DE2355917B2 - 13-Bis(ß-äthylhexyl)-5-mtro-5-methylhexahydropyrimidin-naphthalin- 13-disulfonat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von reinem 13-Bis-(ß-äthylhexyl)-5-amino-5-methylhexanydropyrimidin - Google Patents
13-Bis(ß-äthylhexyl)-5-mtro-5-methylhexahydropyrimidin-naphthalin- 13-disulfonat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von reinem 13-Bis-(ß-äthylhexyl)-5-amino-5-methylhexanydropyrimidinInfo
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Description
muß jedoch das gesamte Roh-Hexetidin hydriert werden. Ferner besteht die Gefahr, daß durch die
vorgeschlagene Einwirkung einer starken Säure und einer Lauge auf das bereits hydrierte empfindliche
Produkt weitere, bisher nicht vorhandene Verunreinigungen entstehen.
Es wurde überraschend gefunden, daß sich l,3-Bis-(/?-
äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin von pharmazeutischer Reinheit dadurch gewinnen läßt, daß
man zu einem bei der Synthese gemäß S e η k u s anfallenden Gemisch, das 1,3-Bis-(j3-äthylhc:xyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
zu etwa 60 — 80% und weitere etwa 20-40% Nebenprodukte enthält, in
wäßrig-alkoholischer Lösung Naphthalin-1,5-disulfonsäure
zugibt, und das dabei selektiv ausgefällte 1,3-Bis-(j9-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-l,5-sulfonat
abtrennt. Aus dieser bisher nicht bekannten Verbindung folgender Formel
O2N CH,
C2H5 X1 C2H5
C2H5 X1 C2H5
I Ii. I
CH3(CH2)3CCH2 —N NH-CH2C-ICH2)3CH,
H H
die gleichzeitig fungizide und bakterizide Eigenschaften aufweist, läßt sich als freie Base hochreines l,3-Bis-(/J-äthy)hexyl)-5-niiro-5-methyl-hexahydropyrimidin
gewinnen, aus dem sich durch Hydrierung l,3-Bis-(f?-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin
von
pharmazeutischer Reinheit gewinnen läßt.
Das erfindungsgemäße 1,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat
wird durch Umsetzung von rohem l,3-Bis-(|3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
mit Naphthalin-l,5-disulfonsäure in einem Lösungsmittel gewonnen. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedere
aliphatische Alkohole wie Methylalkohol, Äthylalkohol sind besonders Isopropylalkohol in ihren Gemischen mit
Wasser.
Das Mischungsverhältnis von Alkohol zu Wasser soll zweckmäßig größer sein als 1 :1, vorzugsweise 2 : 1 bis
5:1.
Als Hauptverunreinigung geht das Ni,Nj-Bis-(äthylhexyl)-2-nitro-2-methyl-propandiamin-l,5-disulfonat
in Lösung. Auch die übrigen Begleitstoffe sind in dem wäßrig-alkoholischen Medium löslich.
Das selektiv abgeschiedene l,3-(j3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat
wird abzentrifugiert, mit wäßrigem Isopropylalkohol, vorzugsweise mit 80%igem Isopropylalkohol gewasehen
und bei 50 —60°C getrocknet. Die weißen Kristalle, die in sehr hoher Ausbeute anfallen, haben
eine Reinheit von mehr als 99%. Die Nitrobase wird aus dem Salz durch Zugabe zu wäßrigem Alkali, vorzugsweise
zu verdünnter Natronlauge oder Kalilauge abgeschieden. Zur Aufnahme der abgeschiedenen
Nitrobase eignen sich mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Butylalkohol, Essigsäureäthylester,
Petroläther und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid. Es wurde gefunden, daß
Methylenchlorid deswegen zur Aufnahme der Nitrobase besonders geeignet ist, weil es in vorteilhaftem
Gegensatz zu Petroläther ohne größere thermische Belastung leicht aus der Nitrobase entfernt werden
kann, wodurch ein besonders reines l,3-Bis-(/3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
mit heller Farbe entsteht. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von Methylenchlorid besteht darin, daß von diesem
Lösungsmittel weniger als die Hälfte der zur Aufnahme des Hexetidins erfoderlichen Menge Petroläther erforderlich
ist.
