Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen der Formel
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in welchen Ru, 1 bis 4 gleiche oder verschiedene, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder O-heterocyclische Reste, Ri einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest oder einen Aralkyl-oder Arylrest, R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z.
B. einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkyleniminorest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quater närer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften darstellen. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Reste Rider Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste, Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanoyl-und Alkanonylreste bzw. Alkenylreste sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf N, N-disubstituierte Aminobutandiole der Formel
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die gegebenenfalls 1 bis 4 kohlenstoffgebundene Substituenten RI, aufweisen, ein ringschliessendes Mittel, insbesondere Mineralsäure, einwirken lässt.
Man erhält die als Ausgangsstoffe benötigten Aminobutandiole der Formel II, beispielsweise ausgehend von optisch aktiven oder racemischen Asparaginsäureestern, welche in der Aminogruppe substituiert sein können. Solche Asparaginsäureester kön- nen beispielsweise mit Grignardverbindungen zu entsprechenden 1, 1, 4, 4-tetrasubstituierten 2-Amino butan-1, 4-diolen umgesetzt werden, in welchen nöti- genfalls anschliessend in der Aminogruppe noch vorhandene Wasserstoffatome durch Reste R, und R2 ersetzt werden.
Ferner kann man N, N-disubstituierte Asparaginsäureester auch durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in zum Ringschluss geeignete 2-Amino-butan-1, 4-diole überführen. Während die nach den vorstehenden Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffe beim Ringschluss Tetrahydrofuranderivate mit gleicher Substitution in 2-und in 5-Stellung liefern, kann man zu Ausgangsstoffen für ausschliesslich in 5-Stellung substituierte Tetrahydrofuranverbindungen gelangen, indem man eine Metallverbindung des Propargyltetrahydropyranyläthers mit einem Carbonsäureanhydrid zu einem y-Acyl-propargyl-tetrahydropyranyläther umsetzt, an denselben ein sekundäres Amin der Formel Rl-NH-R2 anlagert, den erhaltenen (y-Acyl-3-tertiäramino-allyl)
-tetrahydropyranyl- äther katalytisch bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert oder sonstwie reduziert und den da bei entstandenen b-substituierten (8-Hydroxy-ss-tertiär- amino-butyl)-tetrahydropyranyl-äther direkt mit ringschliessenden Mitteln, insbesondere Phosphorsäure, behandelt, wobei zunächst die Hydrolyse zum substituierten Tertiäramino-butandiol und hierauf im gleichen Arbeitsgang der Ringschluss zum gewünschten 5-substituierten 3-Tertiäraminotetrahydrofuran erfolgt. Neben Phosphorsäure stellen auch mässig konzentrierte Schwefelsäure sowie Polyphosphorsäure allgemein geeignete ringschliessende Mittel dar.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Amino-tetrahydrofurane der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor ; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomeren- paare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B. Asparaginsäureestern, ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate ter tiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Uberführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Centigraden angegeben.
Beispiel I
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 81, 5 g Propargyl-tetrahydropyranyl-äther (hergestellt nach Henbest, Jones und Walls, J. Chem. Soc.
1950, 3649) werden in 250 cm3 abs. Ather gelöst ; unter Rühren und Eiskühlung wird eine ätherische Lösung von 37 g Butyllithium oder von 49 g Phenyllithium zutropfen gelassen. Die gelbliche, trübe Lösung wird noch 2 Stunden unter Eiskühlung und nach Entfernung der Kühlung bis zum Erreichen der Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird die erhaltene Lösung der Lithiumverbindung des Propargyltetrahydropyranyl-äthers unter Stickstoff in einen trockenen Tropftrichter übergeführt, der sich auf einem überdies mit Rührer, Kühler und Stickstoff einleitungsrohr versehenen Vierhalskolben befindet.
Im Kolben wird eine Lösung von 100 g reinem Pro pionsäureanhydrid in 100 cm3 trockenem Ather vorgelegt. Nach Abkühlen auf-85 lässt man die Lithiumverbindung unter Rühren in Stickstoffatmo- sphäre langsam zutropfen, lässt dann ohne Kühlung etwa 14 Stunden stehen und zersetzt den weissen Niederschlag unter Rühren und Eiskühlung mit Wasser. Die Atherschicht wird nun abgetrennt und die wässrige Schicht mit frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Sitherauszüge werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ather wird abgedampft und das zurückbleibende 01 im Vakuum destilliert.
