solution was cooled to 10 ° C. at a rate of 10 ° C. per 1 hour and then stirred at the same temperature for 3 hours.
[0021] Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit 37,51 Aceton, das auf eine Temperatur von 10 °C eingestellt war, gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, wodurch 6,0 kg (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Reinheit 100%) erhalten wurden. Die offenbare Ausbeute betrug 80%. Die Kristalle hatten einen mittleren Teilchendurchmesser von 17,5 µm. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 37.5 liters of acetone which was adjusted to a temperature of 10 ° C. The obtained crystals were dried in vacuo, whereby 6.0 kg of (Z) -11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid (purity 100%) were obtained. The apparent yield was 80%. The crystals had an average particle diameter of 17.5 µm.
Gewerbliche AnwendbarkeitCommercial applicability
[0022] Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Verfahren zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Reinigung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure oder einem Säureadditionssalz davon, die als ein Medikament nützlich sind, bereitzustellen. According to the present invention it is possible to provide a process for the efficient and commercially advantageous purification of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt thereof useful as a medicine.
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