Das neue Zwischenprodukt wird anschließend auf bekannte Weise zu Hexetidin hydriert, das in pharmazeutischer
Reinheit anfällt.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung verläuft der weitere Syntheseweg, d. h. die Hydrierung,
nicht wie bei den bekannten Verfahren über Mischprodukte, sondern es wird nur eine einheitliche Substanz
aufgearbeitet. Dadurch verringert sich die Ansatzmenge und die Arbeitszeit der Aufarbeitung. Außerdem wird
ein unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten reineres Hexetidin als nach allen anderen bekannten Verfahren
erhalten, da die Abtrennung der nach der bekannten Methode mithydrierten Nebenprodukte außerordentlich
aufwendig ist.
Das l,3-Bis-(j3-äthyl-hexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
zeigt im Vergleich zu Hexetidin ein völlig verschiedenes Verhalten. So bildet z. B. diese Nitroverbindung
mit Oxalsäure kein Salz, sondern nur eine ölige Flüssigkeit. Zur selektiven Reinigung ist aber die
Salzbildung in Form von Feststoffen erforderlich, damit diese von den Verunreinigungen abgetrennt werden
können. Im Gegensatz dazu ist das Oxalat des Hexetidins kristallin, da hier die Salzbildung über die
primäre Aminogruppe erfolgt. Anstelle der primären Aminogruppe in 5-Stellung des Hexetidins, die allein
trotz reichlichem Angebot von Säure gemäß DT-OS 20 11 078 ein Salz bildet, enthält die erfindungsgemäß
zur Reinigung verwendete Nitroverbindung keine primäre Aminogruppe. Es ist daher überraschend, daß
sie dennoch mit Naphthalin-2,5-disulfonsäure ein Salz in Form eines Niederschlages bildet. Es ist geltende Lehre,
daß tertiäre Amine durch langkettige und, wie im Fall der Nitroverbindung besonders durch verzweigtkettige
Reste in ihren basischen Zentren abgeschirmt und derart sterisch gehindert werden, daß sie nicht zur
Salzbildung in der Lage sind. Ferner ist die Nitroverbindung durch die langkettigen aliphatischen Reste in ihrer
Basizität stark vermindert.
Zum Nachweis der Überlegenheit von 1,3-Bis-(ßäthyIhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydro-pyrimi-
din-naphthalin-l,5-disulfonat gegenüber Hexetidin bezüglich der fungiziden und bakteriziden Wirkung wurden folgende Versuche durchgeführt:
Als Testkeime dienten Staphylococcus aureus hämolyticus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und die Pilze Candida Albicans, Aspergillus nißer, Trichophyton, Epidermophyton, Penicillum notatum und Mikrococcus F 18. Die Testsubstanzen wurden in Wasser emulgiert und in einer Konzentration von 50,
Zum Nachweis der Überlegenheit von 1,3-Bis-(ßäthyIhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydro-pyrimi-
din-naphthalin-l,5-disulfonat gegenüber Hexetidin bezüglich der fungiziden und bakteriziden Wirkung wurden folgende Versuche durchgeführt:
Als Testkeime dienten Staphylococcus aureus hämolyticus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und die Pilze Candida Albicans, Aspergillus nißer, Trichophyton, Epidermophyton, Penicillum notatum und Mikrococcus F 18. Die Testsubstanzen wurden in Wasser emulgiert und in einer Konzentration von 50,
b5 IOD, 200, 500 und 750 mg/1 eingesetzt. Gemäß der
Vorschrift wurden als Einwirkungszeit 5 min gewählt. Die Mikroorganismen wurden in Bouillonkulturen
herangezüchtet und über mehrere Passagen gereinigt.
Pilzkulturen wurden mechanisch zerkleinert. Die Inkubationszeit betrug für Bakterien 36 h, für Pilze 20 h.
Während der Inkubation wurden die Kolonien ständig geschüttelt, um eine optimale Homogeni .ät zu erzielen.
Nach der Inkubation wurden die Testlösungen membranfiltriert und auf Selektivnährmedien bebrütet. Als
negativ wurden nur solche Proben bezeichnet, die keinerlei Wachstum zeigten.