Unter 0, 04 mm Druck siedet der (y-Propionyl-pro- pargyl)-tetrahydropyranyl-äther bei 64-66 . b) 24, 6 g der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 100 cm3 abs. Ather gelöst und unter Kühlen mit Eis-Kochsalzmischung tropfenweise mit 10 cm3 trockenem Dimethylamin versetzt, wobei kräf- tige Reaktion eintritt. Nach etwa 14stündigem Stehenlassen wird der Äther und das überschüssige Dimethylamin im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende (y-Propionyl-fl-dimethylamino-allyl)-tetrahydro- pyranyl-äther lässt sich im Hochvakuum in kleinen Portionen destillieren, unter 0, 02 mm Druck siedet er bei 110 Badtemperatur.
Er stellt ein gelbes 01 dar und kristallisiert aus Äthylacetat bei starkem Kühlen in schwefelgelben Kristallen, die bei Erwärmen auf Zimmertemperatur schmelzen. c) 29, 2 g der obigen Verbindung werden in Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinkatalysator bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das erste Mol Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen, das zweite dagegen sehr langsam. Nach beendigter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und der Eisessig im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende 01 wird zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ather ausgekocht, hierauf in wenig Wasser gelöst, die Lösung auf pli 12 gestellt und erschöpfend mit Ather extrahiert.
Der nach Trocknen und Eindampfen dieses Ätherextraktes hinterbleibende Rückstand enthält den (8-Hydroxy-4-dimethylamino-n-hexyl)-tetrahydro- pyranyl-äther in Mischung mit seinem Acetylderivat sowie dem b-Hydroxy-ss-dimethylamino-n-hexanol und dessen Acetylderivaten.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Das rohe Hydrierungsprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Cyclisierung verwendet werden ; 6, 3 g desselben werden in einer Mischung von 33 cm3 siru pöser Phosphorsäure (D = 1, 7) und 100 cm3 Wasser gelöst und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 97 ). Hierauf wird die Reaktionslösung mit konzentrierter Kalilauge auf pH 14 gestellt und der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis das Destillat ein Volumen von etwa 1500 cm3 besitzt. Hierauf wird es mit 1-n-Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mittels wenig Wasser in einen Scheidetrichter gebracht, mit Ather überschichtet und mittels konz. Kalilauge alkalisch gestellt. Die alkalische Phase wird mit Ather erschöpfend extrahiert, und die vereinigten Atherextrakte werden mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Hierauf wird der Ather über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum durch eine Vigreux-Kolonne von 10 cm Höhe destilliert. Das 3-Dimethylamino-5-äthyltetrahydrofuran geht unter 10-11 mm Druck bei 60 bis 62 über und stellt ein farbloses, bewegliches 01 dar.
Beispiel 2
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
3, 8 g d, l-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-amino- hexan werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswas ser zu 6, 1 g 90 böiger Ameisensäure getropft. Anschliessend werden 4, 22 g 37 /Oige wässrige Formaldehydlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 950 erhitzt. Dann kühlt man auf 5 ab, gibt 2 cm3 konzentrierte Salzsäure tropfenweise zu und dampft im Vakuum ganz zur Trockne ein.
Der braune Rückstand ist nicht kristallisierbar und wird deshalb in 40 cm3 Wasser gelöst, mit Aktivkohle filtriert, das Filtrat mit Natronlauge mimosaalkalisch (pFI gestellt und während 6 Stunden im Kutscher-Steudel-Kolben mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird nach Trocknen über Natriumhydroxyd in einem Kolben mit Vigreux-Kolonne eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das d, 1-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-dimethylamino- hexan geht unter 0, 0025 mm Druck bei 60-65 über und stellt ein wasserhelles viskoses 01 dar.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
2 g d, l-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-dimethyl- amino-hexan werden bei 0-10 mit 4 cm3 33"/oiger Schwefelsäure (Volumen /a) versetzt und die Mischung 4 Stunden auf 95 erhitzt. Dann verdünnt man mit 10 Volumteilen Wasser und stellt unter Kühlung mit Natronlauge mimosaalkalisch. Die alkalische Lösung wird im Kutscher-Steudel-Kolben während 6 Stunden mit Äther extrahiert, der Atherextrakt über pulverisiertem Natriumhydroxyd getrocknet und der Ather über eine Kolonne abdestilliert.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, das d, l-2, 2, 5, 5-Tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 11 mm Druck bei 56-57 .