Ergebnisse: Niiroverbindung gemäß Anspruch 3 = A Ergebnisse: Hexetidin = B
(Wachstum = +; kein Wachstum = -)
| Testkeim: | Konz. (mg/l): | 200 | 500 | - | 750 | 4- |
| 50 100 | A B | A B | 4- 4- | A B | 4- 4- | |
| AB AB | _ + | _ _ | 4- 4- | _ _ | 4- | |
| Staph. aureus h. | + + + + | 4- | 4- | 4- 4- | - | 4- 4- |
| E. coli | + + H- 4- | 4- 4- | + | 4- 4- | - | + |
| Prot. vulg. | + + + + | 4- + | 4- | - | _ + | |
| Ps. aeruginosa | + + + + | 4- 4- | ||||
| Candida alb. | + H- 4-4- | 4- + | ||||
| Asperg, niger | 4-4- 4-4- | 4- 4- | ||||
| Trichophyton | 4-4- 4-4- | 4- 4- | ||||
| Epidermophyton | 4-4- 4-4- | 4- | ||||
| Penic. notatum | 4-4- 4-4- | |||||
| Mikrococcus | 4-4- 4-4- | |||||
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Nitroverbindung eine bessere Keimtötungsrate zeigt als das
Hexetidin. Selbst bei Pilzen, die üblicherweise als hexetidinresistent gelten, war noch eine Wirkung zu
erkennen.
Zur vergleichenden Toxizitäts- und LDso-Bestimmung
wurden Hexetidin und die erfindungsgemäße Verbindung an SlV-Ratten beiderlei Geschlechts mit
folgendem Erfolg geprüft:
Gewertet an der Allgemeindisposition und Körpergewichtsentwicklung
zeigt sich Hexetidin im vergleichbaren Dosisbereich als absolut toxisch wirksamer als die
erfindungsgemäße Verbindung.
Während die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tiere die Prüfung bis zu einer Dosis von
2592 mg/kg p. o. appliziert bei gutem Allgemeinbefinden und ohne Abweichung von der Norm der
Kontrolltiergruppe überlebten, manifestierte sich für die mit Hexetidin belasteten Tiere schon im Dosisbereich
unterhalb 530 mg/kg ρ. α eine deutliche Intoxikationssympiomatik.
Die nach Litchfield und Wilcoxon ermittelte
LD50 für Hexetidin liegt für die Ratte nach peroraler Applikation bei 530 mg/kg, während für die e~findungsgemäße
Verbindung bis zur größten, in dieser Untersuchung verabreichten Dosis von 2592 mg/kg
kein Mortalitätsaufkommen gesichert werden konnte. Die oralte LD50 für die erfindungsgemäße Verbindung
muß damit über diesem Dosisbereich angesiedelt
werden. .
18,480 kg rohes l,3-Bis-(j9-äthylhexy!)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
(50,0 Mol) mit einem Gehalt von 70% werden in 40 1 Isopropylalkohol gelöst. Dann
wird auf 65 —70°C erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man
unter Rühren eine 65 —70°C warme Lösung von 9,22 kg
(25 Mol) 78°/oiger Naphthalin-l,5-disulfonsäure in 501
Isopropylalkohol. Zu diesem Gemisch gibt man unter Rühren 34 1 Wasser von 60-65°C. Man kühlt unter
jo Rühren langsam auf 20°C ab. Der Kristallbrei wird abzentrifugiert und nach dem Waschen mit 501
60%igem Isopropylalkohol bei 6O0C getrocknet.
Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 149°C. Die Ausbeute beträgt 17,5kg, d.h. 97% der
Theorie unter Zugrundelegung der im Ausgangsgemisch enthaltenen Menge l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin.
Summenformel: C52H92N6Oi0S2, MG = 1 C24.73.
CHNOS-Analyse:
Berechnet:
C 60,95, H 8,98, N 8,20, 0 15,61, 56,26;
gefunden:
C 60,63, H 9,04, N 8,26, O 15,54, S 6,19. Beispiel 2
1,848 g (5 Mol) rohes l,3-Bis-(j5-äthylhexy!)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
mit einem Gehalt von 70%
werden in 3,6 I Äthylalkohol 96%ig gelöst. Die Lösung wird auf 70°C erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man
unter Rühren eine auf 650C erwärmte Lösung von 922 g
(2,5 Mol) 78%iger Naphthalin-l,5-disulfonsäure in 8,4 1 Äthylalkohol 60%. Man kühlt langsam unter Rühren auf
20° C ab. Der Kristallbrei wird abzentrifugiert, mit 51
Äthylalkohol 60% gewaschen und bei 6O0C getrocknet. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1490C.
Die Ausbeute beträgt 1,714 kg, das sind 95 d.Th. unter Zugrundelegung der im Ausgangsgemisch enthaltenen
Mengen l,3-Bis-(j9-äthylhexyl)-5-nitro-5-methylhexahydropyrimidin.
Verwendungsbeispiel
a) 17,5 kg des in Beispiel 1 erhaltenen l,3-Bis-(]3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphtha-
lin-l,5-disulfonats werden zu einer Lösung von 2,3 kg Natriumhydroxid in 1001 Wasser gegeben. Nach
Zugabe von 301 Methylenchlorid wird ca. 10 min
gerührt, bis das Salz in Lösung gegangen ist. Die organische Phase wird durch Filtration vom Rückstand
befreit und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmitiel im Vakuum vollständig abdestilliert,
wobei die Sumpftemperatur 600C nicht übersteigen soll.
Ausbeute:
12,1 kg reines l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methylhexahydropyrimidin
als leichtgelbliches Öl entsprechend 93,5% d. Th, bezogen auf eingesetztes rohes
l,3-Bis-(/?-äthyIhexyl)-5-nitril-5-methyl-hexahydropyrimidin.
Gehalt an l,3-Bis-(/J-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
gaschromatographisch: 99,4%.
gaschromatographisch: 99,4%.
Summenformel:C2i, H4jNjO2, MG:369,6.
CHNO-Analyse:
CHNO-Analyse:
Berechnet: C 68,31. H 11,65, N 11,37, O8.67;
gefunden: C 68,22, H 11,72, N 11,29, O 8,73.
gefunden: C 68,22, H 11,72, N 11,29, O 8,73.
b) 240 g (0,65 Mol) des wie vorstehend erhaltenen l,3-Bis-(j3-äthylhexyl)-5-methyl-5-nitro-hexahydropyrimidins
werden in jeweils 600 ml isopropanol mit 25 g Raney-Nickel bei max. 400C und 100-120 a tu
Wasserstoffdruck bis zur Sättigung hydriert. Anschließend wird der Katalysator durch Absauren über eine
Frittc abgetrennt und das Filtrat nochmals mit Aktivkohle filtriert, um alle Metallspuren zu entfernen.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Wasscrstrahlvakuum bei max. 7O0C Sumpftemperatur
bis zur Gewichtskonstanz hinterbleibt l,3-Bis-(/f-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin
als praktisch farbloses Öl in einer Ausbeute von 220 g (100% d. Theorie).
Die Reinheitsprülung wurde mittels Dünnschichtchromatographie und Gaschroinatographie durchgeführt
und ergab, daß das Produkt frei von Verunreinigungen war.
Claims (4)
1. l,3-Bis-(/i-äthyIhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin- 1,5-disulfonat der Formel
O2N CH3
C2H5
CH3(CH2)3CCH2 —N NH-CH2C-(CH2I3CH3
H H
C10H11O6S2
2. Verfahren zur Herstellung von l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer wäßrig-alkoholischen Lösung von verunreinigtem l,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
Naphthalin-1,5-disulfonsäure zugibt und das selektiv
ausgefäJ'ie ],5-Disulfonat abtrennt.
20
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem wäßrigen
Gemisch eines niederen aliphatischen Alkohols bei einem Mischungsverhältnis Alkohol zu Wasser von
etwa 2 :1 bis 5 : 1 durchführt.
4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von reinem l,3-Bis-(j3-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin.
Die Verbindung 1,3-Bis-(/?-äthylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin
der Formel
H2N CH3
C2H5
C2H5
H9C4-CH-CH2-N N-CH2-CH-C4H9
ist auch unter der Bezeichnung Hexetidin bekannt und wird aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirksamkeit als
Antiseptikum und Insektizid verwendet.
Fs ist aus M. S e η k u s, Journal of American Chemical
Society 68, 1611 -1613 (1946) bekannt, 5-Nitro-hexahydropyrimidin
durch Umsetzung eines aliphatischen Amins mit Formaldehyd und anschließender Umsetzung
mit einer aliphatischen Nitroverbindung herzustellen. Diese 5-Nitro-hexahydropyrimidine werden dann in
methanolischer Lösung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert, wobei die 5-Aminohexahydropyrimidine
entstehen.
Analog zu diesem von S e η k u s beschriebenen Verfahren kann das l,3-Bis-(/3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin
durch Umsetzung von 2-Äthylhexylamin mit Formaldehyd und anschließender
Umsetzung mit Nitroäthan gewonnen werden. Das gelblichgefärbte, ölige Reaktionsprodukt enthält
l,3-Bis-(/3-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin,
das stets nur als Rohware von 70 — 80% im Gemisch mit Verunreinigungen gewonnen werden
kann, die zu 20 — 30% neben dem Hauptprodukt vorhanden sind. Als Nebenprodukt wurde vor allem das
Ni,N3-Bis-(äthylhexyl)-2-nitro-2-methyI-l,3-propandiamin
der Formel
CH3
CH1-C-HN NO2
C8H17
C8H17
CH2 NH C„H,
sowie geringe Mengen anderer Substanzen nachgewiesen. Dieses Gemisch aus Haupt- und Nebenprodukt läßt
sich destillativ nicht trennen, da die sehr hoch siedenden Stoffe sehr dicht beieinanderliegende Siedepunkte
haben.
Das stark verunreinigte Gemisch, welches die
jo benötigte Nitroverbindung nur zu 70 — 80% enthält, wird sodann in einem Autoklav bei 100—!20 atii in
methanolischer Lösung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Abblasen des
Wasserstoffes wird der dutch Filtration vom Katalysa-
J5 tor befreite Autoklavinhalt im Vakuum bei höchstens
50° C von Wasser und organischen Lösungsmitteln befreit. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist ein
Rohhexetidin, das höchstens 70%, zumeist nur 60% Hexetidin enthält, und deshalb für den Einsatz in
pharmazeutischen Präparaten nicht geeignet ist.
Es ist auch noch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Hexetidin durch Anwendung der
Schmidt-Reaktion bekannt (Kawahara, Chem. Abstr. 58, 1963, Spalte 13 968 g), das aber keine
industrielle Bedeutung hat, da es riskante Verfahrensschritte enthält und ebenfalls zu einem stark verunreinigten
Hexetidin führt.
Aus der DE-OS 20 11 078 ist ein Verfahren bekannt,
das darauf beruht, daß aus Lösungen des auf bekannte
so Weise erhaltenen Roh-Hexetidins mittels Naphthalin-1,5-disulfonsäure
selektiv das schwerlösliche Hexetidin-Naphthalin-l,5-disulfonat abgeschieden wird. Die als
Verunreinigungen enthaltenen Nebenbestandteile bilden unter den Bedingungen dieses Verfahrens wesentlieh
leichter lösliche Salze, die bei der Fällung des Disulfonates in Lösung bleiben. Als Lösungsmittel
werden hierbei niedere aliphatische Alkohole bzw. ihre Mischungen mit Wasser verwendet. Vorzugsweise wird
hierfür 60 — 70%iger Isopropylalkohol vorgeschlagen.
Durch Eintragen in wäßriges Alkali, vorzugsweise in verdünnte Natronlauge, wird aus dem Salz die
Hexetidin-Base in Freiheit gesetzt; sie kann in einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel
aufgenommen werden. Durch schonende Abdestillation des Lösungsmittels unter Vakuum wird anschließend
das reine Hexetidin erhalten. Dieses Verfahren führt zu einem Hexetidin, das weitgehend frei von Nebenprodukten
ist. Zur Herstellung der 5-Amino-Verbindung
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732355917 DE2355917C3 (de) | 1973-11-08 | 1973-11-08 | 1,3-Bis(β-äthylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidin-naphthalin-1,5-disulfonat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| GB4824374A GB1428598A (en) | 1973-11-08 | 1974-11-07 | Process for the manufacture of 1,3-bis- beta-ethylhexyl- 5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine and a derivative of the 5-nitro analogue thereof |
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| ES431788A ES431788A1 (es) | 1973-11-08 | 1974-11-07 | Procedimiento de fabricacion de 1, 3-bis (b-etil-hexil)-5- amino-5-metil-hexahidropririmidina muy pura. |
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